CN113527174B - 具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及具有α‑葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途，所述化合物是具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 913213DEST_PATH_IMAGE001
，式中，R1代表氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或卤素，R2代表苯基、环丙基、环戊基、异丙基、甲基或异丁基。本发明提供的化合物能抑制α‑葡萄糖苷酶的活性，为研究开发新的降血糖药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。

Description

具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢疾病。该疾病已经成为全球性的健康问题，这种疾病不仅在主要的器官伴有长期复杂的并发症，而且还给患者家庭带来巨大的经济负担。治疗此种疾病的主要手段是降低血糖的浓度，从而阻止微血管和大血管复杂的病变。
α-葡萄糖苷酶是一种在糊精、淀粉等碳水化合物消化过程中的主要酶之一。这种酶能催化碳水化合物的水解，使其释放葡萄糖，从而使餐后血糖升高。α-葡萄糖苷酶抑制剂对推迟碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收具有重要的意义。由于α-葡萄糖苷酶抑制剂不抑制蛋白质和脂肪的吸收，所以不会造成营养物质的吸收障碍。因此研制出一种能够抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物对治疗糖尿病药物的开发有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，提供一种具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物及其制备方法和用途，该化合物能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，为研究开发新的降血糖药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 258541DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R1代表氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或卤素；
R2代表苯基、环丙基、环戊基、异丙基、甲基或异丁基。
本发明提供的化合物能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，为研究开发新的降血糖药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。
优选的是，所述化合物选自下述的化合物：
Figure 479438DEST_PATH_IMAGE002
。
第二方面，本发明提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 301901DEST_PATH_IMAGE003
式中， R1和R2的定义同第一方面对R1和R2的定义；
S1、中间体III的合成：
化合物II和溴乙烷于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体III；
S2、中间体V的合成：
中间体III和化合物IV于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
S3、中间体VI的合成：
中间体V和(Boc)2O于第三碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；
S4、中间体VII的合成：
中间体VI于第四碱存在的第四反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S5、中间体VIII的合成：
中间体VII和二甲羟胺盐酸盐在缩合剂作用下于第五碱存在的第五反应溶剂中进行反应，得到中间体VIII；
S6、中间体X的合成：
中间体VIII和化合物IX于第六反应溶剂中进行反应，得到中间体X；
S7、化合物I的合成：
中间体X在酸作用下于第七反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
本发明提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
优选的是，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；所述第一反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述第二碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠中的至少一种；所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第三碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种；所述第三反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4- 二氧六环中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S4中，所述第四碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述第四反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S5中，所述缩合剂为HATU、HOBt、N ,N '-羰基二咪唑中的至少一种；所述第五碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种；所述第五反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S6中，所述第六反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，在步骤S7中，所述酸为羟乙基磺酸、三氟乙酸中的至少一种；所述第七反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
第三方面，本发明提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
术语“药学上可接受的盐”指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
本发明所述“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24-28℃。
第一方面，本发明实施例提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 100092DEST_PATH_IMAGE004
；
式中，R1代表氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或卤素；
R2代表苯基、环丙基、环戊基、异丙基、甲基或异丁基。
本发明实施例提供的化合物能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，能够有效地降低餐后血糖水平，为研究开发新的降血糖药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。
进一步地，所述化合物选自下述的化合物：
Figure 298993DEST_PATH_IMAGE005
。
第二方面，本发明实施例提供了一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 967871DEST_PATH_IMAGE006
式中，R1和R2的定义同第一方面对R1和R2的定义；
S1、中间体III的合成：
化合物II和溴乙烷于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体III；
S2、中间体V的合成：
中间体III和化合物IV于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
S3、中间体VI的合成：
中间体V和(Boc)2O于第三碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；
S4、中间体VII的合成：
中间体VI于第四碱存在的第四反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S5、中间体VIII的合成：
中间体VII和二甲羟胺盐酸盐在缩合剂作用下于第五碱存在的第五反应溶剂中进行反应，得到中间体VIII；
S6、中间体X的合成：
中间体VIII和化合物IX于第六反应溶剂中进行反应，得到中间体X；
S7、化合物I的合成：
中间体X在酸作用下于第七反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
化合物IX为具有R2结构的格式试剂。
二甲羟胺盐酸盐的结构如下所示：
Figure 866295DEST_PATH_IMAGE007
。
本发明提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产，本发明实施例创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
进一步地，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种。
进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
进一步地，在步骤S2中，所述第二碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠中的至少一种。
进一步地，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，所述第三碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种。
进一步地，在步骤S3中，所述第三反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4- 二氧六环中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，所述第四碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
进一步地，在步骤S4中，所述第四反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，所述缩合剂为HATU（2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯）、HOBT（1-羟基苯并三唑）、N ,N '-羰基二咪唑中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，所述第五碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种。
进一步地，在步骤S5中，所述第五反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
进一步地，在步骤S6中，所述第六反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的至少一种。
进一步地，在步骤S7中，所述酸为羟乙基磺酸、三氟乙酸中的至少一种。
进一步地，在步骤S7中，所述第七反应溶剂为二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、甲苯中的至少一种。
第三方面，本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的用途。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进
一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1化合物1的制备
Figure 620624DEST_PATH_IMAGE008
S1、中间体1b的合成
将化合物1a（5.08g，20mmol）和溴乙烷（4.36g，40mmol）溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺，100mL)中，搅拌下加入KHCO3(4.51g，45mmol)，所得混合液加热至60℃并搅拌20h，TLC监测反应，反应完毕后，反应液冷却至室温，用1M稀盐酸(100mL)稀释，之后用二氯甲烷（DCM）萃取两次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为100mL，合并上述得到的所有有机相，所得有机相经MgSO4干燥、过滤，滤液减压浓缩后，以二氯甲烷（DCM）/石油醚(PE)＝2/1为洗脱溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化得到3.50g中间体1b，收率为62%。
S2、中间体1d的合成
将中间体1b（3.50g，12.4mmol）、化合物1c（1.78g，13.2mmol）和碳酸钾（5.11g，37mmol）溶于DMF(N，N-二甲基甲酰胺，50mL)中，升温至50℃搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后，反应液冷却至室温，用1M稀盐酸(40mL)稀释，用乙酸乙酯萃取2次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50mL，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相2次，之后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析纯化(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝3:1)得2.59g中间体1d，收率为62%。
S3、中间体1e的合成
将中间体1d（2.59g，7.7mmol）溶于乙腈(100mL)中，加入(Boc)2O(3.49g，16.0mmol)，于25℃下加入4-二甲氨基吡啶（1.98g，16.2mmol），室温搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后，加入饱和柠檬酸溶液（50mL），搅拌30分钟，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到3.92g中间体1e，收率为94.85%。
S4、中间体1f的合成
将中间体1e(3.92g，7.3mmol)溶于甲醇(100mL)和水(50mL)中，加入氢氧化锂(1.68g，70mmol)，室温搅拌反应1小时，TLC监控反应，反应完毕后用1M稀盐酸调pH至5~6，之后用乙酸乙酯萃取两次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为200mL，分液，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到3.58g中间体1f，收率为96.42%。
S5、中间体1g的合成：
将中间体1f(3.58g，7.0mmol)和二甲羟胺盐酸盐（0.70g，7.2mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF，50mL）中，加入HATU (2.74g，7.2mmol) 和三乙胺（1.42g，14.0mmol），室温搅拌反应4小时，TLC监控反应，反应完毕后用水200mL淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为200mL，分液，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到3.18g的中间体1g，收率为82.3%。
S6、中间体1i的合成：
将中间体1g(3.18g，5.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，降温至10℃，滴加化合物1h（环戊基溴化镁）的四氢呋喃溶液（1M，6mL），滴毕室温反应2小时，TLC监控反应，反应完毕后用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取3次，每次萃取所用的乙酸乙酯体积为100mL，分液，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到2.30g中间体1i，收率为71%。
S7、化合物1的合成：
将中间体1i(2.30g，4.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至0～5℃，滴加三氟乙酸(20mL)，滴加完毕，升至室温下反应2小时，TLC检测原料反应完毕，减压浓缩除去溶剂和三氟乙酸，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，搅拌，静置分层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离，得到0.86g化合物1，收率为58.2%，MS(ESI)m/z＝361.5[M+H]+。
以下实施例的制备方法与实施例1类似，根据制备的化合物的不同，步骤S2~S7中R1和R2随之变化，其中R1为异丙基或氟，R2为异丙基、甲基、异丁基、环丙基、环戊基或苯基。
实施例2化合物2的制备
R1为异丙基，R2为异丙基，化合物2结构式如下：
Figure 888795DEST_PATH_IMAGE009
步骤S7中，收率为67.4%，MS(ESI)m/z＝335.5[M+H]+。
实施例3化合物3的制备
R1为异丙基，R2为甲基，化合物3结构式如下：
Figure 412180DEST_PATH_IMAGE010
步骤S7中，收率为72.3%，MS(ESI)m/z＝307.4[M+H]+。
实施例4化合物4的制备
R1为异丙基，R2为异丁基，化合物4结构式如下：
Figure 842024DEST_PATH_IMAGE011
步骤S7中，收率为52.6%，MS(ESI)m/z＝349.5[M+H]+。
实施例5化合物5的制备
R1为异丙基，R2为环丙基，化合物5结构式如下：
Figure 490174DEST_PATH_IMAGE012
步骤S7中，收率为58.1%，MS(ESI)m/z＝333.5[M+H]+。
实施例6化合物6的制备
R1为异丙基，R2为苯基，化合物6结构式如下：
Figure 765298DEST_PATH_IMAGE013
步骤S7中，收率为60.7%，MS(ESI)m/z＝369.5[M+H]+。
实施例7化合物7的制备
R1为氟，R2为环戊基，化合物7结构式如下：
Figure 408769DEST_PATH_IMAGE014
步骤S7中，收率为63.1%，MS(ESI)m/z＝337.4[M+H]+。
实施例8化合物8的制备
R1为氟，R2为异丙基，化合物8结构式如下：
Figure 275094DEST_PATH_IMAGE015
步骤S7中，收率为67.2%，MS(ESI)m/z＝311.4[M+H]+。
实施例9化合物9的制备
R1为氟，R2为甲基，化合物9结构式如下：
Figure 4015DEST_PATH_IMAGE016
步骤S7中，收率为64.5%，MS(ESI)m/z＝283.3[M+H]+。
实施例10化合物10的制备
R1为氟，R2为异丁基，化合物10结构式如下：
Figure 489354DEST_PATH_IMAGE017
步骤S7中，收率为66.7%，MS(ESI)m/z＝325.4[M+H]+。
实施例11化合物11的制备
R1为氟，R2为环丙基，化合物11结构式如下：
Figure 987332DEST_PATH_IMAGE018
步骤S7中，收率为56.2%，MS(ESI)m/z＝309.4[M+H]+。
实施例12化合物12的制备
R1为氟，R2为苯基，化合物12结构式如下：
Figure 758979DEST_PATH_IMAGE019
步骤S7中，收率为61.8%，MS(ESI)m/z＝345.4[M+H]+。
实施例13化合物1~12对α-葡萄糖苷酶的抑制活性评价
以无色的对-硝基苯酚-α-D-葡萄糖苷(pNPG)作反应底物，在pH＝6.8的0.01M磷酸盐缓冲溶液中进行，经α-葡萄糖苷酶水解后可生成黄色的对-硝基苯酚(pNP)，405nm处产生最大吸收，通过在405nm下测定吸光度的变化间接测定酶活的抑制情况。
实施例1~12制备的化合物1~12和阳性对照(阿卡波糖) 均配成DMSO溶液，酶和底物用0.01M磷酸盐缓冲液配成适宜浓度溶液。取适量酶液，加入空白DMSO溶液或样品的DMSO溶液，混匀，37℃下，恒温培养15分钟，加入底物，混匀，37℃下，恒温培养15分钟，采用酶标仪测定405nm波长处的吸光值。用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(B–A)/B]×100％，其中B为加空白DMSO时的吸光度变化值，A为样品的吸光度变化值。对实验数据统计分析，使用IC50软件计算各供试样品的IC50值结果如表1所示。
表1
Figure 240776DEST_PATH_IMAGE020
由表1可知，化合物1~12均具有较好的抑制α-葡萄糖苷酶活性，且显著强于阿卡波糖，尤其是化合物7和化合物10~12，抑制α-葡萄糖苷酶活性的强度是阿卡波糖的40~106倍。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 640286DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R1代表氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或卤素；
R2代表苯基、环丙基、环戊基、异丙基、甲基或异丁基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下述的化合物：
Figure 963951DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 743688DEST_PATH_IMAGE003
式中， R1和R2的定义同权利要求1或2对R1和R2的定义；
S1、中间体III的合成：
化合物II和溴乙烷于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体III；
S2、中间体V的合成：
中间体III和化合物IV于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
S3、中间体VI的合成：
中间体V和(Boc)2O于第三碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；
S4、中间体VII的合成：
中间体VI于第四碱存在的第四反应溶剂和水中进行水解反应，得到中间体VII；
S5、中间体VIII的合成：
中间体VII和二甲羟胺盐酸盐在缩合剂作用下于第五碱存在的第五反应溶剂中进行反应，得到中间体VIII；
S6、中间体X的合成：
中间体VIII和化合物IX于第六反应溶剂中进行反应，得到中间体X；
S7、化合物I的合成：
中间体X在酸作用下于第七反应溶剂中进行反应，得到化合物I。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：
所述第一碱为碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的至少一种；
所述第一反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中：
所述第二碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醋酸钠中的至少一种；
所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S3中：
所述第三碱为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种；
所述第三反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4- 二氧六环中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S4中：
所述第四碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
所述第四反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S5中：
所述缩合剂为HATU、HOBt、N ,N '-羰基二咪唑中的至少一种；
所述第五碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的至少一种；
所述第五反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈中的至少一种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S6中：
所述第六反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷中的至少一种。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的用途。
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