CN112816282B - 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一条制备原料药盐酸替罗非班有关物质的方法。该有关物质从未被其他文献资料报道。对该有关物质的合成和研究有利于提高原料药盐酸替罗非班的质量和用药安全性。

Description

一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸替罗非班有关物质及其制备、检测方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban Hydrochloride,化学名为N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐一水合物)适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人等。盐酸替罗非班的结构式如下：
Figure BDA0002870032590000011
替罗非班的国际非专利药品名称为Tirofiban(商标名称Aggrastat)，是一种抗血小板药物。它属于一种名叫糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的抗血小板药物。替罗非班是第一个起源可以追溯到一个基于药效基因虚拟筛选的候选药物。替罗非班是一种非肽类的血小板蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性管状缺血综合征即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题。体外试验显示，盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集及延长健康受试者和冠心病患者的出血时间(BT)，这表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度相平行。停用盐酸替罗非班注射液后，血小板功能迅速恢复到基线水平。盐酸替罗非班由Merck公司开发，是第一个上市的非肽类血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，具有高效、高选择性、可逆等优点。1998年首次在美国上市，2004年在中国上市，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗死患者、行径皮腔内冠状动脉成型术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特、临床疗效确切、安全性好。尽管如此，盐酸替罗非班也有潜在的毒性，从而引起不良反应。不良反应的产生除了替罗非班本身的药理活性有关外，与盐酸替罗非班中存在的有关物质(杂质)也有极大关系。因此规范地进行杂质研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围内，将直接关系到盐酸替罗非班的质量和安全性。
目前国外对盐酸替罗非班的有关物质研究的文献报道很少，在国内罕见报道。因此，对盐酸替罗非班有关物质进行研究，可以提高盐酸替罗非班产品的质量。
发明内容
本发明确认了盐酸替罗非班的一个有关物质(式5)。
本发明结合合成工艺对该有关物质进行了研究，确定了该有关物质的结构(式5)，该有关物质的化学名为：N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸。
本发明合成了N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，通过液相定位均与盐酸替罗非班样品中的未知杂质相符合，通过核磁共振氢谱和碳谱进一步证实该有关物质的结构与N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸相吻合
因为该有关物质通过检索无CAS登记号，无任何相关的文献报道，所以该有关物质为一新化合物，其药理毒理性数据均不明晰，故对其进行合成、检测方法研究及其限度控制，这对盐酸替罗非班的质量和安全性保障十分必要。
本发明提供的该有关物质的合成路线如下：
Figure BDA0002870032590000021
本发明所述的制备方法如下：以N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸乙酯(式1)和4-吡啶丁醇(式2)为起始原料，通过发生mitsunobu反应制备得到式3化合物，化合物式3再经过水解和氢化得到N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)。
上述方法第一步反应以N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸乙酯和4-吡啶丁醇为反应物，于THF中，在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下，制备得到得到化合物式3。
上述方法第二步反应是将所得到的化合物式3在氢氧化钠溶液中水解得到化合物式4。
上述方法第三步反应是将所得到的化合物式4以醋酸做溶剂在钯碳(Pd/C)条件下氢化得到化合物式5。
本发明的创新点在于：选择了N-正丁基磺酰基-L-酪氨酸乙酯和4-吡啶丁醇作为起始原料，通过三步反应即可便捷得到纯度较高的盐酸替罗非班有关物质：N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)。
附图说明
图1：化合物式5的HPLC图。
图2：盐酸替罗非班检测方法的空白图谱。
图3：盐酸替罗非班中的N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)的HPLC检测图谱(9.277min为盐酸替罗非班，17.629min为原料药盐酸替罗非班中含有的有关物质式5)。
图4：盐酸替罗非班中添加了制备的N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)的HPLC检测图谱(9.415min为盐酸替罗非班，17.680min为有关物质式5)。
图5：化合物式5的核磁共振氢谱图(9.012ppm和8.711ppm的峰为式5中活泼氢的信号)。
图6：化合物式5的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在高效液相色谱仪上测定。
实施例
1.N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-吡啶基)丁基]-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸乙酯(式3)的合成
称取15.0g化合物式1，量取200mL四氢呋喃加入其中，加入35.8g三苯基膦，搅拌均匀后加入20.6g化合物式2，然后体系降温至0℃，缓慢滴加35.0g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后体系升温至25℃，搅拌反应12h，TLC检测反应完全。体系减压去除溶剂后，残余物柱层析纯化(庚烷：乙酸乙酯＝3:1)，收集产品点浓缩至干得化合物式3(19.5g,油状物)。
2.N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-吡啶基)丁基]-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸(式4)的合成
称取19g化合物式3，量取50mL四氢呋喃，加入10％的氢氧化钠溶液(50mL)，然后体系升温至50℃，保温搅拌反应5h，TLC检测反应完全。体系降温至室温，用2M稀HCl调节体系至pH＝3，然后体系减压脱溶至无明显馏分，残余物加入乙酸乙酯萃取(3×120mL)，收集和合并有机相，有机相减压脱溶至无明显馏分得化合物式4(12g,油状物).1H NMR(600MHz，CD3OD)：0.85-0.88(t，3H)，1.29-1.33(m，2H)，1.56-1.99(m，10H)，2.60-2.90(t，2H)，2.93-3.50(m，8H)，3.98-4.00(t，2H)，4.60-4.61(t，1H)，6.83-6.85(d，2H)，7.20-7.22(d，2H)，7.96-8.01(d，4H)，8.72-8.74(d，4H)。
3.N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)的合成
称取5g化合物(式4)，量取冰醋酸(50mL)，加入10％的钯碳(1.0g)，氮气置换3次，氢气置换3次，然后氢气压力升至3.0MPa，加热至65℃，保温搅拌反应2h。TLC监控反应完全，反应体系过滤，滤液减压脱溶至无明显馏分，再用油泵拉2h，残余物使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH体系柱层析纯化得化合物式5(3.9g,淡黄色油状物)。
4.N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)的HPLC检测方法
色谱条件：
HPLC系统 Agilent 1260,VWD检测器或相类似仪器设备
柱子型号(Column) Inertsil ODS-3V,4.6x 150mm,5μm或相当的柱子
UV检测波长(nm) 227
流速(mL/min) 1.0
进样体积(μL) 5
柱子温度(℃) 30
运行时间(Minutes) 45(工作标准溶液和PCS：25min)
稀释剂 乙腈：水＝1:1
流动相A 0.01M磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH至3.9)
流动相B 乙腈
5.盐酸替罗非班中的N-(正丁基磺酰基)-[4-(4-哌啶基)丁基]-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸(式5)的HPLC检测方法
色谱条件：
HPLC系统 Agilent 1260,VWD检测器或相类似仪器设备
柱子型号(Column) Inertsil ODS-3V,4.6x 150mm,5μm或相当的柱子
UV检测波长(nm) 227
流速(mL/min) 1.0
进样体积(μL) 5
柱子温度(℃) 30
运行时间(Minutes) 45(工作标准溶液和PCS：25min)
稀释剂 乙腈：水＝1:1
流动相A 0.01M磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH至3.9)
流动相B 乙腈
精密称取50mg替罗非班样品到100mL容量瓶中，用稀释剂溶解并定容至刻度。取5μL注入液相色谱仪，记录色谱图。

Claims (1)

1.一种盐酸替罗非班的有关物质式5的制备方法，其特征在于，反应式如下：
Figure 689785DEST_PATH_IMAGE001
，
式3的合成
称取15.0g化合物式1，量取200mL四氢呋喃加入其中，加入35.8g三苯基膦，搅拌均匀后加入20.6g化合物式2，然后体系降温至0℃，缓慢滴加35.0g偶氮二甲酸二乙酯，滴加完后体系升温至25℃，搅拌反应12h，TLC检测反应完全；体系减压去除溶剂后，残余物柱层析纯化，庚烷：乙酸乙酯=3:1，收集产品点浓缩至干得化合物式3；
式4的合成
称取19g化合物式3，量取50mL四氢呋喃，加入10%的氢氧化钠溶液50mL，然后体系升温至50℃，保温搅拌反应5h，TLC检测反应完全；体系降温至室温，用2M稀HCl调节体系至pH=3，然后体系减压脱溶至无明显馏分，残余物加入乙酸乙酯萃取3×120mL，收集和合并有机相，有机相减压脱溶至无明显馏分得化合物式4；
式5的合成
称取5g化合物式4，量取冰醋酸50mL，加入10%的钯碳1.0g，氮气置换3次，氢气置换3次，然后氢气压力升至3.0MPa，加热至65℃，保温搅拌反应2h；TLC监控反应完全，反应体系过滤，滤液减压脱溶至无明显馏分，再用油泵拉2h，残余物使用CH2Cl2/MeOH/NH4OH体系柱层析纯化得化合物式5。
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