JP2014525438A - 複素環式化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
細胞の活性は、細胞内事象を刺激又は抑制する外部シグナルによって調節され得る。刺激性又は抑制性シグナルが細胞内へ及び細胞内で伝達されて細胞内応答を誘発する過程は、シグナル伝達と呼ばれる。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが明らかにされ、様々な生物学的応答において中心的役割を果たすことが分かった。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、数多くの形態の癌、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含む、数多くの疾患の原因であることが分かった(Gaestelらの文献、Current Medicinal Chemistry(2007) 14:2214-2234)。
本明細書に記載されるのは、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的には影響を及ぼすことなく、クラスI PI3Kの特定のアイソフォーム(複数可)を選択的に阻害することができる化合物である。例えば、PI3K-δ及び/又はPI3K-γを選択的に阻害することができるが、PI3K-βの活性に実質的には影響を及ぼすことのない阻害剤の非限定的な例が開示されている。そのような阻害剤は、PI3K-δ/γ活性と関連する疾患状態を改善するのに有効であり得る。
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
式(I)の化合物は、以下の化合物:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
R3は、1-メチル-4-ピラゾリルではない)。
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、0〜4個のR2で置換されており;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR18は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR18及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;かつ
BとR18の両方ともが水素であるというわけではない)。
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
R1は-(L)-R1'であり;
Lは、結合、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-、又は-O-であり;
R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、置換窒素、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
pは、0、1、2、又は3であり;
Wb 5は、CR8又はNであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R17は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR17は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR17及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R16))zであり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、もしくは-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-であり;
各々のzは、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR16は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、アリール、ハロ、又はヘテロアリールであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;かつ
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成する)。
本明細書で言及される刊行物、特許、及び特許出願は全て、あたかも各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別的に引用により組み込まれることが示されているのと同じ程度まで引用により本明細書中に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書中の任意の定義を含む、本出願が優先される。
一実施態様において、提供されるのは、ヘテロシクリル化合物、並びに限定されないが、その塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体を含む、医薬として許容し得る形態である。
ee=(90-10)/100=80%
置換基が、左から右に記述されたその従来の化学式によって特定される場合、それらは、その構造を右から左に記述することによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2O-は、-OCH2-と同等である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容し得る形態である:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
式(I)の化合物は、以下の化合物:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
R3は、1-メチル-4-ピラゾリルではない)。
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、0〜4個のR2で置換されており;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR18は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR18及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;かつ
BとR18の両方ともが水素であるというわけではない)。
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
R1は-(L)-R1'であり;
Lは、結合、-S-、-N(R15)-、-C(R15)2-、-C(=O)-、又は-O-であり;
R1'は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、置換窒素、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
pは、0、1、2、又は3であり;
Wb 5は、CR8又はNであり;
R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R17は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR17は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR17及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R16))zであり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、もしくは-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-であり;
各々のzは、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR16は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、アリール、ハロ、又はヘテロアリールであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;かつ
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成する)。
R21及びR22は、各々独立に、水素、メチル、クロロ、又はアミノであり;
R23は、水素、アルキニル、フェニル、シアノ、メチルスルホニル、又はニトロであり;かつ
R21がアミノである場合、R22及びR23のうちの少なくとも1つはHではない)。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される1以上の化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)、並びに1以上の医薬として許容し得る賦形剤、不活性な固体希釈剤及び増量剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含む医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の医薬組成物は、第二の活性剤、例えば、追加の治療剤(例えば、化学療法薬)を含む。
医薬組成物は、以下のもの:経口投与、例えば、水薬(水性又は非水性の溶液又は懸濁液)、錠剤(例えば、口腔、舌下、及び全身吸収の対象となるもの)、カプセル剤、大丸剤(bolus)、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、及び十二指腸経路;例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液又は徐放性製剤としての、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む、非経口投与;例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏、もしくは制御放出パッチ、又はスプレーとしての、局所適用;例えば、ペッサリー、クリーム剤、ステント、又はフォームとしての、膣内又は直腸内;舌下;眼内;肺内;カテーテル又はステントによる局所送達;髄腔内、又は鼻腔内に適したものを含む、固体又は液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、及び経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第二の薬剤;及び(iii)経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、及び非経口投与に好適な医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第二の薬剤;及び(iii)非経口投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、非経口投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含む。
生理食塩水中の水溶液も従来通り注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど(及びこれらの好適な混合物)、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を利用することもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、局所(例えば、経皮)投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第二の薬剤;及び(iii)局所投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、局所投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、及び局所投与に好適な医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第二の薬剤;及び(iii)吸入投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、吸入投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含有する。
いくつかの実施態様において、本開示は、眼科的障害を治療するための医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、有効量の本明細書に提供される化合物、及び眼内投与に好適な医薬賦形剤を含むことができる。眼内投与に好適な医薬組成物は、個別の剤形、例えば、各々所定量の活性成分を含む点眼薬もしくはスプレー剤 液剤、又は水性もしくは非水性液中の懸濁剤、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。他の投薬形態としては、眼球内注射、硝子体内注射、局所、又は薬物溶出装置、マイクロカプセル、インプラント、もしくはマイクロ流体装置の使用によるものが挙げられる。いくつかの例において、本明細書に提供される化合物は、界面膜によって囲まれた油性コアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの化合物の眼球内透過を増大させる担体又は賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼球内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜上投与を含む、眼への全ての局所経路を使用することができると考えられる。全身又は非経口投与は実現可能であることができ、これには、静脈内、皮下、及び経口送達が含まれるが、これらに限定されない。例示的な投与方法は、溶液もしくは懸濁液の硝子体内もしくは眼球鞘下注射、又は生体浸食性もしくは非生体浸食性装置の硝子体内もしくは眼球鞘下配置、又は溶液もしくは懸濁液の局所眼内投与によるもの、又はゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に提供される化合物、及び制御放出投与に好適な医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは:(i)有効量の開示された化合物;任意に(ii)有効量の1以上の第二の薬剤;及び(iii)制御放出投与に好適な1以上の医薬賦形剤を含む、制御放出投与用の医薬組成物である。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は:(iv)有効量の第三の薬剤をさらに含む。
本明細書に記載の化合物は、治療的有効量の本明細書に記載の1以上の化合物、及び/又は1以上の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に製剤化される、1以上の追加の治療剤、例えば、化学療法剤を含む医薬として許容し得る組成物の形態で送達することができる。いくつかの例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々の医薬組成物中で投与され、(例えば、異なる物理的及び/又は化学的特性のために)異なる経路で投与することができる(例えば、一方の治療薬は経口投与されるが、もう一方の治療薬は静脈内投与される)。他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、別々ではあるが、同じ経路(例えば、両方とも経口又は両方とも静脈内)で投与することができる。また他の例において、本明細書に記載の化合物及び追加の治療剤は、同じ医薬組成物中で投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、キットである。キットは、好適な包装に入れた、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物、及び使用のための指示、臨床研究の詳解、副作用の一覧などを含み得る資料を含むことができる。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び/もしくは利点を表示もしくは規定している、並びに/又は投与量、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載している、科学的参考文献、パッケージ挿入材料、臨床試験の結果、及び/又はこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。
ホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)は、増殖、分化、細胞生存、及び代謝を含む、数多くの細胞機能を調節する保存された脂質キナーゼファミリーのメンバーである。PI3Kのいくつかのクラスが哺乳動物細胞に存在し、これには、とりわけ、受容体チロシンキナーゼ(RTK)によって通常活性化されるクラスIAサブグループ(例えば、PI3K-α、β、δ);Gタンパク質共役受容体(GPCR)によって活性化されるクラスIB(例えば、PI3K-γ)が含まれる。PI3Kは、PI3Kによって媒介されるシグナルを直接的に及び/又は間接的に伝達するいくつかの構成要素を含む「PI3K媒介性シグナル伝達経路」を介してその生物学的活性を発揮し、この生物学的活性には、形質膜でのセカンドメッセンジャーホホチジルイノシトール(phophotidylinositol)3,4,5-トリホスフェート(PIP3)の生成、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達の活性化、並びにその全てがタンパク質キナーゼ活性化の広範なカスケードを生じさせるcAMP、DAG、及びIP3などのさらなる二次メッセンジャーの生成が含まれる(Vanhaesebroeck, B.らの文献(2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602に概説されている)。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニット(p85)SH2ドメイン間の相互作用を通じて、又はRASとの直接的な相互作用を通じて、細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されるPIP3は、プレクストリン相同(PH)ドメイン含有酵素(例えば、PDK-1及びAKT [PKB])との相互作用を通じて下流のエフェクター経路を活性化する(Fung-Leung WP.の文献(2011) Cell Signal. 23(4):603-8)。PI3K-δとは異なり、PI3K-γは、p85ファミリーの調節サブユニットではなく、むしろp101ファミリーの調節サブユニットと関連している。PI3K-γは、GPCRと関連し、PIP3の極めて迅速な誘導に関与する。PI3K-γは、RASによって活性化されることもできる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるのは、他の経路、又は同じ経路の他の構成要素、又はさらには重複する標的酵素の組を調節することが知られている薬剤を、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る形態(例えば、医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、及び同位体標識された誘導体)と組み合わせて使用する組合せ療法のための方法である。一態様において、そのような療法は、相乗的又は相加的治療効果を提供するために、対象化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療との組合せを含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化学的実体は、本明細書中の1以上の例示的スキーム及び/又は当技術分野で周知の技術に従って合成することができる。
化合物が記載されているが、それは、以下の実施例を参照してより容易に理解され、該実施例は、単に本明細書に記載の特定の態様及び実施態様の例示を目的として含まれているに過ぎず、これらの態様及び実施態様を限定することを意図するものではない。
表4.選択された化合物についてのインビトロIC50データ。
Millipore社から購入したPI3-キナーゼHTRF(登録商標)アッセイキット(カタログ番号33-016)を用いて、本明細書に提供される化合物をスクリーニングした。このアッセイでは、GRP1プレクストリン相同(PH)ドメインの、その生理的基質PIP2に作用するクラス1A又は1BのPI3キナーゼの産物であるPIP3に対する特異的な高親和性結合を用いた。このアッセイの検出段階で、GSTタグ化PHドメインとビオチン化短鎖PIP3との間で複合体が生成した。ビオチン化PIP3及びGSTタグ化PHドメインは、フルオロフォア(それぞれ、ストレプトアビジン-アロフィコシアニン及びユーロピウム標識抗GST)を誘引して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)構造物を形成し、安定な時間分解FRETシグナルを発生させた。このFRET複合体は、PI3キナーゼアッセイで形成される産物である非ビオチン化PIP3により、競合な様式で分解された。
1以上の対象化合物の化学的安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。対象化合物の化学的安定性を確認するための例示的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用される標準緩衝液は、pH 7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)であるが;他の好適な緩衝液を使用することができる。化合物を(2つ1組で)100μMのストック溶液から一定分量のPBSに添加して、5μM試験化合物及び1%DMSOを含む400μLの最終アッセイ容量を得る(半減期決定用には、700μLの総試料容量を調製する)。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6、及び24時間インキュベートする。100μLのインキュベーション混合物を100μLのアセトニトリルに直接添加し、5分間ボルテックス処理することにより、反応を停止させる。その後、HPLC-MS/MSによる分析まで、試料を-20℃で保存する。所望の場合、対照化合物又は参照化合物、例えば、クロラムブシル(5μM)を、関心対象の対象化合物と同時に試験するが、それは、この化合物が24時間でほぼ加水分解されるからである。試料を選択反応モニタリング(SRM)を用いて(RP)HPLC-MS/MSにより分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モードの2×20mmのC12カラム、及び勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積は、HPLC-MS/MSにより記録される。パーセントとして表される、ゼロ時間で残存する量に対する24時間後に残存する親化合物の割合は、化学的安定性として報告される。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(%)対時間の対数曲線の初期線形領域の傾きから半減期が推定される。
クラスI PI3-Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、及びp110γはSigmaから)か、又は以前に記載されている通りに(Knightら,2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性についての標準的なTLCアッセイ(下記)又はハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、及び新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含む反応混合物を調製することにより実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含むATPを10又は100μMの最終濃度になるまで添加することにより反応を開始させ、室温で5分間進行させておく。TLC分析のために、その後、105μlの1N HCl、次いで160μlのCHCl3:MeOH(1:1)を添加することにより反応を終了させる。二相混合物をボルテックス処理し、短時間遠心分離し、有機相を、CHCl3でプレコーティングしたゲルローディングピペットチップを用いて新しいチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポッティングし、65:35のn-プロパノール:1M酢酸溶液で3〜4時間、展開する。その後、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimager screen(Storm,Amersham)に感光させ、定量する。各化合物について、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈に相当する10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。顕著な活性を示す化合物については、IC50決定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
1以上の対象化合物がB細胞の活性化及び増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて、96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B細胞単離キット(Miltenyi)を用いる磁気細胞分離により純化する。細胞を、B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中、50,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に提供される化合物をB細胞培地に希釈し、10μlの容量で添加する。プレートを、30分間、37℃及び5%CO2(0.2%DMSO最終濃度)でインキュベートする。その後、10μg/ml LPS又は5μg/ml F(ab')2ロバ抗マウスIgMのどちらかに加え、2ng/mlの組換えマウスIL4をB細胞培地中に含む、50μlのB細胞刺激カクテルを添加する。プレートを、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。15μLの容量のAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、プレートを、5時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いて、IC50又はEC50値を計算する。
1以上の対象化合物が腫瘍細胞株増殖を阻害する能力を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定することができる。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行なって、生細胞の代謝活性を測定することができる。このアッセイは、AlamarBlue還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で実施される。ヒト腫瘍細胞株をATCCから入手し(例えば、MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)、T75フラスコ中でコンフルエントになるまで成長させ、0.25%トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地(DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、5,000細胞/ウェルで、90μlでプレーティングする。本明細書に提供される化合物を腫瘍細胞培地に希釈し、10μlの容量で添加する。プレートを、72時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。10μLの容量のAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、プレートを、3時間、37℃及び5%CO2でインキュベートする。AlamarBlueの蛍光を560Ex/590Emで読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を計算する。
本明細書に記載の化合物は、一群のヒト及びマウス腫瘍モデルで評価することができる。
1.臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取される。本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を担持するヌードマウスに、2日に1回×5回のスケジュールを用いて投与される。
A2780Taxは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセル及びMDR逆転剤のベラパミルと共インキュベートすることにより、感受性親A2780株から得られる。その耐性機序は、非MDR関連性であることが示されており、β-チューブリンタンパク質をコードする遺伝子の突然変異に起因している。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発生したMDR耐性結腸癌である。インビボで、ヌードマウス内で成長させると、HCT116/VM46は、パクリタキセルに対する高い耐性を一貫して示した。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
M5076は、インビボで本質的にパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を担持するマウスに、2日に1回×5回のスケジュールで投与することができる。
1以上の対象化合物の安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、1以上の対象化合物の安定性をインビトロアッセイにより確立する。例えば、マウス、ラット、又はヒトの肝臓由来ミクロソームと反応させたときの1以上の対象化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。化合物とのミクロソーム反応は、1.5mLエッペンドルフチューブ中で実施される。各チューブは、0.1μLの10.0mg/ml NADPH;75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び425μLのddH2Oを含む。陰性対照(NADPHを含まない)チューブは、75μLの20.0mg/mlマウス、ラット、又はヒト肝臓ミクロソーム;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液、及び525μLのddH2Oを含む。1.0μLの10.0mM試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30、及び60分の反応で、300μLの冷メタノールを含む新しいエッペンドルフチューブに100μLの試料を回収する。試料を15,000rpmで遠心分離して、タンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新しいチューブに移す。上清中のミクロソームと反応した後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS)により測定する。
1以上の対象化合物の血漿中での安定性を当技術分野で公知の標準的手順に従って決定する。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026を参照されたい。以下の手順は、ヒト血漿を用いるHPLC-MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラット、及びマウスを含む他の種でも利用可能である。凍結ヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に、2000rpmで、4℃で10分間遠心分離する。対象化合物を、400μMのストック溶液から一定分量の予め温めた血漿に添加し、5μM試験化合物及び0.5%DMSOを含む400μL(又は半減期決定用に800μL)の最終アッセイ容量を得る。反応液を、振盪させながら、37℃で0分及び60分間、又は半減期決定のために、37℃で0、15、30、45、及び60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間振盪させることにより混合する。試料を、6000×gで、4℃で15分間遠心分離し、120μLの上清を清浄なチューブに取り出す。その後、試料を蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる解析に供する。
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.(2007) 434:131-54)を用いて、血液細胞中で測定する。この方法は元々、母集団の平均ではなく、細胞の不均質性を検出することができるような単一細胞アッセイである。これにより、他のマーカーにより規定される異なる母集団のシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。Phosflowは、非常に定量的でもある。本明細書に提供される1以上の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞、又は末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。その後、細胞を固定し、表面マーカー及び細胞内リン酸化タンパク質について染色する。試験条件下で、本明細書に提供される阻害剤は、抗CD3により媒介されるAkt-S473及びS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強する。
p190 BCR-Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、様々な薬物組合せの存在下、M3630メチルセルロース培地中に、約7日間、約30%血清中の組換えヒトIL-7とともにプレーティングし、形成されたコロニーの数を顕微鏡下の目視検査により計数する。
雌レシピエントマウスに、約4時間の間隔の2回の投与で、各々約5Gyで、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+のヒトもしくはマウス細胞又はp190形質導入骨髄細胞)を静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官を解析用に採取する。キナーゼ阻害剤処置を、白血病細胞の注射から約10日後に開始し、マウスが発病するか、又は最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は、口腔洗浄により投与する。
B細胞のPI3Kシグナル伝達を妨害する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。一部の狼瘡患者はFcγRIIbの発現又は機能の減少を示すので、FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、妥当なヒト疾患モデルであると考えられる(S. Bolland及びJ.V. Ravtechの文献、Immunity 12:277-285(2000))。
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、マウスに、継代初期のp190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51-6に記載のもの)由来の約1×106個の白血病細胞を注射する。これらの細胞を、3〜5週齢のドナーマウス由来の放射線防護量の約5×106個の正常骨髄細胞とともに投与する。レシピエントに水中の抗生物質を投与し、毎日モニタリングする。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、リンパ系器官をフローサイトメトリー及び/又は磁気濃縮用に採取する。約10日目に処置を開始し、マウスが発病するまで、又は最大で移植後約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間又はそれ未満だけ遅延させる化学療法薬の用量を特定し;対照は、ビヒクルで処置するか、又はこのモデルにおいて白血病発生を遅延させるが、治癒させないことが既に示されている化学療法剤(例えば、1日2回、約70mg/kgのイマチニブ)で処置する。第一段階では、eGFPを発現するp190細胞を用い、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓、及びリンパ節(LN)内の白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第二段階では、尾部のない形態のヒトCD4を発現するp190細胞を用い、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気選別、次いで、重要なシグナル伝達エンドポイント:pAkt-T308及びS473;pS6及びp4EBP-1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出用の対照として、選別した細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、溶解させる。任意に、「phosflow」を用いて、事前選別なしでhCD4でゲートをかけた細胞において、pAkt-S473及びpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達研究は、例えば、薬物処置したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合、特に有用である。カプラン・マイヤー生存プロットを作成し、当技術分野で公知の方法に従って統計解析を行なう。p190細胞の結果を、個別に及び累積的に解析する。
試験化合物を含むマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する場所に、皮下又は眼球内注射する。プラグを、動物に入れて7〜21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに進入した度合いを決定する。血管新生は、組織切片の血管を定量することにより測定される。或いは、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識デキストラン150を用いて、血漿容量の蛍光測定を実施する。結果は、血管新生を阻害し、したがって、異常な血管新生及び/又は血管透過性に関連する眼障害を治療する際に有用であると考えられる本明細書に提供される1以上の化合物を示すと考えられる。
角膜にポケットを生成させ、血管新生誘発製剤(例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍細胞)を含むプラグが、このポケットに導入されたとき、末梢角膜縁血管系からの新しい血管の内部成長を誘発する。ELVAX(エチレンビニルコポリマー)又はHydronなどの徐放材料を用いて、血管新生誘発物質を角膜ポケットに導入する。或いは、スポンジ材料を用いる。
アッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1つ当たり5〜10個の細胞スフェロイドとともに、各ウェルの底部に置くことにより調製する。各スフェロイドは、400〜500個の細胞を含む。各コラーゲンプラグを、1ウェル当たり1100μlの保存培地で覆い、後で使用するために保存する(1〜3日、37℃、5%CO2)。プレートをシーリングで密封する。試験化合物を、200μlのアッセイ培地に溶解させ、少なくとも1つのウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1つのウェルは、陰性対照として、VEGFも試験化合物も含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペッティングして除去する。試験化合物を含むアッセイ培地をピペッティングして、コラーゲンプラグ上に載せる。このプラグを、加湿インキュベーター(37℃、5%CO2)内に24〜48時間置く。血管新生は、スプラウトの数を計数するか、平均スプラウト長を測定するか、又は積算スプラウト長を決定することにより定量する。このアッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanks BSS中の1mlの10%パラホルムアルデヒドを添加し、4℃で保存することにより、後の解析のために保存することができる。これらの結果は、眼球起源の細胞を含む、試験された様々な細胞型における血管新生を阻害する化合物を同定していると考えられる。
本明細書に提供される化合物は、IgE産生又はIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与したとき、相乗的又は相加的効力を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、TEI-9874、2-(4-(6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤、並びにmTORC1及びmTORC2を阻害する任意の他の化合物のうちの1つ又は複数が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、抗IgE抗体、例えば、オマリズマブ及びTNX-901が挙げられる。
マウスを安楽死させ、脾臓を摘出し、ナイロンメッシュに通して分散させ、単一細胞懸濁液を作製する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去の後に)洗浄し、抗CD43抗体及び抗Mac-1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)とともにインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁化カラムは不要な細胞を保持し、静止期B細胞はフロースルー中に回収される。純化したB細胞を、リポ多糖又は抗CD40抗体及びインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログ、もしくはmTORC1/C2阻害剤などのmTOR阻害剤とともに、又はこれらの阻害剤なしで、ビヒクルのみ又は本明細書に提供されるPI3K-δ阻害剤で処理する。これらの結果は、mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgG及びIgE応答に対する実質的効果が皆無か又はそれに近いことを示していると考えられる。しかしながら、PI3K-δ及びmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処理したB細胞と比べて、IgG応答の減少を示すと考えられ、また、B細胞は、PI3K-δ阻害剤のみで処理したB細胞からの応答と比べて、IgE応答の減少を示すと考えられる。
マウスをTNP-Ficoll又はTNP-KHLで免疫し、ビヒクル、PI3K-δ阻害剤、mTOR阻害剤、例えば、ラパマイシン、又はmTOR阻害剤、例えば、ラパマイシンと組み合わせたPI3K-δ阻害剤:で処置する。抗原特異的血清IgEを、TNP-BSAコートプレート及びアイソタイプ特異的標識抗体を用いるELISAにより測定する。mTOR阻害剤のみで処置したマウスは、ビヒクル対照と比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんど又は全く示さず、また、統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないと考えられる。また、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、ビヒクルのみで処置したマウスと比べて、抗原特異的IgG3応答の低下を示すと考えられる。さらに、PI3K-δ阻害剤とmTOR阻害剤の両方で処置したマウスが、PI3K-δ阻害剤のみで処置したマウスと比べて、IgE応答の減少を示す。
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、先に記載したように調製及び投与されるコラーゲン注射を与える。6日目に、動物を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を与える。9日目に、正常な(疾患前の)左右の足首関節のカリパス測定を行なう。通常、10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に処置グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の証拠が見られた後に行なう。
0日目及び1日目に、60匹のBALB/c雄マウスを、4:1アセトン/オリーブ油混合物中の0.05%2,4ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)の溶液で感作することにより、DTHを誘導した。マウスを軽く抑えながら、20μLの溶液を各マウスの後足蹠に適用した。マウスの後足蹠は、麻酔なしで容易に隔離及び固定することができる解剖学的部位であるので、それらを用いた。5日目に、マウスに、単一用量のビヒクル、10、3、1、もしくは0.3mg/kgの本明細書に提供される化合物、又は5mg/kgの用量のデキサメタゾンを経口強制飼養で投与した。30分後、マウスを麻酔し、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25%DNFBの溶液を左の内耳及び外耳表面に適用した。この適用は、左耳への腫脹の誘発をもたらし、これらの条件下では、全ての動物が、耳の腫脹を伴って、この処置に応答した。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右の内耳及び外耳に適用した。24時間後、マウスを麻酔し、デジタル式マイクロメータを用いて、左耳及び右耳の測定を行なった。2つの耳の相違を、DNFBの投与により誘発される腫脹の量として記録した。薬物処置グループをビヒクル対照と比較して、耳の腫脹の低下率を出した。デキサメタゾンは、それが広範な抗炎症活性を有するので、陽性対照としてルーチンに用いられる。
(a)全身関節炎モデル
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5%イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2%とする。動物に、0.85%滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 10S A群、D58株(濃度25μg/g体重)の単回注射を腹腔内(i.p.)注射する。各動物は、23ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて左下腹部に投与される500マイクロリットルの総容量を受容する。針の配置は、PG-PS 10Sを胃又は盲腸のどちらかに注射するのを避けるために極めて重要である。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。足首測定値の急増、通常、ベースライン測定値の20%超の急性応答は、注射後3〜5日でピークに達することがある。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPであることができる。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後30日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、7日目に、動物の重量を測定し、12〜30日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目に、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目、6日目、及び7日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
注射は全て麻酔下で行なう。60匹の雌Lewisラット(150〜170)を、小型の動物麻酔器を用いて、吸入イソフルランにより麻酔する。動物を、O2中4〜5%イソフルランの送達により麻酔されるまで誘導チャンバーに入れ、その後、手術台上のノーズコーンを用いて、その状態で保持する。イソフルランの維持レベルは1〜2%とする。動物に、0.85%滅菌食塩水に懸濁させた精製PG-PS 100P A群、D58株(濃度500ug/mL)の単回注射を関節内(i.a.)注射する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて脛距関節空間に投与される10マイクロリットルの総容量を受容する。麻酔から完全に回復し、ケージを動き回るまで、動物を絶えず観察下に置く。2〜3日後に応答し、足首測定値が急増し、通常、最初のi.a.注射時のベースライン測定値の20%超となる動物を実験に含める。14日目に、全てのレスポンダーを、先に記載した手順を用いて再び麻酔する。動物は、PG-PS(濃度250uL/mL)の静脈内(I.V.)注射を受容する。各ラットは、27ゲージの針が付いた1ミリリットル注射器を用いて側尾静脈にゆっくりと投与される400マイクロリットルの総容量を受容する。ベースライン足首測定値をIV注射の前に測定し、炎症の全期間を通して又は10日目に達するまで継続する。試験化合物による処置は、PO、SC、IV、又はIPである。ラットには、24時間の時間間隔で2回しか投与しない。処置は、0日目又はその後24日目までの任意の日に始めることができる。0日目、1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に、動物の重量を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。注射前の0日目、並びに1日目、2日目、3日目、4日目、5日目に再び、デジタル式カリパスを用いて、左側と右側で足/足首直径を測定し、14〜24日目に、又は実験を終了するまで再開する。この時点で、動物を、上記のようにイソフルランで麻酔することができ、化合物の血液レベル、臨床化学、又は血液学的パラメータの評価のために、最終的な血液試料を尾静脈採血で得ることができる。その後、動物を二酸化炭素過剰投与で安楽死させる。死亡確認の手段として、開胸術を実施することができる。
喘息の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Nialsらの文献、Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220(2008)に記載の様々なマウスモデルを含む従来の動物モデルを用いて評価することができる。
いくつかのモデルが当技術分野で公知であり、そのようなモデルのいずれかを使用することができる。様々なアレルゲンを用いて、喘息様状態を誘導することができるが、その原理は、これらの方法を通じて一貫している。簡潔に述べると、喘息様状態は、アジュバント、例えば、水酸化アルミニウムの存在下でのアレルゲン(例えば、ova、イエダニ抽出物、及びゴキブリ抽出物)の複数回の全身投与によって誘導される。或いは、アジュバントを含まない系を使用することができるが、それは通常、好適な感作を達成するために、より多くの回数の暴露を必要とする。ひとたび誘導されると、動物は、臨床的喘息の多くの重要な特徴、例えば:IgEレベルの上昇;気道炎症;杯細胞過形成;上皮肥大;特定の刺激に対するAHR;並びに初期及び後期気管支収縮を示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
慢性アレルゲン刺激モデルは、急性刺激モデルよりも多くの臨床的喘息の特徴、例えば、気道リモデリング及び持続性AHRを再現することを狙いとしている。急性アレルゲン刺激モデルで使用されるものと同様のアレルゲンを使用することができる一方、慢性アレルゲン刺激モデルでは、動物が、最大12週間にわたる低レベルのアレルゲンへの気道の反復暴露を受ける。ひとたび誘導されると、動物は、ヒト喘息の重要な特徴、例えば:アレルゲン依存性感作;気道粘膜への好酸球流入を特徴とするTh2依存性アレルギー性炎;AHR;及び杯細胞過形成、上皮肥大、上皮下又は細気管支周囲線維化から明らかな気道リモデリングを示す。したがって、化合物の潜在的効力は、これらの臨床的特徴のうちの1つ又は複数を逆転又は軽減するかどうかを決定するによって評価することができる。
乾癬の治療、予防、及び/又は管理における本明細書に提供される化合物の効力は、例えば、Boehnckeらの文献、Clinics in Dermatology, 25: 596-605(2007)に記載の様々なマウスモデルを含む、従来の動物モデルを用いて評価することができる。
強皮症の治療における化合物の効力を、動物モデルを用いて試験することができる。例示的な動物モデルは、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、Yamamotoらの文献、J Invest Dermatol 112: 456-462(1999)に記載されている、ブレオマイシン(「BLM」)の反復局所注射により誘導される強皮症のマウスモデルである。このマウスモデルは、組織学的にも生化学的にも全身性硬化症によく似ている皮膚硬化を提供する。このモデルで観察される硬化性変化としては:肥厚した均質なコラーゲン束及び細胞濾液(cellular filtrates);肥満細胞数の漸増;肥満細胞の脱顆粒;ヒスタミン放出の亢進;皮膚内のヒドロキシプロリンの増加;血清中の抗核酸抗体の存在;並びに形質転換成長因子β-2 mRNAの強い発現が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、強皮症の治療における化合物の効力は、これらの変化のうちの1つ又は複数の軽減をモニタリングすることによって評価することができる。
筋炎(例えば、皮膚筋炎)の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデルを用いて試験することができる。1つのそのような例は、Hargisらの文献、AJP 120(2): 323-325(1985)に記載の家族性イヌ皮膚筋炎モデルである。別の例は、Phyanagiらの文献、Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127(2009)に記載のウサギミオシン誘導性マウスモデルである。
シェーグレン症候群の治療における化合物の効力を、当技術分野で公知の動物モデル、例えば、Chioriniらの文献、Journal of Autoimmunity 33: 190-196(2009)に記載のものを用いて試験することができる。例としては:NZWマウスと交配したNZBマウスの雑種第一世代で自然発症するマウスモデル(例えば、Jonssonらの文献、Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101(1987)参照;不完全フロイントアジュバントのi.p.注射によって誘導されるマウスモデル(同上;Deshmukhらの文献、J Oral Pathol Med 38: 42-27(2009));シェーグレンの表現型が特定の遺伝子型によって発症するNODマウスモデル(例えば、Chaらの文献、Arthritis Rheum 46: 1390-1398(2002);Kongらの文献、Clin Exp Rheumatol 16: 675-681(1998);Podolinらの文献、J Exp Med 178: 793-803(1993);及びRasoolyらの文献、Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292(1996)参照);自然発症lpr突然変異で発症するマウスモデル;Id3ノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Liらの文献、Immunity 21: 551-560(2004)参照);PI3Kノックアウトマウスで発症するマウスモデル(例えば、Oakらの文献、Proc Natl Acad Sci USA 103: 16882-16887(2006)参照);BAFF過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Groomらの文献、J Clin Invest 109: 59-68(2002)参照);BALB/cマウスへのRo抗原の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Oh-Horaらの文献、Nat. Immunol 9: 432-443(2008)参照);炭酸脱水酵素II型の注射により誘導されるマウスモデル(例えば、Nishimoriらの文献、J Immunol 154: 4865-4873(1995)参照;IL-14過剰発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、Shenらの文献、J Immunol 177: 5676-5686(2006)参照);並びにIL-12発現トランスジェニックマウスで発症するマウスモデル(例えば、McGrath-Morrowらの文献、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291: L837-846(2006)参照)が挙げられる。
アルツス反応は、免疫複合体に対する3型免疫応答であり、したがって、免疫複合体媒介性疾患、例えば、関節リウマチ、狼瘡、及び他の自己免疫疾患の治療仮説を支持する機械論的モデルであることができる。例えば、PI3Kγ及びδ欠損マウスは、アルツス反応の実験モデルとして使用され、免疫複合体媒介性疾患の治療に関する化合物の治療的潜在能力の評価を提供することができる。アルツス反応は、Konradらの文献、Journal of Biological Chemistry(2008 283(48): 33296-33303に記載されているような、以下の例示的手順を用いて誘導することができる。
(a)PI3Kδ選択的アッセイ
PI3Kδの選択的阻害における化合物の能力を、RAJI細胞、すなわち、リンパ腫患者に由来するBリンパ球細胞を用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓RAJI細胞を抗ヒトIgMで刺激し、それにより、例えば、Heらの文献、Leukemia Research(2009) 33: 798-802に記載されているような、B細胞受容体を介するシグナル伝達を引き起こす。B細胞受容体シグナル伝達は、B細胞及び特定のB細胞由来癌の活性化、分化、及び生存に重要である。ホスホ-AKTの低下は、特定の疾患におけるB細胞の増殖及び機能を阻害し得る化合物を示す。刺激されたRAJI細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kδの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3Kγの選択的阻害における化合物の能力を、RAW264.7マクロファージを用いて評価することができる。簡潔に述べると、血清飢餓PAW264.7細胞を既知のGPCRアゴニストC5aで刺激する(例えば、Campsらの文献、Nature Medicine(2005) 11(9): 936-943参照)。細胞を、C5aによる刺激の前に、それと同時に、又はその後に、試験化合物で処理することができる。RAW 264.7細胞は、C5a受容体の活性化によって補体成分断片C5aに応答し、C5a受容体は、マクロファージを活性化し、細胞遊走を誘導する。C5a媒介性AKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kγの選択的阻害を示す。したがって、刺激されたRAW 264.7細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kγの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3Kαの選択的阻害における化合物の能力を、SKOV-3細胞、すなわち、ヒト卵巣癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、突然変異体PI3Kαが構成的活性型であるSKOV-3細胞を試験化合物で処理することができる。したがって、SKOV-3細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kαの選択的阻害を示す。したがって、(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)SKOV-3細胞におけるホスホ-AKTの低下をモニタリングすることにより、PI3Kαの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる。
PI3Kβの選択的阻害における化合物の能力を、786-O細胞、すなわち、ヒト腎臓癌細胞株を用いて評価することができる。簡潔に述べると、PI3Kβが構成的活性型である786-O細胞を試験化合物で処理することができる。したがって、786-O細胞におけるAKTリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、PI3Kβの選択的阻害を示す。したがって、786-O細胞におけるホスホ-AKTの低下を(例えば、ホスホ-AKT抗体を用いて)モニタリングすることにより、PI3Kβの選択的阻害における化合物の潜在的効力を評価することができる
Claims (43)
- 式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容し得る形態:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
式(I)の化合物は、以下の化合物:
- R3が1-メチル-4-ピラゾリルであるとき、Bが、0回出現するR13で置換されたフェニルでも、0回出現するR13で置換されたシクロプロピルでもない、請求項1記載の化合物。
- 式(I)の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容し得る形態:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
Wb 5は、CR8、CHR8、又はNであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
R3は、C2-6アルキル、フルオロ、ブロモ、ヨード、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、環状部分を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;かつ
R3は、1-メチル-4-ピラゾリルではない)。 - Wb 1及びWb 2がCR6である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- 各々のR6が、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、又はアリールである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、又はアリールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- pが、0又は1である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、0〜4回出現するR2で置換されたアリールである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、非存在又は-N(R9)-である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、その各々が0〜4個のR2で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、0〜4回出現するR2で置換されたフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- Bが、0回出現するR2で置換されたフェニルである、請求項14記載の化合物。
- Bが、0〜4回出現するR2で置換されたアルキル又はシクロアルキルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- Bがイソプロピルである、請求項16記載の化合物。
- AがNである、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6が、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができる、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、6〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR3が、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR3及びR6が、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができる、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、0、1、2、又は3個のR13で置換された6〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、0、1、2、又は3個のR13で置換された6員ヘテロアリールである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、0、1、2、又は3個のR13で置換されたピリジルである、請求項23記載の化合物。
- R3が、0、1、2、又は3個のR13で置換された9員ヘテロアリールである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、0、1、2、又は3個のR13で置換された10員ヘテロアリールである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R9がメチルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 式(XV)の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容し得る形態:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
pは、0、1、2、又は3であり;
Bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、0〜4個のR2で置換されており;
各々のR2は、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、又はカルボネートであり;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R9))z-であり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R9)-(CHR9)z-であり;
各々のzは、独立に、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR9は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成し;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR18は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR18及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;かつ
BとR18の両方ともが水素であるというわけではない)。 - 式(XI)の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは2以上のジアステレオマーの混合物、或いはその医薬として許容し得る形態:
Wb 1及びWb 2は、各々独立に、CR6、S、O、N、又はNR14であり、ここで、Wb 1及びWb 2のうちの少なくとも1つは、CR6、N、又はNR14であり;
各々のR6は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アリール、ヒドロキシル、又はニトロであり;
各々のR14は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアルキルであり;
pは、0、1、2、又は3であり;
R1は、その各々が0〜4個のR2で置換されている、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wb 5は、CR8又はNであり;
R8は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はニトロであり;
R17は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであるか、又はR17は、N、S、及びOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、該ヘテロ原子は、直接、もしくはC1-C6アルキル基を介して、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルとの共有結合を有するか、又はR17及びR6は、それらが結合している炭素と一緒に、5もしくは6員環を形成し;ここで、上記の置換基の各々は、0、1、2、又は3個のR13で置換されることができ;
Xは、非存在であるか、又は-(CH(R16))zであり;
Yは、非存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R16)-、-C(=O)-(CHR16)z-、-C(=O)-、-N(R16)-C(=O)-、もしくは-N(R16)-C(=O)NH-、-N(R16)C(R16)2-、-C(=O)-N(R9)2、又は-C(=O)-N(R16)-(CHR16)z-であり;
各々のzは、1、2、3、又は4の整数であり;
各々のR16は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、アリール、ハロ、又はヘテロアリールであり;
Wdは、
Aは、N又はCR19であり;かつ
R10、R11、R12、R13、及びR19は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネート、オキソ、又はNR'R''であり、ここで、R'及びR''は、窒素と一緒に、環状部分を形成する)。 - Wb 1がCR6であり、かつWb 2がCR6である、請求項36又は37記載の化合物。
- Wb 5がCHである、請求項36〜38のいずれか一項記載の化合物。
- Lが、結合、-N(R15)-、又は-C(=O)-である、請求項36〜39のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物及び1以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 対象におけるPI3K媒介性障害を治療する方法であって、治療的有効量の請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物又は請求項41記載の医薬組成物を該対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記障害が、癌、炎症性疾患、又は自己免疫疾患である、請求項42記載の方法。
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