CN103998442B - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

杂环化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103998442B
CN103998442B CN201280052200.0A CN201280052200A CN103998442B CN 103998442 B CN103998442 B CN 103998442B CN 201280052200 A CN201280052200 A CN 201280052200A CN 103998442 B CN103998442 B CN 103998442B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
compound
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280052200.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103998442A (zh
Inventor
阿尔弗雷多·C·卡斯特罗
凯瑟琳·A·埃文斯
S·加纳达南奈尔
A·莱斯卡博
刘涛
丹尼尔·A·斯奈德
马丁·R·特伦布莱
任平达
刘异
李连生
K·常
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Infinity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103998442A publication Critical patent/CN103998442A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103998442B publication Critical patent/CN103998442B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C12N9/1205—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. protein kinases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/01—Phosphotransferases with an alcohol group as acceptor (2.7.1)
    • C12Y207/01137—Phosphatidylinositol 3-kinase (2.7.1.137)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本文描述了调节激酶活性，包括PI3激酶活性的化合物和药物组合物，以及治疗与激酶活性，包括PI3激酶活性相关的疾病和病症的化合物、药物组合物和方法。

Description

杂环化合物及其用途
本申请要求于2011年8月29日提交的第61/528,585号、于2011年10月14日提交的第61/547,343号、于2011年11月21日提交的第61/562,278号、于2012年2月7日提交的第61/595,947号和于2012年5月11日提交的第61/645,982号美国临时申请的优先权，将其全部内容以引用方式并入本文。
发明背景
细胞的活性能够通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号来调节。刺激或抑制信号传送到细胞内和在细胞内引起细胞内应答的过程被称为信号转导。在过去的数十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并发现其在多种生物反应中发挥核心作用。已发现在信号转导通路的各种组分的缺陷是导致大量疾病的原因，包括许多形式的癌症、炎性障碍、代谢性障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人.Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号分子。激酶可以总体上被分为蛋白激酶和脂激酶，以及某些显示双重特异性的激酶。蛋白激酶是使其他蛋白和/或其自身磷酸化(即，自磷酸化)的酶。可以根据其底物利用将蛋白激酶总体上分为三大组：主要使底物(例如，erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)的酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸激酶、主要使底物的丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的丝氨酸和/或苏氨酸激酶(例如，mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、以及使底物的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的双重特异性激酶。
脂激酶是催化脂质的磷酸化的酶。这些酶和所产生的磷酸化的脂质以及来源于脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程，包括细胞增殖、迁移、粘附和分化中起着重要作用。某些脂激酶是膜相关的，它们催化细胞膜中含有的或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶、PI4-激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号还是人类许多其他疾病中的关键因素。PI3K信号涉及许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。
PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团的细胞内脂激酶的独特和保守的家族的成员。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成PIP3，所述PIP3接合下游效应物如在Akt/PDK1通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。PI3K是控制细胞生长(mTORC1)或监测基因组完整性(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
I类PI3K的δ同种型特别地涉及许多疾病和生物过程。PI3K-δ主要在造血细胞中表达，所述造血细胞包括白细胞，如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。PI3K-δ整体地涉及哺乳动物免疫系统功能，如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性。由于其在免疫系统功能中的重要作用，PI3K-δ还涉及许多与不希望的免疫应答相关的疾病，如过敏性反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸疾病)。涉及免疫系统功能的其他I类PI3K包括PI3K-γ，其在白细胞信号转导中起到重要作用，并且涉及炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病(如狼疮)。
与PI3K-δ不同，I类PI3K的β同种型似乎是广泛表达的。PI3K-β主要涉及各种类型的癌症，包括PTEN阴性癌症(Edgar等人.Cancer Research(2010)70(3):1164-1172)和HER2-过表达癌症(如乳腺癌和卵巢癌)。
发明概述
本文描述了能够选择性抑制I类PI3K的某些同种型而基本上不影响同一种类的其余同种型的活性的化合物。例如，本文公开了能够选择性抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ而基本上不影响PI3K-β的活性的抑制剂的非限制性实例。这样的抑制剂能够有效地改善与PI3K-δ/γ活性相关的疾病病症。
在一个方面中，本文提供了式(I)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
p为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为C2-6烷基、氟、溴、碘、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成环部分；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为
A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；和
其中式(I)的化合物不是以下化合物之一：
在一种实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
p为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为C2-6烷基、氟、溴、碘、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成环部分；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；和
其中R3不是1-甲基-4-吡唑基。
在某些实施方式中，式(I)的化合物具有式(II)所示的结构：
在一些实施方式中，式(II)的化合物具有式(IIa)或式(IIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(II)的化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)所示的结构：
在某些实施方式中，式(I)的化合物具有式(IV)所示的结构：
在一些实施方式中，式(IV)的化合物具有式(V)所示的结构：
在某些实施方式中，式(I)的化合物具有式(VI)所示的结构：
在某些实施方式中，式(VI)的化合物具有式(VII)所示的结构：
在某些实施方式中，式(VI)的化合物具有式(VIII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(VIII)的化合物具有式(IX)所示的结构：
在另一个方面，本文提供了式(XV)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
p为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为
A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
R18为氢、烷基、卤烷基、卤素、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R18为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R18和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；和
其中B和R18均不为氢。
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XVI)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVI)的化合物具有式(XVII)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XVIII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIII)的化合物具有式(XVIV)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XX)的化合物具有式(XXI)所示的结构：
在另一个方面，本文提供了式(X)或式(XI)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，
其中：
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
R1为–(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(＝O)-或–O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
p为0、1、2或3；
Wb 5为CR8或N；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R17为烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R17为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R17和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
X不存在或为–(CH(R16))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R16)-、-C(＝O)-(CHR16)z-、-C(＝O)-、-N(R16)-C(＝O)-或-N(R16)-C(＝O)NH-、-N(R16)C(R16)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为整数1、2、3或4；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；
Wd为
A为N或CR19；和
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，本文提供的化合物选择性调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ同种型。在某些实施方式中，该化合物选择性抑制δ同种型胜过抑制β同种型。通过非限制性实例的方式，选择性之比可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍，选择性可以通过IC50测量，以及其他的方式。在某些实施方式中，本文提供的化合物的PI3激酶δ同种型IC50活性可以小于约1000nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
在某些实施方式中，本文提供了包含本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物(例如，药物组合物)。在一些实施方式中，本文提供了抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，包括使PI3激酶与有效量的本文所公开的化合物或药物组合物接触。在某些实施方式中，本文提供了用于抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其中所述PI3激酶存在于细胞中。抑制可以发生在患有选自癌症、骨障碍、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病(例如，神经精神障碍)、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓和心脏疾病的障碍的对象中。在某些实施方式中，向该对象给予第二治疗剂。
在某些实施方式中，本文提供了选择性抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ同种型胜过抑制PI3激酶β同种型的方法，其中所述抑制发生在细胞中。本文提供的方法的非限制性实例可以包括使PI3激酶δ同种型与有效量的本文提供的化合物或药物组合物接触。在一种实施方式中，这样的接触可以发生在细胞中。
在某些实施方式中，本文提供了选择性抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ同种型胜过抑制PI3激酶β同种型的方法，其中所述抑制发生在患有选自癌症、骨障碍、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病(例如，神经精神障碍)、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓和心脏疾病障碍的对象中，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的化合物或药物组合物。在某些实施方式中，本文提供了对患有与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)相关的障碍的对象进行治疗的方法，所述方法包括通过向所述对象给予一定量的化合物或药物组合物而选择性地调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ同种型胜过调节PI3激酶β同种型，其中所述量足以选择性地调节PI3激酶δ同种型胜过调节PI3激酶β同种型。
在一些实施方式中，本文提供了制备如本文所述化合物的方法。
在某些实施方式中，本文提供了包含如本文所述化合物的反应混合物。
在某些实施方式中，本文提供了包含如本文所述化合物的试剂盒。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗本文所述的疾病或障碍的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗对象中的PI3K介导的障碍的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
在一些实施方式中，本文提供了本文所述的化合物或药物组合物用于治疗对象中的本文所述疾病或障碍的用途。
在一些实施方式中，本文提供了本文所述的化合物或药物组合物用于治疗对象中的PI3K介导的障碍的用途。
在一些实施方式中，本文提供了本文所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗对象中的本文所述疾病或障碍的药物中的用途。
在某些实施方式中，本文提供了本文所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗对象中的PI3K介导的障碍的药物中的用途。
以引用方式并入
本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其引用程度如同将个别公开、专利或专利申请具体且个别地以引用方式并入。在有冲突的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
详细描述
在一种实施方式中，本文提供了杂环基化合物及其药学上可接受的形式，包括但不限于，其盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药以及同位素标记的衍生物。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗和/或控制多种疾病和障碍的方法，包括向患者给予治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文中描述了疾病和障碍的实例。
在另一种实施方式中，本文提供了预防多种疾病和障碍的方法，包括向需要该预防的患者给予预防有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文中描述了疾病和障碍的实例。
在其他实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)与另一种药物(“第二活性剂”)或治疗组合给予。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白和抗体)，本文中提供了其实例，以及干细胞。可与本文提供的化合物的给药组合使用的其他方法或疗法包括但不限于，手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法、和目前用于治疗、预防或控制本文所述的各种障碍的其他非药物性疗法。
本文还提供了可以用于本文提供的方法中的药物组合物(例如，单一单位剂型)。在一种实施方式中，药物组合物包含本文提供的化合物或或其药学上可接受的形式(例如，盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，和任选地一种或多种第二活性剂。
虽然已讨论了具体实施方式，但本说明书仅为说明性而非限制性的。在总览本说明书后，本公开的许多变化对本领域技术人员将是显而易见的。
除非另有规定，本文所使用的所有技术及科学术语的含义与本说明书所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。
除非上下文另有明确指示，如本说明书和权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指称。
如本文所使用，“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物学、药学或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物及其代谢物。各种化合物可以是合成的，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，和基于各种核心结构的合成性的有机化合物。此外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到本公开的药剂的结构性质不受限制。
如本文所使用的术语“激动剂”是指能够引发或提高靶蛋白或多肽的生物学功能，如提高靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“激动剂”在靶蛋白或多肽的生物学作用的语境下定义。虽然本文中的激动剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与靶多肽为成员的信号转导通路中的其他成员相互作用而引发或提高靶蛋白或多肽的生物活性的化合物和/或药剂也具体地包括在该定义中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且是指能够抑制靶蛋白或多肽的生物学功能，如抑制靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白或多肽的语境下定义。虽然本文的一些拮抗剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与包括靶蛋白或多肽的信号转导通路中的其他成员相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也具体地包括在该定义中。被拮抗剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散，或在自身免疫疾病中表现的不希望的免疫应答相关的那些。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指在肿瘤病症的治疗中有用的任何药剂。一种类型的抗癌剂包括化疗剂。“化学疗法”是指通过各种方法或以栓剂形式给予癌症患者一种或多种化学治疗药物和/或其他药剂，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入。
术语“细胞增殖”是指由于分裂而使细胞数目发生变化的现象。该术语还包括细胞生长，从而使细胞形态与增殖信号一致地变化(例如，尺寸增大)。
如本文所使用的术语“共同给予”、“与…组合给予”及其语法上等价的方式包括向对象给予两种或更多种药剂以使药剂和/或其代谢物同时存在于对象中。共同给予包括以单独的组合物形式同时给予、以单独的组合物形式在不同时间给予、或以两种药剂均存在的组合物的形式给予。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现下文说明的预期应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，所述预期应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据以下因素变化：预期应用(体内或体外)；或所治疗的对象及疾病状况，例如，对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度；给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，所述应答为例如血小板粘附和/或细胞迁移。具体剂量将根据例如以下变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其他药剂组合给予、给予时间、给予的组织，和运送其的实体携带系统。
如本文所使用，术语“治疗”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外，治疗益处是通过根除或改善与潜在的障碍相关的一种或多种生理症状实现的，从而在患者中观察到改善，但是患者仍然可能患有潜在障碍。为了预防益处，药物组合物可以给予处于患上特定疾病的风险的患者或给予报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未诊断出该疾病。
如本文所使用的术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进程，或其任意组合。
“信号转导”是刺激性或抑制性信号传递至细胞内和在细胞内引发细胞内应答的过程。信号转导通路的“调节剂”是指调节一种或多种定位到相同的特异性信号转导通路的细胞蛋白的活性的化合物。调节剂能够增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
应用于生物活性剂的术语“选择抑制(selective inhibition)”或“选择性抑制(selectively inhibit)”是指药剂能够通过与靶标的直接或间接相互作用，与脱靶信号转导活性相比选择性地降低靶信号转导活性。例如，选择性抑制PI3K的一种同种型胜过抑制PI3K的另一种同种型的化合物针对第一同种型的活性为该化合物针对第二同种型的活性的至少2倍(例如，至少约3倍、5倍、10倍、20倍、50倍或100倍)。
“放射疗法”是指使用从业者已知的常规方法和组合物，使患者暴露于辐射发射体，例如但不限于：发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于x-射线、γ射线及中子。
所给予的“对象”包括但不限于，人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿对象(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年对象(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。
术语“体内”是指发生在对象体内的事件。
术语“体外”是指在对象体外发生的事件。例如，体外分析包括任何在对象外部进行的分析。体外分析包括基于细胞的分析，其中采用活细胞或死细胞。体外分析还包括无细胞分析，其中不采用完整的细胞。
如本文所使用，“药学上可接受的酯”包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于：羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。
如本文所使用，“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式-C＝C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于，式-C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。
如本文所使用，所公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于，所公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药及同位素标记的衍生物。在一种实施方式中，“药学上可接受的形式”包括但不限于，所公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药及同位素标记的衍生物。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合用于与对象的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的效益/风险比相符的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过使用在本领域使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方式中，可以衍生出盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
衍生自适合的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4-盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括，无毒铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。能够衍生出盐的有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文所使用，术语“溶剂化物”是指还包括化学计量的或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂为水时，溶剂化物为“水合物”。药学上可接受的溶剂和水合物是例如可以包括1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、约3个或约4个溶剂或水分子的复合物。应理解的是，如本文所使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为前药。如本文所使用，术语“前药”是指在体内转化得到所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在给予对象时可以是非活性的，但是在体内例如通过水解(例如，在血液中水解)转化为活性化合物。在某些情况下，前药相比于母体化合物具有改善的物理和/或递送性质。前药通常被设计以提高与母体化合物相关的基于药学和/或药物动力学的性质。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，将两者的全部内容以引用方式并入本文。前药的示例性的优点可以包括但不限于其物理性质，如对于在生理pH下的肠胃外给予比母体化合物水溶性提高，或其增强从消化道的吸收，或其能够增强长期储存的药物稳定性。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当该前药给予对象时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于活性化合物中的基团来制备，以使该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于任意基团的化合物，当向对象给予将活性化合物的前药时，所述任意基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其他实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用公知方法制备，如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编著,第5版,1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaard编著,Elselvier,New York,1985)中描述的那些。
例如，如果所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，则前药可以包含通过用以下基团代替酸性基团的氢原子而形成的药学上可接受的酯，所述基团如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，则可以通过用以下基团代替醇基的氢原子而形成前药，所述基团如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过去除糖的半缩醛形式的羟基而得到的基团)。
如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式包括胺官能团，则可以通过用以下基团代替胺基团中的氢原子而形成前药，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基和Y5为单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文所使用的，术语“异构体”包括任何以及所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E–和Z–异构体；R–和S–对映异构体；非对映异构体、(d)–异构体和(l)–异构体、其外消旋混合物；及其落入本公开范围内的其他混合物。
几何异构体可以由符号表示，其表示可以为本文所述的单键、双键或三键的键。本文提供了由碳碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有规定，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。
供选择地，碳碳双键周围的取代基可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围的取代基的排列也可指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。取代基置于环平面的同侧和相对侧两者的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。
“对映异构体”是一对彼此的不可重叠的镜像的立体异构体。任意比例的一对对映异构体的混合物可以称为“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定的。当化合物为对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以由R或S来指明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-。本化学实体、药物组合物和方法意在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子(chiral synthon)或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。
组合物的“对映异构体过量”或“对映异构体过量％”可以使用以下所示的方程计算。在以下显示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体，例如S对映异构体，和10％的另一种对映异构体，例如R对映异构体。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，将含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物称为具有80％的对映异构体过量。本文描述的一些组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％的S对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有S对映异构体超过R对映异构体的对映异构体过量。在其他实施方式中，本文描述的一些组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％的R对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有R对映异构体超过S对映异构体的对映异构体过量。
例如，在一些实施方式中，可以提供基本上不含相应的对映异构体的异构体/对映异构体，还可以称为如本文中互换使用的“光学富集的”、“对映异构体富集的”、“对映异构纯的”和“非外消旋的”。这些术语是指其中一种对映异构体的重量百分比大于在外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如，大于按重量计1:1)的组合物。例如，S对映异构体的对映异构体富集制剂是指相对于R对映异构体，具有按重量计大于约50％，如按重量计至少约75％，进一步地如按重量计至少约80％的S对映异构体的化合物制剂。在一些实施方式中，富集可以远高于按重量计80％，提供“基本上对映异构体富集的”、“基本上对映异构纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，其是指相对于另一种对映异构体，具有按重量计至少约85％，如按重量计至少约90％，进一步地如按重量计至少约95％的一种对映异构体组合物的制剂。在某些实施方式中，本文所提供的化合物由按重量计至少约90％的一种对映异构体构成。在其他实施方式中，该化合物由按重量计至少约95％、约98％或约99％的一种对映异构体构成。
在一些实施方式中，化合物为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体纯度。在一些其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物含有除立体化学取向以外相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，如本文提供的化合物具有-CH(R)-单元，且R不为氢，则-CH(R)-对于每个相同的化学实体为(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方式中，相同化学实体的混合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一种实施方式中，相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物主要含有(S)-异构体或主要含有(R)-异构体。例如，在相同化学实体的混合物中存在的(S)-异构体相对于(R)-异构体为约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更多。在一些实施方式中，在相同化学实体的混合物中存在的(S)-异构体为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在另一种实施方式中，在相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中存在的(R)-异构体相对于(S)-异构体为约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高。在一些实施方式中，在相同化学实体(除了其立体化学取向)的混合物中存在的(R)-异构体为大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任意方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成和结晶或通过不对称合成来制备。参见，例如Enantiomers,Racemates and Resolutions(Jacques,Ed.,WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel,Ed.,McGraw–Hill,NY,1962)；和Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。
在某些实施方式中，药学上可接受的形式为互变异构体。如本文所使用，术语“互变异构体”是一种类型的异构体，其包括由氢原子的至少一种形式迁移及化合价的至少一种变化(例如，单键到双键、三键到单键，反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。“互变异构”包括质子移变或质子移动互变异构，其被视为酸碱化学的一个子集。“质子移变互变异构”或“质子移动互变异构”涉及质子的迁移，并伴随键级的变化。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构化可能存在(例如，在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即，提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化，或可以在没有外部试剂的作用或存在下发生。示例性的互变异构包括但不限于，酮到烯醇；酰胺到酰亚胺；内酰胺到内酰亚胺；烯胺到亚胺；和烯胺到(不同的)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的具体的实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
除非另有规定，本文描绘的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明的结构的化合物在本公开的范围内。
本公开还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可以加入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的所公开的化合物(例如，被3H和14C标记的那些)在化合物和/或基质组织分布分析中是有用的。氚(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可以使得制备容易且可检测。此外，使用较重的同位素如氘(即，2H)取代可以由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求降低)而提供某些治疗优点。同位素标记的所公开的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施方式中，本文提供了在构成该化合物的一个或多个原子处还含有非天然比例的原子同位素的化合物。本文提供的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均包括在本公开的范围内。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。针对药物活性物质使用这样的介质和试剂在本领域中是公知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，考虑其在本文提供的治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以加入到药物组合物中。
下文更加详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版的封面内页的元素周期表确定的，并且具体官能团一般如本文描述的定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
当列出值的范围时，意在包括每个值和在该范围内的子范围。例如，“C1–6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、具有1-10个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C1-C10烷基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“1至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子，但是本发明的定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方式中，其为C1-C6烷基。在一些实施方式中，烷基具有1至10个、1至6个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于，-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和直链烷基包括但不限于，-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在本说明书中另有规定，烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2-、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“全卤烷基”是指所有氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素代替的烷基。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氟代替。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氯代替。全卤烷基的实例包括–CF3、–CF2CF3、–CF2CF2CF3、–CCl3、–CFCl2、–CF2Cl等。
“烷基-环烷基”是指-(烷基)环烷基，其中烷基和环烷基如本文所提供，并分别任选地被一个或多个描述为烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-环烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“烯基-环烷基”和“炔基-环烷基”仿照“烷基-环烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基芳基”是指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)芳基”和“-(炔基)芳基”仿照“-(烷基)芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基-杂芳基”是指-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂芳基”和“-(炔基)杂芳基”仿照“-(烷基)杂芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烷基-杂环基”是指–(烷基)杂环基，其中烷基和杂环基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂环基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂环基”和“-(炔基)杂环基”仿照“-(烷基)杂环基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、并且具有2至10个碳原子的直链或直链烃链基团(即C2-C10烯基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定的范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”是指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，烯基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接于母体分子结构，例如乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。一个或多个碳碳双键可以在内部(如2-丁烯基)或末端(如1-丁烯基)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述的C2–4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非在说明书中另有规定，烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个三键、具有2-10个碳原子的直链或直链烃链基团(即，C2-C10炔基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”是指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，炔基具有2-5个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接于母体分子结构，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有规定，炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其包括1至10个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合，通过氧连接于母体分子结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方式中，C1-C4烷氧基是包含1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”仿照“烷氧基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
术语“烷氧基羰基”是指式(烷氧基)(C＝O)-所示的基团，其通过羰基碳连接于母体分子结构且具有1至10个碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其氧连接于羰基连接基团的具有1至6个碳原子的烷氧基。C1-C6名称不包括原子计数中的羰基碳。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基的烷基部分是低级烷基的烷氧基羰基。在一些实施方式中，C1-C4烷氧基为包括1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基羰基”和“炔氧基羰基”仿照“烷氧基羰基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
“酰基”是指R-C(O)-基团，例如但不限于，(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，其为C1-C10酰基，是指例如烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数。例如，C4-酰基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“酰氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中“R”可以是如本文所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基。酰氧基通过氧官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，酰氧基是C1-C4酰氧基，其是指酰氧基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即，C4-酰氧基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“氨基”或“胺”是指-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-或-RbN(Rb)Rb-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。当-N(Rb)2具有除氢以外的两个Rb时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Rb)2意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，氨基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“胺”和“氨基”还指基团-N+(H)(Ra)O-和-N+(Ra)(Ra)O-的N-氧化物，Ra如上所述，其中N-氧化物通过N原子键合于母体分子结构。N-氧化物可以通过使用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉用于进行N氧化的反应条件。
“酰胺”或“酰胺基(amido)”是指具有式-C(O)N(Rb)2或-NRbC(O)Rb的化学部分，其中Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，该基团为C1-C4酰胺基或酰胺基团，所述基团的碳总数中包括酰胺基羰基。当-C(O)N(Rb)2具有两个除氢以外的Rb时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元环。例如，-C(O)N(Rb)2基团的N(Rb)2部分意在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，酰胺基Rb基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
术语“酰胺”或“酰胺基”包括氨基酸或肽分子。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以转化为酰胺基。制备这样的酰胺的程序和具体基团为本领域技术人员所知，并且可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。
“脒基”是指-C(＝NRb)N(Rb)2和-N(Rb)-C(＝NRb)-基团两者，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“芳香基”或“芳基”是指具有6至10个环原子的基团(例如C6-C10芳香基或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的环，所述共轭π电子系统为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。例如，由被取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团称为被取代的亚苯基。在其他实施方式中，通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价多环烃基团的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“6至10个芳基”是指在给定范围内的每个整数；例如“6至10个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，最高达并包括10个环原子。术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻的环原子对的环)。除非在说明书中另有规定，芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“芳烷基/芳基烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“芳烯基/芳基烯基”和“芳炔基/芳基炔基”仿照“芳烷基/芳基烷基”的以上描述，其中“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”术语如本文所述。
“叠氮基”是指-N3基团。
“氨基甲酸酯基”是指任何以下基团：-O-(C＝O)-N(Rb)-、-O-(C＝O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C＝O)-O-和-N(Rb)-(C＝O)-ORb，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“碳酸酯基”是指-O-(C＝O)-O-基团。
“羰基”是指-(C＝O)-基团。
“甲醛基”是指-(C＝O)H基团。
“羧基”是指-(C＝O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”和“碳环基”各自指代仅含有碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环炔基”。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即，C3-C10环烷基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“3至10”是指给定范围内的每个整数，例如，“3至10个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥环结构和螺环稠合的环结构。该术语该包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子的环)基团。在一些实施方式中，其为C3-C8环烷基。在一些实施方式中，其为C3-C5环烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：C3–6碳环基，包括但不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3–8碳环基的实例包括前述的C3–6碳环基，以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C3–10碳环基的实例包括前述的C3–8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另有规定，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“环烷基-烷基”是指-(环烷基)烷基，其中环烷基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。术语“环烷基-烯基”和“环烷基-炔基”仿照“环烷基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环基烷基，其中环烷基和杂环烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂环烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。
“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂芳基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂芳基”通过环烷基键合于母体分子结构。
如本文所使用，“共价键”或“直接连接(direct bond)”是指连接两个基团的单键。
“酯基”是指式-COOR的基团，其中R选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基。本文描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化。制备这样的酯基的程序和具体基团为本领域技术人员已知，并可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,JohnWiley&Sons,New York,NY,1999中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。除非在说明书中另有规定，酯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“醚基”是指-Rb-O-Rb-基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“卤代”、“卤化物”或可替代地“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或被其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基，例如但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每个如本文所定义并且可以如本文所定义的任选地被进一步取代。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别包括烷基、烯基和炔基，其具有一个或多个选自除碳原子外的原子的主链原子，所述除碳原子外的原子例如氧、氮、硫、磷或其组合。可以给定数值范围，该数值范围是指链的总长度，例如C1-C4杂烷基，在该实例中数值范围为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可以通过杂烷基链中的杂原子或碳连接于母体分子结构。例如，含N杂烷基部分是指其中至少一个主链原子为氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。例如，杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的主链。示例性的杂烷基包括但不限于：醚基，如甲氧基乙基(–CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(–CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙基(–CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲基(–CH2OCH2OCH3)和(甲氧基乙氧基)甲基(–CH2OCH2CH2OCH3)等；氨基，如–CH2CH2NHCH3、–CH2CH2N(CH3)2、–CH2NHCH2CH3、–CH2N(CH2CH3)(CH3)等。杂烷基、杂烯基、和杂炔基可以各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂烷基-芳基”是指-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-芳基”通过杂烷基上的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂芳基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂环烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂烷基-环烷基”是指-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和环烷基的合适取代基取代。“杂烷基-环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。
“杂芳基”或可替代地“杂芳族”是指具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-6个环杂原子的5-18元单环或多环(例如，双环或三环)芳环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共用的π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-18元杂芳基”)。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。例如，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂芳基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。
例如，含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指环的至少一个主链原子为氮原子的芳族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O--)取代基取代的环系统，如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过环上的任何原子连接于母体分子结构。
“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上；或包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任一个环上，即，含有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5–10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5–8元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6”元杂芳基)。在一些实施方式中，5–6元杂芳基具有1–3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5–6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
杂芳基的实例包括但不限于，氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、萘并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯、萘并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌嗪基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌嗪基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚烷基(oxoazepinyl)、噁唑、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中另有规定，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂芳基-烷基”是指-(杂芳基)烷基，其中杂芳基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基取代。“杂芳基-烷基”通过杂芳基上的任意原子键合于母体分子结构。
“杂芳基-杂环烷基”是指-(杂芳基)杂环烷基，其中杂芳基和杂环烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和杂环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-杂环烷基”通过杂芳基上的原子键合于母体分子结构。
“杂芳基-环烷基”是指-(杂芳基)环烷基，其中杂芳基和环烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-环烷基”通过杂芳基的碳原子键合于母体分子结构。
“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指代包含至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任意3元至18元非芳族基团单环或多环部分。杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中多环系统可以是稠环、桥环或螺环系统。杂环基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可以称为“杂环烯基”，或如果杂环基含有至少一个三键，则称为“杂环炔基”。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂环基可以由5个环原子、6个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。例如，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂环基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的哌啶基称为亚哌啶基。
含N杂环基部分是指其中至少一个环原子为氮原子的非芳族基团。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子可以任选地被季铵化。杂环基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如哌啶基N-氧化物。杂环基通过任意环的任意原子键合于母体分子结构。
“杂环基”也包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5–6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性的3元杂环基包括但不限于，氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基。含有1个杂原子的示例性的4元杂环基包括但不限于，氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有1个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，二氧杂环戊基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性的7元杂环基包括但不限于，氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。含有1个杂原子的示例性的8元杂环基包括但不限于，氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。示例性的双环杂环基包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢-苯并-噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色满基(chromenyl)、八氢异色满基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色满基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氢-吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
除非另有规定，杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3-、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。
“杂环基-烷基”是指-(杂环基)烷基，其中杂环基和烷基如本文所提供，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基取代。“杂环基-烷基”通过杂环基的任意原子键合于母体分子结构。术语“杂环基-烯基”和“杂环基-炔基”仿照“杂环基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。
“亚胺基”是指“-(C＝N)-Rb”基团，其中Rb选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常被视为嵌入分子中或附接于分子的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧基”是指＝O基团。
“磷酸酯基”是指-O-P(＝O)(ORb)2基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“膦酸酯基”是指-O-P(＝O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“亚膦酸酯基”是指-P(＝O)(Rb)(ORb)基团，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当Ra为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。
“离去基团或原子”是将在反应条件下从起始原料上裂解，从而促进在指定位点的反应的任何基团或原子。除非另有规定，这样的基团的适合的非限制性实例包括卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲基氧基和磺酰氧基。
“保护基”具有在有机合成中通常与其相关的含义，即如下基团，其选择性地阻断多官能化合物的一个或多个反应位点以使化学反应可以选择性地在另一个未经保护的反应位点上进行并且使得该基团可以容易地在选择性反应完成后去除。多种保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,JohnWiley&Sons,New York(1999)中，将其全部内容以引用方式并入本文。例如，羟基保护的形式为其中存在于化合物中的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样地，可以类似地保护氨基和其他反应性基团。
如本文所使用，术语“被取代的”或“取代”是指基团原子(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如在取代氢后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如不会自发地经历转化如重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有指示，“被取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置上的取代基是相同的或不同的。取代基包括个别且独立地选自以下的一个或多个基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、叠氮基、碳酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-O-P(＝O)(ORa)2，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。例如，环烷基取代基可以在一个或多个环碳上取代的卤基等。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基为本领域技术人员所知，并且可以在参考文献如以上的Greene和Wuts中找到。
“硅烷基”是指-Si(Rb)3基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“硫烷基(sulfanyl)”、“硫醚基(sulfide)”和“硫基(thio)”各自是指基团-S-Rb，其中Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。例如，“烷硫基”是指“烷基-S-”基团，并且“芳硫基”是指“芳基-S-”基团，其各自通过S原子键合于母体分子基团。术语“硫醚基”、“硫羟基”、“巯基”和“硫醇基”还可以各自指代基团–RbSH。
“亚磺酰基”或“亚砜基”是指-S(O)-Rb基团，其中对于“亚磺酰基”，Rb为H，对于“亚砜基”，Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“磺酰基”或“砜基”是指-S(O2)-Rb基团，其中Rb选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“磺酰胺基(sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指以下基团：-S(＝O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(＝O)2-Rb、-S(＝O)2-N(Rb)-或-N(Rb)-S(＝O)2-，其中每个Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。–S(＝O)2-N(Rb)2中的Rb基团可以与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7元杂环基环。在一些实施方式中，该术语表示C1-C4磺酰胺基，其中磺酰胺基中的每个Rb共含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。
“亚砜基(sulfoxyl)”或“亚砜基(亚砜基)”是指-S(＝O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指-S(＝O)2-ORb基团，其中Rb选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
“硫羰基”是指-(C＝S)-基团。
“脲基”是指-N(Rb)-(C＝O)-N(Rb)2或–N(Rb)-(C＝O)-N(Rb)-基团，其中每个Rb独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。
当取代基由其从左到右书写的传统化学式说明时，其等同地包括从右到左书写结构式产生的化学上相同的取代基，例如，-CH2O--等价于-OCH2-。
化合物
在一个方面中，本文提供了式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
p为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为C2-6烷基、氟、溴、碘、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成环部分；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为
A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；和
其中式(I)所示的化合物不是以下化合物之一：
在一些实施方式中，当R3为1-甲基-4-吡唑基时，B不是被出现0次的R13取代的苯基或被出现0次的R13取代的环丙基。
在一种实施方式中，本文提供了式(I)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
Wb 5为CR8、CHR8或N；
P为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为–(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为C2-6烷基、氟、溴、碘、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成环部分；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；和
其中R3不是1-甲基-4-吡唑基。
在某些实施方式中，Wb 1为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为N。在一些实施方式中，Wb 1为S。在一些实施方式中，Wb 1为O。
在一些实施方式中，Wb 1和Wb 2为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为S和Wb 2为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为S和Wb 2为N。
在某些实施方式中，R8为氢。
在某些实施方式中，每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基。在一些实施方式中，每个R6独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、氟烷基、烷氧基、卤素、氰基、杂芳基或芳基。在一些实施方式中，R6为氢、烷基、氟烷基、烷氧基或芳基。在一些实施方式中，每个R6为氢。
在某些实施方式中，p为0或1。在某些实施方式中，p为0。在一些实施方式中，p为1。
在某些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(II)所示的结构：
在一些实施方式中，式(II)的化合物具有所示的结构：
在一些实施方式中，式(I)的化合物具有式(III)所示的结构：
在一些实施方式中，式(II)的化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)所示的结构：
在一些实施方式中，式(I)的化合物具有式(IIIb)所示的结构：
其中R3为被0、1、2或3个R13取代的吡啶基。在一些实施方式中，式(I)的化合物具有式(IIIb)所示的结构，其中R3为被1或2个R13取代的吡啶基，其中每次出现的R13独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤烷基、羟基或氧基。在一些实施方式中，式(I)的化合物具有式(IIIb)所示的结构，其中R3为被1或2个R13取代的吡啶基，其中每次出现的R13独立地为甲基、甲氧基或氧基。
在一些实施方式中，X为–(CH(R9))z-。在一些实施方式中，z为1。在一些实施方式中，R9为C1-10烷基(例如，甲基)。在一些实施方式中，R9为甲基。
在某些实施方式中，Y不存在或为–N(R9)-。在某些实施方式中，Y不存在。在一些实施方式中，Y为–N(R9)-。在一些实施方式中，R9为氢。
在某些实施方式中，X-Y为在某些实施方式中，X-Y为(S)-CH(CH3)-NH-。在某些实施方式中，X-Y为(R)-CH(CH3)-NH-。
在某些实施方式中，R3为C2-6烷基、氟、溴、碘、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代。
在某些实施方式中，R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代。
在某些实施方式中，R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、6-10元杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R3和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代。
在某些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的杂芳基。在某些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的6-10元杂芳基。在一些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的6-元杂芳基。在一些实施方式中，R3为被0个R13取代的6-元杂芳基(例如，4-哒嗪基)。在一些实施方式中，R3为被1个R13取代的6-元杂芳基(例如，2-甲氧基-5-嘧啶基、2-甲基-5-嘧啶基、5-甲基-2-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基或2-甲基-4-吡啶基)。在一些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的吡啶基。在一些实施方式中，R3为被1或2个R13取代的吡啶基。在一些实施方式中，R3为被1个R13取代的吡啶基。在一些实施方式中，R3为被2个R13取代的吡啶基。在一些实施方式中，被取代的吡啶基为吡啶酮基。
在一些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的9-元杂芳基。在一些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的10-元杂芳基。
在某些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的稠合5/6-双环杂芳基。在一些实施方式中，R3为被0个R13取代的稠合5/6-双环杂芳基(例如，5-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)。在一些实施方式中，R3为被0、1、2或3个R13取代的稠合6/6-双环杂芳基。在一些实施方式中，R3为被0个R13取代的稠合6/6-双环杂芳基(例如，3-喹啉基)。
在本文和别处提供的式所示的化合物的某些实施方式中(例如，式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)或式(IIIb))，每次出现的R13独立地为烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、氨基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、羟基或氧基。在一些实施方式中，每次出现的R13独立地为C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C1-4烷氧基、卤素、C1-4卤烷基、羟基或氧基。在一些实施方式中，每次出现的R13独立地为甲基、甲氧基、卤素或氧基。在一些实施方式中，每次出现的R13独立地为甲基、甲氧基或氧基。
在某些实施方式中，-X-Y-Wd选自：
在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在某些实施方式中，R10为氢。在一些实施方式中，R10为氨基。
在某些实施方式中，R11为卤烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方式中，R11为氰基。在一些实施方式中，R11为酰胺基。
在某些实施方式中，R12为氢。在一些实施方式中，R12为氨基。
在某些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为在一些实施方式中，Wd为
在一些实施方式中，A为N。在其他实施方式中，A为CR19，其中R19为氢、烷基、卤烷基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、杂烷基、酰胺基、氨基、卤素、羟基、烷氧基或氰基。在一些实施方式中，R19为氢、烷基、卤烷基、卤素、酰胺基、氨基或氰基。
在某些实施方式中，当R3为甲基时，B不为被出现0次的R13取代的苯基或环丙基。
在某些实施方式中，当R3为1-甲基-4-吡唑基时，B不为被出现0次的R13取代的苯基或环丙基。
在某些实施方式中，当R3为氯时，R11不为氢、甲基或三氟甲基。
在某些实施方式中，R3为甲基并且R11为氰基。在一些实施方式中，R3为氯并且R11为氰基。
在一些实施方式中，R10为氢并且R12为–NH2。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为氢、氰基、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的炔基或未取代的或取代的烯基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的芳基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的杂芳基，其包括但不限于，具有五元环的杂芳基、具有六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个是未取代的或取代的杂环基，其包括但不限于，具有一个氮环原子的杂环基、具有一个氧环原子的杂环基、具有一个硫环原子的杂环基、5元杂环基、6元杂环基、饱和杂环基、不饱和杂环基、具有与杂环基环连接的不饱和部分的杂环基、被氧基取代的杂环基和被两个氧基取代的杂环基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个是未取代的或取代的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基，其各自可以被一个氧基和具有连接于环烷基环的不饱和部分的环烷基取代。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个是未取代的或取代的酰胺基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的酰基或未取代的或取代的磺酰胺基。
在一些实施方式中，当R10、R11和R12中的至少一个为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基羰基、酰胺基、酰氧基、酰基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，B为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代。在某些实施方式中，B为被出现0-4次的R2取代的芳基(例如，6-元芳基)。在一些实施方式中，B为被出现0-4次的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被出现0次的R2取代的苯基。在一些实施方式中，B为被出现1次的R2取代的苯基。在一些实施方式中，R2为卤素(例如，氟)。
在一些实施方式中，B为未取代的或取代的烷基，包括但不限于–(CH2)2-NRaRa，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或NRaRa一起组合以形成环部分，其包括但不限于，哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方式中，B为未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，B为未取代的或取代的杂烷基。在一些实施方式中，B为被0-4次出现的R2取代的烷基或环烷基。在一些实施方式中，B为异丙基。
在一些实施方式中，B选自未取代的或取代的芳基，包括但不限于，未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基；未取代的或取代的单环杂芳基；未取代的或取代的双环杂芳基；具有两个杂原子作为环原子的杂芳基；包括氮环原子的未取代的或取代的杂芳基；具有两个氮环原子的未取代的或取代的杂芳基；具有氮和硫作为环原子的未取代的或取代的杂芳基；未取代的或取代的杂环基，包括但不限于，吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基；和未取代的或取代的环烷基，包括但不限于，环戊基和环己基。
在一些实施方式中，B为以下部分之一：
在一些实施方式中，B为未取代的或被一个或多个R2取代基取代。在一些实施方式中，R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的杂环基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂芳基烷基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰胺基或未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基或未取代的或取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R2为卤素，其选自-I、-F、-Cl和-Br。在一些实施方式中，R2选自氰基、羟基、硝基和碳酸酯基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的磷酸酯基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的脲基。在一些实施方式中，当R2为烷基时，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基或羟基时，其被磷酸酯基取代、被脲基取代、或被碳酸酯基取代。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R2没有出现。在其他实施方式中，R2出现一次。在其他实施方式中，R2出现两次。在其他实施方式中，R2出现三次。在其他实施方式中，R2出现四次。例如，在一些实施方式中，B为芳基或杂芳基并且R2没有出现。在其他情况下，B为芳基或杂芳基并且R2出现一次，其中R2为烷基或卤素。
在一些实施方式中，R3为氢。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基或未取代的或取代的炔基。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的杂环基。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰胺基或未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，R3为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基或未取代的或取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R3为卤素，其选自-I、-F、-Cl和-Br。在一些实施方式中，R3为H、卤素、烷基、烷氧基、杂芳基或环烷基。例如R3为H、CH3、CH2CH3、CF3、Cl或F。在一些情况下，R3为CH3、CF3或Cl。
在一些实施方式中，R3选自氰基、羟基和硝基。在一些实施方式中，当R3为烷基时，R3为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方式中，R3为-CF3、-CH2F或-CHF2。
在一些实施方式中，当R3为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R3为5-元杂芳基。这样的基团包括例如，吡咯、呋喃、噻吩、三唑、噁唑、吡唑和异噁唑。在其他实施方式中，R3为5-元杂环，包括但不限于，噁唑啉和噁唑烷酮。在其他实施方式中，R3为6-元杂芳基，包括但不限于，吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。供选择地，R3为6-元杂环，包括部分如吗啉基或哌啶基。在其他实施方式中，R3为稠合5/6-双环杂芳基，例如，苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、嘌呤或吡唑并嘧啶。在其他实施方式中，R3为稠合5/6-双环杂环。
在一些实施方式中，R3为C1-C6烷基，其被5-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂芳基、6-元杂环、稠合5/6-双环杂芳基或稠合5/6-双环杂环取代。可替代地，R3为氨基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基或烷氧基，其中N、S或O杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于5-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂芳基、6-元杂环、稠合5/6-双环杂芳基或稠合5/6-双环非芳族杂环的共价键。
在其他实施方式中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中所述多环基团具有多于两个环且为碳环或杂环；被桥联环烷基或桥联杂环基取代的C1-C6烷基；被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基；或支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
以上针对R3指定的每一种实施方式是未取代的或任选地另外地被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基取代。
在某些实施方式中，R3为取代或未取代杂环基或杂芳基，其选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷，其中所述取代基可以是C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方式中，提供了这样的化合物，其中R3选自5-元杂芳基，如吡咯、呋喃或噻吩基；5-元非芳族杂环基，如吡咯烷、四氢呋喃或四氢噻吩基；6-元杂芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪；6-元非芳族杂环基，如哌啶、四氢吡喃或四氢噻喃；和稠合5/6-双环杂芳基，如吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑或嘌呤。在某些实施方式中，R3是取代或未取代基团，如吡啶、吡唑、哌嗪或吡咯烷。以非限制性实例的方式，R3基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。例如，R3基团可以被甲基取代。
在一些实施方式中，提供了这样的化合物，其中R3选自：
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和卤烷基。在某些实施方式中，R为甲基。在其他实施方式中，提供了这样的化合物，其中R3选自：
在一些实施方式中，X不存在。在一些实施方式中，X为–(CH(R9))z并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的烷基，包括但不限于未取代的或取代的C1-C10烷基。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的环烷基，包括但不限于未取代的或取代的C3-C7环烷基。在一些实施方式中，R9为乙基、甲基或氢。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的杂环基，包括但不限于未取代的或取代的C2-C10杂烷基。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的杂烷基，包括但不限于未取代的或取代的C2-C10杂烷基。
本文还提供了式(I)所示的化合物，其中R9为氢，并且X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。在其他实施方式中，X为–(CH(R9))z，R9不为氢并且z为整数1。当X为-CH(R9)-并且R9不为氢时，则化合物关于CH碳可以采用(S)-或(R)-立体化学构型。在一些实施方式中，化合物是关于CH碳的(S)-和(R)异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了式(I)所示的化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物在X碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物在CH碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。在一些其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，X为-CH(R9)-，R9为甲基或乙基并且化合物为(S)-异构体。
在式(I)所示的化合物的一些实施方式中，Y不存在。
在一些实施方式中，Y为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-N(R9)(C＝O)-、-N(R9)(C＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-(如-N(R9)CH2-，包括但不限于-N(CH3)CH2-、N(CH(CH3)2)CH2-或-N(CH2CH3)CH2-)、-N(R9)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-N(CH(CH3)2)-。在一些实施方式中，Y为-C(＝O)-(CHR9)z-并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方式中，X和Y中至少一个存在。在式I所示的化合物的一些实施方式中，-XY-为-CH2-、-CH2-N(CH3)、-CH2-N(CH2CH3)、-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。在其他实施方式中，X-Y为-N(CH3)CH2-、N(CH2CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-或-NHCH2-。
在某些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(IV)所示的结构：
在一些实施方式中，式(IV)所示的化合物具有式(V)所示的结构：
在某些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(VI)所示的结构：
在某些实施方式中，式(VI)所示的化合物具有式(VII)所示的结构：
在某些实施方式中，式(VI)所示的化合物具有式(VIII)所示的结构：
在某些实施方式中，式(VIII)所示的化合物具有式(IX)所示的结构：
在一个方面中，B选自表1中所呈现的部分。
表1.本文所描述的化合物的举例说明性的B部分。
在一些实施方式中，本文提供了以下化合物：
在另一个方面中，本文提供了式(XV)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
p为0、1、2或3；
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基或杂芳基被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R9)-(CHR9)z-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为
A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
R18为氢、烷基、卤烷基、卤素、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R18为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R18和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；和
其中B和R18均不为氢。
在某些实施方式中，Wb 1为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为N。在一些实施方式中，Wb 1为S。在一些实施方式中，Wb 1为O。
在某些实施方式中，Wb 2为CR6。在一些实施方式中，Wb 2为N。在一些实施方式中，Wb 2为S。在一些实施方式中，Wb 2为O。
在一些实施方式中，Wb 1和Wb 2为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为S并且Wb 2为CR6。在一些实施方式中，Wb 1为S并且Wb 2为N。
在某些实施方式中，p为0。在一些实施方式中，p为1。
在某些实施方式中，R18为氢、烷基、卤素、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R18为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R18和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代。
在式(XV)所示的化合物的一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为氢、氰基、卤素、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的炔基或未取代的或取代的烯基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的芳基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的杂芳基，其包括但不限于，具有5元环的杂芳基、具有六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的杂环基，其包括但不限于，具有一个氮环原子的杂环基、具有一个氧环原子的杂环基、具有一个硫环原子的杂环基、5元杂环基、6元杂环基、饱和杂环基、不饱和杂环基、具有连接于杂环基环的不饱和部分的杂环基、被氧基取代的杂环基和被两个氧基取代的杂环基。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的环烷基、包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环烷基，其各自可以被一个氧基和具有连接于环烷基环的不饱和部分的环烷基取代。在一些实施方式中，R10、R11和R12中的至少一个为未取代的或取代的酰胺基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基、未取代的或取代的酰基或未取代的或取代的磺酰胺基。
在一些实施方式中，当R10、R11和R12中的至少一个为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基羰基、酰胺基、酰氧基、酰基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，B为未取代的或取代的烷基，包括但不限于–(CH2)2-NRaRa，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或NRaRa组合在一起以形成环部分，其包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方式中，B为未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，B为未取代的或取代的杂烷基。
在一些实施方式中，B选自未取代的或取代的芳基，包括但不限于，未取代的或取代的苯基；未取代的或取代的杂芳基，包括但不限于，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基；未取代的或取代的单环杂芳基；未取代的或取代的双环杂芳基；具有两个杂原子作为环原子的杂芳基；包括氮环原子的未取代的或取代的杂芳基；具有两个氮环原子的未取代的或取代的杂芳基；具有氮和硫作为环原子的未取代的或取代的杂芳基；未取代的或取代的杂环基，包括但不限于，吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基；和未取代的或取代的环烷基，包括但不限于，环戊基和环己基。
在一些实施方式中，B为以下部分之一：
在一些实施方式中，B为未取代的或被一个或多个R2取代基取代。在一些实施方式中，R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的杂环基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基或未取代的或取代的杂芳基烷基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰胺基或未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基、未取代的或取代的烷氧基羰基或未取代的或取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R2为卤素，其选自-I、-F、-Cl和-Br。在一些实施方式中，R2选自氰基、羟基、硝基和碳酸酯基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的磷酸酯基。在一些实施方式中，R2为未取代的或取代的脲基。在一些实施方式中，当R2为烷基时，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基或羟基时，其被磷酸酯基取代、被脲基取代、或被碳酸酯基取代。
在一些实施方式中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R2不出现。在其他实施方式中，R2出现一次。在其他实施方式中，R2出现两次。在其他实施方式中，R2出现三次。在其他实施方式中，R2出现四次。例如，在一些实施方式中，B为芳基或杂芳基并且R2不出现。在其他情况下，B为芳基或杂芳基并且R2出现一次，其中R2为烷基或卤素。
在一些实施方式中，R18为氢。在一些实施方式中，R18为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基或未取代的或取代的炔基。在一些实施方式中，R18为未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的环烷基或未取代的或取代的杂环基。在一些实施方式中，R18为未取代的或取代的烷氧基、未取代的或取代的酰胺基或未取代的或取代的氨基。在一些实施方式中，R18为未取代的或取代的酰基、未取代的或取代的酰氧基或未取代的或取代的磺酰胺基。在一些实施方式中，R18为卤素，其选自-I、-F、-Cl和-Br。在一些实施方式中，R18为H、卤素、烷基、烷氧基、杂芳基或环烷基。例如，R18为H、CH3、CH2CH3、CF3、Cl或F。在一些情况下，R18为CH3、CF3或Cl。
在一些实施方式中，R18选自氰基、羟基和硝基。在一些实施方式中，当R18为烷基时，R18为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方式中，R18为-CF3、-CH2F或-CHF2。
在一些实施方式中，当R18为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰胺基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，其中烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰胺基中的每一个可以是自身被取代的。
在一些实施方式中，R18为5-元杂芳基。这样的基团包括例如，吡咯、呋喃、噻吩、三唑、噁唑、吡唑和异噁唑。在其他实施方式中，R18为5-元杂环，包括但不限于噁唑啉和噁唑烷酮。在其他实施方式中，R18为6-元杂芳基，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。供选择地，R18为6-元杂环，包括部分如吗啉基或哌啶基。在其他实施方式中，R18为稠合5/6-双环杂芳基，例如，苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、嘌呤或吡唑并嘧啶。在其他实施方式中，R18为稠合5/6-双环杂环。
在一些实施方式中，R18为C1-C6烷基，其被5-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂芳基、6-元杂环、稠合5/6-双环杂芳基或稠合5/6-双环杂环取代。供选择地，R18为氨基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基或烷氧基，其中N、S或O杂原子具有共价键，其直接或通过C1-C6烷基连接于5-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂芳基、6-元杂环、稠合5/6-双环杂芳基或稠合5/6-双环非芳族杂环。
在其他实施方式中，R18为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中所述多环基团具有多于两个环并且为碳环或杂环；被桥联环烷基或桥联杂环基取代的C1-C6烷基；被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基；或支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
以上针对R18指定的每个实施方式是未取代的或任选地另外地被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基取代。
在某些实施方式中，R18为取代或未取代杂环基或杂芳基，其选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷，其中所述取代基可以是C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方式中，提供了这样的化合物，其中R18选自5-元杂芳基，如吡咯、呋喃或噻吩基；5-元非芳族杂环基，如吡咯烷、四氢呋喃或四氢噻吩基；6-元杂芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪；6-元非芳族杂环基，如哌啶、四氢吡喃或四氢噻喃；和稠合5/6-双环杂芳基，如吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑或嘌呤。在某些实施方式中，R18是取代或未取代基团，如吡啶、吡唑、哌嗪或吡咯烷。以非限制性实例的方式，R18基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。例如，R18基团可以被甲基取代。
在一些实施方式中，提供了这样的化合物，其中R18选自：
其中R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和卤烷基。在某些实施方式中，R为甲基。在其他实施方式中，提供了化合物，其中R18选自：
在一些实施方式中，X不存在。在一些实施方式中，X为-(CH(R9))z并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的烷基，包括但不限于未取代的或取代的C1-C10烷基。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的环烷基，包括但不限于未取代的或取代的C3-C7环烷基。在一些实施方式中，R9为乙基、甲基或氢。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的杂环基，包括但不限于未取代的或取代的C2-C10杂烷基。在一些实施方式中，R9为未取代的或取代的杂烷基，包括但不限于未取代的或取代的C2-C10杂烷基。
本文还提供了式(XV)所示的化合物，其中R9为氢，并且X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。在其他实施方式中，X为–(CH(R9))z、R9不为氢并且z为整数1。当X为-CH(R9)-并且R9不为氢时，则化合物关于CH碳可以采用(S)-或(R)-立体化学构型。在一些实施方式中，化合物是关于CH碳的(S)-和(R)异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了式(XV)所示的化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物在X碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体过量。
在其他实施方式中，化合物混合物在CH碳处具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。在一些其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体过量。
在式(XV)所示的化合物的一些实施方式中，X为-CH(R9)-，R9为甲基或乙基并且化合物为(S)-异构体。
在式(XV)所示的化合物的一些实施方式中，Y不存在。
在一些实施方式中，Y为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-N(R9)(C＝O)-、-N(R9)(C＝O)NH-、-N(R9)C(R9)2-(如-N(R9)CH2-，包括但不限于，-N(CH3)CH2-、N(CH(CH3)2)CH2-或-N(CH2CH3)CH2-)、-N(R9)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-N(CH(CH3)2)-。在一些实施方式中，Y为-C(＝O)-(CHR9)z-并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方式中，X和Y中至少一个存在。在式I所示的化合物的一些实施方式中，-XY-为-CH2-、-CH2-N(CH3)、-CH2-N(CH2CH3)、-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。在其他实施方式中，X-Y为-N(CH3)-CH2-、N(CH2CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-或-NHCH2-。
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XVI)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVI)的化合物具有式(XVII)所示的结构：
在式(XVI)或(XVII)所示的化合物的一些实施方式中，B为被出现0-3次的R2取代的芳基。例如，B为被出现0-3次的R2取代的苯基。在式(XVI)或(XVII)所示的化合物的一些实施方式中，B为未取代的苯基。在式(XVI)或(XVII)所示的化合物的其他实施方式中，B为被出现1次的R2取代的苯基。R2在一些情况下为卤素或烷基。在式(XVI)或(XVII)所示的化合物的其他实施方式中，B为环烷基或杂环基。
在其他实施方式中，式(XV)所示的化合物具有选自以下的结构：
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XVIII)所示的结构：
在一些实施方式中，式(XVIII)的化合物具有式(XVIV)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XV)的化合物具有式(XX)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XX)的化合物具有式(XXI)所示的结构：
在一个方面中，B选自表2中所呈现的部分。
表2.本文所描述的化合物的说明性的B部分。
在一些实施方式中，式(XV)所示的化合物选自以下：
在另一个方面中，本文提供了式(X)或(XI)所示的化合物：
在另一个方面中，本文提供了式(X)或(XI)所示的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，
其中：
Wb 1和Wb 2各自独立地为CR6、S、O、N或NR14，其中Wb 1和Wb 2中的至少一个为CR6、N或NR14；
每个R6独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、亚磺酰基、磺酰基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、卤素、氰基、杂芳基、芳基、羟基或硝基；
每个R14独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
R1为-(L)-R1’；
L为键、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(＝O)-或-O-；
R1’为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、被取代的氮或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分；
p为0、1、2或3；
Wb 5为CR8或N；
R8为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R17为烷基、卤烷基、烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R17为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基、杂芳基或杂环基的共价键，或者R17和R6与其连接的碳一起形成5-或6-元环；其中每个以上取代基可以被0、1、2或3个R13取代；
X不存在或为–(CH(R16))z；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R16)-、-C(＝O)-(CHR16)z-、-C(＝O)-、-N(R16)-C(＝O)-或-N(R16)-C(＝O)NH-、-N(R16)C(R16)2-、-C(＝O)-N(R9)2或-C(＝O)-N(R16)-(CHR16)z-；
每个z为整数1、2、3或4；
每个R16独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基、杂烷基、芳基、卤素或杂芳基；
Wd为
A为N或CR19；和
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R′′，其中R′和R′′与氮一起形成环部分。
在某些实施方式中，Wb 1为CR6并且Wb 2为CR6。
在某些实施方式中，Wb 5为CH。
在某些实施方式中，L为键、-N(R15)-或-C(＝O)-。
在某些实施方式中，式(I)所示的化合物具有式(XXII)所示的结构：
在某些实施方式中，式(XXII)的化合物具有式(XXIII)所示的结构：
其中：
R3为芳基或杂芳基；和
R20为酰胺基或氰基。
在某些实施方式中，R3为苯基、吡唑基或吡啶基，并且R20为氰基。在某些实施方式中，R3为取代的苯基或取代的吡啶基。在一些实施方式中，取代基选自烷基(例如，甲基)、杂烷基(例如，CF3)、烷氧基、卤素、氨基、羟基、氰基、芳基、杂芳基和磺酰胺基。
在某些实施方式中，式(XXIII)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，R3为2-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
在某些实施方式中，式(XXIII)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，R3为吡啶酮。
在某些实施方式中，式(XXIII)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，R3为吡啶基并且R20为酰胺基。在某些实施方式中，R3为被烷氧基取代的吡啶基。
在某些实施方式中，式(XXIII)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，R3为吡唑基并且R20为酰胺基。
在某些实施方式中，式(XXII)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，式(XXII)的化合物具有式(XXIV)所示的结构：
其中，R3为炔基、芳基、杂芳基。在某些实施方式中，R3为苯基、三唑、或吡啶基。在一些实施方式中，R3为其中Ra为氨基，D为氮且E为碳，或D为碳且E为氮。
在某些实施方式中，式(XXIV)的化合物选自以下：
在某些实施方式中，式(I)的化合物具有式(XXV)所示的结构：
在某些实施方式中，R3为杂芳基；
在某些实施方式中，R3为嘧啶基、吡啶基或哒嗪基；
在某些实施方式中，式(XXV)的化合物选自以下：
在另一个方面中，本文提供了式(XXVI)所示的化合物：
其中：
R21和R22各自独立地为氢、甲基、氯或氨基；
R23为氢、炔基、苯基、氰基、甲基磺酰基或硝基；和
其中当R21为氨基时，则R22和R23中的至少一个不为H。
在某些实施方式中，式(XXVI)的化合物选自以下：
在另一个方面中，本文提供了式(XXVII)所示的化合物：
其中R24为H、烷基或芳基。
在某些实施方式中，式(XXVII)所示的化合物选自以下：
在另一个方面中，本文提供了式(XXVIII)所示的化合物：
其中，R25为H或被取代的烷基(例如，被酰胺取代的烷基)。
在某些实施方式中，式(XXVIII)所示的化合物选自以下：
其中，R26选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在另一个方面中，本文提供了式(XXIX)所示的化合物：
其中，R27为芳基、杂芳基、-CO(NR28R28)或-N-C(O)R28，并且R28选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方式中，R27为被取代的苯基。在某些实施方式中，R27为吡啶基或被取代的吡啶基。在某些实施方式中，R27为被取代的苯基。在某些实施方式中，R27为其中Z为O、S或NH；并且R29为H、烷基或烷氧基。
在某些实施方式中，式(XXIX)所示的化合物选自以下：
在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物结合于PI3激酶(例如，选择性地结合)。在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性地结合于PI3激酶的γ或δ同种型。
在一些实施方式中，主题化合物对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些实施方式中，主题化合物对mTor的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些其他的实施方式中，一种或多种主题化合物显示双重结合特异性，并且能够抑制PI3激酶(例如，I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如，mTor)，其IC50值小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。一种或多种主题化合物能够抑制酪氨酸激酶，包括例如，DNA-依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白登记号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPAN AAF22141)、酪氨酸-蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms-相关酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板源性生长因子受体α(PPAN NP_990080)、RET(PPANCAA73131)及其功能性突变体。在一些实施方式中，酪氨酸激酶为Abl、Bcr-Abl、EGFR或Flt-3和本文表格中所列的任何其他激酶。
在一些实施方式中，非限制性的示例性化合物显示出本文所提供的一种或多种功能性特征。例如，一种或多种主题化合物特异性地结合于PI3激酶。在一些实施方式中，主题化合物对对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM或小于约50pM。
在一些实施方式中，一种或多种主题化合物能够选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员，如在体外激酶分析中所测量的，IC50值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或1pM或更低。
在一些实施方式中，一种或多种主题化合物能够选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)中的一个或多个，如PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些方面中，一些主题化合物相对于所有其他I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ。在其他方面中，一些主题化合物相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶γ。在其他方面中，一些主题化合物相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。在一些其他方面中，一些主题化合物相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α。在一些其他方面中，一些主题化合物相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶β，或相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α，或相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ，或相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶γ和PI3-激酶β。
在另一个方面，选择性地抑制I型PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或选择性地抑制一个或多个I型PI3-激酶介导的信号转导通路的抑制剂能够可替代地被理解为指代以下化合物：其显示对给定的I型PI3-激酶的50％抑制浓度(IC50)比该抑制剂对其余的其他I型PI3-激酶的IC50低至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约1000倍、至少约10,000倍或更低。在一种实施方式中，相对于PI3-激酶β，抑制剂选择性地抑制PI3-激酶δ，对PI3-激酶δ的IC50低至少约10倍。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约100nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约1000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约50nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约5000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC50为约10nM以下，而对PI3-激酶β的IC50为约1000nM以上、约5,000nM以上或约10,000nM以上。
药物组合物
在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含本文所提供的一种或多种化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和辅助剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括第二活性剂，如另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)。
1.制剂
药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给药，包括适于以下的形式：口服给药，例如灌药(水性或非水性溶液或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、胶囊剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用于舌头的糊剂和十二指肠内途径；肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注，作为例如无菌溶液或混悬剂或持续释放制剂；局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道药栓、乳膏、支架或泡沫；舌下；经眼；经肺；通过导管或支架局部递送；鞘内或经鼻。
可以在药物组合物中采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物；植物油，如橄榄油；和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适合的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。可以通过包括多种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用于本文所述的化合物。还可以希望在组合物中包括等张剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本文所述的化合物和/或化学治疗剂与载体和任选的一种或多种附属成分结合的步骤。一般地，通过使本文提供的化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地结合，然后必要时使产物成形来制备制剂。
这样的药物组合物的制备在本领域是公知的。参见例如，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,Handbook of Clinical Drug Data,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第三版,ChurchillLivingston,New York,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)；将所有这些文献的全部内容以引用方式并入本文。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容，如产生任何不希望的生物作用或以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，赋形剂的使预期在本公开的范围内。
在一些实施方式中，所公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的浓度大于约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19.75％、约19.50％、约19.25％、约19％、约18.75％、约18.50％、约18.25％、约18％、约17.75％、约17.50％、约17.25％、约17％、约16.75％、约16.50％、约16.25％、约16％、约15.75％、约15.50％、约15.25％、约15％、约14.75％、约14.50％、约14.25％、约14％、约13.75％、约13.50％、约13.25％、约13％、约12.75％、约12.50％、约12.25％、约12％、约11.75％、约11.50％、约11.25％、约11％、约10.75％、约10.50％、约10.25％、约10％、约9.75％、约9.50％、约9.25％、约9％、约8.75％、约8.50％、约8.25％、约8％、约7.75％、约7.50％、约7.25％、约7％、约6.75％、约6.50％、约6.25％、约6％、约5.75％、约5.50％、约5.25％、约5％、约4.75％、约4.50％、约4.25％、约4％、约3.75％、约3.50％、约3.25％、约3％、约2.75％、约2.50％、约2.25％、约2％、约1.75％、约1.50％、约1.25％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的量大于约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g、约0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5、约3g、约3.5、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g。
在一些实施方式中，一种或多种本文所提供的化合物的量在以下范围内：约0.0001g-约10g、约0.0005g-约9g、约0.001g-约8g、约0.005-g约7g、约0.01g-约6g、约0.05g-约5g、约0.1g-约4g、约0.5g-约4g或约1g-约3g。
1A.用于口服给药的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有如本文所提供的化合物和适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：
(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方式中，药物组合物可以是适用于口服消耗的液体药物组合物。适用于口服给予的药物组合物可以作为离散的剂型提供，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分的液体或气雾喷雾剂；溶液或在水性或非水性液体中的混悬剂；水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的剂型可以通过药学的任何方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。一般地，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后在必要时使产物成形成所需外观来制备药物组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适合的机器中压制任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述赋形剂包括但不限于，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂或分散剂。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
由于水可以促进一些化合物的降解，因此本公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
可以根据常规的药物复合技术将活性成分与药物载体组合成紧密的混合物。载体可以根据给药所需的制剂的形式呈现多种形式。在制备用于口服剂型的药物组合物时，可以采用任何常用的药物介质作为载体，例如在口服液体制剂(如混悬剂、溶液剂及酏剂)或气雾剂的情况下使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方式中不采用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载体包括散剂、胶囊剂和片剂。在一些实施方式中，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。
适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸钠、其他海藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
用于本文通过的药物组合物和剂型中的适合的填充剂的实例包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。
崩解剂可以用于本文提供的药物组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂过多会产生在瓶中崩解的片剂。而过少则会不足以发生崩解从而改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不过少也不过多以有害地改变活性成分的释放的足量的崩解剂来形成本文提供的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂的类型和给药模式变化，并且可以由本领域普通技术人员容易地辨别。约0.5至约15重量百分比的崩解剂或约1至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。可以用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚的气溶胶或其混合物。润滑剂可以任选地以小于药物组合物的约1重量百分比的量加入。
当水性混悬剂和/或酏剂希望用于口服给药时，其中的活性成分可与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，和例如乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。
片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长的时期内的持续的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂，亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的化合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂一般地可以具有至少约10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂一般地可以具有小于约10的HLB值。用于表征相对非离子型两亲化合物的亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂具有较高的亲脂性或疏水性，并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂具有较高的亲水性并且在水溶液中具有更高的溶解度。亲水性表面活性剂一般被视为具有大于约10的HLB值的那些化合物，并且HLB量度通常不适用于阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为一般用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。适合的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
在上述群组中，离子型表面活性剂包括，以举例的方式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。
离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酸丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酸丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、2-乳酸硬脂酰酯、乳酸硬脂酰酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸盐、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。
亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其他亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
适合的亲脂性表面活性剂包括，仅以举例的方式：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在此群组内，亲脂性表面活性剂的非限制性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一种实施方式中，药物组合物可以包括增溶剂以确保本文提供的化合物的良好增溶和/或溶解，以使化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的药物组合物可以是尤其重要的，例如，用于注射的药物组合物。还可以加入增溶剂以提高亲水性药物和/或其他组分(如表面活性剂)的溶解度，或将药物组合物维持为稳定或均质的溶液或分散体。
适合的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、辛酸甘油单酯、二乙二醇单乙醚和水。
还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。在一些实施方式中，增溶剂包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。
可包括的增溶剂的量不受具体限制。给定的增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受的量的增溶剂是有利的，例如以使药物浓度达到最大，其中在向对象提供药物组合物之前，使用常规技术(如蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂重量比基于药物和其他赋形剂的组合重量可以为按重量计约10％、25％、50％、100％或最高达约200％。如果需要，还可以使用非常小量的增溶剂，如约5％、2％、1％或甚至更低。通常地，增溶剂可以以按重量计约1％至约100％的量存在，更通常地以按重量计约5％至约25％的量存在。
药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味剂、着色剂、油、香味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。
示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、乙二胺四乙酸钠、酒石酸和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于，乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于，维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于，生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸次肟酯(deteroximemesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方式中，防腐剂抗氧化剂。在其他实施方式中，防腐剂为螯合剂。
示例性的油包括但不限于，扁桃油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏棕榈油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、油菜籽油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油(macademia nut oil)、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树油、硅酮油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、山茶油(tsubakioil)、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。
此外，酸或碱可以加入药物组合物中以促进加工，提高稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，所述酸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何适宜的且药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
1B.用于肠胃外给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有如本文所提供的化合物和适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。
所公开的药物组合物可以加入以用于通过注射给予的形式包括水性或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油性混悬剂或乳剂，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物溶媒。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。
盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)在分散剂的情况下维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以由多种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
可以通过将如本文所提供的化合物以需要的量加入具有各种如以上列举的其他成分的适当溶剂中，并视情况接着进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般地，通过将各种无菌活性成分加入含有基础分散介质和来自以上所列举成分的适当其他成分的无菌溶媒来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前的无菌过滤溶液的任何其他成分的粉末。
可以例如经细菌保留滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射的制剂进行灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w/w的如本文所公开的化合物。
1C.用于局部给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于局部(例如，经皮)给予的药物组合物，其含有本文所提供的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于局部给予的药物组合物，其含有(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
本文提供的药物组合物可以配制成适用于局部给予的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶剂、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、浆液、软膏剂、溶液剂、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般地，具有较高密度的载体能够使区域长期暴露于活性成分。相反地，溶液制剂可以向所选择的区域提供更快的暴露。
药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增强或帮助治疗性分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障递送。局部制剂领域的技术人员已知许多这些渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于，保湿剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于所公开的方法中的另一种示例性的制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的经皮贴剂可以用于在存在或不存在另一种药剂的情况下，以可控的量提供本文提供的化合物的连续或非连续输注。
用于递送药物药剂的经皮贴剂的构造和使用在本领域是熟知的。参见例如第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号美国专利。可以构造这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药物药剂。
用于皮内递送本文所述的药学上可接受的组合物的适合的装置包括短针装置，如美国专利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662中所描述的。皮内组合物可以通过限制针刺入皮肤中的有效长度的装置来给予，如PCT公开WO99/34850中描述的及其功能等价物。通过液体射流注射器和/或通过刺穿角质层且产生到达真皮的射流的针，将液体疫苗递送到真皮的射流注射装置是适合的。射流注射装置描述于例如，美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开WO97/37705和WO97/13537中。使用压缩气体以加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的弹道式粉末/颗粒递送装置是适合的。可替代地或另外地，常规注射器可以用于皮内给予的经典曼托法(classical mantoux method)。
可局部给予的制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的式(I)所示的化合物，但是式(I)所示的化合物的浓度可以高至式(I)所示的化合物在溶剂中的溶解限度。在一些实施方式中，可局部给予的制剂可以例如包含约1％至约9％(w/w)的式(I)所示的化合物，如约1％至约8％(w/w)，进一步地如约1％至约7％(w/w)，进一步地如约1％至约6％(w/w)，进一步地如约1％至约5％(w/w)，进一步地如约1％至约4％(w/w)，进一步地如约1％至约3％(w/w)和进一步地如约1％至约2％(w/w)的式(I)所示的化合物。用于局部给予的制剂可以进一步包含一种或多种本文所述的另外的药学上可接受的赋形剂。
1D.用于吸入给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有本文所提供的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于吸入给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，和散剂。液体或固体药物组合物可以含有适合的如本文所述的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，为了局部或全身作用，经口或经鼻呼吸途径给予药物组合物。在药学上可接受的溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体雾化。可以从雾化装置中直接吸入雾化，或雾化装置可以连接于面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬剂或散剂药物组合物可以例如以适当方式，从递送制剂的装置中经口或经鼻给予。
1E.用于经眼给予的制剂
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗眼部障碍的药物组合物。药物组合物可以含有有效量的如本文提供的化合物和适用于经眼给予的药物赋形剂。适用于经眼给予的药物组合物可以呈离散的剂型，如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其他给予形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，本文所提供的化合物与提高化合物的眼内渗透的载体或赋形剂一起给予，所述载体或赋形剂如具有被界面膜包围的油性核心的胶体颗粒的油水乳剂。预期可以使用所有到达眼部的局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、结膜下(subtenon)、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上给予。全身性或肠胃外给予是可行的，其包括但不限于，静脉内、皮下及经口递送。示例性的给予方法将为玻璃体内或结膜下注射溶液或混悬剂，或玻璃体内或结膜下放置生物可腐蚀的或非生物可腐蚀的装置，或通过局部经眼给予溶液或混悬剂，或后部近巩膜给予凝胶或乳膏制剂。
滴眼剂可以通过将活性成分溶解于无菌水溶液(如生理盐水、缓冲溶液等)，或通过在使用前合并待溶解的粉末组合物来制备。其他溶媒可以如本领域已知的进行选择，其包括但不限于：平衡盐溶液；盐水溶液；水溶性聚醚，如聚乙二醇；聚乙烯类，如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；石油衍生物，如矿物油和白凡士林；动物脂肪，如羊毛脂；丙烯酸的聚合物，如羧基聚亚甲基凝胶；植物脂肪，如花生油；和多糖，如右旋糖酐；和葡糖氨基葡聚糖，如透明质酸钠。在一些实施方式中，可以加入通常用于滴眼剂中的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖，如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂)。
在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)。在一些情况下，阳离子性试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子性脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子试剂为双胍盐，如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物为苯扎烷铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、溴棕三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、山嵛基苄基二甲基卤化铵(behenalkonium halide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimonium halide)、西吡卤铵(cetylpyridinium halide)、苯度卤铵(benzododecinium halide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenaminehalide)、十四烷基苄基二甲基卤铵(myristylalkonium halide)、司拉卤铵(stearalkonium halide)或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子性试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯-60氢化蓖麻油或聚氧乙烯-100氢化蓖麻油。
1F.用于控释给予的制剂
在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有如本文提供的化合物和适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。
活性剂如本文提供的化合物可以通过控释方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来给予。实例包括但不限于在第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号中描述的那些，将其各自以引用方式并入。这样的剂型可以使用例如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，以提供在不同比例下希望的释放曲线。本领域普通技术人员已知的适合的控释制剂，包括本文描述的那些，可以容易地选择以便与本文提供的活性剂一起使用。因此，所提供的药物组合物包括适用于口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂。
所有控释药品具有一个共同目标：改善药物治疗以超越其非控释对应物所达到的治疗。在一些实施方式中，在医学治疗中使用控释制剂的特征在于：采用最少的原料药，在最短的时间内治疗或控制疾病、障碍或病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的对象顺应性。此外，控释制剂可以用于影响作用的起始时间或其他特征，如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如，不良作用)的出现。
在一些实施方式中，设计控释制剂以最初释放一定量的迅速产生所需治疗作用的本文提供的化合物，并且逐渐和连续地释放其他量的化合物以在一段延长的时间内维持该水平的治疗或预防作用。为了在体内维持该恒定水平的化合物，化合物应以将替代被代谢并从体内排泄的药物量的速率从剂型中释放。活性剂的控释可以通过各种条件刺激，所述条件包括但不限于，pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
在某些实施方式中，药物组合物可以使用静脉输注、可植入式渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其他给予模式给予。在一种实施方式中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一种实施方式中，可以使用聚合材料。在另一种实施方式中，控释系统可以放置在由技术从业者确定的对象的合适位点，即，从而仅需要一部分全身剂量(参见，例如,Goodson,Medical Applications of Controlled Release,115-138(vol.2,1984))。其他控释系统在Langer,Science249:1527-1533(1990)的综述中进行讨论。一种或多种活性剂可以分散在固体内部基质中，所述固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜为例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。一种或多种活性剂随后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这样的肠胃外组合物中的活性剂的百分比高度依赖于其具体性质以及对象的需要。
2.剂量
本文所述的化合物可以以药学上可接受的组合物的形式递送，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物和/或一种或多种另外的治疗剂(如化学治疗剂)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。在一些实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂在分开的药物组合物中给予，并且可以(例如，由于不同的物理和/或化学特性)通过不同的途径给予(例如，一种治疗剂经口给予，而另一种静脉内给予)。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以个别地，但是通过相同的途径给予(例如，均经口或静脉内)给予。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以在相同的药物组合物中给予。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括例如，采用的具体化合物的活性、给予途径、给予时间、采用的具体化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在一些领域中熟知的类似因素。
一般地，本文所述的化合物和/或化学治疗剂的适合的每日剂量将为在一些实施方式中可有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将一般地取决于以上所述的因素。一般地，当为了实现所显示的作用时，本文所述的化合物针对患者的剂量将为约每天0.0001mg至约100mg、或约0.001mg至约100mg每天、或每天约0.01mg至约100mg、或每天约0.1mg至约100mg、或每天约0.0001mg至约500mg、或每天约0.001mg至约500mg、或约0.01mg至1000mg、或每天约0.01mg至约500mg、或每天约0.1mg至约500mg、或每天约1mg至50mg、或约5mg至40mg。示例性的剂量为每天约10至30mg。在一些实施方式中，对于70kg的人，适合的剂量将为约0.05至约7g/天，如约0.05至约2.5g/天。可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得有效地实现所需的针对特定患者、组合物和给予模式的治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。在一些实例中，在前述范围的下限以下的剂量水平是足够的，而在其他情况下可以采用更大的剂量而不导致任何有害的副作用，例如，通过将更大的剂量分为若干小剂量以在一整天中给予。
在一些实施方式中，化合物可以每天、隔天、每周三次、每周两次、每周一次或两周一次给予。给药计划可以包括“药物假期”，即，可以如下给予药物：给药两周，停药一周；或给药三周，停药一周；或给药四周，停药一周等；或连续给药而无药物假期。化合物可以经口、静脉内、腹膜内、局部、经皮、肌内、皮下、鼻内、舌下或通过任何其他途径给予。
在一些实施方式中，本文提供的化合物以多剂量给予。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可为约每月一次、约每两周一次、约每周一次或约隔天一次。在另一种实施方式中，本文所提供的化合物和另一药剂约每天一次至约每天6次一起给予。在另一种实施方式中，本文提供的化合物和药剂的给予持续小于约7天。在另一种实施方式，给药持续多于约6天、约10天、约14天、约28天、约两个月、约六个月或约一年。在一些情况下，实现连续给药并维持必要的时长。
本文所提供的药物组合物的给予可以持续必要的时长。在一些实施方式中，如本文所提供的药剂给予多于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约14天或约28天。在一些实施方式中，如本文所提供的药剂给予小于约28天、约14天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在一些实施方式中，持续地长期给予如本文所提供的药剂，例如，用于治疗慢性影响。
由于本文所述的化合物可以与其他治疗(如另外的化学治疗剂、放射或手术)组合给予，因此每种药剂或疗法的剂量可以低于单药剂疗法的相应剂量。单药剂疗法的剂量可以为例如，每天每公斤体重约0.0001至约200mg、或约0.001至约100mg或、约0.01至约100mg或、约0.1至约100mg或约1至约50mg。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，且该药剂比本文提供的化合物具有更短的半衰期，则该药剂和本文提供的化合物的单位剂型可以相应地调整。
3.试剂盒
在一些实施方式中，本文提供了试剂盒。试剂盒可以包括在适合的包装中的本文所述的化合物或药物组合物，和可以包括使用说明、临床研究论述、副作用清单等的书面材料。这样的试剂盒还可以包括信息，如科学文献参考材料、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等，其指示或确立药物组合物的活性和/或优点，和/或描述给药、给予、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，涉及体内模型的使用实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。
在一些实施方式中，向试剂盒提供记忆辅助，例如呈紧挨片剂或胶囊剂的数字的形式，借以使数字对应于应摄取所指定的片剂或胶囊剂的疗程的天数。这样的记忆辅助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二”等。记忆辅助的其他变形将是显而易见的。“每日剂量”可以是在给定日期服用的单一片剂或胶囊剂或数个片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步含有另一种药剂。在一些实施方式中，本文所提供的化合物和药剂作为单独的药物组合物在试剂盒中的单独的容器中提供。在一些实施方式中，本文提供的化合物和药剂作为单一的药物组合物在试剂盒内的容器内提供。适合的包装和另外的用于使用的物品(例如，用于液体制剂的量杯、使暴露于空气最小化的箔片包装等)在本领域是已知的，并且可以包括在试剂盒中。在其他实施方式中，试剂盒可以进一步包括用于给予活性剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。可以向健康提供者(包括医师、护士、药剂师、配方人员等)提供、销售和/或推广本文描述的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒还可以直接向消费者直接销售。
这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中是熟知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装一般地由覆盖有优选的透明塑料材料的箔片的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔片中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并将相对坚硬的材料薄片在与凹陷形成的方向相反的箔片面处密封在塑料箔片上。因此，将片剂或胶囊剂密封在塑料箔片和薄片之间的凹陷中。薄片的强度使得可以通过手动地在凹陷上施加压力，借以在凹陷处的薄片中形成开口，来从泡罩包装中移出片剂或胶囊剂。然后可以通过所述开口取出片剂或胶囊剂。
试剂盒可以进一步包括药学上可接受的溶媒，其可用于给予一种或多种活性剂。例如，如果活性剂以必须复溶以肠胃外给予的固体形式提供，则试剂盒可以包括适合溶媒的密封容器，该活性剂可以溶解于所述溶媒中以形成适用于肠胃外给予的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶性溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本发明进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，由于水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、罩板包装和条带包装。
治疗方法
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是调节多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞存活及代谢)的保守脂质激酶家族的成员。若干种类的PI3K存在于哺乳动物细胞中，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其一般地由受体酪氨酸激酶(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其由G-蛋白偶联受体(GPCR)活化。PI3K通过包括若干直接和/或间接转导由PI3K触发的信号的组分的“PI3K-介导的信号转导通路”发挥其生物活性，包括在质膜处生成第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)、活化异源三聚体G蛋白信号转导和生成另外的第二信使(如cAMP、DAG和IP3)，所有这些导致蛋白激酶活化的广泛的级联(综述于Vanhaesebroeck,B.等人.(2001)Annu Rev Biochem.70:535-602)。例如，PI3K-δ是通过PI3K调节亚单元(p85)SH2结构域之间的相互作用或通过与RAS的直接相互作用，由细胞受体活化的。由PI3K产生的PIP3通过与含有普列克同源(plextrin homology，PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT[PKB])相互作用而活化下游效应路径(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4):603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ与p85家族的调节亚单元不相关，而是与p101家族中的调节亚单元相关。PI3K-γ与GPCR相关，并且可以非常快速的诱导PIP3。PI3K-γ还可以被RAS活化。
在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物接触，而调节(例如，选择性调节)PI3K激酶活性的方法。调节可以是抑制(例如，还原)或活化(例如，提高)激酶活性。在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的在溶液中的本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使表达相关激酶的细胞、组织器官与本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过给予对象有效量的本文提供的化合物，而抑制对象的激酶活性的方法。在一些实施方式中，当与本文提供的化合物接触时的激酶活性与没有该接触的激酶活性相比抑制(例如，降低)大于约25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，本文提供了通过使对象与足以抑制或降低所述对象的PI3激酶活性的一定量的本文提供的化合物接触，而抑制该对象(包括哺乳动物，如人类)的PI3激酶活性的方法。
在一些实施方式中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方式中，激酶选自PI3激酶，包括不同同种型，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(Ephrin receptor B4，EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)；和IGFR。
如本文所使用，“PI3K-介导的障碍”是指涉及异常PI3K介导的信号转导路径的疾病或病症。在一种实施方式中，本文提供了治疗对象的PI3K介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了治疗对象的PI3K-δ或PI3K-γ介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文提供的化合物或药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了抑制PI3K-δ和PI3K-γ中至少一种的方法，所述方法包括使表达PI3K的细胞在体外或体内与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。PI3K与多种病症相关，包括免疫疾病、癌症和血栓症(综述于Vanhaesebroeck,B.等人.(2010)Current Topics in Microbiology and Immunology,DOI10.1007/82_2010_65中)。例如，I类PI3K，特别是PI3K-γ和PI3K-δ同种型，在白细胞中高度表达并且与适应性免疫和固有免疫相关；因此，认为这些PI3K是炎性障碍和恶性血液病中的重要介体(综述于Harris,SJ等人(2009)Curr Opin Investig Drugs10(11):1151-62)；Rommel C.等人(2007)Nat Rev Immunol7(3):191-201；Durand CA等人(2009)J Immunol.183(9):5673-84；Dil N,Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10):1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)JImmunol.178(4):2328-35；Zhang TT等人(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4):811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell139(3):573-86中)。
许多出版物支持PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞和恶性肿瘤细胞的分化、维持和活化中的作用，如以下更详细地描述。
PI3K-δ在B细胞发育和功能中的重要性由抑制剂研究和遗传模型来支持。PI3K-δ是B细胞受体(BCR)信号转导的重要介体，且在AKT、钙流动、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a活化的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号转导中也是重要的，并且已显示调节对toll样受体4和9的应答。PI3K-δ的抑制剂已显示PI3K-δ在B细胞发育(边缘区和B1细胞)、B细胞活化、趋化性、迁移和归巢到淋巴组织中的重要性，以及对导致产生IgE的免疫球蛋白种类转换的控制的重要性。Clayton E等人(2002)J Exp Med.196(6):753-63；Bilancio A等人(2006)Blood107(2):642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science297(5583):1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)J Immunol.178(4):2328-35；Zhang TT等人(2008)J AllergyClin Immunol.2008；122(4):811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell139(3):573-86)。
在T细胞中，PI3K-δ已证实在T细胞受体和细胞因子信号转导中具有作用，并且在AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶失活敲入小鼠或在抑制剂研究中，已观察到包括增殖、活化和分化的T细胞缺陷，导致T辅助细胞2(TH2)应答降低、记忆T细胞特异性缺陷(DTH降低)、抗原依赖性细胞运输中的缺陷和趋化/迁移到趋化因子(例如，S1P、CCR7、CD62L)中的缺陷。(F.等人(2008)Blood111(3):1464-71；Okkenhaug K等人(2006).J Immunol.177(8):5122-8；Soond DR等人(2010)Blood115(11):2203-13；Reif K,(2004).J Immunol.2004；173(4):2236-40；Ji H.等人(2007)Blood110(8):2940-7；WebbLM等人(2005)J Immunol.175(5):2783-7；Liu D等人(2010)J Immunol.184(6):3098-105；Haylock-Jacobs S等人(2011)J Autoimmun.2011；36(3-4):278-87；Jarmin SJ等人(2008)J Clin Invest.118(3):1154-64)。
在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ与PI3K-γ和PI3K-β一起促成对免疫复合物、FCγRII信号转导的应答，包括迁移和嗜中性粒细胞呼吸爆发。人嗜中性粒细胞以PI3K-γ依赖性方式对甲酰肽受体(FMLP)或补体组分C5a(C5a)进行应答而经历PIP3的快速诱导，接着是较长的PIP3产生期，所述较长的PIP3产生期是PI3K-δ依赖性的且为呼吸爆发所必须。对免疫复合物的应答是由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β促成的，并且是自身免疫疾病模型的组织损伤的重要介体(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5):1215-24；Pinho V,(2007)JImmunol.179(11):7891-8；Sadhu C.等人(2003)J Immunol.170(5):2647-54；CondliffeAM等人(2005)Blood106(4):1432-40)。已报导在某些自身免疫疾病中可能涉及PI3Kβ的优先活化。(Kulkarni等人,Immunology(2011)4(168)ra23:1-11)。还报导了PI3Kβ-缺乏的小鼠在自身抗体诱导的皮肤起泡的FcγR依赖性模型中受到高度保护，并且在炎性关节炎的FcγR依赖性模型中受到部分保护，而PI3Kβ和PI3Kδ的组合缺乏导致炎性关节炎几乎完全受到保护(同上)。
在从患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者收集的巨噬细胞中，可以通过使用PI3K-δ的抑制剂处理细胞而恢复糖皮质激素反应性。巨噬细胞还依赖于PI3K-δ和PI3K-γ以通过阿瑟斯反应应答免疫复合物(FCgR和C5a信号转导)(Randis TM等人(2008)Eur JImmunol.38(5):1215-24；Marwick JA等人(2009)Am J Respir Crit Care Med.179(7):542-8；Konrad S等人(2008)J Biol Chem.283(48):33296-303)。
在肥大细胞中，干细胞因子(SCF)和IL3依赖性增殖、分化和功能是PI3K-δ依赖性的，如趋化现象。导致肥大细胞的细胞因子释放和脱粒的FCgR1的过敏原/IgE交联通过用PI3K-δ抑制剂处理而受到严重抑制，表明PI3K-δ在过敏性疾病中的作用(Ali K等人(2004)Nature431(7011):1007-11；Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3):455-65；Kim MS等人(2008)Trends Immunol.29(10):493-501)。
自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ朝向趋化因子有效迁移，所述趋化因子包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12，或对腹膜中的LPS作出应答(Guo H等人(2008)J ExpMed.205(10):2419-35；Tassi I等人(2007)Immunity27(2):214-27；Saudemont A,(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14):5795-800；Kim N等人(2007)Blood110(9):3202-8)。
PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞的分化、维持和活化中的作用支持了这些酶在炎性障碍中的作用，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和炎性呼吸疾病(如COPD)。广泛的证据可在实验动物模型中获得，或可以使用本领域公认的动物模型来评价。在一种实施方式中，本文描述了使用本文所述的化合物治疗炎性障碍的方法，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和COPD。
例如，PI3K-δ和/或-γ的抑制剂已显示在类风湿性关节炎的若干自身免疫动物模型中具有抗炎活性(Williams,O.等人(2010)Chem Biol,17(2):123-34；WO2009/088986；WO2009/088880；WO2011/008302)。PI3K-δ在RA滑膜组织中表达(尤其是在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜衬壁中)，且已显示选择性PI3K-δ抑制剂对抑制滑膜细胞生长和存活是有效的(Bartok等人(2010)Arthritis Rheum62增刊10:362)。若干PI3K-δ和-γ抑制剂已显示在RA的本领域公认模型(如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎)中改善关节炎症状(例如，关节肿胀、血清诱导的胶原蛋白水平降低、关节病理降低和/或发炎降低)(WO2009/088986；WO2009/088880；WO2011/008302)。
还已显示PI3K-δ在T细胞依赖性应答模型中的作用，所述模型包括DTH模型。在多发性硬化的鼠实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ-双突变型小鼠具有抗性。PI3K-δ抑制剂还已显示在体外和体内阻断TH-17细胞的EAE疾病诱导和发展(Haylock-Jacobs,S.等人(2011)J.Autoimmunity36(3-4):278-87)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要需要记忆T细胞、B细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，和对内源性损伤相关的分子模式分子(DAMPS)的固有免疫应答，和通过补体系统以及FC受体对免疫复合物的炎性应答。PI3K-δ和PI3K-γ共同在这些路径和细胞类型中的作用表明使用抑制剂阻断在这些疾病中将是有效的。PI3K在狼疮中的作用还通过狼疮的两种遗传模型进行预测。磷脂酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，就像包括PI3K-δ的1A类PI3K的转基因活化那样。PI3K-γ在转基因活化的1A类狼疮模型中的缺失是保护性的，且在狼疮的鼠MLR/lpr模型中使用PI3K-γ选择性抑制剂处理可改善症状(Barber,DF等人(2006)J.Immunol.176(1):589-93)。
在过敏性疾病中，在被动皮肤过敏反应分析中通过遗传模型和通过抑制剂处理已显示PI3K-δ是肥大细胞活化所必需的(Ali K等人(2008)J Immunol.180(4):2538-44；AliK,(2004)Nature431(7011):1007-11)。在对免疫复合物的应答的肺部测量(阿瑟斯反应)中，PI3K-δ敲除具有抗性，显示巨噬细胞活化和C5a产生中的缺陷。敲除研究和使用针对PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂的研究支持对这两种酶在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3):455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中使用PI3K-δ特异性和双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的浸润降低(Lee KS等人(2006)JAllergy Clin Immunol118(2):403-9)。
PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在烟熏小鼠的COPD模型中，PI3K-δ敲除不会产生烟诱导的糖皮质激素抗性，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠会产生抗性。双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂的吸入制剂阻断LPS或烟COPD模型中的炎症，如通过嗜中性粒细胞增多和糖皮质激素抗性测量(Doukas J等人(2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3):758-65)。
I类PI3K，特别是PI3K-δ和PI3K-γ同种型，还与癌症相关(综述于例如Vogt,PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:79-104；Fresno Vara,JA等人(2004)CancerTreat Rev.30(2):193-204；Zhao,L和Vogt,PK.(2008)Oncogene27(41):5486-96)。PI3K(例如PI3K-δ和/或-γ)的抑制剂已显示出具有抗癌活性(例如，Courtney,KD等人(2010)JClin Oncol.28(6):1075-1083；Markman,B等人(2010)Ann Oncol.21(4):683-91；Kong,D和Yamori,T(2009)Curr Med Chem.16(22):2839-54；Jimeno,A等人(2009)J Clin Oncol.27:156s(增刊；摘要3542)；Flinn,IW等人(2009)J Clin Oncol.27:156s(增刊；摘要3543)；Shapiro,G等人(2009)J Clin Oncol.27:146s(增刊；摘要3500)；Wagner,AJ等人(2009)JClin Oncol.27:146s(增刊；摘要3501)；Vogt,PK等人(2006)Virology344(1):131-8；Ward,S等人(2003)Chem Biol.10(3):207-13；WO2011/041399；US2010/0029693；US2010/0305096；US2010/0305084)。在一种实施方式中，本文描述了治疗癌症的方法。
可以用PI3K(尤其是PI3K-δ和/或-γ)的抑制剂治疗的癌症的类型包括例如，白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病(例如，Salmena,L等人(2008)Cell133:403-414；Chapuis,N等人(2010)Clin Cancer Res.16(22):5424-35；Khwaja,A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:169-88)；淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如，Salmena,L等人(2008)Cell133:403-414)；肺癌，例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera,VA等人(2011)Anticancer Res.31(3):849-54)；黑色素瘤(例如，Haluska,F等人(2007)Semin Oncol.34(6):546-54)；前列腺癌(例如，Sarker,D等人(2009)Clin Cancer Res.15(15):4799-805)；胶质母细胞瘤(例如，Chen,JS等人(2008)MolCancer Ther.7:841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal,N等人(2009)Cancer Control.16(1):8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa,T(2008)J Gastroenterol.43(12):905-11)；肾细胞癌(例如，Porta,C和Figlin,RA(2009)J Urol.182(6):2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif,MW和Chu,E(2010)Cancer J.16(3):196-201)；乳腺癌(例如，Torbett,NE等人(2008)BiochemJ.415:97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska,E和Pastuszak-Lewandoska,D(2011)FrontBiosci.16:422-39)；和卵巢癌(例如，Mazzoletti,M和Broggini,M(2010)Curr MedChem.17(36):4433-47)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液学癌症中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素区室和一些实体瘤中高度表达，所述实体瘤包括前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤(Chen J.S.等人(2008)Mol Cancer Ther.7(4):841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood116(9):1460-8)。
在包括急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液学癌症中，PI3K-δ的过表达和构成性活化支持PI3K-δ将具有治疗性的模型。Billottet C等人(2006)Oncogene25(50):6648-59；Billottet C等人(2009)CancerRes.69(3):1027-36；Meadows,SA,52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec4-7；Orlando,FL；Ikeda H等人(2010)Blood116(9):1460-8；Herman SE等人(2010)Blood116(12):2078-88；Herman SE等人(2011).Blood117(16):4323-7。在一种实施方式中，本文描述了治疗血液学癌症的方法，所述血液学癌症包括但不限于急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已在患有血液学恶性肿瘤的患者中进行的1期试验中评价，且对具有较差预后特征的患者的CLL显示活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且还影响肿瘤细胞与其微环境相互作用的能力。该微环境包括与来自基质细胞、T细胞、呵护样细胞(nurse like cell)以及其他肿瘤细胞的因子接触。CAL-101抑制源自基质和T细胞的因子的表达，所述因子包括CCL3、CCL4和CXCL13，以及抑制CLL肿瘤细胞应答这些因子的能力。对CLL患者的CAL-101治疗诱导淋巴结快速减少及淋巴细胞重新分布在循环中，并通过BCR影响紧张存活信号，导致细胞生存力降低和细胞凋亡增高。单一药剂CAL-101治疗在套细胞淋巴瘤和难治性非霍奇金氏淋巴瘤中也是有活性的(Furman,RR等人52ndAnnual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL；Hoellenriegel,J等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL；Webb,HK等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL；Meadows等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL；Kahl,B等人52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL；Lannutti BJ等人(2011)Blood117(2):591-4)。
PI3K-δ抑制剂已显示在体外针对PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(Kashishian A等人在The American Association of Cancer Research102nd Annual Meeting；2011年4月2日-6日；Orlando,FL展示的海报)。PI3K-δ是在PTEN肿瘤抑制因子突变的肿瘤中最常活化的PI3K同种型(Ward S等人(2003)Chem Biol.10(3):207-13)。在该肿瘤的亚组中，使用PI3K-δ抑制剂单独或与细胞毒性剂组合治疗可以是有效的。
PI3K-δ抑制剂影响实体瘤的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在浸润肿瘤的免疫细胞中表达，包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以改变这些肿瘤相关的免疫细胞的功能以及他们如何应答来自基质、肿瘤和彼此的信号，并且以此方式影响肿瘤细胞及转移(Hoellenriegel,J等人,52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL)。
PI3K-δ也在内皮细胞中表达。已显示用PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠的肿瘤更容易被放射治疗杀死。在该相同的研究中，毛细管网络形成被PI3K抑制剂损坏，并且认为该缺陷有助于使用放射更强的杀死。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与其微环境(包括基质细胞、免疫细胞和内皮细胞)相互作用的方式，并且单独或与另一种疗法联合时具有治疗性((Meadows,SA等人在52nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4日-7日；Orlando,FL提交的论文；Geng L等人(2004)Cancer Res.64(14):4893-9)。
在其他实施方式中，PI3K(如PI3K-δ和/或–γ)的抑制可以用于治疗神经精神障碍，例如自身免疫脑障碍。若干神经精神障碍的发病机制中涉及感染性和免疫因素，所述神经精神障碍包括但不限于，西登哈姆氏舞蹈病(SC)(Garvey,M.A.等人(2005)J.ChildNeurol.20:424-429)、妥瑞氏症(TS)、强迫症(OCD)(Asbahr,F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry155:1122-1124)、注意力缺乏/多动障碍(AD/HD)(Hirschtritt,M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1:1-16；Peterson,B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry57:364-372)、神经性厌食症(Sokol,M.S.(2000)J.Child Adolesc.Psychopharmacol.10:133-145；Sokol,M.S.等人(2002)Am.J.Psychiatry159:1430-1432)、抑郁症(Leslie,D.L.等人(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry47:1166-1172)和自闭症谱系障碍(ASD)(Hollander,E.等人(1999)Am.J.Psychiatry156:317-320；Margutti,P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3:149-157)。已将儿童强迫症和抽动障碍的子组分类为与链球菌相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS)。PANDAS障碍提供了在链球菌感染之后神经精神症状发作和恶化的障碍的实例(Kurlan,R.,Kaplan,E.L.(2004)Pediatrics113:883-886；Garvey,M.A.等人(1998)J.Clin.Neurol.13:413-423)。许多PANDAS障碍共享由抗体针对链球菌相关表位(如GlcNAc)的应答产生的共同作用机制，这产生神经学作用(Kirvan.C.A.等人(2006)J.Neuroimmunol.179:173-179)。识别中枢神经系统(CNS)表位的自身抗体也发现于多数PANDAS对象的血清中(Yaddanapudi,K.等人(2010)Mol.Psychiatry15:712-726)。因此，若干神经精神障碍与免疫和自身免疫组分相关，使其适用于包括PI3K-δ和/或-γ抑制的疗法。
在某些实施方式中，描述了单独或在组合疗法中使用PI3K-δ和/或-γ抑制剂治疗神经精神障碍(例如，自身免疫脑障碍)(例如，减低或改善其一种或多种症状)的方法。例如，一种或多种本文描述的PI3K-δ和/或-γ抑制剂可以单独使用或与任意适合的治疗剂和/或模式(例如，膳食补充剂)组合使用，以治疗神经精神障碍。可以用本文所述的PI3K-δ和/或-γ抑制剂治疗的示例性的神经精神障碍包括但不限于，PANDAS障碍、西登哈姆氏舞蹈病、妥瑞氏症、强迫症、注意力缺乏/多动障碍、神经性厌食症、抑郁症和自闭症谱系障碍。广泛性发育障碍(PDD)是一类示例性的自闭症谱系障碍，其包括自闭症、亚斯伯格症、儿童期崩解症(CDD)、雷特氏症和未另外说明的PDD(PDD-NOS)。用于评价PI3K-δ和/或–γ抑制剂的活性的动物模型在本领域是已知的。例如，PANDAS障碍的小鼠模型描述于例如，Yaddanapudi,K.等人(2010)同上；和Hoffman,K.I.等人(2004)J.Neurosci.24:1780-1791中。
在一些实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于，与一种或多种类型的PI3激酶的功能障碍相关的疾病。由p110δ激酶活性介导的病症和障碍的详细描述阐述于Sadu等人的WO01/81346中，出于所有目的将其全部内容以引用方式并入本文。
在一些实施方式中，本发明涉及治疗对象的过度增生性障碍的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。在一些实施方式中，所述方法涉及以下癌症的治疗：如急性髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔与口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastriccancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾癌(renalcancer)、肾肿瘤(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方式中，所述方法涉及非癌性过度增生性障碍的治疗，所述非癌性过度增生性障碍如两性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。
可以根据本文提供的方法，使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物治疗的患者包括例如但不限于，诊断出患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，如乳腺管组织中的乳腺管癌、髓性癌、胶质性癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，如卵巢中的腺癌和和从卵巢迁移至腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自以下的前列腺癌：腺癌或迁移到骨骼的腺癌；胰腺癌，如胰腺管组织中的上皮样癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿道上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱衬壁的尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生障碍、NK细胞白血病(例如，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病症)；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤癌或眼内(眼部)黑色素瘤；原发性肝癌(起始于肝脏中的癌症)；肾癌；甲状腺癌癌，如乳头状、滤泡性、髓性、和间变性甲状腺癌；淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤(例如，母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤)和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和干细胞癌；I型人类嗜淋巴性病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人类乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统(CNS)癌症，如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和神经管母细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括纤维神经瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型苗勒管肿瘤；口腔与口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和塞尔托立细胞瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。
在一种实施方式中，本文提供了治疗对象的炎性障碍(包括自身免疫病)的方法。所述方法包括给予所述对象治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。自身免疫病的实例包括但不限于，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性皮肤病、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎(Ord’sthyroiditis)、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛(例如，炎性脱发)、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他障碍包括骨吸收障碍和血栓症。
炎症呈现许多形式，并且包括但不限于，急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、适应性、生产性、增殖性、伪膜性、脓性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性炎症。
示例性的炎性病症包括但不限于，与痤疮相关的炎症、贫血(例如，再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征)、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症(例如，帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、创伤或损伤(例如，冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕、烧伤、物理伤害)、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方式中，炎性障碍选自关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎性肠道综合症、哮喘、银屑病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方式中，炎性病症为急性炎性病症(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方式中，炎性病症为慢性炎性病症(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病症)。化合物还可以用于治疗与创伤和非炎性肌痛相关的炎症。
免疫障碍，如自身免疫障碍包括但不限于，关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、肌肉萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性、急性肩痛、银屑病和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、粘液囊炎、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、遗尿、嗜酸性粒细胞病、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))、复发性多软骨炎(例如，萎缩性多软骨炎和系统性多软骨软化症(systemicpolychondromalacia))和由促胃肠动力药改善的障碍(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸性粒细胞性食管炎、胃轻瘫(如糖尿病性胃轻瘫)；食物耐受不良和食物过敏和其他功能性肠道障碍，如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。在某些实施方式中，提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫病的方法，其包括给予对象(例如，哺乳动物)治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其相对于所有其他I类PI3激酶选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ。
对PI3K-δ和/或PI3K-γ的这样的选择性抑制可以有利地治疗本文所述的任何疾病或病症。例如，对PI3K-δ的选择性抑制可以抑制与炎性疾病相关的炎性应答、自身免疫病或与不希望的免疫应答相关的疾病，其包括但不限于，哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、过敏性反应或移植物抗宿主疾病。对PI3K-δ的选择性抑制可以进一步提供炎性或不希望的免疫应答降低，而不会伴随降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低。对PI3K-δ和PI3K-γ二者的选择性抑制能够有利地抑制对象的炎性应答，抑制程度高于单独选择性抑制PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂所提供的抑制。在一个方面，一种或多种主题方法有效地使体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一个方面，一种或多种主题方法有效使体内的抗原特异性IgG3和/或IgGM的产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
在一个方面，一种或多种主题方法有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于关节肿胀减轻、血清抗胶原蛋白水平降低和/或关节病理如骨吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症减少。在另一个方面，主题方法有效地使踝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％。在另一个方面，主题方法有效地使膝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％或约75％至90％或更多。在另一个方面，主题方法有效地使血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、87％或约90％或更高。在另一个方面，主题方法有效地使踝关节组织病理学评分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更高。在另一个方面，主题方法有效地使膝关节组织病理学评分降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或更多。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的δ同种型比其他PI3K同种型(如PI3K-α和/或-β)牵涉程度更高。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性已知可以提供优于使用抑制PI3K-α和/或-β的选择性较低的化合物的优点，例如改善的副作用谱(side effects profile)或降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低程度减小。
在其他实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗呼吸疾病的方法，所述呼吸疾病包括但不限于，影响肺叶、胸腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是一组特征在于气流阻塞或受限的呼吸道疾病的概括性术语。在该概括性术语中包括的病症包括但不限于，慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。
在另一种实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物用于治疗哮喘。此外，本文描述的化合物或药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在另一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治理接触性或异位性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、系统性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多物质时或当皮肤对某种物质敏感时，可以发生刺激性皮炎。异位性皮炎，有时称为湿疹，为一种皮炎，即异位性皮肤病。
在一些实施方式中，本公开提供了治疗对象的与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成；慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎和慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、动脉粥样硬化、炎性肠病；皮肤疾病，如银屑病、湿疹和硬皮病；糖尿病；糖尿病视网膜病变；早产儿视网膜病变；年龄相关性黄斑病变；血管瘤；胶质瘤；黑色素瘤；卡波西肉瘤；和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。
另外，本文描述的化合物可以用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中动脉或大动脉的任何硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定地由于动脉粥样化斑块引起的动脉硬化。
在一些实施方式中，本文提供了治疗对象的心血管疾病的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。心血管病症的实例包括但不限于，动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。
在一些实施方式中，本公开涉及治疗对象的糖尿病的方法，其包括给予所述对象治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗痤疮。在某些实施方式中，炎性病症和/或免疫障碍为皮肤病症。在一些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症(痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方式中，皮肤病症为银屑病。在某些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症。
在某些实施方式中，炎性障碍和/或免疫障碍为胃肠障碍。在一些实施方式中，胃肠障碍选自胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎)和炎性肠道综合症(IBS))。在某些实施方式中，胃肠障碍为炎性肠病(IBD)。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗肾小球性肾炎。肾小球性肾炎是特征在于肾小球发炎的原发性或继发性自身免疫肾病。其可以是无症状的或与血尿和/或蛋白尿一起存在。有许多识别的类型，分为极性、亚急性或慢性肾小球性肾炎。病因为感染性(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫性或副肿瘤性。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗多器官衰竭。本文还提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗对象的肝病(包括糖尿病)、胆囊病(包括胆结石)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于预防对象的胚细胞植入(blastocyte implantation)。
在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的障碍，包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、伯纳德－苏里尔综合征、Glanzmann血小板无力症、斯科特氏综合症(Scott'ssyndrome)、血管性血友病、赫曼斯基-普德拉克综合征和灰色血小板综合征。
在一些实施方式中，提供如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，以治疗以下疾病：骨骼肌萎缩、骨骼或肌肉肥大。在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗以下障碍，包括但不限于，如本文讨论的癌症、移植相关障碍(例如，排斥反应率低下、移植物抗宿主病等)、肌肉硬化症(MS)、过敏障碍(例如，关节炎、变态反应性脑脊髓炎)和其他免疫抑制相关障碍、代谢障碍(例如，糖尿病)、血管损伤后内膜增厚降低和错误折叠蛋白障碍(例如，阿尔茨海默病、高歇氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、囊胞性纤维症、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒障碍)(由于mTOR抑制可以减轻错误折叠蛋白聚集体的作用)。障碍还包括错构瘤综合症，如结节状硬化和Cowden氏病(也称为Cowden氏综合症和多发性错构瘤综合症)。
此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以用于治疗粘液囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、淀粉样变性(包括系统性和局限性淀粉样变性；和原发性和继发性淀粉样变性)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮(包括皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎(例如，眼部葡萄膜炎)、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在另一个方面中，本文提供了破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。所述方法包括将白细胞或破骨细胞与功能破坏量的本文提供的化合物接触。
在另一个方面中，提供了通过将一种或多种主题化合物或药物组合物给予对象的眼部而用于治疗眼病的方法。
在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：克罗恩病、皮肤狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、重症肌无力、眼部葡萄膜炎、银屑病和银屑病性关节炎。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：成人发病型斯蒂尔氏病；炎性脱发；淀粉样变性；抗磷脂综合征；自身免疫性肝炎；自身免疫性皮肤病、白塞氏病；慢性炎性脱髓鞘多发性神经病；嗜酸性粒细胞性肠胃炎；炎性肌病、天疱疮、风湿性多肌痛；复发性多软骨炎；干燥综合症；颞关节炎；溃疡性结肠炎；血管炎；白癜风和韦格纳肉芽肿病。
在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：痛风发作、肉状瘤病和系统性硬化症。
在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：哮喘；关节炎(例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)；银屑病；硬皮病；肌炎(例如，皮肌炎)；狼疮(例如，皮肤红斑狼疮(“CLE”)或系统性红斑狼疮(“SLE”))；或干燥综合症。
可以使用本领域已知的各种动物模型来测试本文提供的化合物在治疗、预防和/或管理疾病或障碍中的功效。例如，可以使用例如Lee等人(2006)J Allergy ClinImmunol118(2):403-9描述的卵细胞诱导的哮喘模型来评估治疗、预防和/或管理哮喘的功效；可以使用例如Williams等人(2010)Chem Biol,17(2):123-34、WO2009/088986、WO2009/088880和WO2011/008302描述的自身免疫动物模型来评估治疗、预防和/或管理关节炎(例如，类风湿性或银屑病性关节炎)的功效；可以使用在表皮、脉管系统或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或基因敲除小鼠模型、由自发性突变产生的小鼠模型和异种移植人类皮肤或免疫细胞的免疫缺陷小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理银屑病的功效，所有这些描述于例如Boehncke等人(2007)Clinics in Dermatology,25:596-605中；可使用肾纤维化的单侧输尿管阻塞模型(参见Chevalier等人,Kidney International(2009)75:1145-1152)、博来霉素诱导的肺纤维化模型(参见Moore和Hogaboam,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.(2008)294:L152-L160)、多种肝/胆纤维化模型(参见Chuang等人,Clin Liver Dis(2008)12:333-347和Omenetti,A.等人(2007)Laboratory Investigation87:499-514(胆管结扎模型))或许多骨髓纤维化小鼠模型(参见Varicchio,L.等人(2009)Expert Rev.Hematol.2(3):315-334)来评估治疗、预防和/或管理纤维化或纤维变性病症的功效；可以使用例如Yamamoto等人(1999)J InvestDermatol112:456-462描述的通过重复局部注射博来霉素(“BLM”)诱导的小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理硬皮病的功效；可以使用例如Phyanagi等人(2009)Arthritis&Rheumatism,60(10):3118-3127描述的使用兔肌凝蛋白进行免疫而诱导的肌炎小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理皮肌炎的功效；可以使用例如Ghoreishi等人(2009)Lupus,19:1029-1035，Ohl等人(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology,ArticleID432595(14页),Xia等人(2011)Rheumatology,50:2187-2196,Pau等人(2012)PLoS ONE,7(5):e36761(15页),Mustafa等人(2011)Toxicology,290:156-168,Ichikawa等人(2012)Arthritis and Rheumatism,62(2):493-503,Ouyang等人(2012)J Mol Med,DOI10.1007/s00109-012-0866-3(第10页),Rankin等人(2012)Journal of Immunology,188:1656-1667描述的各种动物模型来评估治疗、预防和/或控制狼疮(例如，CLE或SLE)的功效；以及可以使用例如Chiorini等人(2009)Journal of Autoimmunity,33:190-196描述的各种小鼠模型来评估治疗、预防和/或控制干燥综合症的功效。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理哮喘的方法。如本文所使用，“哮喘”包括无论何种原因的气道狭窄。哮喘的常见触发原因包括但不限于，暴露于环境刺激物(例如，过敏原)、冷空气、暖空气、香水、潮湿空气、运动或用力以及情绪压力。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与哮喘相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，严重咳嗽、气道狭窄和粘液产生。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理关节炎的方法。如本文所使用，“关节炎”包括所有类型和临床表现的关节炎。实例包括但不限于，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为类风湿性关节炎。在另一种实施方式中，疾病或障碍为银屑病性关节炎。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与关节炎相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，关节疼痛，其发展成关节变形；或身体器官如血管、心脏、肺、皮肤和肌肉损伤。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理银屑病的方法。如本文所使用，“银屑病”包括所有类型和临床表现的银屑病。实例包括但不限于，斑块型银屑病(例如，慢性斑块型银屑病、中度斑块型银屑病和重度斑块型银屑病)、点滴型银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与银屑病相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于：覆盖银屑的皮肤的红色斑块；小起屑点；可能出血的干燥裂纹皮肤；发痒；灼烧感；酸痛；增厚、凹陷或隆起的指甲；和关节肿胀及僵硬。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理纤维化和纤维变性病症的方法。如本文所使用的“纤维化”或“纤维变性病症”包括所有类型和临床表现的纤维化和纤维变性病症。实例包括但不限于，组织纤维化形成或沉积；降低纤维变性病变的尺寸、细胞结构(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)、组成或细胞含量；降低纤维变性病变的胶原蛋白或羟基脯氨酸的含量；降低纤维发生蛋白的表达或活性；降低与炎性应答相关的纤维化；降低与纤维化相关的体重减轻；或提高存活率。
在某些实施方式中，纤维变性病症为原发性纤维化。在一种实施方式中，纤维变性病症为特发性的。在其他实施方式中，纤维变性病症与以下相关(例如，继发于其)：疾病(例如，感染性疾病、炎性疾病、自身免疫病恶性或癌性疾病和/或结缔组织病)；毒素；侵入(例如，环境危害(例如，石棉、煤尘、多环芳族烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如，手术切开、化疗或放射)或其组合。
在一些实施方式中，纤维变性病症与选自硬皮病或狼疮(例如，系统性红斑狼疮)的自身免疫病相关。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性的。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性硬化症(例如，局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症)、肾源性系统性纤维化、囊胞性纤维症、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症、肝脏纤维变性病症、心脏或脉管系统纤维变性病症、肾脏纤维变性病症、皮肤纤维变性病症、胃肠道纤维变性病症、骨髓或造血组织纤维变性病症、神经系统纤维变性病症、眼部纤维变性病症或其组合。
在其他实施方式中，纤维变性病症影响选自以下一种或多种的组织：肌肉、肌腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内皮)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓、造血组织或眼部(例如，视网膜)组织。
在一些实施方式中，纤维变性病症为眼部纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为青光眼、黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑病变)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、视网膜病变(例如，糖尿病视网膜病变)或干眼病。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症。在某些实施方式中，肺部纤维变性病症选自以下一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、支气管扩张和硬皮病肺病。在一种实施方式中，肺部纤维化继发于疾病、毒素、侵入、医学治疗或其组合。例如，肺部纤维化可以与以下一种或多种相关(例如，继发于其)：疾病过程，如石棉沉着病和矽肺；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫结缔组织障碍(例如，类风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织障碍，如类肉瘤病；感染性疾病，例如感染，特别是慢性感染；医学治疗，包括但不限于放射疗法和药物疗法，例如化学疗法(例如，使用博来霉素、氨甲蝶呤、胺碘酮、白消安和/或呋喃妥英治疗)。在一种实施方式中，使用本发明的方法治疗的肺部纤维变性病症与癌症治疗相关(例如，继发于其)，例如，治疗癌症(例如，使用博来霉素治疗的鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金病)。在一种实施方式中，肺部纤维变性病症与自身免疫结缔组织障碍(例如，硬皮病或狼疮，例如SLE)相关。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肝脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肝脏纤维变性病症选自以下一种或多种：脂肪肝、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁郁滞性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化或胆管病变。在其他实施方式中，肝脏纤维化包括但不限于，与酒精中毒、病毒感染相关的肝纤维化，例如肝炎(例如，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、进行性大块纤维化；暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药物和环境毒素)。
在某些实施方式中，纤维变性病症为心脏纤维变性病症。在某些实施方式中，心脏纤维变性病症为心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎、手术程序并发症(例如，心肌术后纤维化)、感染性疾病(例如，查加斯病、细菌性、旋毛虫并或真菌性心肌炎)相关的心肌纤维化)；肉芽肿代谢蓄积障碍(例如，心肌病、血色沉着病)；发育障碍(例如，心内膜纤维弹性组织增生)；动脉硬化性或暴露于毒素或刺激物(例如，药物诱发的心肌病、药物诱发的心脏中度、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在某些实施方式中，心肌纤维化与心脏组织的炎性障碍(例如，心肌类肉瘤病)相关。在一些实施方式中，纤维变性病症为与心肌梗塞相关的纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为与充血性心力衰竭相关的纤维变性病症。
在某些实施方式中，纤维变性病症为肾脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肾脏纤维变性病症选自以下一种或多种：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病(例如，糖尿病性肾病)相关的慢性肾病)、狼疮、肾硬皮病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球性肾病(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。在一种实施方式中，肾脏纤维变性病症为肾硬皮病。在一些实施方式中，肾脏纤维变性病症为移植性肾病、糖尿病性肾病、狼疮肾炎或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
在某些实施方式中，纤维变性病症为皮肤纤维变性病症。在某些实施方式中，皮肤纤维变性病症选自以下一种或多种：皮肤纤维化(例如，肥厚性瘢痕、瘢痕瘤)、硬皮病、肾源性系统性纤维化(例如，重度肾衰竭患者在暴露于钆(通常用作MRI的造影剂)后引起)和瘢痕瘤。
在某些实施方式中，纤维变性病症为胃肠道纤维变性病症。在某些实施方式中，纤维变性病症选自以下一种或多种：与硬皮病相关的纤维化；放射诱发的肠纤维化；与前肠炎性障碍(如巴雷斯特食道症和慢性胃炎)相关的纤维化，和/或与后肠炎性障碍(如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化。在一些实施方式中，胃肠道纤维变性病症是与硬皮病相关的纤维化。
在某些实施方式中，纤维变性病症为骨髓或造血组织的纤维变性病症。在某些实施方式中，骨髓纤维变性病症是骨髓的慢性骨髓增生性肿瘤的固有特征，如原发性骨髓纤维化(本文也称为不明原因的髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与恶性病症或由克隆增生性疾病导致的病症相关(例如，继发于其)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与血液障碍(例如，选自以下一种或多种的血液障碍：真性红细胞增多、原发性血小板增多症、脊髓发育不良、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相关。在其它实施方式中，骨髓纤维化与非血液障碍(例如，选自以下的非血液障碍：实体瘤转移至骨髓、自身免疫障碍(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织障碍或多肌炎)、感染(例如，结核病)或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺机能亢进)相关(例如，继发于其)。在一些实施方式中，纤维变性病症是特发性的或药物诱发的骨髓纤维化。在一些实施方式中，骨髓或造血组织的纤维变性病症与系统性红斑狼疮或硬皮病相关。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理硬皮病的方法。硬皮病是一类涉及皮肤和/或其他结缔组织硬化和绷紧的疾病。硬皮病可以是局限性的(例如，仅影响皮肤)或系统性的(例如，影响其他系统，例如血管和/或内部器官)。硬皮病的常见症状包括雷诺现象、胃食管返流病和皮肤变化(例如，手指和手肿胀或皮肤斑块增厚)。在一些实施方式中，硬皮病是局限性的，例如硬斑病或带状硬皮病。在一些实施方式中，病症为系统性硬化症，例如局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症。
局限性硬皮病(局限性皮肤纤维化)包括硬斑病和带状硬皮病。硬斑病的特征通常在于中间呈白色，具有紫色边缘的椭圆形皮肤增厚斑块。带状硬皮病在儿童更为常见。带状硬皮病的症状可以主要出现在身体的一侧。在带状硬皮病中，硬化皮肤的带或条纹可以在一条或两条臂或腿或前额上发展。额顶部带状硬皮病(en coup de sabre)(剑伤性额带状硬皮病或硬斑病)是一类局限性硬皮病，其特征通常在于头皮或面部的带状病变。
系统性硬皮病(系统性硬化症)包括例如，局限性系统性硬化症(也称为局限性皮肤系统性硬化症或CREST综合征)、弥漫性系统性硬化症(也称为弥漫性皮肤系统性硬化症)和无硬皮病的系统性硬化症。CREST代表可伴有局限性硬皮病的以下并发症：钙质沉着(例如，手指足趾钙质沉着)、雷诺现象、食道功能障碍、指硬皮病和毛细管扩张。通常，局限性硬皮病涉及主要影响手、臂和面部的皮肤临床表现。局限性和弥漫性同种型根据皮肤的涉及程度来区分，在局限性疾病中近端肢体和躯干免受伤害。参见例如，Denton,C.P.等人(2006),Nature Clinical Practice Rheumatology,2(3):134-143。局限性同种型还通常涉及雷诺现象的较长的既往病史，而在弥漫性同种型中，雷诺现象的发作可以与其他临床表现是同时的或可以稍后出现。局限性和弥漫性同种型两者可以涉及内部器官。局限性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括独立性肺高压、重度肠损害(severe bowelinvolvement)和肺纤维化。弥漫性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括肾危象、肺纤维化和心脏病。弥漫性系统性硬化症通常进展快速并影响大面积的皮肤和一个或多个内部器官(例如，肾、食道、心脏或肺)。无硬皮病的系统性硬化症是其中患者在无皮肤硬化的情况下对内部器官产生血管和纤维变性损伤的罕见障碍。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理炎性肌病的方法。如本文使用的“炎性肌病”包括所有类型和临床表现的炎性肌病。实例包括但不限于，肌无力(例如，近端肌无力)、皮疹、行走或站立后疲劳、绊倒或跌倒、吞咽困难、发声困难、呼吸困难、肌肉痛、肌肉脆弱、体重减轻、低热、肺部发炎、光敏感、皮肤下或肌肉中钙沉着(钙质沉着)以及如本文所公开的或本领域已知的炎性肌病的生物伴随事件。炎性肌病(例如，皮肌炎)的生物伴随事件包括例如，细胞因子(例如，I型干扰素(例如，IFN-α和/或IFN-β)、白介素(例如，IL-6、IL-10、IL-15、IL-17和IL-18)和TNF-α)、TGF-β、B细胞活化因子(BAFF)的水平改变(例如，升高)，IFN诱导基因(例如，I型IFN诱导基因)过表达。炎性肌病的其他生物伴随事件包括例如，升高的红细胞沉降率(ESR)和/或升高的肌酐激酶水平。炎性肌病的其他生物伴随事件可以包括自身抗体，例如抗合成酶自身抗体(例如，抗Jo1抗体)、抗信号识别粒子抗体(抗SRP)、抗-Mi-2抗体、抗-p155抗体、抗-PM/Sci抗体和抗-RNP抗体。
炎性肌病可以是急性炎性肌病或慢性炎性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为慢性炎性肌病(例如，皮肌炎、多肌炎或内含体肌炎)。在一些实施方式中，炎性肌病由过敏反应、另一种疾病(例如，癌症或结缔组织并)、暴露于毒性物质、药品或致病因子(例如，病毒)引起。在一些实施方式中，炎性肌病与狼疮、类风湿性关节炎或系统性硬化症相关。在一些实施方式中，炎性肌病是特发性的。在一些实施方式中，炎性肌病选自多肌炎、皮肌炎、内含体肌炎和免疫介导的坏死性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为皮肌炎。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理皮肤病症(例如，皮炎)的方法。在一些实施方式中，本文提供的方法可以降低与皮肤病症(例如，痒和/或发炎)相关的症状。在一些这样的实施方式中，局部给予本文提供的化合物(例如，作为局部乳膏剂、滴眼剂、滴鼻剂或喷鼻剂)。在一些这样的实施方式中，化合物为PI3Kδ抑制剂(例如，显示对PI3Kδ的抑制高于其他PI3K同种型的PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3Kδ抑制剂防止肥大细胞脱粒。
如本文使用的“皮肤病症”包括皮肤的任何炎性病症(例如，湿疹或皮炎，例如接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、脂溢性皮炎、钱币状炎、瘀滞性皮炎、口周皮炎)，以及伴随症状(例如，皮疹、痒(瘙痒)、肿胀(水肿)、枯草热、全身型过敏性反应)。这样的皮肤病症通常由过敏原引起。如本文使用的“皮肤病症”还包括例如，皮疹(例如，过敏性皮疹，例如由于暴露于过敏原如毒葛、毒栎或毒漆树引起的皮疹或由其他疾病或病症引起的皮疹)、昆虫咬伤、轻微烧伤、晒伤、轻微割伤和擦伤。在一些实施方式中，与炎性肌病或皮肤病症相关的症状或与皮肤病症相关的症状为皮疹或由皮疹引起的痒(瘙痒)。
皮肤病症(例如，皮疹)可以是自发的，或其可以通过例如暴露于过敏原(例如，毒葛、毒栎或毒漆树)、药物、食物、昆虫咬伤、吸入剂、情绪压力、暴露于热、暴露于冷或运动而诱发。在一些实施方式中，皮肤病症为皮疹(例如，瘙痒性皮疹，例如荨麻疹)。在一些实施方式中，皮肤病症为昆虫咬伤。在一些实施方式中，皮肤病症与另一种疾病(例如，炎性肌病，例如皮肌炎)相关。
在一些实施方式中，对象(例如，需要治疗炎性肌病和/或皮肤病症的个体)显示IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1或其组合的水平升高或活性升高。在某些实施方式中，对象显示IFN-α水平升高。在一些实施方式中，治疗(例如，降低或抑制)炎性肌病或皮肤病症包括抑制对象或来自对象的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1中的一种或多种(例如，降低其水平或降低其生物活性)。在一些实施方式中，方法降低对象或来自对象的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在一些实施方式中，方法降低对象或来自对象的样品中的IFN-α水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在全血或PBMC样品中评估的水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在皮肤活检或肌肉活检获得的样品中评估的水平。在一些实施方式中，样品通过皮肤活检获得。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理肌炎的方法。如本文所使用的“肌炎”包括所有类型和临床表现的肌炎。实例包括但不限于，骨化性肌炎、纤维肌炎、特发性炎性肌病、皮肌炎、青少年型皮肌炎、多肌炎、内含体肌炎和脓性肌炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为皮肌炎。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与肌炎相关的症状的方法。该症状的实例包括但不限于：肌无力；提臂困难；吞咽或呼吸困难；肌肉痛；肌肉脆弱；疲劳；发热；肺部问题；胃肠道溃疡；肠穿孔；皮肤下钙质沉着；酸痛；关节炎；体重减轻；和皮疹。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理狼疮的方法。如本文所使用的“狼疮”是指所有类型和临床表现的狼疮。实例包括但不限于，系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；皮肤临床表现(例如，皮肤红斑狼疮中所见的临床表现，例如皮肤病变或皮疹)；CNS狼疮；心血管、肺、肝血液、胃肠道和肌肉骨骼临床表现；新生儿红斑狼疮；儿童系统性红斑狼疮；药物诱发的红斑狼疮；抗磷脂综合征；和导致狼疮临床表现的补体缺乏综合征。在一种实施方式中，狼疮为系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、药物诱发的狼疮或新生儿狼疮。在另一种实施方式中，狼疮为CLE，例如，急性皮肤红斑狼疮(ACLE)、亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)、间歇性皮肤红斑狼疮(也称为肿胀性红斑狼疮(LET))或慢性皮肤狼疮。在一些实施方式中，间歇性CLE为慢性盘状红斑狼疮(CDLE)或深在性红斑狼疮(LEP)(也称为红斑狼疮脂膜炎)。CLE的类型、症状和发病机制描述于例如Wenzel等人(2010),Lupus,19,1020-1028。
在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理干燥综合症的方法。如本文使用的“干燥综合症”是指所有类型和临床表现的干燥综合症。实例包括但不限于，原发性和继发性干燥综合症。本文还提供了治疗、预防和/或管理与干燥综合症相关的一种或多种症状的方法。症状的实例包括但不限于：眼干、口干、关节疼痛、肿胀、僵硬、唾液腺肿胀、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续性干咳和长期疲劳。
在一些实施方式中，与本文提供的疾病或障碍相关的症状与对照水平相比降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。对照水平包括任何合适的本领域已知的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或对象中的预处理水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有疾病或障碍的对象中的水平或来自未患有疾病或障碍的对象的样品中的水平)。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用合适参数或非参数统计比较来评估。
组合疗法
在一些实施方式中，本文提供了用于以下组合疗法的方法，其中已知调节其他路径或相同路径的其他组分或甚至目标酶的重叠组与本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)组合使用。在一个方面中，这样的疗法包括但不限于，主题化合物与化学治疗剂、治疗抗体和放射线治疗的组合，以提供协同或加和治疗作用。
在一个方面中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物当与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予时，可以呈现协同或加和功效。这样的组合可以降低与使用一种或多种PI3K-δ抑制剂相关的高水平的IgE的不希望的作用，如果这样的作用发生的话。这在治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)如类风湿性关节炎中是特别有用的。此外，与mTOR的抑制剂组合给予本文提供的PI3K-δ或PI3K-δ/γ抑制剂也可通过增强PI3K路径的抑制显示协同作用。
在单独但是相关的方面中，本文提供了与PI3K-δ相关的疾病的组合治疗，其包括给予PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂。其他示例性的PI3K-δ抑制剂可适用于该组合，并且其描述于例如第6,800,620号美国专利中。该组合治疗特别适用于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。
抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如，抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。
对于治疗自身免疫病，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：和对于治疗呼吸疾病，主题化合物或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：和
本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与其他药剂联合配制或给予，所述其他药剂可以起到减轻炎性病症(如脑脊髓炎、哮喘)和本文描述的其他疾病的症状的作用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮、托美丁等。糖皮质激素用于降低炎症并抑制免疫系统的活性。该类型的示例性的药物为强的松。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)也可用于患有狼疮的一些个体中。其可规定用于狼疮的皮肤和关节症状。咪唑硫嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫系统。其他药剂，例如，氨甲蝶呤和环孢菌素用于控制狼疮的症状。采用抗凝剂防止血液快速凝结。其范围从防止血小板粘着的非常低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。用于治疗狼疮的其他化合物包括贝利木单抗
在另一个方面中，本文提供了用于抑制对象的异常细胞生长的药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，与一定量的抗癌剂(例如，化学治疗剂)组合。许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的，并且可与本文提供的化合物组合使用。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、代谢拮抗剤、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限制性实例为化学治疗剂、细胞毒剂和非肽小分子，如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、和阿霉素以及大量化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯并多巴、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；BTK抑制剂，如依鲁替尼(PCI-32765)和AVL-292；HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝林司他、莫替司他、贝辛司他(abrexinostat)、恩替诺特、SB939、瑞米诺司他、吉维司他、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215和科维因(kevetrin)；JAK/STAT抑制剂，如来他替尼、托法替尼、鲁索利替尼、帕西替尼、CYT387、巴西替尼(baricitinib)、福他替尼、GLPG0636、TG101348、INCB16562和AZD1480；氮芥，如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡里奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；代谢拮抗剂，如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、普拉曲沙、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝思塔布(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地弗法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2’’-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷，例如，紫杉醇(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西紫杉醇(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)和(紫杉醇-蛋白结合颗粒)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；基任意上述的药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。还包括的适合的化疗细胞调节剂为起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维苯；米托蒽醌；替尼泊苷；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本文提供的化合物或药物组合物可以与常用的处方抗癌药组合使用，所述抗癌药如 ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法拉汀(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德、咪唑硫嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW2992、比立考达、Brostallicin、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜胺、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素、克里唑替尼、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬、拉尼喹达、莱龙泰素、雷利度胺、硫蒽酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼、奥他赛、PAC-1、木瓜素、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、鲁比替康、SN-38、沙林斯泊酸胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨、斯坦福V、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝基三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、ZD6126和唑喹达。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自Hedgehog抑制剂，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812,164)。其他合适的Hedgehog抑制剂包括例如美国专利7,230,004、第2008/0293754号美国专利申请公开、第2008/0287420号美国专利申请公开、第2008/0293755号美国专利申请公开中提供的那些，将其全部公开内容以引用方式并入本文。其他适合的Hedgehog抑制剂的实例包括在第US2002/0006931号、第US2007/0021493号和第US2007/0060546号美国专利申请公开以及第WO2001/19800号、第WO2001/26644号、第WO2001/27135号、第WO2001/49279号、第WO2001/74344号、第WO2003/011219号、第WO2003/088970号、第WO2004/020599号、第WO2005/013800号、第WO2005/033288号、第WO2005/032343号、第WO2005/042700号、第WO2006/028958号、第WO2006/050351号、第WO2006/078283号、第WO2007/054623号、第WO2007/059157号、第WO2007/120827号、第WO2007/131201号、第WO2008/070357号、第WO2008/110611号、第WO2008/112913号和第WO2008/131354号国际申请公开中描述的那些。另外的Hedgehog抑制剂的实例包括但不限于，例如Von Hoff D.等人,N.Engl.J.Med.2009；361(12):1164-72；Robarge K.D.等人,Bioorg MedChem Lett.2009；19(19):5576-81；Yauch,R.L.等人(2009)Science326:572-574；Sciencexpress:1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin,C.等人(2009)New England J ofMedicine361-366(10.1056/nejma0902903)中描述的GDC-0449(也称为RG3616或维莫德吉)；例如Siu L.等人,J.Clin.Oncol.2010；28:15s(增刊；摘要2501)；和国家健康临床试验研究所(National Institute of Health Clinical Trial)识别号NCT00670189l中描述的BMS-833923(也称为XL139)；例如Pan S.等人,ACS Med.Chem.Lett.,2010；1(3):130–134中描述的LDE-225；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT01106508中描述的LEQ-506；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT00953758中描述的PF-04449913；美国第2010/0286114号专利申请公开提供的Hedgehog通路拮抗剂；例如美国第2010/0093625号专利申请公开描述的SMOi2-17；例如Rominger C.M.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3):995-1005中描述的SANT-1和SANT-2；Lucas B.S.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12):3618-22中描述的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。
其他化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他米特和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物，如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚谷胺酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(结合于三个紫杉醇分子的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(结合于erbB2-识别肽EC-1的紫杉醇)和葡萄糖结合的紫杉醇，例如2-吡喃葡萄糖基琥珀酸-2'-紫杉醇甲酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、表鬼臼酯(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、卡托伊立替康、伊立替康、克雷斯托、丝裂霉素C)、代谢拮抗剤、DHFR抑制剂(例如，氨甲蝶呤、二氯氨甲蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖孢苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB1089、CB1093和KH1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶)、细胞周期抑制剂(例如，十字孢碱)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化的脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca2+ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)、伊马替尼、沙利度胺、雷利度胺、酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼司马沙尼(司马西尼、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗(赫塞)、贝伐单抗利妥昔单抗(美罗)、西妥昔单抗帕尼单抗(维克替)、兰尼单抗尼罗替尼索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥单抗奥佐米星西罗莫司ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃佐尼(tivozanib，AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、瑞达莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利莫森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲基苄肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基喋呤和六甲蜜胺。
示例性的生物治疗剂包括但不限于，干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6或12)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如赫塞汀(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、百克沙(托西莫单抗))。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌安沙霉素HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限制性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称为坦螺旋霉素或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称为VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在一些实施方式中，化学治疗剂选自PI3K抑制剂(例如，包括本文提供的那些PI3K抑制剂和本文未提供的那些PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的δ和γ同种型的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α同种型的抑制剂。在其他实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α、β、δ、γ同种型中的一种或多种的抑制剂。可以组合使用的示例性的PI3K抑制剂描述于例如，WO09/088990、WO09/088086、WO2011/008302、WO2010/036380、WO2010/006086、WO09/114870、WO05/113556；US2009/0312310和US2011/0046165中。可以与药物组合物组合使用的另外的PI3K抑制剂包括但不限于：AMG-319、GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101(GS-1101)、CAL263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂(例如，Novartis BEZ235)。在一种实施方式中，PI3K抑制剂为异喹啉酮。
在一些实施方式中，本文提供了使用如本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文所提供的药物组合物与放射治疗组合来抑制异常细胞生长或治疗对象的过度增生性障碍的方法。用于施加放射治疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可以在本文所述的组合疗法中使用。在该组合疗法中的如本文所提供的化合物的给予可以如本文所述来确定。
放射治疗可以通过若干方法之一或方法的组合来施加，所述方法包括但不限于，外照射治疗、内放射治疗、植入疗法、立体定位放射手术、全身放射治疗、放射疗法和永久性或暂时性间质近接疗法。如本文所使用的术语“近接疗法”是指由在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或在其附近插入体内的空间上受限的放射性物质传递的放射疗法。该术语旨在不受限制地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本文提供的细胞调节剂的适合的放射源包括固体和液体。通过非限制性实例的方式，放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、固体源Ir-192、固体源I-125或发射光子、β离子、γ放射线或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可以是由任意放射性核素(或多种核素)的溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小粒子的适合流体的浆液制备放射性流体。此外，放射性核素(或多种核素)可以包含在凝胶或放射性微球中。
不受任何理论的限制，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以使异常细胞对对放射治疗更敏感，以杀死和/或抑制这样的细胞生长。因此，本文提供了用于使异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括给予对象一定量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。用于该方法的化合物的量可以根据用于确定本文所述的这样的化合物的有效量的方式来确定。
如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与一定量的一种或多种物质组合使用，所述物质选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。
抗血管生成剂，如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧酶11)抑制剂，可以与如本文提供的化合物和本文所述的药物组合物联合使用。抗血管生成剂包括例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(塞来昔布)、伐地昔布和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)、WO96/27583(1996年3月7日公开)、第97304971.1号欧洲专利申请(1997年7月8日提交)、第99308617.2号欧洲专利申请(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(199年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(199年6月17日公开)、第PCT/IB98/01113号PCT国际申请(1998年7月21号提交)、第99302232.1号欧洲专利申请(1999年3月25日提交)、第9912961.1号英国专利申请案(1999年6月3日提交)、第60/148,464号美国临时申请(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19号授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25公开)，将其全部内容以引用方式并入本文。在一些实施方式中，MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑制MMP-1具有极低活性或无活性的那些。其他实施方式包括相对于其他基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些非限定实例为AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴伐洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物和升高cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉在自噬中)。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗对象的心血管疾病的方法和/或药物组合物，其包含一定量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。
用于心血管疾病应用中的示例性的药剂为抗血栓剂，例如前列环素和水杨酸盐；血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管扩张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增生剂，例如秋水仙碱；和烷化剂；插入剂；生长调节因子，如白介素；转化生长因子β和血小板源性生长因子同源物；针对生长因子的单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎剂；和可以调节血管紧张性、功能、动脉硬化和对介入后的血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。还可以将抗生素包括在组合或包衣中。此外，包衣可以用于实现血管壁内的局灶性治疗剂递送。通过将活性剂加入可膨胀的聚合物中，活性剂可以在聚合物膨胀时释放。
如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)联合配制或给予。组织屏障的实例包括但不限于，多糖、蛋白多糖(polyglycan)、生物膜(seprafilm)、纤维素(interceed)和透明质酸。
可以与本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)联合给予的药物包括适用于通过吸入递送的任何适合的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、盘尼西林、链霉素、磺胺类药物、四环素或戊烷脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如诺司卡品；支气管扩张药，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药物，例如异丙托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应明确，适合时，药物可以以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯的形式(例如，低级烷基酯)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
用于组合治疗的其他示例性的治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺的药理、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛退热剂、抑制前列腺素和血栓素合成的药剂、诱导性环氧酶的选择性抑制剂、诱导性环氧酶-2的选择性抑制剂、内分泌物、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答中涉及的相互作用的细胞因子、源自脂质的内分泌物、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文考虑的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保护的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流病的药剂、促动力药剂、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。治疗剂包括但不限于，用于治疗原虫感染的那些，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥体虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗中的药物。其他治疗剂包括但不限于抗微生物剂、磺胺类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮；和用于尿路感染的药剂；青霉素；头孢菌素和其他β-内酰胺抗生素；含有氨基糖苷的药剂；蛋白合成抑制剂；用于结核病、鸟型结核分支杆菌复合体疾病和麻风病的化学治疗的药物；抗真菌剂；抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。
可以与主题化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)；抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体，如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥单抗。
此外，本文的方法考虑用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂包括造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶血栓剂和抗血小板药物。
对于治疗肾癌，可以将本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或本文提供的药物组合物与索拉非尼和/或阿伐斯汀组合。对于治疗子宫内膜障碍，可以将本文提供的化合物与多柔比星、泰素帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可以将本文提供的化合物与顺铂(卡铂)、泰素帝、多柔比星、拓扑替康、和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌、可以将本文提供的化合物与泰素帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、PD0325901、阿伐斯汀、赫塞汀、OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可以将本文提供的化合物与泰素帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和/或阿伐斯汀组合。
在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为血液学癌症，例如淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤；NHL)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)和白血病(例如，CLL)，并且本文提供的化合物与以下组合使用：HDAC抑制剂，如伏立诺他和罗米地辛；mTOR抑制剂，如依维莫司；抗叶酸剂，如普拉曲沙；氮芥，如苯达莫司汀；吉西他滨，任选地与以下进一步组合：奥沙利铂；利妥昔单抗-环磷酰胺组合；PI3K抑制剂，如GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；或BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292。
在治疗、预防和/或管理炎症(例如，关节炎、哮喘)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：PI3K抑制剂，如GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，如托法替尼、福他替尼和GLPG0636。
在治疗、预防和/或管理哮喘的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：β2-激动剂，例如但不限于沙丁胺醇(或)、沙美特罗福莫特罗奥西那林吡布特罗和硫酸特布他林；糖皮质激素，例如但不限于布地奈德(例如，)、氟尼缩松(例如，AeroBid Oral气雾剂或Nasalide Nasal气雾)、氟替卡松(例如，或)和and曲安西龙(例如，)；肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠(例如，或)和奈多罗米(例如，)；黄嘌呤衍生物，例如的不限于茶碱(例如，或)；白三烯受体拮抗剂，例如但不限于扎鲁司特孟鲁司特和齐留通和肾上腺素能激动剂，例如但不限于肾上腺素(或Primatene)。
在治疗、预防和/或管理关节炎的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：TNF拮抗剂(例如，TNF抗体或片段、可溶性TNF受体或片段、其融合蛋白小分子TNF拮抗剂)；抗风湿剂(例如，氨甲蝶呤、金诺芬、硫金代葡萄糖、咪唑硫嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)；肌肉松弛剂；麻醉药；非甾体抗炎药物(NSAID)；镇痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、另一种抗微生物剂)；抗银屑病药；糖皮质激素；促蛋白合成类固醇；细胞因子或细胞因子拮抗剂。
在治疗、预防和/或管理银屑病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：布地奈德、表皮生长因子、糖皮质激素、环孢菌素、柳氮磺胺吡啶、氨基水杨酸盐、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤、甲硝唑、脂氧合酶抑制剂、美沙拉明、奥沙拉嗪、巴柳氮、抗氧化剂、血栓素抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗IL-1β单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、生长因子、弹性蛋白酶抑制剂、吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体，氨甲蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAIDs、布洛芬、糖皮质激素、泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、IRAK、NIK、IKK、p38、MAP激酶抑制剂、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T细胞信号转导抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体、可溶性p55TNF受体、可溶性p75TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎性细胞因子、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ。
在治疗、预防和/或管理骨髓纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：Jak2抑制剂(包括但不限于，INCB018424、XL019、TG101348或TG101209)；免疫调节剂，例如(包括但不限于沙利度胺、雷利度胺或panolinomide)、羟脲、雄激素、红血球生成刺激剂、强的松、达那唑、HDAC抑制剂或其他药剂或治疗形式(例如，干细胞移植或放射)。
在治疗、预防和/或管理心脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：依普利酮、呋塞米、碧萝芷、螺内酯、TcNC100692、托拉塞米(例如，托拉塞米的延长释放形式)或其组合。
在治疗、预防和/或管理肾脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：环孢菌素、环孢菌素A、达利珠单抗、依维莫司、钆磷维塞三钠甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯、强的松、西罗莫司、螺内酯、STX-100、他莫昔芬、TheraCLECTM或其组合。
在治疗、预防和/或管理皮肤纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：波生坦(Tracleer)、p144、己酮可可碱；吡非尼酮；普伐他汀、STI571、维生素E或其组合。
在治疗、预防和/或管理胃肠道系统纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：ALTU-135、布塞脂酶α(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEPTM)、布洛芬、Lym-X-Sorb粉末、胰酶MT、胰脂肪酶(例如，延迟释放胰脂肪酶)、十五烷酸(PA)、瑞格列奈、TheraCLECTM、甘油三十七烷酸酯(THA)、ULTRASE MT20、熊去氧胆酸或其组合。
在治疗、预防和/或管理肺纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：18-FDG、AB0024、ACT-064992(马西替坦)、气雾剂干扰素-γ、雾化人类血浆源性α-1抗胰蛋白酶、α-1-蛋白酶抑制剂、安贝生坦、阿米卡星、阿米洛利、阿米替林、抗假单胞菌IgY漱口剂、ARIKACETM、(替非珠单抗)、AZAPRED、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、阿奇霉素、AZLI、氨曲南赖氨酸、BIBF1120、Bio-25益生素、波生坦、卡尔法坦气雾剂、卡托普利、CC-930、头孢他啶、头孢他啶、胆钙化醇(维生素D3)、环丙沙星(BAYQ3939)、CNTO888、粘菌素CF、联合血浆置换(PEX)、利妥昔单抗和糖皮质激素、环磷酰胺、氨苯砜、达沙替尼、地纽福索四钠(INS37217)、链道酶αEPI-hNE4、红霉素、依那西普、FG-3019、氟替卡松、FTI、GC1008、GS-9411、高渗盐水、布洛芬、伊洛前列素吸入剂、甲磺酸伊马替尼吸入型碳酸氢钠、吸入型丙酮酸钠、干扰素γ-1b、干扰素α锭剂、等渗盐水、IW001、KB001、氯沙坦、芦西纳坦、甘露醇、美罗培南、美罗培南输注液、美格鲁特、米诺环素、Moli1901、MP-376(用于吸入的左氧氟沙星溶液)、铜绿假单胞菌胞外粘液多糖免疫球蛋白IV、吗替麦考酚酯、n-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、NaCl6％、吸入用一氧化氮、妥布霉素、奥曲肽、oligoGCF-5/20、奥马珠单抗、吡格列酮、哌拉西林-他唑巴坦、吡非尼酮、泊马度胺(CC-4047)、强的松、普伐他汀、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、西地那非、他莫昔芬、锝[Tc-99m]硫胶体和铟[In-111]DTPA、四硫钼酸盐、沙利度胺、替卡西林-克拉维酸、噻托溴铵、噻托溴铵吸入剂、妥布霉素曲罗尼尔、尿苷、缬更昔洛韦伐地那非、维生素D3、木糖醇、齐留通或其组合。
在治疗、预防和/或管理肝脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：阿德福韦酯、坎地沙坦、秋水仙碱、联合ATG、吗替麦考酚酯和他克莫司、联合环孢菌素微乳和他克莫司、弹性测定法、依维莫司、FG-3019、扶正化瘀、GI262570、甘草甜素(甘草酸单铵盐、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐)、干扰素γ-1b、厄贝沙坦、氯沙坦、奥替普拉、聚乙二醇干扰素α-2a、联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2b(SCH54031)、联合聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林、吡喹酮、哌唑嗪、雷特格韦、利巴韦林(SCH18908)、利托那韦加强型蛋白酶抑制剂、己酮可可碱、他克莫司、牛磺酸熊脱氧胆酸、生育酚、熊去氧胆酸、华法林或其组合。
在治疗、预防和/或管理囊胞性纤维症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：552-02、5-甲基四氢叶酸盐和维生素B12、Ad5-CB-CFTR、腺相关病毒-CFTR载体、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、α生育酚加抗坏血酸、盐酸阿米洛利、aquADEKTM、阿他卢伦(PTC124)、AZD1236、AZD9668、阿奇霉素、贝伐单抗、biaxin(克拉霉素)、BIIL283BS(阿美鲁特)、布洛芬、碳酸钙、头孢他啶、胆钙化醇、胆碱补充剂、CPX、囊胞性纤维症跨膜转导调节剂、富含DHA的补充剂、地高辛、二十二碳六烯酸(DHA)、强力霉素、ECGC、重组人类IGF-1、还原型谷胱甘肽钠盐、麦角钙化甾醇(维生素D2)、氟米龙、钆布醇(BAY86-4875)、庆大霉素、胃饥饿素、甘精胰岛素、谷氨酰胺、生长激素、GS-9411、H5.001CBCFTR、人类重组生长激素、羟氯喹、高压氧、高渗盐水、IH636葡萄籽原花色素提取物、胰岛素、干扰素γ-1b、IoGen(分子碘)、氯沙坦钾、等渗盐水、依曲康唑、IV硝酸镓输注液、乙酸酮咯酸酯、兰索拉唑、L-精氨酸、利奈唑胺、鲁比前列酮、美罗培南、美格鲁特、MP-376(吸入用左氧氟沙星溶液)、生理盐水IV、生长激素AQ、ω-3甘油三酯、pGM169/GL67A、pGT-1基因脂质复合物、吡格列酮、PTC124、QAU145、沙美特罗、SB656933、SB656933、辛伐他汀、西他列汀、4-苯基丁酸钠、标准化姜黄根提取物、tgAAVCF、TNF阻断剂、TOBI、妥布霉素、三烯生育酚、非结合异黄酮100、维生素：重酒石酸胆碱(2-羟基乙基)三甲铵盐1:1、VX-770、VX-809、醋酸锌或其组合。
在一些实施方式中，本文提供的化合物与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予。在一些实施方式中，PI3K抑制剂(例如，PI3Kδ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给予。抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的，并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。
在治疗、预防和/或管理硬皮病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：免疫抑制剂(例如，氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤环孢菌素、吗替麦考酚酯和环磷酰胺)；T细胞导向疗法(例如，卤夫酮、巴利昔单抗、阿仑单抗、阿巴西普、雷帕霉素)；B细胞导向疗法(例如，利妥昔单抗)；自体造血干细胞移植；趋化因子配体受体拮抗剂(例如，靶向CXCL12/CSCR4轴的药剂(例如，AMD3100))；DNA甲基化抑制剂(例如，5-氮杂胞苷)；组蛋白去乙酰酶抑制剂(例如，曲古抑菌素A)；他汀类(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)；内皮素受体拮抗剂(例如，波生)；磷酸二酯酶V型抑制剂(例如，)；前列环素类似物(例如，曲泊替尼)；细胞因子合成和/或信号转导抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、罗格列酮、雷帕霉素、抗转化生长因子β1(抗TGFβ1)抗体、吗替麦考酚酯、抗IL-6抗体(例如，托珠单抗))；糖皮质激素；非甾体抗炎药；光疗法；和血压药物(例如，ACE抑制剂)。
在治疗、预防和/或管理炎性肌病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：局部乳膏或软膏(例如，局部糖皮质激素、他克莫司、吡美莫司)；环孢菌素(例如，局部环孢菌素)；抗干扰素疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗(rhuMAb IFNα)、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)、AMG811、IFNαKinoid或CEP33457。在一些实施方式中，其他疗法为IFN-α疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)或IFNαKinoid；糖皮质激素，如强的松(例如，口服强的松)；免疫抑制疗法，如氨甲蝶呤咪唑硫嘌呤静脉内免疫球蛋白、他克莫司吡美莫司、环磷酰胺和环孢菌素 抗疟疾剂，如羟氯喹和氯喹全身照射；利妥昔单抗(美罗)；TNF抑制剂(例如，依那西普英夫利昔)；AGS-009；罗利珠单抗(rhuMAb IFNalpha)；维生素D3；西法木单抗(MEDI-545)；AMG811；IFNαKinoid；CEP33457；抑制IgE产生的药剂，如TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物；抑制IgE活性的药剂，如抗IgE抗体(例如，奥马珠单抗和TNX-90)；和另外的疗法，如物理疗法、运动、休息、言语治疗、避免日晒、热疗法和手术。
在治疗、预防和/或管理肌炎(例如，皮肌炎)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：糖皮质激素；糖皮质激素助减剂(sparing agent)，例如但不限于咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤；静脉内免疫球蛋白；免疫抑制剂，例如但不限于他克莫司、环磷酰胺和环孢菌素；利妥昔单抗；TNFα抑制剂，例如但不限于依那西普和英夫利昔；生长激素；生长激素促分泌素，例如但不限于MK-0677、L-162752、L-163022、NN703伊帕瑞林、海沙瑞林、GPA-748(KP102、GHRP-2)和LY444711(Eli Lilly)；其生长激素释放刺激剂，例如但不限于Geref、GHRH(1-44)、生长释素(GRF1-44)、ThGRF生长激素、L-DOPA、胰高血糖素和血管加压素(vasopressin)；和胰岛素样生长因子。
在治疗、预防和/或管理干燥综合症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：匹鲁卡品；西维美林；非甾体抗炎药；关节炎药物；抗真菌剂；环孢菌素；羟氯喹；强的松；咪唑硫嘌呤；和环磷酰胺。
可与主题化合物组合的另外的治疗剂可以见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第10版，Hardman、Limbird和Gilman编或thePhysician’s Desk Reference，将两者的全部内容以引用方式并入本文。
本文描述的化合物可以根据所治疗的病症与本文提供的药剂或其他适合的药剂组合使用。因此，在一些实施方式中，本文提供的化合物将与如上所述的其他药剂共同给予。当在组合治疗中使用时，本文所述的化合物可以与第二药剂同时或单独给予。该组合给予可以包括以相同剂型同时给予两种药剂、以单独剂型同时给予和单独给予。即，本文所述的化合物和任意上述药剂可以在相同剂型中配制在一起并同时给予。供选择地，本文提供的化合物和任意上述药剂可以同时给予，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在另一个供选择的方案中，本文提供的化合物可以紧接着任何上述药剂给予，反之亦然。在单独给予方案中，本文提供的化合物和任意上述药剂可以间隔数分钟、数小时或数日给予。
本文提供的化合物的给予可以由能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。有效量的本文提供的化合物可以以单剂量或多剂量由具有类似效用的药剂的任何接受的给予模式给予，所述给予模式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌肉内、皮下、经口、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置(如支架)或动脉插入式圆柱形聚合物。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，并且该药剂的半衰期比本文提供的化合物更短时，可相应地调节药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
以下提供的实例和制备进一步说明并例示了本文提供的化合物和制备该类化合物的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式被以下的实例和制备的范围所限制。在以下实例中，除非另有注释，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有注释，那些具有两个或多个手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
化学实施例
本文所述的化学实体可以根据本文中一个或多个说明性流程和/或本领域公知的技术来合成。
除非有相反规定，本文所述的反应在大气压下，一般在-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非另有规定，反应时间和条件旨在是近似的，例如，在约大气压下，于约-10℃至约110℃的温度范围内，经例如约1小时至约24小时的周期进行；在一些实施方式中过夜进行的反应，平均周期可为约16小时。
术语“溶剂”、“有机溶剂”或“惰性溶剂”各自是指在所描述的与其相结合的反应的条件下为惰性的溶剂，包括但不限于，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。除非有相反规定，本文所述反应中所用的溶剂为惰性有机溶剂。除非有相反规定，对于每克的限制性试剂，1cc(或mL)溶剂构成体积当量。
需要时，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序来实现，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明通过参考下文的实施例而给出。然而，也可使用其它等效的分离或离析程序。
需要时，非限制性示例性化合物的(R)-和(S)-异构体，如果存在，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐或复合物，其可通过例如结晶而分离；通过形成非对映异构性衍生物，其可通过例如结晶、气液色谱或液相色谱而分离；使一个对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶促氧化或还原，继而分离经修饰的和未经修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如，在手性支持物(例如结合有手性配体的二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下，进行气液或液相色谱。供选择地，具体的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化为另一个来合成。
本文所述的化合物可任选地和药学上可接受的酸接触，以形成相应的酸加成盐。本文所述的化合物也可以任选地与药学上可接受的碱接触，以形成相应的碱加成盐。
在一些实施方式中，所公开的化合物一般可以通过一般所熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开内容，对于合成这些化学实体有用的技术对于相关领域的技术人员既显而易见且易于获得。许多任选地取代的起始化合物和其它反应物可购自，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)，或由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。
提供下文的讨论以说明可获得的用于制备所公开化合物的多种方法中的某些方法，且并不旨在限制可用于制备本文所提供化合物的反应或反应顺序的范围。
通用合成方法
通过参考以下的实施例将更容易理解所述的化合物，该实施例仅出于说明本文所述的某些方面和实施方式的目的而被包括在内，并不是意在限制这些方面和实施方式。
(i)合成胺核的一般方法：
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在RT下向给定的邻甲基苯甲酸(A-1)(1.5mol，1当量)和DMF(2mL)于DCM(1275mL)中的搅拌混合物中，在5分钟内加入草酰氯(1.65mol，1.1当量)并将产生的混合物在RT下搅拌2小时。然后在真空中浓缩混合物。将残余物溶于DCM(150mL)，并将所得的溶液(溶液A)直接用于下一步。
向给定的胺R2-NH2(1.58mol，1.05当量)和三乙胺(3.15mol，2.1当量)于DCM(1350mL)中的搅拌混合物中滴加以上溶液A(150mL)，同时用冰-水浴将反应温度维持在25℃至40℃之间。将所得的混合物在RT下搅拌2小时，然后加入水(1000mL)。分离有机层，用水洗涤(2×1000mL)，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮于庚烷(1000mL)中并在RT下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用庚烷(500mL)漂洗，进而在真空中干燥得到酰胺(A-2)。
在-30℃下在氩气中向酰胺(A-2)(173mmol，1当量)于无水THF(250mL)中的搅拌混合物中在30分钟内滴加正丁基锂于己烷中的溶液(432mol，2.5当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。然后将所得的混合物B在-30℃下搅拌30分钟。在-30℃下在氩气中向(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(260mmol，1.5当量)于无水THF(250mL)中的搅拌混合物中，在30分钟内滴加异丙基氯化镁于THF中的溶液(286mmol，1.65当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将所得的混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后将此混合物缓慢加到以上反应混合物B中，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在下-15℃搅拌1小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在-10℃-0℃下用浓HCl酸化以调节pH至1-3。将混合物升温至RT并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(480mL)中，然后在RT下加入浓HCl(240mL)。将所得的混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至RT，在真空中浓缩以将体积减少至约450mL。用庚烷和乙酸乙酯的2:1混合物(2×500mL)萃取残余物。用浓氢氧化铵碱化水层以调节pH至9-10，同时保持内温在-10℃和0℃之间。然后用DCM(3×300mL)萃取混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，在RT下将残余物溶于MeOH(1200mL)。在RT下向此溶液中一次性加入D-(-)-酒石酸(21g，140mmol，0.8当量)。在RT下搅拌30分钟后，形成固体沉淀，将混合物在RT下浆化10小时。过滤收集固体并用MeOH(50mL×3)漂洗。将收集的固体悬浮于水(500mL)中，然后在RT下用浓氢氧化铵溶液中和以调节pH至9-10。用DCM(200mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液得到(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(A-3)。
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在一种实施方式中，氨基化合物(A-3’)可以按照方法A’制备，其中中间体(A-1’)可以按照本领域已知的程序或方法A中描述的程序制备。在一种实施方式中，中间体(A-2’)可通过将中间体(A-1’)与碱(例如，nBuLi)接触，接着与(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯接触，由中间体(A-1’)制备。在一种实施方式中，氨基化合物(A-3’)可通过在酸的存在下将中间体(A-2’)环化，由中间体(A-2’)制备。在一种实施方式中，酸为H2SO4。在另一种实施方式中，酸为HCl。在一种实施方式中，酸的量相对于中间体(A-2’)的量为约1至20当量。在一种实施方式中，酸为约5当量的H2SO4。在一种实施方式中，环化在约室温至65℃间发生。在一种实施方式中，环化在约65℃下进行约1至5小时。
在一种实施方式中，环化得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至20:1的氨基化合物(A-3’)。在一种实施方式中，环化得到(S)-对应异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至10:1的氨基化合物(A-3’)。在一种实施方式中，在一种实施方式中，环化得到(S)-对应异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至4:1的氨基化合物(A-3’)。应懂得的是，当用(R)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯代替(S)-(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯时，本文提供的方法也适用于制备氨基化合物(A-3’)的(R)-对映异构体。
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
在N2中向于干燥圆底烧瓶中的2-氯-6-甲基苯甲酸(B-1)(8.00g，46.9mmol)加入50mL干燥THF。将产生的将混合物冷却至-25℃，然后加入正己基锂(88mL，202mmol)(2.3M，于己烷中)，将反应在-20℃下搅拌约20分钟。
在N2中向于第二个干燥圆底烧瓶中的化合物(B-2)(14.16g，61.0mmol)加入70mL干燥THF。将混合物冷却至约-10℃。向冷的混合物中缓慢加入异丙基氯化镁(63.3mL，2M，127mmol)。然后将得到的混合物在-10℃下搅拌约20分钟。然后，将此混合物用导管逐滴转移到含有(B-1)反应的烧瓶中，同时将温度维持在-20℃。加料完成后，将反应缓慢升温至RT并在RT下搅拌约1.6小时。然后将反应将混合物冷却至-10℃，在-10℃下N2中用导管快速转移至另一个含有15mL乙酸乙酯和10mL异丁酸的烧瓶中。搅拌约5分钟后，快速加入10mL水。移除冷浴，将反应混合物在RT下搅拌10分钟。将混合物转移到分液漏斗，加入水(200mL)。用EtOAc萃取(3×400mL)水层。然后用HCl(2M)酸化水层至pH3，用EtOAc(3×500mL)萃取，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。产生的物料经硅胶柱色谱纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液，得到苯甲酸(B-3)。
在圆底烧瓶中将苯甲酸(B-3)(5.00g，14.63mmol)于乙酸酐(10mL)中的混合物在70℃下搅拌约2.5小时。然后，在真空中除去剩余的乙酸酐。残余物使用硅胶柱色谱和EtOAc/己烷纯化得到内酯(B-4)。
向R2-NH2(197mg，1.54mmol)于2mL DCM中的混合物中加入AlMe3(0.772mL，1.54mmol)。将混合物搅拌约15分钟。然后，加入内酯(B-4)(100mg，0.309mmol)于2mL DCM中的溶液，将反应在RT下搅拌约3小时。然后通过加入10mL Rochelle盐淬灭反应混合物，搅拌约2小时。用DCM稀释混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩得到酰胺(B-5)，将其直接用于下一个反应。
向酰胺(B-5)于5mL异丙醇中的溶液中加入3mL浓HCl。将反应在65℃下加热约3小时。冷却至RT后，在真空中浓缩混合物。将固体悬浮于15mL DCM中，接着加入10mL饱和NaHCO3。然后将此混合物在RT下搅拌约30分钟，然后加入50mL DCM。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，在真空中浓缩得到异喹啉酮(B-6)。
以类似于方法B的方式，使用以下R2-NH2试剂制备表3中给出的以下异喹啉化合物(B-6)。
制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件:
在某些实施方式中，异喹啉酮(B-6)可以按照方法B’中例示的程序制备。在一种实施方式中，中间体(B-2’)通过将中间体(B-2)与TFA接触接着与CF3COOEt接触而制备。在一种实施方式中，苯甲酸(B-3’)通过将邻甲基-苯甲酸(B-1)与碱(例如，nHexLi)接着与中间体(B-2’)接触，接着经硅胶塞或结晶纯化而制备。在一种实施方式中，内酯(B-4’)通过在适合于环化的条件下将苯甲酸(B-3’)与Ac2O接触而制备。在一种实施方式中，酰胺(B-5’)通过在AlMe3的存在下将内酯(B-4’)与相应的胺或苯胺接触而制备。在一种实施方式中，异喹啉酮(B-6)通过在适合于环化和脱保护的条件下将酰胺(B-5’)与酸接触而制备。在一种实施方式中，酸为HCl。
在一种实施方式中，环化得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至20:1的氨基化合物(B-6)。在一种实施方式中，环化得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至10:1的氨基化合物(B-6)。在一种实施方式中，环化得到(S)-对映异构体与(R)-对映异构体的比例为约1:1至4:1的氨基化合物(B-6)。应理解的是，当使用中间体(B-2)的(R)-对映异构体代替(B-2)的(S)-对映异构体时，本文提供的方法也适用于制备氨基化合物(B-6)的(R)-对映异构体。
表3.化合物(B-6)
在0-5℃下向2-氨基-6-甲基苯甲酸(C-1)(20.0g，132.0mmol，1.0当量)于H2O(55mL)中的悬浮液中，缓慢加入浓HCl(36.5％，64mL，749mmol，5.7当量)。搅拌15分钟后，在0-5℃下将混合物滴加到亚硝酸钠(12.02g，174.0mmol，1.32当量)于H2O(36mL)中的溶液，并将产生的混合物搅拌1小时。然后在0-5℃下将产生的溶液加到KI(60.5g，364.5mmol，2.76当量)于H2O(150mL)的溶液。将反应混合物升温至RT并在RT下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取(3×100mL)混合物。用水洗涤(2×100mL)合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱(0-20％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到产物2-碘-6-甲基苯甲酸(C-2)。
在RT下向搅拌着的2-碘-6-甲基苯甲酸(C-2)(305.3mmol，1.0当量)和DMF(0.3mL)于DCM(350mL)中的混合物中，滴加草酰氯(466.4mmol，1.5当量)。将产生的混合物在RT下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，将产生的溶液(溶液A)直接用于下一步。向搅拌着的R3-取代的苯胺(335.7mmol，1.1当量)和三乙胺(915.0mmol，3.0当量)于DCM(350mL)的混合物中，滴加溶液A(150mL)，同时用用冰-水浴将反应温度控制在30℃以下。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后用水(200mL)淬灭。分离有机层，用水洗涤(2×200mL)，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。用异丙醚漂洗产物，在真空中干燥得到产物酰胺(C-3)。
将酰胺(C-3)(18.0mmol，1.0当量)，2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(72.9mmol，4.0当量)和CuI(3.63mmol，0.2当量)于DMF(130mL)中的混合物在70℃下氩气气氛中搅拌过夜。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩除去溶剂。将产生的残余物分配于乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)之间，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取水层。用水(2×60mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化得到产物三氟甲基酰胺(C-4)。
在-40℃下氩气气氛中向酰胺(C-4)(10.1mmol，1.0当量)于无水THF(25mL)中的搅拌混合物中，(在15分钟内)滴加正丁基锂的THF溶液(2.5M，25.3mmol，2.5当量)，在滴加过程中将内温控制在-30℃和-20℃之间。将产生的混合物在-30℃下再搅拌1小时。在-30℃下氩气气氛中向搅拌着的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(11.1mmol，1.1当量)于无水THF(20mL)中的混合物中，(在15分钟内)滴加异丙基氯化镁的THF溶液(12.6mmol，1.25当量)，在滴加过程中控制内温低于-20℃。将产生的混合物在-15℃下搅拌1小时。然后在-30℃下(在10分钟内)将此溶液缓慢加到上述反应混合物中，并将产生的混合物在-30℃下再搅拌30分钟。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在-5℃下用浓HCl酸化以调节pH至5。将混合物升温至RT，在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)中，然后在RT下快速加入浓HCl(10mL)。将产生的混合物在回流下搅拌2小时，冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮于水(15mL)中，用浓氢氧化铵碱化以调节pH至9-10，同时保持内温低于5℃，然后用DCM(3×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物溶于MeOH(70mL)中。
向此溶液中，在RT下一批加入D-(-)-酒石酸(8.1mmol，0.8当量)。在RT下搅拌30分钟后，沉淀出固体，将混合物在RT下浆化10小时。过滤收集沉淀，用MeOH(3×4.0mL)漂洗。将收集的固体悬浮于水(30mL)，然后在RT下用浓氢氧化铵溶液中和以调节pH至9-10。用DCM(3×15mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液得到产物(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮(C-5)。
(ii)合成(S)-2-(1-氨基乙基)-喹唑啉-4(3H)-酮胺核的一般方法
制备(S)-2-(1-氨基乙基)-喹唑啉-4(3H)-酮的一般条件：
向搅拌着的硝基苯甲酸(D-1)(1.0mol，1.0当量)和DMF(2.0mL)于甲苯(800mL)中的混合物中，(在15分钟内)滴加氯化亚砜(1.0mol，4.0当量)，并将产生的混合物在回流下搅拌1.5小时。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(100mL)以形成溶液A，将其直接用于下一步。
向给定的胺R2-NH2(1.1mol，1.1当量)和三乙胺(2.0mol，2.0当量)于DCM(700mL)中的搅拌混合物中滴加溶液A，同时维持反应温度低于10℃。将产生的混合物升温至RT，并在RT下搅拌过夜。用冰-水(1.0L)稀释反应混合物并搅拌15分钟。过滤收集固体，用异丙醚(3×100mL)和石油醚(3×100mL)漂洗，然后在真空中干燥得到酰胺(D-2)。
在RT下向酰胺(D-2)(20.0mmol，1.0当量)和DMF(催化量)于甲苯(60mL)中的混合物中，(在5分钟内)滴加氯化亚砜(164mmol，8.2当量)。将产生的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残余物溶于DCM(10mL)以形成溶液B，将其直接用于下一步。
向N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(16.0mmol，0.8当量)和N,N-二异丙基乙基胺(31.0mol，1.5当量)于DCM(20mL)中的混合物中，滴加上述溶液B，同时将反应温度维持在10℃。将产生的混合物在此温度下再搅拌1小时，然后在RT下搅拌过夜。用冰-水(100mL)淬灭反应混合物。分离有机层，用DCM(2×80mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物在异丙醚(100mL)中浆化15分钟。过滤收集沉淀，然后在真空中干燥得到产物(D-3)。
在15℃下向锌粉(110mmol，10.0当量)于冰醋酸(40mL)中的悬浮液中，加入(D-3)(11.0mmol，1.0当量)于冰醋酸(40mL)中的混合物，将产生的混合物在RT下搅拌4小时。将混合物倒入冰-水(200mL)中，用饱和NaHCO3水溶液中和以调节pH值至8。用DCM(3×150mL)萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速色谱纯化，用7％乙酸乙酯/石油醚洗脱得到产物(D-4)。
将(D-4)(0.5mmol，1,0当量)于HCl甲醇溶液(2N,20mL)中的混合物在RT下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物。用水(30mL)稀释残余物，然后用饱和NaHCO3水溶液中和以调节pH值至8，同时维持温度低于5℃。用DCM(3×30mL)萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，在石油醚(10mL)中浆化残余物。过滤收集固体，在真空中干燥得到产物(D-5)。
(iii)合成Cl-Wd的一般方法：
制备的一般条件2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈：
在0℃下向2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(E-1)(2.0g，11.5mmol)于1,4-二氧六环(20mL)中的溶液中，滴加氢氧化铵(28-30％，4.4mL，34.5mmol)，搅拌产生的混合物，同时从0℃升温至RT下2小时。然后，将混合物分配于乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液与硅胶混合，然后在真空中浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物(E-2)(917mg)和(E-2)与(E-3)的混合物。可以经第二次柱色谱纯化从此混合物中得到额外的(E-3)。
在一种实施方式中，可根据方法E’中例示的程序制备2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)。在一种实施方式中，可通过在THF溶液中将2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(E-1)与氢氧化铵接触制备化合物(E-2)。在一种实施方式中，反应温度为约-50℃。在一种实施方式中，反应得到(E-2)与(E-3)的比例为约4:1的化合物(E-2)与(E-3)的混合物。在一种实施方式中，通过在THF中结晶进一步纯化化合物(E-2)。
制备4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的一般条件：
在氩气中向搅拌着的纯2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(F-1)(5.0g，23.04mmol)中，滴加氨气的甲醇溶液(7N溶液，15mL)并将产生的混合物在RT下搅拌2小时。用水淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到产物4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(F-2)(1.03g，产率22.6％)。也可以分离另一个区域异构体，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(F-3)。
(iv)连接Wd取代基的一般条件：
将(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(A-3)(115mmol，1.0当量)、Cl-Wd或Wd-OTs(173mmol，1.5当量)和三乙胺(344mmol，3.0当量)溶于n-BuOH(350mL)中，将混合物在回流下搅拌16小时。将反应将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残余物悬浮于H2O(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中，在RT下搅拌30分钟。然后过滤收集固体，用乙酸乙酯(25mL)漂洗，在真空中干燥得到产物(G-1)。反应可在本领域已知的其它适合SNAr取代反应的条件下发生。在一种实施方式中，反应溶剂为NMP。
(v)合成取代的喹唑啉-4(3H)-酮核的方法
将化合物8(0.12mmol，1.0当量)、2-(R1)-5-(三丁基锡基)噻唑(H-2)(0.24mmol，2.0当量)和Pd(0)催化剂(0.024mmol，0.2当量)于1ml脱气的DMF中的混合物加热3小时，然后分配于EtOAc和水之间。收集有机层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的EtOAc层。除去溶剂，在硅胶上纯化残余物得到(H-3)。
将化合物8(0.4mmol，1.0当量)、(1-R1)乙炔基三丁基锡(I-1)(0.8mmol，2.0当量)和Pd(0)催化剂(0.08mmol，0.2当量)于3ml脱气的DMF中的混合物加热5小时，然后分配于EtOAc和水之间。收集有机层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的EtOAc层。除去溶剂，在硅胶上纯化残余物得到(I-2)。
将化合物8(0.17mmol，1.0当量)、硼酸或硼酸酯(J-1)(0.34mmol，2.0当量)、碱(0.85mol，5当量)和Pd(0)催化剂(0.034mmol，0.2当量)于1.5ml脱气的4:1二氧六环-水中的混合物加热1小时，然后分配于EtOAc和水之间。收集有机层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的EtOAc层。除去溶剂，在硅胶上纯化残余物得到(J-2)。
式(I)的化合物(例如，H-3、I-2和J-2)可能含有一个或多个手性中心。制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体合成、由手性起始物料不对称合成或对映异构体混合物的拆分，例如，通过手性色谱、重结晶、拆分、形成非对映的盐或衍生为非对映的加成物接着分离。在一种实施方式中，可通过将式(I)的化合物与合适的溶剂或其混合物接触，接着过滤，来提高式(I)的化合物的对映异构体纯度。在一种实施方式中，溶剂为水和二氯甲烷的混合物。在另一种实施方式中，溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物。
(vi)合成N-甲基吡啶酮硼酸酯的方法
在一种实施方式中，可根据方法K中例示的程序制备N-甲基吡啶酮硼酸酯(K-3)。在一种实施方式中，可通过在适合于形成硼酸酯的条件下使吡啶基硼酸(K-1)与频哪醇接触，制备吡啶基硼酸酯(K-2)。在一种实施方式中，可通过在适合于O-甲基-向-N-甲基迁移的条件下使吡啶基硼酸酯(K-2)与MeI接触，制备N-甲基吡啶酮硼酸酯(K-3)。
实施例1
根据方法A由市售2-氯-6-甲基苯甲酸制备胺1。然后根据以下程序将胺1转化为化合物2：
在密封管中向(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮1(1.41g，4.72mmol)和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(1.09g，7.08mmol)于无水DMA(20mL)中的混合物中，加入PdCl2(dppf)(309mg，0.38mmol)和Na2CO3水溶液(1M，14.2mL，14.2mmol)，将产生的混合物在120℃下搅拌16小时。将反应将混合物冷却至RT，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物在乙醚中浆化10分钟。过滤收集固体，用乙醚漂洗，在真空中干燥得到第一批量的产物2。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱进一步纯化，使用硅胶芯，用0-8％MeOH-DCM洗脱，得到第二批量的产物2。
根据方法G将化合物2偶联至2,4-二氯-5-碘嘧啶得到化合物3。然后根据以下程序将化合物3转化为化合物5：
在密封管中将(S)-3-(1-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮3(800mg，1.31mmol)于无水1,4-二氧六环(4mL)中的溶液中，加入氢氧化铵(7mL)，将产生的混合物在110℃下搅拌20小时。将混合物冷却至RT，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱纯化，使用硅胶芯，用0-8％MeOH-DCM洗脱，得到产物(S)-3-(1-((2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮4。
在密封管中向(S)-3-(1-((2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮4(352mg，0.60mmol)于无水乙腈(20mL)中的溶液中，加入氰化钠(292mg，5.95mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(344mg，0.30mmol)和碘化亚铜(80mg，0.42mmol)，将产生的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至RT，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱纯化，使用硅胶芯，用0-8.5％MeOH-DCM洗脱，得到产物(S)-2-氯-4-((1-(8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈5。ESI-MSm/z:491.2[M+H]+。
实施例2
根据方法G将化合物1偶联至2,4-二氯-5-碘嘧啶得到化合物6。然后以类似于实施例1中化合物4的方式将化合物6转化为7。
然后根据以下程序经两步将化合物7转化为9：
向(S)-3-(1-((2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮7(700mg，1.35mmol)于DMF(40mL)中的溶液中，加入氰化亚铜(243mg，2.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(779mg，0.68mmol)和碘化亚铜(180mg，0.95mmol)，将得到的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至RT，用水淬灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化，用0-10％MeOH-DCM洗脱，得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈8。
向(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈8(50mg，0.12mmol)和(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(37mg，0.24mmol)于无水1,4-二氧六环(4mL)中的混合物中，加入PdCl2(dppf)(9.8mg，0.012mmol)和Na2CO3水溶液(1M，0.6mL，0.6mmol)，将得到的混合物在120℃下搅拌3小时。将反应将混合物冷却至RT，用水淬灭，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化，用0-10％MeOH-DCM洗脱，得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(8-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈9。ESI-MSm/z:490.2[M+H]+。在上面的反应中也形成了化合物2-氨基-4-((S)-1-(8-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲酰胺10，并通过柱色谱分离。ESI-MS m/z:508.2[M+H]+。
实施例3
使用方法G由化合物1和(E-2)制备化合物8。ESI-MS m/z:417.2[M+H]+。
实施例4
根据以下程序由化合物5制备化合物11：
在氩气中向(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈5(34mg，0.070mmol)于无水甲苯(4mL)中的溶液中，加入乙醛肟(13μL，0.21mmol)，醋酸钯(II)(5mg，0.01mmol)和三苯基膦(5mg，0.017mmol)，将产生的混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至RT，分配于水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱纯化(硅胶芯，0-10％MeOH/DCM)得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺11。ESI-MS m/z:509.2[M+H]+。
实施例5
根据方法G，通过将化合物2与由方法F制备的4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(F-2)偶联制备化合物12。ESI-MS m/z:534.2[M+H]+。
实施例6
根据以下程序由化合物9制备化合物13：
在-78℃下氩气中向搅拌着的(S)-2-氨基-4-((1-(8-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈9(15mg，0.031mmol)于DCM(5mL)混合物中，加入PBr3(77mg，0.31mmol))，将产生的混合物从-78℃至RT搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水(10mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液中和以调节pH值至8-9。用甲醇于DCM中的混合物(5％,5×10mL)萃取混合物。用干燥Na2SO4有机层，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化，用1-3％MeOH/DCM洗脱，得到2-氨基-4-((S)-1-(8-(5-羟基吡啶-3-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈13。ESI-MS m/z:476.0[M+H]+。
实施例7
根据方法A，由市售2,6-二甲基苯甲酸制备胺14。根据方法G将化合物14偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物15。ESI-MS m/z:415.2[M+H]+。
实施例8
根据方法G，通过与4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(F-2)偶联，由化合物14制备化合物16。ESI-MS m/z:458.0[M+H]+。
实施例9
根据方法A由市售2-氯-6-甲基苯甲酸制备胺17。根据方法G将化合物17偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物18。ESI-MS m/z:435.0[M+H]+。
实施例10
以类似于实施例1中化合物2的方式由胺17制备化合物19。根据方法G将化合物19偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物20。ESI-MSm/z:493.2[M+H]+。
实施例11
以类似于实施例1中化合物2的方式制备化合物21。根据方法G，通过将化合物21与2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)偶联制备化合物22。ESI-MSm/z:509.2[M+H]+。
实施例12
以类似于实施例1中化合物2的方式由化合物28制备化合物23。ESI-MS m/z:528.2[M+H]+。
以下化合物也以类似于实施例12中化合物23的方式，通过与各种市售或自制的杂环芳基硼酸/硼酸酯的Suzuki偶联，由化合物18制备。
实施例18
以类似于实施例1中化合物2的方式，由胺17制备化合物29，除了使用4-(三丁基锡基)哒嗪代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸。根据方法G将化合物29偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物30。ESI-MS m/z:479.2[M+H]+。
实施例19
以类似于实施例1中化合物2的方式，由胺17制备化合物21。根据方法G将化合物21偶联到4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(F-2)得到化合物31。ESI-MS m/z:552.0[M+H]+。
以类似于实施例1中化合物2的方式，通过与芳基或杂芳基硼酸/频哪醇酯(商购或自制)的Suzuki偶联，接着根据方法G偶联至2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)由化合物1经两步制备以下化合物。
根据实施例2中的偶联条件，通过与各种杂环芳基/杂芳基硼酸或频哪醇酯的Suzuki偶联，由化合物8(实施例3)制备以下化合物：
实施例42
以类似于实施例18中化合物30的方式，由化合物1经两步制备化合物55。ESI-MSm/z:475.2[M+H]+。
实施例43
以类似于实施例18中化合物30的方式，由化合物1经两步制备化合物57。ESI-MSm/z:461.2[M+H]+。
实施例44
根据方法D由2-氯-6-硝基苯甲酸制备化合物58。根据方法G将化合物58偶联到(E-2)得到化合物59。以类似于实施例1中化合物2的方式，通过与(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸的Suzuki偶联将化合物59转化为化合物60。ESI-MS m/z:492.2[M+H]+。
以下化合物也以类似于实施例44中化合物60的方式，通过与杂芳基硼酸或频哪醇酯的Suzuki偶联，由化合物59制备。
实施例47
根据以下程序由59制备化合物63：
在密封管中向(S)-2-氨基-4-((1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈59(50mg，0.12mmol)和2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(40mg，0.18mmol)于1,4-二氧六环和水的4:1混合物(4mL)中的的混合物中，加入Na2CO3(38mg，0.36mmol)、RuPhos(28mg，0.06mmol)和Pd(OAc)2(6.8mg，0.03mmol)。将混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在120℃下搅拌1小时。将反应将混合物冷却至RT，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-10％MeOH-DCM)纯化得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(5-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈63。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+。
实施例48
以类似于实施例1中化合物2的方式，由胺58制备化合物64。根据方法G将化合物64偶联到(E-2)得到化合物65。ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
实施例49
根据以下程序由59制备化合物66：
将(S)-2-氨基-4-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈59(50mg，0.12mmol)、4-(三丁基锡基)哒嗪(89mg，0.24mmol)和PdCl2(dppf)(9.7mg，0.012mmol)于1,4-二氧六环(5mL)中的混合物在回流下氩气中搅拌16小时。将混合物冷却至RT，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱纯化，用3％MeOH-DCM洗脱得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(4-氧代-3-苯基-5-(哒嗪-4-基)-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈66。ESI-MS m/z: 462.2[M+H]+。
实施例50
以类似于方法H的方式，由化合物8制备化合物68。ESI-MSm/z:480.3[M+H]+。
实施例51
以类似于方法H的方式由化合物8制备化合物70。ESI-MS m/z: 496.3[M+H]+。
实施例52
以类似于方法I的方式由化合物8制备化合物72。ESI-MS m/z: 407.23[M+H]+。
实施例53
以类似于方法H的方式由化合物8制备化合物74。ESI-MS m/z:450.2[M+H]+。
实施例54
在-78℃浴中冷却2,4-二氯-5-硝基嘧啶(250mg，1.29mmol，1.15当量)于THF(2mL)中的溶液。在40分钟内向此溶液中缓慢加入化合物1(335mg，1.12mmol，1.0当量)和DIEA(450μL，2.58mmol，2.3当量)于THF(4mL)中的混合物。加料完成后，将反应在-78℃下搅拌30-40分钟，然后在1小时内缓慢升温至15℃。用DCM(40mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤(每次15mL)，用Na2SO4干燥，浓缩。此残余物经快速色谱纯化，用10/20/30/40％EtOAc/己烷各300mL洗脱得到(S)-8-氯-3-(1-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮75。ESI-MS m/z:456.15[M+H]+。
实施例55
将化合物75(450mg，0.99mmol)溶于THF(45mL)，用浓氢氧化铵溶液(9mL)处理，在环境温度下搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂，将残余物悬浮于水(50mL)和盐水(20mL)，用DCM(3×35mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(每次15mL)，用Na2SO4干燥，浓缩得到(S)-3-(1-(2-氨基-5-硝基嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮76，430mg(0.99mmol，定量)。ESI-MS m/z:437.16[M+H]+。
实施例56
将4,6-二氯嘧啶(200mg，1.34mmol，1.6当量)、化合物1(250mg，0.84mmol，1.0当量)和TEA(350μL，2.5mmol，3.0当量)于1,4-二氧六环(7.5mL)中的混合物在60℃下加热3天。将额外的4,6-二氯嘧啶(100mg，0.67mmol，0.8当量)和TEA(175μL，1.3mmol，1.5当量)加到反应中，在80℃下加热16小时。用DCM，5％醋酸水溶液和盐水(各50mL)稀释反应混合物，分离，用0.1M NaOH和盐水(各15mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物经快速色谱纯化，用10/20/30/40/50％EtOAc/己烷各300mL洗脱得到(S)-8-氯-3-(1-(6-氯嘧啶-4-基氨基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮77。ESI-MS m/z:411.14[M+H]+。
实施例57
将77(大约300mg，0.73mmol)于1,4-二氧六环(12mL)和浓氢氧化铵溶液(10mL)装到具有搅拌棒和FEP-包封的-硅树脂o-环密封圈的厚壁玻璃管中，然后紧紧地密封，在120℃下加热。16小时后，加入更多的氢氧化铵(6mL)，在150℃下继续加热6小时，然后160℃下24小时。加入第三份的氢氧化铵(8mL)并在150℃继续加热3天。将反应混合物倒入水和盐水(各35mL)的混合物中，在0℃下搅拌约1小时，过滤收集产生的沉淀并用冰-水洗涤。在真空中干燥此物料得到(S)-3-(1-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮78。ESI-MS m/z:392.15[M+H]+。
实施例58
向2-氨基-4-氯-嘧啶79(542mg，4.18mmol)于甲醇(7mL)和乙腈(5mL)中的混合物中，加入N-碘丁二酰亚胺(941mg，4.18mmol)，将产生的混合物在60℃下搅拌1.5小时。将反应将混合物冷却至室温，用Et2O(10mL)处理，过滤得到产物80。
在密封管中向化合物80(250mg，0.979mmol)和苯基硼酸(239mg，1.957mmol)于无水二氧六环(5mL)中的混合物中，加入Pd(PPh3)4(226mg，0.196mmol)和Na2CO3水溶液(1.5M，1.30mL，1.95mmol)，将产生的混合物在120℃下搅拌1.5小时。将反应将混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，10-50％EtOAc-己烷)进一步纯化得到产物81。
在密封管中向化合物81(69mg，0.335mmol)和化合物1(100mg，0.335mmol)于无水NMP(3mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.234mL，1.34mmol)，将产生的混合物在160℃下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-8％MeOH在1/1EtOAc/DCM中的溶液)纯化得到产物(S)-3-(1-(2-氨基-5-苯基嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮82。ESI-MS m/z:468.2[M+H]+。
实施例59
在密封管中向化合物80(128mg，0.502mmol)和化合物1(100mg，0.335mmol)于无水NMP(3mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.234mL，1.34mmol)，将产生的混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，10-75％EtOAc/己烷)纯化得到产物83。
在密封管中将化合物83(40mg，0.077mmol)、甲硫醇钠(11mg，0.155mmol)、碳酸钠(21mg，0.155mmol)和碘化亚铜(0.7mg，0.007mmol)于IPA(2mL)中的混合物在80℃下搅拌24小时。将反应将混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，10-75％EtOAc-己烷)进一步纯化得到产物84。
向化合物84(10mg，0.023mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中，加入间氯过氧苯甲酸(11mg，0.069mmol)，将产生的混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-80％EtOAc/己烷)纯化得到产物(S)-3-(1-(2-氨基-5-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮85。ESI-MS m/z:470.2[M+H]+。
实施例60
向2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶86(5.0g，34.8mmol)于甲醇(70mL)和乙腈(50mL)中的混合物中，加入N-碘丁二酰亚胺(11.8g，52.2mmol)，将产生的混合物在60℃下搅拌5小时。将反应将混合物冷却至室温，用Et2O(100mL)处理，过滤得到产物87。
向化合物87(250mg，0.979mmol)于无水DMF(40mL)中的混合物中，加入氰化亚铜(332mg，3.71mmol)、碘化亚铜(247mg，1.30mmol)和Pd(PPh3)4(1.07g，0.928mmol)，将产生的混合物在80℃下搅拌1.5小时。将反应将混合物冷却至室温，用淬灭水，用乙酸乙酯处理。在硅藻土上过滤两相混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，10-50％EtOAc-己烷)进一步纯化得到产物88。
在密封管中向化合物88(42mg，0.250mmol)和化合物1(50mg，0.167mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(0.117mL，0.669mmol)，将产生的混合物在120℃下搅拌20小时。将混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，20-100EtOAc/己烷)纯化得到产物(S)-2-氨基-4-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基)-6-甲基嘧啶-5-甲腈89。ESI-MS m/z:431.2[M+H]+。
实施例61
在120℃下向搅拌着的化合物1(0.335mmol，1当量)和4-氯-5-碘嘧啶-2-胺(0.502mmol，1.5当量)于NMP(3mL)中的混合物中，加入DIPEA，将产生的混合物在120℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。将混合物分配于乙酸乙酯和盐水之间，用盐水洗涤几次，干燥，浓缩。产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到产物83。
向搅拌着的83(0.044mmol，1当量)和碘化亚铜(I)(4.44μmol，0.1当量)于三乙胺中的混合物中，加入二氯双(三苯基膦)钯(4.44μmol，0.1当量)和TMS-乙炔(0.049mmol，6.91μl)。将混合物脱气15分钟，然后在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，浓缩有机层得到产物90。
向搅拌着的90于甲醇(2mL)中的混合物中，加入碳酸钾(10.66μmol，0.15当量)。在氩气中室温下将混合物搅拌40分钟。然后用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤。分离有机层，在真空中浓缩。产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(从10到100％)/己烷洗脱得到产物91。ESI-MS m/z:416.2[M+H]+。
实施例62
向搅拌着的2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(0.266mmol，1.62当量)和化合物1(0.164mmol，0.164mmol，1当量)于NMP(1.5ml)中的混合物中，加入DIPEA(0.656mmol，4当量)。将混合物加热至160℃下12小时，然后用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤。产物经硅胶柱色谱纯化，用DCM/甲醇(从0至10％)洗脱得到产物(S)-3-(1-((2-氨基-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮92。ESI-MS m/z:406.2[M+H]+。
实施例63
通过以类似于实施例1中化合物2的方式与苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基硼酸进行Suzuki偶联得到化合物93，然后根据方法G偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)上，由化合物1经两步制备化合物94。ESI-MS m/z:503.0[M+H]+。
实施例64
通过以类似于实施例1中化合物2的方式与N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺进行Suzuki偶联得到化合物95，然后根据方法G偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)上，由化合物1经两步制备化合物96。ESI-MS m/z:503.2[M+H]+。
实施例65
通过以类似于实施例1中化合物2的方式与(5-氟吡啶-3-基)硼酸进行Suzuki偶联得到化合物97，然后根据方法G偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)，由化合物1经两步制备化合物98。ESI-MS m/z:478.2[M+H]+。
实施例66
通过以类似于实施例49中化合物66的方式与3-甲氧基-2-甲基-5-(三丁基锡基)吡啶发生Stille偶联得到化合物99，然后根据方法G偶联至2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)上，由化合物1经两步制备化合物100。ESI-MS m/z:504.2[M+H]+。
实施例67
通过以类似于实施例1中化合物2的方式与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯磺酰胺发生Suzuki偶联得到化合物101，然后根据方法G偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)(通过方法E制备)上，由化合物1经两步制备化合物102。ESI-MS m/z:538.0[M+H]+。
实施例68
根据方法A由市售2-氯-6-甲基苯甲酸制备胺103。然后根据方法G将化合物103偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物104。接下来以类似于实施例2中化合物9的方式与(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸进行Suzuki偶联得到化合物105。ESI-MS m/z:455.2[M+H]+。
实施例69
如实施例68中所述制备化合物104。化合物104以类似于实施例2中化合物9的方式与(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸进行Suzuki偶联得到化合物106。ESI-MS m/z:454.2[M+H]+。
实施例70
如实施例68所述制备化合物104。化合物104以类似于实施例2中化合物9的方式与((2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸进行Suzuki偶联得到化合物107。ESI-MS m/z:454.2[M+H]+。
实施例71
如实施例68所述制备化合物108。化合物104以类似于实施例2中化合物9的方式与(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸进行Suzuki偶联得到化合物108。ESI-MS m/z:454.0[M+H]+。
实施例72
根据方法G由化合物8制备化合物109。然后根据以下程序将化合物109转化为化合物110：将(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(300mg，0.65mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(149mg，0.98mmol)于1,4-二氧六环:水(3:1，12mL)中的混合物脱气并回充氩气(三个循环)。向此混合物中，顺序加入2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基联苯(121mg，0.26mmol)、醋酸钯(II)(29mg，0.13mmol)和Na2CO3(207mg，1.95mmol)。将产生的混合物脱气并回充氩气(三个循环)，然后在120℃下搅拌3小时。将混合物冷却至RT，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经ISCO柱色谱(硅胶芯，0-10％MeOH/DCM)纯化得到产物110，(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
向化合物110(196mg，0.37mmol)于1,4-二氧六环-水(3:1，8mL)中的溶液，加入氢氧化钠(73mg，1.83mmol)并将产生的混合物在50℃下搅拌1小时。将氢氧化钠(18mg，0.46mmol)加到混合物中，继续搅拌16小时。将反应冷却至RT，然后在真空中浓缩。用水稀释残余物，用HCl水溶液(2.0M)酸化以调节pH至3-4。用10％MeOH-DCM萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到产物111，(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸。ESI-MS m/z:509.2[M+H]+。
实施例73
向(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)-嘧啶-5-羧酸(44mg，0.087mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(25mg，0.13mmol)和羟基苯并三氮唑(18mg，0.13mmol)并将产生的混合物在RT下搅拌30分钟。向此混合物中，加入二甲胺(2MTHF溶液，0.065mL，0.13mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.040mL，0.19mmol)并将反应混合物在RT下搅拌3小时。将混合物分配于水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到产物112，(S)-2-氨基-4-((1-(8-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲酰胺。ESI-MS m/z:533.8[M-H]+。
实施例74
以类似于化合物112的方式，由化合物111制备化合物113，除了使用甲胺盐酸盐代替二甲胺。ESI-MS m/z:522.2.0[M+H]+。
实施例75
以类似于化合物112的方式，由化合物111制备化合物114，除了使用2-二甲基氨基乙醇代替二甲胺。ESI-MS m/z:565.8[M+H]+。
实施例76
根据实施例2，通过化合物8与(5-乙氧基吡啶-3-基)硼酸的Suzuki偶联制备化合物115。ESI-MS m/z:504.2[M+H]+。
实施例77
以类似于实施例49中化合物66的方式，由化合物62制备化合物116。ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
实施例78
向(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(53)(495mg，1.19mmol)于无水1,4-二氧六环(20mL)中的溶液中，滴加硫酸/水(1:1,7mL)。将反应混合物在90℃下搅拌60小时。将混合物冷却至RT，用NaHCO3碱化。过滤收集沉淀，然后溶于水中。用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到产物117，(S)-2-氨基-4-((1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-羧酸。该物料直接用于下一步。
以类似于实施例73中化合物112的方式，将化合物117转化为化合物118。然后以类似于实施例2中化合物8的方式，通过与(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸发生Suzuki偶联，将化合物118转化为119。ESI-MS m/z:575.9[M-H]-。
实施例79
以类似于B-6的方式，使用方法B，使用4-氟苯胺作为胺偶联伴侣，合成化合物121。然后根据方法G将化合物121与2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈偶联得到产物122。ESI-MS m/z:435.2[M-H]+。
实施例80
将化合物8(71.1mg，0.17mmol，1.0当量)、4-异噁唑频哪醇酯(66.5mg，0.34mmol，2.0当量)、碳酸钠(90mg，0.85mol，5当量)和Pd-AMPHOS催化剂(24.1mg，0.034mmol，0.2当量)于1.5ml脱气的4:1二氧六环-水中的混合物加热1小时。然后分配于EtOAc和水之间。收集有机层，用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的EtOAc层。除去溶剂，残余物在硅胶上纯化得到124(ESI-MS m/z:422.2[M-H]+)以及123与125的混合物。然后经HPLC纯化该混合物得到123(ESI-MS m/z:450.2[M-H]+)和125(ESI-MS m/z:383.2[M-H]+)。
实施例81
根据方法J，在Suzuki反应中使用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲基磺酰胺，由化合物8制备化合物126。ESI-MS m/z:552.2[M-H]+。
实施例82
根据方法J，在Suzuki反应中使用3-(N,N-二甲基氨基磺酰氨基)苯基硼酸，由化合物8制备化合物127。ESI-MS m/z:552.2[M-H]+。
实施例83
根据方法G，使用4,6-二氯-5-硝基嘧啶，由化合物1制备化合物128。ESI-MS m/z:456.1[M-H]+。
实施例84
使用实施例1中将化合物3转化为化合物4的程序，由化合物128制备化合物129。ESI-MS m/z:456.1[M-H]+。
实施例85
根据方法J，在Suzuki反应中使用2-羟基吡啶-4-基硼酸，由化合物8制备化合物130。ESI-MS m/z:476.2[M-H]+。
实施例86
如下所述，由4-氯-5-碘嘧啶-2-胺与吡啶-3-基硼酸的偶联制备4-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺131：将胺(150mg，0.587mmol)和硼酸(144mg，1.174mmol)悬浮于二氧六环(2.5mL)和Na2CO3(783μl，1.174mmol)中。将混合物以Ar鼓泡5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(136mg，0.117mmol)。将混合物在90℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将混合物分配于EtOAc和水之间。干燥有机层，过滤，浓缩得到残余物，将其硅胶柱色谱经纯化得到4-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺131。
根据方法G，在偶联反应中使用4-氯-5-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，由1制备化合物132。根据方法J，在Suzuki反应中使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由132制备化合物133。
实施例87
向2-氨基-4-氯-嘧啶79(10.2g，79mmol)于甲醇(140mL)和乙腈(100mL)中的混合物中，加入N-溴代丁二酰亚胺(14.01g，79mmol)，将产生的混合物在RT下搅拌约0.5小时。将反应混合物用Et2O(200mL)处理，然后冷却至约5℃并搅拌约1小时。过滤混合物，风干产物得到化合物134。
向化合物134(4.83g，23.23mmol)和化合物1(5.34g，17.87mmol)于无水正丁醇(80mL)中的混合物中，加入二异丙基乙基胺(6.93g，053.6mmol)，将产生的混合物在约115℃下搅拌约36小时。将混合物冷却至RT，在真空中浓缩。将残余物悬浮于甲苯(100mL)中，在真空中浓缩。将产生的产物悬浮于甲苯，加热回流，然后在约2小时内冷却至约5℃。过滤产生的悬浮液，固体用冷甲苯洗涤，然后风干得到产物135。ESI-MS m/z:470.0[M+H]+。
实施例88
在密封管中，通过用Ar鼓泡5分钟，将化合物135(125mg，0.266mmol)和4-甲基-2-(三丁基锡基)噻唑(129mg，0.332mmol)于无水甲苯(2mL)中的混合物脱气。向混合物中加入Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol)，将产生的混合物在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用甲苯洗涤，在真空中浓缩滤液，残余物经柱色谱纯化(硅胶芯，0-10％MeOH于1/1EtOAc-DCM中的溶液)。残余物经半制备HPLC(ACN/水/碳酸氢铵)进一步纯化得到产物136。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
实施例89
以类似于实施例88中化合物136的方式，使用2-乙氧基-4-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物137。将化合物137(60.5mg，0.117mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸(54.8mg，0.233mmol)溶于二氧六环(2mL)和Na2CO3水溶液(0.155mL，0.233mmol)中。将混合物以Ar鼓泡5分钟，然后加入PdCl2(amphos)2(20.63mg，0.029mmol)。将混合物加热至80℃下2小时。将反应冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠/EtOAc混合物中。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。残余物经HPLC纯化得到产物138。ESI-MS m/z:592.3[M+H]+。
实施例90
以类似于实施例88中化合物136的方式，使用2-甲氧基-5-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物139。以类似于实施例89中化合物138的方式，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物139制备化合物140。ESI-MSm/z:578.3[M+H]+。
实施例91
向烧瓶中加入化合物141(350mg，0.88mmol)、联硼酸频哪醇酯(668mg，2.6mmol)、Pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)、X-phos(25mg，0.06mmol)和醋酸钾(258mg，2.6mmol)。将烧瓶抽真空并充满Ar。加入4mL脱气的二氧六环(用N2鼓泡15分钟)，将反应在110℃下搅拌8小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(50ml)稀释混合物，用水(15ml)和盐水洗涤，干燥。该物料经CombiFlash硅胶柱纯化得到320mg频哪醇酯142。
向化合物142(320mg，0.65mmol)于THF(10mL)的混合物加入1MNaOH(2mL，2.0mmol)，接着加入30％H2O2/H2O(0.67mL，6.5mmol)，将混合物搅拌2小时。然后稀释混合物(EtOAc，50mL)，用H2O(20mL和盐水洗涤，干燥，浓缩。Combiflash纯化(30％EtOAc)得到苯酚143(105mg)。
向苯酚143(40mg，0.1mmol)中加入1.25M HCl(2.52mL，3.15mmol)，将混合物在50℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，通过蒸发除去MeOH，用20ml DCM稀释残余物。加入饱和碳酸氢钠(5mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。将有机层与水层分离，用DCM(20ml)萃取水层。干燥合并的有机层，过滤，浓缩得到胺144(26mg)，不经纯化直接用于下一步。以类似于方法G的方式，用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈处理胺144得到产物145。ESI-MS m/z:399.3[M+H]+。
实施例92
在氮气中向脱氧的碳酸钾(65mg，0.47mmol)和硫酸二甲酯(60mg，0.47mmol)于丙酮(5ml)中的悬浮液中加入于脱氧的丙酮(4ml)中的化合物143(30mg.0.07mmol)。将混合物在氮气中回流下加热5小时，然后加入甲醇(10ml)，将混合物再回流1小时。将混合物过滤，浓缩，在硅胶上柱色谱得到26mg醚146。以类似于实施例91中化合物143的方式，将化合物146转化为化合物147得到胺146，使用方法G将其偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈得到产物148。ESI-MS m/z:413.3[M+H]+。
实施例93
向烧瓶中加入化合物143(30mg，1当量)，Cu(OAc)2(29mg，2当量)，苯基硼酸(20mg，2当量)，和粉末状的MS(15mg)。用DCM(8ml)稀释混合物，加入Et3N(33μl，3当量)。将反应在室温下搅拌3天。经硅藻土/二氧化硅床过滤混合物。浓缩合并的滤液得到产物149(25mg)，直接用于下一步。以类似于实施例91中143的方式转化化合物149得到胺150，使用方法G将其偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈得到产物151。ESI-MS m/z:475.3[M+H]+。
实施例94
在-78℃下压力容器中向3-溴吡啶酚(870mg，5mmol，1当量)、KOH水溶液(21mL，30％溶液，105mmol，21当量)于20mL乙腈中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟苯乙酮。将容器密封，在80℃下加热4小时，然后冷却，用50mL MTBE稀释。收集有机层，用MTBE(2×50mL)萃取水层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥。然后，在真空中除去溶剂，在硅胶上(12g，ISCO)使用0→20％EtOAc-己烷纯化残余物得到K(488mg)。
将K(475mg，2.12mmol)、联硼酸频哪醇酯(808mg，3.18mmol，1.5当量)和PdCl2(dppf)DCM加合物(87mg，0.106mmol.0.05当量)和醋酸钾(666mg，6.8mmol，3.2当量)于10mL二氧六环中的混合物加热1小时。冷却混合物，在真空中浓缩，用DCM稀释，经硅藻土垫过滤。用4×10mL DCM洗涤滤饼，在真空中浓缩合并的DCM层。在硅胶上(12g，ISCO)使用0→50％丙酮-DCM纯化残余物得到312mg产物L。
将化合物8(70mg，0.219mmol，1当量)、化合物L(150mg，60％，0.332mmol，2当量)、碳酸钠(89mg，0.84mmol，5当量)和Pd-AMPHOS催化剂(17.8mg，0.025mmol，0.15当量)于1.8mL脱气的4:1二氧六环-水的混合物以氩气吹扫2分钟。将混合物密封，在100℃下加热1小时，冷却，用EtOAc和水各10mL稀释。收集有机层，用EtOAc(3×10mL)萃取水层，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的EtOAc层，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。在硅胶上使用0-70％丙酮的DCM溶液纯化残余物得到化合物152。ESI-MS m/z:526.3[M+H]+。
实施例95
使用如实施例94中所述的方法，在Suzuki反应中使用N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺，由化合物8制备化合物153。ESI-MS m/z:566.3[M+H]+。
实施例96
以类似于实施例73中化合物112的方式，由化合物111制备化合物154，其中使用氮杂环丁烷盐酸盐代替二甲胺。ESI-MS m/z:547.8[M+H]+。
实施例97
以类似于实施例73中化合物112的方式，由化合物111制备化合物155，其中使用乙基甲基胺代替二甲胺。ESI-MS m/z:549.8[M+H]+。
实施例98
根据方法J，使用6-羟基吡啶-3-基硼酸，由化合物8制备化合物156。ESI-MS m/z:549.8[M+H]+。
实施例99
将溴化物135(100mg，0.212mmol)和3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸(86mg，0.319mmol)溶于二氧六环(2mL)和Na2CO3水溶液(283μl，0.425mmol)中。将混合物以Ar鼓泡5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(12mg，10.6μmol)。将混合物加热至90℃下3小时。将反应冷却至室温，倒入饱和碳酸氢盐/EtOAc混合物。分离各相，干燥有机层，过滤，用SiO2预吸附。在SiO2上(0-90丙酮/DCM)纯化残余物得到磺酰胺157。ESI-MS m/z:615.3[M+H]+。
实施例100
根据实施例99，使用3-氟-4-羟基苯基硼酸，由化合物135制备化合物158。根据实施例89，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物158制备化合物159。ESI-MS m/z:475.3[M+H]+。
实施例101
根据实施例99，使用3-氟-5-羟基苯基硼酸，由化合物135制备化合物160。根据实施例89，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物160制备化合物161。ESI-MS m/z:475.3[M+H]+。
实施例102
根据实施例99，使用4-氟-3-羟基苯基硼酸，由化合物135制备化合物162。根据实施例89，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物162制备化合物163。ESI-MS m/z:475.2[M+H]+。
实施例103
根据方法J，使用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，由化合物8制备化合物164。ESI-MS m/z:535.2[M+H]+。
实施例104
根据方法J，使用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，由化合物8制备化合物165。ESI-MS m/z:535.2[M+H]+。
实施例105
根据方法J，使用2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶，由化合物8制备化合物166。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
实施例106
根据方法J，使用4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸，由化合物8制备化合物167。ESI-MSm/z:552.2[M+H]+。
实施例107
根据实施例99，使用吡啶-4-基硼酸，由化合物135制备化合物168。根据实施例89，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物168制备化合物169。ESI-MS m/z:542.3[M+H]+。
实施例108
在0℃下将5-氨基-2,4-二氯嘧啶(100mg，0.7mmol)溶于10mL DCM。用三乙胺(340μl，4当量)处理，接着缓慢加入甲基磺酰氯(80μl，1.7当量)处理该冷溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。然后在真空中浓缩混合物，加入化合物1(182mg)。加入NMP(6mL)，将反应加热至120℃过夜。将反应稀释于EtOAc(50mL)中，用水(4×30mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。根据方法E将产生的化合物170进行氨解得到产物171。ESI-MS m/z:485.1[M+H]+。
实施例109
在0℃下将5-氨基-2,4-二氯嘧啶(100mg，0.7mmol)溶于10mLDCM。用三乙胺(340μl，4当量)处理，接着缓慢加入乙酰氯(45μl，1当量)处理该冷溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。然后减压蒸发溶剂，加入化合物1(182mg)。加入NMP(6mL)，将反应加热至120℃过夜。将反应稀释于EtOAc(50mL)，用水(4×30mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。根据方法E将产生的化合物172进行氨解得到产物173。ESI-MS m/z:449.1[M+H]+。
实施例110
在0℃下将5-氨基-2,4-二氯嘧啶(85mg，0.6mmol)溶于10mL DCM。用三乙胺(108μl，1.5当量)处理，接着缓慢加入苯甲酰氯(60μl，1当量)处理该冷溶液。将混合物在室温下搅拌4小时。然后减压蒸发溶剂，加入化合物1(155mg)。加入NMP(6mL)，将反应加热至120℃过夜。将反应稀释于EtOAc(50mL)，用水(4×30mL)和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。根据方法E将产生的化合物174进行氨解得到产物175。ESI-MS m/z:511.2[M+H]+。
实施例111
根据方法G，使用4-氯-5-硝基嘧啶-2-胺，由化合物1制备化合物176。根据方法J，在Suzuki反应中使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物176制备化合物177。ESI-MS m/z:510.2[M+H]+。
实施例112
根据实施例99，使用苯基硼酸，由化合物135制备化合物178。根据方法J，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物158制备化合物179。ESI-MSm/z:541.2[M+H]+。
实施例113
根据实施例88，使用2-甲基-5-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物180。根据方法J，使用2-甲氧基吡啶-4-基硼酸，由化合物180制备化合物181。ESI-MS m/z:562.3[M+H]+。
实施例114
根据方法J，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，由化合物8制备化合物182。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
实施例115
根据方法J，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，由化合物8制备化合物183。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
实施例116
以类似于实施例51中由化合物62制备化合物69的方式，使用N-甲基-4-(三丁基锡基)吡啶-2-胺，由化合物8制备化合物185。ESI-MS m/z:489.2[M+H]+。
实施例117
以类似于实施例51中由化合物62制备化合物69的方式，使用4-(三丁基锡基)吡啶-2-胺，由化合物8制备化合物187。ESI-MS m/z:475.2[M+H]+。
实施例118
根据方法J，使用2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶，由化合物8制备化合物189。ESI-MS m/z: 538.2 [M+H]+。
实施例119
将8(50 mg)、Pd2(dba)3(4 mg)、X-Phos(4 mg)、KOAc(40 mg)和联硼酸频哪醇酯(100 mg)于脱气的1,4-二氧六环(2 mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50 mL)稀释，用2×25mL水洗涤。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤，浓缩得到残余物，将其经正向柱纯化得到化合物190。根据方法J将化合物190与N-(5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺偶联得到化合物191。ESI-MS m/z:553.2 [M+H]+。
实施例120
根据方法J，使用2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶，由化合物8制备化合物192。ESI-MS m/z:520.3[M+H]+。
实施例121
在氩气中向二氯二(乙腈)钯(9.0mg，0.035mmol，0.185当量)、X-Phos(51.1mg，0.11mmol，0.57当量)和碳酸铯(159mg，0.49mmol，2.6当量)的混合物加入2mL丙腈。加入化合物8(78mg，0.187mmol，1当量)，接着加入N-(4-戊炔酰基)吗啉于2mL丙腈中的溶液(0.18mL，1.18mmol，6当量)。将2mL丙腈加到混合物中，在室温下搅拌0.5小时，然后在100℃下加热1小时。冷却混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，用水(2×10mL)，盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂。在硅胶上使用0→5％甲醇的DCM溶液纯化残余物得到化合物193。ESI-MS m/z:548.3[M+H]+。
实施例122
在氩气中向二氯二(乙腈)钯(13.8mg，0.053mmol，0.05当量)、X-Phos(76.2mg，0.16mmol，0.15当量)和碳酸铯(901mg，2.77mmol，2.5当量)的混合物加入2mL乙腈。加入化合物141(441mg，1.1mmol，1当量)，接着加入三甲基硅基乙炔于1mL乙腈中的溶液(0.184mL，1.3mmol，1.2当量)。将2mL乙腈加到混合物中，在室温下搅拌5分钟，然后在90℃下加热2小时。冷却混合物，用25mL EtOAc和5mL水稀释，经硅藻土垫过滤。收集有机层，用EtOAc(2×25mL)萃取水层，用水(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的滤液，用硫酸钠干燥，在真空中蒸发溶剂。在硅胶上使用10→85％EtOAc-己烷纯化残余物得到201mg化合物195。
将化合物195(110mg，0.24mmol，1当量)、叠氮基三甲基硅烷(138mg，1.2mmol，5当量)、抗坏血酸钠(0.5mL，0.02M水溶液)和CuSO4(0.1mL，0.5M水溶液)于3mL DMSO中的混合物在80℃下加热17小时。冷却混合物，分配于5mL10％柠檬酸和10mL DCM之间，用DCM(4×10mL)萃取水层。用10mL5％氨水、10mL水、10mL盐水洗涤合并的有机层，用干燥硫酸钠，在真空中蒸发溶剂。在硅胶上使用0→50％丙酮的DCM溶液纯化残余物得到29mg化合物195。
在22℃下用两部分TFA(2×80uL，2×1mmol，40当量)，每部分1小时，处理化合物195(25mg，0.05mmol，1当量)于2mL DCM中的溶液。在真空中浓缩混合物，与10mL DCM共蒸发，然后与10mL己烷共蒸发。将残余物溶于1mL NMP中，加入N,N-二异丙基乙基胺(20μl，2当量)，接着加入2-氨基-4-氯-5-氰基嘧啶。在密封管中将混合物在110℃下加热15小时，冷却，用TBAF(2×200μl，1.0M THF溶液，0.4mmol，8当量)处理，搅拌4.5小时。用水(10mL)稀释混合物，用DCM(5×5mL)萃取。用10mL盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并过滤，在真空中除去溶剂。残余物经制备HPL纯化得到化合物196。ESI-MS m/z:450.2[M+H]+。
实施例123
以类似于实施例72的方式，通过酯水解，由化合物197制备化合物198。以类似于实施例73的方式，用二甲胺，由化合物198制备化合物199。ESI-MS m/z:463.0[M-H]+。
实施例124
根据方法G，由化合物200制备化合物201。然后，以类似于实施例123的方式，经2步将化合物201转化为203。ESI-MS m/z:509.2[M+H]+。
实施例125
以类似于实施例124的方式，由化合物202制备化合物204，除了使用氮杂环丁烷盐酸盐代替二甲胺。ESI-MS m/z:521.2[M+H]+。
实施例126
根据方法J，使用2-甲氧基吡啶-6-硼酸，由化合物8制备化合物166。以类似于实施例6的方式，由化合物166制备化合物205，除了使用BBr3代替PBr3。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+。
实施例127
根据方法J，使用5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶，由化合物8制备化合物206。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
实施例128
在惰性气氛中将4-戊炔酸(500mg，5.1mmol)，EDCI(1.56g，7.7mmol)和HOBt(1.411g，10.2mmol)溶于20mL DCM。加入吡咯烷(850uL，10.2mmol)和DIPEA(4.5mL，25.5mmol)于3mL DCM中的混合物，将混合物搅拌2小时。用25mL10％柠檬酸淬灭混合物，搅拌5分钟，收集有机层，用2×20mL DCM萃取水层。用20mL10％柠檬酸洗涤合并的有机层。用20mL饱和碳酸氢钠，20mL盐水洗涤DCM层，用硫酸钠干燥。浓缩滤液，将残余物吸附在硅胶上，在硅胶(12g)上使用0→20％EtOAc-DCM层析得到620mg的1-(吡咯烷-1-基)戊-4-炔-1-酮。
在氩气中向二氯二(乙腈)钯(7.2mg，0.028mmol)、X-Phos(40.1mg，0.084mmol)、碳酸铯(167mg，0.513mmol)中加入丙腈(3mL)，将混合物搅拌1分钟。然后在氩气正压下加入1-(吡咯烷-1-基)戊-4-炔-1-酮(74mg，0.178mmol)。滴加化合物8(97mg，0.642mmol)于1mL丙腈中的溶液，然后将混合物在100-105℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用20mL乙酸乙酯稀释，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤滤垫。用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤合并的滤液，然后用硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩滤液。在硅胶上(12g)使用0→10％甲醇-DCM)纯化残余物得到化合物207。ESI-MS m/z:532.3[M+H]+。
实施例129
根据方法B，使用4-三氟甲氧基苯胺，由化合物B-4合成化合物209。根据方法G由化合物209制备化合物210。ESI-MS m/z:501.2[M+H]+。
实施例130
根据方法G，使用4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺，由化合物1制备化合物211。ESI-MS m/z:422[M+H]+。
实施例131
除了使用4-甲氧基苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺，以类似于实施例129的方式，由化合物B-4制备化合物214。ESI-MS m/z:447.1[M+H]+。
实施例132
除了使用4-氯苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺，以类似于实施例129的方式，由化合物B-4制备化合物217。ESI-MS m/z:453.0[M+H]+。
实施例133
除了使用4-氰基苯胺代替4-三氟甲氧基苯胺，以类似于实施例129的方式，由化合物B-4制备化合物220。ESI-MS m/z:442.1[M+H]+。
实施例134
根据方法I，使用三丁基(1-丙炔基)锡，由化合物8制备化合物222。ESI-MS m/z:421.6[M+H]+。
实施例135
除了使用2-甲氧基-4-(三丁基锡基)噻唑代替4-甲基-2-(三丁基锡基)噻唑，以类似于实施例88的方式，由化合物135制备化合物223。ESI-MS m/z:505.2[M+H]+。
实施例136
除了使用2-(三丁基锡基)噻唑代替4-甲基-2-(三丁基锡基)噻唑，以类似于实施例88的方式，由化合物135制备化合物223。ESI-MS m/z:475.1[M+H]+。
实施例137
在150℃下氩气中，将2-氯-6-甲氧基吡嗪(500mg，3.46mmol，1.0当量)、联硼酸频哪醇酯(1.05g，4.13mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(95mg，0.1mmol，0.029当量)、P(Cy)3(120mg，0.43mmol，0.13当量)和醋酸钾(600mg，6.11mmol，1.77当量)于1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的混合物在微波炉辐射3小时。将混合物冷却至RT，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到频哪醇酯(600mg)。根据方法A由市售2-氯-6-甲基苯甲酸制备化合物1。
向化合物1(200mg，0.67mmol)和频哪醇酯(300mg，1.27mmol)于1,4-二氧六环和水(15mL和5mL)中的混合物中，加入PdCl2(dppf)(50mg，0.068mmol，0.1当量)和Na2CO3(300mg，2.83mmol，4.21当量)，将产生的混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至RT，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上(0-5％MeOH-DCM)经快速色谱纯化得到化合物225。
根据方法G将化合物225偶联至2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)上得到化合物226。ESI-MS m/z:490.8[M+H]+。
实施例138
在氩气中将2-氯-5-甲氧基嘧啶(1.5g，6.38mmol，1.0当量)、二(三丁基锡)(4.07g，7.01mmol，1.1当量)、Pd(PPh3)4(368mg，0.319mmol，0.05当量)于甲苯(20mL)中的混合物在回流下搅拌15小时。将混合物冷却至RT，然后过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速色谱(0-5％MeOH-DCM)纯化得到三丁基锡烷。使用方法G由化合物1和(E-2)制备化合物8。
在氩气中将化合物8(100mg，0.24mmol)、2-(三丁基锡基)-5-甲氧基嘧啶(200mg，0.50mmol，2.08当量)、二(三叔丁基膦)钯(0)(30mg，0.059mmol，0.25当量)和CsF(100mg，0.66mmol，2.74当量)于1,4-二氧六环(10mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。将混合物冷却至RT，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱(0-5％MeOH-DCM)纯化得到化合物228。ESI-MS m/z:491.3[M+H]+。
实施例139
在氩气中将2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.0g，6.92mmol，1.0当量)、二(三丁基锡)(5.0g，8.62mmol，1.24当量)、Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.025当量)和Pd(dppf)Cl2(50mg，0.068mmol，0.01当量)于甲苯(20mL)中的混合物在回流下搅拌15小时。将混合物冷却至RT，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速色谱(0-5％MeOH-DCM)纯化得到三丁基锡烷。使用方法G由化合物1和(E-2)制备化合物8。
以类似于实施例138的方式，将化合物8偶联到三丁基锡烷上得到产物229。ESI-MSm/z:491.3[M+H]+。
实施例140
向NaH(60％于矿物油中的分散物，1.34g，0.056mol)于THF(10mL)中的悬浮液中，加入5-溴吡啶-2-酚(2.5g，0.014mol)于THF(50mL)中的溶液，将产生的混合物在RT下搅拌1小时。向此混合物中加入碘乙烷(10.9g，0.07mol)，将混合物在RT下搅拌过夜。用水淬灭混合物，用NH4Cl溶液洗涤。分离有机相，然后在真空中浓缩，残余物在硅胶上经快速色谱(50-100％PE-AE)纯化得到5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
向5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.23mmol)于1,4-二氧六环(15mL)中的悬浮液中，加入4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2`-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(346.4mg，1.35mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(100mg，0.12mmol)和醋酸钾(301.4mg，3.08mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3小时。在真空中浓缩产生的混合物，残余物在硅胶上经柱色谱(10-100％PE-A E)纯化得到1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。
在氩气中将化合物8(100mg，0.24mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(89.7mg，0.361mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(19.58mg，0.024mmol)和碳酸钠(127.2mg，1.2mmol)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，将产生的混合物在回流下搅拌过夜。在真空中浓缩产生的混合物，残余物在硅胶上经柱色谱(0-5％MeOH-DCM)纯化得到化合物230。ESI-MS m/z:504.3[M+H]+。
实施例141
向NaH(60％于矿物油中的分散物，1.02g，42.4mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中，加入5-溴吡啶-2-酚(2.0g，10.6mmol)于THF(50mL)中的溶液，将产生的混合物在RT下搅拌1小时。向此混合物中，加入碘甲烷(7.5g，53.2mmol)，将产生的混合物在RT下搅拌过夜。用水淬灭混合物，用乙酸乙酯(200mL)萃取。用NH4Cl水溶液洗涤有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干得到5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮。
以类似于实施例140的方式制备频哪醇酯，除了使用5-溴-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。以类似于实施例140的方式，由化合物8制备化合物231，除了使用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。ESI-MS m/z:504.3[M+H]+。
实施例142
在RT下向5-溴吡啶-2-酚(1.0g，5.75mmol)于DMF(10mL)的溶液中，加入叔丁醇钾(0.68g，6.07mmol)，将混合物搅拌30分钟。向此混合物中，加入(溴甲基)环丙烷(1.03g，8.62mmol)，将产生的将混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL)淬灭。用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到5-溴-1-(环丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮。
除了5-溴-1-(环丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮使用代替5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮，以类似于实施例140的方式制备1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。除了1-(环丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮使用代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，以类似于实施例140的方式由化合物8制备化合物232。ESI-MS m/z:530.3[M+H]+。
实施例143
除了使用1-溴环戊烷代替(溴甲基)环丙烷，以类似于实施例142的方式，由5-溴吡啶-2(1H)-酮制备5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮。根据实施例140，由5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮制备1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮。根据实施例40进行化合物8与1-环戊基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的偶联得到产物233。ESI-MS m/z:544.4[M+H]+。
实施例144
除了使用5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮，以类似于实施例143的方式制备化合物234。ESI-MS m/z:518.3[M+H]+。
实施例145
除了使用5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮代替5-溴-1-环戊基吡啶-2(1H)-酮，以类似于实施例143的方式制备化合物234。ESI-MS m/z:560.4[M+H]+。
实施例146
在-5℃下向搅拌着的化合物236(33g，174.6mmol，1当量)于无水二氯甲烷(500mL)中的混合物中，在20分钟内滴加三乙胺(58g，576mmol，3.3当量)，同时在滴加过程中将反应温度保持在-5℃至0℃之间。向此混合物中，依次加入HOBt(23.4g，174.6mmol，1.0当量)和EDCI(40g，209.5mol，1.2当量)，同时将反应温度保持在-5℃至0℃之间。将产生的混合物在-5℃下搅拌30分钟。分批加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(19g，192.1mmol，1.1当量)，同时将反应温度保持在-5℃至0℃之间。在-5℃下搅拌30分钟后，将反应混合物升温至RT并在RT下搅拌16小时，然后用水(200mL)淬灭。分离有机层，用水(2×200mL)和盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将产物在PE(500mL)中浆化并在RT下搅拌30分钟。过滤收集固体，进一步在真空中干燥得到2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物237)。
以类似于方法A中化合物A-2的方式由2-氯-6-甲基苯甲酸制备化合物238。
在-30℃下氩气气氛中向化合物238(40g，163mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中，在30分钟内滴加正丁基锂的THF溶液(2.5M，140mL，408mmol，2.5当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将得到的混合物在-30℃下再搅拌30分钟。在-30℃下氩气气氛中向化合物237(35g，198mmol，1.2当量)于THF(200mL)的溶液中，在30分钟内滴加异丙基氯化镁于THF中的溶液(2M，115mL，268mmol，1.65当量)，同时保持内温在-30℃和-10℃之间。将得到的混合物在-30℃下搅拌30分钟。将此溶液缓慢加到上述反应混合物中，同时保持内温在-30℃至-10℃之间。将产生的混合物在-15℃下再搅拌1小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在-10℃至0℃之间用6N HCl(160mL)酸化以调节pH至1-3。将混合物升温至RT，在真空中浓缩得到化合物239。将残余物溶于MeOH(400mL)中，然后在RT下快速加入浓HCl(200mL)。将产生的混合物在回流下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物以将体积减少至约450mL。用约2:1的PE和EA混合物(2×500mL)萃取残余物。用浓氢氧化铵碱化水层以调节pH至9-10，同时保持内温在-10℃和0℃之间。用DCM(3×100mL)萃取混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。滤液在硅胶上经快速柱色谱(2-30％乙酸乙酯–石油醚)纯化得到化合物240。
使用方法G由化合物240和(E-2)制备化合物241。ESI-MS m/z:403.2[M+H]+。
实施例147
根据方法J，由化合物241通过偶联到2-甲氧基吡啶-4-基硼酸上制备化合物242。ESI-MS m/z:476.2[M+H]+。
实施例148
根据方法G，由化合物1通过与4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺偶联制备化合物243。ESI-MS m/z:460.2[M+H]+。
实施例149
根据方法B，使用新戊胺，由化合物B-4合成化合物245。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物245制备化合物246。ESI-MS m/z:411.2[M+H]+。
实施例150
根据方法B，使用噻唑-4-胺，由化合物B-4合成化合物248。根据方法G使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物248制备化合物249。ESI-MS m/z:424.1[M+H]+。
实施例151
根据方法B，使用对甲苯胺，由化合物B-4合成化合物251。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物251制备化合物252。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例152
根据方法B使用2,4-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物254。根据方法G使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物254制备化合物255。ESI-MSm/z:453.1[M+H]+。
实施例153
根据方法B，使用2,4,6-三氟苯胺，由化合物B-4合成化合物257。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物257制备化合物258。ESI-MS m/z:471.0[M+H]+。
实施例154
根据方法B，使用苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺，由化合物B-4合成化合物260。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物260制备化合物261。ESI-MS m/z:461.1[M+H]+。
实施例155
根据方法B，使用2,5-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物263。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物263制备化合物264。ESI-MSm/z:453.1[M+H]+。
实施例156
根据方法B，使用2-氟苯胺，由化合物B-4合成化合物266。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物266制备化合物267。ESI-MS m/z:435.1[M+H]+。
实施例157
根据方法B，使用3,4-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物269。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物269制备化合物270。ESI-MSm/z:453.0[M+H]+。
实施例158
根据方法B,使用3,5-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物272。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物272制备化合物273。ESI-MSm/z:453.1[M+H]+。
实施例159
根据方法B使用甲基胺，由化合物B-4合成化合物276。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物275制备化合物276。ESI-MS m/z:355.1[M+H]+。
实施例160
根据方法B，使用2,6-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物278。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物278制备化合物279。ESI-MSm/z:453.1[M+H]+。
实施例161
根据方法B，使用2,3-二氟苯胺，由化合物B-4合成化合物281。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物281制备化合物282。ESI-MSm/z:453.1[M+H]+。
实施例162
根据方法B，使用3-氨基氰苯，由化合物B-4合成化合物284。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物284制备化合物285。ESI-MSm/z:442.1[M+H]+。
实施例163
根据方法B，使用3-甲氧基苯胺，由化合物B-4合成化合物287。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物287制备化合物288。ESI-MSm/z:447.1[M+H]+。
实施例164
根据方法B，使用4-氟-3-甲氧基苯胺，由化合物B-4合成化合物290。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物290制备化合物291。ESI-MS m/z:465.1[M+H]+。
实施例165
根据方法B，使用苯并呋喃-5-胺，由化合物B-4合成化合物293。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物293制备化合物294。ESI-MSm/z:457.1[M+H]+。
实施例166
根据方法B，使用环戊胺由化合物B-4，合成化合物296。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物296制备化合物297。ESI-MS m/z:409.1[M+H]+。
实施例167
根据方法B，使用环己胺，由化合物B-4合成化合物299。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物299制备化合物300。ESI-MS m/z:423.2[M+H]+。
实施例168
根据方法B，使用苄胺，由化合物B-4合成化合物302。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物301制备化合物303。ESI-MS m/z:431.1[M+H]+。
实施例169
根据方法B使用吡啶-3-胺，由化合物B-4合成化合物305。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物305制备化合物306。ESI-MS m/z:418.1[M+H]+。
实施例170
根据方法B，使用乙胺，由化合物B-4合成化合物308。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物308制备化合物309。ESI-MS m/z:369.1[M+H]+。
实施例171
根据方法B，使用3-氨基苯甲酸异丙酯，由化合物B-4合成化合物311。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物311制备化合物312。ESI-MS m/z:503.1[M+H]+。
实施例172
用LiOH(4mg，0.16mmol)于1ml水中的溶液处理溶于MeOH(2mL)中的化合物312(8mg，0.016mmol)。将此混合物在室温下搅拌2小时。然后直接用HPLC纯化该溶液得到化合物313。ESI-MS m/z:461.1[M+H]+。
实施例173
根据方法B，使用3-氨基苯甲酸甲酯，由化合物B-4合成化合物315。根据方法G使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物315制备化合物316。ESI-MS m/z:475.1[M+H]+。
实施例174
根据方法B，使用喹啉-7-胺，由化合物B-4合成化合物318。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物318制备化合物319。ESI-MS m/z:467.1[M+H]+。
实施例175
根据方法B，使用萘-2-胺，由化合物B-4合成化合物321。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物321制备化合物322。ESI-MS m/z:468.1[M+H]+。
实施例176
根据方法B，使用异丙胺，由化合物B-4合成化合物324。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物324制备化合物325。根据方法J，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，由化合物325制备化合物326。ESI-MS m/z:456.2[M+H]+。
实施例177
根据实施例176制备化合物325。根据方法J，使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，由化合物325制备化合物327。ESI-MS m/z:457.2[M+H]+。
实施例178
根据实施例176制备化合物325。根据方法J，使用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶，由化合物325制备化合物328。ESI-MS m/z:457.2[M+H]+。
实施例179
根据实施例176制备化合物324。根据方法G，使用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物324制备化合物329。ESI-MS m/z:383.1[M+H]+。
实施例180
根据方法B，使用异噁唑-3-胺，由化合物B-4合成化合物331。根据方法G，使用2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物321制备化合物332。根据方法J，使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，由化合物332制备化合物333。ESI-MSm/z: 482.2 [M+H]+。
实施例181
根据实施例180制备化合物332。根据方法J，使用2-甲基嘧啶-5-基硼酸，由化合物332制备化合物334。ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+。
实施例182
根据实施例180制备化合物331。根据方法G，使用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物331制备化合物335。根据方法J，使用2-甲基嘧啶-5-基硼酸，由化合物335制备化合物336。ESI-MS m/z: 466.2 [M+H]+。
实施例183
根据实施例180制备化合物331。根据方法G，使用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物331制备化合物335。根据方法J，使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，由化合物335制备化合物336。ESI-MS m/z:482.1[M+H]+。
实施例184
根据实施例180制备化合物332。根据方法J，使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，由化合物332制备化合物338。ESI-MS m/z:481.2[M+H]+。
实施例185
在RT下向2-氯-6-甲基苯甲酸(339)(300g，1.76mol，1.0当量)和DMF(0.5mL)于DCM(500mL)中的溶液中，(在5分钟内)缓慢加入草酰氯(249g，1.92mol，1.1当量)。将产生的混合物在RT下搅拌2小时，然后在真空中浓缩得到2-氯-6-甲基苯甲酰氯(340)，将其直接用于下一步。
向(4-甲氧基苯基)甲胺(264g，2.4mol，1.eq)于DCM(1800mL)中的溶液中，滴加2-氯-6-甲基苯甲酰氯(340)于DCM(150mL)中的溶液，同时将反应温度保持在25℃至40℃之间。将产生的混合物在RT下搅拌2小时，然后加入水(600mL)。分离有机层，用水(2×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物在石油醚(300mL)中浆化并在RT下搅拌30分钟。过滤收集固体，进一步在真空中干燥得到N-(4-甲氧基苄基)-2-氯-6-甲基苯甲酰胺(341)。
在-30℃下氩气气氛中向N-(4-甲氧基苄基)-2-氯-6-甲基苯甲酰胺(341)(40g，138mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中，在30分钟内滴加正丁基锂于己烷中的溶液(2.5M，139mL，346mmol，2.5当量)，同时将内温保持在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在-30℃下搅拌30分钟。
在-30℃下氩气气氛中向(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(48g，165mmol，1.2当量)于THF(200mL)的溶液中，在30分钟内滴加异丙基氯化镁于THF中的溶液(2M，115mL，207mmol，1.65当量)，同时将内温保持在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在-30℃下搅拌30分钟。将此溶液缓慢加到上述反应混合物中，同时将内温保持在-30℃和-10℃之间。将产生的混合物在-15℃下搅拌1小时。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在-10℃-0℃下用6N HCl(160mL)酸化以调节pH至1-3。将混合物升温至RT，在真空中浓缩得到(S)-4-(2-((4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸酯(342)。将残余物溶于MeOH(400mL)中，然后在RT下快速加入浓HCl(200mL)。将产生的混合物在回流下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物以将体积减少至约450mL。用石油醚和EtOAc(2:1,v/v,2×500mL)的混合物萃取残余物，然后分离。用浓氢氧化铵碱化水层以调节pH至9-10，同时保持内温在-10℃和0℃之间。用DCM(3×100mL)萃取混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，在RT下将残余物溶于MeOH(600mL)。在RT下一批加入D-(-)-酒石酸(17g，110.4mmol，0.8当量)。将产生的混合物在RT下搅拌10小时。过滤收集固体，用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将固体悬浮于水(300mL)中，在RT下用浓氢氧化铵中和以调节pH至9-10。用DCM(3×100mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(1-氨基乙基)-8-氯异喹啉-1(2H)-酮(343)。
在RT下向(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-(1-氨基乙基)-8-氯异喹啉-1(2H)-酮(343)(20g，58.3mmol，1.0当量)和NaHCO3(12.7g，291.51mmol，5.0当量)于DCM(120mL)和水(60mL)中的溶液中，缓慢加入Fmoc-Cl(15.7g，61.22mmol，1.05当量)，将产生的混合物在RT下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用DCM(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到(S)-1-(2-(4-甲氧基苄基)-8-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(344)。
将(S)-1-(8-氯-2-(4-甲氧基苄基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(344)(80g，142mmol，1.0当量)溶于2,2,2-三氟乙酸(300mL)，将产生的混合物在回流下搅拌2小时。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残余物倒入水，然后在0℃下用NH3·H2O中和以调节pH值至6-7。将产生的混合物在RT下搅拌30分钟。过滤收集固体，用水(2×50mL)漂洗，在真空中干燥得到(S)-1-(8-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(345)。
向(S)-1-(8-氯-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(345)(58g，130mmol，1.0当量)和DMF(0.5mL)于甲苯(300mL)中的溶液，缓慢加入氯化亚砜(78g，0.65mol，5.0当量)，将产生的混合物在回流下搅拌2.5小时。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。将残余物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，残余物在硅胶上经快速柱色谱(5-20％乙酸乙酯-石油醚)纯化得到(S)-1-(1,8-二氯异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(346)。
在氩气中向(S)-1-(1,8-二氯异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(346)(36g，77.7mmol，1.0当量)于THF(300mL)中的溶液中，加入三丁基(乙烯基)锡(27g，85.5mmol，1.1当量)，Pd(OAc)2(5.23g，23.3mmol，0.3当量)和PPh3(12.2g，46.6mmol，0.6当量)，将产生的混合物在回流下搅拌16小时。将混合物冷却至RT，然后在真空中浓缩。残余物在硅胶上经快速柱色谱(2-30％乙酸乙酯–石油醚)纯化得到(S)-1-(8-氯-1-乙烯基异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(347)。
向(S)-1-(8-氯-1-乙烯基异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(347)(10.6g，23.3mmol，1.0当量)于1,4-二氧六环(200mL)和水(100mL)中的悬浮液中，加入OsO4(50mg)，将产生的混合物在RT下搅拌30分钟。向此混合物中，加入NaIO4(15g，69.9mmol，3.0当量)，然后将混合物在RT下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。残余物在硅胶上经快速柱色谱(5-20％乙酸乙酯–石油醚)纯化得到(S)-1-(8-氯-1-甲酰基异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(348)。
向(S)-1-(8-氯-1-甲酰基异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(348)(12.0g，26.3mmol，1.0eq)于DMF(150mL)中的溶液中，加入OXONE(30g，48.78mmol，1.85当量)，将产生的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物倒入水(600mL)中，然后过滤。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后将PE(300mL)滴加到此溶液中。过滤收集沉淀得到(S)-3-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)酰基氨基)乙基)-8-氯异喹啉-1-羧酸(349)。
向(S)-3-(1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)酰基氨基)乙基)-8-氯异喹啉-1-羧酸(349)(25.5g，54.0mmol，1.0eq)和DMF(1.5mL，19.3mmol，0.35当量)于CH2Cl2(200mL)中的溶液中，缓慢滴加草酰氯(30mL，177.7mmol，3.29当量)。将产生的混合物在RT下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于CH2Cl2(100mL)。在0℃下将此溶液滴加到四氢-2H-吡喃-4-胺(15mL，133mmol，2.46当量)和Et3N(30mL，210.9mmol，3.90当量)于CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将混合物升温至RT并搅拌30分钟。将5％盐酸水溶液加到反应混合物中，直到pH＝1～2。将混合物倒入水(400mL)中，用CH2Cl2(150mL×2)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤。在真空中浓缩滤液。残余物在硅胶上经快速柱色谱(5-10％MeOH-DCM)纯化得到(S)-1-(8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(351)。
将(S)-1-(8-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)异喹啉-3-基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(351)(20.0g，36.0mmol，1.0当量)悬浮于吗啉(200mL)中，然后在40-50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，然后将1,4-二氧六环(200mL)加到残余物中。在真空中浓缩混合物。重复此操作3～4次。残余物在硅胶上经快速柱色谱(2-10％MeOH-DCM)纯化得到(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)异喹啉-1-甲酰胺(352)。
根据方法G在SnAr中将胺352偶联到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈上得到化合物353。ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
实施例186
根据实施例185制备胺352。根据方法G将化合物352偶联到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈上得到化合物354。ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
实施例187
根据方法G，使用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物1制备化合物355。根据方法J，使用2-甲氧基-嘧啶-5-基硼酸，由化合物355制备化合物356。ESI-MS m/z:491.2[M+H]+。
实施例188
向苯甲酸B-1(10.00g，58.6mmol)中加入二氯甲烷(63ml)和DMF(0.227mL，2.93mmol)。在10分钟内加入氯化亚砜(4.24mL，58.0mmol)，将产生的混合物搅拌2小时。将反应冷却至0-5℃，缓慢加入i-PrNH2(15.73mL，185mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌0.5小时。用二氯甲烷(63ml)和水稀释混合物。分离两相，浓缩有机层。通过加入庚烷沉淀产物，得到酰胺357。
将酰胺357(50.0g，236mmol)和THF(250mL)加到装备有磁力搅拌器和热电偶的烧瓶中。将混合物冷却至0-5℃，加入2.3M己基锂于己烷中的溶液(232mL，534mmol)。将混合物搅拌15分钟。在一个单独烧瓶中，用i-PrMgCl(168mL，338mmol)处理冷的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸苄酯(85g，319mmol)于THF(500mL)中的溶液。15分钟后，在30分钟内用导管将后一个溶液转移到前一个溶液中。将反应在室温下搅拌1小时。用导管将混合物转移到异丁酸(94mL，1032mmol)于MTBE(625mL)中冷溶液(0-5℃)中。将混合物升温至室温，加入3％盐水(650mL)。分离两相，用水洗涤(650mL)有机层。用Na2SO4干燥有机层，浓缩至固体形成。过滤产物得到酮358。
用H2SO4(15.98mL，300mmol)处理酮358(25.00g，60.0mmol)于i-PrOAc(450mL)中的混合物，加热至70℃。1小时后，将反应冷却至50℃，加入H2SO4(38.4mL，720mmol)。将产生的混合物在70℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入NH4OH(284mL，2039mmol)。分离有机相，用萃取i-PrOAc(100mL)水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将产生的胺324直接用于下一步。
用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(8.76g，56.7mmol)处理胺324(15.00g，56.7mmol)于n-BuOH(225mL)和Hunig’s碱(19.79mL，113mmol)中的溶液。将混合物在回流下搅拌5小时，然后冷却至室温。过滤固体得到产物329。
将化合物329(10.40g，27.2mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(9.58g，40.7mmol)、碳酸钠(5.76g，54.3mmol)和PdCl2(Amphos)2(0.962g，1.358mmol)于二氧六环/水(4:1,208mL)中的混合物加热至回流4小时。将混合物冷却至室温，加入水(200mL)。过滤固体，用水洗涤，干燥过夜。固体经柱色谱纯化，用0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱，得到化合物359。ESI-MS m/z:456.2[M+H]+。
实施例189
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用4-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物360。ESI-MS m/z:475.1[M+H]+。
实施例190
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用5-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物361。ESI-MS m/z:475.1[M+H]+。
实施例191
以类似于实施例2的方式，由化合物1和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸制备化合物362。如下所述制备化合物363：将2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(5.00g，34.8mmol)悬浮于CAN(50mL)和MeOH(70mL)中。在室温下向混合物中加入NIS(11.75g，52.2mmol)，将混合物加热至60℃下5小时。将混合物冷却至室温，除去80％的挥发物。用Et2O(100mL)稀释悬浮液，过滤固体得到10g的4-氯-5-碘-6-甲基嘧啶-2-胺。向碘化物(500mg，1.855mmol)于DMF(40mL)中的溶液中加入CuCN(332mg，3.71mmol)，Pd(PPh3)4(1072mg，0.928mmol)和CuI(247mg，1.299mmol)。将混合物脱气10分钟，然后加热至80℃下90分钟。将混合物冷却至室温，将该物料分配于水和EA之间，然后经硅藻土过滤。用盐水洗涤滤液有机层几次，干燥，浓缩。将滤液预吸附于SiO2上，在ISCO40g(EA/hex)纯化得到2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-甲腈363。根据方法G将化合物363偶联到化合物362上得到化合物364。ESI-MS m/z:504.3[M+H]+。
实施例192
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(三丁基锡基)噁唑，制备化合物365。ESI-MS m/z:459.1[M+H]+。
实施例193
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用4,5-二甲基-2-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物366。ESI-MS m/z:503.2[M+H]+。
实施例194
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用三丁基(噻吩-2-基)锡，制备化合物367。ESI-MS m/z:474.1[M+H]+。
实施例195
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用5-甲基-2-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物368。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
实施例196
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-乙氧基-4-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物369。ESI-MS m/z:519.1[M+H]+。
实施例197
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(甲基磺酰基)-4-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物370。ESI-MS m/z:553.1[M+H]+。
实施例198
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-乙氧基-5-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物371。ESI-MS m/z:519.2[M+H]+。
实施例199
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-甲基-5-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物372。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
实施例200
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用噻吩-3-基硼酸，制备化合物373。ESI-MS m/z:489.1[M+H]+。
实施例201
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(甲硫基)-5-(三丁基锡基)噻唑，化合物374。ESI-MS m/z:521.1[M+H]+。
实施例202
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(三丁基锡基)吡啶，制备化合物375。ESI-MS m/z:521.1[M+H]+。
实施例203
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物376。ESI-MS m/z:472.2[M+H]+。
实施例204
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物377。将苄基化中间体377(51mg，0.093mmol)溶于8mL(EtOAc/MeOH,5:3)和150μL的6N HCl中，在Pd/C(10％)的存在下置于1大气压的氢气中4小时。经过滤除去催化剂后，除去挥发物，经HPLC纯化化合物得到吡唑378。ESI-MS m/z:458.2[M+H]+.
实施例205
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用呋喃-3-基硼酸，制备化合物379。ESI-MS m/z:458.1[M+H]+。
实施例207
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用4-甲基噻吩-2-基硼酸，制备化合物381。ESI-MS m/z:488.1[M+H]+。
实施例208
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-甲氧基-5-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物382。ESI-MS m/z:505.1[M+H]+。
实施例209
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，制备化合物383。ESI-MS m/z:499.1[M+H]+。
实施例210
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用6-甲基吡啶-3-基硼酸，制备化合物384。ESI-MS m/z:483.1[M+H]+。
实施例211
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-甲基-4-(三丁
基锡基)噻唑，制备化合物385。ESI-MS m/z: 489.1 [M+H]+。
实施例212
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用5-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物386。以类似于实施例89的方式，使用1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸，由化合物386制备化合物387。ESI-MSm/z: 548.3 [M+H]+。
实施例213
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用5-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物388。以类似于实施例89的方式，使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，由化合物386制备化合物387。ESI-MS m/z: 549.2[M+H]+。
实施例214
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-甲氧基-4-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物390。以类似于实施例89的方式，使用1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸，由化合物390制备化合物391。ESI-MS m/z:578.3[M+H]+。
实施例215
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用4-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物392。以类似于实施例89的方式，使用1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸，由化合物392制备化合物393。ESI-MSm/z:548.2[M+H]+。
实施例216
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡，制备化合物394。ESI-MS m/z:434.1[M+H]+。
实施例217
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-乙氧基-4-(三丁基锡基)噻唑，由化合物135制备化合物395。以类似于实施例89的方式，使用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸，由化合物395制备化合物396。ESI-MS m/z:593.3[M+H]+。
实施例218
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物397。ESI-MS m/z:546.1[M+H]+。
实施例219
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物398。ESI-MS m/z:546.1[M+H]+。
实施例220
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸，制备化合物399。ESI-MS m/z:561.1[M+H]+。
实施例221
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用4-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸，制备化合物400。ESI-MS m/z:561.1[M+H]+。
实施例222
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基硼酸，制备化合物401。ESI-MS m/z:547.1[M+H]+。
实施例223
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基硼酸，制备化合物402。ESI-MS m/z:547.1[M+H]+。
实施例224
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(甲基磺酰基)-5-(三丁基锡基)噻唑，制备化合物403。ESI-MS m/z:553.1[M+H]+。
实施例225
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-乙酰氨基苯基硼酸，制备化合物404。ESI-MS m/z:525.2[M+H]+。
实施例226
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-甲酰基苯基硼酸，制备化合物405。ESI-MS m/z:496.1[M+H]+。
实施例227
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-甲氧基苯基硼酸，制备化合物406。ESI-MS m/z:498.2[M+H]+。
实施例228
根据实施例87制备化合物135。根据实施例88，使用2-(三丁基锡基)苯并[d]噻唑，制备化合物407。ESI-MS m/z:525.2[M+H]+。
实施例229
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用N-甲基-N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物408。ESI-MS m/z:575.2[M+H]+。
实施例230
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-乙酰基苯基硼酸，制备化合物409。ESI-MS m/z:510.2[M+H]+。
实施例231
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(N,N-二甲基氨基磺酰氨基)苯基硼酸，制备化合物410。ESI-MS m/z:581.3[M+H]+。
实施例232
将溴化物411(500mg，1.893mmol)、联硼酸频哪醇酯(577mg，2.272mmol)和KOAc(557mg，5.68mmol)于DMSO(6mL)中的混合物以Ar鼓泡10分钟。向混合物中加入Pd(dppf)2Cl2-DCM复合物(155mg，0.189mmol)，加热至85℃过夜。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释。用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤，预吸附于SiO2上。在SiO2(20-40％EA/hex)纯化残余物得到硼酸酯。根据实施例99由硼酸酯和化合物135制备化合物412。ESI-MS m/z:575.2[M+H]+。
实施例233
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(N,N-二甲基氨基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物413。ESI-MS m/z:575.2[M+H]+。
实施例234
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-氨基磺酰基苯基硼酸，制备化合物414。ESI-MS m/z:547.2[M+H]+。
实施例235
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烯磺酰胺代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物415。ESI-MS m/z:573.3[M+H]+。
实施例236
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用2-(3-(乙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物416。ESI-MS m/z:560.2[M+H]+。
实施例237
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用2-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物417。ESI-MS m/z:572.2[M+H]+。
实施例238
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物418。ESI-MS m/z:561.2[M+H]+。
实施例239
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物419。ESI-MS m/z:601.2[M+H]+。
实施例240
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用3-(甲基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物420。ESI-MS m/z:561.2[M+H]+。
实施例241
将胺1(4.00g，13.39mmol)和5-溴-4-氯嘧啶悬浮于1-丁醇(65mL)中，加入Hunig’s碱(2.338mL，13.39mmol)。将混合物加热至回流2小时。将反应冷却至室温，用甲苯(50mL)稀释，浓缩。将残余物悬浮于甲苯(50mL)中，加热至回流直到所有素体溶解形成溶液。然后将该溶液冷却至0℃。过滤产生的固体，用冷甲苯洗涤得到溴化物421。
将溴化物421(104mg，0.189mmol)和硼酸(65.1mg，0.284mmol)溶于二氧六环(2mL)和Na2CO3水溶液(253μl,0.379mmol)中。将混合物以Ar鼓泡5分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(10.94mg，9.47μmol)。将混合物加热至90℃下3小时。将反应冷却至室温，倒入饱和碳酸氢盐/EtOAc混合物。分离两相，干燥有机层，过滤，预吸附于SiO2(1.5g)上。在SiO2(12g)上(0-90丙酮/DCM)纯化残余物得到磺酰胺422。ESI-MS m/z:460.2[M+H]+。
实施例242
将化合物8(284mg，0.681mmol)溶于THF(15mL)，用DMAP(20.80mg，0.170mmol)和Boc2O(1189mg，5.45mmol)处理。将混合物在回流下搅拌2小时，加入更多的Boc2O(4当量)。冷却反应，用EtOAc萃取产物。用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，然后预吸附在硅胶(2g)上。将产物加到硅胶(25g)柱上，用EtOAc(5to50％)/己烷洗脱得到化合物423。
在火焰干燥烧瓶中，将化合物423(120mg，0.167mmol)溶于冷的(0℃)THF(5mL)中。滴加异丙基溴化镁于2-MeTHF中的溶液(0.115mL，0.335mmol)，将混合物回流搅拌过夜。将反应冷却，用2M HCl(0.418mL，0.837mmol)处理4小时。用DCM萃取产物，用碳酸氢钠洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将产物溶解于DCM(5mL)中，在室温下用TFA(0.064mL，0.837mmol)处理过夜。除去溶剂，该物料经HPLC纯化得到异丙基酮424。ESI-MS m/z:461.1[M+H]+。
实施例243
根据实施例422制备化合物423。将化合物423(125mg，0.174mmol)溶于冷的(0℃)THF(5mL)中。滴加环丙基溴化镁(0.5M；0.115mL，0.335mmol)，将混合物回流搅拌过夜。将反应冷却，用浓HCl0.418mL，0.837mmol)处理4小时。用DCM萃取产物，用碳酸氢钠洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将产物溶于DCM(5mL)中，在室温下用处理TFA(3mL)过夜。除去溶剂，化合物经HPLC纯化得到环丙基酮425。ESI-MSm/z:459.1[M+H]+。
实施例244
使用方法G，将根据方法C制备的(S)-3-(1-氨基乙基)-l-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮427，偶联到5-溴-4-氯嘧啶-2-胺。根据实施例99，使用(3-(甲基磺酰基)苯基)硼酸，由化合物427制备化合物428。ESI-MS m/z:580.1[M+H]+。
实施例245
根据方法G，使用4,6-二氯烟腈，制备化合物1以得到化合物429。向异喹啉酮432(0.23mmol)和1,4-二氧六环(10mL)的混合物中加入氢氧化铵溶液(10mL)，将混合物置于110℃浴中过夜。冷却反应混合物，用2体积盐水稀释，随后形成固体。抽滤收集得到酰胺430。ESI-MS m/z:453.17[M+H]+。
实施例246
向异喹啉酮430(0.14mmol)和1,4-二氧六环(4mL)的混合物中加入氢氧化铵溶液(30％，5mL)。将混合物置于150℃浴中3天。然后向混合物中加入5mL氢氧化铵(30％，5mL)，再于170℃下加热24小时。然后将反应混合物加到过量的二氯甲烷中，分离各层。用盐水(1x)和水(1x)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩得到化合物431。ESI-MS m/z:434.18[M+H]+。
实施例247
以类似于实施例73中化合物112的方式，由化合物111制备化合物432，除了使用二氟氮杂环丁烷盐酸盐代替二甲胺。ESI-MS m/z:584.2[M+H]+。
实施例248
根据实施例78，由化合物53制备化合物117。根据实施例96，由化合物117制备化合物433。ESI-MS m/z:475.0[M+H]+。
实施例249
根据实施例249，使用2,2-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，由化合物117制备化合物434。ESI-MS m/z:511.1[M+H]+。
实施例250
根据方法G将化合物1偶联到4,6-二氯嘧啶-2-胺上得到化合物435。ESI-MS m/z:426.0[M+H]+。
实施例251
根据实施例87制备化合物135。根据实施例99，使用4-羟基苯基硼酸代替3-(哌啶-1-基磺酰基)苯基硼酸，制备化合物436。ESI-MS m/z:484.2[M+H]+。
实施例252
根据方法G，使用4-氯-6-异丙氧基嘧啶-2-胺，由化合物1制备化合物440。ESI-MSm/z:450.1[M+H]+。
实施例253
以类似于实施例176中化合物325的方式，使用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈，由化合物1制备化合物438。ESI-MS m/z:450.1[M+H]+。
实施例254
根据实施例176由化合物438制备化合物439，在偶联中根据方法J使用2-甲氧基-嘧啶-5-基硼酸。ESI-MS m/z:490.2[M+H]+。
实施例255
按照实施例59，根据方法A，由市售2-氯-6-甲基苯甲酸制备胺103。然后根据方法G将化合物103偶联到2-氨基-4-氯嘧啶-5-甲腈(E-2)得到化合物104。根据方法I，使用4-(三丁基锡基)哒嗪，由化合物104制备化合物440。ESI-MS m/z:425.2[M+H]+。
实施例256
根据实施例73，由化合物111制备化合物441，其中使用环丙基胺代替二甲胺。ESI-MS m/z:545.8[M+H]+。
实施例257
根据实施例73，由化合物111制备化合物442，其中使用N,O-二甲基羟胺代替二甲胺。ESI-MS m/z:552.1[M+H]+。
实施例258
根据方法J，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲磺酰胺，由化合物8制备化合物443。ESI-MS m/z:553.3[M+H]+。
表4.所选择的化合物的体外IC50数据
表5.上表4中描述的IC50结果的化合物和其他示例性化合物的结构
生物活性评估
使用购自Millipore Corporation的PI3-激酶分析试剂盒(目录号33-016)筛选本文提供的化合物。该分析使用GRP1普列克底物蛋白同源(PH)结构域与PIP3的特异性和高亲和力结合，该PIP3为1A类或1B类PI3激酶作用于其生理底物PIP2的产物。在分析的检测阶段，经GST-标记的PH结构域和经生物素标记的短链PIP3之间产生复合物。经生物素标记的PIP3和经GST-标记的PH结构域募集荧光团(分别为链霉亲和素-别藻蓝蛋白和经铕标记的抗GST)以形成荧光共振能量转移(FRET)架构，从而产生稳定的时间分辨FRET信号。以竞争方式由未经生物素标记的PIP3(PI3激酶分析中形成的产物)破坏FRET复合物。
使用购自Millipore Corporation的PI3激酶分析试剂盒(目录号33-016)分析PI3激酶α、β、γ和δ活性。自Millipore Corporation获得经纯化的重组PI3Kα(目录号14-602-K)、PI3Kβ(目录号14-603-K)、PI3Kγ(目录号14-558-K)和PI3Kδ(目录号14-604-K)。使用经纯化的重组PI3K酶在10μM ATP的存在下催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2，在10μM下)的磷酰化，得到磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。以384-孔格式进行分析，并使用Perkin Elmer EnVision Xcite多标记读取器检测。将发射比例转化为抑制百分比，输入GraphPad Prism软件中。使用20μM至0.1nM范围内的浓度(12点曲线)计算酶活性抑制达到50％(IC50)所需的浓度。使用GraphPad Prism5中可用的非线性回归模型测定IC50值。
实施例259：化学稳定性
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的化学稳定性。下文详述用于确定主题化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性分析的默认缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)；可使用其它适合的缓冲液。将主题化合物从100μM储备液加到PBS等分试样中(一式两份)以得到400μL的最终分析体积，其含有5μM测试化合物和1％DMSO(对于半衰期测定，制备700μL的总样品体积)。在37℃下于振荡下孵育反应24小时；对于半衰期测定，孵育样品0，2，4，6，和24小时。通过将100μL孵育混合物立即加到100μL乙腈中并涡旋5分钟停止反应。然后将样品储存于-20℃下直到用HPLC-MS/MS分析。必要时，将例如苯丁酸氮芥(5μM)的对照化合物或参考化合物与感兴趣的主题化合物同时测试，因为该化合物在24小时的过程中大量水解。通过(RP)HPLC-MS/MS，使用选择反应监控(SRM)分析样品。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录分析物所对应的峰面积。24小时后剩余的母体化合物相对于时间零点所剩之量的比例，以百分比表示，报告为化学稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。
实施例260：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制分析
I类PI3-K可购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α来自Upstate，p110γ来自Sigma)或如先前描述进行表达(Knight等人，2004)。使用脂激酶活性的标准TLC分析(描述于下文)或高通量膜捕获分析测量IC50值。通过制备含有激酶、抑制剂(2％DMSO终浓度)、缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2)和新超声处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物进行激酶反应。通过加入含有10μCiγ-32P-ATP的ATP达到10或100μM终浓度启动反应，在室温下进行5分钟。对于TLC分析，然后通过加入105μl1N HCl，接着加入160μl CHCl3:MeOH(1:1)终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，使用预涂覆CHCl3的凝胶装填移液器吸液头将有机相转移到新管中。将该萃取液点到TLC板上，在65:35正丙醇:1M醋酸溶液中显色3-4小时。然后干燥TLC板，暴露于磷屏成像仪屏幕(Storm，Amersham)并定量。对于每个化合物，在代表从最高测试浓度(代表性地，200μM)稀释两倍的10-12个抑制剂浓度下测量激酶活性。对于表现出显著活性的化合物，重复IC50测定二至四次，报告值为这些独立测量值的平均值。
可利用其它用于分析PI3-K活性的商品化试剂盒或系统。市售的试剂盒或系统可以用于筛选PI3-Ks抑制剂和/或激动剂，包括但不限于，PI3-激酶α、β、γ和δ。示例性系统是来自Upstate的PI3-激酶(人)HTRFTM分析。可根据制造商建议的程序进行分析。简言之，该分析是时间分辨FRET分析，其间接测量由PI3-K活性形成的PIP3产物。在微量滴定板(例如，384孔微量滴定板)上进行激酶反应。总反应体积为每孔约20μl。在第一步，各孔接收2μl于20％二甲基亚砜中的测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接着，每孔加入约14.5μl激酶/PIP2混合物(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为0.25-0.3μg/ml激酶和10μM PIP2。将板密封，在室温下孵育15分钟。为开始反应，每孔加入3.5μl ATP(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为10μMATP。将板密封，在室温下孵育1小时。通过每孔加入5μl终止液终止反应，然后每孔加入5μl检测混合物(Detection Mix)。将板密封，在室温下孵育1小时，然后在合适的板读取器上读取。分析数据，用GraphPad Prism5生产IC50。
实施例261：B细胞活化和增殖分析
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立测量活细胞的代谢活性的体外细胞增殖分析。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原进行分析。经Ficoll-PaqueTMPLUS梯度，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离来纯化Balb/c脾B细胞。将细胞于90μl B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中以50,000细胞/孔平皿培养。用B细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μl体积添加。在37℃和5％CO2下将板孵育30分钟(0.2％DMSO终浓度)。然后加入50μl B细胞刺激混合物，其含有在B细胞培养基中的10μg/ml LPS或5μg/ml F(ab’)2驴抗小鼠IgM加上2ng/ml重组小鼠IL4。在37℃和5％CO2下将板孵育72小时。将体积为15μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO2下将板孵育5小时。在560Ex/590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism5计算IC50或EC50值。
实施例262：肿瘤细胞系增殖分析
可根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖分析以测量活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原法进行分析。自ATCC获得人肿瘤细胞系(例如，MCF7，U-87MG，MDA-MB-468，PC-3)，在T75烧瓶中生长至汇合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤，于90μl肿瘤细胞培养基中以5000细胞/孔平皿培养。用肿瘤细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μl体积添加。在37℃和5％CO2下将板孵育72小时。将体积为10μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO2下将板孵育3小时。在560Ex/590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism5计算IC50值。
实施例263：体内抗肿瘤活性
可在一组人类和鼠类肿瘤模型中评价本文所述的化合物。
紫杉醇难治性肿瘤模型
1.源自临床的卵巢癌模型
由卵巢癌患者的肿瘤活检建立该肿瘤模型。肿瘤活检样本取自患者。按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的裸鼠。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)
A2780Tax是紫杉醇抗性的人卵巢癌模型。其来源于敏感性亲本A2780细胞株，通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米，一种MDR逆转剂，共同孵育而得到。其抗性机理被证明非MDR相关并且归因于编码β微管蛋白的基因的突变。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重抗药性)
HCT116/VM46是由敏感性HCT116亲本细胞系发展来的MDR-抗性结肠癌。在体内于裸鼠中生长的HCT116/VM46始终展示对紫杉醇高抗性。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
4.M5076鼠类肉瘤模型
M5076是在体内固有地具有紫杉醇难治性的鼠类纤维肉瘤。可按照每2天x5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。
本文提供的一个或多个化合物可以与其它治疗剂在体内组合用于多药耐药性人结肠癌异种移植物HCT/VM46或包括本文描述的模型在内的任何其他本领域已知的模型中。
实施例264：微粒体稳定性分析
根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，通过体外分析确定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，建立微粒体稳定性分析，当与来自肝脏的小鼠、大鼠或人微粒体反应时，其测量一个或多个主题化合物的稳定性。在1.5mLEppendorf管中进行微粒体与化合物的反应。各管含有0.1μL10.0mg/ml NADPH；75μL20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和425μL ddH2O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和525μL ddH2O。通过加入1.0μL10.0mM测试化合物启动反应。将反应管在37℃下孵育。在反应的0、5、10、15、30和60分钟，将100μL样品收集到含有300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。将样品在15,000rpm下离心以除去蛋白。将离心样品的上清液转移到新管中。通过液相/质谱(LC-MS)测量上清液中与微粒体反应后稳定化合物的浓度。
实施例265：血浆稳定性分析
根据本领域已知的标准程序测定血浆中一个或多个主题化合物的稳定性。参见例如，Rapid Commun.Mass Spectrom.，10:1019-1026。以下程序为使用人血浆的HPLC-MS/MS分析；也可以使用其它物种，包括猴、狗、大鼠和小鼠。将冷冻、肝素化的人血浆在冷水浴中解冻，在使用前在4℃下以2000rpm旋转10分钟。将主题化合物从400μM储备液中加到预温血浆的等分试样中，以得到400μL最终分析体积(或对于半衰期测定为800μL)，其含有5μM测试化合物和0.5％DMSO。在37℃下将反应在振荡下孵育0分钟和60分钟，或对于半衰期测定，在37℃下孵育0、15、30、45和60分钟。通过将50μL孵育混合物转移至200μL冰冷的乙腈中终止反应，并振荡混合物5分钟。在4℃下将样品以6000x g离心15分钟，将120μL上清液移入清洁管中。然后将样品蒸干，通过HPLC-MS/MS进行分析。
在一种实施方式中，一个或多个对照或参考化合物(5μM)与测试化合物同时测试，所述测试化合物为：具有低血浆稳定性的一种化合物丙氧卡因，和具有中等血浆稳定性的另一种化合物丙胺太林。
将样品在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中复原，通过(RP)HPLC-MS/MS使用选择反应监控(SRM)分析。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录与分析物对应的峰面积。60分钟后剩余的母体化合物相对于时间零点处剩余量的比例(以百分比表示)报道为血浆稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。
实施例266：血液中的激酶信号传导
使用静态磷物质流分析模型方法(Methos Enzymol.(2007)434:131-54)在血液细胞中测量PI3K/Akt/mTor信号传导。该方法本质上为单细胞分析，因而可以检测到细胞异质性而非群体平均值。这允许同时区分由其他标记物确定的不同群体中的信号传导状态。静态磷物质流分析模型方法也具有高度定量性。为测试本文提供的一种或多种化合物的作用，用抗CD3刺激未分化的脾细胞或外周血单核细胞以启动T-细胞受体信号传导。然后将细胞固定，针对表面标记物和细胞内磷蛋白进行染色。本文提供的抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6磷酸化，而雷帕霉素在测试条件下抑制S6磷酸化并增强Akt磷酸化。
类似地，将全血等分试样与溶媒(例如，0.1％DMSO)或在各种浓度下的激酶抑制剂孵育15分钟，接着加入刺激物以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(具有二抗的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。约5分钟和15分钟后，将样品固定(例如，用冷的4％多聚甲醛)并用于静态磷物质流分析模型。使用表面染色，用针对本领域已知的细胞表面标记物的抗体区分T细胞和B细胞。然后通过将经固定的细胞与对这些蛋白的磷酸化形式具有特异性的经标记的抗体一起孵育，测量例如Akt和S6的激酶底物的磷酸化水平。然后通过流式细胞仪分析细胞群体。
实施例267：群落形成分析
在多种药物组合的存在下，将经p190BCR-Abl逆转录病毒新转化的鼠类骨髓细胞(本文称作p190转导细胞)在M3630甲基纤维素培养基中与在约30％血清中的重组人IL-7一起平皿培养约7天，通过在显微镜下目视检查对形成的群落数进行计数。
或者，从经初始诊断或复发的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)的患者中获得人外周血单核细胞。分离活细胞，富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞于甲基纤维素培养基(methocult)(GF+H4435，Stem Cell Technologies)中平皿培养，该培养基补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和红细胞生成素)和各种浓度的已知化学治疗剂与本发明公开的任意化合物的组合。12-14天后经显微镜对群落进行计数。该方法可以用于测试加和或协同活性的证据。
实施例268：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
从γ源以间隔约4小时的两次剂量，每次约5Gy致死量照射雌性受体小鼠。在施以第二次放射剂量后约1小时，用约1×106个白血病细胞(例如，Ph+人类或鼠类细胞，或p190转导骨髓细胞)对小鼠静脉注射。这些细胞与放射保护剂量为约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官以供分析。激酶抑制剂处理在白血病细胞注射后约10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。
在约第10天(预处理)和安乐死(处理后)后收集外周血液细胞，与经标记的抗hCD4抗体接触并通过流式细胞仪计数。该方法可以用于证明本文提供的一个或多个化合物与已知的化学治疗剂组合的协同作用，与在测试条件下单独用已知化学治疗剂(例如，Gleevec)处理相比，可以减少白血病血液细胞计数。
实施例269：处理狼疮疾病模型小鼠
缺乏对抗B细胞中的PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠患有高外显性的狼疮。FcγRIIb敲除的小鼠(R2KO，Jackson Labs)被视为人类疾病的有效模型，因为一些狼疮患者表现出FcγRIIb表达或功能降低(S.Bolland和J.V.Ravtech2000.Immunity12:277-285)。
R2KO小鼠在约4-6月龄产生具有抗核抗体的狼疮样疾病、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，使用雷帕霉素类似物RAD001(可得自LCLaboratories)作为基准化合物，口服给药。该化合物已经被证明在B6.Sle1z.Sle3z模型中能改善狼疮症状(T.Wu等人，J.ClinInvest.117:2186-2196)。
NZB/W F1小鼠自发产生系统性自身免疫性疾病，即为狼疮模型。对于预防模型在20周龄，对于治疗模型在23周龄开始处理小鼠。大致贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在研究结束时用经H&E染色的肾切片评估肾小球肾炎，或者存活率可作为终点。例如，蛋白酶体抑制剂硼替佐米在预防模型和治疗模型中都能有效阻断NZB/W模型的疾病，其中自身抗体产量和肾损伤减少，存活率改善(Nature Medicine14，748-755(2008))。
在约2月龄时处理诸如R2KO、BXSB或MLR/lpr的狼疮模型小鼠大约两个月。向小鼠给予如下剂量：媒介、约10mg/kg的RAD001或约1mg/kg至约500mg/kg的本文提供的化合物。大致贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在第60天将动物处以安乐死，收集组织以测量脾脏重量和肾病。用经H&E染色的肾切片评估肾小球肾炎。在停止处理后研究其它动物约两个月，使用同样的终点。
此建立的技术模型可用于证明本文提供的激酶抑制剂可以抑制或延迟狼疮模型小鼠的狼疮症状发作。
实施例270:鼠类骨髓移植分析
由γ源致死性照射雌性受体小鼠。给予照射剂量后约1hr，用来自早期传代转导培养物的约1×106个白血病细胞注射小鼠(例如，如Cancer Genet Cytogenet.2005Aug；161(1):51-6中所述)。这些细胞与放射保护剂量为约5×106的来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官用于流式细胞术和/或磁性富集。处理在约第10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态，或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。口服给予药物(p.o.)。在预实验中，确定了不能治愈但能使白血病发作延迟约一周或更少的化学治疗剂的剂量；对照经溶媒处理或经先前显示出延迟但不能治愈该模型白血病生成(例如，约70mg/kg伊马替尼，每天两次)的化学治疗剂处理。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，尸检分析限于用流式细胞术计算骨髓、脾和淋巴结(LN)的白血病细胞的百分比。在第二阶段，使用表达人无尾形式的人CD4的p190细胞，尸检分析包括磁性分选来自脾的hCD4+细胞的，接着免疫印迹分析关键信号传导终点：p Akt-T308和S473；pS6和p4EBP-1。作为免疫印迹检测的对照，在存在或不存在本公开抑制剂的激酶抑制剂的情况下孵育分选的细胞，然后溶解。可选地，使用“静态磷物质流分析模型”在不经先前分选的情况下检测hCD4门控的细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236。如果，例如，药物处理的小鼠在35天时间点未产生临床白血病，这些信号传导研究尤为有用。生成Kaplan-Meier存活图，并根据本领域已知的方法完成统计分析。对来自p190细胞的结果进行分开分析和累计分析。
在第10天即将开始处理前起，每周自所有小鼠获得外周血样品(100-200μl)。血浆用于测量药物浓度，如本文描述分析细胞的白血病标记物(eGFP或hCD4)和信号传导生物标记物。
此项本领域已知的通用分析可以用于证明本文提供的化合物的有效治疗剂量能够用于抑制白血病细胞的增殖。
实施例271：基质胶栓塞血管生成分析
皮下或眼内注射含有测试化合物的基质胶，其凝固形成栓塞。在动物体内7–21天后回收该栓塞，并进行组织学检查以测定血管进入其中的程度。通过定量组织切片中的血管测量血管生成。或者，使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖150进行血浆体积的荧光测量。预期结果能指出一个或多个抑制血管生成的本文提供的化合物，且由此预期其能够用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性相关的眼部障碍。
实施例272：角膜血管生成分析
在角膜中制造囊袋，且含有血管生成诱导配方(例如，VEGF、FGF、肿瘤细胞)的栓塞在被引入该囊袋中时引发新血管从外围缘血管结构向内生长。使用诸如ELVAX(乙烯基乙烯基共聚物)或吸水性丙烯酸聚合物等缓慢释放材料将血管生成诱导物引入角膜囊袋中。可替代地，使用海绵材料。
推定的抑制剂对角膜中(例如，由FGF、VEGF或肿瘤细胞)局部诱导(例如海绵植入物)的血管生成反应的作用。将测试化合物经口、全身、或直接给予至眼部。通过快速注射全身给药，或更有效地，通过使用持续释放的方法全身给药，例如植入载有测试抑制剂的渗透泵。通过本文所述的任何方法眼部给药，包括但不限于滴眼剂，局部给予乳膏、乳液或凝胶，玻璃体内注射。
通过在整个实验过程中用立体显微镜对小鼠进行直接观测来监测血管应答。通过给予经荧光染料标记的高分子葡聚糖实现角膜血管结构的明确可视化。通过测量血管穿透的面积，血管随时间朝向血管生成刺激物的前进，或在荧光的情况下，直方图分析或高于特定(背景)阈值的像素计数进行定量。
结果可以表明一种或多种本文提供的化合物抑制血管生成，因此能够用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性相关的眼部障碍。
实施例273：微量滴定板血管生成分析
通过将胶原蛋白栓塞置于各孔底部制备分析板，每个胶原蛋白具有5-10个细胞球形体，各球形体含有400-500个细胞。用每孔1100μl储存培养基覆盖每个胶原蛋白栓塞，储存以供将来适用(在37℃，5％CO2下1-3天)。用密封件将板密封。将测试化合物溶于200μl分析培养基中，至少一个孔包含VEGF阳性对照且至少一个孔不含VEGF或测试化合物作为阴性对照。从培养箱移出分析板，小心吸移走储存培养基。将含有测试化合物的分析培养基吸移到胶原蛋白栓塞上。将栓塞置于潮湿的培养箱(37℃，5％CO2)中24-48小时。通过对新芽数量进行计数、测量平均新芽长度或测定累计新芽长度来定量血管生成。可通过移除分析培养基，每孔加入1ml含10％多聚甲醛的Hanks BSS，并在4℃下储存来保存分析物以供稍后的分析。预期结果确定在包括眼部来源的细胞在内的所测试的各种细胞类型中抑制血管生成的化合物。
实施例274：PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂的组合使用
当与抑制IgE产生或活性的药剂的组合给药时，本文提供的化合物可呈现出协同或加和功效。抑制IgE产生的药剂包括，例如以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(也就是，rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如，诸如奥马佐单抗和TNX-901的抗IgE抗体。
一个或多个能抑制PI3K-δ的主题化合物可有效治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)，例如类风湿性关节炎。若任何化合物导致不希望的水平的IgE产生，可以选择将其与抑制IgE产生或IgE活性的药剂组合给药。另外，本文提供的PI3K-δ或PI3K-δ/γ抑制剂与mTOR抑制剂的组合给药也可以通过增强PI3K通路的抑制而表现出协同作用。各种体内和体外模型也可以用来确定此类组合治疗对AIID的作用，包括但不限于(a)体外B细胞抗体产生分析、(b)体内TNP分析和(c)啮齿类动物胶原蛋白诱导的关节炎模型。
(a)B细胞分析
将小鼠处以安乐死，取出脾并经尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤脾细胞(在通过渗压震扰除去红细胞后)，与抗CD43和抗Mac-1抗体结合的微珠(Miltenyi Biotec)一起孵育。使用磁性细胞分选仪将珠结合的细胞与未结合的细胞分开。磁化柱保留不需要的细胞，以溢流法收集静止B细胞。用脂多糖或抗CD40抗体和白介素4刺激经纯化的B细胞。用溶媒单独处理，或在存在或不存在mTOR抑制剂的情况下用如本文提供的PI3K-δ抑制剂处理经刺激的B细胞，所述mTOR抑制剂为，例如雷帕霉素、rapalogs或mTORC1/C2抑制剂。预期结果显示在仅有mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)存在的情况下，对IgG和IgE反应具有极少甚至没有实质性影响。然而，在PI3K-δ和mTOR抑制剂存在的情况下，预期与经溶媒单独处理的B细胞相比，B细胞显示出降低的IgG反应，且与经PI3K-δ抑制剂单独处理的B细胞的反应相比，B细胞显示出降低的IgE反应。
(b)TNP分析
用TNP-Ficoll或TNP-KHL使小鼠免疫并用以下处理：溶媒、PI3K-δ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)或PI3K-δ抑制剂与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)组合。通过ELISA使用经TNP-BSA涂布的板和同型特异性标记的抗原来测量抗原特异性血清IgE。预期经mTOR抑制剂单独处理的小鼠对抗原特异性IgG3反应展示出极少或没有实质性影响，且与溶媒对照相比IgE反应没有统计学显著提升。也预期经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经溶媒单独处理的小鼠相比展示出抗原特异性IgG3反应下降。另外，经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经PI3K-δ抑制剂单独处理的小鼠相比展示出IgE反应下降。
(c)大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型
将雌性Lewis大鼠麻醉，在第0天给予如先前所述制备和给予的胶原蛋白注射液。在第6天，将动物麻醉并给予第二次胶原蛋白注射液。在第9天进行正常(病前)右和左踝关节的卡尺测量。在第10-11天，通常出现关节炎，将大鼠随机分入治疗组。在明显确定踝关节肿胀后进行随机分组，且存在双侧疾病的良好迹象。
在选择动物登记入研究中之后，开始处理。向动物给予：溶媒、PI3K-δ抑制剂或PI3K-δ抑制剂与雷帕霉素组合。在第1-6天给予剂量。在确立关节炎后在第1-7天将大鼠称重，且每天进行踝部的卡尺测量。在第7天获取最终体重并将动物处以安乐死。
使用如本文提供的化合物和雷帕霉素的组合处理可提供比PI3K-δ抑制剂单独处理更好的效果。
在大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中，使用大体上类似于上文所述的程序测试本文提供的某些化合物(例如，化合物5、49和359)，所有的测试化合物展示出小于50mg/kg的EC50值。
实施例275：延迟型超敏反应模型
在第0天和第1天用0.05％2,4-二硝基氟苯(DNFB)于4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液使60BALB/c雄性小鼠敏化而诱发DTH。温和束缚小鼠，同时将20μL溶液施用于各小鼠的后足垫。使用小鼠的后足垫，因为其代表可以在无麻醉下容易地分离和固定的解剖部位。在第5天，经口灌胃对小鼠给予单次剂量的溶媒，10、3、1或0.3mg/kg本文提供的化合物，或5mg/kg剂量的地塞米松。30分钟后将小鼠麻醉，将0.25％DNFB于4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液施用与左侧内耳和外耳表面。此施用导致诱发左耳肿胀，且在该条件下，所有动物对该处理都做出耳朵肿胀的反应。将4:1丙酮/橄榄油的溶媒对照溶液施用于右耳内内侧和外耳。24小时后，将小鼠麻醉，施用数字千分尺进行左耳和右耳的测量。将两只耳朵的差异记录为由DNFB攻击诱发的肿胀的量。将药物处理组与溶媒对照比较以产生耳朵肿胀减少的百分比。地塞米松通常用作阳性对照，因为其具有广谱抗炎活性。
实施例276：肽聚糖-多糖大鼠关节炎模型
(a)系统性关节炎模型
所有注射在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O2而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS10SGroup A，D58菌株(浓度为按体重计25μg/g)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行腹膜内(i.p.)注射。每只动物接受使用具有23号针的1毫升注射器于腹部左下象限给予的500微升总体积。针的位置对于避免将PG-PS10S注射到胃中或盲肠中非常重要。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。踝部测量值急剧增加的急性反应，通常高于基线测量值20％，可在注射后3-5天内达到峰值。测试化合物处理可以为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内仅向大鼠给药两次。可在第0天或第0天至第30天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5、6、7天将动物称重，在第12–30天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪/踝直径，并在第1、2、3、4、5、6和7天再次测量。在第12天，再次开始测量并维持至第30天。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。
(b)单关节关节炎模型
在麻醉下进行所有注射。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O2而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS100PGroup A，D58菌株(浓度为500ug/mL)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行关节内(i.a.)注射。每只大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器给至胫距关节间隙的10微升总体积。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。2-3天产生后踝部测量值急剧增加的急性反应的动物，通常高于初始i.a.注射的基线测量值20％，也被纳入研究中。在第14天，使用先前所述的程序再次麻醉所有反应者。动物接受静脉(I.V.)注射PG-PS(浓度为250uL/mL)。各大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器缓慢给入侧尾静脉的500微升总体积。在IV注射前测量基线踝部测量值，并在整个发炎过程中或至第10天持续测量。测试化合物处理将为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内向大鼠仅给药两次。可在第0天或第0天至第24天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5天将动物称重，在第14–24天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪/踝直径，并在第1、2、3、4、5天再次测量，在第14–24天再次测量或直至研究终止。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。
实施例277：小鼠哮喘模型
可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和/或管理哮喘的功效，该模型包括如Nials等人，Dis Model Mech.1(4-5):213-220(2008)中所述的各种小鼠模型。
(a)急性过敏原攻击模型
可以使用本领域已知的几种模型和此类模型中的任一种。虽然各种过敏原可用于诱发类哮喘病症，但贯穿方法的原理是一致的。简言之，通过在诸如氢氧化铝的佐剂的存在下多次全身给予过敏原(例如，卵白蛋白、家居尘螨提取物和蟑螂提取物)诱发类哮喘病症。或者，可使用无佐剂系统，但通常需要较多次的暴露以达到合适的敏化。一旦诱发，动物就会表现出临床哮喘的许多关键特征，例如：IgE水平升高；气管发炎；杯状细胞增生；上皮肥大；对特定刺激的AHR；及早期和晚期支气管收缩。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。
(b)慢性过敏原攻击模型
慢性过敏原攻击模型旨在重现相较于急性攻击模型更多的临床哮喘特征，例如器官重塑和持续性AHR。尽管可以使用类似于急性过敏原攻击模型的过敏原，在慢性过敏原攻击模型中，使动物气管反复暴露于低水平的过敏原长达12周的周期。一旦诱发，动物展现出临床哮喘的关键特征，例如：过敏原依赖性敏化；Th2依赖性过敏性发炎，其特征为嗜酸性粒细胞流入气管粘膜；AHR；气管重塑，由杯状细胞增生、上皮肥大、上皮下或细支气管周纤维化所证明。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。
实施例278：银屑病模型
可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和/或管理银屑病的功效，该模型包括如Boehncke，Clinics in Dermatology，25:596-605(2007)中所述的各种小鼠模型。
举例而言，可制成Hong等人，J.Immunol.，162:7480-7491(1999)中所述的基于CD4+CD45RBhi T细胞接受性转移的小鼠模型。简言之，雌性BALB/cBY(給体)和C.B.-17/Prkdcscid/scid(受体)小鼠圈养于特定无病原的环境中，并在6周龄和8周龄之间使用。使用鼠CD4富集试剂盒从BALB/cBy脾细胞中富集CD4+T细胞。然后用PE结合的抗CD4、FITC结合的抗CD45RB和APC结合的抗CD25抗体标记细胞。用细胞分选仪分选细胞。收集CD4+CD45RBhiCD25细胞。将细胞在悬浮于生理盐水中，将4×108个细胞/小鼠腹膜内注射到C.B.-17/Prkdcscid/scid小鼠中。必要时，可向小鼠给予LPS、细胞因子或抗体。每周两次检测小鼠皮肤病灶的外部症状。结束后，可收集耳朵、背部皮肤、淋巴结和脾以供进一步离体研究。
实施例279：硬皮病模型
可使用动物模型测试化合物治疗硬皮病的功效。示例性动物模型为例如Yamamoto等，J Invest Dermatol112:456-462(1999)中所述的通过反复局部注射博莱霉素(“BLM”)而诱发的硬皮病小鼠模型，将其全部内容以引用方式并入本文。该小鼠模型提供在组织学上和生物化学上及其类似于全身硬化症的皮肤硬化症。在模型中观察到的硬化性变化包括但不限于：胶原蛋白束和细胞滤液增稠和均质化；肥大细胞数目组件增多；肥大细胞脱粒；组胺释放增加；皮肤中羟基脯氨酸增加；血清中存在抗核抗体；转化生长因子β-2mRNA强表达。因此，可通过监测一个或多个这些改变的减轻来评估测试化合物在治疗硬皮病中的功效。
简言之，以下示例性程序可以用于产生小鼠硬皮病模型：购得体重约20g的6周龄特定无病原，雌性BALB/小鼠和C3H小鼠，并随意用食物和水供养。将BLM以不同浓度溶于PBS，并过滤灭菌。每日用针将各浓度的BLM或PBS的等分试样皮下注射至小鼠的剃过毛的背部，持续4周。供选择地，每隔一天对小鼠进行注射。
可使用本领域通常实施的任何方法评估所诱发的组织病理学和生物化学变化。例如，可使用标准抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶技术，以抗L3T4单克隆抗体、抗Lyt2单克隆抗体、抗小鼠泛组织固定巨噬细胞抗体、抗范细胞因子单克隆抗体、抗转化生长因子-β多克隆抗体和抗核心蛋白聚糖抗体评估组织病理学变化。可通过使用几种抗细胞因子抗体评估细胞浸润液的细胞因子表达。可通过用盐酸水解皮肤片、用氢氧化钠中和、用对二甲氨基苯甲醛在下以比色方式评估水解产物来评估羟基脯氨酸水平。可通过处理从活检组织提取的胶原蛋白样品并用聚丙烯酰胺堆叠凝胶电泳分析来评估胃蛋白酶抗性的胶原蛋白。可由甲苯胺蓝鉴定肥大细胞，并可在光学显微镜的高放大倍率下对含有异染粒的细胞进行计数。可通过酶联免疫分析评估各种细胞因子的血清水平，并可通过逆转录酶聚合酶链反应评估细胞因子的mRNA水平。可使用3T3纤维母细胞作为筛选用的底物来检测血清中的自体抗体。
实施例280：肌炎模型
可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理肌炎(例如，皮肌炎)的功效。其中一个实施例为Hargis等人，AJP120(2):323-325(1985)中所述的家族性犬类皮肌炎模型。另一实施例为Phyanagi等人，Arthritis&Rheumatism，60(10):3118-3127(2009)中所述的兔肌凝蛋白诱发的小鼠模型。
简言之，使用5周龄雄性SJL/J小鼠。将来自兔骨骼肌的经纯化的肌凝蛋白(6.6mg/ml)与等量弗氏完全佐剂和3.3mg/ml乳酪分支杆菌一起乳化。用经乳化的兔肌凝蛋白对小鼠反复进行免疫接种。一旦诱发肌炎，炎性细胞浸润和坏死性肌肉纤维在模型中应该是明显的。在动物的肌肉中，CD4+T细胞主要位于肌束膜中，CD8+T细胞主要位于肌内膜中且围绕非坏死性肌肉纤维。肌肉中TNFα、IFNγ和穿孔蛋白上调且细胞内粘附分子1增加。
为评估化合物的功效，经适当途径给予指定剂量的化合物之后，杀死小鼠并收获肌肉组织。将肌肉组织立即于已在液氮中预冷却的冷冻异戊烷中冷冻，然后制备冷冻切片。用苏木精和曙红将切片染色以对浸润细胞进行计数。每只小鼠制备三个切片，并获得显微照片。对于免疫组化测试，将肌肉的冷冻切片干燥，并在-20℃下冷丙酮中固定。将载片在PBS中再水化，然后通过在1％过氧化氢中孵育阻断内源性过氧化物的活性。将切片与大鼠抗小鼠CD4单克隆抗体、大鼠抗小鼠CD8单克隆抗体、大鼠抗小鼠F4/80单克隆抗体或含正常大鼠IgG的抗体稀释液一起孵育过夜。用PBS洗涤样品，并与经5％正常小鼠血清预处理的生物素结合兔抗大鼠IgG一起孵育。用PBS洗涤后，将样品与抗生蛋白链菌素-辣根过氧化酶一起孵育。用PBS洗涤后，使用二氨基联苯胺进行可视化。
实施例281：干燥综合症模型
可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理干燥综合症的功效，例如，Chiorini等人，Journal of Autoimmunity33:190-196(2009)中所述的模型。实例包括：在与NZW小鼠杂交的NZB小鼠的第一子代中自发性发展的小鼠模型(参见例如，Jonsson等人，Clin Immunol Immunopathol42:93-101(1987))；通过由腹膜内注射不完全弗氏佐剂诱发的小鼠模型(同上；Deshmukh等人，J Oral Pathol Med38:42-27(2009))；由特定基因型发展表型的NOD小鼠模型(参见例如，Cha等人，Arthritis Rheum46:1390-1398(2002)；Kong等人，Clin Exp Rheumatol16:675-681(1998)；Podolin等人，J Exp Med178:793-803(1993)；和Rasooly等人，Clin Immunol Immunopathol81:287-292(1996))；在自发突变中发展的小鼠模型；在Id3基因敲除小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Li等人，Immunity21:551-560(2004))；在PI3K基因敲除小鼠中发展的小鼠(参见例如，Oak等人，ProcNatl Acad Sci USA103:16882-16887(2006))在过表达BAFF的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Groom等人，J Clin Invest109:59-68(2002))；通过将Ro抗原注射到BALB/c小鼠中诱发的小鼠模型(参见例如，Oh-Hora等人，Nat.Immunol9:432-443(2008))；通过注射碳酸酐酶II诱发的小鼠模型(参见例如，Nishimori等人，J Immunol154:4865-4873(1995))；在过表达IL-14的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Shen等人，JImmunol177:5676-5686(2006))；和在表达IL-12的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，McGrath-Morrow等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol291:L837-846(2006))。
实施例282：免疫复合物介导的疾病模型
Arthus反应是对免疫复合物的第3型免疫反应，因此，可为支持免疫复合物介导的疾病的治疗假设的机制模型，该疾病为例如类风湿性关节炎，狼疮及其他自身免疫疾病。例如，PI3Kγ和δ缺乏小鼠可以用作Arthus反应的实验模型，并提供化合物对治疗免疫复合物介导的疾病的治疗潜力的评估。可使用如Konrad等人，Journal of Biological Chemistry(2008283(48):33296-33303中所述的以下示例性程序诱发Arthus反应。
将PI3Kγ和PI3Kδ缺乏的小鼠供养于干燥障碍条件。用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠，对气管进行插管。施用适量经G蛋白纯化的抗OVA IgG Ab，并经静脉给予适量OVA抗原。对于PI3K阻断实验，气管内给予渥曼青霉素同时施用抗OVA igG。在炎症开始后2-4小时杀死小鼠，并可使用本领域已知的方法进行所需要的跟踪评估。
实施例283：同种型选择性细胞分析
(a)PI3Kδ选择性分析
使用来源于淋巴瘤患者的RAJI细胞(即B淋巴细胞)评估化合物选择性抑制PI3Kδ的能力。简言之，用抗人IgM刺激血清饥饿RAJI细胞，从而造成经B细胞受体的信号传导，如例如He等人，Leukemia Research(2009)33:798-802中所述。对B细胞的活化、分化和存活和某些源自B细胞的癌症，B细胞受体信号传导是重要的。磷酸-AKT的减少表明可抑制某些疾病中B细胞增殖和功能的化合物。通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAJI细胞中的磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kδ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在RAJI细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物5、49、104、138、157、191、241、242、270、273、279、285、288、291、312、316、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、353、354、356、359、378、379、382、383、387、389、391、393、394、396、397、399、401、402、403、408、410、412、413、414、415、416、417、418、419、422、424、425和428)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物5、49、104、138、157、191、241、242、270、273、279、285、288、291、312、316、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、353、354、356、359、378、379、382、383、387、389、391、393、394、396、397、399、401、402、403、408、410、412、413、414、415、416、417、418、419、422、424、425和428在小于100nM的范围内。
(b)PI3Kγ选择性分析
使用RAW264.7巨噬细胞评估化合物选择性抑制PI3Kγ的能力。简言之，用已知的GPCR激动剂C5a刺激无血清PAW264.7细胞(参见例如，Camps等人，Nature Medicine(2005)11(9):936-943)。可在C5a刺激之前、同时或之后，用测试化合物处理细胞。RAW264.7细胞通过C5a受体活化对补体成分片段C5a做出反应，C5a受体活化巨噬细胞并诱导细胞迁移。测试化合物抑制C5a介导的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kγ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAW264.7细胞中的磷酸-AKT的减少，能够评估化合物选择性抑制PI3Kγ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在RAW264.7细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物5、49、104、127、138、157、191、241、242、270、273、276、279、285、288、291、312、316、326、327、328、329、333、334、335、336、337、338、353、354、356、359、378、379、382、383、387、389、391、393、394、396、397、399、401、402、403、408、410、412、413、414、415、416、417、418、419、422、424、425和428)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物5、49、127、138、157、241、270、276、279、285、288、291、316、379、382、383、394、397、399、403、408、410、412、413、414、415、416、417、418、419、422和428在小于100nM的范围内；化合物104、242、273、312、326、327、328、329、335、356、378、387、389、391、393、396、401、424和425在100nM至1μM的范围内；化合物191、333、334、336、337、338、353、354、359和402在1μM至10μM的范围内。
(c)PI3Kα选择性分析
可使用SKOV-3细胞(即人卵巢癌细胞系)来评估化合物选择性抑制PI3Kα的能力。简言之，可以用测试化合物处理突变型PI3Kα为构成性活化的SKOV-3细胞。因此，测试化合物抑制SKOV-3细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kα的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测SKOV-3细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kα的潜在功效。
使用如上文所述的程序在SKOV-3细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物5、49、138、326、328、354、359、389和391)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物138和328在100nM至1μM的范围内；化合物5、49、326、359和389在1μM至10μM的范围内；化合物354和391在大于10μM的范围内。
(d)PI3Kβ选择性分析
使用786-O细胞(即人肾癌细胞系)评估化合物选择性抑制PI3Kβ的能力。简言之，可以用测试化合物处理PI3Kβ为构成性活化的786-O细胞。因此，测试化合物抑制786-O细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kβ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测786-O细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kβ的潜在功效。
使用如上文所述的程序在786-O细胞模型中测试本文提供的某些化合物(例如，化合物5、49、138、326、328、354、359、389和391)。发现对磷酸-AKT的IC50值如下：化合物326和359在100nM至1μM的范围内；化合物49、138、328、354和389在1μM至10μM的范围内；化合物5和391在大于10μM的范围内。

Claims (58)

1.式(IIb)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、或-N(R9)C(R9)2-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为芳基或杂芳基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基或杂芳基的共价键；其中所述芳基或杂芳基可以被0、1、2或3个R13取代；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂烷基、或杂环基；
每个Rb独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中芳基或芳基烷基中的芳基部分含有6-10个碳原子；
其中杂芳基或杂芳基烷基中的杂芳基部分含有5-18个环原子并且含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；
其中杂环基或者杂环基氧基或杂环基烷基中的杂环基部分含有3至18个环原子并且含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；和
其中式(IIb)的化合物不是以下化合物之一：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，当R3为1-甲基-4-吡唑基时，B不是被出现0次的R13取代的苯基或被出现0次的R13取代的环丙基。
3.式(IIb)的化合物：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、或两种或更多种非对映异构体的混合物、或其药学上可接受的形式，其中
B为氢、烷基、烯基、炔基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代；
每个R2独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、-C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
X不存在或为-(CH(R9))z-；
Y不存在或为-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R9)-、-C(＝O)-(CHR9)z-、-C(＝O)-、-N(R9)-C(＝O)NH-、或-N(R9)C(R9)2-；
每个z独立地为整数1、2、3或4；
R3为芳基或杂芳基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子具有直接或通过C1-C6烷基连接于芳基或杂芳基的共价键；其中所述芳基或杂芳基可以被0、1、2或3个R13取代；
R8为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基或硝基；
每个R9独立地为氢、烷基、环烷基、杂环基或杂烷基；
Wd为
A为N或CR19；
R10、R11、R12、R13和R19独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、C(O)N(Rb)2、-NRbC(O)Rb、氨基、R-C(O)-、R(C＝O)O-、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、卤烷基、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、氧基或NR′R″，其中R′和R″与氮一起形成环部分；
R为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂烷基、或杂环基；
每个Rb独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
其中芳基或芳基烷基中的芳基部分含有6-10个碳原子；
其中杂芳基或杂芳基烷基中的杂芳基部分含有5-18个环原子并且含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；
其中杂环基或者杂环基氧基或杂环基烷基中的杂环基部分含有3至18个环原子并且含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；和
其中R3不是1-甲基-4-吡唑基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，Y不存在或为-N(R9)-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，式(IIb)的化合物具有式(IIIb-1)所示的结构：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，B为烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0-4个R2取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，B为被出现0-4次的R2取代的苯基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，B为被出现0次的R2取代的苯基。
9.如权利要求6所述的化合物，其中，B为被出现0-4次的R2取代的烷基或环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，B为异丙基。
11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，A为N。
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，Wd为：
13.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R3为芳基；其中所述芳基可以被0、1、2或3个R13取代。
14.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R3为杂环基；其中所述杂芳基可以被0、1、2或3个R13取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，R3为被0、1、2或3个R13取代的6-10元杂芳基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，R3为被0、1、2或3个R13取代的6-元杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中，R3为被0、1、2或3个R13取代的吡啶基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中，R3为被0、1、2或3个R13取代的9-元杂芳基。
19.如权利要求15所述的化合物，其中，R3为被0、1、2或3个R13取代的10-元杂芳基。
20.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R8为氢。
21.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R9为甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求23所述的化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
25.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
26.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
27.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
28.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
29.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
30.一种化合物，其中，所述化合物为：
或其药学上可接受的盐。
31.一种化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
32.一种化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
33.一种药物组合物，包含如权利要求1-32中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
34.一种药物组合物，包含如权利要求26所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
35.一种药物组合物，包含如权利要求28所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
36.一种药物组合物，包含如权利要求30所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
37.治疗有效量的权利要求1-32中任一项所述的化合物或权利要求33-36中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的PI3K介导的障碍的药物中的应用。
38.如权利要求37所述的应用，其中，所述障碍为癌症、骨障碍、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓、心脏疾病或自身免疫性疾病。
39.如权利要求38所述的应用，其中，所述障碍为癌症，并且其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。
40.如权利要求38所述的应用，其中，所述障碍为癌症，并且其中所述癌症为急性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生障碍、NK细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)或骨髓增生异常综合征(MDS)。
41.如权利要求38所述的应用，其中，所述障碍为癌症，并且其中所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤、病毒诱发的癌症、I型人类嗜淋巴性病毒(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤类癌、套细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤。
42.如权利要求38所述的应用，其中，所述障碍为癌症，并且其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、急性淋巴细胞性白血病、脊髓发育不良、骨髓增生障碍、NK细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨癌、肺癌、皮肤癌、眼部视网膜母细胞瘤、皮肤癌或眼内黑色素瘤、原发性肝癌、肾癌、甲状腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤、病毒诱发的癌症、1型人类嗜淋巴性病毒、成人T细胞白血病/淋巴瘤、人类乳头状瘤病毒(HPV)、宫颈癌、中枢神经系统(CNS)癌症、外周神经系统(PNS)癌症、口腔与口咽癌、胃癌、睾丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤类癌、类癌瘤、直肠癌、结肠癌、套细胞淋巴瘤或T-细胞淋巴瘤。
43.如权利要求38所述的应用，其中，所述障碍为炎性疾病或自身免疫病，并且其中所述炎性疾病或自身免疫性疾病为痤疮、贫血、哮喘、多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎、结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、瑞特氏关节炎、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、偏头痛、紧张性头痛、术后肠梗阻、败血症期间肠梗阻、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎、炎性肠道综合症(IBS)、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默病、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤、类肉瘤病、脊柱关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕、烧伤、物理伤害、血管炎、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病、再狭窄、良性前列腺肥大(BPH)、肺纤维化或移植物抗宿主病。
44.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的PI3K介导的紊乱的药物中的应用。
45.如权利要求44所述的应用，其中，所述紊乱为癌症、炎性疾病或自身免疫病。
46.如权利要求45所述的应用，其中，所述紊乱为炎性疾病或自身免疫病。
47.如权利要求46所述的应用，其中，所述炎性疾病或自身免疫病为痤疮、贫血、哮喘、多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎、结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、瑞特氏关节炎、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、I型糖尿病、II型糖尿病、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、偏头痛、紧张性头痛、术后肠梗阻、败血症期间肠梗阻、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍、嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合症、未定型结肠炎、炎性肠道综合症(IBS)、狼疮、多发性硬化、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默病、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤、类肉瘤病、脊柱关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕、烧伤、物理伤害、血管炎、白癜风、韦格纳氏肉芽肿病、再狭窄、良性前列腺肥大(BPH)、肺纤维化或移植物抗宿主病。
48.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的哮喘的药物中的应用。
49.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的类风湿性关节炎的药物中的应用。
50.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的肺纤维化的药物中的应用。
51.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的移植物抗宿主病的药物中的应用。
52.治疗有效量的权利要求26所述的化合物或权利要求34所述的药物组合物在制备用于治疗对象中的移植排斥的药物中的应用。
53.治疗有效量的权利要求28所述的化合物或权利要求35所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的炎性疾病的药物中用途。
54.治疗有效量的权利要求28所述的化合物或权利要求35所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的哮喘的药物中用途。
55.治疗有效量的权利要求28所述的化合物或权利要求35所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的药物中用途。
56.治疗有效量的权利要求30所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的炎性疾病的药物中用途。
57.治疗有效量的权利要求30所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的哮喘的药物中用途。
58.治疗有效量的权利要求30所述的化合物或权利要求36所述的药物组合物在制备用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的药物中用途。
CN201280052200.0A 2011-08-29 2012-07-18 杂环化合物及其用途 Expired - Fee Related CN103998442B (zh)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161528585P 2011-08-29 2011-08-29
US61/528,585 2011-08-29
US201161547343P 2011-10-14 2011-10-14
US61/547,343 2011-10-14
US201161562278P 2011-11-21 2011-11-21
US61/562,278 2011-11-21
US201261595947P 2012-02-07 2012-02-07
US61/595,947 2012-02-07
US201261645982P 2012-05-11 2012-05-11
US61/645,982 2012-05-11
PCT/US2012/047195 WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2012-07-18 Heterocyclic compounds and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103998442A CN103998442A (zh) 2014-08-20
CN103998442B true CN103998442B (zh) 2016-09-14

Family

ID=47744573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280052200.0A Expired - Fee Related CN103998442B (zh) 2011-08-29 2012-07-18 杂环化合物及其用途

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8785470B2 (zh)
EP (1) EP2751093A1 (zh)
JP (1) JP6029668B2 (zh)
KR (1) KR20140075693A (zh)
CN (1) CN103998442B (zh)
AR (1) AR091790A1 (zh)
AU (2) AU2012302197B2 (zh)
CA (1) CA2846431A1 (zh)
HK (1) HK1199725A1 (zh)
IL (1) IL231145A0 (zh)
MX (1) MX2014002542A (zh)
PE (1) PE20141371A1 (zh)
RU (1) RU2014111823A (zh)
SG (1) SG11201400310WA (zh)
TW (1) TW201311663A (zh)
WO (1) WO2013032591A1 (zh)
ZA (1) ZA201401434B (zh)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9221867B2 (en) 2003-01-06 2015-12-29 Angiochem Inc. Method for transporting a compound across the blood-brain barrier
EP3738591A3 (en) 2003-03-10 2021-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel antibacterial agents
AU2006332726B2 (en) 2005-12-28 2012-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9365634B2 (en) 2007-05-29 2016-06-14 Angiochem Inc. Aprotinin-like polypeptides for delivering agents conjugated thereto to tissues
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
CN102026667B (zh) 2008-04-18 2014-06-25 安吉奥开米公司 紫杉醇、紫杉醇类似物或紫杉醇结合物的药物组合物及相关制备方法和用途
ES2477552T3 (es) 2008-09-08 2014-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Moduladores de la actividad de la aldehidodeshidrogenasa y métodos de uso de los mismos
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
EP2346906A4 (en) 2008-10-15 2013-04-24 Angiochem Inc CONJUGATES FROM GLP-1 AGONISTS AND THEIR USE
US8828925B2 (en) 2008-10-15 2014-09-09 Angiochem Inc. Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery
EP2362727B1 (en) 2008-10-24 2018-04-11 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
WO2010062308A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
JP5759379B2 (ja) 2008-12-05 2015-08-05 アンジオケム インコーポレーテッド ニューロテンシンまたはニューロテンシンアナログおよびその使用
BRPI0922611A2 (pt) 2008-12-17 2018-11-06 Angiochem Inc inibidores de metaloproteína de matriz de membrana tipo 1 e usos dos mesmos
AU2010239069B2 (en) 2009-04-20 2015-05-14 Angiochem Inc Treatment of ovarian cancer using an anticancer agent conjugated to an Angiopep-2 analog
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
EP2448965A4 (en) 2009-07-02 2015-02-11 Angiochem Inc MULTIMEPEPTID CONJUGATES AND ITS USES
CN102724874B (zh) 2009-09-10 2018-06-01 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
WO2011146313A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
WO2012034058A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
BR112014007788A2 (pt) 2011-10-03 2017-04-18 Univ North Carolina Chapel Hill compostos de pirrolopirimidina para tratamento do câncer
JP6208742B2 (ja) 2012-03-27 2017-10-04 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104302627A (zh) * 2012-05-22 2015-01-21 北卡罗来纳大学教堂山分校 用于治疗癌症的嘧啶化合物
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
WO2014062774A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pyrazolopyrimidine compounds for the treatment of cancer
KR20150079745A (ko) 2012-11-08 2015-07-08 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물
EP2925752A4 (en) 2012-11-27 2016-06-01 Univ North Carolina PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR CANCER TREATMENT
CA2895782C (en) 2012-12-21 2017-08-22 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CA2895785A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jerry Evarts Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014152326A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
KR20150135332A (ko) 2013-03-14 2015-12-02 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절인자들 및 이들의 사용 방법
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014201038A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treating inflammatory bowel disease or chronic pancreatitis
AR096621A1 (es) 2013-06-14 2016-01-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores de isómeros de la fosfatidilinositol 3-quinasa (pi3k)
UY35675A (es) * 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CN104513235B (zh) * 2013-09-02 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN105979948A (zh) 2013-12-05 2016-09-28 安塞塔制药公司 Pi3k抑制剂和btk抑制剂的治疗组合
CA2934061A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted diaminopyrimidyl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
AU2015231413B2 (en) * 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
WO2015157125A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Therapuetic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CN105130966B (zh) * 2014-05-07 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 炔基化合物及其使用方法和用途
WO2015171985A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of igg-immune complex-mediated organ damage
WO2015179369A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors
SG11201609540TA (en) * 2014-06-13 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US11021467B2 (en) 2014-06-13 2021-06-01 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016028818A2 (pt) 2014-06-13 2017-08-22 Gilead Sciences Inc composição farmacêutica, métodos de tratamento de uma doença ou condição, de inibição da atividade de um polipeptídeo de fosfatidilinositol 3-quinase e de inibição de reações imunes excessivas ou destrutivas ou crescimento ou proliferação de células cancerosas, kit, composto, sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto, um sal, isômero, ou uma mistura farmaceuticamente aceitável do mesmo.
EA201692266A1 (ru) * 2014-06-13 2017-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
SG11201610341PA (en) * 2014-06-24 2017-01-27 Gilead Sciences Inc Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2015283671B2 (en) 2014-07-04 2018-07-05 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as Pl3K inhibitors
HRP20220738T1 (hr) 2014-08-11 2022-08-19 Acerta Pharma B.V. Terapijske kombinacije inhibitora btk, inhibitora pd-1 i/ili inhibitora pd-l1
EP3179991B1 (en) 2014-08-11 2021-10-06 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a bcl-2 inhibitor
AR101504A1 (es) 2014-08-11 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de la btk, un inhibidor de la pi3k, un inhibidor de la jak-2, y/o un inhibidor de la cdk4/6
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2969790A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 University of Modena and Reggio Emilia Combinations of histone deacetylase inhibitors and bendamustine
US9637488B2 (en) 2015-01-29 2017-05-02 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS
WO2016134668A1 (en) * 2015-02-28 2016-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN105924434A (zh) * 2015-02-28 2016-09-07 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
EP3307326B9 (en) 2015-06-15 2021-02-24 Angiochem Inc. Methods for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
CN106366085A (zh) * 2015-07-25 2017-02-01 复旦大学 异喹啉酮类化合物或其盐及其制备方法和用途
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3334719B1 (en) 2015-08-12 2021-09-15 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
MX2018003058A (es) 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
WO2017103825A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lupin Limited Quinolizinone derivatives as pi3k inhibitors
CA3008171A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
US10709708B2 (en) 2016-03-17 2020-07-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating cancer with a combination of MER tyrosine kinase inhibitor and an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP7054681B2 (ja) 2016-06-24 2022-04-14 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 組合せ療法
JOP20190052A1 (ar) 2016-09-22 2019-03-21 Astrazeneca Ab 5-[2-(بيريدين-2-يلامينو )-3،1 ثيازول-5-يال]-3،2 – ثنائي هيدرو- 1h- إيزوإندول 1--مشتق واحد واستخدامها كمثبطات مزدوجة للدلتا وغاما فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
US10076551B2 (en) 2016-11-14 2018-09-18 FREDRICK COBBLE, Jr. Method for treating interstitial lung disease
WO2018156946A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Humanetics Corporation Protecting tissue and mitigating injury from radiation-induced ionizing events
CA3066939A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
GB201710851D0 (en) * 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
JP2020529418A (ja) * 2017-07-31 2020-10-08 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨークＴｈｅ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｉｔｙ Ｏｆ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病を治療するための化合物、組成及び方法
US11129894B2 (en) 2017-09-29 2021-09-28 - Humanetics Corporation Sensitizing cells to proton radiation
CN110003192A (zh) * 2018-01-04 2019-07-12 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
EP3740468A4 (en) * 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
WO2019182886A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxo-tetrahydro-isoquinoline carboxylic acids as sting inhibitors
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
CN109516961B (zh) * 2018-12-25 2021-01-01 浙江大学 氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮衍生物及其应用
CR20220236A (es) * 2019-11-28 2022-10-03 Bayer Pharma AG Aminoquinolonas sustituidas como inhibidores de dgk alfa para la activación inmune
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4175719A1 (en) 2020-07-02 2023-05-10 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022046989A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3203014A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Hydroxamate compound, preparation method therefor and application thereof
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
CN115785084B (zh) * 2022-08-26 2024-01-16 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶衍生物及其在药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5924612A (en) * 1996-05-24 1999-07-20 Boedeker; Douglas W. Infant transport device
CN101965336A (zh) * 2008-01-04 2011-02-02 英特利凯恩股份有限公司 某些化学实体、组合物和方法

Family Cites Families (530)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB812366A (en) 1955-08-18 1959-04-22 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof
GB937725A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
IT1153216B (it) 1981-10-16 1987-01-14 Schering Ag Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici
DE3244594A1 (de) 1982-12-02 1984-06-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung
DE3406533A1 (de) 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
US5310731A (en) 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
US4795627A (en) 1984-10-18 1989-01-03 University Of Pittsburgh Tritium labelled N-mustard type compounds and a process for their production
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4656159A (en) 1984-10-31 1987-04-07 Georgetown University Galactose-C-6 nitrogen mustard compounds and their uses
JPS61109797A (ja) 1984-11-01 1986-05-28 Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
WO1990003370A1 (en) 1988-09-28 1990-04-05 Microprobe Corporation DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5442039A (en) 1989-07-17 1995-08-15 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5428125A (en) 1989-07-17 1995-06-27 The Dow Chemical Company Mesogenic polycyanates and thermosets thereof
US5763597A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5674998A (en) 1989-09-15 1997-10-07 Gensia Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5721356A (en) 1989-09-15 1998-02-24 Gensia, Inc. Orally active adenosine kinase inhibitors
US5795977A (en) 1989-09-15 1998-08-18 Metabasis Therapeutics, Inc. Water soluble adenosine kinase inhibitors
US5646128A (en) 1989-09-15 1997-07-08 Gensia, Inc. Methods for treating adenosine kinase related conditions
US5763596A (en) 1989-09-15 1998-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. C-4' modified adenosine kinase inhibitors
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9009542D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
GB9113137D0 (en) 1990-07-13 1991-08-07 Ici Plc Thioxo heterocycles
US5563257A (en) 1990-08-20 1996-10-08 Boehringer Mannheim Gmbh Phospholipid derivatives of nucleosides
DE4026265A1 (de) 1990-08-20 1992-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
US5561134A (en) 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
DK0550631T3 (da) 1990-09-25 1997-01-20 Rhone Poulenc Rorer Int Forbindelser med blodtrykssænkende virkning og virkning mod iskæmi
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9103839D0 (en) 1991-02-23 1991-04-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
EP0530149A1 (de) 1991-08-30 1993-03-03 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
EP0555183A1 (de) 1992-02-07 1993-08-11 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4204031A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
DE4204032A1 (de) 1992-02-12 1993-08-19 Boehringer Mannheim Gmbh Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
WO1993018035A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Abbott Laboratories Angiotensin ii receptor antagonists
JP2737518B2 (ja) 1992-03-16 1998-04-08 富士通株式会社 赤外線検知器の冷却構造
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
JPH07508711A (ja) 1992-04-07 1995-09-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｃｄ２８経路免疫調節
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
DE69333955D1 (de) 1992-04-24 2006-02-02 Stanford Res Inst Int Targeting homologer sequenzen in eukaryotenzellen
WO1994000950A1 (en) 1992-06-19 1994-01-06 Honeywell Inc. Infrared camera with thermoelectric temperature stabilization
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
AU673055B2 (en) 1993-02-03 1996-10-24 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
TW242557B (zh) 1993-02-18 1995-03-11 Ciba Geigy
EP0687262A1 (en) 1993-03-02 1995-12-20 Novartis AG Pyrimidine derivatives useful as pesticides
GB9308957D0 (en) 1993-04-30 1993-06-16 Cancer Res Campaign Tech Novel produgs
ATE293686T1 (de) 1993-06-04 2005-05-15 Us Navy Verfahren zur selektiven stimulierung der t- zellproliferation.
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
EP0707582A1 (en) 1993-07-09 1996-04-24 Ciba-Geigy Ag Pyrimidin-4-ylaminomethylquinoline derivatives as pesticides
US5504103A (en) 1993-08-25 1996-04-02 Eli Lilly And Company Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof
ES2114662T3 (es) 1993-08-26 1998-06-01 Ono Pharmaceutical Co Derivados de la 4-aminopirimidina.
AU7551894A (en) 1993-09-09 1995-03-27 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal, miticidal and arthropodicidal aminopyrimidines
US5525503A (en) 1993-09-28 1996-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Signal transduction via CD28
WO1995012588A1 (en) 1993-11-05 1995-05-11 Biochem Pharma Inc. Antineoplastic heteronaphthoquinones
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US6632789B1 (en) 1994-04-29 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction
DE4418690A1 (de) 1994-05-28 1996-01-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6312894B1 (en) 1995-04-03 2001-11-06 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders
DK0819129T3 (da) 1995-04-03 2000-10-23 Novartis Ag Pyrazolderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5977061A (en) 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH08295667A (ja) 1995-04-27 1996-11-12 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および剤
WO1996037777A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Nelson Randall W Mass spectrometric immunoassay
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US5665721A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
RU2166330C2 (ru) 1995-06-07 2001-05-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Комбинация, содержащая антагонист рецептора ангиотензина ii и эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
DK0831911T3 (da) 1995-06-07 2002-07-22 Searle & Co Kombinationsterapi til behandling af kongestivt hjertesvigt med spironolacton og angiotensin II-antagonist
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5763885A (en) 1995-12-19 1998-06-09 Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays
JPH09143163A (ja) 1995-11-29 1997-06-03 Fuji Photo Film Co Ltd 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
DE19603576A1 (de) 1996-02-01 1997-08-07 Bayer Ag Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine
US5914488A (en) 1996-03-05 1999-06-22 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Infrared detector
US6063930A (en) 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
WO1997044339A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
GB9611460D0 (en) 1996-06-01 1996-08-07 Ludwig Inst Cancer Res Novel lipid kinase
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US6153631A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5994358A (en) 1996-10-23 1999-11-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5990169A (en) 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US5858753A (en) 1996-11-25 1999-01-12 Icos Corporation Lipid kinase
CA2274250A1 (en) 1996-12-06 1998-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
CA2275422A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing a sustained-release preparation
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
JPH10206995A (ja) 1997-01-21 1998-08-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
JP3784076B2 (ja) 1997-02-07 2006-06-07 プリンストン ユニヴァーシティ 変性ヌクレオチド三燐酸基質を利用できる組み換えタンパクキナーゼ
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
TR199902301T2 (xx) 1997-03-19 1999-12-21 Basf Aktiengesellschaft Pirilo $2,3D]pirimidinler ve onlar�n kullan�m�.
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
AU7449598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
US6340759B1 (en) 1997-10-02 2002-01-22 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1999024432A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6191170B1 (en) 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US7715989B2 (en) 1998-04-03 2010-05-11 Elitech Holding B.V. Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS)
US6127121A (en) 1998-04-03 2000-10-03 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
JP2000072773A (ja) 1998-08-28 2000-03-07 Zeria Pharmaceut Co Ltd プリン誘導体
WO2000017202A1 (en) 1998-09-18 2000-03-30 Basf Aktiengesellschaft 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
DE60004781T2 (de) 1999-01-11 2004-07-08 Princeton University Kinase-inhibitoren mit hoher affinität zur ziel detektion und ihre verwendung
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
SE515856C2 (sv) 1999-05-19 2001-10-22 Ericsson Telefon Ab L M Bärare för elektronikkomponenter
CZ20014244A3 (cs) 1999-06-03 2002-07-17 Knoll Gmbh Benzotiazinonové a benzoxazinonové sloučeniny
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
GB9919588D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
ES2272319T3 (es) 1999-08-27 2007-05-01 Chemocentryx, Inc. Compuestos heterociclicos y metodos para modular la funcion de cxcr3.
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
AU780846B2 (en) 1999-09-16 2005-04-21 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
IL148718A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
MXPA02003364A (es) 1999-10-06 2002-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina.
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
IL149069A0 (en) 1999-10-13 2002-11-10 Univ Johns Hopkins Med Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
DE60027749T3 (de) 1999-10-14 2012-01-19 Curis, Inc. Vermittler von "hedgehog" übermittelnden bahnen, dazugehörige zusammenetzungen und verwendungen
US6472153B1 (en) 1999-10-26 2002-10-29 Epoch Biosciences, Inc. Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids
US6660845B1 (en) 1999-11-23 2003-12-09 Epoch Biosciences, Inc. Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
GB0002032D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0002033D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
PL203805B1 (pl) 2000-02-25 2009-11-30 Hoffmann La Roche Zastosowanie cyklicznych związków heteroaromatycznych, lek i cykliczne związki heteroaromatyczne
AU4966401A (en) 2000-03-30 2001-10-15 Curis Inc Small organic molecule regulators of cell proliferation
US7115653B2 (en) 2000-03-30 2006-10-03 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US6613798B1 (en) 2000-03-30 2003-09-02 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
US20020127625A1 (en) 2000-03-31 2002-09-12 Forskarpatent Is Syd Ab Methods of diagnosing immune related diseases
ATE502941T1 (de) 2000-04-25 2011-04-15 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3- kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
EP1289472A4 (en) 2000-05-30 2004-09-08 Advanced Res & Tech Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR IDENTIFYING MODULATORS OF PTEN FUNCTION AND PI-3 KINASE MECHANISMS
CA2414512A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Christopher Don Roberts Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US6534691B2 (en) 2000-07-18 2003-03-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacturing process for α-olefins
EP1578341A2 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc. Modulation of ccr4 function
AU1312502A (en) 2000-10-11 2002-04-22 Pe Corp Ny Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers
JP2002131859A (ja) 2000-10-19 2002-05-09 Konica Corp 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤
US6890747B2 (en) 2000-10-23 2005-05-10 Warner-Lambert Company Phosphoinositide 3-kinases
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
MXPA03005152A (es) 2000-12-11 2004-10-14 Tularik Inc Antogonista de cxcr3.
WO2002053534A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de vla-4
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
ATE526339T1 (de) 2001-01-22 2011-10-15 Merck Sharp & Dohme Nukleosidderivate als inhibitoren der rna- abhängigen viralen rna-polymerase
GB0102239D0 (en) 2001-01-29 2001-03-14 Cancer Res Ventures Ltd Methods of chemical synthisis
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002088025A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 New York University Method for dissolving carbon nanotubes
DE60218458T2 (de) 2001-05-08 2007-11-15 Kudos Pharmaceuticals Ltd. Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
WO2002101007A2 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc Antipathogenic benzamide compounds
CA2450625A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds having antiinfective activity
JP2005505508A (ja) 2001-06-13 2005-02-24 ジーンソフト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗感染活性を有するベンゾチオフェン化合物
US7087614B2 (en) 2001-06-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7
AU2002315389A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
CN1638765A (zh) 2001-07-27 2005-07-13 柯里斯公司 Hedgehog信号转导途径介质、其相关组合物以及应用
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002327422A1 (en) 2001-08-03 2003-03-18 Abbott Laboratories Method of identifying inhibitors of lck
PT2266958T (pt) 2001-08-10 2017-05-10 Shionogi & Co Agente antiviral
JP2003073357A (ja) 2001-09-03 2003-03-12 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物を含有するＲｈｏキナーゼ阻害剤
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004043335A2 (en) 2001-09-13 2004-05-27 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
AUPR769501A0 (en) 2001-09-14 2001-10-11 Biomolecular Research Institute Limited Cytokine receptor 1
US7269663B2 (en) 2001-09-28 2007-09-11 Intel Corporation Tagging packets with a lookup key to facilitate usage of a unified packet forwarding cache
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TWI330183B (zh) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
JP4085237B2 (ja) 2001-12-21 2008-05-14 日本電気株式会社 携帯電話の利用契約システムと通信方法
BR0207583A (pt) 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
DE60314500T2 (de) 2002-03-01 2008-02-07 Smithkline Beecham Corp. Diaminopyrimidine und deren verwendung als angiogenesehemmer
US20040043959A1 (en) 2002-03-04 2004-03-04 Bloom Laura A. Combination therapies for treating methylthioadenosine phosphorylase deficient cells
WO2003082341A1 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Cellular Genomics, Inc. AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS
CA2480468C (en) 2002-03-26 2012-03-13 Biofrontera Discovery Gmbh Fredericamycin derivatives
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
DE10217046A1 (de) 2002-04-17 2003-11-06 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
WO2003088970A2 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Johns Hopkins University School Of Medicine Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
JP2005529889A (ja) 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤
US6794562B2 (en) 2002-05-01 2004-09-21 Stine Seed Farm, Inc. Soybean cultivar 0332143
CA2485343A1 (en) 2002-05-23 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2003236527A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US7265111B2 (en) 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
BR0312023A (pt) 2002-06-27 2005-03-22 Novo Nordisk As Composto, composto ativador da glicose cinase, método para evitar a hipoglicemia, uso de um composto, e, composição farmacêutica
WO2004002964A1 (ja) 2002-06-28 2004-01-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体
DE10230917A1 (de) 2002-07-09 2004-02-05 Bioleads Gmbh Fredericamycin-Derivate
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
MXPA05001642A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
WO2004016607A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Kinacia Pty Ltd. Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta
US20040048853A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Gustave Bergnes Compounds, compositions, and methods
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
GB0220319D0 (en) 2002-09-02 2002-10-09 Cancer Res Campaign Tech Enzyme activated self-immolative nitrogen mustard drugs
WO2004031177A1 (ja) 2002-09-30 2004-04-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
JP2004161716A (ja) 2002-11-15 2004-06-10 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
AU2003301020A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Sankyo Company, Limited Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
CN1756735A (zh) 2003-03-06 2006-04-05 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 α－氨羰基化合物的制备方法
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0306907D0 (en) 2003-03-26 2003-04-30 Angiogene Pharm Ltd Boireductively-activated prodrugs
WO2004089297A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Suntory Pharmaceutical Research Laboratories, Llc Compounds and methods for treatment of thrombosis
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
US7429596B2 (en) 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
US20080118493A1 (en) 2003-07-15 2008-05-22 Beachy Philip A Elevated Hedgehog Pathway Activity In Digestive System Tumors, And Methods Of Treating Digestive Sytem Tumors Having Elevated Hedgehog Pathway Activity
GB0317951D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Trigen Ltd Compounds
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US20050054614A1 (en) 2003-08-14 2005-03-10 Diacovo Thomas G. Methods of inhibiting leukocyte accumulation
WO2005016348A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Method of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor
WO2005016528A2 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Irm Llc 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors
US7390820B2 (en) 2003-08-25 2008-06-24 Amgen Inc. Substituted quinolinone derivatives and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US8067608B2 (en) 2003-09-29 2011-11-29 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
CA2545340A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
EP1687309A1 (en) 2003-11-17 2006-08-09 Pfizer Products Inc. Pyrrolopyrimidine compounds useful in treatment of cancer
US7449477B2 (en) 2003-11-25 2008-11-11 Eli Lilly And Company 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B)
US7439254B2 (en) 2003-12-08 2008-10-21 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2004308974A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
KR100899245B1 (ko) 2003-12-23 2009-05-26 노파르티스 아게 비시클릭 헤테로시클릭 ｐ-38 키나제 억제제
WO2005067901A2 (en) 2004-01-08 2005-07-28 Michigan State University Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders
US20050214310A1 (en) 2004-01-23 2005-09-29 Seattle Genetics, Inc. Melphalan prodrugs
WO2005074603A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Abbott Laboratories Aminobenzoxazoles as therapeutic agents
US7521455B2 (en) 2004-02-13 2009-04-21 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Fused ring 4-oxopyrimidine derivative
US20050187418A1 (en) 2004-02-19 2005-08-25 Small Brooke L. Olefin oligomerization
CN1980929A (zh) 2004-02-24 2007-06-13 比奥阿克松医疗技术股份有限公司 4－取代哌啶衍生物
KR100843526B1 (ko) 2004-02-27 2008-07-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸의 접합 유도체
US7534797B2 (en) 2004-04-02 2009-05-19 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-Bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
EP1745041B1 (en) 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
WO2005105760A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor
DE102004022897A1 (de) 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CA2730540A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Vanderbilt University Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis
JP2008500338A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 イコス・コーポレイション 造血細胞の異常増殖を治療及び／又は予防する方法
EP1750715A1 (en) 2004-06-04 2007-02-14 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
AU2005280112B2 (en) 2004-08-27 2012-07-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
UA96565C2 (ru) 2004-09-02 2011-11-25 Дженентек, Инк. Пиридильные ингибиторы хеджхоговской передачи сигнала
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006038865A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Betagenon Ab Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
CA2583812A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2008520744A (ja) 2004-11-19 2008-06-19 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 抗炎症性ピラゾロピリミジン
EP1817025A2 (en) 2004-11-23 2007-08-15 PTC Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting vegf production by translational control
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1885356A2 (en) 2005-02-17 2008-02-13 Icos Corporation Phosphoinositide 3-kinase inhibitors for inhibiting leukocyte accumulation
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
US20090124654A1 (en) 2005-03-01 2009-05-14 Mjalli Adnan M M Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use
US7872050B2 (en) 2005-03-14 2011-01-18 Yaupon Therapeutics Inc. Stabilized compositions of volatile alkylating agents and methods of using thereof
CA2603250A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
WO2006114065A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry A Cademy Of Sciences Of The Czech Republic Use of compounds to inhibit neoplasia
AU2006254840B2 (en) 2005-06-08 2012-08-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
SG162807A1 (en) 2005-06-22 2010-07-29 Chemocentryx Inc Azaindazole compounds and methods of use
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
WO2007002701A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Amgen Inc. Anti-inflammatory aryl nitrile compounds
BRPI0615522A2 (pt) 2005-07-11 2012-04-10 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
BRPI0615524A2 (pt) 2005-07-11 2010-04-06 Devgen Nv derivados da amida como inibidores da quinase
US20070017915A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Weder Donald E Collapsible and/or erectable substantially egg-shaped container
GB0516723D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
CA2620254A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
EP1919873A1 (de) 2005-09-01 2008-05-14 BioAgency AG Fredericamycin-derivate
CN101309904A (zh) 2005-09-29 2008-11-19 惠氏公司 作为单胺再摄取调节剂用于治疗血管舒缩症状(vasomotorsymptoms，vms)的1－(1h－吲哚－1－基)－3－(甲基氨基)－1－苯基丙－2－醇衍生物和相关化合物
US20090156611A1 (en) 2005-11-11 2009-06-18 Licentia Ltd. Mammalian hedgehog signaling modulators
US8101610B2 (en) 2005-11-14 2012-01-24 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2007061737A2 (en) 2005-11-17 2007-05-31 Osi Pharmaceuticals, Inc. FUSED BICYCLIC mTOR INHIBITORS
WO2007061763A2 (en) 2005-11-22 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Indole orexin receptor antagonists
EP1979002A2 (en) 2005-12-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
JP5512975B2 (ja) 2005-12-29 2014-06-04 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬
JP5438975B2 (ja) 2006-01-06 2014-03-12 サノビオン ファーマシューティカルズ インク テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤
WO2007089669A2 (en) 2006-01-26 2007-08-09 Wyeth Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
WO2007112005A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Pc5 as a factor ix propeptide processing enzyme
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
AU2007347115A1 (en) 2006-04-04 2008-10-23 The Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists
WO2007120827A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Novartis Ag Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders
WO2007121453A2 (en) 2006-04-17 2007-10-25 The Regents Of The University Of California 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents
GB0607950D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
ES2384337T3 (es) 2006-04-21 2012-07-03 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
GB0607948D0 (en) 2006-04-21 2006-05-31 Novartis Ag Organic compounds
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
EP2016077A2 (en) 2006-04-25 2009-01-21 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
EP2029593A1 (en) 2006-05-22 2009-03-04 AstraZeneca AB Indole derivatives
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
FR2901473B1 (fr) 2006-05-24 2010-08-13 Oreal Procede de defrisage des fibres keratiniques avec un moyen de chauffage et une amide
FR2901472B1 (fr) 2006-05-24 2010-08-13 Oreal Procede de defrisage des fibres keratiniques avec un moyen de chauffage et des agents denaturants
GB0610317D0 (en) 2006-05-24 2006-07-05 Medical Res Council Antiparasitic compounds and compositions
ATE491428T1 (de) 2006-05-24 2011-01-15 Guardant S R L Alkalisiertes lokalanästhetikum im beutel
KR101172936B1 (ko) 2006-07-14 2012-08-16 노파르티스 아게 Ａｌｋ-5 억제제로서의 피리미딘 유도체
ES2344760T3 (es) 2006-07-20 2010-09-06 Amgen Inc. Compuestos de piridona sustituidos y metodo de uso.
CA2657200A1 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Novartis Ag 2,4-substituted quinazolines as lipid kinase inhibitors
CA2661307C (en) 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
WO2008024977A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Isoquinoline, quinazoline and phthalazine derivatives
WO2008025755A1 (de) 2006-09-01 2008-03-06 Basf Se Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika
CA2974246C (en) 2006-09-01 2020-02-25 Senhwa Biosciences, Inc. Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators
EP1903044A1 (en) 2006-09-14 2008-03-26 Novartis AG Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists
WO2008039882A1 (en) 2006-09-30 2008-04-03 Sanofi-Aventis U.S. Llc A combination of niacin and a prostaglandin d2 receptor antagonist
US8492405B2 (en) 2006-10-18 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase-activating fused heterocyclic compounds and methods of treating diabetes and obesity
CA2667821A1 (en) 2006-10-31 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5313909B2 (ja) 2006-11-13 2013-10-09 アイコス コーポレイション 炎症性疾患および癌の処置のためのチエノピリミジノン
BRPI0719112A2 (pt) 2006-11-20 2013-12-10 Novartis Ag Sais e formas de cristal de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi dazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrila
WO2008063625A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Adolor Corporation Pyridine compounds and methods of their use
US8658637B2 (en) 2006-12-06 2014-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
KR20090090383A (ko) 2006-12-14 2009-08-25 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 이미다조티아졸 유도체
US8278337B2 (en) 2006-12-20 2012-10-02 Merck Sharp & Dohme Substituted pyridines that are JNK inhibitors
AU2007338953A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
WO2008094737A2 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Irm Llc Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases
CN101687877B (zh) 2007-03-07 2014-07-23 无限发现股份有限公司 杂环环杷明类似物及其使用方法
CA2679845A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
CN101686952A (zh) 2007-03-12 2010-03-31 Vm生物医药公司 新型钙离子通道调节剂
NZ579480A (en) 2007-03-14 2012-03-30 Exelixis Patent Co Llc 2-Arylamino-quinazoline derivatives
MY156814A (en) 2007-03-15 2016-03-31 Novartis Ag Organic compounds and their uses
PT2139882E (pt) 2007-03-23 2014-01-30 Amgen Inc Derivados de quinolina ou quinoxalina 3-substituídos e sua utilização como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase (pi3k)
RS54706B1 (en) 2007-03-23 2016-08-31 Amgen Inc. HETEROCYCLIC UNITS AND THEIR USES
CA2680783C (en) 2007-03-23 2012-04-24 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2008156513A2 (en) 2007-03-29 2008-12-24 University Of Connecticut Methods to protect skeletal muscle against injury
WO2008125014A1 (fr) 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
JP5412422B2 (ja) 2007-04-13 2014-02-12 サノフイ Ｎ−アミノインドールの遷移金属触媒合成
US20090054517A1 (en) 2007-04-20 2009-02-26 Lubahn Dennis B Phytoestrogens As Regulators Of Hedgehog Signaling And Methods Of Their Use In Cancer Treatment
US8173639B2 (en) 2007-04-26 2012-05-08 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists
WO2008131779A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 H. Lundbeck A/S Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
KR20100033484A (ko) 2007-06-26 2010-03-30 사노피-아벤티스 어닐링된 벤즈이미다졸 및 아자벤즈이미다졸의 위치선택적 금속 촉매된 합성
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009042294A2 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
CN101821276B (zh) 2007-08-13 2016-08-31 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
WO2009029617A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. Diarylamine-substituted quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
JP5227965B2 (ja) 2007-10-03 2013-07-03 独立行政法人理化学研究所 ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法
KR20100089082A (ko) 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 조합 059
US20110021541A1 (en) 2007-11-13 2011-01-27 White Stephen L Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
US8461147B2 (en) 2007-12-03 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
CA2708391A1 (en) 2007-12-13 2009-06-25 Sri International Ppar-delta ligands and methods of their use
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
WO2009081105A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ucb Pharma S.A. Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
US7960397B2 (en) 2007-12-28 2011-06-14 Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions
US7894450B2 (en) 2007-12-31 2011-02-22 Nortel Network, Ltd. Implementation of VPNs over a link state protocol controlled ethernet network
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009089425A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Pgxhealth Llc Intrathecal treatment of neuropathic pain with a2ar agonists
JP5458893B2 (ja) 2008-01-10 2014-04-02 旭硝子株式会社 ガラス、発光装置用の被覆材および発光装置
WO2009100406A2 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Synta Pharmaceuticals Corp. Topical formulations for the treatment of psoriasis
EP2259790A1 (en) 2008-02-07 2010-12-15 Gilead Palo Alto, Inc. Abca-1 elevating compounds and the use thereof
WO2009103022A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of substituted fused ring cycloindoles and methods of their use
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
MX2010010151A (es) 2008-03-20 2010-10-25 Amgen Inc Moduladores de cinasa aurora y metodo de uso.
JP2011521968A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド プリンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
WO2009152102A2 (en) 2008-06-10 2009-12-17 The Regents Of The University Of California Pro-fluorescent probes
DE102008015432A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
US20090312406A1 (en) 2008-06-12 2009-12-17 Hsing-Pang Hsieh Coumarin compounds and their use for treating viral infection
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
CA2737219C (en) 2008-08-11 2017-02-28 Tracy Keller Halofuginone analogs for inhibition of trna synthetases and uses thereof
WO2010024430A1 (ja) 2008-09-01 2010-03-04 アステラス製薬株式会社 2,4-ジアミノピリミジン化合物
CA2738313A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
AU2009322187B2 (en) 2008-12-04 2015-02-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphatidylinositol-3-kinase p110 delta-targeted drugs in the treatment of CNS disorders
US20120053164A1 (en) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
US20110135655A1 (en) 2009-01-13 2011-06-09 PHILADELPHIA HEALTH AND EDUCATION CORPORATION d/b/a Drexel University College of Medicine; Role of PI3K p110 delta Signaling in Retroviral Infection and Replication
CA2749585A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Van Andel Research Institute Methods of using substituted isoxazolo pyridinones as dissociated glucocorticoids
EP2396315B1 (en) 2009-02-13 2016-08-31 UCB Biopharma SPRL Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
TW201038569A (en) 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20110128908A (ko) 2009-03-02 2011-11-30 서트리스 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 시르투인 조절제로서의 8-치환된 퀴놀린 및 관련 유사체
KR101803259B1 (ko) * 2009-03-18 2017-11-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
EP2241555A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Universita' Degli Studi Di Milano New RAC1 inhibitors as potential pharmacological agents for heart failure treatment
WO2010127212A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Forest Laboratories Holdings Limited Inhibitors of acetyl-coa carboxylase
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010136491A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic indole-pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
EP2435438A1 (en) 2009-05-27 2012-04-04 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
JP2012531435A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド ＰＩ３Ｋ阻害剤としての４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
EA201270013A1 (ru) 2009-06-25 2012-06-29 Амген Инк. Гетероциклические соединения и их применение
CN101602768B (zh) 2009-07-17 2012-05-30 河南省农科院农副产品加工研究所 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法
WO2011017296A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Schering Corporation 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors
US8569296B2 (en) 2009-09-29 2013-10-29 Xcovery Holding Company, Llc PI3K (delta) selective inhibitors
US8106146B2 (en) 2009-10-06 2012-01-31 Medtronic, Inc. Therapeutic polymers and methods of generation
GB201012686D0 (en) 2010-07-28 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011058109A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyrrole and imidazole derivatives as kinase inhibitors
ES2534096T3 (es) 2009-11-12 2015-04-17 Ucb Pharma, S.A. Derivados de piridina y pirazina bicíclicos condensados como inhibidores de quinasa
US8653105B2 (en) 2009-11-12 2014-02-18 Ucb Pharma S.A. Quinoline derivatives as kinase inhibitors
ES2442369T3 (es) 2009-11-12 2014-02-11 Ucb Pharma, S.A. Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa
US9181414B2 (en) 2009-11-13 2015-11-10 Plastipak Packaging, Inc. Oxygen scavengers, compositions comprising the scavengers, and articles made from the compositions
EP2521724B1 (en) 2009-12-11 2016-11-23 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
WO2011075628A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2010341573B2 (en) 2009-12-22 2016-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
CA2812043A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Pyrimidinedione anti-viral compounds
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
WO2012003274A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
AU2011272850A1 (en) 2010-07-02 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
AR082799A1 (es) 2010-09-08 2013-01-09 Ucb Pharma Sa Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de quinasa
EP2433636A1 (en) 2010-09-27 2012-03-28 Medizinische Universität Wien Treatment of Malignant Diseases
EP2635565A1 (en) 2010-11-04 2013-09-11 Amgen Inc. 5 -cyano-4, 6 -diaminopyrimidine or 6 -aminopurine derivatives as pi3k- delta inhibitors
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
NZ612909A (en) 2011-01-10 2015-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
JP5931933B2 (ja) 2011-02-25 2016-06-08 武田薬品工業株式会社 Ｎ−置換オキサジノプテリジンおよびオキサジノプテリジノン
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201311663A (zh) 2011-08-29 2013-03-16 Infinity Pharmaceuticals Inc 雜環化合物及其用途
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US20150283142A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20140120083A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
CA2895785A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jerry Evarts Isoquinolinone or quinazolinone phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG11201509842SA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
AR096621A1 (es) 2013-06-14 2016-01-20 Gilead Sciences Inc Inhibidores de isómeros de la fosfatidilinositol 3-quinasa (pi3k)
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US20150320754A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5924612A (en) * 1996-05-24 1999-07-20 Boedeker; Douglas W. Infant transport device
CN101965336A (zh) * 2008-01-04 2011-02-02 英特利凯恩股份有限公司 某些化学实体、组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL231145A0 (en) 2014-04-30
AR091790A1 (es) 2015-03-04
AU2012302197B2 (en) 2016-01-07
US9115141B2 (en) 2015-08-25
JP2014525438A (ja) 2014-09-29
US20170137407A1 (en) 2017-05-18
TW201311663A (zh) 2013-03-16
ZA201401434B (en) 2015-07-29
AU2012302197A1 (en) 2013-05-02
RU2014111823A (ru) 2015-10-10
US9546180B2 (en) 2017-01-17
NZ621521A (en) 2016-03-31
KR20140075693A (ko) 2014-06-19
AU2016202158A1 (en) 2016-04-28
EP2751093A1 (en) 2014-07-09
SG11201400310WA (en) 2014-06-27
US20140100214A1 (en) 2014-04-10
US8785470B2 (en) 2014-07-22
JP6029668B2 (ja) 2016-11-24
HK1199725A1 (zh) 2015-07-17
US20140288048A1 (en) 2014-09-25
WO2013032591A1 (en) 2013-03-07
MX2014002542A (es) 2014-07-09
CN103998442A (zh) 2014-08-20
CA2846431A1 (en) 2013-03-07
US20130053362A1 (en) 2013-02-28
PE20141371A1 (es) 2014-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103998442B (zh) 杂环化合物及其用途
CN105793255B (zh) 杂环化合物及其用途
CN104703979B (zh) 杂环化合物及其应用
JP6027611B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
JP6027610B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
CN103298474B (zh) 杂环化合物及其用途
TWI546305B (zh) 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US9751888B2 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106456628A (zh) 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
CN106188059A (zh) 某些化学实体、组合物和方法
NZ621521B2 (en) 1-oxo-isoquinolines and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160914

Termination date: 20180718