JP2674679B2 - フイブリノーゲン受容体拮抗剤の製造方法 - Google Patents

フイブリノーゲン受容体拮抗剤の製造方法

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JP2674679B2 JP5036896A JP3689693A JP2674679B2 JP 2674679 B2 JP2674679 B2 JP 2674679B2 JP 5036896 A JP5036896 A JP 5036896A JP 3689693 A JP3689693 A JP 3689693A JP 2674679 B2 JP2674679 B2 JP 2674679B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、次式:
【0002】
【化7】
【0003】〔式中、R1 は1又は2個のヘテロ原子
(ここでヘテロ原子は窒素或いはNR6(ここでR6
H又はC1-10アルキルである)である)を含む6員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり;mは2〜6の整数で
あり;そしてR4 はアリール、C1-10アルキル又はC
4-10アラルキルである〕の化合物を製造するための、極
めて効率的な合成方法に関する。
【0004】
【従来の技術】1991年8月31日出願の米国出願番号750,
647 号には、本発明の操作に基づいて得られるものと同
じフィブリノーゲン受容体拮抗剤及び当該フィブリノー
ゲン受容体拮抗剤の製造方法についての開示がある。特
に、化合物:
【0005】
【化8】
【0006】が、エーテル形成の目的で危険を伴うこと
のあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフィーによ
る精製を要する、11段階の操作で得られている。
【0007】Singerman ら、J.Heterocycl.Chem.(196
6), 3,74は、6段階を要する、4-(4-ピリジニル)ブチ
ルクロリドの合成法を開示している。本発明の操作によ
れば、僅か1段でこの化合物を得ることができる。
【0008】Solar ら、J.Org.Chem.(1966), 31,1996
は、チロシンのO−アルキル化について述べている。本
発明が開示する、N−スルホニル化チロシンの選択的O
−アルキル化については、これまで記載されていない。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式:
【0010】
【化9】
【0011】〔式中、R1 は1又は2個のヘテロ原子
(ここでヘテロ原子は窒素或いはNR6(ここでR6
H又はC1-10アルキルである)である)を含む6員の飽
和若しくは不飽和の複素環であり;mは2〜6の整数で
あり;そしてR4 はアリール、C1-10アルキル又はC
4-10アラルキルである〕のフィブリノーゲン受容体拮抗
剤の製造方法であって、
【0012】
【化10】
【0013】チロシン又はチロシン誘導体(1-1 )を、
4 SO2 Clを用いてアセトニトリル中でビス(トリメ
チルシリル)トリフルオルアセトアミド(BSTFA )介在
のスルホニル化に付して対応のスルホンアミド(1-2 )
を得る段階、
【0014】
【化11】
【0015】メチル化したR1 (1-3 )を nBuLiと反応
させ、次いでBrを一端にClを他端に有する直鎖アルキル
基で反応停止して、R1 (CH2 m Cl(1-4 )を得る
段階、及び
【0016】
【化12】
【0017】(1-2 )を(1-4 )に加え、1,3-ジメチル
-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジノン(DMP
U)、メチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリド
ン(N-MP)、1,3-ジメチル-2- イミダゾリジノン(DME
U)、テトラメチル尿素(TMU )又はN,N-ジメチルアセ
トアミド(DMA )のような極性の非プロトン性溶媒、好
ましくはDMPU又はDMSOのような高度に極性の非プロトン
性溶媒、さらに好ましくはDMSOの中で、水性水酸化アル
カリ、好ましくは3N KOHと、好ましくは約65℃でフェノ
ール性O-アルキル化に付する段階による製造方法を提供
する。
【0018】R1 がピリジンである場合には、酢酸中の
Pd/Cを用いた選択的水素化が実施される。
【0019】
【化13】
【0020】好適には、本発明は
【0021】
【化14】
【0022】を形成する、極めて効率的な合成法であ
る。
【0023】この合成においては、一時的保護の目的で
トリメチルシリル基を用いる。これによりL-チロシン自
身を使用しての単一容器中での選択的スルホニル化が可
能となった。
【0024】好適には、本合成法では 1) ピペリジンの原形として4-ピコリンを用いる。これ
により保護基が不要となり、4-ピコリルリチウムを経由
しての3-ブロモ-1- クロロプロパンによる3-位炭素原子
のホモログ化も不要となる。
【0025】2) BSTFA による(L)-チロシンの一時的ビ
ス−O,O′−シリル化を行なう。n-BuSO2 Clによる
選択的N-スルホニル化が生じ、1段でスルホンアミドが
高収率かつラセミ化せずに得られる。
【0026】3) 水性アルカリ塩基(NaOH又はKOH;好ま
しくは3N KOH)をDMPU(1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラ
ヒドロ-2(1H)- ピリミジノン)又はDMSO中で用いる等の
簡単な試薬で、選択的かつ高収率でフェニルエーテルを
形成する。さらに、 4) チロシン環の存在にも拘らず、酢酸中Pd/Cの使用
によりピリジン環を選択的に水素化する。
【0027】本発明の合成法によれば、安価な出発物質
及び試薬を用いながらも、エーテル形成の目的で危険を
伴うことのあるNaH/DMF の生成を含み、クロマトグラフ
ィーによる精製を要する、従来法の操作段階を避けるこ
とができる。本発明合成法では、そのようなクロマトグ
ラフィーによる精製を必要としない。
【0028】
【実施例】実施例1 本発明の方法により、以下の化合物:
【0029】
【化15】
【0030】を合成した。以下に4段階を概説する。
【0031】
【化16】
【0032】
【化17】
【0033】
【化18】
【0034】
【化19】
【0035】段階1:N-n-BuO 2-(L)-チロシン(2) メカニカルスターラー、コンデンサー、窒素流入口、HC
lトラップ、加熱ユニット及び温度計プローブを備えた5
0Lの四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージし、次いで
L-チロシン(1040g,5.74mol)、CH3CN(20.8L)、N,
O-ビス-トリメチルシリル-トリフルオロ-メチル-アセト
アミド(3103g,12.054mol)を充填した。懸濁液を85℃
に加熱し、2時間緩やかに還流した。得られた透明な溶
液[1H☆ NMRでは主にO,O'-ビス-トリメチルシリ
ル-(L)-チロシンである]を40℃に冷却し、ピリジン
(544.84g,6.888mol)及びn-BuSO2Cl(989.0g,6314m
ol)を30分以上かけてゆっくり添加した。反応混合物を
70℃で3時間、次いで室温で14時間エージングした。殆
ど全部の溶媒をバッチ式濃縮器で除去し、得られた油状
残渣を15% KHSO4(20.8L)で処理し、激しく1時間撹拌
した。混合物をi-プロピルアセテート(3×6.2L)で
抽出した。混合した有機層をEcosorb(商標)S-402(3.
12kg)で処理し、室温で一晩撹拌した。Ecosorb(商
標)を濾別し、フィルターケーキをi-プロピルアセテ
ート(4.2L)で洗浄した。濾液を蒸発乾涸させ、得られ
た黄色い油を熱EtOAcに溶解した(45−50℃,1.25L)。
ヘキサン(3.74L)を撹拌溶液にゆっくり添加し、得ら
れたスラリーを室温で一晩撹拌した。固体を濾過して集
め、フィルターケーキをEtOAc/ヘキサン(0.2L/1.89L)
で洗浄した。真空乾燥後、白色固体の(1457g,84%)
が得られた。
【0036】HPLC分析:99.6A%;RT=7.55分;Zorbax
RX-C8 カラム,4.6mm×25cm ID;220nm;1.5mL/min;直
線勾配液10〜90%A(10分),A=CH3CN,B=0.1% H3PO
4水溶液.融点125−126.5℃;[α]25 D=−25.2℃(c
0.80,MeOH);MS(EI)m/z 301(M+).1 H NMR(CD3OD)δ0.81(t,J=7.2Hz,3H),1.24
(m,2H),1.45(m,2H),2.61(t,J=7.9Hz,2H),2.73
(ABXのA,JAB=13.8Hz,JAX=9.8Hz,1H),3.07(ABXの
B,JBA=13.8Hz,JBX=4.7Hz,1H),4.07(ABXのX,JXA
=9.8Hz,JXB=4.7Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),7.
10(d,J=8.4Hz,2H).13 C NMR(CD3OD)δ13.9,22.5,26.5,39.1,54.
1,59.5,116.3,129.2,131.6,157.5,175.3. C13195SNの元素分析: 計算値:C,51.81;H,6.35;N,4.65;S,10.64. 実測値:C,51.73;H,6.28;N,4.60;S,10.82.段階2:4-(4-ピリジニル)ブチルクロリド塩酸塩
(4) 4-(4-ピリジニル)ブチルクロリドの合成時には、n-B
uLiを完全に消費するために4-ピコリン及びn-BuLiを40
℃で2時間加熱しなければならなかった。加熱しない場
合、未反応のn-BuLiが幾らか3-ブロモ-1-クロロプロパ
ンと金属交換して、臭化n-ブチルができ、4-ピコリ-リ
チウムと反応して4-ペンチルピリジンが生成する。3-ブ
ロモ-1-クロロプロパンに4-ピコリルリチウムを−65
℃で逆に添加するのは、ビス-アルキル化生成物、1,5-
ビス-(4-ピリジニル)-ペンタンの形成を避けるのに重
要であった。THFがHClと反応して4-クロロブタノールを
形成し、HCl塩の溶解性を上げてその回収率を下げてし
まうため、及び水が存在すると水和物がガム様となりHC
l塩が非常に濾過しにくくなるため、THF及び水を完全に
除去しておくことは、HCl塩をスムースに形成するのに
重要であった。これらに注意すれば、4-(4-ピリジニ
ル)ブチルクロリド塩酸塩(4)は収率92%、純度98%で
合成できた。
【0037】メカニカルスターラー、コンデンサー、側
枝のついた滴下漏斗及び温度計プローブを備えた22Lの
四つ首丸底フラスコに窒素を一晩パージした。THF(4.1
L)及び4-ピコリン(838.2g,9.0mol)を添加し、この
バッチを−70℃に冷却した。n-ブチルリチウム(7.0
2L,1.41M)のヘキサン溶液を、内温を−50℃に保持
しながらゆっくりと添加した。
【0038】1時間かけて添加すると、沈澱を少し含む
橙色溶液が得られた。反応を0℃で実施すると、収率が
ひどく下がり、不純物の形成が多くなった。
【0039】ドライアイス浴を外し、このバッチを室温
に放温し、次いで40〜45℃で2時間加熱した。
【0040】40〜45℃で加熱するのは、分解せずに4-ピ
コリンを完全にリチオ化するのに最適温度であった。こ
の加熱をしないと、3-ブロモ-1-クロロプロパンと金属
交換した未反応のn-BuLiは1-n-ブチルブロミドを形成
する。これは4-ピコリルリチウムと反応し、所望の生成
物と分離できない4-ペンチルピリジンとなった。より高
温で加熱すると、顕著に分解した。
【0041】4-ピコリルリチウムスラリーを溶解させる
ためにTHF(4.1L)を添加すると、濃橙色溶液が得られ
た。このバッチを0℃に冷却し、次いで圧水ポンプを使
用し、ポリプロピレン管を介して、メカニカルスターラ
ー、窒素流入口/出口及び温度計プローブを備えた、乾
燥した50Lの三つ首丸底フラスコ中の3-ブロモ-1-クロロ
プロパンのTHF(1.5L)の−75℃溶液に、内温を−65
℃を保持しながら注意深く添加した。
【0042】4-ピコリルリチウムと3-ブロモ-1-クロロ
プロパンとの反応は、発熱であった。1,5-ビス-(4-ピ
リジニル)-ペンタンを与える所望の生成物と4-ピコリ
ルリチウムとの反応を防ぐために内温を−65℃未満に保
持することは非常に重要であった。添加は約2時間かか
った。
【0043】このバッチを一晩かけて0℃に徐々に暖
め、次いで水9Lを添加して10分撹拌し、層を分離し、水
層をi-プロピルアセテート(5L)で抽出した。混合し
た有機層を、受器と真空ラインとの間にさらに2つの追
加のトラップを備えたバッチ濃縮器中、40℃で元の容積
の1/3に真空濃縮し、次いでi-プロピルアセテート(6
L)を添加し、元の容積の1/3に再び濃縮した。
【0044】i-プロピルアセテート共沸混合物でTHFと
水を完全に除去することは、HCl塩のスムースな形成に
重要である。THFはHClと反応してHCl塩の溶解性を上
げ、回収率を下げる4-クロロブタノールを形成する。水
が存在するとガム様の固体となり、HCl塩の濾過が非常
に困難となる。
【0045】このバッチを−10℃に冷却し、次いでHCl
の9.0molのi-プロピルアセテート3L中溶液と処理し
た。
【0046】i-プロピルアセテート中のHClは、前日
に、−10℃でi-プロピルアセテート中にHClガスを、HC
l 9.1mol(重量)が溜まるまで吹き込んで合成し、室温
で貯蔵した。HClの損失は約1%であった。HClをこのバ
ッチに添加すると発熱した。温度は+35℃に上がった。
【0047】1時間撹拌後、得られたスラリーを圧水ポ
ンプを使用して、真空下に配置した、窒素を充填した閉
鎖の目の粗いフィルター漏斗にポリプロピレン管を介し
て移した。固体をTHF(全容量4.5L)で数回洗浄し、減
圧下窒素流で乾燥すると、白色固体の(1710.4g,92
%)が得られた。
【0048】HPLC分析:98%面積;RT=2.40分;Zorbax
RX カラム,4.6mm×25cm ID;220nm;1.5mL/min;isocr
atic 50%/50% A/B,A=CH3CN,B=0.1%H3PO4水溶液中
0.01Mデカンスルホン酸ナトリウム塩.4-ピコリン RT=
1.7分.融点119-120.5℃;MS(CI)m/z 169(M+−HC
l).1 H NMR(CD3OD)δ1.79-2.00(m,4H),3.01(t,J
=7.3Hz,2H),3.36(t,J=6.1Hz,2H),8.00(d,J=6.
7Hz,2H),8.75(t,J=6.7Hz,2H);13C NMR(CD3O
D)δ28.1,33.0,36.1,45.3,128.6,142.2,166.1. C913NCl2の元素分析: 計算値:C,52.45;H,6.36;N,6.80;Cl,34.40. 実測値:C,52.22;H,6.40;N,6.51;Cl,34.11.段階3:フェニルエーテル5の形成 KOH-媒介のカップリング反応に於いて、ウレアベースの
溶媒(DMPU,DMEU,TMU)及びDMSOは最高の分析収率(85-
96%)を与えた。DMA及びN-MPの分析収率は80%台の低い
方であった。DMPUは、ビス-アルキル化生成物(1%)の
形成を最小とする最適溶媒であったが、DMSOは最高量の
ビス-アルキル化生成物(2%)を与えた。
【0049】
【化20】
【0050】抽出時に塩化メチレンをたくさん使用しな
い結合生成物の直接分離法を開発した。水で希釈した反
応混合物をEcosorb処理し、濾過後、その等電点(pH4.
8)にpH調節すると、粗生成物が93-95A%純度で得られ
た。続いてpH調節(pH5.5)し、10% AcOH/水で2回振り
洗い(swishing)すると、未反応のn-BuSO2-Tyrとビス
-不純物が除去でき、99+A%のベージュの固体が得られ
た(単離収率77%)。ビス-不純物が許容不可能な量(>
0.1A%)で存在する場合、10% AcOH/水でもう1回振り
洗いしなければならない。あるいは、Ecosorb処理及び
濾過後、pHを4.8よりも5.5に調節してもよく、こうすれ
ば、生成物の沈澱形成とn-BuSO2-Tyrの除去が1段階で
できる。これにより単離を1回省略できる。
【0051】エーテル形成及び精製 段階3a:メカニカルスターラー、コンデンサー、窒素
流入口及び温度計プローブを備えた50Lの四つ首丸底フ
ラスコに、N-n-ブタンスルホニル-(L)-チロシン(13
86.3g,4.60mol)、4-(4-ピリジニル)-ブチルクロリ
ド・HCl(1137.8g,5.52mol)及びDMSO(16.56L)を充
填した。激しく撹拌しながら、3N KOH水溶液(5.52L,1
6.56mol)を15分以上かけて添加した。
【0052】残りの物質と3N KOH水溶液を混合すると、
幾らか発熱した。この操作中、冷却水を使用して温度を
30〜40℃に保持した。
【0053】臭化カリウム(7.64g,46.0mmol)を添加
し、混合物を65℃で24時間、次いで60℃で12時間(また
はHPLC分析により、95%完了が確認されるまで)加熱し
た。室温に冷却後、混合物を0.25N NaOH(46L)で希釈
し、t-ブチルメチルエーテル(23L)で1回抽出した。
水性層をEcosorb S-402(2.0kg)及びNuchar SA(150
g)で処理し、得られた混合物(〜67L)を1時間機械的
に撹拌した。混合物を目の粗いガラス濾過器で濾過し、
フィルターケーキを脱イオン水69Lで洗浄した。混合し
た濾液(〜136L)をpHメータープローブとメカニカルス
ターラーを備えた200Lの容器に入れた。激しく撹拌しな
がら、NaCl(2.5kg)を添加し、30分撹拌し、さらに50%
酢酸水溶液(〜4L)をpHが4.80になるまで添加し、2〜
3時間撹拌した。
【0054】最初のpHは約13.3であった。pHが4.8近傍
になったら、ベージュの固体と一緒に茶色のガム様物質
が形成した。完全に結晶化させるには長く撹拌しなけれ
ばならなかった。pHが4.8以下の場合、希NaOHを添加し
なければならない。
【0055】得られたスラリーを目の粗いガラス濾過器
で濾過し、ケーキを脱イオン水23Lで洗浄した。粗生成
物を窒素加圧下真空ライン下40℃で20時間乾燥させる
と、95%の重量%純度の茶色とベージュ色の固体の混合物
(1599g,80%)が得られた。
【0056】主な不純物は、チロシン出発物質(0.75A
%)及びビス-アルキル化生成物(2.75A%)であった。
母液及び洗浄液の混合物はLC分析により生成物を約10%
含んでいた。
【0057】HPLC分析:生成物,96%面積;RT=6.76
分;チロシン1,RT=7.66分;ビス-アルキル化生成物,
RT=6.20分;Zorbax RX-C8 カラム,4.6mm×25cm ID;2
20nm;1.5mL/min;直線勾配液10〜90%A(10分),A=C
H3CN,B=0.1% H3PO4水溶液. 段階3b:この固体を以下の方法により99.4A%の純度
でさらに精製した。
【0058】水素化ビス-不純物及びチロシンは非常
に除去しにくいので、物質を水素化にかける前にこの段
階で両方の不純物を除去することが重要である。
【0059】温度計プローブ及び滴下漏斗を備えた50L
の丸底フラスコに、粗な(1.50kg,3.45mol)及び0.25
N NaOH(19.33L,4.83mol)を充填した。60〜70℃でゆる
やかに数分加熱することにより固体を完全に溶解させた
後、0.25N NaHCO3(4.83L,1.21mol)を添加した。この
溶液を室温に冷却し、1N HCl(〜2.65L)をゆっくり添
加してpH7に調節した。さらに溶液に0.5N HCl(〜5.10
L)をゆっくり添加してpH5.5に下げた。1時間撹拌し
て、スラリーをシャークスキンペーパーのシート及びポ
リプロピレンパッド(10μm)を敷いた粗い漏斗で濾過
し、ケーキを脱イオン水(10L)で洗浄した。固体を窒
素を流しながら真空ラインで乾燥させると、ベージュ色
の固体(1.42kg)が得られた。
【0060】この処理によりチロシン1が殆ど除去でき
た。この段階でサンプル中の1は、0.1A%でなければ
ならない。続いて10% AcOH/H2Oで振り洗いし、ビス-ア
ルキル化不純物を除去した。速度が非常に遅いので、固
体スラリーをM-多孔度のガラス濾過器を使用して濾過す
るのは好ましくない。C-多孔度のガラス濾過器は、いく
らか通過してしまうので使用すべきではない。
【0061】この固体を水中10%酢酸に懸濁させ(1g/15
ml)、80℃で5分蒸気で加熱し、室温まで一晩ゆっくり
放冷した。18時間撹拌後、固体をシャークスキンペーパ
ーのシート及びポリプロピレンパッド(10μm)を敷い
た目の粗い漏斗で集め、脱イオン水(20L)で洗浄し、
数時間、窒素を流して真空ラインで一部乾燥した。振り
洗いを繰り返し、脱イオン水(20L)、メタノール(3
×4L)で固体を洗浄し、窒素を流しながら35℃2日間
真空乾燥した。黄白色の固体1.16kg(77%;全体で62%)
が得られた。
【0062】その後の研究から、メタノール洗浄は必要
でないことが分かった。この操作で物質約5%を損失し
た。ビス-アルキル化不純物のレベルが0.1%以上である
場合、もう1回酢酸/水で振り洗いしなければならな
い。
【0063】HPLC分析:生成物,99.8面積%;RT=6.7
6分;チロシン1,RT=7.66分;ビス-アルキル化生成
物,RT=6.20分;Zorbax RX-C8 カラム,4.6mm×25cm I
D;220nm;1.5mL/min;直線勾配液10〜90%A(10分),A
=CH3CN,B=0.1%H3PO4水溶液. 融点137-138℃;[α]25 D=−14.7°(c 0.91,MeO
H);MS(CI)m/z 435(MH+).1 H NMR(CD3OD)δ0.86(t,J=7.3Hz,3H),1.33
(hex,J=7.3Hz,2H),1.68(m,2H),1.83(m,2H),2.8
2(m,2H),3.06(ABXのA,JAB=13.9Hz,JAX=6.3Hz,1
H),3.16(ABXのB,JBA=13.9Hz,JBX=5.0Hz,1H),3.9
0(t,J=5.7Hz,2H),4.32(ABXのX,JXA=6.3Hz,JXB
=5.0Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,2H),7.17(d,J=8.
6Hz,2H),7.33(d,J=6.3Hz,2H),8.49(d,J=6.3Hz,
2H);13C NMR(CDCl3)δ13.5,21.5,25.4,26.
5,28.6,35.1,38.9,53.0,57.9,67.0,114.3,125.
0,128.7,130.8,145.9,155.8,157.7,175.0. C22305SN2の元素分析: 計算値:C,60.81;H,6.96;N,6.45;S,7.38. 実測値:C,60.53;H,6.88;N,6.26;S,7.65.段階4:水素化 最終的に、ピリジン環のピペリジン環への選択的水素化
は、60℃でAcOH中、10%Pd/C 5重量%を使用して実施
し、フェノール環を還元せずに目的の生成物がきれいに
得られた。水素の取り込みが理論量近くになったら、水
素化をHPLC及び1HNMRで注意深くモニターした。出発物
質が完全に消費されたら、水素化を停止しなければなら
ない。反応混合物を濾過し、酢酸を蒸発させ、次いで、
生成物を6% AcOH/水から結晶化させると、遊離塩基
が得られた。ごく僅かの出発物質は、6% AcOH/水で振
り洗いして除去した。i-プロピルアセテート中濃塩酸
2.5容量%(2.1等量)で遊離塩基を処理することによ
り、白色〜黄白色固体の(塩酸塩)一水和物(全収率
94%)が純度99.7A%で得られた。2種類の不純物は両方
とも0.1A%レベルであった。
【0064】段階4a:酢酸(14L)中のフェニルエー
テル(1.051kg,2.42mol)及び10% Pd/C(53g,5重
量%)を、5-ガロンステンレススチール製容器中40psi
及び60℃で水素化した。水素化完了が間近になったら反
応を1時間毎にサンプリングし、出発物質が完全に消費
されたら水素化を停止した(5.5時間かかった)。長時
間の反応は、不純物を形成してしまう。
【0065】1-mLサンプルを薄いSolka-Flock(酢酸で
洗浄)パッドで濾過し、酢酸で洗浄し、回転蒸発器で蒸
発乾涸させた。得られた油を水数mLで処理して固体を沈
澱させ、回転蒸発器に戻して乾燥させた。得られた白色
固体を1HNMR(CD3OD)及びHPLCで分析した。この全工程
は完了までに約30分かかった。1HNMR(CD3OD)に於い
て、7.32及び8.40ppmのピリジンピークが消失したこと
は、出発物質が完全に消費されたことを示している。HP
LC(上記の直線勾配液を使用)を使用してRT=〜8.0の
不純物量をモニターすると、この不純物は長時間水素化
を実施したときにかなり多くなった。出発物質と生成物
ピークは、保持時間が各々6.76及び6.80で互いに非常に
近接している。
【0066】反応混合物をSolka-Flock(820g,5L酢酸
で洗浄)パッドで濾過し、酢酸で洗浄した(14L)。濾
液を、受器と真空ラインとの間にさらに2つのトラップ
を備えたバッチ式濃縮器中、60℃で約1kgの酢酸を含む
粘稠な油になるまで濃縮した(約5時間かかった)。脱
イオン水(15L)を添加して水中6%酢酸の濃度1g/15mL
とし、得られたスラリーを室温で18時間撹拌した。固体
を、シャークスキンペーパーのシートとポリプロピレン
パッド(10μm)を敷いたブフナー漏斗で集め、脱イオ
ン水(10L)で洗浄し、窒素を流しながら真空下で乾燥
すると、白色固体1.03kg(97%)が得られた。
【0067】の量が特に多い場合には、水中6%酢酸
でもう1回振り洗いしなければならない(1g/15mL)
(少なくとも6時間)。典型的な回収率は、5の水素3
分子還元物に関して約92%であった。
【0068】HPLC分析:遊離塩基,99.5面積%;RT=
6.94分;,RT=6.72分;,RT=7.39分;Zorbax RX-C
8 カラム,4.6mm×25cm ID;220nm;1.5mL/min;直線勾
配液20〜70%A(12分),A=CH3CN,B=0.1% H3PO4水溶
液.融点223-225℃.1 H NMR(CD3OD)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),1.33
(m,6H),1.58(m,5H),1.76(m,2H),1.81(m,2H),2.
77(t,J=7.5,2H),2.80(m,1H),2.88(m,2H),3.03
(ABXのB,JBA=13.9Hz,JBX=4.6Hz,1H),3.30(m,2
H),3.90-4.0(m,3H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),7.18
(d,J=8.5Hz,2H).; C223752Sの元素分析: 計算値:C,59.84;H,8.40;N,6.34;S,7.24. 実測値:C,59.98;H,8.40;N,6.40;S,7.24. 段階4b:メカニカルスターラー、窒素流入口及び滴下
漏斗を備えた22Lの三つ首丸底フラスコに、遊離塩基
(316.0g,0.717mol)及びイソプロピルアセテート(9.
5L)を充填した。混合物を室温(19℃)で10〜15分撹拌
し、濃塩酸(120mL)を滴下添加した。添加には40分か
かり、添加している間中温度を19℃に保持した。次いで
混合物を室温(19℃)でさらに5時間撹拌した。生成物
を窒素下濾過した。固体生成物をイソプロピルアセテー
ト(2×1L)で洗浄し、一晩窒素下で吸引乾燥すると、
HCl一水和物(348g;98%)が得られた。
【0069】HPLC分析:,99.8面積%;RT=6.79分;Z
orbax RX-C8 カラム,4.6mm×25cm ID;220nm;1.5mL/mi
n;直線勾配液10〜90%A(10分),A=CH3CN,B=0.1%
H3PO4水溶液;またはL-700,462,99.8面積%,RT=6.94
分;,RT=6.72分;,RT=7.39分;Zorbax RX-C8 カ
ラム,4.6mm×25cm ID;220nm;1.5mL/min;直線勾配液
20〜70%A(12分),A=CH3CN,B=0.1% H3PO4水溶液. 不斉HPLC:L-異性体,>99.9%;RT=10分;D-異性体,<
0.1%;RT=8.5分;ULTRON-ES-OVMカラム,4.6mm×25cm,5
m,保護カラム;220nm;0.7mL/分;isocratic,90%緩衝液
(蟻酸でpH4.1に調節した6gアンモニウムホルメート),
10% MeOH. 融点1 87〜88℃,融点2 131〜132℃;[α]25 D=−1
4.4°(c 0.92,MeOH).1 H NMR(CD3OD)δ0.84(t,J=7.3Hz,3H),1.23
(hex,J=7.3Hz,2H),1.30-1.70(m,9H),1.75(m,2
H),1.95(m,2H),2.64(t,J=7.4Hz,2H),2.77(ABX
のA,JAB=13.9Hz,JAX=9.8Hz,1H),2.95(m,2H),3.1
1(ABXのB,JBA=13.9Hz,JBX=4.6Hz,1H),3.47(m,2
H),3.95(t,J=6.2Hz,2H),4.09(ABXのX,JXA=9.8H
z,JXB=4.6Hz,1H),6.84(d,J=8.6Hz,2H),7.18(d,
J=8.6Hz,2H).13 C NMR(CD3OD)δ14.0,22.5,24.0,26.5,30.
0,30.4,34.8,36.8,39.0,45.3,54.1,59.4,68.
7,115.5,130.4,131.7,159.6,175.2. IR(ヌジョール,cm-1)3520,3208,3166,2800-230
0,1727,1610,1595,1324,1256,1141,1119,829. C223725SのHRMS: 計算値:441.2423. 実測値:441.2423.(MH+−H2O−Cl) C22396ClN2Sの元素分析: 計算値:C,53.37;H,7.94;N,5.66;Cl,7.16;S,
6.48. 実測値:C,53.56;H,8.04;N,5.62;Cl,7.36;S,
6.53.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・エル・ヒユーズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08857、オールド・ブリツジ、ピユータ ー・コート・298 (72)発明者 ダリアン・ヅアオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、リバー ベイル・コート・107・エイ

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次式: 【化1】 〔式中、R1 は1又は2個のヘテロ原子(ここでヘテロ
    原子は窒素或いはNR6(ここでR6 はH又はC1-10
    ルキルである)である)を含む6員の飽和若しくは不飽
    和の複素環であり;mは2〜6の整数であり;そしてR
    4 はアリール、C1-10アルキル又はC4-10アラルキルで
    ある〕の化合物の製造方法であって、 【化2】 チロシン又はチロシン誘導体(1-1 )を、R4 SO2 Cl
    を用いてビス(トリメチルシリル)トリフルオルアセト
    アミド(BSTFA )介在のスルホニル化に付して対応のス
    ルホンアミド(1-2 )を得る段階、 【化3】 メチル化したR1 を nBuLiと反応させ、次いでBrを一端
    にClを他端に有する直鎖アルキル基で反応停止して、R
    1 (CH2 m Clを得る段階、及び 【化4】 (1-2 )を(1-4 )に加え、高度に極性の非プロトン性
    溶媒の中で、水性水酸化アルカリとフェノール性O-アル
    キル化に付する段階による製造方法。
  2. 【請求項2】 R1 がピリジンであり、 【化5】 が酢酸中のPd/Cを用いた選択的水素化に付されて 【化6】 を形成する請求項1の製造方法。
  3. 【請求項3】 段階a)のスルホニル化がアセトニトリル
    中で実施される請求項2の製造方法。
  4. 【請求項4】 段階c)のフェノール性O-アルキル化が、
    1,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(1H)- ピリミジ
    ノン又はメチルスルホキシドから選ばれる高度に極性の
    非プロトン性溶媒の中で、3N KOHと約65℃で実施される
    請求項2の製造方法。
  5. 【請求項5】 mが4であり、R4 がn−ブチルであ
    る、 【化7】 の化合物が酢酸中のPd/Cを用いた選択的水素化に付さ
    れて 【化8】 の化合物を形成する請求項2の製造方法。
  6. 【請求項6】 次式: 【化9】 で表される新規化合物。
  7. 【請求項7】 【化10】 の化合物を選択的水素化に付して、 【化11】 の化合物を製造する方法。
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