CN109983016B - 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种嘧啶并[5,4‑b]吲嗪或嘧啶并[5,4‑b]吡呤化合物、其制备方法及用途。本发明的化合物在分子水平及细胞水平对于BTK的抑制活性均较好。重要的是，本发明的化合物对普通人B淋巴瘤细胞Ramos细胞活性较低，对BTK敏感的人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞具有高活性，这表明这种结构类型化合物的选择性较高，脱靶及相应的副作用较低，是一类具有开发潜力的BTK选择性抑制剂。

Description

嘧啶并[5，4-b]吲嗪或嘧啶并[5，4-b]吡呤化合物、其制备方 法及用途
技术领域
本公开涉及靶向BTK激酶的小分子抑制剂，具体涉及一类嘧啶并[5，4-b]吲嗪或嘧啶并[5，4-b]吡呤化合物，其制备方法及用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)是一类非受体酪氨酸激酶，隶属于TEC酪氨酸激酶家族，其家族成员包括Tec，Bmx，BTK，Itk和Txk，目前BTK是TEC家族中临床上得到确证的药物靶标。
BTK主要在造血系统相关细胞中表达，如B细胞、肥大细胞、巨噬细胞等。B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导产生多种生理信号。BCR信号通路在B细胞的发育和突变中起关键作用，BCR信号通路失调及功能障碍常常导致严重的免疫缺陷及炎症反应，同时BCR信号通路也与多种B细胞相关肿瘤的发生发展密切相关。BTK则是早期B细胞形成和成熟B细胞存活的关键调节剂，介导BCR信号通路的上游信号通路。此外，BTK与细胞的增殖与凋亡也密切相关。在刺激机体产生免疫应答后，BCR识别抗原，通过BTK介导的BCR信号通路激活NF-κB/Rel转录因子的表达，调控B细胞的增殖；另一方面BTK的激活也能调控BAP-135/TFII-I的转录活性，进而调控VpreB、CD5、Bcl-2等与凋亡相关蛋白的表达。因此，针对BTK的抑制剂可用于治疗某些血液瘤及自身免疫性疾病。
药品循环公司(Pharmacyclics)开发的依布鲁替尼(Ibrutinib)市目前唯一上市的靶向BTK激酶的小分子抑制剂。该药于2013年11月由FDA批准上市，作为突破性治疗药物用于复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)的临床治疗。依布鲁替尼的总体缓解率为65.8％，中位缓解时间为1.9个月。然而，由于依布鲁替尼对Tek及EGFR等激酶也有较好的抑制作用，导致该药物毒副作用较大。
因此，仍需要进一步开发靶向BTK激酶的其他小分子抑制剂。
发明内容
本公开提供了一类如通式I所示的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GPA0000266675870000021
通式I
其中：
R1为H、甲基或甲叉基；
L为-O-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)NHCHR2-，其中，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，其中，R2中的所述取代为卤素或C1-C3烷氧基取代；
m为0或1；
Ar为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-20元杂芳基，优选为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5至6元杂芳基(特别是吡啶基)，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，更优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
A为羰基、磺酰基或
Figure GPA0000266675870000031
其中R3、R4可独立选自氢或C1-C3烷基，或者R3和R4和与它们相连的碳原子形成C3-C5环烷基；
n为0、1或2，优选为0或1；
T为
Figure GPA0000266675870000032
或
Figure GPA0000266675870000033
R5、R6、R7可独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基，优选独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基，更优选独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C10烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；优选所述取代为二甲氨基、C1-C6烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；更优选所述取代为二甲氨基、C1-C5烷氧基、或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环取代；
R8选自氢和C1-C10烷基，优选选自氢和C1-C5烷基，更优选选自氢和C1-C3烷基。
在一实施方式中，L为-O-或-C(＝O)NH-。
在一实施方式中，Ar为苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-6-基或4-三氟甲基吡啶-6-基。
在一实施方式中，R3为氢。
在一实施方式中，R4为H或甲基。
在一实施方式中，R3和R4和与它们相连的碳原子形成环丙基。
在一实施方式中，n为0。
在一实施方式中，R5为H、氰基或甲基。
在一实施方式中，R6为H。
在一实施方式中，R7为H、叔丁基或二甲氨基甲基。
在一实施方式中，R8为H或甲基。
在一实施方式中，T为乙烯基或丙炔基。
在本发明中，卤素指包括氟、氯、溴和碘。
在本发明中，C6-C20芳基指的是环完全由碳原子组成的6-20元单环或多环芳香性环基，例如苯基、萘基等。C6-C10芳基的含义以此类推。
在本发明中，5-20元杂芳基指的是环上包含1个以上选自O、N和S的杂原子的5-20元单环或多环芳香性环基，例如呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等。5-10元和5-6元杂芳基的含义以此类推。
在本发明中，3至10元杂环基指的是环上包含1个以上选自O、N和S的杂原子的3-10元单环或多环非芳香性环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、氮杂环戊烷基、哌啶基等。3-6元杂环基的含义以此类推。
更优选地，所述化合物选自下表中所示的化合物：
Figure GPA0000266675870000041
Figure GPA0000266675870000051
Figure GPA0000266675870000061
本发明还提供了一种5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶吡呤化合物的制备方法，该制备方法中(也包括本说明书中其他位置)使用的术语缩略表如下所述：
缩略表
9-BBN：9-硼双环[3.3.1]壬烷
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA：二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NIS：N-碘代丁二酰亚胺
PdCl2(dppf)：[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
PE：石油醚
THF：四氢呋喃
所述的化合物的制备方法包括以下步骤：
路线1：
Figure GPA0000266675870000071
路线1a：以市售的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物1为起始原料，通过N-碘代丁二酰亚胺(NIS)对其5位进行碘代得到化合物2，
将化合物2通过Mitsunobu反应将片段3引入底物分子得到化合物4，
将化合物4与取代苯硼酸或硼酸酯进行偶联反应得到化合物6，
通过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在化合物6的6位引入溴得到化合物7，
将化合物7在无水四氢呋喃(THF)中与9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)反应后，在[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))催化下发生自身Suzuki-Miyaura偶联形成六元环，脱保护得到四氢吡啶并[5，4-b]吲哚母核化合物8，
化合物8与羧酸或磺酸缩合反应得到化合物9，
或者
路线1b：化合物7在PdCl2(dppf)催化下发生分子内Heck反应形成五元环化合物，脱保护得到化合物10，化合物10与取代羧酸发生缩合反应得到化合物11，或者
路线1c：化合物10经催化氢化得到化合物12，
化合物12与酸缩合得到化合物13；或者
路线2：
Figure GPA0000266675870000081
化合物8与N-Boc保护的氨基酸14进行缩合，脱保护得到化合物15，
化合物15与取代羧酸发生缩合反应得到化合物16；或者
路线3：
Figure GPA0000266675870000082
路线3a：化合物4与取代苯硼酸或硼酸酯17进行偶联反应得到化合物18，
通过NBS在化合物18的6位引入溴得到溴化化合物19，
化合物19在无水THF中与9-BBN反应后，PdCl2(dppf)催化下发生自身Suzuki-Miyaura偶联形成六元环，并在氢氧化锂作用下水解得到化合物20，
化合物20与取代烷基胺缩合得到化合物21，
化合物21通过脱保护及与羧酸缩合得到化合物22，或者
路线3b：化合物20与芳基胺缩合得到化合物23，
化合物23通过脱保护及与羧酸缩合得到化合物24；或者
路线4：
Figure GPA0000266675870000091
溴化化合物19在PdCl2(dppf)催化下发生分子内Heck反应形成五元环，用LiOH处理得到羧酸化合物25，
羧酸化合物25与芳基胺缩合得到酰胺类化合物26，
酰胺类化合物26再催化氢化得到化合物27，
化合物27用CF3COOH脱去Boc保护并与羧酸类化合物发生缩合反应得到化合物28。
在上述反应中，
R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，其中，R2中的所述取代为卤素或C1-C3烷氧基取代；
Ar为取代或未取代的C6-C20芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-20元杂芳基，优选为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，更优选为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5至6元杂芳基(特别是吡啶基)，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，更优选为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
R3、R4可独立选自氢或C1-C3烷基，或者R3和R4和与它们相连的碳原子形成C3-C5环烷基；
n为0、1或2，优选为0或1；
T为
Figure GPA0000266675870000092
或
Figure GPA0000266675870000093
R5、R6、R7可独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C20烷基，优选独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基，更优选独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C10烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；优选所述取代为二甲氨基、C1-C6烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；更优选所述取代为二甲氨基、C1-C5烷氧基、或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环取代；
R8选自氢和C1-C10烷基，优选选自氢和C1-C5烷基，更优选选自氢和C1-C3烷基。
在一实施方式中，Ar为苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-6-基或4-三氟甲基吡啶-6-基。
在一实施方式中，R3为氢。
在一实施方式中，R4为H或甲基。
在一实施方式中，R3和R4和与它们相连的碳原子形成环丙基。
在一实施方式中，n为0。
在一实施方式中，R5为H、氰基或甲基。
在一实施方式中，R6为H。
在一实施方式中，R7为H、叔丁基或二甲氨基甲基。
在一实施方式中，R8为H或甲基。
在一实施方式中，T为乙烯基或丙炔基。
本发明的化合物可能具有不对称中心、手性轴和手性平面并且可以以对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物的形式存在。
通式I化合物的药学上可接受的盐可以为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式I化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明提供了上述通式I所示化合物在制备用于治疗与BTK激酶信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述通式I所示化合物在治疗与BTK激酶信号转导通路相关的疾病中的用途。
本发明还提供一种治疗与BTK激酶信号转导通路相关的疾病的方法，其中，向受试者施用治疗有效量的一种或多种上述通式I所示化合物或其可药用的盐。
所述与BTK激酶信号转导通路相关的疾病例如为癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症。
本发明还提供了上述通式I所示化合物在制备抑制BTK激酶的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述通式I的化合物或其可药用的盐，以及含有一种或多种可药用的载体。该药用组合物还可以进一步包含药学辅料，例如气味剂、香味剂等。
本发明所述的药物组合物优选含有重量比为1～99％的活性成分，其优选的比例是，通式I化合物作为活性成分占总重量比65％～99％，其余部分为药学可接受的载体，例如稀释剂或溶剂或盐溶液。
本发明的化合物和组合物还可用于治疗、预防或调控癌细胞和癌症的转移瘤。因此，本发明还提供了上述通式I所示化合物在制备用于治疗、预防或调控癌细胞和癌症的转移瘤的药物中的用途。
本发明所述癌症包括但不限于，组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、儿童肝细胞癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、宫颈癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌和星形细胞瘤等；更优选为如下癌症：头颈磷状上皮细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤和成胶质细胞瘤；优选地，所述癌症为淋巴瘤。
本发明所述的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位剂量中包含0.05～200mg通式I化合物，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg～100mg通式I化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等给药途径进行给药。最优选为口服。最优选日剂量为0.01～200mg/kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
根据本发明的实验可知，本发明的化合物在分子水平及细胞水平对于BTK的抑制活性均较好。重要的是，本发明的化合物对普通人B淋巴瘤细胞Ramos细胞活性较低，对BTK敏感的人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞具有高活性，这表明这些新型结构类型化合物的选择性较高，脱靶及相应的副作用较低，是一类具有开发潜力的BTK选择性抑制剂。
具体实施方式
实施例1：化合物S1：(R)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(路线1)
步骤1：4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成
Figure GPA0000266675870000121
将4-氨基7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.7g，20mmol)溶于60mL氯仿中，加入NIS(4.5g，20mmol)。反应液回流反应2h后，不溶物通过过滤收集。粗品通过CHCl3/MeOH＝20/1柱层析纯化，得目标产物4.2g，产率81％。
步骤2：(R)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000122
将三苯基膦(787mg，3mmol)加入反应瓶中，加入15mL无水THF作为溶剂，降温至0℃。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(606mg，3mmol)，在此温度下搅拌15min后加入(R)-(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(562mg，3mmol)，再加入4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(520mg，2mmol)，30min后升温至室温搅拌12h。滤除不溶物，浓缩滤液，粗品通过CHCl3/MeOH＝30/1柱层析分离纯化，得目标产物308mg，产率35.9％。
步骤3：(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000123
将(R)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(859mg，2mmol)，4-苯氧基苯硼酸(642mg，3mmol)，Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)和K2CO3(553mg，4mmol)加入封管中，加入25mL1，4-二氧六环和5mL水作为溶剂，N2保护下于90℃油浴中封管反应2h。反应完成后乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过PE/EA＝2/1柱层析分离纯化，得目标产物493mg，产率52.3％。
步骤4：(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000131
将(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(943mg，2mmol)加到50mLDMF中，缓慢加入NBS(356mg，2mmol)，于室温下搅拌反应8h。反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过PE/EA＝2/1柱层析分离纯化，得目标产物1.05g，产率95.4％。
步骤5：(R)-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000132
将(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1mmol)加入封管，N2保护下加入10mL无水THF，降温至0℃。逐滴加入9-BBN的四氢呋喃溶液(12mL，0.5M)，于0℃下搅拌10min后，再于室温搅拌反应5h。依次加入NaOH水溶液(4.7mL，3M)和PdCl2(dppf)(190mg，0.25mmol)，于80℃封管反应15h。反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过EA柱层析分离纯化，得目标产物316mg，产率67.0％。
步骤6：(R)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物S1)的合成
Figure GPA0000266675870000133
将(R)-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(472mg，1mmol)溶解于15mL甲醇中，于0℃下逐滴加入HCl的甲醇溶液(5mL，2M)，升至室温搅拌反应8h。将反应液浓缩旋干后，直接加入20mL DCM，依次逐滴加入Et3N(280μL，2mmol)和丙烯酸(75μL，1.1mmol)，加入HATU(418mg，1.1mmol)，于室温下反应2h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过CHCl3/MeOH＝30/1柱层析分离纯化，得目标产物129mg，产率30.3％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例2：化合物S2：(S)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000141
除了在步骤2中以(S)-(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S2。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.37(d，J＝16.4Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.67(d，J＝9.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.70(br，1H)，4.35(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.95(t，J＝6.2Hz，2H)，2.15-2.02(m，2H).
实施例3：化合物S3：N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000142
除了在步骤2中以消旋的(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(1-羟基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S3。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，4H)，6.77(d，J＝6.7Hz，1H)，6.36(d，J＝16.4Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.72(s，br，1H)，4.35(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.15(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.96(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.03(m，2H).
实施例4：.化合物S4：(R)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)-2-氰基-4，4-二甲基戊-2-烯酰胺
Figure GPA0000266675870000151
除了在步骤6中以2-氰基-4，4-二甲基-2戊烯酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S4。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.43-7.29(m，4H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.3Hz，4H)，5.05(s，2H)，4.72(dd，J＝12.6，5.7Hz，1H)，4.58-4.40(m，1H)，3.79(d，J＝2.9Hz，2H)，3.65(d，J＝2.9Hz，1H)，3.11(dt，J＝17.3，4.3Hz，1H)，2.86(ddd，J＝16.7，11.3，5.2Hz，1H)，2.45(ddd，J＝16.5，12.0，5.4Hz，1H)，2.23(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，1.97(s，1H)，1.09(s，9H).
实施例5：化合物S5：(R，E)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
Figure GPA0000266675870000152
除了在步骤6中以(E)-4-二甲基氨基-2-丁烯酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S5。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝7.5，5.2Hz，4H)，6.94-6.80(m，1H)，6.29(d，J＝15.2Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.65(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.9，4.3Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，3.36(d，J＝6.1Hz，2H)，3.04-2.88(m，2H)，2.49(s，6H)，2.07(d，J＝4.7Hz，2H).
实施例6：化合物S6：(R)-N-(2-((4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)氨基)-2-氧代乙基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000153
除了在步骤6中以2-丙烯酰氨基乙酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S6。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.01(m，4H)，6.36-6.07(m，2H)，5.67(d，J＝9.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.58-4.46(m，1H)，4.37(dd，J＝12.7，4.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.7，6.1Hz，3H)，3.11-2.82(m，2H)，2.17-1.90(m，2H).
实施例7：化合物S7：N-(1-(((R)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)亚氨基)-1-氧代丙-2-基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000161
除了在步骤6中以2-丙烯酰氨基丙酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S7。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.49-7.35(m，4H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.04(m，4H)，6.41-6.12(m，2H)，5.70(d，J＝9.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.62-4.46(m，2H)，4.39(dd，J＝12.7，4.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，3.16-2.87(m，2H)，2.21-1.94(m，2H)，1.48(d，J＝4.5Hz，3H).
实施例8：化合物S8：(R)-1-丙烯酰氨基-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)环丙烷甲酰胺
Figure GPA0000266675870000162
除了在步骤6中以1-丙烯酰胺环丙烷羧酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S8。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.01(m，4H)，6.36-6.07(m，2H)，5.67(d，J＝9.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.58-4.46(m，1H)，4.37(dd，J＝12.7，4.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝12.7，6.1Hz，3H)，3.11-2.82(m，2H)，2.17-1.90(m，2H)，1.26-1.18(m，2H)，1.00-0.88(m，2H).
实施例9：化合物S9：(R)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)乙烯基磺酰胺
Figure GPA0000266675870000171
将(R)-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(472mg，1mmol)(根据实施例1的步骤1-5制备)溶解于15mL甲醇中，于0℃下逐滴加入HCl的甲醇溶液(5mL，2M)，升至室温搅拌反应8h。将反应液浓缩旋干后，直接加入20mL DCM，依次逐滴加入Et3N(280μL，2mmol)和乙烯基磺酰氯(138mg，1.1mmol)，于室温下反应2h。反应完成后，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过CHCl3/MeOH＝30/1柱层析分离纯化，得目标产物115mg，产率24.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例10：化合物S10：(R)-N-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丁-2-炔酰胺
Figure GPA0000266675870000172
除了在步骤6中以丁-2-炔酸代替丙烯酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.31(dd，J＝16.2，8.4Hz，4H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，4H)，6.50(d，J＝7.5Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.58(dd，J＝12.4，5.3Hz，1H)，4.31(dd，J＝13.0，4.7Hz，1H)，4.04(dd，J＝12.9，5.8Hz，1H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)，2.01(dd，J＝10.6，5.0Hz，2H)，1.87(s，3H).
实施例11：化合物S11：(R)-N-(4-氨基-5-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000181
除了在步骤3中以4-(4-氟苯氧基)苯硼酸代替4-苯氧基苯硼酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S11。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例12：化合物S12：(R)-N-(4-氨基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺
Figure GPA0000266675870000182
除了在步骤3中以4-(4-三氟甲基苯氧基)苯硼酸代替4-苯氧基苯硼酸以外，参照实施例1中化合物S1的合成步骤合成化合物S12。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.38(dd，J＝14.2，7.3Hz，4H)，7.21(d，J＝8.1Hz，4H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例13：化合物S13：(R)-4-(8-丙烯酰氨基-4-氨基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(路线3b)
Figure GPA0000266675870000183
步骤1：(R)-4-(4-氨基-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GPA0000266675870000191
除了以4-甲氧羰基苯硼酸代替4-苯氧基苯硼酸以外，参考实施例1中步骤3合成(R)-4-(4-氨基-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯。
步骤2：(R)-4-(4-氨基-6-溴-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GPA0000266675870000192
除了以本实施例13的步骤1得到的化合物代替实施例1步骤4的相应化合物以外，参照实施例1步骤4合成(R)-甲基-4-(4-氨基-6-溴-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯。
步骤3：(R)-4-(4-氨基-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure GPA0000266675870000193
除了以本实施例13的步骤2得到的化合物代替实施例1步骤5的相应化合物以外，参照实施例1步骤5合成(R)-甲基-4-(4-氨基-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)苯甲酸甲酯。
步骤4：(R)-4-(4-氨基-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)苯甲酸的合成
Figure GPA0000266675870000194
将(R)-4-(4-氨基-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)苯甲酸甲酯(437mg，1mmol)加入10mL甲醇/10mL水中，加入氢氧化锂(72mg，3mmol)，于室温下搅拌反应12h。反应完成后，加入稀盐酸调节pH至中性，过滤得粗品330mg，产率为77.9％。
步骤5：(R)-(4-氨基-5-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000201
将(R)-4-(4-氨基-8-((叔丁氧基羰基)氨基)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)苯甲酸(423mg，1mmol)加入20mL DCM作为溶剂，依次逐滴加入Et3N(280μL，2mmol)和2-氨基吡啶(104mg，1.1mmol)，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(418mg，1.1mmol)，于室温下反应8h。反应完成后，用EA萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过CHCl3/MeOH＝30/1柱层析分离纯化，得目标产物264mg，产率52.8％。
步骤6：(R)-4-(8-丙烯酰氨基-4-氨基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物S13)的合成
Figure GPA0000266675870000202
除了以本实施例13的步骤5得到的化合物代替实施例1步骤6的相应化合物以外，参照实施例1步骤6合成化合物S13。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，br，1H)，8.20(s，1H)，7.77(t，br，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.08(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例14：化合物S14：(R)-4-(4-氨基-8-(丁-2-炔酰胺)-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA0000266675870000211
除了以实施例13的步骤5得到的化合物代替实施例1步骤6的相应化合物，以丁-2-炔酸代替实施例1步骤6的丙烯酸以外，参照实施例1步骤6合成化合物S14。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，br，1H)，8.19(s，1H)，7.75(t，br，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.08(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，6.70(s，1H)，5.03(s，2H)，4.57(dd，J＝12.4，5.3Hz，1H)，4.30(dd，J＝13.0，4.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.9，5.8Hz，1H)，2.91(t，J＝6.2Hz，2H)，2.02(dd，J＝10.6，5.0Hz，2H)，1.86(s，3H).
实施例15：化合物S15：(R)-4-(8-丙烯酰氨基-4-氨基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA0000266675870000212
除了以2-氨基-5-氟吡啶代替实施例13的步骤5中的2-氨基吡啶以外，参照实施例13中化合物S13的合成步骤合成化合物S15。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例16：化合物S16：(R)-4-(8-丙烯酰氨基-4-氨基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺
Figure GPA0000266675870000213
除了以2-氨基-4-三氟甲基吡啶代替实施例13的步骤5中的2-氨基吡啶以外，参照实施例13中化合物S13的合成步骤合成化合物S16。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝6.8，1.8Hz，2H)，7.45(dd，J＝6.8，1.8Hz，2H)，6.89(d，J＝5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例17：化合物S17：4-((R)-8-丙烯酰氨基-4-氨基-6，7，8，9-四氢嘧啶并[5，4-b]吲嗪-5-基)-N-((R)-2-甲氧基-1-苯乙基)苯甲酰胺
Figure GPA0000266675870000221
除了以(R)-2-甲氧基-1-苯乙胺代替实施例13的步骤5中的2-氨基吡啶以外，参照实施例13中化合物S13的合成步骤合成化合物S17。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.49-7.28(m，5H)，6.99(d，J＝7.0Hz，1H)，6.78(d，J＝6.7Hz，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，5.42-5.35(m，1H)，5.04(s，2H)，4.72(br，1H)，4.36(dd，J＝12.7，4.6Hz，1H)，4.16(dd，J＝12.7，5.7Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.84(s，1H)，3.42(s，3H)，2.97(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.04(m，2H).
实施例18：化合物S18：(R)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)丙烯酰胺(路线1b)
步骤1：(R)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000222
将(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1mmol)(实施例1步骤4中合成的化合物)加入封管，N2保护。加入10mL无水THF，再依次加入NaOH水溶液(4.7mL，3M)和PdCl2(dppf)(190mg，0.25mmol)，于80℃反应15h。反应完成后用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥。粗品通过EA柱层析分离纯化，得目标产物245mg，产率52.0％。
步骤2：(R)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)丙烯酰胺(化合物S18)的合成
Figure GPA0000266675870000231
除了以实施例18的步骤1得到的化合物代替实施例1步骤6的相应化合物以外，参照实施例1步骤6合成化合物S18。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.50-7.36(m，4H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，4H)，6.40(d，J＝16.9Hz，1H)，6.28-6.08(m，2H)，5.75(d，J＝10.4Hz，1H)，5.73-5.66(m，1H)，5.53(s，1H)，5.19(s，1H)，5.09(s，2H)，4.75-4.62(m，1H)，3.99(dd，J＝11.5，4.7Hz，1H).
实施例19：化合物S19：(R)-N-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)丁-2-炔酰胺
Figure GPA0000266675870000232
除了以实施例18的步骤1得到的化合物代替实施例1步骤6的相应化合物，以丁-2-炔酸代替实施例1步骤6的丙烯酸以外，参照实施例18中化合物S18的合成步骤合成化合物S19。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.45-7.29(m，4H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，4H)，6.19-6.07(m，1H)，5.63-5.52(m，1H)，5.47(s，1H)，5.14(s，1H)，4.97(s，2H)，4.62(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝11.5，4.7Hz，1H)，1.91(s，3H).
实施例20：化合物S20：(R)-4-(7-丙烯酰氨基-4-氨基-6-亚甲基-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(路线3b)
Figure GPA0000266675870000241
以(R)-4-(4-氨基-6-溴-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(实施例13步骤2得到的化合物)代替(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1mmol)(实施例1步骤4中合成的化合物)，参考实施例18的步骤1得到化合物
Figure GPA0000266675870000242
然后以该化合物
Figure GPA0000266675870000243
代替实施例13的步骤2的化合物，参考实施例13的步骤3-步骤6合成化合物S20。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，br，1H)，8.20(s，1H)，7.77(t，br，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.08(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.40(d，J＝16.9Hz，1H)，6.28-6.08(m，2H)，5.73-5.66(m，1H)，5.53(s，1H)，5.19(s，1H)，5.09(s，2H)，4.75-4.62(m，1H)，3.99(dd，J＝11.5，4.7Hz，1H).
实施例21：化合物S21：N-((7R)-4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)丙烯酰胺(路线1c)
步骤1：((7R)-4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure GPA0000266675870000244
将(R)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例18步骤1得到的化合物)(470mg，1mmol)加入到20mL甲醇中，加入Pd/C(213mg，0.2mmol，10％)，通H2进行搅拌，反应6h。反应完成后，过滤除去Pd/C。反应液通过CHCl3/MeOH＝20/1柱层析分离纯化。得目标产物102mg，产率21.6％。
步骤2：N-((7R)-4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)丙烯酰胺(化合物S21)的合成
Figure GPA0000266675870000251
除了以本实施例21的步骤1得到的化合物代替实施例1步骤6中的相应化合物以外，参照实施例1步骤6合成化合物S21。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.44-7.35(m，4H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.7，3.7Hz，4H)，6.78(s，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.3，5.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.7，6.2Hz，1H)，3.50-3.33(m，1H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例22：化合物S22：4-((7R)-7-丙烯酰胺基-4-氨基-6-甲基-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-5-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(路线4)
Figure GPA0000266675870000252
以(R)-4-(4-氨基-6-溴-7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁-3-烯-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯(实施例13步骤2得到的化合物)代替(R)-(1-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1mmol)(实施例1步骤4中合成的化合物)，参考实施例18的步骤1得到化合物
Figure GPA0000266675870000261
然后以化合物
Figure GPA0000266675870000262
代替(R)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b]吡呤-7-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例18步骤1得到的化合物)，参考实施例21的步骤1-2得到化合物S22。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，br，1H)，8.20(s，1H)，7.77(t，br，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.08(ddd，J＝7.3，4.9，0.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.38(d，J＝16.4Hz，1H)，6.24(dd，J＝16.9，10.0Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.69(d，J＝9.8Hz，1H)，4.41(dd，J＝11.0，6.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.3，5.8Hz，1H)，3.85(dd，J＝10.7，6.2Hz，1H)，3.50-3.33(m，1H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H).
实验实施例1：布鲁顿激酶(BTK)分子水平酶活抑制活性评价
1.实验方法
将酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mMNaCl，pH7.2-7.4)稀释成20μg/mL包被酶标板，置37℃反应12-16h后，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，于37℃烘箱中干燥酶标板1-2h。在以上包被底物的酶标板中，首先加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH7.4，50mMMgCl2，5mM MnCl2，0.2 mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL/孔(浓度10μM)。然后加入1％DMSO稀释成合适的浓度的受试化合物(10μL/孔)，同时分别设立阴性对照和阳性化合物对照孔。最后加入用40μL反应缓冲液稀释的BTK酪氨酸激酶蛋白启动反应。
将上述反应体系置37℃摇床(100rpm)1h，然后T-PBS洗板三次，加入一抗PY99100μL/孔(Cell Signaling Technology)，37℃摇床反应0.5h。T-PBS洗板后，加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG100μL/孔，37℃摇床反应0.5h。T-PBS洗板后，加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔，25℃避光反应1-10分钟。然后加入2M H2SO450μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX190读数，波长为490nm。
化合物的抑制率通过下列公式求得：抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％。IC50值通过抑制曲线用四参数法拟合计算。
2.实验结果
化合物 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
S1 ＜1 S12 ＜1
S2 ＜1 S13 1～10
S3 ＜1 S14 1～10
S4 ＞100 S15 1～10
S5 ＜1 S16 1～10
S6 1-10 S17 1～10
S7 10～100 S18 1～10
S8 ＞100 S19 ＜1
S9 10～100 S20 1～10
S10 1～10 S21 1～10
S11 ＜1 S22 1～10
实验实施例2：代表性化合物对人B淋巴瘤细胞Ramos细胞及人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞体外增殖抑制活性测试
1、实验方法：将细胞10000-15000/孔接种至96孔培养板中，每孔分别加入不同浓度的受试化合物(每个浓度3复孔)，并同时设置空白对照、阴性对照及阳性化合物对照。加药处理后48h小时后，加入20ml MTT(5mg/ml)，于37℃培养4h后加入100ml三联液(10％SDS，5％异丁醇，0.01M HCl)，于37℃放置过夜，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX190在570Nm波长条件下测定OD值。化合物的抑制率通过下列公式求得：抑制率(％)＝(OD对照孔-OD给药孔)/OD对照孔×100％。IC50值通过抑制曲线用四参数法拟合计算。实验独立重复3次。
2、实验结果：
(1)代表性化合物抑制人B淋巴瘤细胞Ramos细胞增殖活性
化合物 Ramos细胞增殖IC<sub>50</sub>
S1 94.73±45.06μM
S3 11.4±0.8μM
S5 6.6±2.1μM
S6 5.5±1.0μM
S10 8.72±8.58μM
S19 16.9±7.9μM
Ibrutinib ～8.53μM
(2)：代表性化合物抑制人弥漫大B淋巴瘤TMD8细胞增殖活性
化合物 TMD细胞抑制IC<sub>50</sub>
S1 0.0058μM
S10 0.03μM
Ibrutinib 0.0045μM
本发明提供了一系列5-芳基嘧啶并吡呤或5-芳基嘧啶并吲嗪三环类化合物。该类衍生物是结构新颖的布鲁顿激酶抑制剂，分子水平上部分化合物对BTK酶抑制活性相当，对于BTK依赖的TMD8细胞的抑制活性也相当。但重要的是，该类化合物中部分化合物(如S1)对人B淋巴瘤细胞Ramos细胞活性低，对BTK选择性好，因此是一类非常有潜力的BTK选择性抑制剂。

Claims (36)

1.一类如通式I所示的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003289262800000011
其中：
R1为H、甲基或甲叉基；
L为-O-、-C(＝O)NH-或-C(＝O)NHCHR2-，其中，R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，其中，R2中的所述取代为卤素或C1-C3烷氧基取代；
m为0或1；
Ar为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
A为羰基、磺酰基或
Figure FDA0003289262800000012
其中R3、R4独立选自氢或C1-C3烷基，或者R3和R4和与它们相连的碳原子形成C3-C5环烷基；
n为0或1；
T为
Figure FDA0003289262800000013
R5、R6、R7独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C10烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；
R8选自氢和C1-C10烷基。
2.根据权利要求1所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Ar为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
n为0或1，
T为
Figure FDA0003289262800000021
R5、R6、R7独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C5烷氧基、或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环取代；
R8选自氢和C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Ar为取代或未取代的苯基、取代或未取代的5至6元杂芳基，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
n为0或1，
T为
Figure FDA0003289262800000022
R5、R6、R7独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C5烷氧基、或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环取代；
R8选自氢和C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，
其中，L为-O-或-C(＝O)NH-；
其中，Ar为苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、3-氟吡啶-6-基或4-三氟甲基吡啶-6-基；
其中，A为羰基、磺酰基或
Figure FDA0003289262800000023
其中，n为0或1，且n为1时，R3为氢，R4为H或甲基，或者R3和R4和与它们相连的碳原子形成环丙基；
其中，T为
Figure FDA0003289262800000024
其中，R5为H、氰基或甲基，R6为H，R7为H、叔丁基或二甲氨基甲基，R8为H或甲基。
5.根据权利要求1所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下列化合物：
Figure FDA0003289262800000031
Figure FDA0003289262800000041
Figure FDA0003289262800000051
6.一种5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶吡呤化合物的制备方法，该制备方法包括以下路线及相应步骤：
路线1：
Figure FDA0003289262800000061
路线1a：
以4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，通过NIS对其5位进行碘代得到化合物2，
在PPh3和DIAD存在下，通过Mitsunobu反应将片段3引入底物分子化合物2中得到化合物4，
在Pd(PPh3)4，K2CO3存在下，将化合物4与
Figure FDA0003289262800000062
Figure FDA0003289262800000063
进行偶联反应得到化合物6，
通过NBS在化合物6的6位引入溴得到化合物7，
将化合物7在无水THF中与9-BBN反应后，再经PdCl2(dppf)催化，在NaOH存在下发生自身Suzuki-Miyaura偶联形成六元环，在HCl存在下脱保护得到四氢吡啶并[5,4-b]吲哚母核化合物8，
化合物8与
Figure FDA0003289262800000071
在HATU，Et3N的存在下进行缩合反应得到化合物9，或者
路线1b：
在NaOH存在下，化合物7经PdCl2(dppf)催化发生分子内Heck反应形成五元环化合物，在HCl存在下脱保护得到化合物10，化合物10与
Figure FDA0003289262800000072
在HATU，Et3N的存在下进行缩合反应得到化合物11，或者
路线1c：
化合物10经催化氢化得到化合物12，
化合物12与
Figure FDA0003289262800000073
在HATU，Et3N的存在下进行缩合得到化合物13；或者
路线2：
Figure FDA0003289262800000074
化合物8与N-Boc保护的氨基酸14在HATU，Et3N存在下进行缩合，进一步在CF3COOH存在下脱保护得到化合物15，
化合物15与
Figure FDA0003289262800000075
在HATU，Et3N的存在下进行缩合反应得到化合物16；或者
路线3：
Figure FDA0003289262800000081
路线3a：
化合物4与
Figure FDA0003289262800000082
在Pd(PPh3)4，K2CO3存在下进行偶联反应得到化合物18，
通过NBS在化合物18的6位引入溴得到溴化化合物19，
化合物19在无水THF中与9-BBN反应后，进一步使用PdCl2(dppf)作为催化剂在NaOH存在下发生自身Suzuki-Miyaura偶联形成六元环，并在氢氧化锂作用下水解得到化合物20，
化合物20与取代烷基胺在TBTU，DIPEA存在下缩合得到化合物21，
化合物21在CF3COOH作用下脱保护，再与
Figure FDA0003289262800000083
在HATU，Et3N存在下缩合得到化合物22，或者
路线3b：
化合物20与芳基胺在TBTU，DIPEA存在下缩合得到化合物23，
化合物23在CF3COOH作用下脱保护，再与
Figure FDA0003289262800000084
在HATU，Et3N存在下缩合得到化合物24；或者
路线4：
Figure FDA0003289262800000091
在NaOH存在下，溴化化合物19经PdCl2(dppf)催化发生分子内Heck反应形成五元环，用LiOH处理得到羧酸化合物25，
羧酸化合物25与芳基胺在TBTU，DIPEA存在下缩合得到酰胺类化合物26，
酰胺类化合物26再催化氢化得到化合物27，
化合物27用CF3COOH脱去Boc保护，再与
Figure FDA0003289262800000092
在HATU，Et3N存在下发生缩合反应得到化合物28；
在上述路线中，
R2为氢或取代或未取代的C1-C3烷基，其中，R2中的所述取代为卤素或C1-C3烷氧基取代；
Ar为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1个以上选自O、N和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中，Ar中的所述取代为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
R3、R4可独立选自氢或C1-C3烷基，或者R3和R4和与它们相连的碳原子形成C3-C5环烷基；
n为0或1；
T为
Figure FDA0003289262800000093
R5、R6、R7独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基；R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C10烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代；
R8选自氢和C1-C10烷基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R5、R6、R7独立选自氢、氰基、卤素、取代或未取代的C1-C5烷基。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C6烷氧基、或含有1个以上选自O、N和S的杂原子的3至10元杂环取代。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R5、R6或R7中的所述取代为二甲氨基、C1-C5烷氧基、或含有1-3个选自O、N和S的杂原子的3至6元杂环取代。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R8选自氢和C1-C5烷基。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
R8选自氢和C1-C3烷基。
12.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-5中任一项所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种可药用的载体。
13.根据权利要求1-5中任一项所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗BTK激酶信号转导通路相关的疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述BTK激酶信号转导通路相关的疾病为癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述免疫病症为自身免疫性疾病。
16.根据权利要求14所述的用途，其中，所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤和星形细胞瘤。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述肺癌是肺腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，所述肾细胞癌是乳头状肾细胞癌，所述肝癌是儿童肝细胞癌。
18.根据权利要求14所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
20.根据权利要求1-5中任一项所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制BTK激酶的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述药物用于治疗癌症、超常增生、再狭窄、免疫病症和炎症。
22.根据权利要求21所述的用途，其中，所述免疫病症为自身免疫性疾病。
23.根据权利要求21所述的用途，其中，所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤和星形细胞瘤。
24.根据权利要求23所述的用途，其中，所述肺癌是肺腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，所述肾细胞癌是乳头状肾细胞癌，所述肝癌是儿童肝细胞癌。
25.根据权利要求21所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤。
26.根据权利要求25所述的用途，其中，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
27.根据权利要求1-5中任一项所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或调控癌细胞和癌症的转移瘤的药物中的用途。
28.根据权利要求27所述的用途，其中，所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤和星形细胞瘤。
29.根据权利要求28所述的用途，其中，所述肺癌是肺腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，所述肾细胞癌是乳头状肾细胞癌，所述肝癌是儿童肝细胞癌。
30.根据权利要求27所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤。
31.根据权利要求30所述的用途，其中，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
32.根据权利要求1-5中任一项所述的5-芳基-嘧啶并吲嗪或5-芳基-嘧啶并吡呤化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
33.根据权利要求32所述的用途，其中，所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、卵巢癌、头颈磷状上皮细胞癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、肺癌、肉瘤、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、甲状腺癌、睾丸癌、子宫内膜癌、食道癌、白血病、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、套细胞淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤和星形细胞瘤。
34.根据权利要求33所述的用途，其中，所述肺癌是肺腺癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌，所述肾细胞癌是乳头状肾细胞癌，所述肝癌是儿童肝细胞癌。
35.根据权利要求32所述的用途，其中，所述癌症为淋巴瘤。
36.根据权利要求35所述的用途，其中，所述淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
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Assignee: Shanghai Runshi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.

Assignor: Shanghai Institute of Pharmaceutical Research, Chinese Academy of Sciences

Contract record no.: X2019990000139

Denomination of invention: Pyrimidino [5,4-b] indozine or pyrimidino [5,4-b] methotrexate compound, its preparation method and Application

License type: Exclusive License

Record date: 20191024

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