CN109516961B - 氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物，本发明经通过多次实验证实，所合成的化合物均具有优良的PI3Kα，PI3Kγ的抑制作用，其中大部分化合物对PI3Kα有显著的抑制作用，对PIK3CA突变的人乳腺癌细胞细胞株(MCF7)等肿瘤细胞株显示出强效的抑制生长作用。因此，本发明所述氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物可在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用，可作为PI3Kα抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的肿瘤的药物，所述药物包括衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种与药学上可接受的载体。本发明化合物通式a和b结构

Description

氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤、抗炎性疾病等领域中的应用。
背景技术
虽然近年来肿瘤的早期诊断和治疗领域取得长足进步，抗肿瘤药物已经能够控制或延缓部分肿瘤的发展，如白血病，但是对于占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗远未达到满意的疗效。PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞分裂生长等多种细胞过程，研究发现，该信号通路常常在肿瘤细胞中过度活化，其中的关键激酶PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶在肿瘤细胞中常常呈现出过表达的状态，PI3K有多种亚型，包括因此对PI3K的抑制逐渐成为肿瘤治疗的有效手段。另一方面，PI3K激酶的亚型PI3Kγ、PI3Kδ与炎症密切相关， PI3Kγ和PI3Kδ抑制剂可以用于关节炎等炎症疾病的治疗。
作为抗肿瘤药物的热门靶标，目前已有多款PI3K抑制剂进入临床研究，其中有两款已经由FDA批准上市：2015年由Gilead公司开发的PI3Kδ抑制剂Idelalisib被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤；2017年9月由拜耳公司开发的Copanlisib也获得了FDA的加速批准，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。
尽管由许多PI3K抑制剂被人们所开发，但已上市两款药物仍然存在一定的缺陷，如Idelalisib在CLL患者中引起转氨酶升高，对肝脏有一定的毒副作用；而Copanlisib 对PI3K多个亚型的活性均很高，但选择性较差，且Copanlisib理化性质不佳，因此其药代动力学特性不佳，分布容积大，达到32.6L/kg，容易在患者体内贮存，从而引发相应毒副反应，因此临床用药是在28天治疗周期内，分别在第1、8和15天注射给药。因此对Copanlisib的结构进行修饰和优化，调整其理化性质，有望改善其药代动力学特性，调整其对于PI3K各个亚型的选择性，获得更加适用于临床的抗肿瘤、抗炎性疾病新药。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物，具有通式a和b结构：
Figure BDA0001920920380000011
或其药学上可接受的盐，立体异构体或溶剂合物。
其中：(1)对于结构通式a：
X＝N或CH；
R1选自氢，C1-6烷基，环烷基，含氟烷基；
R2选自氢，1-12个碳原子的烷基，环烷基，含氟烷基，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)n-CONR5R6， -(CH2)n-SO2NR5R6,-(CH2)nOR5，其中n为1～8的整数，R5和R6是相互独立的，可以相同也可以不相同，选自氢、C1-4烷基、C1-4环烷基，或者NR5R6是4-8元的环状胺，包括但不限于吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶，或者是R7取代的环状胺，R7选自氢,C1-6烷基、 C1-6烷氧基，C2-6-不饱和脂链烃基、C3-8环烷基、C3-8不饱和脂环基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；
R3选自C1-6烷基，环烷基，含氟烷基；
Ar为芳杂环，包括但不限于苯环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环、吡唑环、噁唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂嘌呤环、氮杂吲哚环、吲哚环、喹啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、吲唑环；
R8选自氢,卤素，氰基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷胺基，C1-6二烷基胺基， C1-6烷基，C2-6-不饱和脂链烃基，C3-8环烷基，C3-8不饱和脂环基，C3-8饱和脂杂环基， C1-6卤代烷基；
(2)对于结构通式b：
喹唑啉或喹啉苯环的两个相邻氧原子采用不同的链连接构成5-21元环，链中可以包含2-7个氧原子；结构中其余部分的定义同结构通式a：
进一步地，本发明优选的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，结构通式a中所述的R1为甲基时，R2分别选自但不局限于以下基团：
Figure BDA0001920920380000021
进一步地，本发明优选的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，结构通式b所述的苯环两个氧原子通过链连接构成5-21元环，选自但不局限于以下基团：
Figure BDA0001920920380000022
进一步地，本发明优选的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，结构通式a和结构通式b中，R3优选自-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CF2H；
进一步地，本发明优选的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，结构通式a和结构通式b中，Ar优选自4-甲氧基苯基、对氨基苯基、5-氨基-吡唑-3-基、2-氨基-咪唑-4 基、2-氨基-噻唑-4基、2-氨基-恶唑-4基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-5基、2- 氨基-嘧啶-5-基、2-氨基-吡嗪-5基、3-氨基-哒嗪-6-基；R8选自氨基、甲胺基、羟基、甲氧基、二甲胺基、氰基、3，4-二甲氧基。
应了解，本发明包括本发明定义的特定基团的所有组合和亚组，包括上文的简述中定义的、在整个说明书中的各个实施例中所示例的以及所附权利要求中所述的取代基。
更具体地，本发明通式a，b结构的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物的优选化合物如下：
Figure BDA0001920920380000031
Figure BDA0001920920380000041
Figure BDA0001920920380000051
Figure BDA0001920920380000061
Figure BDA0001920920380000071
Figure BDA0001920920380000081
Figure BDA0001920920380000091
Figure BDA0001920920380000101
或其上述化合物药学上可接受的盐。
Copanlisib是2,3-二氢咪唑并[1,2-c]-喹唑啉衍生物，其三环结构对于活性至关重要 (ChemMedChem 2016,11,1517-1530)，但是该结构具有较大的刚性，会影响整个分子的理化性质，尤其是药代性质，Copanlisib在体内分布容积大的可能原因就是三环结构所致。
本发明采用药物化学中的开环策略，将Copanlisib的2,3-二氢咪唑环进行开环，并在喹唑啉的N原子引入C1-C3的烷基，以提高分子与PI3K蛋白的结合力，获得了一类全新骨架的喹唑啉酮衍生物；并进一步采用生物电子等排策略，将喹唑啉酮的1-位氮原子替换为碳原子，设计和合成异喹啉酮类衍生物，上述结构优化，有效的改善目标分子的理化性质(如增加水溶性)，代表性分子的药代特性比copanlisib有明显提升，具有良好的临床应用前景。
另一方面，目前选择性PI3Kα抑制剂的研发取得了良好的进展，Alpelisib，Taselisib (GDC-0032)均已进入III期临床试验，用于PIK3C基因突变的血液肿瘤和多种实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。我们通过分子对接研究发现，copanlisb利用母核结构与PI3Kα及PI3Kδ进行紧密的结合，而侧链丙基吗啉处于外周溶剂区；而对于PI3Kα选择性抑制剂Alpelisib(BYL719)、GDC-0032的分子对接研究表明，其侧链的烷基酰胺片段可以与PI3Kα的外周氨基酸残基Gln859形成强氢键，因此我们对上述两类氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物的侧链进行修饰和调整，引入多种取代烷基酰胺官能团，以提升分子对PI3Kα的结合能力，减弱对PI3Kδ的活性，降低由抑制PI3Kδ而引起的毒副作用，从而获得具有一定PI3Kα选择性的抑制剂(抑制PI3Kα活性高于抑制PI3Kδ五倍以上)。
本发明的第二个目的是提供所述化合物的制备方法。
一.通式a化合物(含类似物)的合成方法：
1.当R1为甲基时：
Figure BDA0001920920380000102
具体的反应过程可以是：
取代苯甲醛(化合物1)溶于溶剂，在碱性条件下与溴化苄或者氯化苄反应制得苄基保护中间体2。所用碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，所用溶剂包括乙腈、DMF、DMSO 等。
苯甲醛中间体2用氧化剂处理得到苯甲酸中间体3，氧化剂包括次氯酸钠、亚氯酸钠、高锰酸钾等，所用的溶剂为乙酸、水、THF、二氧六环、丙酮等。
苯甲酸中间体3经还原剂处理得到邻氨基苯甲酸中间体4，还原剂包括铁粉、锌粉、Pd/C-H2、Raney Ni-H2等；
邻氨基苯甲酸中间体4与相应的烷基胺在缩合剂的作用下反应制得苯甲酰胺中间体 5，缩合剂包括EDC、DCC、DIC等；
邻氨基苯甲酰胺中间体5和相应的取代芳基酰基异硫氰酸酯在缩合剂作用下环合得到苄基保护的氨基喹唑啉酮中间体6，缩合剂包括EDC、DCC、DIC等；
氨基喹唑啉酮中间体6利用Pd/C-H2体系脱去苄基保护生成中间体7；
最后，中间体7与相应的卤代烃(氯代物、溴代物)发生亲核反应，制备获得目标分子产物8。
2.此外，还可以采用以下方式进行合成目标分子8：
Figure BDA0001920920380000111
取代苯甲醛1在碱性条件下与卤代烃先反应，引入R2基团得到中间2；碱性试剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等；
中间体2用氧化剂处理得到苯甲酸中间体3；氧化剂包括氨基磺酸+亚氯酸钠、次氯酸钠、高锰酸钾等，溶剂包括乙酸、甲酸、水、丙酮、二氧六环、THF等；
苯甲酸中间体3与胺进行缩合得到苯甲酰胺中间体4，采用的缩合剂包括EDC，DCC、DIC等；
苯甲酰胺中间体4经还原剂处理后得到相应的氨基苯甲酰胺中间体5，还原剂包括Fe/HAc，Pd/C-H2等；
最后，中间体5与不同的取代芳基酰基异硫氰酸酯在缩合剂作用下环合制得目标分子8，缩合剂包括EDC、DCC、DIC等。
3.对于X＝CH的目标分子，其反应式如下所示：
Figure BDA0001920920380000121
具体的反应过程可以是：
5-羟基-4-甲氧基-1-茚酮(化合物1’)溶于,在碱性条件下滴加溴化苄，室温搅拌过夜，旋去溶剂，所得固体依次用水、石油醚洗涤，抽滤得到苄基保护的中间体2’。所用的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，所用的溶剂一般为乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
4-甲氧基-5-苄氧基-1-茚酮2’溶于甲叔醚，冰浴搅拌下依次滴加亚硝酸异戊酯和三甲基氯硅烷，反应完全后，抽滤得到羟肟中间体3’；
羟肟中间体3’加入到15％NaOH水溶液中，室温搅拌，调节pH后抽滤，所得固体为邻羧基苯乙腈4’；
中间体4’溶于甲醇，冰浴滴加SOCl2反应，萃取浓缩得到甲酯5’；
将甲酯中间体5’、相应的烷基胺R3NH2和三乙胺溶于水，120℃闷罐反应过夜，萃取浓缩后得到氨基异喹啉酮中间体6’；
中间体6’和相应的芳香羧酸溶于DMF，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DPIEA)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop),室温反应，抽滤所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到苄基保护的酰胺产物7’；
中间体7’在氢气、Pd/C的体系中室温搅拌脱去苄基得到6-羟基-5-甲氧基异喹啉酮中间体8’，选用溶剂为乙醇。
中间体8’在碱性条件下与R2的氯代物反应生成产物9’，所用的碱可以是有机碱或无机碱，有机碱可以选用吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，无机碱可以选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，所用的溶剂一般为乙腈或者N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，反应温度在 40-70℃之间，具体情况见实施例。
二.通式b化合物(含类似物)的合成方法:
1.当X＝N时，其反应式如下所示：
Figure BDA0001920920380000131
具体的反应过程可以是：
化合物9在碱性试剂的作用下，以DMF为溶剂，分别与烷基二溴代物，或者与缩乙二醇双(对甲苯磺酸酯)等试剂反应，得到两个氧原子合环的中间体10；
中间体10取代苯甲醛用氧化剂进行氧化，得到相应的苯甲酸11；氧化剂包括次氯酸钠，亚氯酸钠，KMnO4等。
将取代苯甲酸11与不同的烷基胺以及缩合剂溶于二氯甲烷中，室温搅拌过夜得到酰胺中间体12；缩合剂包括EDC，DCC、DIC等。
中间体12采用铁粉/乙酸体系还原为中间体13，最后，中间体13与芳基酰基异硫氰酸酯在缩合剂作用下环合得到缩合得到目标化合物14，缩合剂包括EDC、DCC、DIC 等。
2.当X＝CH时，其反应式如下所示：
Figure BDA0001920920380000132
具体的反应过程可以是：
化合物1’在BBr3的作用下，脱去甲基，得到邻二酚化合物10’，再分别与烷基二溴代物，或者缩乙二醇双(对甲苯磺酸酯)反应，得到两个氧原子合环的中间体11’；
中间体11’与亚硝酸异戊酯和三甲基氯硅烷反应，再用NaOH水水解，得到邻羧基苯乙腈衍生物12’；
中间体12’溶于甲醇，冰浴滴加SOCl2反应，萃取浓缩得到甲酯，再与相应的烷基胺R3NH2反应，得到氨基异喹啉酮中间体13’；
中间体13’和相应的芳香羧酸溶于DMF，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DPIEA)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop),室温反应，抽滤所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到目标分子14’。
本发明的再一个目的是提供所述氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用，所述药物包括衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种与药学上可接受的载体制成。
所述“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，包括药学领域的常规稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶等，湿润剂如甘油，崩解剂如琼脂、碳酸钙等，吸收促进剂如季铵化合物，表面活性剂如十六烷醇，吸附载体如高岭土和皂黏土，润滑剂如滑石粉等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
药物制剂适用于通过任何适当途径给药，如口服(包括含服或舌下给药)、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括含服、舌下给药或经皮给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下注射、肌内注射、静脉注射或皮内注射)途径。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如通过将活性成分与载体或赋形剂混在一起的方法。
本发明提供所述的通式a和b结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的溶剂合物、与其他药物联合使用在制备抗癌药物中的用途。进一步地，所述的癌症选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤药包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂 (如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓朴异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)；蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。
通过多次实验证实，本发明所合成的化合物均具有优良的PI3Kα，PI3Kγ的抑制作用，其中大部分化合物对PI3Kα有显著的抑制作用，对PIK3CA突变的人乳腺癌细胞细胞株(MCF7)等肿瘤细胞株显示出强效的抑制生长作用。因此，本发明化合物可作为 PI3Kα抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的肿瘤的药物中。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。下面包含的特定实施例是为了举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：2-氨基-N-(8-甲氧基-3-甲基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉酮-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物8a-1)的制备
Figure BDA0001920920380000151
步骤1 2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-甲基苯甲酰胺(化合物5a-1)的制备
将2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(4,546mg,2mmol)溶于20mL DCM中，依次加入甲胺盐酸盐(102mg,2.4mmol)、HOBT(405mg,3mmol)、DIC(378mg,3mmol)、三乙胺(0.83mL,6mmol)，室温搅拌2h，加入水，用二氯甲烷提取，合并有机层，饱和NaCl 洗涤，无水Na2SO4干燥，回收溶剂得白色粉末0.48g,Yield：80％；ESI-MS:287.1[M+H]+.
步骤2. 2-氨基-N-(8-甲氧基-3-甲基-7-苄氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 (化合物6a-1)的制备
将2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-甲基苯甲酰胺(5a-1,0.2mmol)、2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯(0.2mmol)溶于100mL无水DMF中，加入EDC(0.3mmol)，室温搅拌过夜，抽滤得到沉淀，乙酸乙酯洗涤后得到目标化合物，Yield：96％，ESI-MS:433.2[M+H]+；1H-NMR(δ,CDCl3/MeOH＝8:1)：13.96(s,1H),9.10(s,2H),7.89(d,1H,J＝9.0Hz),7.46(m, 5H),7.00(d,1H,J＝9.0Hz),5,84(s,2H),5.26(s,2H),4,43(s,3H),4.8(s,3H).
步骤3. 2-氨基-N-(8-甲氧基-3-甲基-7-羟基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 (化合物7a-1)的制备
化合物6a-1(500mg)溶于50mL EtOH中，加入50mg 10％Pd/C，H2氛围下室温搅拌过夜，硅藻土抽滤，滤液旋干，所得固体用乙醇洗涤，Yield：90％，ESI-MS:343.1 [M+H]+；1H-NMR(δ,DMSO-d6)：13.95(s,1H),8.98(s,1H),8.94(s,2H),7.67(d,1H,J＝8.5 Hz),7.47(s,2H),6.93(d,1H,J＝8.5Hz),4.27(s,3H),3.92(s,3H).
步骤4. 2-氨基-N-(8-甲氧基-3-甲基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)嘧啶 -5-甲酰胺(化合物8a-1)的制备
将化合物7a-1(0.1mmol)溶于10mL乙腈，加入碳酸铯(0.15mmol)，搅拌0.5h，升温至60℃，滴加N-(3-氯丙基)吗啉(0.15mmol)的20mL乙腈溶液，50℃反应10h，减压蒸馏除去溶剂，加水析出沉淀，用甲醇洗涤得到淡黄色固体8a-1，Yield：78％，ESI-MS:470.2 [M+H]+；1H-NMR(δ,CDCl3/MeOH＝10:1)：9.03(s,2H),8.82(s,1H),7.86(d,2H,J＝8.5Hz), 6.93(d,2H,J＝8.5Hz),4.23(t,2H,J＝6.0Hz),4.14(t,2H,J＝6.0Hz),4.00(s,3H),3.94(m, 4H),3.80(s,1H),3.63(s,3H),3.34(m,2H),2.85(s,2H),2.30(m,4H),0.84(t,3H,J＝6.5 Hz).
8a-1盐的制备：
将100mg 8a-1溶于20mL氯化氢饱和的乙酸乙酯中，固体先溶解，然后慢慢析出白色固体，得到8a-1盐酸盐；
按照类似的方法，将目标分子8a-1与等摩尔的氢溴酸、富马酸、马来酸、酒石酸等在合适的溶剂中反应，可以分别制备相应的8a-1氢溴酸盐、富马酸盐、马来酸盐和酒石酸盐等。
实施例2：化合物8a-2～8a-9的合成
以化合物7a-1为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、2-(2-氯乙基)-4-甲基吗啉、1-(3-氯-丙酰基)-4-甲基哌嗪、氯乙酰基吗啉、4-氯丁酰胺、二氟氯甲烷、氯乙基磺酰胺、TMSCF3、氯丙基磺酰胺替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8a-2～8a-14。该系列目标分子如下表1所示。
表1
Figure BDA0001920920380000161
实施例3：化合物8a-14～8a-26的合成合成路线如下式所示
Figure BDA0001920920380000171
以化合物5a-1为原料，分别与嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯、哒嗪-4-甲酰基异硫氰酸酯、2-氨基-吡啶-5-甲酰基异硫氰酸酯、6-氨基-哒嗪-3-甲酰基异硫氰酸酯、2-氨基-吡嗪 -5-甲酰基异硫氰酸酯、5-氨基吡啶-2-甲酰基异硫氰酸酯、3-氰基-苯甲酰基异硫氰酸酯、吡嗪-2-甲酰基异硫氰酸酯、吡唑-4-甲酰基异硫氰酸酯、噻唑-4-甲酰基异硫氰酸酯、嘌呤 -6-甲酰基异硫氰酸酯、苯并咪唑-5-甲酰基异硫氰酸酯、苯并噻吩-5-甲酰基异硫氰酸酯等先反应，然后在EDC作用下合环得到中间体6a-2～6a-14，再与Pd/C催化氢化脱苄基得到7a-2～7a-14，，最后他们与N-(3-氯丙基)吗啉反应最后得到目标分子8a-14～8a-26。其结构式如下表2所示。
表2
Figure BDA0001920920380000172
Figure BDA0001920920380000181
实施例4 2-氨基-N-(8-甲氧基-3-乙基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3，4-二氢喹唑啉酮-2-基)
嘧啶-5-甲酰胺(化合物8b-1)的制备
操作过程同化合物8a-1的合成，用乙胺盐酸盐代替甲胺盐酸盐，与2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(化合物4)反应，制得2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-乙基苯甲酰胺(化合物5b-1)，随后5b-1与2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯缩合得到2-胺基-N-(3-乙基-7-苄氧基羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶--5-甲酰胺(6b-1),然后经Pd/C-H2脱去苄基得到2-胺基-N-(3-乙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(7b-1)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到化合物8b-1.ESI-MS:484.2[M+H]+；1H-NMR(δ,CDCl3/MeOH＝5:1)：8.96(s,2H),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.0 Hz),4.31(q,2H,J＝7.0Hz),4.13(t,2H,J＝6.0Hz),3.95(s,3H),3.64(s,4H),3.25(m,2H),2.49(m,5H),1.99(s,2H),1.27(t,3H,J＝6.0Hz),1.14(s,2H).
实施例5：化合物8b-2～8b-13的合成
以化合物2-胺基-N-(3-乙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺7b-1为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、2-(2-氯乙基)-4-甲基吗啉、1-(3-氯-丙酰基)-4-甲基哌嗪、氯乙酰基吗啉、4-氯丁酰胺、二氟氯甲烷、氯乙基磺酰胺、TMSCF3、氯丙基磺酰胺等替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8b-2～8b-13。该系列目标分子的结构式如下表3所示。
表3
Figure BDA0001920920380000182
Figure BDA0001920920380000191
实施例6：化合物8b-14～8b-26的合成
合成路线如下所示：
Figure BDA0001920920380000192
以5b-1为原料，分别与嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯、哒嗪-4-甲酰基异硫氰酸酯、2-氨基-吡啶-5-甲酰基异硫氰酸酯、6-氨基-哒嗪-3-甲酰基异硫氰酸酯、2-氨基-吡嗪-5-甲酰基异硫氰酸酯、5-氨基吡啶-2-甲酰基异硫氰酸酯、3-氰基-苯甲酰基异硫氰酸酯、吡嗪-2- 甲酰基异硫氰酸酯、吡唑-4-甲酰基异硫氰酸酯、噻唑-4-甲酰基异硫氰酸酯、嘌呤-6-甲酰基异硫氰酸酯、苯并咪唑-5-甲酰基异硫氰酸酯、苯并噻吩-5-甲酰基异硫氰酸酯等先反应，然后在EDC作用下合环得到中间体6b-2～6b-14，再与Pd/C催化氢化脱苄基得到7b-2～7b-14，最后他们与N-(3-氯丙基)吗啉反应最后得到目标分子8b-14～8b-26，见表4。
表4
Figure BDA0001920920380000201
实施例7：2-氨基-N-(8-甲氧基-3-异丙基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物8c-1)的制备
操作过程同化合物8a-1的合成，用异丙胺代替甲胺盐酸盐，与2-氨基-3-甲氧基-4- 苄氧基苯甲酸(化合物4)反应，制得2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-异丙基苯甲酰胺(化合物5c-1)，随后5c-1与2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯缩合得到2-胺基-N-(3-异丙基-7-苄氧基羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶--5-甲酰胺(6c-1),然后经Pd/C-H2脱去苄基得到2-胺基-N-(3-异丙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5- 甲酰胺(7c-1)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到化合物8c-1.ESI-MS:498.3[M+H]+；1H-NMR(δ,CDCl3/MeOH＝5:1)：9.07(s,2H),7.81(d,1H,J＝9.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.0 Hz),5.71(m,1H),4.17(t,2H,J＝6.0Hz),3.98(s,3H),3.73(m,5H),2.53(m,6H),2.08(s, 2H),1.59(m,8H)。
实施例8：目标化合物8c-2～8c-9的合成
以2-胺基-N-(3-异丙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 (7c-1)为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、 2-(2-氯乙基)-4-甲基吗啉、1-(3-氯-丙酰基)-4-甲基哌嗪、氯乙酰基吗啉、4-氯丁酰胺等替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8c-2～8c-9。该系列化合物结构式如下表5所示。
表5
Figure BDA0001920920380000211
实施例9：2-氨基-N-(8-甲氧基--3-环丙基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物8d-1)的制备
操作过程同化合物8a-1的合成，用环丙胺代替甲胺盐酸盐，与2-氨基-3-甲氧基-4- 苄氧基苯甲酸(化合物4)反应，制得2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-环丙基苯甲酰胺(化合物5d-1)，随后5d-1与2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯缩合得到2-胺基-N-(3-环丙基-7-苄氧基羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶--5-甲酰胺(6d-1),然后经Pd/C-H2脱去苄基得到2-胺基-N-(3-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5- 甲酰胺(7d-1)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到化合物8d-1.ESI-MS:496.2[M+H]+。
实施例10：化合物8d-2～8d-5的合成
以2-胺基-N-(3-环丙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺 (7d-1)为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺等替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8d-2～8d-5，其结构式如下表6所示。
表6
Figure BDA0001920920380000221
实施例11：2-氨基-N-(8-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物8e-1)的制备
操作过程同化合物8a-1的合成，用2,2,2-三氟乙胺代替甲胺盐酸盐，与2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(化合物4)反应，制得2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-三氟乙胺基苯甲酰胺(化合物5e-1)，随后5e-1与2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯缩合得到2-胺基-N-(3- 三氟乙基-7-苄氧基羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶--5-甲酰胺(6e-1), 然后经Pd/C-H2脱去苄基得到2-胺基-N-(3-三氟乙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(7e-1)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到化合物8e-1.白色固体，ESI-MS:538.2[M+H]+；1H NMR(δ,CDCl3/MeOH＝5:1)：8.96(s,2H),7.78(d,1H,J＝ 9.0Hz),6.88(d,1H,J＝9.0Hz),5.31(s,2H),4.13(t,2H,J＝6.0Hz),3.95(s,3H),3.64(s, 4H),3.25(m,2H),2.49(m,5H),1.99(s,2H),1.14(s,2H)。
实施例12：化合物8e-2～8e-5的合成
以化合物7e-1为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯丙酰胺、氯丙酰吗啉等替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8e-2～8e-5，其结构式如下表7所示。
表7
Figure BDA0001920920380000231
实施例13：2-氨基-N-(8-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基)-4-氧-3-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氢喹唑啉酮-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物8f-1)的制备
用2,2-二氟乙胺代替甲胺盐酸盐，与2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(化合物4) 反应，制得2-氨基-3-甲氧基-4-苄氧基-N-二氟乙胺基苯甲酰胺(化合物5f-1)，随后5f-1 与2-氨基嘧啶-5-酰基异硫氰酸酯缩合得到2-胺基-N-(3-二氟乙基-7-苄氧基羟基-8-甲氧基 -4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶--5-甲酰胺(6f-1),然后经Pd/C-H2脱去苄基得到2-胺基-N-(3-二氟乙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(7f-1)，最后与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到化合物白色固体，ESI-MS:520.2[M+H]+；1H-NMR(δ, DMSO-d6)：13.87(s,1H),8.92(s,2H),7.82(d,1H,J＝9.0Hz),7.26(s,2H),7,21(d,1H,J＝ 9.0Hz),6.52(tt,1H,J1＝56.0Hz,J2＝4.0Hz),4.71(td,2H,J1＝14.0Hz,J2＝4.0Hz),4.25 (t,2H,J＝6.5Hz),3.96(s,3H),3.59(t,4H,J＝5.0Hz),2.48(t,2H,J＝7.0Hz)2.38(s,4H), 2.00(m,2H)。
实施例14：化合物8f-2～8f-3的合成
以2-胺基-N-(3-二氟乙基-7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(7f-1)为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺等替代N-(3-氯丙基)吗啉，制备得到化合物8f-2～8f-3。该系列化合物结构式如下表8所示。
表8
Figure BDA0001920920380000232
Figure BDA0001920920380000241
实施例15：2-氨基-N-(7-乙基-6-氧代-6,7-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-H]喹唑啉-8-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物14a-1)的制备
Figure BDA0001920920380000242
步骤1.化合物5-2-1的制备
化合物4-2-1(0.1mol)溶于100mL，依次加入甲胺盐酸盐8.1g,EDC 28.8g，室温搅拌过夜，萃取浓缩后得到5-2-1，Yield：89％，ESI-MS:195.1[M+H]+；
步骤2.化合物14a-1的制备
酰胺中间体5-2-1(0.05mol)加入到200mL乙醚中，向其中滴加2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯(0.05mol)的丙酮溶液，室温搅拌过夜，析出沉淀，抽滤得到粉白色沉淀，溶于无水DCM后加入EDC(0.05mmol)，室温搅拌过夜，抽滤得到沉淀，甲醇多次洗涤得到目标化合物，Yield：80％，ESI-MS:341.1[M+H]+。
实施例16：2-氨基-N-(3-甲基-4-氧代-3,4,8,9-四氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-H]喹唑啉
-2-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物14a-2)的制备合成路线如下：
Figure BDA0001920920380000243
步骤1.化合物10-2的制备
3,4-二羟基-2-硝基苯甲醛(化合物9，0.1mol)溶于100mL DMF，加入碳酸钾55.2g，再加入1，2-二溴乙烷(0.11mol)，滴加升温至60℃反应，待反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后浓缩得到化合物10-2，Yield： 62％，ESI-MS:210.1[M+H]+；
步骤2.化合物11-2的制备
化合物10-2(0.06mol)溶于100mL冰乙酸中，加入氨基磺酸(0.08mol)和NaClO2溶液(0.12mol)，低温反应4h后，加入大量水析出沉淀，抽滤得到化合物11-2，Yield： 88％，ESI-MS:226.2[M+H]+；
步骤3.化合物12a-2的制备
化合物11-2(0.04mol)溶于100mL二氯甲烷，依次加入甲胺盐酸盐(0.05mol),EDC(0.06mol)，室温搅拌过夜，加入NaHCO3溶液，分出有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得到化合物12a-2，Yield：80％，ESI-MS:239.2[M+H]+；
步骤4.化合物13a-2的制备
化合物12a-2(0.03mol)溶于100mL乙醇中，加入(0.05mol)还原铁粉和(0.06mol)冰醋酸，升温至60度，反应8h，抽滤除去铁粉，加入水后减压蒸馏除去乙醇，调节pH＝10，抽滤得到产物13a-2，Yield：78％，ESI-MS:209.1[M+H]+；
步骤5.化合物14a-2的制备
化合物13a-1(0.005mol)加入到100mL乙醚中，向其中滴加2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯(0.005mol)的丙酮溶液，室温搅拌过夜，析出沉淀，抽滤得到的固体溶于100mLDCM，然后加入EDC(0.008mmol)，室温搅拌过夜，抽滤得到沉淀，甲醇多次洗涤得到目标化合物14a-2，Yield：48％，ESI-MS:355.1[M+H]+。
实施例17：化合物14a-3～14a-8的合成
操作过程同化合物14a-2的合成，以9a为原料，在碱性试剂作用下分别与1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷、1,5-二溴戊烷、1,6-二溴己烷、1,7-二溴庚烷、1,8-二溴辛烷进行反应，得到醚化苯甲醛中间体10-2～10-7，然后醛基氧化得到醚化苯甲醛中间体11-2～11-7，再经甲胺化得苯甲酰胺衍生物12a-2～12a-7，再经硝基还原得到13a-2～13a-7，最后与2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯缩合得到化合物14a-3～14a-8。该系列化合物结构式如下表9所示。
表9
Figure BDA0001920920380000251
Figure BDA0001920920380000261
实施例18：2-氨基-N-(3-甲基-4-氧代-3,4,8,9,11,12-六氢-[1,4,7]三氧代[2,3-H]喹唑啉-2-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物14a-9)的制备
合成路线如下：
Figure BDA0001920920380000262
步骤1.化合物10-9的制备
3,4-二羟基-2-硝基苯甲醛(化合物9，0.01mol)溶于100mL DMF，加入碳酸钾(0.012mol)，再加入一缩二乙二醇双(对甲苯磺酸酯)(0.011mol)，滴加升温至60℃反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物10-9，Yield：62％，ESI-MS:254.1[M+H]+；
步骤2.化合物11-8的制备
化合物10-9(0.006mol)溶于80mL二氯甲烷中加入50mL 15％NaOH溶液，升温至 55℃，滴加NaClO水溶液(0.012mol)，反应4h后减压蒸馏除去甲醇，体系用6N HCl 调节pH至2-3，析出沉淀，抽滤得到化合物11-9，Yield：88％，ESI-MS:270.1[M+H]+；
步骤3.化合物12a-9的制备
化合物11-9(0.004mol)溶于100mL二氯甲烷中，依次加入甲胺盐酸盐(0.006mol),EDC(0.006mol)，三乙胺(0.006mol),室温搅拌过夜，加入NaHCO3溶液洗涤，浓缩有机层后得到化合物12a-9，Yield：80％，ESI-MS:283.1[M+H]+；
步骤4.化合物13a-9的制备
化合物12a-9(0.003mol)溶于100mL乙醇中，加入还原铁粉(0.008mol)和20mL冰醋酸，机械搅拌下反应8h，抽滤除去铁粉，加入水后减压蒸馏除去乙醇，调节pH至10，抽滤得到产物13a-9，Yield：78％，ESI-MS:253.1[M+H]+；
步骤5.化合物14a-9的制备
将化合物13a-9与2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯反应后，再经EDC缩合得到14a-9，Yield：48％，ESI-MS:399.1[M+H]+。
实施例19：化合物14a-10～14a-12的合成
操作过程同化合物14a-9的合成，以化合物9为原料，分别与相应的二缩三乙二醇双-(对甲苯磺酸酯化合物)、三缩四乙二醇双-(对甲苯磺酸酯化合物)、四缩五乙二醇双-(对甲苯磺酸酯化合物)进行反应，制备得到醚化中间体10-9～10-11，再经醛基氧化得到苯甲酸衍生物11-9～11-11，然后甲酸与甲胺进行缩合，得到N-甲基苯甲酰胺衍生物12a-9～12a-11；再经硝基还原得到13a-9～13a-11，最后与2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异氰酸酯缩合得到化合物14a-10～14a-12；该系列化合物结构式如下表10所示。
表10
Figure BDA0001920920380000271
实施例20：2-氨基-N-(7-乙基-6-氧代-6,7-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-H]喹唑啉-8-基) 嘧啶-5-甲酰胺(化合物14b-1)的制备
Figure BDA0001920920380000272
反应步骤如上所示，与化合物14a-1的合成相同方法，以4-2-1为原料，先与乙胺进行反应得到苯甲酰乙胺中间体5-2-2，然后与2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯缩合得到产物14b-1，ESI-MS:355.1[M+H]+。
实施例21：化合物14b-2～14b-8的制备
操作过程同化合物14a-2的合成，用苯甲醛中间体11-1～11-7与乙胺缩合，获得中间体12-1～12-7，然后经还原硝基得到化合物13-1～13-7，最后与2-氨基-嘧啶-5-甲酰基异硫氰酸酯缩合得到白色固体14b-2～14b-8，见表11。
表11
Figure BDA0001920920380000273
Figure BDA0001920920380000281
实施例22：化合物14b-9～14b-12的合成
操作过程同化合物14a-9的合成，苯甲酸衍生物11-9～11-11与乙胺进行缩合，得到 N-甲基苯甲酰胺衍生物12b-9～12b-11；再经硝基还原得到13b-9～13b-11，最后与2-氨基 -嘧啶-5-甲酰基异氰酸酯缩合得到化合物14b-10～14b-12,其结构式如下表12所示。
表12
Figure BDA0001920920380000282
实施例23：2-氨基-N-(2-甲基-5-甲氧基-6-(3-吗啉代)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5- 甲酰胺(化合物8a’-1)的制备
合成路线如下所示：
Figure BDA0001920920380000291
步骤1. 5-(苄氧基)-4-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮(化合物2’)的合成
将5-(苄氧基)-4-羟基-2,3-二氢-1-茚酮(10mmol)和碳酸钾(3.45g)溶于DMF(30mL) 中，滴加溴化苄(11mmol)，室温搅拌过夜，反应完全后，萃取浓缩得到化合物2’,Yield：92％，ESI-MS:269.1[M+H]+；
步骤2. 4-(苄氧基)-2-(氰基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(化合物3’)的合成
5-(苄氧基)-4-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮(9mmol)溶于甲叔醚(30mL)，冰浴下依次滴加亚硝酸异戊酯(13.5mmol)和三甲基氯硅烷(13.5mmol)，反应完全后，冷却至室温，抽滤得到固体，固体加入到15％NaOH溶液(20mL)中，室温搅拌过夜，调节pH 至2-3，抽滤，所得固体即为羧酸产物,Yield：56％，ESI-MS:298.1[M+H]+；
步骤3 4-(苄氧基)-2-(氰基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物4’)的合成
羧酸中间体3’(5mmol)溶于无水甲醇(10mmol)中，冰浴下滴加二氯亚砜(15mmol)，室温搅拌反应8h，减压蒸馏，用水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到产物，Yield：99％，ESI-MS:312.1[M+H]+；
步骤4. 4-(苄氧基)-2-(氰基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(化合物5a’-1)的合成
化合物4a’(5mmol)溶于甲胺水溶液(10mmol)中，与闷罐中升温至120℃反应 12h，水和乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到化合物5a’，Yield：88％，ESI-MS:311.1[M+H]+；
步骤5. 2-氨基-N-(6-(苄氧基)-2-甲基-5-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物6a’-1)的制备
3-氨基-6-(苄氧基)-5-甲氧基-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮(化合物5a’-1)和2-氨基-嘧啶 -5-甲酸溶于DMF，依次加入N,N-二异丙基乙胺(DPIEA)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)，室温反应2天，抽滤，所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥后得到苄基保护的酰胺中间体6a’-1，Yield：40％，ESI-MS:432.2[M+H]+；
步骤6. 2-氨基-N-(2-甲基-6-羟基-5-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺 (化合物7a’-1)的制备
在连接氢气还原装置的反应瓶中投入中间体6a’-1(3.0mmol),10％Pd/C(50mg)和30mL乙醇，抽真空通氢三次，室温反应6小时，铺上硅藻土抽滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到白色固体，Yield：88％，ESI-MS:342.1[M+H]+；
步骤7. 2-氨基-N-(2-甲基-5-甲氧基-6-(3-吗啉代)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物8a’-1)的制备
化合物7a’-1(1.0eq)溶于乙腈，加入碳酸铯(2.5eq)，搅拌0.5h，加入N-氯丙基吗啉，60℃反应过夜，减压蒸馏，沉淀用水洗涤，得到白色固体，Yield：83％，ESI-MS:469.2 [M+H]+。
实施例24：化合物8a’-2～8a’-7的合成
以化合物7a’-1为原料，分别采用氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、2-(2-氯乙基)-4-甲基吗啉、1-(3-氯-丙酰基)-4-甲基哌嗪等替代N-(3-氯丙基) 吗啉，制备得到化合物8a’-2～8a’-7。
另外，以5’a-1为原料，分别用嘧啶-5-甲酸、哒嗪-4-甲酸、2-氨基-吡啶-5-甲酸、6- 氨基-哒嗪-3-甲酸、2-氨基-吡嗪-5-甲酸、5-氨基吡啶-2-甲酸等替换2-氨基-嘧啶-5甲酸进行缩合反应得到6’a-2～6’a-7，进一步经过Pd/C-H2脱保护基得到7’a-2～7’a-7，最后与 N-氯丙基吗啉反应合成8a’-8～8a’12，其结构式如下表13所示。
表13
Figure BDA0001920920380000301
Figure BDA0001920920380000311
实施例25：2-氨基-N-(2-甲基-5-甲氧基-6-(3-吗啉代)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5- 甲酰胺(化合物8b’-1)的制备
操作过程同化合物8a’-1的合成，用3-氨基-6-(苄氧基)-5-甲氧基-2-乙基异喹啉-1-(2H)-酮(5b’-1)代替3-氨基-6-(苄氧基)-5-甲氧基-2-甲基异喹啉-1-(2H)-酮(5a’-1)，先与2-氨基-嘧啶-5-甲酸缩合得到2-氨基-N-(2-乙基-6-苄氧基-5-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(6b’-1)，然后用Pd/C-H2脱保护基得到2-氨基-N-(2-乙基-6-羟基-5-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺(7b’-1)，最后与(N-氯丙基)-吗啉缩合得到白色固体8b’-1,ESI-MS:483.2[M+H]+。
实施例26：化合物8b’-2～8b’-7的合成
以化合物2-氨基-N-(2-乙基-6-羟基-5-甲氧基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-基)嘧啶-5-甲酰胺7b’-1为原料，分别采用氯氯乙酰胺、氯丙酰胺、N-甲基氯乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、2-(2-氯乙基)-4-甲基吗啉、1-(3-氯-丙酰基)-4-甲基哌嗪、氯乙酰基吗啉、4-氯丁酰胺等替代N-(3-氯丙基)吗啉,制备得到化合物8b’-2～8b’-9；
另外，以5’b-1为原料，分别用嘧啶-5-甲酸、哒嗪-4-甲酸、2-氨基-吡啶-5-甲酸、6- 氨基-哒嗪-3-甲酸、2-氨基-吡嗪-5-甲酸、5-氨基吡啶-2-甲酸等替换2-氨基-嘧啶-5甲酸进行缩合反应得到6’b-2～6’b-7，进一步经过Pd/C-H2脱保护基得到7’b-2～7’b-7，最后与 N-氯丙基吗啉反应合成8b’-8～8b’-12，其结构式如下表14所示。
表14
Figure BDA0001920920380000312
Figure BDA0001920920380000321
实施例27：化合物14’a-2的制备
Figure BDA0001920920380000322
化合物1’经BBr3脱甲基后制得邻二酚10’，然后与二溴乙烷进行缩合，得到化合物11’-2，然后与异丁基亚硝酸酯、氢氧化钠水解制得化合物12’-2，再经二氯亚砜酰氯化，烷胺基缩合得到13’a-2，最后与芳香羧基缩合制得目标分子14’a-2。
按照相类似的方法，改变醚键的长度，可以合成目标分子14a’-1，以及14a’-3～14a’-8。
该系列分子的结构式如下表15所示。
表15
Figure BDA0001920920380000331
实施例28：化合物14b’-3～14b’-8的合成
操作过程同化合物14a’-2的合成，制备得到化合物14b’-1～14b’-8，其结构式如下表16所示。
表16
Figure BDA0001920920380000332
Figure BDA0001920920380000341
实施例29：氨基喹唑啉酮类和氨基异喹啉酮类衍生物对体外PI3K活性的抑制作用
1.实验方法：
仪器：酶标仪EnvisionTM(PerkinElmer,USA)
材料：人源重组PI3Kα、PI3Kδ蛋白购自Carna Bioscience公司；ADP-GLO试剂盒，购自 Promega公司。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，梯度稀释，且DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响活性检测的范围以内。实验采用的阳性化合物为Copanlisib和Alpelisib。
以PI3Kα分子活性测试为例，描述PI3K亚型的测定方法：
PI3K-α重组蛋白和底物ATP用激酶反应缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4,2.1mMDTT, 0.05％Tween-20,10mM MgCl2)稀释。将1μL梯度浓度的化合物分别加入384反应板中(ProxiPlateTM-384Plus,PerkinElmer)，具体反应体系为2％的DMSO，0.8ng/μL PI3K-α,100μM ATP，同时设置阳性化合物对照组和空白对照孔，每个样品每个浓度设3个复孔。室温孵育2个小时后，分别加入ADP-GLO Reagent和Kinase Detection Reagent后，利用EnvisionTM检测萤光读值。通过样品读值计算样品活性率，计算公式为：活性率＝(OD化合物-OD空白)/(ODDMSO-O空白)×100％，活性率对样品浓度进行非线性拟和得到IC50，计算所用软件为Graphpad Prism 5，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，拟合曲线底部和顶部分别设定为0和100。
2.实验结果：具体结果见表17。
表17部分化合物对PI3Kα/PI3Kδ活性抑制作用
Figure BDA0001920920380000342
Figure BDA0001920920380000351
“++++”代表<20nM；“+++”代表20-200nM；“++”代表200-1000nM；“+”代表>1000nM；“-”表示未测定。
PI3Kα的选择性，由PI3KδIC50/PI3KαIC50计算而得，其中“I”代表<5倍，“II”代表 5～10倍，“III”代表>10倍。
实施例30：氨基喹唑啉酮类和氨基异喹啉酮类衍生物肿瘤细胞增殖抑制活性
1.实验方法和结果
采用CCK8法，以copanlisib和alpelisib作为阳性对照，测试不同化合物对四种瘤株增殖抑制作用，IC50值采用Graphpad Prism V5.0软件计算得出，结果见下表18。
表18部分化合物对不同肿瘤细胞的增殖抑制作用
Figure BDA0001920920380000361
“++++”代表<20nM；“+++”代表20-200nM；“++”代表200-1000nM；“+”代表>1000 nM。
实施例31代表性分子的体内药代动力学测定：
体重200±20g的健康SD大鼠，雄性，随机分组，每组6只，尾静脉注射给药，给药剂量为1mg/kg。药动学分析的取血时间点：给药后5min、15min、30min、2、4、6、 8、24、48h；经眼眶采全血约0.3mL，置肝素化试管中，6000rpm离心10min，分离血浆，-80℃保存，待测。用安捷伦液质联用仪(LC-MS/MS，Agilent Jet Stream Electrometric spray ion)检测各化合物的血药浓度，采用WinNonLin 7.0药动学软件非房室模型法计算相关药代动力学参数，结果见下表19。
表19代表化合物的药代动力学结果
Figure BDA0001920920380000371
药代动力学实验表明Copanlisib在大鼠体内的分布容积很大，达到33.5L/kg，容易发生药物聚积，从而产生毒副作用。本发明的代表性化合物的分布容积明显下降，Vss(L/kg)值在2.4-4.2L/h/kg之间，且T1/2有所下降，大约4小时；因此上述化合物在大鼠体内不容易发生聚积，不容易引发因药物聚积而引起的副作用。因此可以推断，上述化合物与Copanlisib相比，在临床上将有可能显示出更为优良的药代动力学特征，减少药物在人体内的聚积，降低毒副作用。

Claims (7)

1.氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物，具有以下结构通式a和b：
Figure FDA0002766823010000011
或其药学上可接受的盐；
其中：(1)对于结构通式a：
X＝N或CH；
R1选自氢，C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6含氟烷基；
R2选自氢，1-12个碳原子的烷基，1-12个碳原子的环烷基，1-12个碳原子的含氟烷基，-(CH2)nNR5R6，-(CH2)n-CONR5R6，-(CH2)n-SO2NR5R6,-(CH2)nOR5，其中n为1～8的整数，R5和R6是相互独立的，相同或不相同，选自氢、C1-4烷基、C1-4环烷基，或者NR5R6是4-8元的环状胺，或者NR5R6是R7取代的4-8元的环状胺，所述4-8元的环状胺选自吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶，所述R7选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基，C3-8环烷基、C3-8饱和脂杂环基、卤素、氨基、氰基；
R3选自C1-6烷基，C1-6环烷基，C1-6含氟烷基；
Ar为苯环或芳杂环，所述芳杂环选自噻唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、嘌呤环、氮杂吲哚环；
R8选自氢,卤素，氰基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷胺基，C1-6二烷基胺基，C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8饱和脂杂环基，C1-6卤代烷基；
(2)对于结构通式b：
喹唑啉酮或异喹啉酮苯环的两个相邻氧原子采用不同的链连接构成5-21元环，链中包含2-7个氧原子；结构中其余部分的定义同结构通式a。
2.根据权利要求1所述的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，其特征在于，对于结构通式a，所述的R1为甲基时，R2分别选自以下基团：
Figure FDA0002766823010000012
3.根据权利要求1所述的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，其特征在于，结构通式b所述的苯环两个氧原子通过链连接构成5-21元环，选自以下基团：
Figure FDA0002766823010000021
4.根据权利要求1所述的氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类化合物，其特征在于，R3选自：
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、-CH2CF3、-CH2CF2H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
Figure FDA0002766823010000022
Figure FDA0002766823010000031
Figure FDA0002766823010000041
Figure FDA0002766823010000051
Figure FDA0002766823010000061
Figure FDA0002766823010000071
Figure FDA0002766823010000081
或其上述化合物药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任一所述化合物，其特征在于，所述化合物所形成的盐，选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐。
7.根据权利要求1-5任一所述的化合物在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、淋巴瘤、骨髓增生症、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤；所述炎性疾病为过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、慢性阻塞性肺病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化症和晚期肾病；所述化合物包括药学上可接受的盐。
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