CN101107250A - 新颖的二环杂环化合物、它们的制备方法及含有它们的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了新颖的二环杂环化合物，含有这些杂环化合物的组合物，制备该杂环化合物的方法，以及使用这些杂环化合物治疗与例如细胞增殖、炎症、糖苷酶表达、或基底膜蛋白聚糖低表达有关的各种病症和疾病的方法。

Description

新颖的二环杂环化合物、它们的制备方法及含有它们的组合物

发明领域

本发明涉及二环杂环化合物，制备和使用该杂环化合物的方法和组合物，以及治疗与细胞增殖、炎症、或糖苷酶表达有关的病症或疾病的方法。

发明背景

在诸多药物和疾病治疗领域，需要开发新的化合物进行新的治疗性介入。例如，慢性和急性炎症构成了影响整个器官系统的疾病基础，包括但不限于哮喘、急性炎性疾病、血管炎性疾病、慢性炎症、动脉粥样硬化、血管疾病、心肌炎、肾炎、克罗恩氏病、关节炎、I和II型糖尿病以及有关的血管性病症。这些炎性病症在人群中的发病率总体上是在不断上升，其中仅糖尿病就影响了1600万人口。因此，合成新的化合物可以实现发现新的治疗性介入的可能性。

尽管炎症自身是正常的免疫应答，但是由于不明细胞因子发生相互作用，使得慢性炎症表现出各种并发症，同时系统被不断破坏。特别地，慢性炎症可以引起导致血管并发症的内皮损伤。由动脉粥样硬化和血栓栓子大血管疾病引起的冠状动脉、脑血管和外周血管疾病是在慢性炎性疾病中引起死亡的主要原因。

很多人和动物具有有限的寿命和生活方式是因为出现了与生活方式选择有关的状况例如饮食和运动，或者是因为具有遗传倾向容易患病。例如，血管平滑肌细胞(SMC)增殖是内皮损伤的共同性结果，据信这是形成动脉粥样硬化斑块或与血管损失有关的并发症或者引起外科手术的早期病理事件。血管SMC增殖异常被认为导致了血管闭合性损伤发病，包括动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、和器官移植之后的移植物动脉粥样硬化。

在发达国家迅速发展的一种疾病是糖尿病及其各种后遗症的出现。在与糖尿病相关的损伤中，一个重要因素在于存在糖基化蛋白。糖基化蛋白和晚期糖基化终产物(AGE)引起细胞损伤，特别是糖尿病组织损害。高血糖症可能与微血管疾病有关，其中一个可能的机理是通过关键蛋白质的非酶促糖化步骤。它们是与细胞表面上的特异性受体发生相互作用的分子中的高度反应性基团，而所述特异性受体被认为可以引起各种病理性结果。

不受机体调节系统约束的不需要细胞的生长的另一主要方面是癌症或肿瘤性病症。已经采用了多种治疗手段，使用目的是恢复健康或者至少停止不需要细胞的生长。单独的治疗剂多数时候可能具有效果，但是这类治疗通常需要联合各种不同药剂和诸如手术或放射之类的治疗。

目前仍然需要对各种慢性或急性疾病，例如动脉粥样硬化、不希望的细胞的生长或细胞增殖、糖尿病、炎性病症和血管闭合性病症进行治疗。由于发病频繁，目前可获得的治疗昂贵且这些病症对很多药理学治疗不显疗效。由于控制或预防这类疾病所涉及的机理尚不清楚，因此存在预防和治疗性处理这些以及其它疾病的需要。因此，目前需要的是可用于治疗和预防慢性和急性疾病的方法和组合物中的新化合物。

发明概述

本发明涉及新颖的二环杂环化合物、含有这些杂环化合物的新组合物、以及应用这类二环杂环及其组合物的新方法。本文公开了制备二环杂环化合物、含有这些杂环的组合物的方法，以及使用这些二环杂环的方法和组合物。该杂环化合物和含有这些化合物的组合物可用于治疗各种疾病。

在一方面，根据本发明的化合物和含有这些化合物的组合物包括下式的被取代的二环杂环化合物：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，

其中：

环A是被取代或未被取代的吡唑环；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基(其中的任何一个具有至多12个碳原子)、或者氢；

X和Y独立地选自CH或N，条件是至少一个X或Y表示N；

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者环B和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；以及

任何一个R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

在式I化合物中，任何一个基团R¹、R²、R³、R⁴和R⁵上的任何一个任选的取代基独立于任何的其它取代基进行选择，因此，取代基可以出现0、1、2、3、或更多次，只要每个基团R¹、R²、R³、R⁴和R⁵允许，且这些取代基可以相同或不同。

本发明还涉及治疗哺乳动物对象包括人中病症或疾病的方法。在某些方面，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在某些方面，所述至少一种化合物是例如式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIa-1化合物或者它们的任意组合。

除了可用于治疗人对象以外，本发明的方法和组合物还可用于治疗各种哺乳动物，例如同伴动物(例如猫、狗)、灵长类、反刍动物和啮齿类。

本发明还涉及治疗哺乳动物对象中与细胞增殖有关的病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在某些方面，所述至少一种化合物是例如式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIa-1化合物或者它们的任意组合。在某些方面，所述病症或疾病是瘤形成。在另一方面，所述病症或疾病是SMC增生。

本发明还涉及治疗涉及糖苷酶表达的病症或疾病的方法。在一方面，本发明提供了治疗哺乳动物对象中与糖苷酶有关的病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在某些方面，所述至少一种化合物是例如式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIa-1化合物或者它们的任意组合。

本发明还涉及治疗哺乳动物对象中与炎症有关的病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在某些方面，所述至少一种化合物是例如式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、IIi、IIa-1化合物或者它们的任意组合。在一方面，所述治疗有效量足以减弱或抑制炎症。在某些方面，所述炎症与糖基化蛋白或AGE的蓄积或存在有关。

发明详述

根据本发明，本文描述了新颖的二环杂环化合物和含有这些杂环化合物的新组合物。在一方面，根据本发明的化合物可以包括具有下式的二环杂环化合物或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，

非对映异构体混合物其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

其中当Y¹是＞NR⁵时，NR⁵R¹可以构成可任选含有1或2个另外的选自＞O、＞S或＞N-中的杂原子的5-、6-、或7-元杂环，其中NR⁵R¹任选被1、2、或3个独立地选自烷基、烷氧基、或卤代烷基(其中的任何一个具有至多10个碳原子)、或者羟基、卤素、或氰基中的取代基取代；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸和SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

在式IIa化合物中，任何一个基团R¹、R²、R³、R⁴和R⁵上的任何一个任选的取代基独立于任何的其它取代基进行选择，因此，取代基可以出现0、1、2、3、或更多次，只要每个基团R¹、R²、R³、R⁴和R⁵允许，且这些取代基可以相同或不同。

在又一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3 (包括0和3)；

任何一个R¹、R³、和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

本发明另一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3(包括0和3)；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

对该方面进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺；

(4-氟-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3，4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

2-氯-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-乙氧基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基(rifluoromethyl)-苯基)-胺盐酸盐；

(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-苯并唑基-5-基)-胺盐酸盐；

N-[4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯磺酰胺盐酸盐；

3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐；

3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

本发明一个更多方面提供了杂环化合物、和含有所述杂环化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹是被取代或未被取代的芳基、或者被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3(包括0和3)；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：

1)烷基、烷氧基、卤代烷基、或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

对该方面和上式(IId)进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：R¹能是吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、或吡啶。

对该方面和上式进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

(1H-苯并咪唑-5-基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐。

在再一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3(包括0和3)；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

对该方面进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚；

2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚；

4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-苯酚；

7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-7-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶。

本发明再一方面提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹是被取代或未被取代的杂芳基、或者被取代或未被取代的杂环基，其含有至少一个选自-O-、＞N-、-S-、＞NR⁶、＞CO、或＞SO₂中的杂原子或杂基团，且其中任何一个具有至多10个碳原子；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3(包括0和3)；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：

1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

对该方面和上式(IIf)进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：R¹能是吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、或哌啶。

对该方面更进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-醇；

5-(4-氟-苯基)-7-吲哚-1-基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(5-氯-吲哚-1-基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-吲哚-1-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶。

在又一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3(包括0和3)；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

除了上述方面，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基乙炔基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶。

本发明再一方面提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R²是被取代或未被取代的卤代烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、OCH₂O、CO₂R⁶、COR⁶、CONR⁶R⁷、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁶、或NHCOR⁶，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

n是整数0-3(包括0和3)；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R²、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

对该方面和上式(IIh)进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：R²可以是噻吩基团或CF₃。

在该方面更进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氯-4-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐。

本发明再一方面提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹和R²独立地是被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R¹、R²、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷在各种情况下，独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

结构式上的取代基可以出现0、1、2、3、或更多次，只要每个基团R¹、R²、R³和R⁴允许，且这些取代基可以相同或不同。

对该方面进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐。

在又一或其它方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是Cl，F，N(CH₃)₂，

或

R²是CF₃，Cl，

或

R³是CH₃；以及

R⁴是CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₃或CH₃。

在再一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁴是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基(其中的任何一个具有至多12个碳原子)、或者氢；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

对该方面和上式(IIIa)进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：

R²可以是被取代或未被取代的卤代烷基、芳基或噻吩基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R³可以是具有至多6个碳原子的烷基或者苯基；

R⁴可以是具有至多6个碳原子的烷基、苯基、或者氢；以及

任何一个R¹或R²可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

本发明另一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、或苯基；

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、或SO₂NR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3(包括0和3)；

R⁶和R⁷独立地选自H和甲基；以及

R⁸是甲基。

对本发明该方法更进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐；

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐。

本发明再一方面提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

或

R²是

R³是以及

R⁴是H.

在又一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：

1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

对该方面进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

6-(4-氟-苯基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

6-(4-氟-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。

本发明另一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R³和R⁴独立地选自甲基、乙基、丙基、或苯基；

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、或SO₂NR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3(包括0和3)；

R⁶和R⁷独立地选自H和甲基；以及

R⁸是甲基。

对该方面进一步而言，本发明提供了杂环化合物，其中所述化合物选自任何一种下述化合物，包括它们的任意组合：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(1，3-二甲基-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

N-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐。

本发明又一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

或

R²是

或

以及

R₃和R₄是CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₃、或CH₃。

本发明进一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基(其中的任何一个具有至多12个碳原子)、或者氢；

R⁵是具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸、-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

对本发明该方面和上式(Va)进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：

R²可以是被取代或未被取代的卤代烷基、芳基、或噻吩基(thiophenyl)，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R³和R⁴可以独立地选自被取代或未被取代的具有至多6个碳原子的烷基或者被取代或未被取代的苯基；以及

任何一个R¹、R²、R³和R⁴可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

对本发明该方面和上式(Va)再进一步而言，式中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定的取代基如上进行选择：

Y¹可以是＞NH或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹可以是被取代或未被取代的苯基、吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、或者苯并咪唑基；

R²可以是被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的噻吩基、或者三氟甲基；

R³和R⁴可以独立地选自甲基、乙基、丙基、或苯基；

R⁵是氢；

R¹可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

R²可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷氧基或SO₂NR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

本发明再一方面提供了化合物、含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(VIa)或

(VIIa)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹和Y²独立地选自-(CH₂)_n-(其中n是0或1)、＞NH、或-O-；

R¹和R²独立地选自CF₃、NMe₂、

或

以及

R³和R⁴独立地选自H、Me、Et、n-Pr、或

在再一方面，本发明提供了化合物和含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(VIb)或

(VIIb)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹和Y²R²独立地选自F、Cl、CF₃、NMe₂、NEt₂、

或

以及

R³和R⁴独立地选自H、Me、Et、n-Pr或

在又一方面，本发明提供了化合物和含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(VIc)或(VIIc)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹选自

或

Y²R²选自Cl，-NMe₂，

或

R³选自Me或

以及

R⁴选自H、Me、或n-Pr。

在另一方面，本发明提供了具有下式的化合物和含有所述化合物的组合物：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹选自

或

Y²R²选自-Cl，-NEt₂，

或

R³是Me；以及

R⁴选自Me或n-Pr。

在再一方面，本发明提供了化合物和含有所述化合物的组合物，其中所述化合物可以具有下式：

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹选自

或

Y²R²选自

或

R³是

以及

R⁴是H。

同样在另一方面，本发明提供了具有下式的化合物和含有所述化合物的组合物：

(VIIIa)或

(IXa)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹和Y²独立地选自-(CH₂)_n-(其中n是0或1)、＞NH、或-O-；

R¹和R²独立地选自

或；以及

R³和R⁴独立地选自H、Me、Et、n-Pr、或Ph。

本发明另一方面涉及具有下式的化合物和含有所述化合物的组合物的制备和用途：

(VIIIb)或

(IXb)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

Y²R²是

或

R³是-Me；以及

R⁴是-Me。

本发明另一方面涉及可以具有下式的化合物和含有所述化合物的组合物的制备和用途：

(VIIIc)或(IXc)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

Y²R²是

或

R³是-Me；以及

R⁴是-Me。

在另一方面，本发明提供了化合物和含有所述化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(VIIId)或

(IXd)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

Y²R²是

或

R³是Me；以及

R⁴是Me。

在再一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(Xa)或

(XIa)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

A和B独立地选自A1、A2、或A3，其中：

A1是

A2是

其中

n是0或1；

X¹是H、F、Cl、OH、OMe、Me、SO₂Me、SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、CF₃、NHCOMe、C(O)Me、C(O)NH₂、C(O)NHMe、或C(O)NMe₂；以及

X²是H、F、Cl、OH、OMe、OCH₂CH₃、SMe、CH₃、CF₃、OCF₃、SO₂Me、SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、C(O)Me、C(O)NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、NHSO₂Me，或者X¹和X²形成稠合1，3-二氧戊环；以及

A3是H、F、Cl、CF₃、NMe₂、或NEt₂；以及

C和D独立地选自H、Me、Et、n-Pr或

对本发明该方法和上式(Xa)或(XIa)进一步而言，式(Xa)或(XIa)中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定取代如下进行选择：

1)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A1；

2)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A2；

3)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A3；

4)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A1；

5)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A2；

6)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A3；

7)A可以选自A1并且B可以选自A1；

8)A可以选自A1并且B可以选自A2；

9)A可以选自A1并且B可以选自A3；

10)A可以选自A2并且B可以选自A1；

11)A可以选自A2并且B可以选自A2；

12)A可以选自A2并且B可以选自A3；

13)A可以选自A3并且B可以选自A1；

14)A可以选自A3并且B可以选自A2；或者

15)A可以选自A3并且B可以选自A3。

另外，对本发明该方法和上式(Xa)或(XIa)进一步而言，式(Xa)或(XIa)中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定取代如下进行选择：

1)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A1；

2)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A2；

3)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A3；

4)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A1；

5)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A2；

6)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A3；

7)B可以选自A1并且A可以选自A1；

8)B可以选自A1并且A可以选自A2；

9)B可以选自A1并且A可以选自A3；

10)B可以选自A2并且A可以选自A1；

11)B可以选自A2并且A可以选自A2；

12)B可以选自A2并且A可以选自A3；

13)B可以选自A3并且A可以选自A1；

14)B可以选自A3并且A可以选自A2；或者

15)B可以选自A3并且A可以选自A3。

在进一方面，本发明提供了化合物和含有这些化合物的组合物，其中所述化合物具有下式：

(XIIa)或

(XIIIa)，

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

A和B独立地选自A1、A2、或A3，其中：

A1是

A2是

其中

n是0或1；

X¹是H、F、Cl、OH、OMe、Me、SO₂Me、SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、CF₃、NHCOMe、C(O)Me、C(O)NH₂、C(O)NHMe、或C(O)NMe₂；以及

X²是H、F、Cl、OH、OMe、OCH₂CH₃、SMe、CH₃、CF₃、OCF₃、SO₂Me、SO₂NH₂、SO₂NHMe、SO₂NMe₂、C(O)Me、C(O)NH₂、C(O)NHMe、C(O)NMe₂、NHSO₂Me，或者X¹和X²形成稠合1，3-二氧戊环；以及

A3是H、F、Cl、CF₃、NMe₂、或NEt₂；以及

C和D独立地选自H、Me、Et、n-Pr或

对本发明该方法和上式(XIIa)或(XIIIa)进一步而言，式(XIIa)或(XIIIa)中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定取代如下进行选择：

1)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A1；

2)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A2；

3)A可以选自A1、A2、或A3，并且B可以选自A3；

4)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A1；

5)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A2；

6)A可以选自A1或A2，并且B可以选自A3；

7)A可以选自A1并且B可以选自A1；

8)A可以选自A1并且B可以选自A2；

9)A可以选自A1并且B可以选自A3；

10)A可以选自A2并且B可以选自A1；

11)A可以选自A2并且B可以选自A2；

12)A可以选自A2并且B可以选自A3；

13)A可以选自A3并且B可以选自A1；

14)A可以选自A3并且B可以选自A2；或者

15)A可以选自A3并且B可以选自A3。

另外，对本发明该方法和上式(XIIa)或(XIIIa)进一步而言，式(XIIa)或(XIIIa)中的下述取代基可以如下进行选择，同时未指定取代如下进行选择：

1)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A1；

2)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A2；

3)B可以选自A1、A2、或A3，并且A可以选自A3；

4)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A1；

5)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A2；

6)B可以选自A1或A2，并且A可以选自A3；

7)B可以选自A1并且A可以选自A1；

8)B可以选自A1并且A可以选自A2；

9)B可以选自A1并且A可以选自A3；

10)B可以选自A2并且A可以选自A1；

11)B可以选自A2并且A可以选自A2；

12)B可以选自A2并且A可以选自A3；

13)B可以选自A3并且A可以选自A1；

14)B可以选自A3并且A可以选自A2；或者

15)B可以选自A3并且A可以选自A3。

根据本发明另一方面并且符合本文所提供的定义，本发明还提供了具有下述通式结构的化合物：

(VIIIe)；或

(IXe)；

或其盐(包括可药用或不可药用盐)、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中在各结构中，取代基Y¹、R¹、Y²、R²、R³和R⁴可以按照下表进行选择，其中各取代基定义在下表中。

取代基Y¹和Y²可以独立地选自Y^A、Y^B、Y^C、Y^D、Y^E、Y^F、Y^G、Y^H、Y^I、或Y^J。

取代基R¹可以独立地选自R^1A、R^1B、R^1C、R^1D、R^1E、R^1F、R^1G1、R^1G2、R^1G3、R^1G4、R^1G5、R^1G6、R^1H1、R^1H2、R^1H3、R^1I、R^1J、R^1K、R^1L、R^1M、R^1N、R^1O、R^1P、或R^1Q。

取代基R²可以独立地选自R^2A、R^2B、R^2C、R^2D、R^2E、R^2F、R^2G1、R^2G2、R^2G3、R^2G4、R^2G5、R^2G6、R^2H1、R^2H2、R^2H3、R^2I、R^2J、R^2K、R^2L、R^2M、R^2N、R^2O、R^2P、或R^2Q。

或者，基团Y¹R¹和Y²R²可以独立地选自定义同上的YR^A、YR^B、YR^C、YR^D、YR^E、YR^F、YR^G、YR^H、YR^I、YR^J、YR^K、或YR^L。

取代基R³可以独立地选自R^3A、R^3B、R^3C、R^3D、R^3E、R^3F、R^3G、R^3H、R^3I、R^3J、R^3K、R^3L、R^3M、R^3N、R^3O、R^3P1、R^3P2、R^3P3、R^3P4、R^3P5、R^3P6、R^3Q1、R^3Q2、R^3Q3、R^3R、R^3S、R^3T、R^3U、或R^3V。

取代基R⁴可以独立地选自R^4A、R^4B、R^4C、R^4D、R^4E、R^4F、R^4G、R^4H、R^4I、R^4J、R^4K、R^4L、R^4M、R^4N、R^4O、R^4P1、R^4P2、R^4P3、R^4P4、R^4P5、R^4P6、R^4Q1、R^4Q2、R^4Q3、R^4R、R^4S、R^4T、R^4U、或R^4V。

前面引用的取代基定义如下，并且符合本文提供的定义。

表1.取代基缩写

YA	＞NR5，其中R5在下面定义
		YB	-(CH2)n-，n是0-3
YC	-(CH2)p(CH＝CH)(CH2)q-，p和q独立地是0-3
		YD	＞CR5R6，其中R5和R6在下面定义
YE	-(CH2)p(C≡C)(CH2)q-，p和q独立地是0-3
		YF	＞O
YG	＞CO
		YH	＞S
YI	＞SO
		YJ	＞SO2
YRA	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环
		YRB	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞O
YRC	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞N-
		YRD	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞S
YRE	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞NR6，其中R6在下面定义
		YRF	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞SO2
YRG	具有至多12个碳原子的饱和或不饱和碳环或N-杂环，在所述环中进一步含有＞CO
		YRH	被取代或未被取代的吗啉基
YRI	被取代或未被取代的哌嗪基
		YRJ	被取代或未被取代的硫吗啉基

YRK	被取代或未被取代的吡咯烷基
		YRL	被取代或未被取代的哌啶基
R1A，R2A	具有至多12个碳原子的烷基
		R1B，R2B	具有至多12个碳原子的芳基
R1C，R2C	具有至多12个碳原子的烷氧烷基
		R1D，R2D	具有至多12个碳原子的环烷基
R1E，R2E	具有至多12个碳原子的-COR5，其中R5在下面定义
		R1F，R2F	具有至多12个碳原子的芳烷基
R1G1，R2G1	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞O
		R1G2，R2G2	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞N-
R1G3，R2G3	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞S
		R1G4，R2G4	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞NR6，其中R6在下面定义
R1G5，R2G5	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞SO2
		R1G6，R2G6	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞CO
R1H1，R2H1	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞O
		R1H2，R2H2	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞N-或＞NR6，其中R6在下面定义
R1H3，R2H3	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞S
		R1I，R2I	氢
R1J，R2J	卤素
		R1K，R2K	氰基
R1L，R2L	羟基
		R1M，R2M	具有至多12个碳原子的烷氧基
R1N，R2N	具有至多12个碳原子的烯基
		R1O，R2O	具有至多12个碳原子的炔基
R1P，R2P	具有至多12个碳原子的-CO2R5，其中R5在下面定义
		R1Q，R2Q	具有至多12个碳原子的-COR5，其中R5在下面定义
R3A，R4A	具有至多12个碳原子的烷基
		R3B，R4B	具有至多12个碳原子的烯基

R3C，R4C	具有至多12个碳原子的炔基
		R3D，R4D	具有至多12个碳原子的烷氧基
R3E，R4E	具有至多12个碳原子的环氧基
		R3F，R4F	具有至多12个碳原子的卤代烷基
R3G，R4G	具有至多12个碳原子的卤代烷氧基
		R3H，R4H	具有至多12个碳原子的烷硫基
R3I，R4I	具有至多12个碳原子的烷基磺酰基
		R3J，R4J	具有至多12个碳原子的芳基
R3K，R4K	具有至多12个碳原子的-CO2R5，其中R5在下面定义
		R3L，R4L	具有至多12个碳原子的-COR5，其中R5在下面定义
R3M，R4M	具有至多12个碳原子的-NR5R6，其中R5和R6在下面定义
		R3N，R4N	具有至多12个碳原子的-SO2NR5R6，其中R5和R6在下面定义
R3O，R4O	具有至多12个碳原子的-SO3R5，其中R5在下面定义
		R3P1，R4P1	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞O
R3P2，R4P2	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞N-
		R3P3，R4P3	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞S
R3P4，R4P4	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞NR6，其中R6在下面定义
		R3P5，R4P5	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞SO2
R3P6，R4P6	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞CO
		R3Q1，R4Q1	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞O
R3Q2，R4Q2	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞N-或＞NR6，其中R6在下面定义
		R3Q3，R4Q3	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞S
R3R，R4R	氢
		R3S，R4S	卤素
R3T，R4T	羟基
		R3U，R4U	氰基
R3V，R4V	Y1R1，Y1R1独立进行选择

R5	R5A、R5B、R5C、R5D1、R5D2、R5D3、R5E、R5F1、R5F2、R5F3、R5F4、R5F5、R5F6、或R5G
		R6	R6A、R6B、R6C、R6D1、R6D2、R6D3、R6E、R6F1、R6F2、R6F3、R6F4、R6F5、R6F6、或R6G
R5A，R6A	具有至多12个碳原子的烷基
		R5B，R6B	具有至多12个碳原子的芳基
R5C，R6C	具有至多12个碳原子的烷氧烷基
		R5D1，R6D1	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞O
R5D2，R6D2	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞N-或＞NR6，其中R6在下面定义
		R5D3，R6D3	具有至多12个碳原子的杂芳基，含有＞S
R5E，R6E	具有至多12个碳原子的环烷基
		R5F1，R6F1	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞O
R5F2，R6F2	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞N-
		R5F3，R6F3	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞S
R5F4，R6F4	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞NR6，其中R6(R6 andR6)在下面定义
		R5F5，R6F5	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞SO2
R5F6，R6F6	具有至多12个碳原子的杂环基，含有＞CO
		R5G，R6G	氢

在这些选择中，除非另外指明，取代基碳原子的数目是指基础化学分子中的碳原子，不包扩任何一个任选的取代基上的碳原子。另外，除非另外指明，任何一个取代基在大小上不受限制(limited)于取代基定义中列举的碳原子。

在这些选择中，适用下述特征。任何一个碳环、N-杂环、吗啉基、哌嗪基、硫吗啉基、吡咯烷基、或哌啶基可以任选被至少一个羟基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、芳基或者杂芳基取代，其中的任何一个具有至多6个碳原子。另外当哌嗪基存在于被取代的杂环化合物中时，该哌嗪氮任选被烷基、环烷基、酰基、卤代烷基、烷氧烷基、SO₂R⁷、SO₂NR⁷ ₂、或CO₂R⁷取代，其中R⁷独立地选自：a)具有至多8个碳原子的烷基或芳基；或者b)氢。

不构成氢、卤素、氰基、或羟基的任何一个R¹、R²、R⁵、或R⁶基团(例如R^1A-R^1H、R^1M-R^1Q、R^2A-R^2H、R^2M-R^2Q、R^3A-R^3Q和R^3V、R^4A-R^4Q和R^4V、R^5A-R^5F、以及R^6A-R^6F)可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基；烷氧基；烷硫基；卤代烷基；环烷基；芳基；含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团的杂环基或杂芳基；卤代烷氧基；-OCH₂O-；-OCOR⁹；N(R⁸)₂；-COR⁹；-CON(R⁸)₂；-(CH₂)_bCO₂R⁸，其中b是整数0-3；-OCO(CH₂)_b-CO₂R¹⁰，其中b是整数0-3；-SO₂R⁹；-NHSO₂R⁹；或-SO₂N(R⁸)₂；其中的任何一个具有至多12个碳原子；或者2)氢、卤素、羟基、或氰基。在这些基团中，R⁸在各种情况下，独立地是：1)烷基；卤代烷基；含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO²、或＞CO中的杂原子或杂基团的杂环基或杂芳基；或具有至多6个碳原子的芳基；或者2)氢。另外，在这些基团中，R⁹在各种情况下，独立地是烷基；卤代烷基；芳基；或含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团的杂环基或杂芳基；具有至多8个碳原子；其中R⁹任选被下述基团取代：1)烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯，其中的任何一个具有至多8个碳原子；2)卤素；或者3)羟基。

不构成氢、卤素、氰基、或羟基的任何一个R³或R⁴基团可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、-COR¹⁰、-CO₂R¹⁰、-CON(R¹⁰)₂、-SO₂R¹⁰、-SO₂N(R¹⁰)₂、或-N(R¹⁰)₂，其中的任何一个具有至多1 2个碳原子；2)卤素；或者3)羟基；其中R¹⁰在各种情况下，独立地是：1)具有至多6个碳原子的烷基或芳基；或者2)氢。

根据本发明的代表性化合物在下表中给出。该表不意味着对本发明化合物的穷尽性列举，而仅仅是对包括在本发明中的杂环化合物的举例而已。另外，盐形式的化合物的任何列表同样包括在该化合物的中性类似物中，以及中性化合物列表同样包括在其任意盐中。

表2.根据本发明的代表性化合物

登录号

结构

名称

根据本发明的其它代表性化合物在下表中给出，其中包括制备本发明化合物以及其它化合物的中间体。该表不意味着对本发明化合物的穷尽性列举，而仅仅是对包括在本发明中的杂环化合物的举例而已。另外，盐形式的化合物的任何列表同样包括在该化合物的中性类似物中，以及中性化合物列表同样包括在其任意盐中。

表3.根据本发明的代表性化合物

在本发明该方面，本文提供的化合物可以是手性或非手性的，或者它们可以以外消旋混合物、非对映异构体、纯对映异构体、前药、互变异构体或它们的任意混合物形式存在。对于手性化合物而言，本文包括分离的对映异构体、分离的非对映异构体、以及对映异构体、非对映异构体的混合物或者两者。此外，本发明还包括本文提供的化合物的任意组合，包括任意的盐(包括可药用和不可药用的盐)、或者它们的混合物。

本文使用的术语″可药用的″盐或″药理学上可接受的″盐通常是指一种或多种化合物的盐或络合物，其中化合物可以是阴离子或阳离子，且自身分别具有与通常适合人或动物消耗的阳离子或阴离子相反的阳离子或阴离子。例如，可药用盐可以指本文公开的化合物经与酸反应或络合之后形成的盐，所述酸的阴离子通常被认为适合人或动物消耗。在该方面，药理学上可接受的盐包括与有机酸或无机酸形成的盐。药理学上可接受的盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。

盐还可以通过将化合物的酸性部分例如羧酸部分、OH、或NH等使用碱例如有机碱、无机碱、有机金属碱、刘易斯碱、Bronsted碱或者其任意组合去质子化而得到。在化合物携带有酸性部分的情形中，适宜的可药用的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、或者与有机碱的盐等。在该方面，碱金属盐的实例包括但不限于钠和钾盐，与有机碱的盐的实例包括但不限于葡甲胺盐等。药理学上可接受的盐可以通过常规方法制备。可药用的盐的其它实例、以及这类盐的制备方法参见例如Berg等人，J.Pharma.Sci，66，1-19(1977)。

在进一方面，本发明还提供了含有至少一种本文公开的化合物的组合物，包括其中含有可药用载体和至少一种本文公开的化合物的组合物。在该方面，所述至少一种化合物可以以中性化合物、盐、或其任意组合的形式出现。本发明还包括组合物，其中含有至少一种本文公开的化合物，同时任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物(solvate)的可药用添加剂，或其任意组合。

此外，本发明包括药物组合物，其中含有至少一种本文公开的化合物，同时任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用添加剂，或其任意组合，其中该药物组合物为片剂、胶囊剂、糖浆剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、或透皮贴剂形式。

在另一方面，本发明包括药物组合物，其中含有至少一种本文公开的化合物，同时任选含有载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用添加剂，或其任意组合；且进一步含有选自化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞毒素剂、抗炎剂、抗风湿剂、antidyspilidemic剂、心血管剂中的药剂或者它们的任意组合。

本发明另一方面涉及在治疗由基底膜蛋白聚糖低表达介导的病症或疾病状态的方法中使用本文公开的化合物和组合物，所述方法包括给药有效诱导基底膜蛋白聚糖表达量的至少一种本文公开的化合物。

本发明进一方面涉及在治疗动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病变、或血脂障碍的方法中使用本文公开的化合物和组合物，所述方法包括给药有效量的至少一种本文公开的化合物。

合成方法

在另一方面，本发明还提供了制备本文公开的二环杂环化合物的一般方法。在一方面，将杂环按照下面给出的反应流程图示例的那样简单衍生化，得到制备很多取代的本发明化合物的合成路径。

流程图1

在该流程图中，二环杂环前体化合物(XIV)中含有离去基团L。在一方面，例如L可以是卤素、芳氧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基例如三氟甲烷磺酰氧基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷氧基、氰基、吡唑、三唑并等，或者类似的离去基团。杂环前体化合物(XTV)和杂环产物(XV)上的其它取代基同本文对结构(I)中的定义。因此，化合物(XIV)可以通过将其与式GY¹R¹化合物反应转化为杂环产物(XV)，其中G可以选自例如氢、NH₂、NHR⁵(其中R⁵同在结构(I)中对其的定义)、OH、SH、B(OH)₂、Li、MgZ(其中Z通常是卤素)等。在一方面，当G是NHR⁵时，R¹和R⁵一起与相邻N原子可以形成任选被取代的环，该环可以任选含有一个或多个选自氧、氮或硫中的杂原子。

在另一方面，上述流程图中所示的反应可以在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等存在下进行。类似地，上述流程图中所示的反应还可以在刘易斯酸例如氯化铝(AlCl₃)、或过渡金属催化剂例如钯催化剂存在下进行。例如，适宜的钯催化剂可以选自四(三苯基膦)钯(0)[(PPh₃)₄Pd]、双(三苯基膦)-氯化钯(II)[((PPh₃)₂PdCl₂]等，包括其组合。在一方面，上述流程图中所示的反应可以在溶剂例如丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、苯、甲苯等中进行。在另一方面，例如上述反应的温度可以为大约25℃至大约150℃，当然稍低或稍高的温度也是可以的，反应的持续时间可以是例如大约2小时至大约24小时或者更多。

下述参考文献通常涉及吡唑并嘧啶类化合物：吡唑并嘧啶(WO05049617)、具有PDE-5抑制活性的5，7-二氨基吡唑并4，3二嘧啶(WO05049616)、可用于治疗高血压的5，7-二氨基吡唑并4，3二嘧啶(WO04094810)、1H-咪唑[1，2-c]吡唑[3，e]嘧啶的合成及其潜在的安定活性(JournalofMedicinal Chemistry 1998，31(2)，454-61)、吡唑并[4，3-d]嘧啶及其制备方法和治疗用法(EP1348707)。

下面的一般反应流程图详细描述料本文公开的二环杂环化合物的合成路线。

本文公开的化合物可以如流程图2-6所示、实施例中示例的那样，或者按照本领域技术人员所理解的各种变型那样，使用标准合成方法和起始原料制备得到，起始原料既可商购得到，也可以使用本领域已知的合成方法由可商购得到的前体合成得到。下述流程图中的各个变量是指与对本文提供的化合物的描述相一致的任意基团。

下述一般步骤可用于反应流程图和本文提供的实施例中。

卤化可以通过使用试剂例如磷酰氯(POCl₃)、亚硫酰二氯(SOCl₂)等在例如大约80℃至大约120℃的温度下持续大约4至大约8小时进行，接着调节所得到的混合物pH至大约6至大约7。

胺化可以通过使用胺在选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等中的溶剂存在下、存在或不存在碱的条件下进行。适宜的碱包括三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等。反应温度通常为大约20℃至大约12O℃。反应持续时间通常为大约4小时至大约20小时。

芳基化通过芳基硼酸在例如钯催化剂和碱例如碳酸钠、碳酸钾、叔丁氧化钠或钾、磷酸钾等存在下、在环境温度或高温下使用各种惰性溶剂进行。适宜的溶剂实例包括但不限于甲苯、二氧杂环己烷、DMF、N-甲基吡咯烷、乙二醇、二甲醚、diglyne和乙腈。常用钯催化剂包括[四-(三苯基膦)钯(0)][(PPh₃)₄Pd]、三(二亚苯基丙酮)二钯(0)或醋酸钯(II)[Pd(OAc)₂]、[双(三苯基膦)氯化钯(II)][((PPh₃)₂PdCl₂](Suzuki reaction，Miyaura和Suzuki(1995，Chemical Reviews 95：2457)。

因此，本发明一方面涉及制备本文提供的各种化合物的方法。本文公开的任何一个结构式的任何化合物可以使用反应流程图中提供的步骤、以及实施例中提供的步骤，通过选择适宜的起始原料以及随后的类似步骤得到。因此，本文公开或示例的任何一个结构式的任何化合物可以使用适宜的起始原料和适宜的试剂，以及所需的替代、和类似于本文所述的后续步骤得到。

因此，本领域普通技术人员应该理解，本文公开的反应流程图适用于制备具有本文公开的任意化合物，因此关于反应流程图中特定步骤的任何讨论意味着反映可用于完成该步骤的一种方法或者一系列条件。这种对特定步骤的讨论并不意味着限制，而仅仅是对可用于实现该步骤的一种特定方法和系列条件的示例性说明。例如，当反应流程图对制备式(IIa)化合物的合成方法进行示例性说明时，意味着二环杂环核心上例举的取代基R¹、R²、R³、R⁴、和Y¹至少包括在本文化合物(IIa)描述中指出的那些取代基，还包括可用于反应流程图中任意步骤或任意前体中以制备本文公开或示例的任何一种结构式的任何化合物的其它取代基。

在本发明一方面，本发明化合物可以如下所述按照式(IIa)化合物例举的那样制备。

流程图2

流程图2起始原料是式A的吡唑羧酸。部分式A化合物既可以商购得到，其它也是化学文献中熟知的，可以方便地制备得到。流程图2的示例性步骤包括下述步骤。

步骤i：可以将式A的羧酸直接或通过酰基氯转化为式B的酰胺。上述转化可以通过将酰基氯在碱例如三乙胺(TEA)存在下、在适宜的溶剂例如二氯甲烷(DCM)中处理完成。上述反应可以在大约0℃至大约40℃的温度下进行。

步骤ii：式B的化合物可以使用碱例如金属醇盐例如叔丁醇钾在极性溶剂例如叔丁醇中，通常在大约20℃至大约100℃的温度下处理。

步骤iii：式C化合物可以使用过量的适宜氯化试剂例如POCl₃或苯基二氯化磷在叔胺例如TEA存在下、在高温度下处理大约8至大约48小时的时间，得到相应的式D的氯代化合物。

步骤iv：将式D的氯化物和胺例如R¹Y¹H在适宜溶剂例如异丙醇中的溶液在高温下搅拌大约1小时至大约24小时的时间，得到相应的式IIa化合物。

在本发明另一方面，本发明化合物可以如下所述按照式(IIa)化合物例举的那样制备。

流程图3

流程图3的示例性步骤包括下述步骤。

步骤i：式E的吡唑羧酸酯可以使用二烷基硫酸酯烷基化，制得式F化合物。

步骤ii：酯水解后，接着将式F化合物硝化，得到式G化合物。上述转化可以通过将式F化合物使用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠在适宜的溶剂中、在例如大约10℃至所用溶剂的回流温度的温度下进行。适宜的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇及其混合物。式F化合物的硝化可以通过使用硝化试剂例如HNO₃、或者HNO₃和H₂SO₄的混合物进行。

步骤iii：还原式G化合物得到式H的胺化合物，这可以通过在过渡金属催化剂例如钯存在下、任选在高温和高压下、通常在醇溶剂例如乙醇中氢化实现。

步骤iv-vii：式IIa化合物按照流程图1步骤i、ii、iii和iv中描述的方法制得。

在本发明又一方面，本发明化合物可以如下所述按照式(IVa)化合物例举的那样制备。

流程图4

流程图4的示例性步骤包括下述步骤。

步骤i：式L的酯化合物可以使用例如金属氢化物如LiAlH₄、在溶剂例如THF中、在0℃下还原，接着使用二铬酸吡啶盐氧化，生成式M的醛化合物。

步骤ii和iii：式O的酸叠氮化物可以通过将式M化合物与具有活性亚甲基的酸在乙酸酐和碱中、通常在高温下反应，接着用叠氮化钠处理获得。

步骤iv：式O化合物与氯甲酸乙酯反应后，在溶剂例如二苯基醚中环化，得到式P化合物。

步骤v和vi：式(IVa)化合物可以按照流程图1步骤iii和iv中描述的方法制得。

在本发明另一方面，本发明化合物可以如下所述按照式(IIIb′)化合物例举的那样制备。

流程图5

步骤i：式R的氰基酯可以与肼反应以合成得到式S化合物所示的吡唑。

步骤ii：式T的酰胺化合物可以通过将适宜酸的溶液与胺在偶联试剂例如例如二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶存在下、在适宜的溶剂例如DCM中处理制得。

步骤iii：式T化合物可以通过使用亚硫酰二氯和过量氨水在二氧杂环己烷溶剂中处理转化为式U化合物。

步骤iv：式U化合物在碱例如叔丁醇钾存在下环化，得到式V化合物。

步骤v和vi：式(IIIb′)化合物可以按照流程图1步骤iii和iv中描述的方法制得。

在本发明另一方面，本发明化合物可以如下所述按照式FF化合物例举的那样制备。

流程图6

步骤i：式AA的1，3二酮可以与肼反应后，再用硝酸钠硝化，得到式BB化合物。

步骤ii：式CC化合物可以按照流程图3步骤iii中描述的方法制得。

步骤iii：可以将吡唑羧酰胺和光气或其等价物在适宜的溶剂中在环境温度至溶剂沸点的温度下、任选在高压下搅拌，得到相应的式DD的吡唑并嘧啶二醇。

步骤iv：将式DD的二醇使用过量的氯化试剂例如磷酰氯在三乙胺(TEA)存在下、在高温下处理，得到相应的式EE的二氯吡唑并嘧啶。

步骤v：式FF化合物可以通过流程图1步骤iv中描述的方法制得。

步骤vi(未示出)：将单氯化物FF和适宜的胺在两极性非质子溶剂中的溶液在高温下搅拌大约1小时至大约24小时，得到相应的式(IIa)化合物。

前药

或者，在本发明另一方面，化合物可以以前药形式配制和给药。一般来说，前药含有所要求保护化合物的功能性衍生物，后者能够酶促活化或者转化为更具活性的母体形式。因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″包括使用已明确公开的化合物或者可能没有明确公开但是在给药至患者后可以在体内转化为特定化合物的化合物治疗各种所述障碍。选择和制备适宜的前药衍生物的一般步骤描述在例如Wihnan，14 Biochem.Soc.Trans.375-82(1986)；Stella等人，Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Deliveryin Directed Drug Delivery 247-67(1985)中。

本发明的前药包括但不限于羧酸、磺酰胺、胺、羟基等的衍生物，包括其它的官能基团及其任何组合。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有一种或多种上述任意组合形式的任何一种结构式的化合物，同时任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用的添加剂，或其任意组合。在相关方面，本发明提供了治疗由基底膜蛋白聚糖低表达介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括施用有效诱导基底膜蛋白聚糖表达的用量的至少一种本文公开的化合物。在相关方面，本发明还提供了治疗动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病变、或血脂障碍的方法，所述方法包括施用有效用量的至少一种本文公开的化合物。

细胞增殖

不限于特定理论，据信很多血管疾病症或疾病例如心血管疾病、器官移植后遗症(sequelae)、血管闭合性病症包括但不限于新内膜增生、再狭窄、移植血管疾病变、心脏异体移植血管疾病变、动脉粥样硬化、和动脉硬化是由不需要的细胞增殖例如SMC增生引起的，或者是由其引起的伴随性损害。

在一方面，本发明化合物或含有该化合物的组合物能够减弱或抑制细胞的增殖。在一方面，所述细胞是SMC。在其它方面，本发明提供了治疗哺乳动物对象中与细胞增殖有关的病症或疾病的方法，所述方法包括向对象施用含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在一方面，所述病症或疾病是瘤形成。在另一方面，所述病症或疾病是SMC增生。在其它方面，所述病症或疾病是心血管疾病、器官移植后遗症、或血管闭合性病症。在一方面，所述血管闭合性病症包括新内膜增生、再狭窄、移植血管疾病变、心脏异体移植血管疾病变、动脉粥样硬化、或动脉硬化。

可以将有效抑制SMC增殖的化合物给药至怀疑患有或者已经患有例如血管疾病变或者已经接受过血管成形术或损伤内皮的其它操作的哺乳动物对象。

以安全和有效的剂量和制剂形式给药有效量至对象，其范围包括但不限于本文中教导的范围。

本文公开的含有至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物可以联合其它的治疗剂使用，也可以用于任选包括例如改变患者行为包括但不限于改变运动或饮食的方法中。

可以至少影响细胞增殖的本发明化合物的实例如下表所示，通过本文中教导的测试进行测量。

表4.至少影响细胞增殖的化合物实例

登录号	化合物
		1	4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚
2	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		3	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
4	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		5	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺
6	(4-氟-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		7	(3，4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
8	2-氯-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐
		9	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
10	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺

11	7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		12	2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚
13	1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-醇
		14	4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚
15	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		16	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
17	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐
		18	5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯乙炔基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
19	3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯磺酰胺盐酸盐
		20	4-乙氧基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐
21	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		22	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
23	[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		24	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
25	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		26	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基

	氨基]-苯酚盐酸盐
		27	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
28	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		29	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
30	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		31	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
32	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		33	(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
34	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-苯酚
		35	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
36	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		37	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
38	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		39	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
40	2-氯-4-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[43-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐
		41	7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并

	[4，3-d]嘧啶
		42	5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
43	5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-7-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		44	7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
45	5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		46	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
47	(3-氟-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐
		48	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-7-基)-二甲基-胺
49	2-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐
		50	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
5 1	5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		52	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
53	7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		54	5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
55	5-(4-氟-苯基)-7-(4-羟基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		56	7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
57	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐

58	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		59	5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲磺酰基-苯基)-1-基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
60	(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐
		61	7-吲哚-1-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
62	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-苯基)-胺盐酸盐
		63	[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
64	[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		65	(5-氯-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-氟-苯基)-胺盐酸盐
66	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		67	4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
68	[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		69	(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]胺盐酸盐
70	(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		71	[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐
72	(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		73	N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基

	氨基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺盐酸盐
		74	[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
75	7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		76	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-苯并唑-5-基)-胺盐酸盐
77	5-(4-氟-苯基)-7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		78	6-(4-氟-苯基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
79	(1H-苯并咪唑-5-基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		80	6-(4-氟-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
81	7-氟-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		82	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺盐酸盐
83	N-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
		84	N-[4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
85	6-(4-氟-苯基)-(1，3-二甲基-6-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		86	[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
87	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐
		88	4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯磺酰胺盐酸盐

89	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐
		90	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
91	4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
		92	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐
93	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
		94	6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

蛋白多糖(PG)表达可以影响细胞增殖。例如，PG如硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)表达增加可以减弱或抑制细胞增殖。本文所述的化合物或者含有该化合物的组合物例如可用作抗增殖剂。

本文使用的术语″蛋白多糖″还可以指蛋白多糖的活性片段。

本文使用的术语″表达″是指产生和/或激活诸如蛋白质或第二信使的物质。在含有蛋白质的物质的情形中，所述产生可以包括例如DNA序列的转录、相应mRNA序列的翻译、翻译后修饰(例如糖基化、二硫键形成等)、核转运、分泌/胞吐、和/或装配。物质″激活″的非限制性实例包括物质与配体或受体的结合、催化活性、信号活动、刺激基因表达的能力、抗原活性、在调节或保持细胞/细胞相互作用(例如黏附)中的活性、和/或在保持细胞结构(例如细胞膜、细胞骨架)中的活性。本领域技术人员知道活性调节可以通过各种机理例如磷酸化和/或脱磷酸化引起。

本文使用的术语″影响″是指直接和/或间接影响。例如，化合物通过提高相应基因的转录率而影响HSPG″表达″，其本身可以直接干扰转录机理和/或调节引起转录率提高的其它蛋白质或因子(例如激活转录因子)。

在一方面，本发明化合物或含有该化合物的组合物提高了HSPG的表达。HSPG的非限制性实例包括多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、和基底膜蛋白聚糖。基底膜蛋白聚糖是主要的细胞外HSPG，可以在例如血管基质中发现。基底膜蛋白聚糖可以干扰细胞外基质蛋白、生长因子、和受体。除了血管以外，基底膜蛋白聚糖还存在于其它基膜和细胞外基质结构中。

在一方面，本发明提供了治疗哺乳动物对象中由基底膜蛋白聚糖低表达介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物，其中所述有效量足以提高基底膜蛋白聚糖的表达。在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物对象中病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物，其中所述病症或疾病是动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病变、或血脂障碍。

由HSPG例如基底膜蛋白聚糖低表达介导的病症或疾病的实例如下表中所示。

表5.人或动物中由基底膜蛋白聚糖低表达介导的病症或疾病状态的实例

病症或疾病状态	参考文献
		动脉粥样硬化心血管	1.Endogenous heparin activity deficiency：the′missing link′inatherogenesis？Atherosclerosis.2001 Dec；159(2)：253-60.2.Holliman J等人，Relationship of sulfated glycosaminoglycansand cholesterol content in normal and atherosclerotic human aorta3.Duan W，Paka L，Pilla risetti S.Distinct effects of glucose andalucosamine on vascular endothelial and smooth muscle cells：evidence for a protective role for glucosamine in atherosclerosis.Cardiovasc Diabetol.2005 Oct5；4：16.4.Pillarisetti，S.Lipoprotein modulation of subendothelial heparansulfate proteoglycans(perlecan) and atherogenicity.TrendsCardiovasc Med.2000 Feb；10(2)：60-5.
再狭窄	5.Paka L，Goldberg IJ，Obunike JC，Choi SY，Saxena U，GoldbergID，Pillarisetti S.Perlecan mediates the antiproliferative effect ofapolipoprotein E on smooth musde cells.An underlying mechanismfor the modulation of smooth muscle cell growth？J Biol Chem.1999Dec 17；274(51)：36403-8.6.Nugent MA，Nugent HM，lozzo RV，Sanchack K，Edelman ER.Perlecan is required to inhibit thrombosis after deep vascular injuryand contributes to endothelial cell-mediated inhibition of intimalhyperplasla.Proc Natl Acad Sci U S A.2000 Jun 6；97(12)：6722-7.
		血栓形成	7.Nugent MA，Nugent HM，lozzo RV，Sanchack K，Edelman ER.Perlecan is required to inhibit thrombosis after deep vascular injuryand contributes to endothelial cell-mediated inhibition of intimalhyperplasia.Proc Natl Acad Sd U S A.2000 Jun 6；97(12)：6722-7.
糖尿病性肾病	8.Menne J，Park JK，Boehne M，Elger M，Lindschau C，Kirsch T，Meier M，Gueler F，Fiebeler A，Bahlmann FH，Leitges M，Haller H.Diminished loss of proteoglycans and lack of albuminuria in proteinkinase C-alpha-deficient diabetic mice.Diabetes.2004Aug；53(8)：2101-99.Jensen T.Pathogenesis of diabetic vascular disease：evidencefor the role of reduced heparan sulfate proteoqlvcan.Diabetes.1997
			Sep；46 Suppl 2：S98-100
炎症	10.Pillarisetti，S，Obunike JC，Goldberg IJ.Lysoleclthin-inducedalteration of subendothelial heparan sulfate proteoglycans increasesmonocyte binding to matrix.J Biol Chem.1995 Dec15；270(50)：29760-511.Rops AL，van der Vlag J，Lensen JF，Wijnhoven TJ，van denHeuvel LP，van Kuppevelt TH，Berden JH.Heparan sulfateproteoglycans in glomerular inflammation.Kidney Int.2004Mar；65(3)：768-85.

用于识别和测定化合物提高蛋白多糖表达例如HSPG表达的的筛选方法公开于美国专利申请序列号10/091,357中。用于测定化合物体内活性的测试也是本领域技术人员已知的。一般来说，该方法包括将化合物加入至测试中，然后测量其对HSPG表达的影响，包括但不限于多配体蛋白聚糖表达、磷脂酰肌醇蛋白聚糖表达和基底膜蛋白聚糖表达如多配体蛋白聚糖1、2和4；以及磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1。在另一方面，将细胞中基底膜蛋白聚糖的表达通过某些诱导剂或抑制剂提高/诱导或者降低/阻断，然后测定应答情况。随后将本发明化合物加入至平行测试中，测定对基底膜蛋白聚糖诱导的影响。利用这类方法，可以确定可能提高或降低基底膜蛋白聚糖表达、也可能毫无影响的化合物。可有效用作治疗剂的这些化合物随后可用于患有本文所述的与细胞增殖有关的病症或疾病的动物、人或患者中。

在另一方面，测量影响细胞增殖的化合物的方法，包括将怀疑可以影响SMC增殖的化合物或者含有该化合物的组合物加入至生长培养基或无血清培养基中的SMC中。细胞增殖的变化可以通过本领域技术人员已知的方法测量，例如将标记核苷酸引入至分开后的细胞DNA中，然后与未使用化合物处理的细胞增殖进行对照。其它测量方法包括通过测量HSPG的含量或含量变化，例如使用ELISA测量HSPG，直接测量HSPG表达的水平，然后与未接受处理细胞中的HSPG合成量对照。本发明包括了其它的直接或间接测量方法，并且它们也是本领域技术人员已知的。例如，这类方法包括但不限于，用于识别影响一种或多种蛋白多糖的化合物的RNA水平测定方法、RT-PCR、Northern印迹法、Western印迹、基于启动子(promoter-based)测试，以及在存在或不存在感兴趣化合物的情况下通过来自表达蛋白多糖的细胞中的重组蛋白、部分纯化蛋白、或裂解物蛋白显示出的蛋白多糖生物活性的测定方法。

用于识别和确定本发明化合物活性的测试包括识别与启动子或基因增强子区域(即基因调节区域)、或者干扰和影响蛋白质或与启动子或增强子区域相互作用的因子、以及在蛋白质表达的转录调解中具有重要性的化合物。例如，如果基底膜蛋白聚糖是蛋白质的话，则一般来说，所述方法包括在启动子-报道基因(promoter-reporter)结构中含有基底膜蛋白聚糖基因的调节序列和受调节序列控制的指示区域的载体，例如酶。指示区域的蛋白质产物在本文中被称作报道酶或报道蛋白。基底膜蛋白聚糖序列的调节区域包括大约-4000至+2000范围的核苷酸，其中转录起始位点为+1，相对于转录起始位点而言，更优选为-2500至+1200范围，最优选为-1500至+800范围。本领域技术人员知道基因可能具有一个或多个调节区域，后者可以存在于距离基因转录起始位点相对近或相对远的位置上。根据本发明的一种或多种化合物可能影响特定基因的一个或多个已知或未知调节区域。

将细胞使用含有启动子-报道基因结构的载体转染后，用一种或多种含有至少一种本发明化合物的组合物处理。例如，将转染细胞使用含有怀疑可以影响基底膜蛋白聚糖转录的化合物的组合物处理，并将基底膜蛋白聚糖调节序列活性水平与相对于未使用化合物处理的细胞中的活性水平相比较和。基底膜蛋白聚糖调节序列的活性水平通过测量报道蛋白质的含量或者测量受调节序列控制的报道酶的活性测得。报道蛋白含量或报道酶活性增加说明对基底膜蛋白聚糖具有刺激效应，确实可以影响启动子，反之报道蛋白含量或报道酶活性降低则说明对启动子进而对基底膜蛋白聚糖具有不利影响。

另外，本发明包括可以与基因治疗方法和组合物使用的方法和组合物，例如其中包括施用含有影响HSPG、特别是基底膜蛋白聚糖合成或表达的核酸的组合物的基因治疗方法，这类方法和组合物公开于美国专利申请序列号10/091,357中。

糖苷酶调节

本发明还提供了用于调节糖苷酶表达例如类肝素酶表达的方法和组合物。不局限于特定理论，据信糖苷酶及其底物例如蛋白多糖或糖基化蛋白是各种病症或疾病例如血管疾病症的一方面，包括前面讨论的病症、与蛋白多糖有关的疾病、与血管组分有关的疾病，包括但不限于肾病、缺血性心脏病、心血管疾病、一般性血管疾病、增殖性视网膜病、大血管疾病变(macroangeopathy)、炎性疾病和转移性疾病例如癌症、细胞增殖病症、以及实体和血液肿瘤(blood borne tumor)或者其它肿瘤学病症。在某些方面，本发明化合物通过影响一种或多种糖苷酶的一种或多种底物，可用于例如治疗血管、炎性、转移性和全身性病症或疾病。

至少影响糖苷酶表达的本发明化合物的实例如下表所示，按照本文教导的测试方法进行测量。

表6.至少具有调节糖苷酶活性的活性的化合物

登录号	化合物
		1	4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚
2	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]胺盐酸盐
		3	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑

	[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		4	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-{4-氟-苯基}-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-基}-胺盐酸盐
5	2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚
		6	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
7	[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
		8	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐
9	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐

在某些方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象中病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在其它方面，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物，其中所述治疗有效量足以减弱或抑制糖苷酶的表达。在一方面，所述糖苷酶是类肝素酶。在某些方面，所述病症或疾病包括癌症包括但不限于恶性和非恶性细胞生长等。在另一方面，所述病症或疾病是是炎症或自身免疫疾病。在一方面，所述病症或疾病是糖尿病性血管疾病变。

在一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象中自身免疫性病症或疾病的方法，所述方法包括向对象给药含有治疗有效量的至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐的组合物。在另一方面，所述自身免疫性病症或疾病是风湿性关节炎、少年风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、全身性发作少年风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊椎炎、胃溃疡、血清反应阴性关节病、骨关节炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、全身性红斑狼疮、抗磷脂综合症、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、特发性肺纤维化、全身性血管炎/韦格纳氏肉芽肿病、结节病(sarcoidosis)、睾丸炎/输精管切除术reversal procedures、过敏性/遗传性过敏性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物抗宿主反应疾病、全身炎症反应综合症、脓毒病综合症、革兰氏阳性脓毒症、革兰氏阴性脓毒症、培养物阴性脓毒症、真菌性脓毒症、中性白细胞减少的发烧、尿脓毒症、脑膜炎球菌血症、外伤/出血、烧伤、电离放射曝露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫综合症、风湿性关节炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎性病变、克罗恩氏病、镰状细胞性贫血、糖尿病、肾病、遗传性过敏性疾病、超敏反应、过敏性鼻炎、花粉热、全年性鼻炎、结膜炎、子宫内膜异位症、哮喘、荨麻疹、systemic anaphalaxis、皮肤炎、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少、任何器官或组织的移植物排斥、肾移植排斥、心脏移植排斥、肝移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮肤移植排斥、软骨移植排斥、骨移植排斥、小肠移植排斥、胎儿胸腺植入排斥、副甲状腺移植排斥、任何器官或组织的异种移植排斥、同种异体移植排斥、抗受体超敏反应、格雷夫斯(Graves)疾病、Raynoud′s疾病、B型胰岛素耐受性糖尿病、哮喘、重症肌无力、III型超敏反应、POEMS综合症(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆免疫球蛋白病、和皮肤变化综合症)、多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆免疫球蛋白病、皮肤变化综合症、抗磷脂综合症、天疱疮、硬皮病、混合性结缔组织疾病、自发性阿狄森氏(Addison′s)疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、特发性肺纤维化、硬皮病、糖尿病、慢性活动性肝炎、白癜风、血管炎、MI心切开术后综合症、IV型超敏反应、接触性皮炎、超敏性肺炎、同种异体异体移植物排斥、由细胞内器官引起的肉芽肿、药物过敏、代谢性/自发性威尔森氏(Wilson′s)疾病、血色病、α-1-抗胰蛋白酶缺陷、糖尿病性视网膜病、桥本氏甲状腺炎、骨质疏松、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺炎、脑脊髓炎、恶病质、囊性纤维化、新生儿慢性肺病、慢性闭塞性肺病(COPD)、家族性吸血性淋巴细胞和组织细胞增多(familialhematophagocytic lymphohistiocytosis)、皮肤病症、牛皮癣、脱发、肾病综合症、肾炎、血管小球肾炎、急性肾衰竭、血液透析、尿毒症、毒性反应、先兆子痫、强直性脊柱炎、白塞病、大疱性类天疱疮、心肌症、口炎性腹泻-皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合症(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘的多发性神经病、丘-施二氏综合症、疤痕性类天疱疮、CREST综合症、冷凝集素疾病、盘状狼疮、特发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯疾病、格林-巴利(Guillain-Barre)、桥本氏甲状腺炎、自发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、少年关节炎、扁平苔癣、梅尼埃氏(meniere′s)疾病、多发性硬化、寻常天疱疮、结节性多动脉炎、寇甘氏综合症、多软骨炎、皮肌炎、多腺体综合症、风湿性多肌病、多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种蛋白血症、雷诺氏现象、莱特氏综合症、风湿热、斯耶格伦氏综合症、硬汉综合症、大动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病；okt3治疗、抗-cd3治疗、细胞因子治疗、化学治疗、放射治疗(例如包括但不限于衰弱、贫血、恶病质等)、慢性水杨酸中毒等。

适合识别影响类肝素酶表达的化合物的示例性测试或方法公开于下面单独引用的参考文献中。

美国专利号4,859,581。

美国专利申请序列号09/952,648。

Goshen等人，2 MOL.HUM.REPROD.679-84(1996)。

Nakajima等人，31 CANCER LETT.277-83(1986)。

Vlodasky等人，12 INVASION METASTASIS 112-27(1992)。

Freeman和Parish，325 BlOCHEM.J.229-37(1997)。

Kahn和Newman，196 ANAL.BlOCHEM.373-76(1991)。

炎症调节

在各其它方面，本发明提供了治疗或预防炎性病症或疾病的方法。不局限于特定理论，药理学抑制由AGE诱导的细胞活化为治疗性介入很多疾病特别是糖尿病并发症和阿尔茨海默氏病提供了基础。抑制由AGE诱导的炎症的治疗性途径包括但不限于阻断蛋白质的糖化、阻断AGE与受体相互作用、以及阻断由AGE诱导的信号或者与信号有关的炎性应答。本文所述的化合物可用于例如调节炎症，包括但不限于抑制炎症和/或通过糖基化蛋白或AGE的与其相关的细胞活化、阻断蛋白质的糖化、阻断AGE与受体相互作用、以及阻断由AGE诱导的信号或者与信号有关的炎性响应、影响细胞因子的表达、AGE形成、AGE交联、或者影响其它炎症相关分子包括但不限于IL-6、VCAM-I、或由AGE诱导的MCP-I(单核细胞趋化蛋白1)的表达。

术语″炎性病症或疾病″在本文中是指直接或间接与炎症有关的任何病症或疾病，例如通过糖基化蛋白或AGE活化细胞。炎性病症或疾病可以是急性或慢性的。举例来说，炎性病症或疾病非限制性包括与糖基化蛋白或AGE积蓄或存在有关的炎症、I型或II型糖尿病的各种并发症、动脉粥样硬化、风湿性关节炎、骨关节炎、眼内炎症、牛皮癣和哮喘。

调节炎症的本发明化合物的实例如下表所示，通过本文教导的测试方法进行测定。

表7.影响炎症的本发明化合物的实例

登录号	化合物
		1	4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚
2	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		3	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
4	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		5	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺
6	(4-氟-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		7	(3，4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
8	2-氯-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐
		9	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐

10	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺
		11	7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
12	2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚
		13	1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-醇
14	4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚
		15	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
16	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		17	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1-H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐
18	3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯磺酰胺盐酸盐
		19	4-乙氧基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐
20	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		21	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
22	[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		23	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并

	[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		24	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
25	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐
		26	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
27	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		28	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
29	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		30	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
31	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
		32	(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
33	2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-苯酚
		34	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
35	2-氯-4-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐
		36	7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并

	[4，3-d]嘧啶
		37	5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
38	5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-7-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		39	7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
40	(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐
		41	(3-氟-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐
42	2-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐
		43	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
44	(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐
		45	5-(4-氟-苯基)-7-(4-羟基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
46	5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
		47	(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
48	苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
		49	5-(4-氟-苯基)-7-吲哚-1-基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶

50	(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐
		51	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-苯基)-胺盐酸盐
52	[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐
		53	[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
54	(5-氯-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-氟-苯基)-胺盐酸盐
		55	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
56	4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
		57	(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]胺盐酸盐
58	(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		59	[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-IH-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐
60	(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐
		61	[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
62	7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶

63	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-苯并唑-5-基)-胺盐酸盐
		64	5-(4-氟-苯基)-7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
65	6-(4-氟-苯基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
		66	(1H-苯并咪唑-5-基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐
67	6-(4-氟-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
		68	7-氟-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶
69	(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺盐酸盐
		70	N-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐
71	(3-氟-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐
		72	[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
73	N-[4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
		74	6-(4-氟苯基)-(1，3-二甲基-6-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐
75	[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺
		76	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨

	基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐
		77	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐
78	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
		79	4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐
80	4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐
		81	3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐
82	3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
		83	6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶

包含在本文公开的任何表格中的化合物不能看作是受到限制的，而是指该特定表格中包括的化合物至少具有包含在该表中所显示的活性，并且还可能具有另外的其它活性。也不能将这些表格看作是受到限制的，即不能认为特定表格中列举的化合物是本文公开的唯一具有所述活性的化合物。

用于测定本发明化合物调节炎症、或者更具体是减弱或抑制糖基化蛋白或由AGE诱导的炎症的能力的测试方法，描述在本文以及美国专利申请序列号10/026,335和09/969,013中，在此将其引入作为参考。

在部分测试中，例如对涉及已知细胞响应的物质或生物学组分的特异性表达(即产生或激活)进行了测定。该测试提供了可以测量的响应情况，其中测定了化合物的活性。

一种测试方法，例如包括测定化合物对细胞对刺激剂例如糖基化蛋白的已知炎性应答的作用。

在另一测试中，例如受刺激细胞的细胞因子表达可以在对照细胞和曝露于本文所述的化合物中的细胞中测定。举例来说，受激细胞可以是使用糖基化蛋白刺激的上皮细胞。将对照细胞的细胞因子曲线(即基线)与曝露于该化合物下的细胞进行对照，可以发现所述化合物对细胞因子表达以及炎症的影响。细胞因子曲线可以是定量和/或定性的。例如，当细胞因子是分泌蛋白质时，存在于介质中的细胞因子含量可以使用对细胞因子具有特异性的抗体定量。化合物可能具有抑制效果、刺激效果，或者根本没有效果。除了细胞因子之外，其它因素或参数的表达也可以使用这类测试方法测定。

可以将一种或多种化合物加入至筛选测试中。可以加入化合物的组合或混合物。可以加入不同用量和配方的化合物以确定对筛选测试的作用。

在本发明一方面，减弱或抑制细胞对糖化白蛋白炎症应答的化合物可以用作治疗剂。本领域技术人员知道如何测定细胞因子表达。表达的细胞因子的含量和类型可以使用免疫学方法测定，例如ELISA测试。本发明的方法不受限于用于测定表达的细胞因子的含量的测试方法类型，本领域技术人员已知的以及以后发展起来的任何方法都可以用来测量细胞因子响应刺激剂和具有未知活性的化合物所表达的含量。

生理参数和测试方法与疾病和病症之间的联系

表8-11提供了本文公开的各种参数和测试方法与一般和/或特殊病症或疾病的联系或相关性的公开物和参考文献。根据说明书中提供的化合物的抑制活性以及提供所公开用途的测试的预期性质，这些表格中提供的参考文献充分支持了可用于治疗本文中包括的所有疾病或病症。

表8提供了示例性说明TNF-[α]和IL-6在风湿性关节炎、血管炎症、和动脉粥样硬化中的联系的参考文献。

表9提供了示例性说明HSPG表达在预防动脉粥样硬化和糖尿病性血管疾病中的重要性的参考文献。

表10提供了示例性说明SMC增殖对引起再狭窄和动脉粥样硬化的作用的参考文献。

表11提供了示例性说明类肝素酶和TNF-[α]表达在促进肿瘤血管发生和转移中的作用、以及类肝素酶和TNF-[α]表达抑制剂在癌症治疗中的用途的参考文献。

本文描述的用于筛选本发明化合物的测试方法实例包括但不限于下述的测试方法：a)抑制SMC增殖，其用于识别例如表4中的化合物；b)诱导HSPG在SMC中的表达；c)诱导类肝素酶在上皮细胞中的表达；d)抑制上皮细胞中由AGE诱导的炎症应答，通过IL-6或者其它炎性细胞因子表达测定，其用于识别例如表7中的化合物；以及e)所公开化合物的细胞毒性反应。通过使用这些公开的测试方法，本说明书可以充分识别出用于治疗或预防一般或具体公开的疾病的化合物。

表8.TNF-[α]、IL-6、和AGE在风湿性关节炎、血管炎症、和动脉粥样硬化中的作用

作者	参考文献题目	引用参考文献	生理参数	疾病
					Feldmann M参考文献1	Discovery of TNF-α as atherapeutic target in rheumatoidarthritis：predinical and clinicalstudies	Joint Bone Spine.2002Jan；69(1)：12-8Review	TNF抑制	关节炎
Choy等人参考文献2	Therapeutic benefit of blockinginterleukir-6 activity with an anti-Interleukln-6 receptor monoclonalantibody in rheumatold arthritis：arandomized，double-blind，placebo-controlled，dose-escalation trial.	Arthritis Rheum.2002Dec；46(12)：3143-50	IL-6抑制	关节炎
					Wong等人参考文献3	The role of the interleukin-6 familyof cytokines in inflammatoryarthritis and bone turnover	Arthritis Rheum.2003May；48(5)：1177-89.Revlew	IL-6抑制	关节炎
Basta等人参考文献4	Advanced glycation end productsand vascular inflammation：implications for acceleratedatherosclerosis in diabetes	Cardiovasc Res.2004 Sep1；63(4)：582-92	AGE-IL6抑制	糖尿病性血管疾病

表9.HSPG诱导在预防动脉粥样硬化和糖尿病性血管疾病中的作用

作者	参考文献题目	引用参考文献	生理参数	疾病
					Engelberg H.参考文献5	Endogenous heparinactMty deficiency：the′missing link′ inatherogenests？	Atherosclerosis.2001Dec；159(2)：253-60.Review	HSPG诱导	动脉粥样硬化
Jensen T参考文献6	Pathogenesis ofdiabetic vasculardisease：evidence forthe role of reducedheparan sulfateproteoglycan	Diabetes.1997Sep；46 Suppl2：S98-100	HSPG诱导	糖尿病性血管疾病
					Hollmann J等人参考文献7	Relationship ofsulfatedglycosaminoglycansand cholesterolcontent in normal andatherosclerotic humanaorta	Artherosclerosis.1989；9：154-8	HSPG	动脉粥样硬化
Kruse R等人参考文献8	Cholesterol-dependentchanges ofglycosaminoglycanpattern in human aorta	Basic ResCardiol.1996Sep-Oct；91(5)：344-52	HSPG	动脉粥样硬化

表10.SMC增殖在再狭窄和动脉粥样硬化中的作用

作者	参考文献题目	引用参考文献	生理参数	疾病
					Chen等人参考文献9	Electron microscopicstudies of phenotypicmodulation of smoothmuscle cells incoronary arteries ofpatients with unstabieangina pectoris andpostangioplastyrestenosis	Circulation.1997Mar 4；95(5)：1169-75	平滑肌细胞(SMC)增殖	再狭窄
Braun-Dullaeus等人参考文献10	Cell cycle progression：new therapeutic targetfor vascularproliferative disease	Clrculation.1998Jul 7：98(1)：82-9	平滑肌细胞(SMC)增殖	再狭窄
					Boucher等人参考文献11	LRP：role in vascularwall integrity andprotection fromatherosclerosis	Science.2003Apr11.300(5617)：329-32	平滑肌细胞(SMC)增殖	动脉粥样硬化
Marx等人参考文献12	Berch to bedside：thedevelopment ofrapamycin and itsapplication to stentrestenosis	Circulation.2001Aug21；104(8)：852-5	平滑肌细胞(SMC)增殖	再狭窄

表11.类肝素酶和TNF-α在促进肿瘤血管发生和转移中的作用以及类肝素酶和TNF-α抑制剂在癌症治疗中的用途

作者	参考文献题目	引用参考文献	生理参数
				Vlodavsky I等人参考文献13	Molecular properties andinvolvement ofheparanase in cancermetastasis andangiogenesis	J Clin Invest.2001Aug；108(3)：341-7.Review	类肝素酶抑制
Goldshmidt等人参考文献14	Cell surface expressionand secretion ofheparanase markedlypromote tumorangiogenesis andmetastasis	Proc Natl Acad Sci U S A.2002 Jul23；99(15)：10031-6	类肝素酶抑制
				Simizu等人参考文献15	Heparanase as amolecular target ofcancer chemotherapy	Cancer Sci.2004Jul；95(7)：553-8	类肝素酶抑制
Szlosarek等人参考文献16	Tumour necrosis factor α：a potential target forthe therapy of solidtumours	The Lancet Oncology2003 Sept；4：565-73	TNFα抑制

化合物/组合物涂敷的医疗装置(medical device)

本发明化合物可以单独、彼此互相组合和/或与其它药物组合，随同有效预防和治疗本文所述疾病的递送装置使用，但是特别适用于血管疾病、特别是由损伤和/或移植引起的血管疾病。尽管该实例是集中于血管疾病，但是使用医疗装置提供本发明化合物用于治疗能够使用该化合物治疗的疾病和病症，这是本发明所预期的。

用于血管疾病治疗中的各种医学治疗装置最后可能引起其它并发症。例如，气囊血管成形术是用于提高通过动脉血流量的步骤，是冠状血管狭窄的主要治疗手段。然而，该步骤通常引起对血管壁一定程度的损伤，从而带来新的问题或者使原来的问题在稍后继续恶化。尽管其它步骤和疾病可能引起类似的损伤，但是本发明的示例性方面将就再狭窄和相关并发症的治疗进行描述，然后进行经皮穿腔(percutaneous transluminal)冠状血管成形术和其它类似的动脉/静脉方法，包括动脉、静脉、和其它器官或机体位置上(例如肝、肺、膀胱、肾、脑、前列腺、颈、和腿)其它带有流体的导管的连接术。

由支架(stent)局部递送本发明化合物以及在部分情形中随同其它治疗剂一起递送可以防止血管反冲(recoil)和支架台架作用的重塑。所提供的化合物作用(有或没有其它治疗剂)有助于确定被给药的涂覆医疗装置(coatedmedical device)的具体应用。例如，化合物涂覆的支架可以防止新内膜增生或再狭窄以及减轻炎症和血栓形成。向支撑的冠状动脉局部给药本发明化合物和其它治疗剂还可以具有另外的治疗益处。例如，较高组织浓度的本发明化合物和其它治疗剂可以使用局部递送而不是全身性给药实现。此外，减轻的全身性毒性反应可以使用局部递送而不是全身性给药实现，同时保持较高的组织浓度。在应用来自支架的局部递送而不是全身性给药时，单一的方法即可以满足较好的患者顺应性。组合治疗剂和/或化合物治疗的其它益处是可以降低每种治疗剂的剂量，从而限制毒性反应，同时仍然可以减轻再狭窄、炎症和血栓形成。因此，以支架为基础(stent-based)的局部治疗是提高抗再狭窄、抗炎症和抗血栓形成治疗剂的治疗比(效力/毒性)的手段。

尽管本发明示例性方面将参照再狭窄和其它相关并发症的治疗进行描述，但是重要的是注意，局部递送本发明化合物(单独或者作为治疗剂组合中一部分)，使用任意数量的医疗装置可以用于治疗各种各样的病症，或者提高装置的功能和/或寿命。例如，在白内障外科手术之后放置以恢复视力的人工晶状体通常因形成继发性白内障而受到损害。后者通常是晶状体表面细胞生长过度的结果，因而有可能通过使用将装置与一种或多种具有防止不希望细胞生长的本发明化合物组合而可能最小化。其它医疗装置例如脑水肿分流器、透析移植物、结肠造瘘袋附件装置、耳朵引流管、起博器的前导物、和可植入除纤颤器，由于组织内向生长或者蛋白质物质积蓄在装置内部、上面或周围，在通常情况下是无效的，这类装置也可以受益于本发明化合物以及可能的其它药剂和装置的组合。其它外科装置、缝线、肘钉、接合装置、椎骨盘、骨针、缝合锚、止血屏障、磁夹、螺丝钉、盆、夹子、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料、骨替代品、骨腔内装置、和血管支持器，使用上述化合物-装置组合手段也可以提高患者利益。实际上，任何类型的医疗装置都可以以某种方式使用至少一种单独或者作为治疗剂组合中一部分的本发明化合物涂覆，相对于使用没有与本发明的化合物组合的装置或治疗剂而言，这样可以改善治疗。

如上所述，本发明化合物可以以与其它治疗剂的组合治疗方式给药，其它治疗剂不仅仅限于本文公开的其它治疗剂。因此，本发明除了各种医疗装置以外，还预期这些装置上的包衣可以用于递送与其它治疗剂组合的本发明化合物。可以通过药学手段或者联合医疗装置和这类治疗剂进行给药的治疗剂的示例性清单包括但不限于抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物例如长春花碱(如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇(paclitaxel)、表鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素[如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星、和伊达比星]、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶类(L-天门冬酰胺酶，其全身性代谢L-天门冬酰胺和剥夺不具有合成自身天门冬酰胺的细胞)；抗血小板剂例如G(GP)Ilb/IIIa抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷基化试剂例如氮芥(如双氯乙基甲胺(mechorethamine)、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、氮杂环丙烷和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和塞替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲[卡莫司汀(BCNU)及其类似物、链佐星]、trazenes-氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂[巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)]；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(例如雌激素)；抗凝血剂(例如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其它抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；抗炎剂例如肾上腺皮质类固醇(例如氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非类固醇药剂(水杨酸衍生物即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金诺芬、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷怕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；血管生成剂：血管内皮生长因子(VEGF)、纤维原细胞生长因子(FGF)；加压素受体阻断剂；氧化亚氮供体；抗反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂和生长因子信号转导激酶抑制剂。

尽管任意数量的支架都可以用于本发明中，但是简单来说，在本发明示例性方面描述了有限数量的支架。本领域技术人员应当理解，任意数量的支架均可用于本发明中。此外，如上所述，可以使用其它的医疗装置。例如，尽管只是描述了支架，但是预期血管外部的套管也可以作为其它医疗装置，其可以为给药至少一种本发明化合物提供底物。

支架通常以管状结构置于导管内腔内部使用，以缓解梗阻。通常，将支架以非膨胀形式插入内腔中，然后自发、或者原位借助于第二装置膨胀。出现膨胀的常见方法是通过使用导管包埋的血管成形术气囊，其在缩窄的容器或机体通道内膨胀，以剪切和破坏掉与血管壁组分有关的梗阻，从而获得放大的内腔。

支架可以类似于可放大的圆筒，且可以含有用于放置在血管、导管或内腔中以保持血管、导管、内腔开放的有孔装置，更具体地说保护动脉在血管成形术后再狭窄的片段。支架可以呈环状膨胀并保持环状或放射状的膨胀形态。支架可以沿轴向方向曲折，当呈带状曲折时，例如这样的支架就可以避免任何在外形上向外突出的组成部分。

支架可以使用很多种方法焊接。例如，可以将支架中空焊接或者焊接形成不锈钢管，后者可以使用激光、放电混合、化学蚀刻或者其它方式制造。将支架插入体内，以未膨胀的形式放置在希望的位置。在一方面，通过气囊式导管可以在血管中实现膨胀，其中支架的最终直径为所用气囊式导管直径的函数。应该理解，本发明的支架可以具体为具有形状记忆(shape-memory)特性的材料，包括镍和钛的适当合金或者不锈钢。

由不锈钢形成的结构通过将该不锈钢以预定的方式例如扭成交错形状进行放置，这样可以实现自身膨胀。在该方面，在已经形成支架之后，可以对其进行压缩以使空间保持足够的小，从而允许通过插入方式能够将其插入血管或者其它组织中，其中插入方式包括适宜的导管或可弯曲的杆。一旦导管出现，可以将支架设置成膨胀为所需的形状，这里的膨胀是自动发生的或者是由压力、温度或电刺激变化引起的。

此外，可以将支架改良成含有一个或多个储库(reservoirs)。每个储库视需要可以是打开或封闭的。这些储库可以被特别设计成容纳被递送的化合物或化合物/治疗剂组合。不管支架如何设计，优选使得被给药的化合物或化合物/治疗剂组合剂量具有足够的特异性和足够的浓度，从而在感染区域获得有效的剂量。在这方面，带中的储库大小优选具有足以在希望的位置上以希望的含量释放出化合物或化合物/治疗剂组合剂量。

在替代方面，支架的整个内外表面可以使用治疗剂量的化合物或化合物/治疗剂组合涂敷。涂敷方法可以取决于化合物或化合物/治疗剂组合。另外，涂敷方法还可能取决于支架或其它官腔内医疗装置所含材料。

可以以多种方式将一种或多种本发明化合物(以及在部分情形中还有其它治疗剂，以组合物形式)合并或固定在支架上。在一方面，将化合物直接合并在聚合物基质中，然后喷雾在支架的外表面上。化合物随着时间从聚合物基质洗脱出来，进入周围组织。化合物优选在支架上残留至少3天至大约6个月，更优选7-30天。

很多种不可侵蚀的聚合物均可以与化合物联合使用，且这类聚合物组合物是本领域熟知的。在一方面，该聚合物基质包括两层。底层含有聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)和聚甲基丙烯酸丁酯。将化合物合并在上述底层中。外层仅仅含有聚甲基丙烯酸丁酯，且具有作为防止化合物洗脱太快的扩散膜的作用。外层或表面涂层的厚度决定了化合物由基质中洗脱出来的速率。实际上，化合物通过扩散穿过聚合物基质从基质中洗脱出来。聚合物是可渗透的，从而允许固体、液体和气体可以从它那里选出来。聚合物基质的总厚度为大约1微米至大约20微米或者更大。重要的是应当注意，在聚合物基质固定在医疗装置之前，可以使用引发层和金属表面处理。例如，酸洗、碱洗、盐化和聚对亚苯基二甲基(parylene)沉积可以被用作整个上述步骤中的一部分。

可以将聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸丁酯和化合物溶液以很多种方式合并入或者合并在支架上。例如，可以将溶液喷雾在支架上，或者将支架浸泡在溶液中。其它方法包括自旋涂敷和血浆聚合。在一方面，将溶液喷雾在支架上，然后放干。在另一方面，可以使溶液携带有电荷从而具有一种极性，同时使支架也携带有电荷从而具有相反的极性。按照上述方式，溶液和支架可以彼此吸引。在使用这种类型的喷雾方法时，可以减少废料，并且可以实现更精确地控制涂层的厚度。

药物涂敷的支架由多家公司生产，包括Johnson&Johnson，Inc.(NewBrunswick，NJ)、Guidant Corp.(Santa Clara，CA)、Medtronic，Inc.(Minneapolis，MN)、Cook Group Incorporated(Bloomington，IN)、Abbott Labs.，Inc.(AbbottPark，IL)和Boston Scientific Corp.(Natick，MA)。参见例如美国专利号6,273,913；美国专利公开号20020051730；WO02/26271；和WO02/26139。

药物组合物

在一方面，本发明提供了组合物，其中含有至少一种本文公开的化合物。

在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有：

至少一种本文公开的化合物；同时

任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用的添加剂，或其任意组合。

在又一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有：

至少一种本文公开的化合物；同时

任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用的添加剂，或其任意组合；

其中该药物组合物为片剂、胶囊剂、糖浆剂、扁囊剂(cachet)、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、大丸剂(bolus)、锭剂、栓剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、或透皮贴剂形式。

在再一方面，本发明包括药物组合物，其中含有：

至少一种本文公开的化合物；

任选含有选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物的可药用添加剂，或其任意组合；且

进一步含有选自化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞毒素剂、抗炎剂、抗风湿剂、antidyspilidemic剂、心血管剂中的药物或者它们的任意组合。

因此，除了本文公开的化合物以外，本发明的药物组合物可以进一步含有至少一种任意的适宜助剂，例如但不限于稀释剂、粘合剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、佐剂等。在本发明一方面，使用了可药用助剂。

制备这类无菌溶液剂的实例和方法是本领域众所周知的，可以参见各种熟知的教科书，例如但不限于REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Gennaro著，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。可以常规地选择那些适合化合物给药模式、溶解性和/或稳定性的可药用载体。

用于口服给药的药物组合物

对于以片剂或胶囊剂形式口服给药而言，可以将化合物与口服的无毒性可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，如果需要或者必要的话，还可以在混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂非限制性地包括淀粉；明胶；天然糖例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶、或海藻酸钠、羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡等。可用于这些剂型中的润滑剂非限制性地包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄胞胶等。

适合口服给药的本发明制剂可以呈现为分离的单位形式，例如各自含有预定用量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂、或片剂；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水乳剂和大丸剂等。

给药途径

本发明进一步涉及通过下述途径给药至少一种本文公开的化合物，包括但不限于口服、非肠道、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内(intracelial)、小脑内(intracelebellar)、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜腔内、胸腔内、子宫内、膀胱内、大丸剂(bolus)、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内、离子透入方式(iontophoretic means)、或者经皮方式给药。

剂量

含有至少一种本发明化合物的组合物可以按照有效获得治疗效果的频率和时间给药，这应当在按照该频率和期间进行重复给药的服药法上下文中理解。在某些方面，将组合物按照有效提高HSPG表达的频率和时间给药。在某些方面，可以将组合物以单个日剂量给药，或者也可以将全部日剂量以一天2、3、或4次的分剂量给药。通常也是最方便的是，将组合物按照一天至少一次给药，但是在某些情形下可能不需要这么频繁，例如每周2次或每周1次给药也是有效的。为了获得最佳效果，给药应当持续长的时间，例如至少大约3个月、或者至少大约6个月、或者至少大约1年、或者至少大约2年、或者至少大约3年。在一方面，从起始时间到基本上哺乳动物的余生期间一直持续给药。

如果需要的话，个别化合物的选择和/或用量可以随给药时间变化而变化。在一方面，在整个给药期间向哺乳动物给药本发明的单一组合物。在其它方面，在不同时间向哺乳动物给药含有至少一种化合物的不同组合物。

化合物的剂量可以基于每个对象体重调整，因此其可以适用于任何对象，而已对象大小无关。

在本发明一方面，口服日剂量含有的总化合物用量为至少大约0.0001mg/kg体重，举例来说为大约0.0001mg至大约1000mg、大约0.001mg至大约100mg、大约0.01mg至大约10mg、大约0.1mg至大约5mg、或者大约1至大约3mg/kg体重。

在另一方面，静脉内注射日剂量含有的总化合物用量为至少大约0.0001mg/kg体重，举例来说为大约0.0001mg至大约0.5mg、大约0.001mg至大约0.25、或者大约0.01至大约0.03mg/kg体重。

举例来说，可以将用于口服给药的片剂制备成所含有的总化合物含量为大约0.001mg、大约0.1mg、大约0.2mg、大约0.5mg、大约1mg、大约2mg、大约5mg、大约10mg、大约15mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、大约250mg、大约300 mg、大约350mg、大约400mg、大约450mg、大约500mg、大约550mg、大约600mg、大约650mg、大约700mg、大约800mg、大约900mg、或大约1000mg。

在一方面，组合物含有活性成分含量为组合物重量的至少大约0.01％，举例来说为组合物重量的大约0.01％至大约99％、大约0.05％至大约90％、大约0.1％至大约80％、大约0.5％至大约50％。可以与其它物质合并得到单一剂型的活性成分用量取决于被治疗的对象和具体的给药模型。

有效用量的药物通常以每天大约0.1mg/kg至大约20mg/kg体重的剂量水平提供。在一方面，所述范围为每天大约0.2mg/kg至大约10mg/kg体重。在另一方面，所述范围为每天大约0.5mg/kg至大约10mg/kg体重。化合物可以按照每天大约1至大约10次的方案给药。

可以共给药或按顺序给药本发明化合物和其它治疗剂，例如化学治疗剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞毒药物、溶核化合物、放射性同位素、受体、和前药激活酶，它们可以是天然存在的，也可以通过重组方法制得。组合给药包括使用单独的制剂或同一药物制剂共给药、以及按任意顺序进行顺序给药，其中优选当两种(或多种)活性治疗剂同时发挥生理活性的时间。

应该理解，本发明不局限于本文所述的特定方法、合成、制剂、规程、细胞系、结构和试剂，它们可以改变。还应该理解的是，本文使用的术语学仅仅是为了描述特定方法而已，并不意味着对本发明范围构成限制。

本文提及的所有出版物、专利和其它参考文献都是为了描述和公开例如这些参考文献中所述的结构和方法而提供的，它们可以与这里描述的本发明结合使用。

定义和术语

用于定义本说明书结构式中使用的不同符号以及在这些基团上定义的任选取代基的基团可以定义如下。除非另有说明，特定基团中的碳原子数目是指未被取代的″基础″基团，因此在基础基团上涉及的任何取代基都是通过其自身定义进行描述的，包括碳原子数目的本身的限定。除非另有说明，指定结构的所有结构性异构体例如所有对映异构体、非对映异构体、和区域异构体都包括在上述定义内。

术语′卤素′或′卤′包括氟、氯、溴或碘。

术语′烷基′用来指直链和支链烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基等。除非另有说明，烷基具有1-10个碳原子。同样除非另有说明，指定结构的任何结构性异构体例如所有对映异构体和所有非对映异构体都包括在上述定义内。例如，除非另有说明，术语丙基是指正丙基和异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。

′卤代烷基′是指含有至少一种卤素和上述烷基部分的基团。除非另有说明，指定结构的任何结构性异构体例如所有对映异构体和所有非对映异构体都包括在上述定义内。示例性卤代烷基包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、氯乙基、三氟甲基等。除非另有说明，卤代烷基具有1-10个碳原子。

′环烷基′是指可以是单环或多环的环状烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。除非另有说明，环烷基具有3-10个碳原子。

′烷氧基′是指-O(烷基)基团，其中烷基定义同上。因此，除非另有说明，指定结构的所有异构体都包括在定义内。示例性烷氧基(alkyl groups)包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。除非另有说明，烷氧基具有1-10个碳原子。

′卤代烷氧基′是指具有卤取代基的烷氧基，其中烷氧基和卤素基团定义同上。示例性卤代烷氧基包括氯甲氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基、五氟乙氧基(-OCF₂CF₃)、三氟叔丁氧基、六氟叔丁氧基、全氟叔丁氧基(-OC(CF₃)₃)等。除非另有说明，卤代烷氧基通常具有1-10个碳原子。

′烷硫基′是指-S(烷基)基团，其中烷基定义同上。示例性烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丙硫基、异丁硫基等。除非另有说明，烷硫基通常具有1-10个碳原子。

′芳基′是指任选被取代的具有6-14个碳原子的单环或多环芳香环系。示例性基团包括苯基、萘基等。除非另有说明，芳基通常具有6-14个碳原子。

′杂芳基′是指具有4-10个碳原子、至少1个选自-O-、＞N-、-S-、＞NH或NR等中的杂原子或杂基团的芳香单环或多环环系，其中R是被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基(如本文中定义)。在该方面，当杂原子或杂基团可以是＞N-时，认为包含＞NH或NR。示例性杂芳基包括吡嗪基、异噻唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、哒嗪基、噻吩并嘧啶基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、1，3-苯并嗪(benzoxathiole)、喹唑啉基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)等。除非另有说明，杂芳基通常具有4-10个碳原子。此外，杂芳基可以与杂环核心结构在环碳原子上结合，或者如果适用的话，N-取代的杂芳基例如吡咯可以与杂环核心结构通过去质子化形式的杂原子结合，形成直接的杂原子-嘧啶环键。

′杂环基′是指具有至少1个选自-O-、＞N-、-S-、＞NR、＞SO₂、＞CO等中的杂原子或杂基团的3-10元非芳香性饱和单环或多环环系，其中R是氢或者被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基(在本文中定义)。示例性杂环基包括氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧戊环基(dioxanyl)等。除非另有说明，杂环基通常具有2-10个碳原子。杂环基可以通过去质子化形式的杂原子结合，或者杂环基可以通过杂环基中的碳原子结合。

此外，说明书中使用的某些其它术语和短语可以定义如下。

本文使用的术语″化合物″包括单数和复数个化合物，且包括具有至少本文公开的活性的单个实体或组合实体以及这类实体的组合、片段、类似物或衍生物。

本文使用的术语″物质″广义是指具有特定类型或结构的任何物质。″物质″的实例可以非限制性地包括化学元素、分子、化合物、混合物、组合物、乳剂、化学治疗剂、药物、激素、抗体、生长因子、细胞因子、核酸、蛋白质、肽、拟肽、核苷酸、碳水合物以及这类实体的组合、片段、类似物或衍生物。

本文使用的术语″糖基化蛋白(glycated protein)″包括与葡萄糖进行酶或非酶连接的蛋白质，其主要通过蛋白质中的游离ε-氨基与葡萄糖缩合形成重排产物(Amadori adducts)。此外，本文使用的糖基化蛋白不仅包括含有这些起始糖基化产物的蛋白质，还包括通过形成不可逆晚期糖基化终产物(irreversible advanced glycation end products)(AGE)的进一步反应例如重排、脱水和缩合得到的糖基化产物。

本文使用的术语″治疗″通常是指任何处理、应用、治疗等，其中使哺乳动物受到医学关注以获得直接或间接改善哺乳动物病症或疾病所希望的药理学和/或生理学效果。所述效果就部分或完全稳定而言可以是治疗性的，或者是治愈疾病和/或由疾病引起的不良效应。所述还可以包括例如抑制疾病症状(即使其发展停止)或缓解疾病症状(即引起疾病或症状消退)。

本文使用的术语″治疗有效量″是指至少一种本文公开的化合物、或其可药用盐足以带来可在哺乳动物、系统、组织或细胞中观察到的生物学或医学效果的用量。

本文使用的术语″预防″通常是指任何处理、应用、治疗等，其中使哺乳动物受到医学关注以获得预防明显病症或疾病在临床上发作或者预处于临床前明显期的病症或疾病发作所希望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防或降低出现病症或疾病或其症状的风险而言，可以是预防性的。

本文使用的术语″预防有效量″是指药物或药剂防止或降低可在细胞、组织、系统或哺乳动物中进行预防的生物学或医学效应的出现风险的用量。

本文使用的术语″活化″是指对信号途径或生物应答的任何改变，包括例如提高上述基础水平、由抑制状态恢复至基础水平以及刺激高于基础水平的途径。

本文中提及的出版物和专利是为了描述例如在该出版物和专利中提供的结构和方法而公开的，后者可以结合本发明使用。本文中没有任何内容可以据以解释认为发明人没有赋予这些出版物、专利或者其它公开物居先的权利。

当本文所引用参考的任何文献中提供的任何定义或用法与本文提供的定义或用法冲突时，以本文提供的定义或用法为准。

对于本文公开的任何特定化合物，所示的任何通式结构还包括由取代基特定组合可能引起的所有构象异构体、区域异构体、立体异构体和互变异构体。所述通式结构还包括所有的对映异构体、非对映异构体、和不论为对映异构体还是外消旋物形式的其它光学异构体，以及如果上下文需要的话，还包括立体异构体的混合物。通式结构还包括它们的所有盐(包括可药用和不可药用的盐)和前药。

当申请人公开或请求保护任何类型的范围时，例如温度范围、原子数目范围、摩尔比例等，申请人目的是为了公开或请求保护该范围可能合理包括的每个单独的可能数目以及其中包括的子范围和子范围组合。例如，当申请人公开或请求保护具有一定数目的碳原子的基团时，申请人目的是为了公开或请求保护该范围可能包括的、与公开内容相一致的每个单独的可能数目。例如，本文使用的描述R独立地选自具有至多20个碳原子的烷基或者替代性措辞C₁-C₂₀烷基，是指R基团可以独立地选自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个碳原子的烃基，以及介于这两个数目之间的范围例如C₃-C₈烷基，还包括介于这两个数目之间的范围的任意组合，例如C₃-C₅和C₇-C₁₀烃基。在另一实例中，描述摩尔比例通常在大约0.1至大约1.1之间的范围变化，申请人目的是为了指出摩尔比例可以选自大约0.1∶1、大约0.2∶1、大约0.3∶1、大约0.4∶l、大约0.5∶1、大约0.6∶1、大约0.7∶1、大约0.8∶1、大约0.9∶1、大约1.0∶1、或者大约1.1∶1。

如果因为某种理由，例如考虑到申请人可能不知道申请登记日时的标准，申请人选择请求保护小于该描述完全范围的范围，则申请人保留权利排除这类任何集合中的任何一个单独成员，包括落入该集合中的子范围和子范围组合，后者可以按照范围或者以任何类似的方式请求保护。此外，如果因为某种理由，例如考虑到申请人可能不知道申请登记日时的标准，申请人选择请求保护小于该描述完全范围的范围，则申请人保留权利排除所请求保护集合中的任何一个单独取代基、化合物、配体、结构或其集合、或者任何成员。

下述参考文献公开了某些杂环化合物。

表12.公开杂环化合物的参考文献。

出版物或专利号	标题
		WO2005/0496 17	Pyrazolopyrimidines
WO2005/049616	5，7-Diaminopyrazolo‘4，3-D！Pyrimidines with PDE-5 Inhibiting Activity
		WO2004/0948 10	Anti-Detonation Fuel Delivery System
EP1348707	Pyrazolo[4，3-d]Pyrimidines，Processes for Their Preparation and Methods forTherapy
		Journal of MedicinalChemistry 1998，31(2)，454-61	Synthesis and potential antipsychotic activity of 1H-imidazole[1，2-c]pyrazole[3，e]pyrimidines

申请人保留权利排除或限制目前所提交的任何权利要求，或者在本申请或者基于本申请公开内容的任何进一步申请中的任何权利要求，包括由本文公开的任何属或亚属概括而来的权利要求、本文提供的任何参考文献中公开的任何化合物或化合物集合。

在实验部分通篇使用下面的首字母缩写词、缩写、术语和定义。首字母缩写词或缩写：NaH(氢化钠)，EtOAc(乙酸乙酯)，Na₂SO₄(硫酸钠)，DSC(差示扫描量热法)，N(正常)，M(摩尔)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，i-丙醇或IPA(异丙醇或丙-2-醇)，HCl(盐酸)，n-丁醇、n-BuOH或BuOH(正丁醇或丁-1-醇)，NaHCO₃(碳酸氢钠)，POCl₃(磷酰氯)，NaOH(氢氧化钠)，H₂SO₄(硫酸)，Pd/C(钯炭)，Et₃N(三乙胺)，SOCl₂(亚硫酰二氯)，DCC(N′，N′-二环己基碳二亚胺)，DMAP(4-(N，N-二甲氨基吡啶)，DMSO(二甲亚砜)，t-BuOH(叔丁醇)，t-BuOK(叔丁醇钾(potassium tert-butoxide))，THF(四氢呋喃)，AlCl₃(氯化铝)，K₂CO₃(碳酸钾)，n-BuLi(正丁基锂)，(PPh₃)₄Pd[四-(三苯基膦)钯(0)]，((PPh₃)₂PdCl₂[双-(三苯基膦)-氯化钯(II)]，HPLC(高效液相色谱法)，TLC(薄层色谱法)，g(克)，mmol(毫摩尔)，mL(毫升)，mp或MP(熔点)，rt(室温)，aq(水溶液)，min(分钟)，h、hr或hrs(小时)，atm(大气压)，cone.(浓缩)，MS、Mass Spec或Mass(质谱/光谱测定法)，NMR(核磁共振)，R_f(TLC保留因子)，R_t(HPLC保留时间)，IR(红外)，以及KBr(溴化钾)。NMR缩写：br(宽)，apt(明显)，s(单重峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dq(双四重峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)，m(多重峰)，CDCl₃(氘代氯仿)。

一般合成步骤

室温是指环境温度范围，通常是大约20℃至大约35℃。冰浴(碎冰和水)温度是指通常为大约-5℃至大约0℃的范围。回流温度是指主要反应溶剂沸点±15℃左右。过夜是指大约8至大约16小时范围的时间。真空过滤(水抽吸)是指在通常为大约5mm Hg至大约15mm Hg的压力范围下进行。真空干燥是指使用真空泵在通常为大约0.1mm Hg至大约5mm Hg的压力范围下干燥。中和是指典型的酸碱中和方法，使用pH-指示试纸测得pH范围是大约pH6至大约pH8。盐水是指饱和氯化钠水溶液。氮气大气压是指通过具有油鼓泡体系的Drierite^TM的氮气正向静压。浓氢氧化铵是指大约15M溶液。熔点通过水银温度计测量，未校正。

用于柱或薄层色谱法的所有洗脱剂以体积∶体积(v∶v)溶液制备和表达。用于反应操作或产物分离的溶剂、试剂和溶剂和/或试剂的质量可以是那些通常由有机化学合成领域普通技术人员使用的溶剂、试剂，并且可以由具体反应或者被分离的产物确定质量。例如：1)碎冰质量通常为大约10g至大约1000g，这取决于反应规模；2)用于柱色谱法中的硅胶质量取决于物质性质、混合物复杂性、以及所用色谱柱的大小，通常为大约5g至大约1000g；3)萃取溶剂体积通常为大约10mL至大约500mL，这取决于反应规模；4)用于化合物分离中的洗液为大约10mL至大约100mL溶剂或含水试剂，这取决于反应规模；以及5)干燥剂(碳酸钾、碳酸钠或硫酸镁)为大约5g至大约100g，这取决于被干燥的溶剂量及其含水量。

光谱仪和其它仪器方法

NMR.本文中描述的¹H光谱使用Varian Gemini 200MHz分光计获得。用于特定样品的分光计磁场强度和NMR溶剂在实施例中指出，或者如图所示的任意NMR光谱。通常将¹H NMR化学位移表示为δ值，单位为百万分之几(ppm)，以四甲基硅烷(TMS)(δ＝0ppm)作为内标物。将固体或液体样品溶解于适宜的NMR溶剂(通常是CDCl₃或DMSO-d₆)中，放置在NMR样品管中，按照分光计仪器手册采集数据。大部分样品以可变温度模式分析，通常为大约55℃，但是部分样品的部分数据是使用探针在环境探针温度下采集的。NMR数据使用由Varian提供的软件VNMR 6.1 G版本处理。

通过下面的实施例对本发明进行进一步示例性说明，这些实施例不能理解为以任何方式对本发明范围构成限制，而是意味着仅仅是示例性说明而已。相反，应该清楚理解的是，本领域普通技术人员在阅读完本文的描述之后，只要不偏离本发明的主旨，可以诉诸各种其它实施方案、变型及其等价方案。因此，熟练技术人员应当知道如何通过不同程度地改变下面的实施例、取代基、试剂或条件，使这些实验和实施例象所公开的那样得到进一步应用。在下面的实施例和所有的测量结果中，应当理解包括温度、压力、时间、重量、百分比、浓度、范围、化学位移、频率、摩尔比例等在内的测量结果都分别是″大约的″。

实施例

实施例1

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E1)

步骤1：制备4-(4-氟-苯甲酰氨基)-2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(3)

a)制备4-氟苯甲酰氯(2)。在10℃和氮气氛下，向4-氟苯甲酸(10克，71.42mmol)的无水乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)溶液中缓慢加入亚硫酰二氯(SOCl₂)(84.9克，714.2mmol)。混合物随后在85℃下搅拌12小时。反应完成后，过量的SOCl₂通过低真空蒸馏除去，得到所需化合物4-氟苯甲酰氯(10.8克，95％收率)。其直接用于接下来的步骤中，不再进一步纯化。

b)制备4-(4-氟-苯甲酰氨基)-2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(3)。在0℃和氮气氛下，向搅拌中的4-氨基-2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(1)(10克，54.95mmol)和三乙胺(Et₃N)(6.94克，68.68mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中缓慢加入化合物(2)4-氟苯甲酰氯(8.7克，54.94mmol)。混合物在室温下搅拌12-15小时。真空除去二氯甲烷后，混合物用冷水(大约50mL)搅拌下稀释。分离后的白色固体过滤，用水洗涤(2×30mL)并真空干燥得到所需产物4-(4-氟-苯甲酰氨基)-2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(3)(9.6克)。收率：60％。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.97-7.91(m，2H)，7.62(s，D₂O可交换的，1H)，7.21-7.17(m，2H)，4.01(s，3H)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H)，1.70-1.60(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(Mass)(CI方法，异丁烷)：305(M+1，100)。

步骤2：制备5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)

将步骤1得到的4-(4-氟-苯甲酰氨基)-2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺(3)(9克，29.60mmol)和叔丁醇钾(potassium-t-butoxide)(t-BuOK)(9.94克，88.81mmol)在叔丁醇(t-BuOH)(90mL)中的混合物在90℃和氮气氛下搅拌20-24小时。反应完成后，在真空下完全除去溶剂。残余物用冷水(45mL)稀释，然后用2N HCl酸化至pH～7。分离后的白色固体过滤，用冷水洗涤并真空干燥，得到所需化合物5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(7克)。收率：83％。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ 1.4(s，D₂O可交换的，1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，4.29(s，3H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：m/z 287(M+1，100)。

步骤3：制备7-氯-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(5)

将步骤2得到的化合物5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(4)(4克，13.98mmol)和磷酰氯(POCl₃)(40mL)的混合物在100℃和无水条件下搅拌12-14小时。反应完成后，过量的POCl₃通过低真空蒸发除去。残余物用甲苯(30mL)处理，然后真空浓缩。残余物用NaHCO₃水溶液稀释至pH～7-8。滤出分离后的白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到所需产物7-氯-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(5)(3.52克)。收率：83％。

¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.52-8.45(m，2H)，7.16(t，J＝8.6Hz，2H)，4.33(s，3H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，1.9-1.8(m，2H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(CI方法)：m/z 305(M+1，100)。

IR(KBr，cm^-1)：3426，2966，1522。

步骤4：制备3-氟-4-甲氧基苯胺(8)

在氮气氛下，将金属钠(1.45克，63mmol)缓慢和分批加入至预冷(10℃)的甲醇(100mL)中，同时搅拌。混合物在室温下搅拌直到全部金属溶解。在室温下，向其中加入3，4-二氟硝基苯(6)(10克，63mmol)，在相同温度下继续搅拌2-3小时。混合物随后真空浓缩，倾入冰-水(100mL)中。通过搅拌加入2N HCl调节混合物pH至～7。滤出分离后的固体，用水洗涤并真空干燥得到产物2-氟-4-硝基苯甲醚(7)(9.75克)。收率：91％；熔点：102-104℃。

向在Parr^TM氢化烧瓶中的10％Pd/C(1.5克)和乙醇(150mL)混合物中缓慢加入2-氟-4-硝基苯甲醚(7)(9.09克，53mmol)的乙醇(150mL)溶液。混合物随后在室温和氢气氛(40psi)下搅拌4小时。反应完成后，混合物通过Celite^TM过滤，残余物用乙醇(20mL)充分洗涤。收集滤液和洗涤液，合并后蒸发至干。所得到的固体在己烷(50mL)中搅拌1小时，过滤得到所需产物3-氟-4-甲氧基苯胺(8)(6.75克)。收率：91％；熔点：74-76℃。

步骤5：制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E1)

将步骤3得到的化合物7-氯-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(5)(2.21克，7.25mmol)、3-氟-4-甲氧基苯胺(1.13克，7.98mmol)在异丙醇(30mL)中的混合物在80℃下搅拌5-6小时。分离后的黄色固体过滤后，用异丙醇洗涤。所得到的固体在异丙醇中、50-60℃下搅拌3-4小时，过滤，真空干燥得到所需产物(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E1)(2.78克)。收率：94％。

DSC：253.67℃。

¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.22(s，D₂O可交换的，1H)，8.32-8.25(m，2H)，7.70(d，J＝13.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36-7.21(m，3H)，4.33(s，3H)，3.88(s，3H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，1.80(q，J＝7.4Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)。

IR(KBr，cm^-1)：3423.9，2924.9，1631.1，1567.9。

质谱(DIP CI方法)：m/z 410(M+1，100)。

反应或者还可以在无水二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)中、80℃下进行5-6小时。反应完成后，混合物倾入冷水(60mL)，在室温下搅拌10-15分钟。分离后的白色固体过滤，用水洗涤(20mL)，真空干燥得到所需产物E1(90％收率)。

实施例2-52

除非另外指明，实施例2-52中出现的下述化合物通过类似于实施例1公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E2-E52。

实施例2

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺-盐酸盐(E2)

收率：88％；熔点：253.65℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ 9.12(s，D₂O可交换的，1H)，8.33-8.25(m，2H)，7.92-7.91(m，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.35-7.23(m，3H)，4.33(s，3H)，3.90(s，3H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82(q，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：427(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3441，2949，1626。

实施例3

制备(4-氟苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺-盐酸盐(E3)

收率：81％；熔点：161-164℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ 8.44-8.36(m，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.20-7.08(m，4H)，6.83(s，D₂O可交换的，1H)，4.33(s，3H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：381(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3445，2940。

实施例4

制备(3，4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺-盐酸盐(E 4)

收率：82％；熔点：178-181℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.34-8.23(m，2H)，7.97-7.92(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，6.74-6.64(m，2H)，4.30(s，3H)，3.83(s，6H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，1.89-1.78(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：423(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3440，1610。

实施例5

制备2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚-盐酸盐(E5)

收率：66％；熔点：200-202℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ10.09(s，D₂O可交换的，1H)，8.79(s，D₂O可交换的，1H)，8.29(t，J＝6.9Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(t，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(s，3H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，1.85(q，J＝7.2Hz，2H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：412(M⁺-35，100％)；IR(cm^-1)：3451，3177，2925。

实施例6

制备(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺-盐酸盐(E6)

收率：67％；熔点：230-232℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.04(bs，D₂O可交换的，1H)，8.38-8.31(m，2H)，7.74(s，1H)，7.48-7.26(m，4H)，4.32(s，3H)，3.88(s，3H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82(q，J＝7.3 Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3 Hz，3H)；MS：426(M⁺-35，100％)；IR(cm^-1)：3430，2926。

实施例7

制备2-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚-盐酸盐(E7)

收率：43％；熔点：161-162℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.19(s，D₂O可交换的，1H)，8.30-8.23(m，2H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.28(m，3H)，7.04(t，J＝9.3Hz，1H)，4.32(s，3H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81(q，J＝7.4Hz，2H)，0.97(q，J＝7.3Hz，3H)；MS：396(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3413，2965。

实施例8

制备苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺-盐酸盐(E8)

收率：53％；熔点：＜260℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.20(s，D₂O可交换的，1H)，8.24-8.20(m，2H)，7.35-7.32(m，3H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(s，2H)，4.32(s，3H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，1.81(q，J＝7.4Hz，2H)，0.97(q，J＝7.3Hz，3H)；MS：406(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：1567，1243。

实施例9

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺-盐酸盐(E9)

收率：79％；熔点：258-260℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.09(s，D₂O可交换的，1H)8.03-7.67(m，4H)，7.22-7.15(m，2H)，4.32(s，3H)，3.89(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(q，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：414(M⁺-35，100％)；IR(cm^-1)：1652，1505。

实施例10

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E10)

收率：52％；熔点：238-242℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.15(s，D₂O可交换的，1H)，7.92-7.53(m，4H)，7.29-7.16(m，2H)，4.32(s，3H)，3.88(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(q，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：398(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：1652，1505。

实施例11

制备(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E11)

收率：60％；熔点：200-204℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ9.19(s，D₂O可交换的，1H)7.90(d，J＝3.4Hz，1H)，7.76-7.64(m，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.16(t，J＝3.6Hz，1H)，4.33(s，3H)，3.92(s，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，1.87-1.76(m，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)；MS：414(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：1627，1560。

实施例12

制备苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E12)

收率：48％；熔点：246-250C；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ9.12(s，D₂O可交换的，1H)7.93(s，1H)，7.69(d，J＝4.8Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.18(d，J＝5.1Hz，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(s，2H)，3.87(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，1.85-1.74(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：394(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：1570，1483。

实施例13

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E13)

收率：69％；熔点：234-236℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.03(sb，1H)，8.28(d，J＝3.9Hz，2H)，7.9(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.46(m，3H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，4.31(s，3H)，3.90(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例14

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E14)

收率：72％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.15(bs，1H)，8.27-8.25(m，2H)，7.78-7.48(m，5H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.32(s，3H)，3.88(s，3H)，2.51(s，3H)；MS：364(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3438。

实施例15

制备(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E15)

收率：63％；熔点：222-224℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.11(bs，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.50-7.42(m，5H)，4.32(s，3H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)；MS：380(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3426。

实施例16

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E16)

熔点：262℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.10(s，b，1H)，8.30(t，J＝7.2Hz，2H)，7.52(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.21(m，4H)，4.31(s，3H)，3.90(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：382(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3441，1296。

实施例17

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E17)

收率：70％；熔点：＞240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.06(bs，1H)，8.31(t，J＝6.9Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.72(d，J＝6.9Hz，1H)，7.34-7.23(m，3H)，4.31(s，3H)，3.90(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：398(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3438，1262。

实施例18

制备2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐(E18)

收率：45％；熔点：238-240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.13(bs，1H)，8.32-8.24(m，2H)，7.78(s，1H)，7.55-7.49(dd，J₁＝2.5，J₂＝2.2Hz，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，4.69(bs，1H)，4.31(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：384(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3381，3194。

实施例19

制备苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E19)

收率：62％；熔点：230-232℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.12(bs，1H)，8.30(d，J＝5.9Hz，2H)，7.38-7.28(m，3H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(s，2H)，4.30(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：378(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3439。

实施例20

制备1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-醇(E20)

上述化合物使用2-丁醇(10mL)替代异丙醇在120℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：24％；熔点：142-144℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.10-8.08(m，2H)，6.96-6.94(m，1H)，4.10(s，3H)，4.04(s，3H)，4.03(s，3H)，4.00-3.90(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.34-3.30(m，2H)，3.30(m，4H)，3.01(t，J＝7.6Hz，2H)，2.14-2.10(m，2H)，1.89-1.80(m，1H)，1.05(t，J＝7.6Hz，3H)；MS：412(M+1，100％)；IR(cm^-1)：3418，2925，1547。

实施例21

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E21)

熔点：198-201℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.29(bs，D₂O可交换的，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.72-7.67(m，1H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，4.34(s，3H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)，1.87-1.76(m，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例22

制备3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯磺酰胺盐酸盐(E22)

上述化合物在90℃下经过7小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：50％；熔点：204-206℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.66(s，D₂O exc.1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.9Hz，1H)，4.39(s，3H)，4.22-4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，1.78(q，J＝7.3Hz，2H)，1.28(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例23

制备4-乙氧基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐(E23)

上述化合物在90℃下经过7小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：79％；熔点：218-220℃；¹H NMR(200MHz，DMSO)：δ9.83(s，D₂O可交换的，1H)，8.09-7.76(m，3H)，7.54-7.15(m，3H)，4.39(s，3H)，4.26-4.19(m，2H)，3.84(s，3H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.29(t，J＝6.7Hz，3H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。

实施例24

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E24)

上述化合物在90℃下经过7小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：62％；熔点：202-204℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ13.6(s，D₂Oexc 1H)，11.8(s，D₂O exc，1H)，7.99(s，3H)，7.54-7.50(m，1H)，7.11-6.87(m，3H)，4.64(s，3H)，4.38-4.35(m，2H)，3.93(s，3H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.59(m，5H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例25

制备[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E25)

熔点：194-196℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ14.01(s，D₂O可交换的，1H)，11.59(s，D₂O可交换的，1H)，7.85-7.71(m，3H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.82(m，2H)，4.56(s，3H)，4.36-4.33(m，2H)，3.91(s，3H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.17-1.55(m，5H)，1.0(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：436(M⁺-35，100％)。IR(cm^-1)：3424，2927，1591。

实施例26

制备2-氯-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐(E26)

收率：51％；熔点：180℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ10.07(bs，D₂O可交换的，1H)，8.74(s，D₂O可交换的，1H)，8.30-8.29(m，2H)，7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.42(m，4H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)4.29(s，3H)，2.88(t，J＝7.1，2H)，1.83(q，J＝7.3Hz，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：394(M+1，100)；IR(cm^-1)：3442，1609。

实施例27

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E27)

收率：96％；熔点：238-240℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.20(s，1H，D₂O可交换的)，8.23(dd，J₁＝7.2Hz，J₂＝2.4Hz，2H)，7.95(d，J＝2.8Hz，1H)，7.71(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，7.47-7.46(m，3H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(s，3H)，3.89(s，3H)，2.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：408(M⁺-36，100％)；IR(cm^-1)：3439，1626，1562。

实施例28

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E28)

收率：74％；熔点：248-250℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ9.18(s，D₂O可交换的，1H)，8.24(d，J＝3.9Hz，2H)，7.48(m，5H)，7.26(t，J＝9.26Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.80(q，J＝7.3Hz，2H)，0.98(t，7.3Hz，3H)；

MS：392(M+1.100％)；IR(cm^-1)：3429，2925，1629。

实施例29

制备(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E 29)

收率：73％；熔点：228-230℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.23(bs，D₂O可交换的，1H)，8.32-8.29(m，2H)，7.79(s，1H)，7.50-7.37(m，5H)，4.34(s，3H)，3.89(s，3H)，2.94(t，J＝7.3Hz，2H)，1.82(q，J＝7.3Hz，2H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：408(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3423，2923。

实施例30

制备(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E30)

上述化合物在90℃下经过4-5小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：60％；熔点：236-238℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.07(bs，1H)，7.88-7.68(m，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(t，J＝4.7Hz，1H)，4.33(s，3H)，3.91(s，3H)，2.53(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：370(M⁺，100)。

实施例31

制备(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E31)

上述化合物在90℃下经过4-5小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：63％；熔点：＞240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.20(bs，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.3Hz，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.17(t，J＝4.8Hz，1H)，4.31(s，3H)，3.9(s，3H)，2.49(s，3H)；MS：386(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3418。

实施例32

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d)嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E32)

上述化合物在90℃下经过4-5小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：69％；熔点：＞240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.20(bs，1H)，7.90(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.17(t，J＝3.9Hz，1H)，4.31(s，3H)，3.91(s，3H)，2.49(s，3H)；MS：386(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3426。

实施例33

制备苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E33)

上述化合物在90℃下经过4-5小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：60％；熔点：＞240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.99(bs，1H)，7.83-7.65(m，3H)，7.51-7.17(m，2H)，6.99(d，J＝8.4，1H)，6.07(s，2H)，4.28(s，3H)，2.46(s，3H)；MS：366(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3441。

实施例34

制备2-氯-4-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐(E34)

上述化合物在90℃下经过4-5小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：72％；熔点：＞240℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.11(bs，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.70(d，J＝4.2Hz，2H)，7.53(dd，J₁＝2.2，J₂＝2.2Hz，1H)，7.17(t，J＝4.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，4.70(bs，1H)，4.30(s，3H)，2.48(s，3H)；MS：372(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：3392，3077。

实施例35

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-苯基)-胺盐酸盐(E35)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：58％；MP：218-220℃；纯度：98.50％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.44(d，J＝7.0，2H)，7.79(d，J＝11.0，1H)，7.52-7.32(m，6H)，4.29(s，3H)，2.61(s，3H)；MS：334(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3453.7。

实施例36

制备[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(E36)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：74％；MP：220-222℃；纯度：97％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.25(bs 1H)，8.27-8.24(m，2H)，8.04-8.02(m，2H)，7.67-7.21(m，4H)，4.33(s3H)，2.82-2.80(t，J＝7.30Hz 2H)，1.85-1.82(m，2H)，0.98-0.95(t，J＝7.30Hz3H)；MS：430(M⁺1，100％)；

IR(cm^-1)：3434，1587，1125。

实施例37

制备[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E37)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：76％；MP：230-232℃；纯度：96％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.25(bs，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.93-7.89(m，2H)，7.45(d，J＝8.33，2H)，7.35-7.27(m，2H)，4.33(s，3H)，2.94-2.90(t，J＝7.30，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.78-1.74(t.J＝7.30，3H)；MS：446(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3424，1629，1506，1258。

实施例38

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E38)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：39％；MP：174-176℃；纯度：97.64％；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.40(d，J＝5.9，2H)，7.89(d，J＝8.6，2H)，7.54-7.41(m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，6.93(bs，-NH)，4.33(s，3H)，2.63(s，3H)；MS：400(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3459.5。

实施例39

制备[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(E39)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：55％；MP：250-252℃；纯度：98.52％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.60(bs，1H)，8.12-8.15(m，2H)，7.83(d，J＝8.3，2H)，7.44(d，J＝8.6，2H)，7.02(t，J＝8.6，2H)，4.53(s，3H)，2.65(s，3H)；MS：402(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3441.5。

实施例40

制备(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐(E40)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：29％；MP：248-250℃；纯度：99.65％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.60(bs，1H)，8.85-8.34(m，2H)，8.22(dd，J＝2.9，8.6，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.16(dd，J＝8.6，15.3，1H)，4.48(s，3H)，2.71(s，3H)；MS：369(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3053.8。

实施例41

制备N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺盐酸盐(E41)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：54％；MP：250-252℃；纯度：97.54％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.29(bs，1H)，8.33-8.30(m，2H)，8.22(s，1H)，7.31-7.25(m，3H)，6.95(d，J＝8.6，1H)，4.34(s，3H)，2.56(s，3H)，2.13(s，3H)；MS：407(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3422.6，1693.1。

实施例42

制备(1H-苯并咪唑-5-基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E 42)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：44％；纯度：99.01％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.21(d，J＝12.4，2H)，8.39(s，1H)，8.33(d，J＝7.7，2H)，7.84(t，J＝9.1，1H)，7.48-7.41(m，3H)，4.35(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：354(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3381.4。

实施例43

制备4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐(E43)

上述化合物在80℃下经过20小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：32％；MP：254-256℃；纯度：98.85％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.44(bs，-NH)，8.39-8.36(m，2H)，8.09(d，J＝8.6，2H)，7.82(d，J＝8.6，2H)，7.31(t，J＝8.9，2H)，4.32(s，3H)，2.64(s，6H)，2.52(s，3H)；MS：441(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3379.9，1628.4。

实施例44

制备4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯磺酰胺盐酸盐(E44)

上述化合物在80℃下经过20小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：53％；纯度：98.02％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.46(bs，-NH)，8.32(d，J＝6.5，2H)，8.01(d，J＝8.3，2H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.30(bs，-NH2)，4.33(s，3H)，2.53(s，3H)；MS：395(M⁺1，100％)；IR(cm^-1)：3496.7，1628.9。

实施例45

制备4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐(E45)

上述化合物在80℃下经过15小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：67％；纯度：99.06％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.37(bs，-NH)，8.38-8.34(m，2H)，7.99(d，J＝8.6，2H)，7.88(d，J＝8.6，2H)，7.31(t，J＝8.6，2H)，4.74(bs，-NH₂)，4.32(s，3H)，2.49(s，3H)；MS：413(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3198.3，1627.5。

实施例46

制备4-[5-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐(E46)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：65％；纯度：99.11％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.42(bs，-1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.04(d，J＝8.9，2H)，7.84(d，J＝8.8，2H)，7.32(t，J＝8.8，2H)，6.41(bs，-NH)，4.32(s，3H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)；MS：427(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3334.2。

实施例47

制备4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐(E47)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：55％；MP：272-274℃；纯度：99.19％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.26(sb，-NH)，8.37-8.33(m，2H)，7.97(d，J＝8.8，2H)，7.87(d，J＝8.6，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.69(bs，-NH₂)，4.32(s，3H)，2.49(s，3H)；MS：377(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3348.5，1673.8。

实施例48

制备4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(E48)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：53％；纯度：98.75％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.31(bs，-NH)，8.37-8.32(m，1H)，7.95-7.87(m，4H)，7.34-7.28(m，3H)，4.33(s，3H)，2.80(s，3H)，2.49(s，3H)；MS：391(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3320.8，1630.9。

实施例49

制备3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐(E49)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的万法制备。

收率：44％；MP：258-260℃；纯度：99.33％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.29(bs，-NH)，8.40-8.35(m，3H)，7.94(dd，J＝1.8，8.0，1H)，7.70(d，J＝7.8，1H)，7.52(t，J＝7.8，1H)，7.27(t，J＝8.9，2H)，5.17(bs，-NH₂)，4.34(s，3H)，2.52(s，3H)；MS：377(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3387.3，1658.5。

实施例50

制备3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(E50)

上述化合物在80℃下经过24小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：50％；MP：272-274℃；纯度：99.39％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.31(bs，NH)，8.37-8.34(m，3H)，7.96-7.93(m，1H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.52(t，J＝7.8，1H)，7.30-7.26(m，2H)，5.21(bs，-CONH)，4.34(s，3H)，2.82(d，J＝4.3，3H)，2.52(s，3H)；MS：391(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3322.4，1658.7。

实施例51

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E51)

标题化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：50％；MP：136-138℃；纯度：98.6％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ9.15(D₂O可交换的，NH)，7.65(d，J＝13.7Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.2(t，J＝9.0Hz，1H)，4.34(s，3H)，3.86(s，3H)，2.86(t，J＝7.3Hz，2H)，1.79-1.75(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：384(M+1，100)；IR(cm^-1)：3452，1614。

实施例52

制备苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐(E52)

上述化合物在80℃下经过12小时，按照类似于实施例1公开的方法制备。

收率：48％；MP：246-250℃；纯度：97.16％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ9.12(s，D₂O可交换的，1H)7.93(s，1H)，7.69(d，J＝4.8Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.18(d，J＝5.1Hz，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(s，2H)，3.87(s，3H)，2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，1.85-1.74(m，2H)，0.97(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：394(M⁺-35，100)；IR(cm^-1)：1570，1483。

实施例53和54

制备4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E53)和4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E54)

在氮气氛下，向搅拌中的化合物9(0.5克，1.44mmol)和氯化铝(AlCl₃)(0.67克，5mmol)在硝基苯(10mL)中的混合物中逐滴加入邻甲酚(0.16克，1.44mmol)。混合物随后在120℃下搅拌2.5小时。混合物冷却至室温，倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。收集有机层，合并，用无水Na₂SO₄干燥后浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到所需化合物4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E53)(0.20克；33％收率)和4-[5-(3-羟基4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E54)，收率：6％。

4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E53)

熔点：198-200℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.93(s，D₂O可交换的，1H)，8.08-8.04(m，2H)，7.61-7.52(m，2H)7.10-7.00(m，2H)，3.87-3.81(m，2H)，3.00(t，J＝7.4Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：419(M+1，100％)；IR(Cm^-1)：3423，1606。

4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚(E 54)

熔点：180-182℃；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.92(s，D₂O可交换的，1H)，9.35(s，D₂O可交换的，1H)，8.02-7.91(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.04-6.89(m，2H)，3.87(s，3H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.90(q，J＝7.2Hz，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。

MS：405(M+1，100％)。

IR(cm^-1)：3311，2926。

实施例55-57

除非另外指明，实施例55-57中出现的下述化合物按照类似于实施例53和54公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E55-E57。

实施例55

制备2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-苯酚(E 55)

收率：20％；熔点：182-184℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ10.8(D₂O可交换的OH)，8.51-8.50(m，2H)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝6.7Hz，1H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.0(t，J＝7.3Hz，2H)，1.91-1.88(m，2H)，1.0(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：397(M+1，100)；IR(cm^-1)：3382，1602。

实施例56

制备5-(4-氟-苯基)-7-(4-羟基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E 56)

收率：40％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.03-8.00(m，1H)，7.58(s，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(t，J＝6.6Hz，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.1(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.96(m，J＝7.4Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；质谱(CI方法，异-丁烷)：377(M+1，100)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3175，1606。

实施例57

制备2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚(E57)

收率：56％；熔点：204-206℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ 8.5(d，J＝1.7Hz，2H)，7.5-7.2(m，5H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.3(bs，1H)，3.8(s，3H)，3.15-3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.3(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.12-1.04(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：359(M+1，100％；IR(cm^-1)：3171，2956，1603。

实施例58

制备5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E58)

在氮气氛下，向搅拌中的化合物E56(0.2克，0.53mmol)和碳酸钾(K₂CO₃)(0.29克，2.1mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中逐滴加入甲基碘(89mg，0.63mmol)。混合物随后在80℃下搅拌3小时。混合物冷却至室温，倾入水(25mL)中搅拌30分钟。滤出沉淀析出的固体，用石油醚洗涤，真空干燥得到所需化合物5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E58)0.13克，为灰白色固体。收率：62％；熔点136-138℃；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.59(d，J＝3.0Hz，2H)，7.15(t，J＝7.0Hz，2H)，7.0(t，J＝8.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.97-1.93(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：391(M+1，100)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3451，1607。

实施例59-61

除非另外指明，实施例59-61中出现的下述化合物通过类似于实施例53、54和58公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E59-E61。

实施例59

制备7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E59)

收率：54％；熔点：174-176℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.57-8.55(m，2H)，7.61-7.50(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，2H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.89(s，3H)，3.10(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98-1.95(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；MS：395(M+1，100)；IR(cm^-1)：2955，1605。

实施例60

制备7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E60)

收率：43％；熔点：158-160℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.60-8.58(m，2H)，7.61-7.50(m，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.02-7.00(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.03-1.94(m，2H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)；MS：373(M+1，100％)；IR(cm^-1)：3449，2294。

实施例61

制备7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E61)

收率：25％；熔点：158-160℃；¹H NMR(400Mz，CDCl₃)：δ8.59-8.56(m，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.16(t，J＝8.3 Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.89(s，3H)，3.12(t，J＝7.5Hz，2H)，2.03-1.94(m，2H)，1.08(t，J＝7.5 Hz，3H)；MS：377(M+1，100％)；IR(cm^-1)：3426，2957。

实施例62

制备5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E62)

步骤1：制备4-甲硫基苯基硼酸

在氮气氛下，向冷的(-78℃)搅拌中的4-溴苯甲硫醚(10)(3克，14.8mmol)的THF(15mL)溶液中缓慢加入n-BuLi(10mL)。混合物放至达到室温，继续搅拌20分钟。混合物随后冷却至-78℃。向其中缓慢加入硼酸三异丙酯(10mL，17.7mmol)的THF(10mL)溶液。混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。混合物用冷5％HCl酸化，水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，使用EtOAc-己烷洗脱得到所需芳基硼酸(11)(170mg)。

收率：10％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.10(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝7.9Hz，2H)，2.55(s，3H，SCH3)，1.56(bs，D₂O可交换的，OH)，1.25(s，可交换的，OH)。

IR：v_max(KBr，cm^-1)：3406，1594。

步骤2：制备5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E 62)

将化合物5(0.25克，0.82mmol)、(PPh₃)₄Pd(0.048克，0.04mmol)和化合物11(0.14克，0.82mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物在氮气氛下搅拌30分钟。向其中缓慢加入Na₂CO₃溶液(0.69克，6.56mmol溶解于3.3mL水中)，混合物在100℃下搅拌12小时。混合物随后冷却至室温，用水(15mL)稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(15mL)和水(2×10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-石油醚洗脱，得到所需化合物(0.24克)。

收率：75％；熔点：114-116℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.61-8.54(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：393(M+1，100)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1599，1453。

实施例63-68

除非另外指明，实施例63-68中出现的下述化合物按照类似于实施例62公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E63-E68。

实施例63

制备5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-7-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E63)

收率：42％；熔点：148-150℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.62-8.54(m，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝7.9Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.11(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)；MS：361(M+1，100)；IR(cm^-1)：1602，1549，1455。

实施例64

制备5-(4-氟苯基)-1-甲基-7-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E64)

收率：51％；熔点：115-118℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.65-8.6(m，1H)，7.77-7.76(m，3H)，7.28-7.25(m，5H)，3.83(s，3H)，3.11-3.0(m，2H)，2.0-1.96(m，2H)，1.12-1.05(t，J＝7.6Hz，3H)；MS：347(M+1，100％)；IR(cm^-1)：1599，1453。

实施例65

制备7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E 65)

熔点：142-144℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.57(d，J＝6.1Hz，2H)，7.48(d，J＝7.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.26-7.23(m，3H)，6.10(s，2H)，3.90(s，3H)，2.73(s，3H)；MS：345(M+1，100)。

实施例66

制备5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E 66)

收率：76％；熔点：150-152℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.62-8.55(m，2H)，7.71-7.57(m，5H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.74(s，3H)；MS：319(M+1，100)。

实施例67

制备7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E67)

上述化合物在80℃下经过3小时，按照类似于实施例62公开的方法制备。

收率：52％；熔点：210-212℃；纯度：95.90％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.59-8.56(m，3H)，8.37-8.12(m，2H)，7.52(t，J＝I.9，1H)，7.50-7.44(m，3H)，3.85(s，3H)，3.14(s，3H)，2.74(s，3H)；MS：378(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3020.8，1680.2。

实施例68

制备5-(4-氟-苯基)-7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E68)

上述化合物在80℃下经过3小时，按照类似于实施例62公开的方法制备。

熔点：176-178℃；纯度：96.98％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.60-8.55(m，2H)，8.36(s，1H)，8.19-8.11(m，2H)，7.84(t，J＝7.7，1H)，7.19-7.14(m，2H)，3.85(s，3H)，3.14(s，3H)，2.62(s，3H)；MS：396(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3446.0，1601.9。

实施例69

制备5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E69)

向化合物E62(0.13克，0.32mmol)和过硫酸氢钾(oxone)(0.59克，0.96mmol)在丙酮(3mL)中的混合物中加入水(2mL)，混合物在室温和氮气氛下搅拌6小时。反应完成后，混合物先后用冷NaHCO₃溶液和水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。收集有机层，合并，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到所需化合物(0.10克)。

收率：75％；熔点：208-210℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.60-8.53(m，2H)，8.19(d，J＝8.14Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.17(s，3H)，3.13(t，J＝7.6Hz，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：425(M+1，100)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1151。

实施例70

制备5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基乙炔基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E70)

将化合物5(0.5克，1.64mmol)、(PPh₃)₂PdCl₂(46mg，0.06mmol)和三乙胺(1.2mL，8.2mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟。向其中缓慢加入苯乙炔(0.33克，3.29mmol)，混合物在100℃下搅拌30分钟。混合物随后冷却至室温，用水(25mL)稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-石油醚洗脱，得到所需化合物E70(0.30克)。

收率：50％；熔点：156-158℃；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.58-8.50(m，2H)，7.74-7.69(m，2H)7.51-7.40(m，3H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，4.43(s，3H)，3.06(t，J＝7.3Hz，2H)，1.98-1.89(m，2H)1.05(t，J＝7.3Hz，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：371(M+1，100)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：2212，1542，1445。

实施例71

制备7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E71)

7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E71)通过将化合物12(0.25克，0.69mmol)与4-氟苯酚(0.08克，0.71mmol)和K₂CO₃(0.47克，3.45mmol)在DMF(5mL)溶液中反应，在80℃下加热12小时制备。

收率：56％；熔点：126-128℃；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)δ8.24(t，J＝3.7Hz，2H)，7.39-7.14(m，7H)，4.33(s，3H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，1.98(q，J＝7.5Hz，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)。

实施例72

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐(E72)

步骤1：制备(2，5-二甲基-2H-吡唑并-3-基)-甲醇(14)

在0℃和氮气氛下，向化合物13(4.5克，24.7mmol)的THF(60mL)溶液中分3-4份加入氢化铝锂(LiAlH₄)(1.22克，321mmol)。所得到的混合物在相同温度下搅拌2-3小时，然后过量LiAlH₄通过加入饱和硫酸钠溶液猝灭。混合物过滤后，残余物用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，合并后减压浓缩得到所需化合物(2，5-二甲基-2H-吡唑并-3-基)-甲醇(14)3克，为褐色固体。

收率：86％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ6.0(s，H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.16(s，OH)，2.24(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：127(M+1，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3281。

步骤2：制备2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲醛(carbaldehyde)(15)

将化合物14(3克，23.8mmol)和重铬酸吡啶(13.4克，35.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在25℃和氮气氛下搅拌16小时。反应混合物随后过滤。收集滤液，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。所得到的粗产物通过硅胶得到所需化合物2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲醛(15)1克，为褐色固体。

收率：34％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ9.8(s，H)，6.6(s，H)，4.1(s，3H)，2.3(s，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：125(M+1，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1688。

步骤3：制备3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸(16)

将化合物15(1克，8.0mmol)和4-氟苯基乙酸(1.24克，8.0mmol)、乙酸酐(2mL)和三乙胺(0.84mL，6.0mmol)的混合物在氮气氛下回流5-6h。过量的乙酸酐在相同温度下蒸馏出去。混合物随后用水(100mL)稀释，2N盐酸中和。沉淀析出的固体过滤后，真空干燥得到标题化合物3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸(16)1.4克，为浅褐色固体。

收率：67％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ12.75(s，D₂O可交换的)7.66(s，1H)，7.26-7.12(m，4H)，5.0(s，H)3.84(s，3H)，2.05(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：261(M+1，80％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3440，1695。

步骤4：制备3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸叠氮化物(11)

将化合物16(1.2克，4.6mmol)和三乙胺(0.78克，5.0mmol)在丙酮(15mL)中的混合物冷却至0℃，向其中逐滴加入氯甲酸乙酯(0.78克，6.4mmol)的丙酮(5mL)溶液，接着加入叠氮钠溶液(0.52克，6.9mmol，在5mL水中)。所得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倾入冰水(50mL)中。沉淀析出的固体过滤后，用过量水洗涤，然后干燥15小时得到标题化合物3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(4-氟苯基)丙烯酸叠氮化物(17)0.8克，为黄色固体。收率：61％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ7.79(s，H)，7.71-7.22(m，4H)，7.2(s，1H)，3.89(s，3H)，2.51(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：286(M⁺，10％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1666。

步骤5：制备6-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(18)

将化合物17(0.8克，2.8mmol)和三丁胺在二苯基醚(15mL)中的混合物在250℃和氮气氛下搅拌30分钟，然后在相同温度下蒸馏出二苯基醚。冷却后的残余物溶解于甲苯(30mL)中，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物6-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1，5-二氢吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(18)(0.46克)，为灰白色固体。

收率：64％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ11.09(s，NH)，7.85-7.78(m，2H)，7.37-7.28(m，2H)，6.84(s，1H)，3.97(s，3H)，2.54(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：258(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3443，1672。

步骤6：制备4-氯-6-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(19)

将化合物18(0.46克，1.78mmol)和POCl₃(10mL)的混合物在回流温度下搅拌12小时。过量的POCl₃随后在相同温度下蒸馏出去。混合物用水稀释，碳酸氢钠溶液中和。沉淀析出的固体真空干燥，得到标题化合物4-氯-6-(4-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(19)0.43克，为灰白色固体。

收率：100％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.22-8.20(m，2H)，7.34(s，H)，7.39-7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，4.0(s，3H)，2.64(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：276(M⁺，10％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1610。

步骤7：制备(3-氯-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶-4-基]胺盐酸盐(E72)

将化合物19(0.2克，0.83mmol)和3-氯-4-甲氧基苯胺(0.18克，1.14mmol)在正丁醇(10mL)中的混合物在回流温度和氮气氛下搅拌36小时。反应混合物随后冷却至室温。沉淀析出的固体过滤后，真空干燥得到标题化合物(3-氯-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-C]吡啶-4-基]胺(E72)0.2克，为灰白色固体。

收率：71％；¹HNMR：(200MHz，DMSO-d₆)：8.18-8.15(m，2H)，8.11(s，NH)，8.0(s，H)，7.72(d，J＝8.7Hz，H)，7.60(s，1H)，7.33-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H)，2.7(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：397(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3450，1613。

实施例73-78

除非另外指明，实施例73-78中出现的下述化合物按照类似于实施例70公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E73-E78。

实施例73

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐(E73)

收率：44％；¹H NMR：(200MHz，DMSO-d₆)：8.05(m，2H)，7.74(d，J＝14.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.47-7.14(m，4H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，2.64(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：381(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3433。

实施例74

制备6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐(E74)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例70公开的方法制备。

收率：74％；熔点：220-222℃；纯度：99.49％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.48-8.44(d，J＝14.5，2H)，8.19-8.15(m，2H)，7.99-7.97(d，J＝8.06，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.55(t，J＝8.03，1H)，7.34-7.25(m，2H)，3.97(s，3H)，2.74(s，3H)；MS：401(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3451.8。

实施例75

制备(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1 H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐(E75)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例70公开的方法制备。

收率：45％；熔点：215-218℃；纯度：94.18％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.87(bs，1H)，8.43(s，1H)，8.27(d，J＝8.9，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.79(s，1H)，7.50-7.48(d，J＝8.6，1H)，7.34-7.28(m，2H)，3.97(s，3H)，2.72(s，3H)；MS：368(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3417.9。

实施例76

制备N-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐(E76)

上述化合物在80℃下经过24小时，使用类似于实施例70公开的方法制备。

收率：20％；纯度：99.22％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.56(bs，-NH)，8.09-8.00(m，2H)，7.72(d，J＝8.7，2H)，7.60(s，1H)，7.32(t，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝8.3，2H)，3.96(s，3H)，2.97(s，3H)，2.62(s，3H)；MS：425(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3440.6，1634.6。

实施例77

制备(1，3-二甲基-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E77)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例70公开的方法制备。

收率：38％。熔点：248-250℃；纯度：98.92％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.09(t，J＝6.2，2H)，7.87(d，J＝8.8，2H)，7.68(s，1H)，7.38-7.30(m，4H)，4.27(bs，-NH)，3.98(s，3H)，2.65(s，3H)；MS：416(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：2939.9。

实施例78

制备4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐(E78)

上述化合物在80℃下经过48小时，使用类似于实施例70公开的方法制备。

收率：16％；熔点：293-295℃；纯度：99.42％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.63(bs，1H)，8.40-8.12(m，2H)，7.98(d，J＝8.6，2H)，7.75(d，J＝4.3，2H)，7.32(t，J＝8.4，2H)，7.23(s，1H)，3.98(s，3H)，2.72(s，3H)，2.43(s，3H)；MS：426(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3444.0。

实施例79

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐(E79)

步骤1：制备5-氨基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20)

向化合物20(7克，41.4mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入苯基肼(4.4克，41.4mmol)，所得到的反应混合物在氮气氛下回流24小时。然后混合物冷却至室温，减压浓缩得到标题化合物5-(4-氟-苯甲酰氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(21)8克，为灰白色固体。

收率：84％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ7.78(s，H)，7.53-7.50(m，5H)，53(s，2H，D₂O可交换的)，4.35-4.25(m，2H)，1.40-1.32(t，J＝7.3Hz，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：232(M⁺，100％)。

IR：v_max(KBr，cm^-1)：3396，1683。

步骤2：制备：5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22)

将化合物21(4克，17.3mmol)、4-氟苯甲酸(4.8克，34.6mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)(1.05克，8.6mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物冷却至0℃，在氮气氛下分2-3份加入二环己基-碳二亚胺(DCC)(7克，34.6mmol)。所得到的反应混合物在回流温度下搅拌16小时，然后冷却至室温。向混合物中加入水，收集分离后的有机层，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。所得到的残余物通过硅胶纯化得到标题化合物5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(22)4.5克，为灰白色固体。

收率：74％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ9.3(s，H)，8.02(s，H)，7.90-7.83(m，2H)，7.57-7.09(m，7H)，4.38-4.2(m，2H)，1.39-1.32(t，J＝7.3Hz，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：354(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1716，1678。

步骤3：制备5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(23)

向化合物22(4.5克，12.7mmol)的1，4-二氧杂环己烷(dioxane)(100mL)溶液中加入10％氢氧化钠溶液(2.5克，63.7mmol，25mL)，所得到的反应混合物在60℃下搅拌5小时。反应混合物冷却至室温后，减压浓缩。所得到的残余物(白色固体)溶解于水中，用乙酸乙酯洗涤。水层用2N盐酸中和。沉淀析出的固体过滤后，真空干燥得到标题化合物5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(23)4克，为灰白色固体。

收率：97％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ12.5(s，D₂O可交换的)，10.5(s，D₂O可交换的)，8.12(s，H)，7.98-7.91(m，2H)，7.67-7.32(m，7H)；质谱(CI方法，异丁烷)：322(M⁺，10％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3220，1669，1601。

步骤4：制备5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-碳酰氯(24)

在0℃下，向化合物23(4克，12.3mmol)的乙酸乙酯(50mL)悬浮液中加入亚硫酰二氯(7.1mL，98.4mmol)，所得到的反应混合物在回流温度下搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂得到标题化合物5-(4-氟-苯甲酰氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-碳酰氯(24)3.5克，为灰白色固体。

收率：83％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.55(s，H)，8.32-8.25(m，2H)，8.06(d，J＝7.9Hz，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：344(M⁺，10％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1788，1574。

步骤5：制备5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺(25)

在0℃下，向化合物24(3.5克，10.2mmol)的二氧杂环己烷(100mL)溶液中加入氨水溶液(100mL)，反应混合物在相同温度下搅拌16小时。向混合物中加入水，滤出沉淀析出的固体，真空干燥得到标题化合物5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺(25)1.3克，为灰白色固体。

收率：40％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ8.39(s，H)，8.03-7.88(m，3H)，7.66-7.53(m，H)，7.38-7.15(m，5H)，6.8(s，D₂O可交换的)，6.28(s，D₂O可交换的)。

质谱(CI方法，异丁烷)：326(M⁺，10％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：1664，1597。

步骤6：制备6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(26)

向化合物25(1.3克，4.0mmol)的叔丁醇(20mL)悬浮液中加入t-BuOK(1.35克，12.0mmol)，所得到的反应混合物在回流温度和氮气氛下搅拌20小时。反应混合物冷却至室温后真空浓缩。所得到的白色固体溶解于水中，用2N HCl中和，过滤后干燥得到标题化合物6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-酮(26)1克，为浅褐色固体。

收率：82％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ12.66(s，D₂O可交换的)，8.36(s，H)，8.29-8.11(m，4H)，7.63-7.38(m，5H)；质谱(CI方法，异丁烷)：307(M⁺，10％)。

IR：v_max(KBr，cm^-1)：1691。

步骤7：制备4-氯-6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶(27)

将化合物26(1克，3.2mmol)和POCl₃(15mL)的混合物在回流温度下搅拌12小时。过量的POCl₃随后在相同温度下蒸馏出去。混合物用水稀释，碳酸氢钠溶液中和。沉淀析出的固体真空干燥得到标题化合物4-氯-6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶(27)0.7克，为灰白色固体。

收率：66％。

步骤8：制备(3-氯-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐(E79)

将化合物27(0.15克，0.46mmol)和3-氯-4-甲氧基苯胺(0.109克，0.69mmol)在正丁醇(10mL)中的混合物在回流温度和氮气氛下搅拌36小时。反应混合物随后冷却至室温。沉淀析出的固体过滤后，真空干燥得到标题化合物(3-氯-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺(E79)0.18克(为灰白色固体)。

收率：85％；¹H NMR：(200MHz，DMSO-d₆)：δ10.3(s，NH)，8.5-8.42(m，3H)，8.30(d，J＝7.9Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.8(d，J＝8.9Hz，H)，7.66-7.25(m，6H)，3.9(s，3H)。

质谱(CI方法，异丁烷)：446(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3418。

实施例80-85

除非另外指明，实施例80-85中出现的下述化合物按照类似于实施例79公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E80-E85。

实施例80

制备(3-氟-4-甲氧基苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐(E80)

上述化合物通过回流(1-丁醇)16h，使用类似于实施例79公开的方法制备。

收率：64％；¹H NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ10.3(s，NH)，8.5-8.42(m，3H)，8.30(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(d，J＝13.3Hz，H)，7.62-7.2(m，7H)，3.88(s，3H)；质谱(CI方法，异丁烷)：430(M⁺，100％)；IR：v_max(KBr，cm^-1)：3391。

实施例81

制备(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐(E81)

收率：61％；熔点：203.83℃；纯度：99.53％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.53-8.47(m，3H)，8.33-8.30(m，2H)，8.0(s，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.26-7.22(m，2H)；MS：484(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3430.4。

实施例82

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺盐酸盐(E82)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例79公开的方法制备。

收率：63％；纯度：99.80％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.31(bs，-NH)，8.43-7.91(m，3H)，7.90(d，J＝7.0，1H)，7.85(d，J＝7.1，1H)，7.80-7.44(m，3H)，4.36(s，3H)，3.44(s，3H)，2.83(s，3H)；MS：369(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3453.1。

实施例83

制备(3-氟-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐(E83)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例79公开的方法制备。

收率：54％；熔点：210-213℃；纯度：95.83％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(bs，-NH)，8.60(s，1H)，8.50-8.47(m，2H)，8.32-8.30(d，J＝8.3，2H)，7.98-7.95(d，J＝11.8，1H)，7.70-7.38(m，7H)，7.02-7.0(m，1H)；MS：399(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3422.4。

实施例84

制备[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐(E84)

上述化合物在120℃下经过24小时，使用类似于实施例79公开的方法制备。

收率：47％；熔点：220-222℃；纯度：95.04％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.44(bs，-NH)，8.59(s，1H)，8.51-8.47(m，2H)，8.32(m，2H)，8.09-8.06(m，2H)，7.65-7.61(m，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.40-7.36(m，3H)；MS：465(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3377.2。

实施例85

制备N-[4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐(E85)

上述化合物在120℃下经过4小时，使用类似于实施例79公开的方法制备。

收率：60％；纯度：99.39％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.73(bs，-NH)，7.31(bs，-NH)，8.27-8.23(m，2H)，7.78-7.77(m，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.33-7.29(m，2H)，4.33(s，3H)，3.01(s，3H)，2.52(s，3H)；MS：409(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3221.3，1622.8。

实施例86

制备(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺(E86)

向化合物E1(0.5克，1.22mmol)的乙酸(40mL)冷(10-15℃)溶液中逐滴加入H₂O₂(2mL)，同时搅拌。在相同温度下继续搅拌5分钟。混合物随后温热至室温，用冷水(50mL)稀释。沉淀析出的固体过滤后，用水洗涤(2×20mL)，真空干燥得到所需化合物，为白色固体(0.43克)。

收率：94％。

实施例87

制备(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺(E87)

上述化合物通过类似于实施例86公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物E87。

实施例88

制备5-(4-氟-苯基)-7-吲哚-1-基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E88)

通过将化合物5(0.98mmol)与吲哚(0.98mmol)在无水DMF(10mL用于1克化合物5)中、在NaH(1.48mmol)存在下和0-80℃下反应24h制备得到标题化合物。混合物随后冷却至室温，用水(50mL)稀释，EtOAc萃取(2×40mL)。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(35mL)和水(2×30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，使用EtO Ac-石油醚洗脱得到所需化合物。

收率：42％；纯度：99.32％；熔点：114-116℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.57-8.52(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.62-7.61(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.86-6.35(m，1H)，3.81(s，3H)，3.12(t，J＝7.5，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.12(t，J＝7.5，3H)；MS：386(M+1，100)；IR(cm^-1)：3439，2955，1601。

实施例89-90

除非另外指明，实施例89-90中出现的下述化合物通过类似于实施例88公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E89和E90。

实施例89

制备7-(5-氯-吲哚-1-基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E89)

收率：15％；熔点：146-148℃；纯度：98.23％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.54-8.51(m，2H)，7.71-7.70(m，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.80-6.79(m，1H)，3.81(s，3H)，3.12(t，J＝7.5，2H)，2.0(q，J＝7.5，2H)，1.10(t，J＝7.2，3H)；MS：420(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3425，2954，1543。

实施例90

制备7-吲哚-1-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E90)

收率：61％；熔点：141-143℃；纯度：98.99％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.56(dd，J＝1.9，8.4，2H)，7.75-7.74(m，2H)，7.73(d，J＝1.6，1H)，7.72-7.30(m，5H)，6.85(d，J＝3.5，1H)，3.81(s，3H)，2.75(s，3H)；MS：340(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3423.4。

实施例91

制备5-氯-3-苯基-(-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-氟-苯基)-胺盐酸盐(E91)

步骤1：制备4-亚硝基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

向HCl(1mL)和CH₃COOH(5mL)的溶液中加入苯甲酰基乙酸乙酯(28)(1g，4.5mmol)。在0℃下，向其中逐滴加入溶解于3mL水中的NaNO₂(0.31g，4.5mmol)。上述混合物在室温下放置20分钟。向上述混合物中加入无水肼(0.22mL，4.5mmol)。混合物用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(3×20mL)萃取。收集有机层，合并后浓缩得到所需化合物29(700mg，70％)。

步骤2：制备4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

向4-亚硝基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(29)(10g，40.8mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入10％Pd-C(7克(gm))，混合物在室温和氢气氛(45Psi H₂压)下搅拌5小时。混合物通过Celite^TM过滤，真空浓缩得到所需化合物30(8克(gm)，85％收率)。

步骤3：制备3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二醇(31)

向乙酸(33mL)、水(3.25mL)和4-氨基-5-苯基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(30)(1.5克，6.49mmol)的混合物中逐滴加入KOCN(1.5克，19.4mmol)溶解于水(5.19mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌16小时。分离后的固体过滤，溶解于6％NaOH溶液中，回流2小时。混合物随后用2N HCl中和，分离后的固体过滤得到所需化合物31(0.6克，42％)。

步骤4：制备5，7-二氯-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(32)

将3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二醇(31)(0.6克，2.6mmol)和POCl₃(10mL)的混合物回流60小时，过量的POCl₃真空除去。残余物用碳酸氢钠溶液处理，分离后的固体过滤得到所需化合物32(0.3克，44％)。

步骤5：制备5-氯-3-苯基-(-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-氟-苯基)-胺盐酸盐(E91)

通过将5，7-二氯-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(1.13mmol)与4-氟苯胺(0.56mmol)在正丁醇中、在三乙胺(4.54mmol)存在下和120℃下反应12h制备得到标题化合物。分离后的固体过滤，真空干燥得到所需产物。

收率：17％；熔点：248-250℃；纯度：98.79％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.33-8.31(m，1H)，8.23-8.21(m，1H)，7.97(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)；MS：340(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3451，2929，1631。

实施例92

制备4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(E 92)

上述化合物通过将化合物19(0.54mmol)与1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-苯硼酸(0.78mmol)在DMF(10mL)中、在(PPh₃)₄Pd(0.1mmol)、2N Na₂CO₃溶液(3mL)存在下和80℃下反应6h制备得到。混合物随后冷却至室温，用水稀释(50mL)，EtOAc(2×30mL)萃取。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(35mL)和水(2×30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc-石油醚洗脱得到所需化合物。

收率：72％；熔点：166-168℃；纯度：93.95％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.13-8.09(m，2H)，7.49(s，1H)，7.25-7.24(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，6.94(d，J＝8.1，1H)，6.05(s，2H)，4.05(s，3H)，2.37(s，3H)；MS：362(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：1596.7，1443.8。

实施例93-94

除非另外指明，实施例93-94中出现的下列化合物按照类似于实施例92公开的方法制备，使用类似的起始物料进行适当替代，得到相应的化合物，列表为化合物E93和E94。

实施例93

制备6-(4-氟-苯基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(E93)

收率：56％；熔点：186-188；纯度：99.23％；H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.31(s，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.75(t，J＝7.5，2H)，7.58(s，1H)，7.17(t，J＝8.3，3H)，4.08(s，3H)，3.11(s，3H)，2.33(s，3H)；MS：395(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：2926.7，1600.9。

实施例94

制备6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(E94)

收率：52％；熔点：92-94℃；纯度：99.42％；¹H NNR(400MHz，CDCl₃)：δ8.12-8.09(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝8.3，2H)，7.16(t，J＝8.5，2H)，4.07(s，3H)，2.32(s，3H)；MS：402(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：2933.7，1602.2。

实施例95

制备(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐(E95)

通过将化合物19(0.90mmol)与3-三氟甲基-4-氯苯胺(0.90mmol)在正丁醇(10mL用于1克的化合物19)中，在120℃下反应24小时制备得到标题化合物。分离后的固体过滤，真空干燥得到所需产物。

收率：66％；熔点：223-225℃；纯度：99.57％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.57(s，1H)，8.16-8.13(m，2H)，8.05-8.02(m，1H)，7.71(s，1H)，7.67-7.65(d，J＝8.86，1H)，7.30-7.26(m，2H)，3.97(s，3H)，2.73(s，3H)；MS：435(M⁺，100％)；IR(cm^-1)：3448.9。

实施例96

制备[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺(E96)

向[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲硫基-苯基)-胺(0.27g，0.71mmol)和过硫酸氢钾(1.31克，2.13mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入水(4mL)，混合物在室温和氮气氛下搅拌20分钟。反应完成后，混合物先后用冷NaHCO₃溶液和水(10mL)稀释，EtOAc(2×10mL)萃取。收集有机层，合并，用无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc-己烷洗脱得到所需化合物。

收率：86％；熔点：216-218℃；纯度：93.10％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.38(bs，-NH)，8.41-8.36(m，2H)，8.07(d，J＝8.8，2H)，7.98(d，J＝8.9，2H)，7.32(t，J＝8.9，2H)，4.31(s，3H)，3.22(s，3H)，2.50(s，3H)；MS：412(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3423.0，1600。

实施例97

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-苯并唑-5-基)-胺盐酸盐(E97)

通过将化合物33(0.38mmol)与2-甲基-苯并唑-5-基胺(0.40mmol)在异丙醇(10mL用于1克化合物33)中、80℃下反应48小时制备得到上述化合物。分离后的固体过滤，用异丙醇洗涤。所得到的固体在异丙醇中、50-60℃下搅拌3-4小时，过滤，真空干燥得到所需产物。

收率：25％；熔点：272-274℃；纯度：97.35％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.53(bs，-NH)，8.24-8.21(m，2H)，8.09(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，4.37(s，3H)，2.65(s，3H)，2.54(s，3H)；MS：371(M⁺，50％)；IR(cm^-1)：3442.7。

实施例98

制备6-(4-氟-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(E98)

上述化合物通过将化合物19(0.72mmol)与4-甲磺酰基苯硼酸(0.70mmol)在DMF(10mL)中、在(PPh₃)₄Pd(0.02mmol)、2N Na₂CO₃溶液(3.5mL)存在下和80℃下反应2小时制备得到。混合物随后冷却至室温，用水稀释(50mL)，EtOAc萃取(2×30mL)。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(35mL)和水(2×30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc-石油醚洗脱得到所需化合物。

收率：49％；熔点：228-230℃；纯度：98.9％；MS：395(M⁺，100)；IR(cm^-1)：2925.5，1595。

实施例99

制备7-氟-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E99)

标题化合物通过将化合物33(0.77mmol)与氟化钾(4.65mmol)在2滴1 8-冠(crown)-6-醚存在下、在乙腈(10mL用于1克化合物33)中、60℃下反应12h制备得到。混合物冷却至室温后用水稀释。分离后的固体过滤并干燥得到所需产物。

收率：21％；熔点：110-112℃；纯度：96.58％；¹H NMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.49-8.45(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，4.22(s，3H)，2.68(s，3H)；MS：242(M⁺，100％)。

实施例100

制备[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基苯基)-胺(E100)

向[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲硫基-苯基)-胺(0.20g，0.53mmol)和过硫酸氢钾(0.97克，1.58mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入水(5mL)，混合物在室温和氮气氛下搅拌20分钟。反应完成后，混合物先后用冷NaHCO₃溶液和水(10mL)稀释，EtOAc(2×10mL)萃取。收集有机层，合并，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc-己烷洗脱得到所需化合物。

收率：23％；纯度：96.40％；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.75(bs，-NH)，8.21-8.17(m，2H)，8.01(d，J＝8.9，2H)，7.87(d，J＝8.9，2H)，7.77(s，1H)，7.32(t，J＝8.8，2H)，3.98(s，3H)，3.17(s，3H)，2.71(s，3H)；MS：411(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：3425.5。

实施例101

制备5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(E101)

上述化合物通过将化合物34(0.72mmol)与4-三氟甲氧基苯硼酸(0.72mmol)在DMF(10mL)中、在(PPh₃)₄Pd(0.026mmol)、2N Na₂CO₃溶液(3mL)存在下和80℃下反应2小时制备得到。混合物随后冷却至室温，用水稀释(50mL)，EtOAc(2×30mL)萃取。收集有机层，合并，先后用盐水溶液(35mL)和水(2×30mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc-石油醚洗脱得到所需化合物。

收率：69％；熔点：170-172℃；纯度：99.45％；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.59-8.56(m，2H)，7.82(dd，J＝2.2，6.8，2H)，7.45(dd，J＝0.8，8.6，2H)，7.18-7.14(m，2H)，3.85(s，3H)，2.72(s，3H)；MS：403(M⁺+1，100％)；IR(cm^-1)：2921.6，1606.6。

实施例102

制备(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-二甲基-胺(E102)

将7-氯-1，3-二甲基-5-苯基1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(33)(0.2克，0.83mmol)、2M Na₂CO₃溶液(1mL)、二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)的混合物在(PPh₃)₄Pd(0.04克，0.4mmol)存在下、在80℃和大气压下加热12小时。反应完成后，混合物倾入冷水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，水(2×20mL)洗涤，无水Na₂SO₄干燥并浓缩。所得到的残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-石油醚洗脱得到所需标题化合物(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-二甲基-胺(E102)。

收率：68％；熔点：86-88℃；¹HNMR(200MHz，CDCl₃)：δ8.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.46-7.43(m，3H)，4.12(s，3H)，3.20(s，6H)，2.62(s，3H)。

实施例103

平滑肌细胞增殖的测定

由Clonetics获得人主动脉平滑肌细胞的原代培养物。最初将SMC在T-75培养瓶中生长，然后接种在96孔培养板中。该96孔培养板按照4000细胞/孔接种。第二天，细胞用无血清培养基洗涤，在无血清培养基中放置24小时进行血清饥饿。第三天，使细胞接受含或不含化合物的含有血清的生长培养基。处理后24h的细胞增殖情况通过将放射性标记胸苷掺入DNA中或者使用来自Promega(CellTiter AQ)的非放射性细胞增殖试剂盒而评价。数据提供在下表中。

表13.化合物在平滑肌细胞增殖测试中的活性

化合物	活性
		E33	在0.54μM下50％抑制
E19	在0.45μM下50％抑制
		E52	在0.5μM下50％抑制
E2	在1.62μM下50％抑制
		E1	在0.89μM下50％抑制
E27	在1.28μM下50％抑制
		E28	在5μM下70％抑制
E16	在1μM下100％抑制
		E17	在1μM下100％抑制
E13	在0.38μM下50％抑制
		E14	在0.43μM下50％抑制
E8	在1μM下50％抑制
		E37	在0.5μM下50％抑制
E38	在0.23μM下50％抑制

E39	在0.33μM下50％抑制
		E96	在1.37μM下50％抑制
E43	在0.93μM下50％抑制
		E44	在2.5μM下50％抑制
E10	在1μM下96％抑制
		E30	在1.45μM下50％抑制
E32	在0.94μM下50％抑制
		E72	在1.3μM下50％抑制
E73	在0.9μM下50％抑制
		E79	在0.48μM下50％抑制
E80	在0.46μM下50％抑制
		E81	在3.9μM下50％抑制

实施例104

炎症测试

为了进行炎症测试，将96孔培养板中的人主动脉内皮细胞(HAEC)用处理培养基(含有1％FBS的基础培养基)洗涤1次。细胞用炎性药物例如TNFα(0.05ng/ml)或糖基化(glycated)人血清白蛋白(US Biologicals)作为晚期糖基化终产物(AGE)(300μg/ml)的来源在存在或不存在指定用量的化合物的条件下处理18-24小时。收集细胞上清液，用于通过ELISA评估MCP-I(单核细胞趋化蛋白1)或IL-6(白介素-6)。细胞层洗涤后，用于测定血管细胞粘附分子-1(VCAM-I)的水平。

实施例105

MCP-1 ELISA(酶联免疫吸附测试)

使用Quantikine Human MCP-1试剂盒按照制造商(R&D Systems，Inc.)所述进行MCP-1 ELISA。将小鼠抗人MCP-1用作捕捉抗体，HRP(辣根过氧化物酶)-缀合的山羊抗人MCP-1抗体用作检测抗体。培养基与捕捉抗体(在96孔培养板中)在室温下培养2小时。将孔使用洗涤缓冲液(0.05％Tween-20的PBS溶液)洗涤3次，然后使用检测抗体在室温下培养2小时。使用微型板读板仪(microplate reader)在45nm处读取颜色形成(Color development)。数据提供在下表中。

表14.化合物在MCP-1酶联免疫吸附测试中的活性

化合物	IC50，μM
		E52	8.7
E2	13.4
		E1	7.2
E86	9
		E27	5.7
E28	7.5
		E13	1.5
E14	4
		E8	8.7
E49	0.34
		E50	0.42
E10	1.6
		E72	3.8
E73	4.1
		E100	0.48
E79	12.1
		E80	5.4
E81	5.2

实施例106

VCAM-1 ELISA

将细胞在室温下使用100％甲醇固定10分钟。除去甲醇后，培养板风干。然后加入100μl的1∶1000稀释的第一抗体(多克隆山羊抗人VCAM-1-R&DSystems#BBA19)，在37℃下培养2小时。细胞用PBS洗涤，然后加入100μl的1∶5000稀释的第二抗体(兔抗山羊IgG-HRP-Zymed#81-1620)，在室温下培养1小时。细胞洗涤后，加入100μl底物溶液(R&D Systems#DY999)，在黑暗中和室温下培养20分钟。向孔中加入50μl终止溶液(2N硫酸)，记录在450nm处的吸光度。数据提供在下表中。

表15.化合物在VCAM-1酶联免疫吸附测试中的活性

化合物	IC50，μM
		E52	10.9
E2	10.4
		E1	11.8
E86	12.7
		E27	8.4
E28	8.4
		E8	12.4
E49	0.61
		E50	1.68
E10	11.8
		E72	14
E73	13.7
		E79	14.4
E80	11.1
		E81	8.9

实施例107

IL-6 ELISA

内皮细胞中的IL-6水平使用来自R&D Systems(目录号DY206)的DuaSet IL-6 ELISA试剂盒按照制造商所述测定。将小鼠抗人IL-6抗体用作捕捉抗体，生物素酰化的山羊抗人类IL-6用作检测抗体。培养基使用捕捉抗体(在96孔培养板中)在室温下培养2小时。细胞使用洗涤缓冲液(0.05％Tween-20的PBS溶液)洗涤3次后，使用检测抗体在室温下培养24小时。细胞随后使用抗生物素蛋白链菌素HRP培养，使用微型板读板仪在450nm处读取颜色形成(Color development)。数据提供在下表中。

表16.化合物在IL-6酶联免疫吸附测试中的活性

化合物	IC50，μM
		E2	9
E1	5.4
		E27	9.6

在本发明另一方面，本发明包括本文公开的化合物的盐，包括可药用和不可药用的盐。可以预期，本文公开的化合物、组合物以及所有盐包括不可药用的盐在药学领域均具有价值和应用。例如，嘧啶化合物及含有本发明的嘧啶化合物的组合物可用于各种农业用途或应用中，例如除草剂和杀虫剂、橡胶加工中的硬度稳定剂、紫外线吸收剂以及其它用途。

Claims (51)

1.具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

其中当Y¹是＞NR⁵时，NR⁵R¹是任选含有1或2个另外的选自＞O、＞S或＞N-中的杂原子的5-、6-、或7-元杂环，其中NR⁵R¹任选被1、2、或3个独立地选自烷基、烷氧基、或卤代烷基、或者羟基、卤素、或氰基中的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基、或卤代烷基中的任何一个具有至多10个碳原子；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³、R⁴和R⁵任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

2.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3，包括0和3；

任何一个R¹、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

3.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3，包括0和3；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

4.根据权利要求3的化合物，其中所述化合物是：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺；

(4-氟-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3，4-二甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

2-氯-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

3-[7-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-乙氧基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-乙氧基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-苯基氨基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

[5-(2-乙氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氟-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯酚盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；

(6-氯-吡啶-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；

N-{5-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-2-羟基-苯基}-乙酰胺盐酸盐；

[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-苯并唑-5-基)-胺盐酸盐；

N-[4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯磺酰胺盐酸盐；

3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐；

3-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-苯甲酰胺盐酸盐；

4-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

5.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹是被取代或未被取代的芳基、或者被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3，包括0和3；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

6.根据权利要求5的化合物，其中R¹是吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、或吡啶。

7.根据权利要求5的化合物，其中所述化合物是：

(1H-苯并咪唑-5-基)-(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-[5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

8.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n是独立地选自0-3的整数，包括0和3；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

9.根据权利要求8的化合物，其中所述化合物是：

4-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚；

2-甲基-4-(1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-苯酚；

4-[5-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基-苯酚；

2-氯-4-[5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-苯酚；

7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-7-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-(4-甲硫基-苯基)-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(4-甲磺酰基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-7-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-7-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；或者

它们的任意组合。

10.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹是被取代或未被取代的杂芳基、或者被取代或未被取代的杂环基，含有至少一个选自＞O、＞N-、＞-S-、＞NR⁶、＞CO、或＞SO₂中的杂原子或杂基团，且其中任何一个具有至多10个碳原子；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3，包括0和3；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸和SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

11.根据权利要求10的化合物，其中R¹是吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或哌啶。

12.根据权利要求10的化合物，其中所述化合物是：

1-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基]-哌啶-4-醇；

5-(4-氟-苯基)-7-吲哚-1-基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-(5-氯-吲哚-1-基)-5-(4-氟-苯基)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-吲哚-1-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

7-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1，3-二甲基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；或者

它们的任意组合。

13.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R⁹在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、或CONR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素；

m是整数0-3，包括0和3；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

任何一个R¹、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

14.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物是：

7-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-5-苯基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；

5-(4-氟-苯基)-1-甲基-7-苯基乙炔基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶；或者

它们的任意组合。

15.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R²是被取代或未被取代的卤代烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、OCH₂O、CO₂R⁶、COR⁶、CONR⁶R⁷、SO₂R⁶、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁶、或NHCOR⁶，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

n是整数0-3，包括0和3；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R²、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基。

16.根据权利要求15的化合物，其中R²是噻吩或CF₃。

17.根据权利要求15的化合物，其中所述化合物是：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

2-氯-4-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基氨基)-苯酚盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

18.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R¹和R²独立地是被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；以及

任何一个R¹、R²、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或羟基；

R⁶和R⁷在各种情况下，独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

19.根据权利要求18的化合物，其中所述化合物是：

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1，3-二甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(1-甲基-3-丙基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-基)-胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

20.根据权利要求1的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

，或

R²是CF₃，

，或

R³是CH₃；以及

R⁴是CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₃或CH₃。

21.治疗人和动物中由TNF-α高表达介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低TNF-α水平的有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。

22.治疗人和动物中由平滑肌细胞增殖增加介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低平滑肌细胞增殖的有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。

23.治疗人和动物中动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病、或血脂障碍的方法，所述方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求1的化合物。

24.组合物，其中含有可药用载体和至少一种具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

其中当Y¹是＞NR⁵时，NR⁵R¹是任选含有1或2个另外的选自＞O、＞S或＞N-中的杂原子的5-、6-、或7-元杂环，其中NR⁵R¹任选被1、2、或3个独立地选自烷基、烷氧基、或卤代烷基、或者羟基、卤素、或氰基中的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基或卤代烷基中的任何一个具有至多10个碳原子)；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³、R⁴和R⁵任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、-CO₂R⁶、-COR⁸、-CONR⁶R⁷、-SO₂R⁸和-SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

或其可药用盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合。

25.如权利要求24所述的组合物，进一步含有：

任选的可药用助剂；

任选的可药用防腐剂；

任选的可药用赋形剂；

任选的可药用稀释剂；以及

任选的可药用溶剂化物。

26.如权利要求24所述的组合物，进一步含有选自免疫抑制剂、抗炎剂、抗风湿剂、antidyspilidemic剂中的药物或者它们的任意组合。

27.如权利要求24所述的组合物，其中该组合物为片剂、胶囊剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、透皮贴剂、软锭剂、糊剂或漱口剂形式。

28.具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁴是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基或者氢，其中所述的被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

29.根据权利要求28的化合物，其中

R²是被取代或未被取代的卤代烷基、芳基或噻吩基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R³是具有至多6个碳原子的烷基或者苯基；

R⁴是具有至多6个碳原子的烷基、苯基、或者氢；

任何一个R¹或R²可以任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

30.根据权利要求28的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R³和R⁴独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、或苯基；

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、或SO₂NR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3，包括0和3；

R⁶和R⁷独立地选自H或甲基；以及

R⁸是甲基。

31.根据权利要求30的化合物，其中所述化合物是：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1，6-二苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-基]胺盐酸盐；

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

32.根据权利要求28的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是或

R²是

R³是

；以及

R⁴是H。

33.治疗人和动物中由TNF-α高表达介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低TNF-α水平的有效量的至少一种根据权利要求28的化合物。

34.治疗人和动物中由平滑肌细胞增殖增加介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低平滑肌细胞增殖的有效量的至少一种根据权利要求28的化合物。

35.治疗人和动物中动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病、或血脂障碍的方法，所述方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求28的化合物。

36.组合物，其中含有可药用载体和至少一种具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁴是被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基或者氢，其中所述被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是被取代或未被取代的具有至多12个碳原子的烷基、或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴能任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

或其可药用盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合。

37.如权利要求36所述的组合物，进一步含有：

任选的可药用助剂；

任选的可药用防腐剂；

任选的可药用赋形剂；

任选的可药用稀释剂；以及

任选的可药用溶剂化物。

38.如权利要求36所述的组合物，进一步含有选自免疫抑制剂、抗炎剂、抗风湿剂、antidyspilidemic剂中的药物或者它们的任意组合。

39.如权利要求36所述的组合物，其中该组合物为片剂、胶囊剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、透皮贴剂、软锭剂、糊剂或漱口剂形式。

40.具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O、或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是具有至多12个碳原子的烷基或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸、或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基、或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基。

41.根据权利要求40的化合物，具有下式：

4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

(6-氯-吡啶-3-基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

6-(4-氟-苯基)-4-(3-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

6-(4-氟-苯基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；

6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶；或者

它们的任意组合。

42.根据权利要求40的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

R³和R⁴独立地选自甲基、乙基、丙基或苯基；

R⁹和R¹⁰在各种情况下，独立地选自：1)烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、或SO₂NR⁶R⁷，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素或氰基；

m和n独立地选自整数0-3，包括0和3；

R⁶和R⁷独立地选自H或甲基；以及

R⁸是甲基。

43.根据权利要求42的化合物，其中所述化合物是：

(3-氯-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(3-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐；

[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基]-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；

(1，3-二甲基-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺盐酸盐；

4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐；

N-{4-[6-(4-氟-苯基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺盐酸盐；或者

它们的任意组合。

44.根据权利要求40的化合物，具有下式：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹R¹是

或

R²是

或

以及

R₃和R₄是CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₃或CH₃。

45.治疗人和动物中由TNF-α高表达介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低TNF-α水平的有效量的至少一种根据权利要求40的化合物。

46.治疗人和动物中由平滑肌细胞增殖增加介导的病症或疾病状态的方法，所述方法包括向该人或动物给药足以降低平滑肌细胞增殖的有效量的至少一种根据权利要求40的化合物。

47.治疗人和动物中动脉粥样硬化、关节炎、再狭窄、糖尿病性肾病、或血脂障碍的方法，所述方法包括给药有效量的至少一种根据权利要求40的化合物。

48.组合物，其中含有可药用载体和至少一种具有下式的化合物：

或其盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合，其中：

Y¹是＞NR⁵、-C≡C-、＞O或者6-元环和R¹之间的直接键；

R¹是被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基或杂环基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S、＞NR⁶、＞SO₂、或＞CO中的杂原子或杂基团；

R²是被取代或未被取代的烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；其中任何一个杂芳基含有至少一个选自＞O、＞N-、＞S或＞NR⁶中的杂原子或杂基团；

R³和R⁴独立地选自被取代或未被取代的烷基或者被取代或未被取代的芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；

R⁵是具有至多12个碳原子的烷基或者氢；

任何一个R¹、R²、R³和R⁴任选被至少一个独立地选自下述的基团取代：1)烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸、CONR⁶R⁷、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、NHSO₂R⁸或NHCOR⁸，其中的任何一个具有至多10个碳原子；或者2)卤素、羟基或氰基；

R⁶和R⁷独立地选自具有至多10个碳原子的烷基或芳基、或者氢；以及

R⁸是具有至多10个碳原子的烷基或芳基；

或其可药用盐、前药、非对映异构体混合物、对映异构体、互变异构体、外消旋混合物或者它们的任意组合。

49.如权利要求48所述的组合物，进一步含有：

任选的可药用助剂；

任选的可药用防腐剂；

任选的可药用赋形剂；

任选的可药用稀释剂；以及

任选的可药用溶剂化物。

50.如权利要求48所述的组合物，进一步含有选自免疫抑制剂、抗炎剂、抗风湿剂、antidyspilidemic剂中的药物或者它们的任意组合。

51.如权利要求48所述的组合物，其中该组合物为片剂、胶囊剂、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、阴道栓剂、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、透皮贴剂、软锭剂、糊剂、或漱口剂形式。