JP2674679B2 - フイブリノーゲン受容体拮抗剤の製造方法 - Google Patents
フイブリノーゲン受容体拮抗剤の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、次式：
【０００２】
【化７】
【０００３】〔式中、Ｒ1 は１又は２個のヘテロ原子
（ここでヘテロ原子は窒素或いはＮＲ6（ここでＲ6 は
Ｈ又はＣ1-10アルキルである）である）を含む６員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり；ｍは２〜６の整数で
あり；そしてＲ4 はアリール、Ｃ1-10アルキル又はＣ
4-10アラルキルである〕の化合物を製造するための、極
めて効率的な合成方法に関する。
（ここでヘテロ原子は窒素或いはＮＲ6（ここでＲ6 は
Ｈ又はＣ1-10アルキルである）である）を含む６員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり；ｍは２〜６の整数で
あり；そしてＲ4 はアリール、Ｃ1-10アルキル又はＣ
4-10アラルキルである〕の化合物を製造するための、極
めて効率的な合成方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】1991年８月31日出願の米国出願番号750,
647 号には、本発明の操作に基づいて得られるものと同
じフィブリノーゲン受容体拮抗剤及び当該フィブリノー
ゲン受容体拮抗剤の製造方法についての開示がある。特
に、化合物：
647 号には、本発明の操作に基づいて得られるものと同
じフィブリノーゲン受容体拮抗剤及び当該フィブリノー
ゲン受容体拮抗剤の製造方法についての開示がある。特
に、化合物：
【０００５】
【化８】
【０００６】が、エーテル形成の目的で危険を伴うこと
のあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフィーによ
る精製を要する、11段階の操作で得られている。
のあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフィーによ
る精製を要する、11段階の操作で得られている。
【０００７】Singerman ら、J.Heterocycl.Chem.(196
6), 3,74は、６段階を要する、4-(4-ピリジニル）ブチ
ルクロリドの合成法を開示している。本発明の操作によ
れば、僅か１段でこの化合物を得ることができる。
6), 3,74は、６段階を要する、4-(4-ピリジニル）ブチ
ルクロリドの合成法を開示している。本発明の操作によ
れば、僅か１段でこの化合物を得ることができる。
【０００８】Solar ら、J.Org.Chem.(1966), 31,1996
は、チロシンのＯ−アルキル化について述べている。本
発明が開示する、Ｎ−スルホニル化チロシンの選択的Ｏ
−アルキル化については、これまで記載されていない。
は、チロシンのＯ−アルキル化について述べている。本
発明が開示する、Ｎ−スルホニル化チロシンの選択的Ｏ
−アルキル化については、これまで記載されていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式：
【００１０】
【化９】
【００１１】〔式中、Ｒ1 は１又は２個のヘテロ原子
（ここでヘテロ原子は窒素或いはＮＲ6（ここでＲ6 は
Ｈ又はＣ1-10アルキルである）である）を含む６員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり；ｍは２〜６の整数で
あり；そしてＲ4 はアリール、Ｃ1-10アルキル又はＣ
4-10アラルキルである〕のフィブリノーゲン受容体拮抗
剤の製造方法であって、
（ここでヘテロ原子は窒素或いはＮＲ6（ここでＲ6 は
Ｈ又はＣ1-10アルキルである）である）を含む６員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり；ｍは２〜６の整数で
あり；そしてＲ4 はアリール、Ｃ1-10アルキル又はＣ
4-10アラルキルである〕のフィブリノーゲン受容体拮抗
剤の製造方法であって、
【００１２】
【化１０】
【００１３】チロシン又はチロシン誘導体（1-1 ）を、
Ｒ4 ＳＯ2 Clを用いてアセトニトリル中でビス（トリメ
チルシリル）トリフルオルアセトアミド（BSTFA ）介在
のスルホニル化に付して対応のスルホンアミド（1-2 ）
を得る段階、
Ｒ4 ＳＯ2 Clを用いてアセトニトリル中でビス（トリメ
チルシリル）トリフルオルアセトアミド（BSTFA ）介在
のスルホニル化に付して対応のスルホンアミド（1-2 ）
を得る段階、
【００１４】
【化１１】
【００１５】メチル化したＲ1 （1-3 ）を nBuLiと反応
させ、次いでBrを一端にClを他端に有する直鎖アルキル
基で反応停止して、Ｒ1 （ＣＨ2 ）m Cl（1-4 ）を得る
段階、及び
させ、次いでBrを一端にClを他端に有する直鎖アルキル
基で反応停止して、Ｒ1 （ＣＨ2 ）m Cl（1-4 ）を得る
段階、及び
【００１６】
【化１２】
【００１７】（1-2 ）を（1-4 ）に加え、1,3-ジメチル
-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン（DMP
U）、メチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリド
ン（N-MP）、1,3-ジメチル-2- イミダゾリジノン（DME
U）、テトラメチル尿素（TMU ）又はN,N-ジメチルアセ
トアミド（DMA ）のような極性の非プロトン性溶媒、好
ましくはDMPU又はDMSOのような高度に極性の非プロトン
性溶媒、さらに好ましくはDMSOの中で、水性水酸化アル
カリ、好ましくは3N KOHと、好ましくは約65℃でフェノ
ール性O-アルキル化に付する段階による製造方法を提供
する。
-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン（DMP
U）、メチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリド
ン（N-MP）、1,3-ジメチル-2- イミダゾリジノン（DME
U）、テトラメチル尿素（TMU ）又はN,N-ジメチルアセ
トアミド（DMA ）のような極性の非プロトン性溶媒、好
ましくはDMPU又はDMSOのような高度に極性の非プロトン
性溶媒、さらに好ましくはDMSOの中で、水性水酸化アル
カリ、好ましくは3N KOHと、好ましくは約65℃でフェノ
ール性O-アルキル化に付する段階による製造方法を提供
する。
【００１８】Ｒ1 がピリジンである場合には、酢酸中の
Pd／Ｃを用いた選択的水素化が実施される。
Pd／Ｃを用いた選択的水素化が実施される。
【００１９】
【化１３】
【００２０】好適には、本発明は
【００２１】
【化１４】
【００２２】を形成する、極めて効率的な合成法であ
る。
る。
【００２３】この合成においては、一時的保護の目的で
トリメチルシリル基を用いる。これによりL-チロシン自
身を使用しての単一容器中での選択的スルホニル化が可
能となった。
トリメチルシリル基を用いる。これによりL-チロシン自
身を使用しての単一容器中での選択的スルホニル化が可
能となった。
【００２４】好適には、本合成法では 1) ピペリジンの原形として4-ピコリンを用いる。これ
により保護基が不要となり、4-ピコリルリチウムを経由
しての3-ブロモ-1- クロロプロパンによる3-位炭素原子
のホモログ化も不要となる。
により保護基が不要となり、4-ピコリルリチウムを経由
しての3-ブロモ-1- クロロプロパンによる3-位炭素原子
のホモログ化も不要となる。
【００２５】2) BSTFA による(L)-チロシンの一時的ビ
ス−Ｏ，Ｏ′−シリル化を行なう。n-BuＳＯ2 Clによる
選択的N-スルホニル化が生じ、１段でスルホンアミドが
高収率かつラセミ化せずに得られる。
ス−Ｏ，Ｏ′−シリル化を行なう。n-BuＳＯ2 Clによる
選択的N-スルホニル化が生じ、１段でスルホンアミドが
高収率かつラセミ化せずに得られる。
【００２６】3) 水性アルカリ塩基（NaOH又はKOH;好ま
しくは3N KOH）をDMPU（1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2(1H)- ピリミジノン）又はDMSO中で用いる等の
簡単な試薬で、選択的かつ高収率でフェニルエーテルを
形成する。さらに、 4) チロシン環の存在にも拘らず、酢酸中Pd／Ｃの使用
によりピリジン環を選択的に水素化する。
しくは3N KOH）をDMPU（1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2(1H)- ピリミジノン）又はDMSO中で用いる等の
簡単な試薬で、選択的かつ高収率でフェニルエーテルを
形成する。さらに、 4) チロシン環の存在にも拘らず、酢酸中Pd／Ｃの使用
によりピリジン環を選択的に水素化する。
【００２７】本発明の合成法によれば、安価な出発物質
及び試薬を用いながらも、エーテル形成の目的で危険を
伴うことのあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフ
ィーによる精製を要する、従来法の操作段階を避けるこ
とができる。本発明合成法では、そのようなクロマトグ
ラフィーによる精製を必要としない。
及び試薬を用いながらも、エーテル形成の目的で危険を
伴うことのあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフ
ィーによる精製を要する、従来法の操作段階を避けるこ
とができる。本発明合成法では、そのようなクロマトグ
ラフィーによる精製を必要としない。
【００２８】
【実施例】実施例１ 本発明の方法により、以下の化合物：
【００２９】
【化１５】
【００３０】を合成した。以下に４段階を概説する。
【００３１】
【化１６】
【００３２】
【化１７】
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】段階１：N-ｎ-BuO 2-（L）-チロシン（2） メカニカルスターラー、コンデンサー、窒素流入口、HC
lトラップ、加熱ユニット及び温度計プローブを備えた5
0Lの四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージし、次いで
L-チロシン（1040g，5.74mol）１、CH3CN（20.8L）、N,
O-ビス-トリメチルシリル-トリフルオロ-メチル-アセト
アミド（3103g，12.054mol）を充填した。懸濁液を85℃
に加熱し、２時間緩やかに還流した。得られた透明な溶
液［1Ｈ☆ ＮＭＲでは主にO,O'-ビス-トリメチルシリ
ル-（L）-チロシンである］を40℃に冷却し、ピリジン
（544.84g，6.888mol）及びｎ-BuSO2Cl（989.0g，6314m
ol）を30分以上かけてゆっくり添加した。反応混合物を
70℃で３時間、次いで室温で14時間エージングした。殆
ど全部の溶媒をバッチ式濃縮器で除去し、得られた油状
残渣を15% KHSO4（20.8L）で処理し、激しく１時間撹拌
した。混合物をｉ-プロピルアセテート（３×6.2L）で
抽出した。混合した有機層をEcosorb（商標）S-402（3.
12kg）で処理し、室温で一晩撹拌した。Ecosorb（商
標）を濾別し、フィルターケーキをｉ-プロピルアセテ
ート（4.2L）で洗浄した。濾液を蒸発乾涸させ、得られ
た黄色い油を熱EtOAcに溶解した（45−50℃,1.25L）。
ヘキサン（3.74L）を撹拌溶液にゆっくり添加し、得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過して集
め、フィルターケーキをEtOAc/ヘキサン（0.2L/1.89L）
で洗浄した。真空乾燥後、白色固体の２（1457g，84%）
が得られた。
lトラップ、加熱ユニット及び温度計プローブを備えた5
0Lの四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージし、次いで
L-チロシン（1040g，5.74mol）１、CH3CN（20.8L）、N,
O-ビス-トリメチルシリル-トリフルオロ-メチル-アセト
アミド（3103g，12.054mol）を充填した。懸濁液を85℃
に加熱し、２時間緩やかに還流した。得られた透明な溶
液［1Ｈ☆ ＮＭＲでは主にO,O'-ビス-トリメチルシリ
ル-（L）-チロシンである］を40℃に冷却し、ピリジン
（544.84g，6.888mol）及びｎ-BuSO2Cl（989.0g，6314m
ol）を30分以上かけてゆっくり添加した。反応混合物を
70℃で３時間、次いで室温で14時間エージングした。殆
ど全部の溶媒をバッチ式濃縮器で除去し、得られた油状
残渣を15% KHSO4（20.8L）で処理し、激しく１時間撹拌
した。混合物をｉ-プロピルアセテート（３×6.2L）で
抽出した。混合した有機層をEcosorb（商標）S-402（3.
12kg）で処理し、室温で一晩撹拌した。Ecosorb（商
標）を濾別し、フィルターケーキをｉ-プロピルアセテ
ート（4.2L）で洗浄した。濾液を蒸発乾涸させ、得られ
た黄色い油を熱EtOAcに溶解した（45−50℃,1.25L）。
ヘキサン（3.74L）を撹拌溶液にゆっくり添加し、得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過して集
め、フィルターケーキをEtOAc/ヘキサン（0.2L/1.89L）
で洗浄した。真空乾燥後、白色固体の２（1457g，84%）
が得られた。
【００３６】HPLC分析：99.6Ａ%；RT＝7.55分；Zorbax
RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直
線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝CH3CN，Ｂ＝0.1% H3PO
4水溶液．融点125−126.5℃;［α］25 D＝−25.2℃（c
0.80,MeOH）；MS（EI）m/z 301（M+）.1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.81（t,Ｊ＝7.2Hz,3H）,1.24
（m,2H）,1.45（m,2H）,2.61（t,Ｊ＝7.9Hz,2H）,2.73
（ABXのA,ＪAB＝13.8Hz,ＪAX＝9.8Hz,1H）,3.07（ABXの
B,ＪBA＝13.8Hz,ＪBX＝4.7Hz,1H）,4.07（ABXのX,ＪXA
＝9.8Hz,ＪXB＝4.7Hz,1H）,6.72（d,Ｊ＝8.4Hz,2H）,7.
10（d,Ｊ＝8.4Hz,2H）.13 Ｃ ＮＭＲ（CD3OD）δ13.9，22.5，26.5，39.1，54.
1，59.5，116.3，129.2，131.6，157.5，175.3． Ｃ13Ｈ19Ｏ5ＳＮの元素分析： 計算値：Ｃ,51.81；Ｈ,6.35；Ｎ,4.65；Ｓ,10.64． 実測値：Ｃ,51.73；Ｈ,6.28；Ｎ,4.60；Ｓ,10.82．段階２：4-（4-ピリジニル）ブチルクロリド塩酸塩
（４） 4-（4-ピリジニル）ブチルクロリドの合成時には、ｎ-B
uLiを完全に消費するために4-ピコリン及びｎ-BuLiを40
℃で２時間加熱しなければならなかった。加熱しない場
合、未反応のｎ-BuLiが幾らか3-ブロモ-1-クロロプロパ
ンと金属交換して、臭化ｎ-ブチルができ、4-ピコリ-リ
チウムと反応して4-ペンチルピリジンが生成する。3-ブ
ロモ-1-クロロプロパンに4-ピコリルリチウムを＜−65
℃で逆に添加するのは、ビス-アルキル化生成物、1,5-
ビス-（4-ピリジニル）-ペンタンの形成を避けるのに重
要であった。THFがHClと反応して4-クロロブタノールを
形成し、HCl塩の溶解性を上げてその回収率を下げてし
まうため、及び水が存在すると水和物がガム様となりHC
l塩が非常に濾過しにくくなるため、THF及び水を完全に
除去しておくことは、HCl塩をスムースに形成するのに
重要であった。これらに注意すれば、4-（4-ピリジニ
ル）ブチルクロリド塩酸塩（４）は収率92%、純度98%で
合成できた。
RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直
線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝CH3CN，Ｂ＝0.1% H3PO
4水溶液．融点125−126.5℃;［α］25 D＝−25.2℃（c
0.80,MeOH）；MS（EI）m/z 301（M+）.1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.81（t,Ｊ＝7.2Hz,3H）,1.24
（m,2H）,1.45（m,2H）,2.61（t,Ｊ＝7.9Hz,2H）,2.73
（ABXのA,ＪAB＝13.8Hz,ＪAX＝9.8Hz,1H）,3.07（ABXの
B,ＪBA＝13.8Hz,ＪBX＝4.7Hz,1H）,4.07（ABXのX,ＪXA
＝9.8Hz,ＪXB＝4.7Hz,1H）,6.72（d,Ｊ＝8.4Hz,2H）,7.
10（d,Ｊ＝8.4Hz,2H）.13 Ｃ ＮＭＲ（CD3OD）δ13.9，22.5，26.5，39.1，54.
1，59.5，116.3，129.2，131.6，157.5，175.3． Ｃ13Ｈ19Ｏ5ＳＮの元素分析： 計算値：Ｃ,51.81；Ｈ,6.35；Ｎ,4.65；Ｓ,10.64． 実測値：Ｃ,51.73；Ｈ,6.28；Ｎ,4.60；Ｓ,10.82．段階２：4-（4-ピリジニル）ブチルクロリド塩酸塩
（４） 4-（4-ピリジニル）ブチルクロリドの合成時には、ｎ-B
uLiを完全に消費するために4-ピコリン及びｎ-BuLiを40
℃で２時間加熱しなければならなかった。加熱しない場
合、未反応のｎ-BuLiが幾らか3-ブロモ-1-クロロプロパ
ンと金属交換して、臭化ｎ-ブチルができ、4-ピコリ-リ
チウムと反応して4-ペンチルピリジンが生成する。3-ブ
ロモ-1-クロロプロパンに4-ピコリルリチウムを＜−65
℃で逆に添加するのは、ビス-アルキル化生成物、1,5-
ビス-（4-ピリジニル）-ペンタンの形成を避けるのに重
要であった。THFがHClと反応して4-クロロブタノールを
形成し、HCl塩の溶解性を上げてその回収率を下げてし
まうため、及び水が存在すると水和物がガム様となりHC
l塩が非常に濾過しにくくなるため、THF及び水を完全に
除去しておくことは、HCl塩をスムースに形成するのに
重要であった。これらに注意すれば、4-（4-ピリジニ
ル）ブチルクロリド塩酸塩（４）は収率92%、純度98%で
合成できた。
【００３７】メカニカルスターラー、コンデンサー、側
枝のついた滴下漏斗及び温度計プローブを備えた22Ｌの
四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージした。THF（4.1
L）及び4-ピコリン（838.2g，9.0mol）を添加し、この
バッチを＜−70℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム（7.0
2L，1.41M）のヘキサン溶液を、内温を＜−50℃に保持
しながらゆっくりと添加した。
枝のついた滴下漏斗及び温度計プローブを備えた22Ｌの
四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージした。THF（4.1
L）及び4-ピコリン（838.2g，9.0mol）を添加し、この
バッチを＜−70℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム（7.0
2L，1.41M）のヘキサン溶液を、内温を＜−50℃に保持
しながらゆっくりと添加した。
【００３８】１時間かけて添加すると、沈澱を少し含む
橙色溶液が得られた。反応を０℃で実施すると、収率が
ひどく下がり、不純物の形成が多くなった。
橙色溶液が得られた。反応を０℃で実施すると、収率が
ひどく下がり、不純物の形成が多くなった。
【００３９】ドライアイス浴を外し、このバッチを室温
に放温し、次いで40〜45℃で２時間加熱した。
に放温し、次いで40〜45℃で２時間加熱した。
【００４０】40〜45℃で加熱するのは、分解せずに4-ピ
コリンを完全にリチオ化するのに最適温度であった。こ
の加熱をしないと、3-ブロモ-1-クロロプロパンと金属
交換した未反応のｎ-BuLiは1-ｎ-ブチルブロミドを形成
する。これは4-ピコリルリチウムと反応し、所望の生成
物と分離できない4-ペンチルピリジンとなった。より高
温で加熱すると、顕著に分解した。
コリンを完全にリチオ化するのに最適温度であった。こ
の加熱をしないと、3-ブロモ-1-クロロプロパンと金属
交換した未反応のｎ-BuLiは1-ｎ-ブチルブロミドを形成
する。これは4-ピコリルリチウムと反応し、所望の生成
物と分離できない4-ペンチルピリジンとなった。より高
温で加熱すると、顕著に分解した。
【００４１】4-ピコリルリチウムスラリーを溶解させる
ためにTHF（4.1L）を添加すると、濃橙色溶液が得られ
た。このバッチを０℃に冷却し、次いで圧水ポンプを使
用し、ポリプロピレン管を介して、メカニカルスターラ
ー、窒素流入口/出口及び温度計プローブを備えた、乾
燥した50Lの三つ首丸底フラスコ中の3-ブロモ-1-クロロ
プロパンのTHF（1.5L）の−75℃溶液に、内温を＜−65
℃を保持しながら注意深く添加した。
ためにTHF（4.1L）を添加すると、濃橙色溶液が得られ
た。このバッチを０℃に冷却し、次いで圧水ポンプを使
用し、ポリプロピレン管を介して、メカニカルスターラ
ー、窒素流入口/出口及び温度計プローブを備えた、乾
燥した50Lの三つ首丸底フラスコ中の3-ブロモ-1-クロロ
プロパンのTHF（1.5L）の−75℃溶液に、内温を＜−65
℃を保持しながら注意深く添加した。
【００４２】4-ピコリルリチウムと3-ブロモ-1-クロロ
プロパンとの反応は、発熱であった。1,5-ビス-（4-ピ
リジニル）-ペンタンを与える所望の生成物と4-ピコリ
ルリチウムとの反応を防ぐために内温を−65℃未満に保
持することは非常に重要であった。添加は約２時間かか
った。
プロパンとの反応は、発熱であった。1,5-ビス-（4-ピ
リジニル）-ペンタンを与える所望の生成物と4-ピコリ
ルリチウムとの反応を防ぐために内温を−65℃未満に保
持することは非常に重要であった。添加は約２時間かか
った。
【００４３】このバッチを一晩かけて０℃に徐々に暖
め、次いで水9Lを添加して10分撹拌し、層を分離し、水
層をｉ-プロピルアセテート（5L）で抽出した。混合し
た有機層を、受器と真空ラインとの間にさらに２つの追
加のトラップを備えたバッチ濃縮器中、40℃で元の容積
の1/3に真空濃縮し、次いでｉ-プロピルアセテート（6
L）を添加し、元の容積の1/3に再び濃縮した。
め、次いで水9Lを添加して10分撹拌し、層を分離し、水
層をｉ-プロピルアセテート（5L）で抽出した。混合し
た有機層を、受器と真空ラインとの間にさらに２つの追
加のトラップを備えたバッチ濃縮器中、40℃で元の容積
の1/3に真空濃縮し、次いでｉ-プロピルアセテート（6
L）を添加し、元の容積の1/3に再び濃縮した。
【００４４】ｉ-プロピルアセテート共沸混合物でTHFと
水を完全に除去することは、HCl塩のスムースな形成に
重要である。THFはHClと反応してHCl塩の溶解性を上
げ、回収率を下げる4-クロロブタノールを形成する。水
が存在するとガム様の固体となり、HCl塩の濾過が非常
に困難となる。
水を完全に除去することは、HCl塩のスムースな形成に
重要である。THFはHClと反応してHCl塩の溶解性を上
げ、回収率を下げる4-クロロブタノールを形成する。水
が存在するとガム様の固体となり、HCl塩の濾過が非常
に困難となる。
【００４５】このバッチを−10℃に冷却し、次いでHCl
の9.0molのｉ-プロピルアセテート3L中溶液と処理し
た。
の9.0molのｉ-プロピルアセテート3L中溶液と処理し
た。
【００４６】ｉ-プロピルアセテート中のHClは、前日
に、−10℃でｉ-プロピルアセテート中にHClガスを、HC
l 9.1mol（重量）が溜まるまで吹き込んで合成し、室温
で貯蔵した。HClの損失は約１%であった。HClをこのバ
ッチに添加すると発熱した。温度は＋35℃に上がった。
に、−10℃でｉ-プロピルアセテート中にHClガスを、HC
l 9.1mol（重量）が溜まるまで吹き込んで合成し、室温
で貯蔵した。HClの損失は約１%であった。HClをこのバ
ッチに添加すると発熱した。温度は＋35℃に上がった。
【００４７】１時間撹拌後、得られたスラリーを圧水ポ
ンプを使用して、真空下に配置した、窒素を充填した閉
鎖の目の粗いフィルター漏斗にポリプロピレン管を介し
て移した。固体をTHF（全容量4.5L）で数回洗浄し、減
圧下窒素流で乾燥すると、白色固体の４（1710.4g，92
%）が得られた。
ンプを使用して、真空下に配置した、窒素を充填した閉
鎖の目の粗いフィルター漏斗にポリプロピレン管を介し
て移した。固体をTHF（全容量4.5L）で数回洗浄し、減
圧下窒素流で乾燥すると、白色固体の４（1710.4g，92
%）が得られた。
【００４８】HPLC分析：98%面積；RT＝2.40分；Zorbax
RX カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；isocr
atic 50%/50% A/B，Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1%H3PO4水溶液中
0.01Mデカンスルホン酸ナトリウム塩．4-ピコリン RT＝
1.7分．融点119-120.5℃；MS（CI）m/z 169（M+−HC
l）．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ1.79-2.00（m,4H）,3.01（t,Ｊ
＝7.3Hz,2H）,3.36（t,Ｊ＝6.1Hz,2H）,8.00（d,Ｊ＝6.
7Hz,2H）,8.75（t,Ｊ＝6.7Hz,2H）；13Ｃ ＮＭＲ（CD3O
D）δ28.1，33.0，36.1，45.3，128.6，142.2，166.1. Ｃ9Ｈ13ＮＣl2の元素分析： 計算値：Ｃ,52.45；Ｈ,6.36；Ｎ,6.80；Cl,34.40． 実測値：Ｃ,52.22；Ｈ,6.40；Ｎ,6.51；Cl,34.11．段階３：フェニルエーテル５の形成 KOH-媒介のカップリング反応に於いて、ウレアベースの
溶媒（DMPU,DMEU,TMU）及びDMSOは最高の分析収率（85-
96%）を与えた。DMA及びN-MPの分析収率は80%台の低い
方であった。DMPUは、ビス-アルキル化生成物（1%）の
形成を最小とする最適溶媒であったが、DMSOは最高量の
ビス-アルキル化生成物（2%）を与えた。
RX カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；isocr
atic 50%/50% A/B，Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1%H3PO4水溶液中
0.01Mデカンスルホン酸ナトリウム塩．4-ピコリン RT＝
1.7分．融点119-120.5℃；MS（CI）m/z 169（M+−HC
l）．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ1.79-2.00（m,4H）,3.01（t,Ｊ
＝7.3Hz,2H）,3.36（t,Ｊ＝6.1Hz,2H）,8.00（d,Ｊ＝6.
7Hz,2H）,8.75（t,Ｊ＝6.7Hz,2H）；13Ｃ ＮＭＲ（CD3O
D）δ28.1，33.0，36.1，45.3，128.6，142.2，166.1. Ｃ9Ｈ13ＮＣl2の元素分析： 計算値：Ｃ,52.45；Ｈ,6.36；Ｎ,6.80；Cl,34.40． 実測値：Ｃ,52.22；Ｈ,6.40；Ｎ,6.51；Cl,34.11．段階３：フェニルエーテル５の形成 KOH-媒介のカップリング反応に於いて、ウレアベースの
溶媒（DMPU,DMEU,TMU）及びDMSOは最高の分析収率（85-
96%）を与えた。DMA及びN-MPの分析収率は80%台の低い
方であった。DMPUは、ビス-アルキル化生成物（1%）の
形成を最小とする最適溶媒であったが、DMSOは最高量の
ビス-アルキル化生成物（2%）を与えた。
【００４９】
【化２０】
【００５０】抽出時に塩化メチレンをたくさん使用しな
い結合生成物の直接分離法を開発した。水で希釈した反
応混合物をEcosorb処理し、濾過後、その等電点（pH4.
8）にpH調節すると、粗生成物が93-95Ａ%純度で得られ
た。続いてpH調節（pH5.5）し、10% AcOH/水で２回振り
洗い（swishing）すると、未反応のｎ-BuSO2-Tyrとビス
-不純物が除去でき、99＋Ａ%のベージュの固体が得られ
た（単離収率77%）。ビス-不純物が許容不可能な量（＞
0.1Ａ%）で存在する場合、10% AcOH/水でもう１回振り
洗いしなければならない。あるいは、Ecosorb処理及び
濾過後、pHを4.8よりも5.5に調節してもよく、こうすれ
ば、生成物の沈澱形成とｎ-BuSO2-Tyrの除去が１段階で
できる。これにより単離を１回省略できる。
い結合生成物の直接分離法を開発した。水で希釈した反
応混合物をEcosorb処理し、濾過後、その等電点（pH4.
8）にpH調節すると、粗生成物が93-95Ａ%純度で得られ
た。続いてpH調節（pH5.5）し、10% AcOH/水で２回振り
洗い（swishing）すると、未反応のｎ-BuSO2-Tyrとビス
-不純物が除去でき、99＋Ａ%のベージュの固体が得られ
た（単離収率77%）。ビス-不純物が許容不可能な量（＞
0.1Ａ%）で存在する場合、10% AcOH/水でもう１回振り
洗いしなければならない。あるいは、Ecosorb処理及び
濾過後、pHを4.8よりも5.5に調節してもよく、こうすれ
ば、生成物の沈澱形成とｎ-BuSO2-Tyrの除去が１段階で
できる。これにより単離を１回省略できる。
【００５１】エーテル形成及び精製 段階３ａ：メカニカルスターラー、コンデンサー、窒素
流入口及び温度計プローブを備えた50Lの四つ首丸底フ
ラスコに、N-ｎ-ブタンスルホニル-（L）-チロシン（13
86.3g，4.60mol）、4-（4-ピリジニル）-ブチルクロリ
ド・HCl（1137.8g，5.52mol）及びDMSO（16.56L）を充
填した。激しく撹拌しながら、3N KOH水溶液（5.52L，1
6.56mol）を15分以上かけて添加した。
流入口及び温度計プローブを備えた50Lの四つ首丸底フ
ラスコに、N-ｎ-ブタンスルホニル-（L）-チロシン（13
86.3g，4.60mol）、4-（4-ピリジニル）-ブチルクロリ
ド・HCl（1137.8g，5.52mol）及びDMSO（16.56L）を充
填した。激しく撹拌しながら、3N KOH水溶液（5.52L，1
6.56mol）を15分以上かけて添加した。
【００５２】残りの物質と3N KOH水溶液を混合すると、
幾らか発熱した。この操作中、冷却水を使用して温度を
30〜40℃に保持した。
幾らか発熱した。この操作中、冷却水を使用して温度を
30〜40℃に保持した。
【００５３】臭化カリウム（7.64g，46.0mmol）を添加
し、混合物を65℃で24時間、次いで60℃で12時間（また
はHPLC分析により、95%完了が確認されるまで）加熱し
た。室温に冷却後、混合物を0.25N NaOH（46L）で希釈
し、ｔ-ブチルメチルエーテル（23L）で１回抽出した。
水性層をEcosorb S-402（2.0kg）及びNuchar SA（150
g）で処理し、得られた混合物（〜67L）を１時間機械的
に撹拌した。混合物を目の粗いガラス濾過器で濾過し、
フィルターケーキを脱イオン水69Lで洗浄した。混合し
た濾液（〜136L）をpHメータープローブとメカニカルス
ターラーを備えた200Lの容器に入れた。激しく撹拌しな
がら、NaCl（2.5kg）を添加し、30分撹拌し、さらに50%
酢酸水溶液（〜4L）をpHが4.80になるまで添加し、２〜
３時間撹拌した。
し、混合物を65℃で24時間、次いで60℃で12時間（また
はHPLC分析により、95%完了が確認されるまで）加熱し
た。室温に冷却後、混合物を0.25N NaOH（46L）で希釈
し、ｔ-ブチルメチルエーテル（23L）で１回抽出した。
水性層をEcosorb S-402（2.0kg）及びNuchar SA（150
g）で処理し、得られた混合物（〜67L）を１時間機械的
に撹拌した。混合物を目の粗いガラス濾過器で濾過し、
フィルターケーキを脱イオン水69Lで洗浄した。混合し
た濾液（〜136L）をpHメータープローブとメカニカルス
ターラーを備えた200Lの容器に入れた。激しく撹拌しな
がら、NaCl（2.5kg）を添加し、30分撹拌し、さらに50%
酢酸水溶液（〜4L）をpHが4.80になるまで添加し、２〜
３時間撹拌した。
【００５４】最初のpHは約13.3であった。pHが4.8近傍
になったら、ベージュの固体と一緒に茶色のガム様物質
が形成した。完全に結晶化させるには長く撹拌しなけれ
ばならなかった。pHが4.8以下の場合、希NaOHを添加し
なければならない。
になったら、ベージュの固体と一緒に茶色のガム様物質
が形成した。完全に結晶化させるには長く撹拌しなけれ
ばならなかった。pHが4.8以下の場合、希NaOHを添加し
なければならない。
【００５５】得られたスラリーを目の粗いガラス濾過器
で濾過し、ケーキを脱イオン水23Lで洗浄した。粗生成
物を窒素加圧下真空ライン下40℃で20時間乾燥させる
と、95%の重量%純度の茶色とベージュ色の固体の混合物
（1599g，80%）が得られた。
で濾過し、ケーキを脱イオン水23Lで洗浄した。粗生成
物を窒素加圧下真空ライン下40℃で20時間乾燥させる
と、95%の重量%純度の茶色とベージュ色の固体の混合物
（1599g，80%）が得られた。
【００５６】主な不純物は、チロシン出発物質（0.75Ａ
%）及びビス-アルキル化生成物（2.75Ａ%）であった。
母液及び洗浄液の混合物はLC分析により生成物を約10%
含んでいた。
%）及びビス-アルキル化生成物（2.75Ａ%）であった。
母液及び洗浄液の混合物はLC分析により生成物を約10%
含んでいた。
【００５７】HPLC分析：生成物５，96%面積；RT＝6.76
分；チロシン１,RT＝7.66分；ビス-アルキル化生成物，
RT＝6.20分；Zorbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID；2
20nm；1.5mL/min；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝C
H3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶液． 段階３ｂ：この固体を以下の方法により99.4Ａ%の純度
でさらに精製した。
分；チロシン１,RT＝7.66分；ビス-アルキル化生成物，
RT＝6.20分；Zorbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID；2
20nm；1.5mL/min；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝C
H3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶液． 段階３ｂ：この固体を以下の方法により99.4Ａ%の純度
でさらに精製した。
【００５８】水素化ビス-不純物及びチロシン１は非常
に除去しにくいので、物質を水素化にかける前にこの段
階で両方の不純物を除去することが重要である。
に除去しにくいので、物質を水素化にかける前にこの段
階で両方の不純物を除去することが重要である。
【００５９】温度計プローブ及び滴下漏斗を備えた50L
の丸底フラスコに、粗な５（1.50kg,3.45mol）及び0.25
N NaOH（19.33L,4.83mol）を充填した。60〜70℃でゆる
やかに数分加熱することにより固体を完全に溶解させた
後、0.25N NaHCO3（4.83L,1.21mol）を添加した。この
溶液を室温に冷却し、1N HCl（〜2.65L）をゆっくり添
加してpH７に調節した。さらに溶液に0.5N HCl（〜5.10
L）をゆっくり添加してpH5.5に下げた。１時間撹拌し
て、スラリーをシャークスキンペーパーのシート及びポ
リプロピレンパッド（10μｍ）を敷いた粗い漏斗で濾過
し、ケーキを脱イオン水（10L）で洗浄した。固体を窒
素を流しながら真空ラインで乾燥させると、ベージュ色
の固体（1.42kg）が得られた。
の丸底フラスコに、粗な５（1.50kg,3.45mol）及び0.25
N NaOH（19.33L,4.83mol）を充填した。60〜70℃でゆる
やかに数分加熱することにより固体を完全に溶解させた
後、0.25N NaHCO3（4.83L,1.21mol）を添加した。この
溶液を室温に冷却し、1N HCl（〜2.65L）をゆっくり添
加してpH７に調節した。さらに溶液に0.5N HCl（〜5.10
L）をゆっくり添加してpH5.5に下げた。１時間撹拌し
て、スラリーをシャークスキンペーパーのシート及びポ
リプロピレンパッド（10μｍ）を敷いた粗い漏斗で濾過
し、ケーキを脱イオン水（10L）で洗浄した。固体を窒
素を流しながら真空ラインで乾燥させると、ベージュ色
の固体（1.42kg）が得られた。
【００６０】この処理によりチロシン１が殆ど除去でき
た。この段階でサンプル中の１は、＜0.1Ａ%でなければ
ならない。続いて10% AcOH/H2Oで振り洗いし、ビス-ア
ルキル化不純物を除去した。速度が非常に遅いので、固
体スラリーをM-多孔度のガラス濾過器を使用して濾過す
るのは好ましくない。C-多孔度のガラス濾過器は、いく
らか通過してしまうので使用すべきではない。
た。この段階でサンプル中の１は、＜0.1Ａ%でなければ
ならない。続いて10% AcOH/H2Oで振り洗いし、ビス-ア
ルキル化不純物を除去した。速度が非常に遅いので、固
体スラリーをM-多孔度のガラス濾過器を使用して濾過す
るのは好ましくない。C-多孔度のガラス濾過器は、いく
らか通過してしまうので使用すべきではない。
【００６１】この固体を水中10%酢酸に懸濁させ（1g/15
ml）、80℃で５分蒸気で加熱し、室温まで一晩ゆっくり
放冷した。18時間撹拌後、固体をシャークスキンペーパ
ーのシート及びポリプロピレンパッド（10μｍ）を敷い
た目の粗い漏斗で集め、脱イオン水（20L）で洗浄し、
数時間、窒素を流して真空ラインで一部乾燥した。振り
洗いを繰り返し、脱イオン水（20L）、メタノール（３
×４L）で固体を洗浄し、窒素を流しながら35℃２日間
真空乾燥した。黄白色の固体1.16kg（77%；全体で62%）
が得られた。
ml）、80℃で５分蒸気で加熱し、室温まで一晩ゆっくり
放冷した。18時間撹拌後、固体をシャークスキンペーパ
ーのシート及びポリプロピレンパッド（10μｍ）を敷い
た目の粗い漏斗で集め、脱イオン水（20L）で洗浄し、
数時間、窒素を流して真空ラインで一部乾燥した。振り
洗いを繰り返し、脱イオン水（20L）、メタノール（３
×４L）で固体を洗浄し、窒素を流しながら35℃２日間
真空乾燥した。黄白色の固体1.16kg（77%；全体で62%）
が得られた。
【００６２】その後の研究から、メタノール洗浄は必要
でないことが分かった。この操作で物質約５%を損失し
た。ビス-アルキル化不純物のレベルが0.1%以上である
場合、もう１回酢酸/水で振り洗いしなければならな
い。
でないことが分かった。この操作で物質約５%を損失し
た。ビス-アルキル化不純物のレベルが0.1%以上である
場合、もう１回酢酸/水で振り洗いしなければならな
い。
【００６３】HPLC分析：生成物５，99.8面積%；RT＝6.7
6分；チロシン１,RT＝7.66分；ビス-アルキル化生成
物，RT＝6.20分；Zorbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm I
D；220nm；1.5mL/min；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,A
＝CH3CN,Ｂ＝0.1%H3PO4水溶液． 融点137-138℃；［α］25 D＝−14.7°（c 0.91,MeO
H）；MS（CI）m/z 435（MH+）．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.86（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.33
（hex,Ｊ＝7.3Hz,2H）,1.68（m,2H）,1.83（m,2H）,2.8
2（m,2H）,3.06（ABXのA,ＪAB＝13.9Hz,ＪAX＝6.3Hz,1
H）,3.16（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝5.0Hz,1H）,3.9
0（t,Ｊ＝5.7Hz,2H）,4.32（ABXのX,ＪXA＝6.3Hz，ＪXB
＝5.0Hz,1H）,6.72（d,Ｊ＝8.6Hz,2H）,7.17（d,Ｊ＝8.
6Hz,2H）,7.33（d,Ｊ＝6.3Hz,2H）,8.49（d,Ｊ＝6.3Hz,
2H）；13Ｃ ＮＭＲ（CDCl3）δ13.5，21.5，25.4，26.
5，28.6，35.1，38.9，53.0，57.9，67.0，114.3，125.
0，128.7，130.8，145.9，155.8，157.7，175.0. Ｃ22Ｈ30Ｏ5ＳＮ2の元素分析： 計算値：Ｃ,60.81；Ｈ,6.96；Ｎ,6.45；Ｓ,7.38． 実測値：Ｃ,60.53；Ｈ,6.88；Ｎ,6.26；Ｓ,7.65．段階４：水素化 最終的に、ピリジン環のピペリジン環への選択的水素化
は、60℃でAcOH中、10%Pd/C ５重量%を使用して実施
し、フェノール環を還元せずに目的の生成物がきれいに
得られた。水素の取り込みが理論量近くになったら、水
素化をHPLC及び1HNMRで注意深くモニターした。出発物
質が完全に消費されたら、水素化を停止しなければなら
ない。反応混合物を濾過し、酢酸を蒸発させ、次いで、
生成物を６% AcOH/水から結晶化させると、遊離塩基６
が得られた。ごく僅かの出発物質は、６% AcOH/水で振
り洗いして除去した。ｉ-プロピルアセテート中濃塩酸
2.5容量%（2.1等量）で遊離塩基を処理することによ
り、白色〜黄白色固体の５（塩酸塩）一水和物（全収率
94%）が純度99.7Ａ%で得られた。２種類の不純物は両方
とも0.1Ａ%レベルであった。
6分；チロシン１,RT＝7.66分；ビス-アルキル化生成
物，RT＝6.20分；Zorbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm I
D；220nm；1.5mL/min；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,A
＝CH3CN,Ｂ＝0.1%H3PO4水溶液． 融点137-138℃；［α］25 D＝−14.7°（c 0.91,MeO
H）；MS（CI）m/z 435（MH+）．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.86（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.33
（hex,Ｊ＝7.3Hz,2H）,1.68（m,2H）,1.83（m,2H）,2.8
2（m,2H）,3.06（ABXのA,ＪAB＝13.9Hz,ＪAX＝6.3Hz,1
H）,3.16（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝5.0Hz,1H）,3.9
0（t,Ｊ＝5.7Hz,2H）,4.32（ABXのX,ＪXA＝6.3Hz，ＪXB
＝5.0Hz,1H）,6.72（d,Ｊ＝8.6Hz,2H）,7.17（d,Ｊ＝8.
6Hz,2H）,7.33（d,Ｊ＝6.3Hz,2H）,8.49（d,Ｊ＝6.3Hz,
2H）；13Ｃ ＮＭＲ（CDCl3）δ13.5，21.5，25.4，26.
5，28.6，35.1，38.9，53.0，57.9，67.0，114.3，125.
0，128.7，130.8，145.9，155.8，157.7，175.0. Ｃ22Ｈ30Ｏ5ＳＮ2の元素分析： 計算値：Ｃ,60.81；Ｈ,6.96；Ｎ,6.45；Ｓ,7.38． 実測値：Ｃ,60.53；Ｈ,6.88；Ｎ,6.26；Ｓ,7.65．段階４：水素化 最終的に、ピリジン環のピペリジン環への選択的水素化
は、60℃でAcOH中、10%Pd/C ５重量%を使用して実施
し、フェノール環を還元せずに目的の生成物がきれいに
得られた。水素の取り込みが理論量近くになったら、水
素化をHPLC及び1HNMRで注意深くモニターした。出発物
質が完全に消費されたら、水素化を停止しなければなら
ない。反応混合物を濾過し、酢酸を蒸発させ、次いで、
生成物を６% AcOH/水から結晶化させると、遊離塩基６
が得られた。ごく僅かの出発物質は、６% AcOH/水で振
り洗いして除去した。ｉ-プロピルアセテート中濃塩酸
2.5容量%（2.1等量）で遊離塩基を処理することによ
り、白色〜黄白色固体の５（塩酸塩）一水和物（全収率
94%）が純度99.7Ａ%で得られた。２種類の不純物は両方
とも0.1Ａ%レベルであった。
【００６４】段階４ａ：酢酸（14L）中のフェニルエー
テル５（1.051kg，2.42mol）及び10% Pd/C（53g，５重
量%）を、５-ガロンステンレススチール製容器中40psi
及び60℃で水素化した。水素化完了が間近になったら反
応を１時間毎にサンプリングし、出発物質が完全に消費
されたら水素化を停止した（5.5時間かかった）。長時
間の反応は、不純物を形成してしまう。
テル５（1.051kg，2.42mol）及び10% Pd/C（53g，５重
量%）を、５-ガロンステンレススチール製容器中40psi
及び60℃で水素化した。水素化完了が間近になったら反
応を１時間毎にサンプリングし、出発物質が完全に消費
されたら水素化を停止した（5.5時間かかった）。長時
間の反応は、不純物を形成してしまう。
【００６５】1-mLサンプルを薄いSolka-Flock（酢酸で
洗浄）パッドで濾過し、酢酸で洗浄し、回転蒸発器で蒸
発乾涸させた。得られた油を水数mLで処理して固体を沈
澱させ、回転蒸発器に戻して乾燥させた。得られた白色
固体を1HNMR（CD3OD）及びHPLCで分析した。この全工程
は完了までに約30分かかった。1HNMR（CD3OD）に於い
て、7.32及び8.40ppmのピリジンピークが消失したこと
は、出発物質が完全に消費されたことを示している。HP
LC（上記の直線勾配液を使用）を使用してRT＝〜8.0の
不純物量をモニターすると、この不純物は長時間水素化
を実施したときにかなり多くなった。出発物質と生成物
ピークは、保持時間が各々6.76及び6.80で互いに非常に
近接している。
洗浄）パッドで濾過し、酢酸で洗浄し、回転蒸発器で蒸
発乾涸させた。得られた油を水数mLで処理して固体を沈
澱させ、回転蒸発器に戻して乾燥させた。得られた白色
固体を1HNMR（CD3OD）及びHPLCで分析した。この全工程
は完了までに約30分かかった。1HNMR（CD3OD）に於い
て、7.32及び8.40ppmのピリジンピークが消失したこと
は、出発物質が完全に消費されたことを示している。HP
LC（上記の直線勾配液を使用）を使用してRT＝〜8.0の
不純物量をモニターすると、この不純物は長時間水素化
を実施したときにかなり多くなった。出発物質と生成物
ピークは、保持時間が各々6.76及び6.80で互いに非常に
近接している。
【００６６】反応混合物をSolka-Flock（820ｇ，5L酢酸
で洗浄）パッドで濾過し、酢酸で洗浄した（14L）。濾
液を、受器と真空ラインとの間にさらに２つのトラップ
を備えたバッチ式濃縮器中、60℃で約１kgの酢酸を含む
粘稠な油になるまで濃縮した（約５時間かかった）。脱
イオン水（15L）を添加して水中６%酢酸の濃度１g/15mL
とし、得られたスラリーを室温で18時間撹拌した。固体
を、シャークスキンペーパーのシートとポリプロピレン
パッド（10μｍ）を敷いたブフナー漏斗で集め、脱イオ
ン水（10L）で洗浄し、窒素を流しながら真空下で乾燥
すると、白色固体1.03kg（97%）が得られた。
で洗浄）パッドで濾過し、酢酸で洗浄した（14L）。濾
液を、受器と真空ラインとの間にさらに２つのトラップ
を備えたバッチ式濃縮器中、60℃で約１kgの酢酸を含む
粘稠な油になるまで濃縮した（約５時間かかった）。脱
イオン水（15L）を添加して水中６%酢酸の濃度１g/15mL
とし、得られたスラリーを室温で18時間撹拌した。固体
を、シャークスキンペーパーのシートとポリプロピレン
パッド（10μｍ）を敷いたブフナー漏斗で集め、脱イオ
ン水（10L）で洗浄し、窒素を流しながら真空下で乾燥
すると、白色固体1.03kg（97%）が得られた。
【００６７】５の量が特に多い場合には、水中６%酢酸
でもう１回振り洗いしなければならない（１g/15mL）
（少なくとも６時間）。典型的な回収率は、５の水素３
分子還元物に関して約92%であった。
でもう１回振り洗いしなければならない（１g/15mL）
（少なくとも６時間）。典型的な回収率は、５の水素３
分子還元物に関して約92%であった。
【００６８】HPLC分析：６遊離塩基，99.5面積%；RT＝
6.94分；５,RT＝6.72分；１，RT＝7.39分；Zorbax RX-C
8 カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直線勾
配液20〜70%Ａ（12分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶
液．融点223-225℃．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.88（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.33
（m,6H）,1.58（m,5H）,1.76（m,2H）,1.81（m,2H）,2.
77（t,Ｊ＝7.5,2H）,2.80（m,1H）,2.88（m,2H）,3.03
（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝4.6Hz,1H）,3.30（m,2
H）,3.90-4.0（m,3H）,6.80（d,Ｊ＝8.5Hz,2H）,7.18
（d,Ｊ＝8.5Hz,2H）.； Ｃ22Ｈ37Ｏ5Ｎ2Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ,59.84；Ｈ,8.40；Ｎ,6.34；Ｓ,7.24． 実測値：Ｃ,59.98；Ｈ,8.40；Ｎ,6.40；Ｓ,7.24． 段階４ｂ：メカニカルスターラー、窒素流入口及び滴下
漏斗を備えた22Lの三つ首丸底フラスコに、６遊離塩基
（316.0g，0.717mol）及びイソプロピルアセテート（9.
5L）を充填した。混合物を室温（19℃）で10〜15分撹拌
し、濃塩酸（120mL）を滴下添加した。添加には40分か
かり、添加している間中温度を19℃に保持した。次いで
混合物を室温（19℃）でさらに５時間撹拌した。生成物
を窒素下濾過した。固体生成物をイソプロピルアセテー
ト（２×1L）で洗浄し、一晩窒素下で吸引乾燥すると、
６ HCl一水和物（348g；98%）が得られた。
6.94分；５,RT＝6.72分；１，RT＝7.39分；Zorbax RX-C
8 カラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直線勾
配液20〜70%Ａ（12分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶
液．融点223-225℃．1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.88（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.33
（m,6H）,1.58（m,5H）,1.76（m,2H）,1.81（m,2H）,2.
77（t,Ｊ＝7.5,2H）,2.80（m,1H）,2.88（m,2H）,3.03
（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝4.6Hz,1H）,3.30（m,2
H）,3.90-4.0（m,3H）,6.80（d,Ｊ＝8.5Hz,2H）,7.18
（d,Ｊ＝8.5Hz,2H）.； Ｃ22Ｈ37Ｏ5Ｎ2Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ,59.84；Ｈ,8.40；Ｎ,6.34；Ｓ,7.24． 実測値：Ｃ,59.98；Ｈ,8.40；Ｎ,6.40；Ｓ,7.24． 段階４ｂ：メカニカルスターラー、窒素流入口及び滴下
漏斗を備えた22Lの三つ首丸底フラスコに、６遊離塩基
（316.0g，0.717mol）及びイソプロピルアセテート（9.
5L）を充填した。混合物を室温（19℃）で10〜15分撹拌
し、濃塩酸（120mL）を滴下添加した。添加には40分か
かり、添加している間中温度を19℃に保持した。次いで
混合物を室温（19℃）でさらに５時間撹拌した。生成物
を窒素下濾過した。固体生成物をイソプロピルアセテー
ト（２×1L）で洗浄し、一晩窒素下で吸引乾燥すると、
６ HCl一水和物（348g；98%）が得られた。
【００６９】HPLC分析：６，99.8面積%；RT＝6.79分；Z
orbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID;220nm；1.5mL/mi
n；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1%
H3PO4水溶液；またはL-700,462,99.8面積%,RT＝6.94
分；５,RT＝6.72分；１,RT＝7.39分；Zorbax RX-C8 カ
ラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直線勾配液
20〜70%Ａ（12分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶液． 不斉HPLC：L-異性体,＞99.9%；RT＝10分；D-異性体,＜
0.1%；RT＝8.5分；ULTRON-ES-OVMカラム,4.6mm×25cm,5
m,保護カラム；220nm;0.7mL/分;isocratic,90%緩衝液
（蟻酸でpH4.1に調節した6gアンモニウムホルメート）,
10% MeOH. 融点１ 87〜88℃，融点２ 131〜132℃；［α］25 D＝−1
4.4°（c 0.92,MeOH）.1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.84（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.23
（hex,Ｊ＝7.3Hz,2H）,1.30-1.70（m,9H）,1.75（m,2
H）,1.95（m,2H）,2.64（t,Ｊ＝7.4Hz,2H）,2.77（ABX
のA,ＪAB＝13.9Hz,ＪAX＝9.8Hz,1H）,2.95（m,2H）,3.1
1（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝4.6Hz,1H）,3.47（m,2
H）,3.95（t,Ｊ＝6.2Hz,2H）,4.09（ABXのX,ＪXA＝9.8H
z,ＪXB＝4.6Hz,1H）,6.84（d,Ｊ＝8.6Hz,2H）,7.18（d,
Ｊ＝8.6Hz,2H）.13 Ｃ ＮＭＲ（CD3OD）δ14.0，22.5，24.0，26.5，30.
0，30.4，34.8，36.8，39.0，45.3，54.1，59.4，68.
7，115.5，130.4，131.7，159.6，175.2. ＩＲ（ヌジョール,cm-1）3520，3208，3166，2800-230
0，1727，1610，1595，1324，1256，1141，1119，829． Ｃ22Ｈ37Ｎ2Ｏ5ＳのＨＲＭＳ： 計算値：441.2423. 実測値：441.2423.（ＭＨ+−H2O−Cl） Ｃ22Ｈ39Ｏ6ＣlＮ2Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ,53.37；Ｈ,7.94；Ｎ,5.66；Ｃl,7.16；Ｓ,
6.48． 実測値：Ｃ,53.56；Ｈ,8.04；Ｎ,5.62；Ｃl,7.36；Ｓ,
6.53．
orbax RX-C8 カラム，4.6mm×25cm ID;220nm；1.5mL/mi
n；直線勾配液10〜90%Ａ（10分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1%
H3PO4水溶液；またはL-700,462,99.8面積%,RT＝6.94
分；５,RT＝6.72分；１,RT＝7.39分；Zorbax RX-C8 カ
ラム，4.6mm×25cm ID；220nm；1.5mL/min；直線勾配液
20〜70%Ａ（12分）,Ａ＝CH3CN,Ｂ＝0.1% H3PO4水溶液． 不斉HPLC：L-異性体,＞99.9%；RT＝10分；D-異性体,＜
0.1%；RT＝8.5分；ULTRON-ES-OVMカラム,4.6mm×25cm,5
m,保護カラム；220nm;0.7mL/分;isocratic,90%緩衝液
（蟻酸でpH4.1に調節した6gアンモニウムホルメート）,
10% MeOH. 融点１ 87〜88℃，融点２ 131〜132℃；［α］25 D＝−1
4.4°（c 0.92,MeOH）.1 Ｈ ＮＭＲ（CD3OD）δ0.84（t,Ｊ＝7.3Hz,3H）,1.23
（hex,Ｊ＝7.3Hz,2H）,1.30-1.70（m,9H）,1.75（m,2
H）,1.95（m,2H）,2.64（t,Ｊ＝7.4Hz,2H）,2.77（ABX
のA,ＪAB＝13.9Hz,ＪAX＝9.8Hz,1H）,2.95（m,2H）,3.1
1（ABXのB,ＪBA＝13.9Hz,ＪBX＝4.6Hz,1H）,3.47（m,2
H）,3.95（t,Ｊ＝6.2Hz,2H）,4.09（ABXのX,ＪXA＝9.8H
z,ＪXB＝4.6Hz,1H）,6.84（d,Ｊ＝8.6Hz,2H）,7.18（d,
Ｊ＝8.6Hz,2H）.13 Ｃ ＮＭＲ（CD3OD）δ14.0，22.5，24.0，26.5，30.
0，30.4，34.8，36.8，39.0，45.3，54.1，59.4，68.
7，115.5，130.4，131.7，159.6，175.2. ＩＲ（ヌジョール,cm-1）3520，3208，3166，2800-230
0，1727，1610，1595，1324，1256，1141，1119，829． Ｃ22Ｈ37Ｎ2Ｏ5ＳのＨＲＭＳ： 計算値：441.2423. 実測値：441.2423.（ＭＨ+−H2O−Cl） Ｃ22Ｈ39Ｏ6ＣlＮ2Ｓの元素分析： 計算値：Ｃ,53.37；Ｈ,7.94；Ｎ,5.66；Ｃl,7.16；Ｓ,
6.48． 実測値：Ｃ,53.56；Ｈ,8.04；Ｎ,5.62；Ｃl,7.36；Ｓ,
6.53．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・エル・ヒユーズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、ピユータ ー・コート・298 (72)発明者 ダリアン・ヅアオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、リバー ベイル・コート・107・エイ
Claims (7)
- 【請求項１】 次式： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は１又は２個のヘテロ原子（ここでヘテロ
原子は窒素或いはＮＲ6（ここでＲ6 はＨ又はＣ1-10ア
ルキルである）である）を含む６員の飽和若しくは不飽
和の複素環であり；ｍは２〜６の整数であり；そしてＲ
4 はアリール、Ｃ1-10アルキル又はＣ4-10アラルキルで
ある〕の化合物の製造方法であって、 【化２】 チロシン又はチロシン誘導体（1-1 ）を、Ｒ4 ＳＯ2 Cl
を用いてビス（トリメチルシリル）トリフルオルアセト
アミド（BSTFA ）介在のスルホニル化に付して対応のス
ルホンアミド（1-2 ）を得る段階、 【化３】 メチル化したＲ1 を nBuLiと反応させ、次いでBrを一端
にClを他端に有する直鎖アルキル基で反応停止して、Ｒ
1 （ＣＨ2 ）m Clを得る段階、及び 【化４】 （1-2 ）を（1-4 ）に加え、高度に極性の非プロトン性
溶媒の中で、水性水酸化アルカリとフェノール性O-アル
キル化に付する段階による製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 がピリジンであり、 【化５】 が酢酸中のPd／Ｃを用いた選択的水素化に付されて 【化６】 を形成する請求項１の製造方法。
- 【請求項３】 段階a)のスルホニル化がアセトニトリル
中で実施される請求項２の製造方法。 - 【請求項４】 段階c)のフェノール性O-アルキル化が、
1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジ
ノン又はメチルスルホキシドから選ばれる高度に極性の
非プロトン性溶媒の中で、3N KOHと約65℃で実施される
請求項２の製造方法。 - 【請求項５】 ｍが４であり、Ｒ4 がｎ−ブチルであ
る、 【化７】 の化合物が酢酸中のPd／Ｃを用いた選択的水素化に付さ
れて 【化８】 の化合物を形成する請求項２の製造方法。 - 【請求項６】 次式： 【化９】 で表される新規化合物。
- 【請求項７】 【化１０】 の化合物を選択的水素化に付して、 【化１１】 の化合物を製造する方法。
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|---|---|---|---|
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| US07/843,658 US5206373A (en) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
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