KR20170101908A - 피리미딘 또는 피리딘계 화합물, 이의 제조방법 및 약학적 용도 - Google Patents

피리미딘 또는 피리딘계 화합물, 이의 제조방법 및 약학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리미딘 또는 피리딘 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물, 이의 제조방법, 약학적 조성물 및 약학적 용도에 관한 것이다. 이러한 상기 화합물은 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 단백질 분해 효소의 변이 형태에 대해 억제할 수 있으므로 효과적으로 여러 가지 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다. 상기 화합물은 다양한 항암제, 치료 용도, 병용 요법 또는 예방에 사용될 수 있다. 기존 약물인 게피티닙, 엘로티닙 등 기존의 1세대 EGFR 억제제에 의해 유발되는 약물 내성을 극복할 수 있다. 특히, 상기 화합물은 특정 변이 형태의 표피 성장 인자 수용체(예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체 및 T790M 내성 돌연 변이체)에 의해 매개하는 질병, 불편(disturbance), 장애(disorder) 또는 질환 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약물을 제조하는데 사용할 수 있다.

Description

피리미딘 또는 피리딘계 화합물, 이의 제조방법 및 약학적 용도{PYRIMIDINE OR PYRIDINE COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF}
본 발명은 화학 의약품 분야에 관한 것으로, 특히, 피리미딘 또는 피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그(prodrug)와 용매화물; 이의 제조방법; 이를 포함하는 약학적 조성물 및 약학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 피리미딘 또는 피리딘 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물; 이의 제조방법; 상기 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및/또는 용매화물(특히, 이러한 화합물 및 염의 유용한 다형체)을 포함하는 약학적 조성물, 및 다양한 EGFR(Epidermal growth factor receptor: 표피성장인자수용체) 형태(예를 들어, 활성화 된 돌연 변이체 및/또는 내성 돌연 변이체)에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
암은 인류에게 있어서 가장 치명적인 "살인자(killer)”로 되어 가고 있고, 최근 몇 년 동안, 중국에서 암으로 사망한 총 인구의 수는 매년 200만명 가까이 된다. 다양한 치료 경로 및 약물의 발견은 암 환자들에게 희망을 가져 왔지만, 이러한 종래의 치료법은 큰 부작용, 낮은 치료 효과, 종양의 재발, 전이 등 많은 문제점을 가지고 있다. 암 치료의 낮은 성공율을 해결하기 위해 새로운 치료 기술이 절실히 필요한 실정이다. 최근 개별화된 화학 요법 및 표적 치료의 출현으로 인해 폐암 치료에 새로운 희망을 가져다 주었다. 종양 분자 표적 치료는 종양 성장에 밀접하게 관련되는 주요 분자를 기반으로 화학적 또는 생물학적 수단으로 종양 세포를 선택적으로 죽이는 치료 방법이다. 표적 치료는 높은 특이성, 높은 선택성, 경미한 부작용과 같은 많은 특징을 갖고 있다. 표적 치료가 기존의 화학 요법, 방사선 요법 또는 종양 면역법과 함께 사용되면, 치료 효과를 크게 향상시키고, 수술 후 재발을 줄일 수 있다. 종양 표적 치료는 최근 몇 년간 급속히 발전하면서 암치료의 새로운 연구 분야 및 신흥 분야이다.
단백질 티로신 키나아제(Protein Tyrosin Kinase, PTKs)는 여러 가지 중요한 단백질의 티로신 잔기에 페놀성 히드록실기 인산화반응을 촉매하고, 기능성 단백질의 생물학적 활성을 활성화시키는 단백질 효소의 일종이다. 이 반응 과정은 세포 성장, 분화 및 죽음 등과 같은 일련의 생리학적 및 화학적 과정을 조절하기 때문에 세포 내 신호 전달 경로에서 아주 중요한 역할을 하고 있다. 단백질 티로신 키나아제 기능 장애는 신체에서 일련의 질병을 일으킬 수 있다. 원래의 암 유전자(cancer gene) 및 종양 유전자(oncogene)의 절반 이상은 단백질 티로신 키나아제와 관련되어 있고, 단백질 티로신 키나아제의 이상 발현은 세포 증식 조절 장애를 유발하여 종양 발생을 초래한다는 많은 연구가 있다. 또한 티로신 키나아제의 이상 발현은 종양 침범(tumor invasion) 및 전이, 종양 신생 혈관의 생성, 화학 요법에 대한 종양 내성과 밀접하게 관련된다. 티로신 키나아제는 이미 항 종양제의 개발에 매우 중요한 표적이다.
표피성장인자수용체(EGFR)는 속하는 수용체 티로신 단백질 키나아제이고, ErbB 수용체 군의 막관통단백질(transmembrane protein)이다.
EGFR은 폐암 세포, 유방암 세포, 전립선암 세포 등과 같은 다양한 종양 세포에서 과발현되거나 지속적으로 활성화 되는 세포의 증식, 생존, 부착, 이동 및 분화를 조절한다. EGFR의 이상 활성화는 종양의 전환(tumor transformation)과 증식에서 중요한 역할을 한다. EGFR의 활성화 차단은 종양 세포에 대한 효과적인 표적 치료 방법 중 하나로 임상적으로 입증되었다. EGFR는 NSCLC(non-small cell lung cancer, 비소세포 폐암)의 50%에서 발현되어, EGFR 및 그 가족 구성원을 표적 치료의 주요 후보로 만들었다. 게피티닙(gefitinib) 및 엘로티닙(erlotinib)은 EGFR의 1세대 소분자 억제제이고, 주로 말기 NSCLC를 치료하는 약물로 이용되고 있다. 임상적 결과에 의하면, 게피티닙 또는 엘로티닙이 약 10％의 백인 NSCLC 및 약 35％의 아시아인 NSCLC 환자에게 효과적임을 보여주고 있다. 분석에 의하면, EGFR 활성화 돌연 변이체를 갖는 대부분의 NSCLC 환자에서 EGFR-티로신 키나아제 억제제(TKI)에 대한 반응율은 EGFR 야생형(wild type) NSCLC 환자보다 현저하게 높았다.
하지만 임상적 연구 결과에 의하면, 많은 환자들은 이러한 EGFR의 소분자 억제제 약물에 대하여 아주 빠르게(12 내지 14개월) 내성, 즉 후천 약물 내성(acquired frug resistance)을 보였다. T790M 돌연 변이체의 게이트키퍼 잔기(gatekeeper residue)는 EGFR 20 엑손의 돌연 변이점이며, 약물 내성을 초래하는 주요 매커니즘 중 하나이다. 최근 이러한 EGFR 돌연 변이체의 새로운 세대의 억제제에 대한 연구는 큰 성과를 거두었다. 아파티닙(Afatinib)은 EGFR과 인간 표피 성장 인자 수용체 2(Human Epidermal growth factor Recetor 2, HER2) 티로신 키나아제의 강하고 비가역적 이중 억제제이다. 카넬티니브(canertinib) 및 다코미티닙(Dacomitinib)과 같은 다중 표적, 고활성화, 비가역적 억제제도 후기 임상 시험 중이다. 이러한 새로운 2세대 비가역적 억제제는 L858R 및 T790M 돌연 변이체의 EGFR에 대해 강력한 억제 작용을 나타내며, 게피티닙 또는 엘로티닙 내성 암환자에게 현저한 치료 효과를 가진다. 하지만 이러한 2세대 EGFR 돌연 변이체 억제제는 야생형 EGFR(WT-EGFR)에 대해서도 강한 억제 효과를 갖는다. 임상적 연구에 따르면, 야생형 EGFR의 억제는 인체의 발진이나 설사와 같은 대부분 환자들에게 약물 독성 및 부작용을 유발할 수 있다.
2세대 EGFR 억제제의 독성 및 부작용을 극복하기 위해서, 야생형 EGFR(WT-EGFR)에 대한 억제 효과를 감소시킬 필요가 있다. EGFR 억제제의 새로운 세대(즉, 3세대)는 EGFR L858R 활성화된 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체(Exon19 deletion activated mutant), T790M 내성 돌연 변이체에 대해 강한 억제를 유지해야 하며, WT-EGFR 및 다른 티로신 단백질 키나아제 수용체에 대해 상대적으로 낮은 억제 효과를 나타낸다. 이러한 화합물은 EGFR L858R 활성화된 돌연 변이체 및 Exon19 결실 활성화된 돌연 변이체에 내성을 가진 암환자의 치료에 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 게피티닙, 엘로티닙 또는 에코티닙과 같은 1세대 EGFR 억제제에 대해 내성을 유발하는 EGFR-T790M 내성 돌연 변이체를 가진 암환자의 치료에도 이용될 수 있다. 3세대 EGFR 억제제 AZD9291은 양호한 임상 효과가 있지만 그의 주요 대사물질인 AZ5104는 야생형 EGFR(WT-EGFR)에 대해 강력한 억제 효과를 가지며, 이는 임상에서 많이 볼 수 있는 발진, 설사와 같은 부작용을 일으키는 가장 큰 원인이다.
본 발명은 EGFR 돌연 변이체에 대한 높은 억제 활성을 가지지만, 야생형 EGFR에 대하여 상대적으로 낮은 억제 효과를 가진 많은 피리미딘 또는 피리딘 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 우수한 물리 화학적 성질 및 안전 독성 파라미터를 갖고 있다. 이러한 화합물은 EGFR 활성화 돌연 변이체 및/또는 EGFR의 약물 내성 돌연 변이체의 암 치료에 있어서 보다 우수한 효과를 나타낼 것이다.
본 발명은 특정 피리미딘 또는 피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것으로, 이는 일부 돌연 변이체의 표피성장인자수용체(예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체 및 T790M 내성 돌연 변이체)에 의해 매개되는 질병 또는 질병 상태의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 이러한 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물은 많은 다른 암의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물(특히, 이러한 화합물 및 염의 유용한 다형체)을 포함하는 약학적 조성물; 상기 화합물의 제조에 사용되는 유용한 중간체; 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 및 용매화물에 의해 활성화 및/또는 내성 돌연 변이체의 EGFR에 의해 매개되는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 내성이나 선택성의 저하와 같은 문제를 해결하기 위해 새로운 유형의 화합물, 특히 새로운 골격을 갖는 화합물이 절실히 필요하다. 아래의 문헌 목록에는 특허 출원에 가장 근접한 특허 또는 비특허문헌(간행물, 잡지, 수첩 및 서적 등)이 인용되어 있다.
1. New England Journal of medicine, 2008, Vol. 358, pp. 1160-1174;
2. Chemical and Biophysical Research Communications, 2004, Vol. 319, pp. 1-11;
3. Science, 2004, Vol. 304, pp. 1497-1500;
4. New England Journalof medicine, 2004, Vol. 350, pp. 2129-2139;
5. Molecular Cancer Therapeutics, 2014, Vol. 13, pp. 1468-1479;
6. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, Vol. 57, pp. 8249-8267;
7. WO 2013014448A1, CN 103702990A에 대응함;
8. WO 2013108754A1;
9. CN 103374000A;
10. CN 103804303A;
11. WO 2013184766A1;
12. WO 2009051822A1.
상기 특허 또는 비특허 문헌은 다만 대표적인 문헌일 뿐, 모든 관련 문헌의 전체 목록은 아니다. 상기 특허 또는 비특허 문헌의 전체 개시 내용은 그 전체가 참고 문헌으로 포함되며, 모순 또는 충돌이 있는 경우, 본 명세서의 설명을 기준으로 한다.
현재 EGFR-TKI는 여전히 약물 내성에 의한 임상 문제를 해결하지 못하고, 기존의 약물은 대부분 퀴나졸린 또는 퀴놀린 아민을 기본 핵으로 하는 EGFR 가역성 또는 비가역성 억제제로서, EGFR 야생형 세포에 대한 낮은 선택성의 부작용은 여전히 피하기 불가피하다. 따라서, 약물 내성 및 선택성이 떨어지는 문제를 해결하기 위해 새로운 유형의 화합물, 특히 새로운 골격을 갖는 화합물이 절실히 필요하다.
본 발명의 목적은, 하기 화학식(I)로 표시되는 피리미딘 또는 피리딘 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물을 제공하는 것이다. 이러한 화합물은 표피성장인자수용체(EGFR) 단백질 키나아제의 변이체를 억제할 수 있고, 다양한 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 항종양 약물의 제조에 이용될 수 있고, 다양한 다른 암의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며, 게피티닙, 엘로티닙 등에 의해 유발되는 약물 내성을 극복할 수 있다. 더욱 구체적으로, 이러한 화합물은 EGFR 변이체(예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체, 및/또는 T790M내성 돌연 변이체)에 의해 매개되는 질병, 불편(disturbance), 장애(disorder) 또는 질환 상태를 치료하거나 예방하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 피리미딘 또는 피리딘 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및 용매화물, 및 하나 이상의 약학적 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 피리미딘 또는 피리딘 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및/또는 용매화물의 용도, 및 변이체 EGFR에 의해 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에서, 특히 하나 이상의 암의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 변이체 EGFR에 의해 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태, 특히 하나 이상의 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 암의 병용 치료를 제공하는 것으로, 상기 피리미딘 또는 피리딘 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및 용매화물로부터 선택된 하나 이상을 사용하여 암을 치료하는 방법, 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 통상적인 수술, 방사선 요법, 화학 요법 또는 종양 면역 요법과 병용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 실시양태에 따르면, 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노(cyano)기이고;
R2는 C1-C6 알킬기, CD3, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이고;
X는 NR3 또는 O이고;
Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, 상기 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2의 질소는 화학식(I)의 벤젠 고리에 결합되고;
R3은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, CD3, C1-C6 알콕실기C1-C6 알킬기이며;
R4는 비치환된 또는 1-3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이고, 상기 치환기는 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알콕실기, 메탄술포닐기, NR7R8, 또는 비치환된 또는 히드록실기 또는 C1-C3 알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클릭 고리기이고;
또는, R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 1개 내지 4개의 질소 또는 산소를 포함하고 하나 이상의 치환기를 갖는 4-6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 치환기는 아미노기, 디메틸아미노기, C1-C3 알콕실기, 또는 비치환된 또는 C1-C 3알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4-6원 헤테로 고리기이며;
R5는 두개의 고리에 의해 형성된 축합 고리이고, 상기 두 개의 고리에 의해 형성된 축합 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 축합 고리를 형성하는 두 개의 고리는 각각 독립적으로 벤젠, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리이고, 상기 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리는 S, N 또는 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 치환기는 옥소기(=O) 또는 R6이고,
R6은 수소, C1-C3 알킬기(예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기, 이소프로필기), CD3, C1-C3 알킬술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기(예를 들어, C3-C4 사이클로 알킬기), 4-6원 헤테로사이클릴기, 4-6원 헤테로 아릴기, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C3 알킬기(예를 들어, F에 의해 치환된 C2-C3 알킬기)이고, 상기 4-6원 헤테로사이클릴기 또는 4-6원 헤테로 아릴기는 N, O 및 S에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로 C1-C2 알킬기에 의해 치환되며; 바람직하게는, R6은 수소, C1-C3알킬기, CD3 또는 C1-C3알킬술포닐기이고;
R7, R8은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C 3알콕실기 또는 C3-C5 사이클로 알킬기이며;
및, R1이 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NCH3이고, Y가 NHC(=O)이며, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
일 수 없고;
R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NR3이며, Y가 NHC(=O)이고, R3이 메틸기이며, R4가 디메틸아미노에틸기이고, R5가
Figure pct00004
이며,
R6이 메틸기일 경우, R1, R2, R3, R4 및 R6중 어느 하나의 수소는 중수소에 의해 치환될 수 없다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면,
R1은 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 시아노기이고;
R2는 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 1개 내지 3개의 불소 또는 염소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며;
X는 NR3 또는 O이고;
R3은 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 C1-C3 알콕실기 C1-C3 알킬기이고;
Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고;
R4는 다음 군으로부터 선택되고:
Figure pct00005
,
또는, X가 NR3일 경우, R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 질소를 포함하고 치환기를 갖는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 질소를 포함하는 치환기를 갖는 헤테로사이클릭 고리는 하기의 헤테로사이클릭 고리의 군으로부터 선택되고;
Figure pct00006
,
R5는 하기 군으로부터 선택된 그룹이고:
Figure pct00007
,
R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 메틸술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기(예를 들어, C3-C4 사이클로 알킬기, 사이클로 프로필기), 또는 불소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기(예를 들어, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기)이고; 바람직하게는, R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기 또는 메틸술포닐기에서 선택되고;
및, R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NCH3이며, Y가 NHC(=O)이고, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
일 수 없고;
R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NR3이며, Y가 NHC(=O)이고, R3이 메틸기이며, R4가 디메틸아미노에틸기이고, R5가
Figure pct00010
이고,
R6이 메틸기일 경우, R1, R2, R3, R4, R6 중 어느 하나의 그룹의 수소는 중수소로 치환될 수 없다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CH3, CD3, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 디메틸아미노에틸기이며, R5는 다음 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00011
,
상기, R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 메틸술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기(예를 들어, C3-C4 사이클로 알킬기, 사이클로 프로필기), 또는 불소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기(예를 들어, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기)이며; 바람직하게는, R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 또는 메틸술포닐기이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CH3, CD3, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 디메틸아미노에틸기이며, R5는 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CD3 또는 에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 다음 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00013
,
R5는 다음 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00014
,
상기 R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 메틸술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기(예를 들어, C3-C4 사이클로 알킬기, 사이클로 프로필기), 또는 불소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기(예를 들어, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기)이고; 바람직하게는, R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 또는 메틸술포닐기이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CD3 또는 에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 다음 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00015
,
R5는 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00016
.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, R1은 수소이고, R2는 메틸기이며, X는 NCH3이고, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2 -이며, R4는 디메틸아미노에틸기이고, R5는 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00017
.
본 발명의 가장 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 다음 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
.
본 발명의 제2 구체예에 따르면, 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 예를 들어, 상기 방법은 하기의 일반 반응식으로 표시되는 방법을 이용할 수 있으며, 어느 두 단계 또는 다단계 반응의 순서는 서로 교환할 수 있고, 하기의 반응식에서 보여주는 순서와 반드시 동일 할 필요는 없다. 하기 일반 반응식에서 화합물 A1, A2, A4, D1, R3R4NH, R4OH, R5H 및 R5Z는 상업적으로 구입할 수 있어나, 또는 본 기술분야에서의 통상적인 방법에 따라 상업적으로 구입 가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 제조방법은 실시예에서 상세하게 설명한다.
Figure pct00021
상기 R1, R2, R3, R4 및 R6은 전술한 정의와 바람직한 예와 같고,상기 일반 반응식에 따르면, 2,4-디클로로피리미딘 화합물 A1은 염화철의 존재 하에 인돌 화합물 A2와 반응하여 화합물 A3을 제조한다. p-톨루엔술폰산의 존재 하에, 화합물 A3 및 화합물 A4가 반응하여 화합물 A5를 제조한다. 화합물 A5에서 불소 원자를 탄산 칼륨의 존재 하에, 2차 아민인 R3R4NH로 치환되어 생성물 A6을 수득한다. 니트로 벤젠은 촉매 수소화 또는 철가루(iron powder)에 의한 환원 반응을 통해 아닐린 화합물 A7로 전환된다. 아크릴로일 클로라이드 A8과 반응한 후, 아닐린은 최종 생성물인 A9로 전환된다. 산을 첨가하여 처리할 경우, 생성물 A9는 상이한 염으로 전환될 수 있고, 예를 들어, 메탄술폰산염 A10은 메탄술포산을 처리함으로써 수득될 수 있고, 염산염 A11DMS 염산을 처리하여 수득될 수 있다. 이러한 염에서 화합물 B3에 대한 산의 비율은 분자에 따라 상이하고, 화합물 A9는 1 내지 4 몰 당량의 산 분자와 반응하여 염을 형성할 수 있으며, 이 중 대부분은 2산염 또는 3산염을 형성할 수 있다.
Figure pct00022
여기에서, R1, R2, R4 및 R6은 전술한 정의와 바람직한 예와 같고,
상기 일반 반응 순서에 따르면, 화합물 A5에서 불소 원자는 수소화나트륨의 존재 하에 알코올 R4OH를 치환하여 생성물 B1을 얻는다. 니트로 벤젠은 철가루에 의한 촉매 수소화 또는 환원 반응을 통해 아닐린 화합물 B2로 전환된다. 아크릴로일 클로라이드 A8과 반응한 후, 아닐린은 최종 생성물 B3로 전환된다. 산을 첨가하여 처리할 경우, 생성물 B3는 상이한 염으로 전환될 수 있고, 예를 들어, 메탄술포산염 B3는 메탄술폰산으로 처리하여 수득될 수 있으며, 염산염 B5는 염산을 처리하여 수득될 수 있다. 이러한 염에서, 화합물 B3에 대한 산의 비율은 분자에 따라 상이하고, 화합물 B3는 1 내지 4 몰 당량의 산 분자와 반응하여 염을 형성할 수 있으며, 이 중 대부분은 2산염 또는 3산염을 형성할 수 있다.
Figure pct00023
여기에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 전술한 정의와 바람직한 예와 같고,
상기 일반 반응 순서에서, 아닐린 A7은 에틸렌술포닐클로라이드 C1와 반응한 후, 최종 생성물인 C2로 변환된다. 산을 첨가하여 처리할 경우, 생성물 C2는 상이한 염으로 전환될 수 있고, 예를 들어, 메탄술포산염 B3는 메탄술폰산으로 처리하여 수득될 수 있으며, 염산염 B5는 염산을 처리하여 수득될 수 있다. 이러한 염에서, 화합물 C2에 대한 산의 비율은 분자에 따라 상이하고, 화합물 C2는 1 내지 4 몰 당량의 산 분자와 반응하여 염을 형성할 수 있으며, 이 중 대부분은 2산염 또는 3산염을 형성할 수 있다.
Figure pct00024
여기에서, R1, R2, R3, R4 및 R5은 전술한 정의와 바람직한 예와 같고, 그중 Z는 붕산염(borate), 주석(tin) 또는 아연 치환기이고,
상기 일반 반응 순서에서, 2,4-디클로로피리미딘 화합물 A1은 적절히 알려진 조건 하에서 2원 축합 고리 화합물 R5H와 치환 반응을 하거나, 또는 화합물 R5Z와 촉매 커플링 반응(Catalytic coupling reaction)을 하여 화합물 D2를 재조한다. 한편, 화합물 D1의 아민기는 적절한 시약과 반응을 한 후, 적절한 조건 하에서 D2에 2원 축합 고리 치환기 R5를 형성할 수 있다. p-톨루엔술폰산의 존재 하에서, 화합물 D2 및 화합물 A4가 반응하여 화합물 D3을 형성한다. D3에서 불소 원자를 탄산 칼륨의 존재 하에, 2차 아민 R3R4NH로 치환되어 생성물 D4를 생성한다. 니트로 벤젠은 촉매 수소화 또는 철가루에 의한 환원 반응을 통해 아닐린 D5로 전환된다. 아크릴로일 클로라이드 A8과 반응한 후, 아닐린은 최종 생성물 D6을 생성한다. 산을 첨가하여 처리할 경우, 생성물 D6은 상이한 염으로 전환될 수 있고, 예를 들어, 메탄술포산염 D7은 메탄술폰산을 처리함으로써 수득될 수 있고,염산염 D8은 염산을 처리함으로써 수득될 수 있다. 이러한 염에서, 화합물 D6와 산의 비율은 분자에 따라 상이하고, 화합물 D6은 1 내지 4 몰 당량의 산 분자와 반응하여 염을 형성할 수 있으며, 이 중 대부분은 2산염 또는 3산염을 형성할 수 있다.
Figure pct00025
여기에서, R1, R2, R4, R5 및 X는 전술한 정의와 바람직한 예와 같고,
상기 일반 반응 순서에서, 아닐린 중간체 화합물 E1(A7, B2, D5)로부터도 아크릴 무수물 E2와 반응하여 아크릴아미드 화합물 E3(A9, B3, D6)을 형성할 수 있다.
본 발명의 제3 구체예에 따르면, 치료학적 유효량의 상기 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및/또는 용매화물, 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 상기 약학적 조성물은 활성화된 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체의 형태로 EGFR에 의해매개하는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태의 치료 또는 예방에 이용되고, 특히, 하나 이상의 암의 치료 또는 예방을 위한 약물이다.
상기 약물은 치료의 목적에 따라 일반적으로 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 현탁액, 용액, 크림제, 연고, 분말제, 좌제, 에어로졸제, 주사제 등을 포함하는 다양한 약학적 형태일 수 있다.
본 발명의 제4 구체예에 따르면, 활성화된 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체의 형태로 EGFR에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서,상기 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및/또는 용매화물의 용도를 제공하는 것이다. 상기 장애 또는 질병에는 난소암, 자궁경부암, 대장암(예를 들어, 결장암), 유방암, 췌장암, 신경교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암(예를 들어, 비소세포폐암), 간세포암, 위장관 간질종양(GIST), 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 퇴행성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종 또는 중피종을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서, 상기 활성화 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체의 EGFR은 예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체 및/또는 T790M 내성 돌연 변이체일 수 있다. 따라서, 활성화 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체의 EGFR에 의해 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태는 예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 결실 활성화 돌연 변이체 및/또는 T790M 내성 돌연 변이체에 의해 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및 용매화물 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 특히 활성화 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체에서 EGFR에 의해 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태의 예방 또는 치료에 이용될 수 있고, 예를 들어, L858R 활성화 돌연 변이체, Exon19 활성화 결실 돌연 변이체 및/또는 T790M내성 돌연 변이체에 매개되는 질병, 불편, 장애 또는 질환 상태의 예방 또는 치료에 이용될 수 있고, 게피티닙, 엘로티닙, 또는 엘로티닙과 같은 이미 약물 내성이 생성된 암환자에 대한 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 있어서, 치료가 필요한 대상에게 치료 유효량의 본 발명에 따른 화학식(I)의 피리미딘 또는 피리딘 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및 용매화물에서 선택되는 하나 이상 또는 치료 유효량의 본 발명에 따른 약학적 조성물을 투여하는 동시에 통상적인 외과적 치요(surgical therapy), 방사성 요법, 화학적 요법 또는 항암 면역 요법과 조합하여 사용하는 방법을 포함하는 암을 치료하기 위한 병용 요법을 제공하였다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화학적 요법 또는 항암 면역 요법과 병용할 수 있고, 동시에, 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다.또한 알킬화제(예를 들어, 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 시스플라틴(cisplatin), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 니트로소우레아(nitrosourea), 질소 머스타드(nitrogen mustard), 멜팔란(melphalan)), 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈(gemcitabine)) 및 항엽산제(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 시타라빈(cytarabine), 수산화요소), 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제(예를 들어, 에토포시드(etoposide), 토포테칸(topotecan), 캄토테신(camptothecin)), 항유사분열제(anti-mitotic agent)(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 탁소텔(taxotere)), 항종양항생제(예를 들어, 아드리아 마이신, 블레오 마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 마이토마이신C, 악티노마이신), 안티에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜), 항안드로겐제(예를 들어, 비칼루타미드(bicalutamide_, 플루타미드, 닐루타미드), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 류프롤라이드(leuprolide) 및 부세렐린(buserelin)), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸), CYP17 분해 효소 억제제(예를 들어, 아비라테론(abiraterone)), 안티 erbB2 항체 트라스투주맙[헤르셉틴(Herceptin)], 안티 EGFR 항체 세툭시맙[Erbitux]; 티로신 키나아제, 세린/트레오닌 키나아제의 억제제(예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙(nilotinib), 소라페닙, 트라메티닙(trametinib), 크리조티닙(crizotinib)); 사이클린 의존성 키나아제 억제제(cyclin-dependent kinase inhibitor)(예를 들어, CDK4 억제제, 팔보시클립(palbociclib)), 베바시주맙(아바스틴)의 항-인간 혈관 내피 성장 인자 항체 및 VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제(아파티닙); 항암 면역 요법, 예를 들어, 항-PD-1 항체(pembrolizumab,nivolumab), 항-PD-L1 항체, 항-LAG-3 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-4-1BB 항체, 항-GITR 항체, 항-ICOS 항체, 인터류킨 2와 같은 항암제에서 선택되는 하나 이상의 화학적 요법 또는 면역 요법을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화학식 (I)의 피리미딘 또는 피리딘 화합물은 EGFR-활성화 돌연 변이체 또는 내성 돌연 변이체 중 하나 이상에 대한 높은 억제 활성화를 갖고 있지만, 야생형 EGFR에 대해서는 상대적으로 낮은 저해 활성을 나타내고 있다. 본 발명의 화합물은 상대적으로 우수한 물리 화학적 성질 및 안전 독성 변수를 갖고 있다. 이러한 상기 화합물은 EGFR 활성화 돌연 변이체 및/또는 약물 내성 돌연 변이체에 의해 매개하는 질병(암 포함)의 치료에 대해 보다 우수한 임상효과를 가질 수 있다. AZD9291와 비교하면, 이러한 화합물은 동물의 생체 내 실험에서 AZ5104(AZD-9291의 탈메틸화 대사물)가 생성되지 않거나 상대적으로 적게 생성된다.
이하의 실시예들은 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 보호범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
Figure pct00026
1. 중간체 001-2의 합성
Figure pct00027
질소 기체(N2)의 존재 하에서, 실온에서 1000 mL의 3구 플라스크에, 원료 001-1(10 g, 84.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(500mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 요오드(I2)(21.5 g, 84.8 mmol) 및 수산화칼륨(KOH)(19 g, 338.6 mmol)을 첨가하여, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물에 10％ 티오황산나트륨(Na2S2O3) 200 mL를 첨가하고, 얼음물을 사용하여 반응을 정지(quench the reaction)시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(EA) 500 mL로 3회 추출하여, 유기상을 합한 후, 포화식염수(NaCl) 500 mL로 1회 세척하여, 유기상을 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 건조 시킨 후 농축하여 15.3 g의 백색과 근접한 고체인 001-2(74 ％)를 수득하였다. 액체크로마토그래피 질량분석법(LCMS): 245.0.
2. 중간체 001-3의 합성
Figure pct00028
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에 수소화나트륨(NaH)(0.6 g, 14.8 mmol)을 무수테트라하이드로푸란(THF) 100 mL에 용해시켰다. 상기 반응액을 염수얼음(ice brine)으로 0 ℃로 냉각시킨 후, 001-2(3.0 g, 12.3 mmol)를 무수 THF 10 mL에 용해시킨 후, 적가하였다. 적가 완료 후, 온도를 실온까지 승온시키고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 요오드화 메틸(MeI)(2 g, 14.76 mmol)을 적가한 후, 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 얼음물 200 mL을 혼합물에 넣어 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물은 EA 500 mL로 3회 추출시키고, 유기상을 합하여, 유기상을 포화식염수 100 mL로 1회 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 시킨 후, 진공 농축하였다. 잔여물은 칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: 에틸아세테이트(EA):석유 에테르(Petroleum ether, PE) = 1:5)하고, 2.5g의 백색과 근접한 고체인 001-3(79 ％)을 수득하였다. LCMS:259.0.
3. 중간체 001-4의 합성
Figure pct00029
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 500 mL의 4구 플라스크에, 중간체 001-3(2.5 g, 9.69 mmol)을 1,4-디옥산 300 mL에 용해시켰다. 1,1,1,2,2,2-헥사메틸디스타난(Me3SnSnMe3)(6.0 g, 18.3 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4)(1.1 g, 0.95 mmol)을 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 온도를 100 ℃까지 승온 시킨 후, 반응 혼합물을 하루밤 교반시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물에 1 몰농도(M)의 불소화칼륨(KF)용액 15 mL 및 EA 50 mL를 첨가하여 반응을 정지시켰고, 반응 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키고, 유기상을 모았다. 유기상을 합한 후, 100 mL의 포화식염수로 1회 세척시켜, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 930 mg의 황색 오일인 001-4(33 ％)를 수득하였다. LCMS:297.0.
4. 중간체 001-6의 합성
Figure pct00030
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 50 mL의 1구 플라스크에, 중간체 001-4(0.93 g, 3.15 mmol)를 30 mL의 1,4-디옥산에 용해 시킨 후, 2,4-디클로로피리미딘(001-5)(0.47 g, 3.15 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.3 g, 0.26 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여, 반응 온도를 105 ℃까지 승온 시킨 후, 하루밤 교반하였다. 반응 완료 후, 얼음물로 반응 시스템을 실온까지 냉각 시킨 후, 혼합물을 건조 농축하였다. 혼합물을 칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: EA:PE = 1:10)시켜, 황색 오일인 480 mg의 001-6(62 ％)을 수득하였다. LCMS:245.1.
5. 중간체 001-8의 합성
Figure pct00031
질소 기체의 존재 하에, 2000 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 001-7(100 g, 708.5 mmol) 및 800mL의 진한 황산(H2SO4)을 첨가하고, 0 ℃까지 강온시켜, 반응 온도를 0-10 ℃ 사이로 유지시켰다. 질산칼륨(KNO3)(71.6 g, 708.19 mmol)을 1시간 동안 배치(batch)에 첨가하고, 실온(rt)에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 3구 플라스크에 2 L의 얼음물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 저온에서 반응혼합물은 암모니아수로 pH=10으로 조절하고, 1 L의 디클로로메탄(DCM)으로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 3 L의 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 시킨 후, 회전 건조하였다. 조생성물(crude product)은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트(EA):석유 에테르(PE) = 1:4 내지 1:1)를 통해 정제하고, 용리액을 회전 건조한 후, 79 g의 황색 고체인 001-8(수율:60 ％)을 수득하였다. LCMS:187.0.
6. 중간체 001-9의 합성
Figure pct00032
실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 중간체 001-6(480 mg, 1.96 mmol)을 50 mL의 이소프로필알콜(i-PrOH)에 용해 시킨 후, 순차적으로 001-8(365 mg, 1.96 mmol) 및 p-톨루엔술폰산(TsOH)(406 mg, 2.36 mmol)을 첨가하고, 반응은 85 ℃에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 얼음물로 반응 시스템을 실온까지 냉각시키고, 고체를 석출하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 합한 후 15 mL의 이소프로필알콜로 2회 세척하여 얻은 고체를 건조시켜서 45 0mg의 황색 고체인 001-9(58 ％)를 수득하였다.
LCMS:395.1
7. 중간체 001-11의 합성
Figure pct00033
50 mL의 1구 플라스크에서, 중간체 001-9(100 mg, 0.25 mmol)를 N-메틸 피톨리돈(NMP)(25 mL)에 용해시키고, 순차적으로 1,1,4-N-트리메틸에틸렌디아민(001-10)(33.7 mg, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨(K2CO3)(103.5 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 온도는 85 ℃까지 승온 시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 혼합물에 70mL의 물을 넣어 희석시켜, 고체가 석출시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 고체를 합한 후, 15 mL의 물로 3회 세척한 후, 건조 시켜 180 mg의 001-11 조생성물을 수득하였다. LCMS:477.2.
8. 중간체 001-12의 합성
Figure pct00034
100 mL의 1구 플라스크에 중간체 001-11(180 mg, 0.38 mmol)을 30 mL의 무수메탄올(MeOH)에 용해시킨 후, 순차적으로 물을 포함하는 Pd/C(180 mg, 5％의 Pd함유) 및 포름산암모늄(HCOONH4)(180mg)을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전 건조 시킨 후, 40 mL의 DCM으로 혼합물을 용해시켰다. 혼합물을 40 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상을 합한 후, 황산나트륨으로 건조 시켜, 회전 건조한 후 157 mg의 황색 고체인 001-12(93 ％)를 수득하였다. LCMS:447.3.
9. 화합물 1의 합성
Figure pct00035
100 mL의 3구 플라스크에 화합물 001-12(157 mg, 0.32 mmol)를 25 mL의 무수 THF에 용해 시킨 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(90.3 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 얼음물로 반응 시스템을 0 ℃까지 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(31.7 mg, 0.35 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 시스템에 2방울의 물을 첨가하여 반응을 종료시키고, 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 잔여물은 고압 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제(컬럼: Waters Sunfire C18, 19 x 150 mm, 5 um; 이동상: 아세토니트릴(CH3CN)/물(H2O)(0.1％의 트리플루오로 아세테이트(TFA)); 15％의 아세토니트릴 내지 35％의 아세토니트릴; 7 min; 15 mL/min; 검출파장: 254 nm)시켰다. 생성물의 분획물을 모은 후, 농축시켜 대부분의 아세토나이트릴을 제거하였다. 포화탄산수소나트륨(NaHCO3) 수용액을 사용하여 반응 시스템의 pH 값을 9 내지 10으로 조절한 후, 100 mL의 DCM으로 2회 추출하여, 유기상을 합한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하여 화합물 1을 수득하였다. LCMS:501.3.
Figure pct00036
화합물 1을 10 mL의 염산(HCl, 0.1 N)에 용해시킨 후, 냉동 건조를 거쳐 4 mg의 황색 고체인 화합물 1의 염산염(1. (HCl)n)(2 ％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H32N8O2: (ES, m/z): 501[M+H]+. 1H-NMR: (D2O, 300MHz, ppm): δ 7.98-7.96(m, 1H), 7.83(s, 1H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.39-7.30(m, 2H), 7.15-7.13(m, 1H), 6.95(s, 2H), 6.58-6.49(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.88-5.84(m, 1H), 3.88-3.81(m, 6H), 3.41-3.36(m, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.80(s, 6H), 2.75(s, 3H).
실시예 2
Figure pct00037
1. 중간체 002-2의 합성
Figure pct00038
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에 중간체 001-5(5.0 g, 33.6 mmol)를 100 mL의 무수 테트라하이드로푸란(THF)에 용해 시킨 후, 순차적으로 002-1(3.0 g, 25.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(8.6 g, 66.5 mmol)을 반응 시스템에 첨가시킨 후, 온도를 70 ℃로 승온 시킨 후 하루밤 교반하면서 반응하였다. 다음 날 반응 완료 후, 반응 온도를 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 농축시켜 얻은 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제는 PE/EA = 50:1 내지 5:1임)시키고, 생성물을 합한 후, 2.4 g의 황색 고체인 중간체 002-2(31％)를 수득하였다. LCMS:232.0.
2. 중간체 002-3의 합성
Figure pct00039
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 중간체 002-2(2.4 g, 10.4 mmol)를 20 mL의 이소프로필알콜에 용해시킨 후, 순차적으로 중간체 001-8(1.92 g, 10.3 mmol) 및 p-톨루엔술폰산(TsOH)(2.14 g, 12.4 mmol)을 반응 시스템에 첨가시키고, 105 ℃로 승온 시킨 후 하루밤 교반하였다. 다음 날 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 고체가 석출하였다. 석출된 고체는 흡인 여과하고, 필터케이크(filter cake)를 수집한 후, 필터케이크를 순차적으로 10 mL의 이소프로판올 및 10 mL의 아세토니트릴로 1회 세척하였다. 건조한 후 1.4 g의 황색 고체인 중간체 002-3(35 ％)를 수득하였다. LCMS:382.1.
3. 중간체 002-4의 합성
Figure pct00040
50 mL의 1구 플라스크에 실온에서, 중간체 002-3(1.0 g, 2.62 mmol)을 N-메틸피톨리돈(NMP)(20 mL)에 용해 시킨 후, 순차적으로 중간체 001-10(280 mg, 2.74 mmol) 및 탄산칼륨(K2CO3)(720 mg, 5.17 mmol)을 반응 시스템에 첨가시키고, 105 ℃로 승온 시킨 후 2시간 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응용액을 50 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시켰다. 혼합물은 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하여 100 mL의 포화식염수로 1회 세척하였다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조 시킨 후 농축하여, 1.8 g의 붉은 오일인 조생성물 002- 4을 수득하였다. LCMS:464.2.
4. 중간체 002-5의 합성
Figure pct00041
50 mL의 1구 플라스크에 실온에서, 중간체 002-4(1.8 g, 3.88 mmol)를 200 mL의 무수메탄올에 용해 시킨 후, 순차적으로 물을 포함하는 Pd/C(1.0 g, 5％의 Pd 함유) 및 포름산암모늄(5.0 g, 79.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가시킨 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하여 Pd/C를 제거한 후, 여액을 수집하고 농축시켜 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제 DCM/MeOH = 50:1 내지 5:1)하였다. 생성물을 모은 후, 회전 건조하여 810 mg의 붉은 오일인 중간체 002-5(48％)를 수득하였다. LCMS:434.2.
5. 화합물 2의 합성
Figure pct00042
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 50 mL의 3구 플라스크에, 중간체 002-5(150 mg, 0.35 mmol)를 8 mL의 무수 THF에 용해시킨 후, DIPEA(89.2 mg, 0.69 mmol)를 첨가시켜 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃에서 THF용액 2.0 mL에 아크릴로일 클로라이드(001-13)(28.2 mg, 0.31 mmol)를 반응 시스템에 점차적으로 적가한 후, 0 ℃에서 10분간 반응하였다. 반응 완료 후, 반응 시스템을 직접 농축시켜 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제는 DCM/MeOH = 20:1 내지 5:1임)하였다. 수득된 생성물을 수집하여 농축 건조시킨 후 화합물 2를 수득하였다.
Figure pct00043
화합물 2를 3 mL의 아세토니트릴로 다시 용해시켜, 실온에서 메탄술포산(MeSO3H, 또는 MsOH)(100mg, 1.04mmol)을 적가하였다. 반응 후, 2시간 동안 교반한 후, 고체를 석출하였다. 고체를 흡인 여과한 후, 필터케이크를 수집하고, 5 mL의 아세토니트릴로 2회 세척하고, 냉동 건조를 거쳐 35.3 mg의 황색 고체인 화합물 2의 메탄술폰산염(13 ％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C25H29N9O2: (ES, m/z): 488[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 9.56(s, 1H), 9.25-9.21(m, 2H), 8.61-8.60(d, J=5.4Hz, 1H), 8.55-8.46(m, 1H), 8.23-8.15(m, 2H), 7.60-7.50(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.71-6.62(m, 1H), 6.31-6.30(m, 2H), 5.80-5.77(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.34-3.31(m, 4H), 2.84-2.82(d, J=4.8Hz, 6H), 2.77(s, 3H), 2.36(s, 9H).
실시예 3
Figure pct00044
1. 중간체 003-2의 합성
Figure pct00045
500 mL의 3구 플라스크에 질소의 존재 하에 실온에서, 중간체 003- 1(3.0 g, 25.6 mmol)를 THF 150 mL에 용해시킨 후, 0 ℃까지 냉각시켰다. 0에서 수소화나트륨(NaH)(1.5 g, 40.3 mmol, 65 ％, 광물질 오일에 저장되어 있음)을 여러 차례 나누어 반응 시스템에 첨가시켜 20분 동안 반응시킨 후, 0 ℃에서 화합물 001-5(6.0g, 40.3mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여, 0 ℃에서 2시간 반응을 유지시켰다. 반응 완료 후, 200 mL의 얼음물로 반응을 종료한 후, 반응 시스템을 200 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합한 후 200 mL의 포화식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제는 EA/PE = 1:50 내지 1:5임)로 정제하여 3.5 g의 황색 고체인 중간체 003-2(38 ％)를 수득하였다. LCMS:230.0.
2. 중간체 003-3의 합성
Figure pct00046
100 mL의 1구 플라스크에 질소 존재 하에 실온에서, 중간체 003-2(3.5 g, 15.2 mmol)를 이소프로필알콜 20 mL에 용해시킨 후, 중간체 001-8(2.84 g, 15.3 mmol) 및 TsOH(3.15 g, 18.3 mmol)를 반응체계에 첨가시켜, 105 ℃까지 승온시킨 후, 하루밤 교반하였다. 다음 날 반응 완료 후, 반응 시스템은 실온까지 냉각시켜, 고체를 석출시키고. 반응 혼합물을 흡인 여과한 후, 필터케이크를 수집하여 10 mL의 이소프로필알콜로 1회 세척하고, 10 mL의 아세토니트릴을 1회 세척하였다. 건조시킨 후, 1.5 g의 황색 고체인 중간체 003-3(26 ％)을 수득하였다. LCMS:380.1.
3. 중간체 003-4의 합성
Figure pct00047
50 mL의 1구 플라스크에 실온에서, 중간체 003-3(1.5 g, 3.95 mmol)을 NMP(20 mL)에 용해시킨 후, 중간체 001-10(410 mg, 4.01 mmol) 및 K2CO3(1.1 g, 7.90 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 105 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 50 mL의 얼음물로 반응을 종료한 후, 혼합물을 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하였다. 유기상은 100 mL의 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조 시켜, 건조될 때까지 농축시킨 후 0.6 g의 붉은색 오일인 중간체 003-4(33 ％)를 수득하였다. LCMS:462.2.
4. 중간체 003-5의 합성
Figure pct00048
50 mL의 1구 플라스크에, 실온에서, 중간체 003-4(600 mg, 1.30 mmol)를 100 mL의 무수메탄올에 용해시킨 후, 물을 포함하는 Pd/C(0.5 g, 5％의 Pd 함유) 및 포름산암모늄(2.0 g, 31.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 실온에서 2시간 동안 수행하고, 반응이 종결된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 흡인 여과한 후, 여액을 취하여 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제는 DCM/MeOH = 50:1 내지 5:1임)를 통해 정제시킨 후 200 mg의 황색 오일인 중간체 003-5(35 ％)를 수득하였다. LCMS:432.2.
5. 화합물 3의 합성
Figure pct00049
50 mL의 3구 플라스크에 질소 기체의 존재 하에 실온에서, 중간체 003-5(110 mg, 0.25 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시킨 후, DIPEA(65.8 mg, 0.51 mmol)를 반응 혼합물에 첨가시킨 후, 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃에서 아크릴로일 클로라이드(23.1 mg, 0.26 mmol)의 THF 용액(2 mL)을 반응 혼합물에 적가하고 0 ℃에서 10분 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH = 20:1 내지 5:1)를 통해 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
Figure pct00050
화합물 3을 3 mL의 아세토니트릴로 용해시켜, 실온에서 메탄술포산(73.4 mg, 0.76 mmol)을 적가시키고, 실온에서 2시간 교반하여 고체를 석출시켰다. 흡인 여과 후, 필터케이크을 수집하고, 5 mL의 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 건조시킨 후, 80 mg의 황색 고체인 화합물 3의 메탄술폰산염(46 ％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H31N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=486. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.50(s, 2H), 9.27(s, 1H), 8.47-8.43(d, J=12.9Hz, 1H), 8.19-8.18(m, 2H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.89(s, 2H), 6.73-6.67(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.35(s, 4H), 2.84(s, 6H), 2.73(s, 3H), 2.37(s, 6H).
실시예 4
Figure pct00051
1. 중간체 004-2의 합성
Figure pct00052
500 mL의 3구 플라스크에 질소 기체의 존재 하에 실온에서, 중간체 001-5(3.0 g, 22.9 mmol)를 150 mL의 무수 THF에 용해시킨 후, 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃에서 NaH(광물 오일에 65 % 분산)(1.5 g, 40.3 mmol)를 여러 차례 나누어 반응 혼합물에 첨가하여, 20분간 반응시킨 후, 0 ℃에서 다시 화합물 004-1(6.0g, 40.3mmol)을 첨가시킨 후, 0 ℃에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 천천히 200 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료하고, 200 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상은 다시 100 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조 시킨 후, 회전 건조하였다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: PE/EA = 50/1 내지 10/1)하여 3.5g 의 황색 고체인 중간체 004-2(36 ％)를 수득하였다. LCMS:244.1.
2. 화합물 4의 합성
Figure pct00053
중간체 004-2로부터 화합물 4 및 이의 메탄술폰산염 4.( MsOH ) 3 의 화학반응은 실시예 3의 제2단계 내지 제5단계의 반응과 완전히 동일하다. 마지막으로 26. 8mg의 황색 고체인 화학식 4의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자): C28H33N7O2(ES, m/z): [M+H]+=500. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 9.65(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.40-8.32(m, 2H),8.19(m,1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.18-7.13(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.73-6.64(s, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.81-5.77(d, J=12Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.34(s, 4H), 2.84(s, 6H), 2.83(s, 3H), 2.35(s, 10H), 2.23(s, 3H).
실시예 5
Figure pct00054
1. 중간체 005-2의 합성
Figure pct00055
500 mL의 3구 플라스크에 질소 기체의 존재 하에 실온에서, 중간체 001-5(3.0 g, 25.2 mmol)를 무수 THF 150mL에 용해시킨 후, 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃에서 NaH(광물 오일에 65 % 분산)(1.5 g, 40.3 mmol)를 여러 차례 나누어 반응 혼합물에 첨가하여, 20분간 반응시킨 후, 0 ℃에서 다시 화합물 005- 1(6.0 g, 40.3 mmol)를 첨가시킨 후, 0 ℃에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 천천히 1.2 L의 얼음물에 부어 넣어 반응을 종료하고, 200 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상은 200 mL의 포화 식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하였다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: PE/EA = 50/1 내지 5/1)하여 3.8 g의 황색 고체인 중간체 005-2(41 ％)를 수득하였다. LCMS:230.0.
2. 화합물 5의 합성
Figure pct00056
중간체 005-2로부터 화합물 5 및 이의 메탄술폰산염 5.( MsOH ) 3 의 화학반응은 실시예 3의 제2단계 내지 제5단계의 반응은 완전히 동일하다. 마지막으로 131.6 mg의 황색 고체인 화합물 5의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H33N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=488. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6,ppm): δ9.94(s, 1H), 9.52(s, 2H), 8.08(s, 3H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.08-7.05(m, 2H), 6.82-6.73(m, 1H), 6.56-6.54(m, 1H), 6.26-6.21(m, 1H), 5.77-5.73(m, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.48-3.41(m, 4H), 3.26-3.17(m, 2H), 2.83(s, 6H), 2.68(s, 3H), 2.37(s, 9H).
실시예 6
Figure pct00057
1. 중간체 006-2의 합성
Figure pct00058
질소 기체의 존재 하에, 100 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 001-5(1.3 g, 8.73 mmol), 13 mL의 DME, FeCl3(1.414 g, 8.72 mmol) 및 중간체 006-1(974 mg, 7.43 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 64 ℃의 유욕(oil bath)에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여, 필터케이크는 20 mL의 메탄올로 3회 세척하며, 유기상을 결합하여, 건조될 때까지 농축시켜, 건조된 후 1.0 g의 황색 고체인 중간체 006-2(47 ％)를 수득하였다. LCMS:244.1.
2. 중간체 006-4의 합성
Figure pct00059
질소 기체의 존재 하에, 2000 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 006-3(100 g, 708.5 mmol) 및 800 mL의 진한황산(H2SO4)을 첨가하여, 0 ℃까지 냉각시켰다. 0 ℃ 내지 10 ℃에서 여러 차례 나누어 1시간 동안 질산칼륨(KNO3)(71.6 g, 708.2 mmol)을 첨가하고, 마지막으로 실온(rt)에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 3구 플라스크에 2000 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료하였다. 저온에서 반응 혼합물을 암모니아수로 pH=10으로 조절하고, 1 L의 디클로로메탄(DCM)으로 3회 추출하였다. 유기상을 결합시킨 후, 3000 mL의 포화식염수로 3회 세척하고 무수황산나트륨으로 건조 시켜, 회전 건조하였다. 얻은 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트(EA):석유 에테르(PE)=1:4-1:1)를 통해 정제시키고, 용리액을 회전 건조시킨 후 79 g의 황색 고체인 중간체 006-4(60 ％)를 수득하였다. LCMS:187.0.
3. 중간체 006-5의 합성
Figure pct00060
질소 기체의 존재 하에, 2 L의 4구 플라스크에 순차적으로 중간체 006-2(75 g, 307.8mmol), 006-4(57.4 g, 308.4 mmol), 975 mL의 이소프로필알콜, 및 p-톨루엔술폰산(63.7 g, 369.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 105 ℃까지 가열시켜 5시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여, 필터케이크는 750 mL의 이소프로필알콜로 3회 세척하였다. 필터케이크는 750 mL의 아세토니트릴로 3회 세척하고, 건조시켜서 75 g의 황색 고체인 중간체 006-5(62 ％)를 수득하였다. LC-MS:394.1.
4. 중간체 006-7의 합성
Figure pct00061
실온에서 중간체 006-5(500 mg, 1.27 mmol), 006-6(147 mg, 1.65 mmol), 및 K 2 CO 3 (526 g, 3.81 mmol)을 50 mL의 1구 플라스크에 첨가하고, NMP(20 mL)를 첨가하였다. 질소 기체의 존재 하에, 유욕을 100 ℃로 가열하였다. 2시간 반응 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응용액을 100 mL의 얼음물 혼합물에 적가 시켜, 흡인 여과하여, 필터케이크를 수집하고, 필터케이크는 50 mL의 물로 3회 세척한 다음, 건조시켜 430 mg의 빨간색 고체인 중간체 006- 7(68 ％)를 수득하였다. LC-MS:463.2.
5. 중간체 006-8의 합성
Figure pct00062
실온에서 DCM:MeOH = 1:1(20 mL)을 250 mL의 1구 플라스크에 첨가시킨 후, 순차적으로 중간체 006-7(400 mg, 0.86 mmol), 포름산암모늄(400 mg, 6.34 mmol), 및 물을 포함하는 Pd/C(400 mg, 5％ Pd)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 반응시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하여, 회전 건조시킨 후, 조생성물을 얻었다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: DCM)시켜, 용리액을 회전 건조시킨 후, 350 mg의 담홍색 고체인 중간체 006- 8(94 ％)를 수득하였다. LC-MS:433.2.
6. 최종 생성물 6의 합성
Figure pct00063
실온에서 무수 THF(20 mL)를 100 mL의 3구 플라스크에 첨가하고, 중간체 006-8(340 mg, 0.787 mmol) 및 DIPEA(203mg, 1.57mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 0 ℃까지 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(70 mg, 0.787 mmol)를 적가하여, 0 ℃에서 2시간 동안 반응한 후, 2 mL의 물을 넣어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 회전 건조시켜 조생성물을 얻고, 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: DCM:MeOH = 30:1)를 통해 정제한 후, 용리액을 회전 건조시킨 후 화합물 6을 수득하였다.
Figure pct00064
화합물 6은 4 mL의 아세토니트릴에 용해시켜, 과량의 진한염산을 적가시킨 후 생성된 혼합물을 직접 농축시켰다. 조생성물을 동결 건조시킨 후, 26.3 mg의 황색 고체인 화합물 6의 염산염(6％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H30N6O3(ES, m/z): [M+H]+=487. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 3.13(s, 3H), 3.21(s, 3H), 3.32-378(m, 7H), 3.89(s, 3H), 5.87-5.90(d, J=11.4Hz, 1H), 6.32-6.41(m, 2H), 6.74-6.77(d, J=6.0Hz, 1H), 6.91-6.94(m, 1H), 7.13-7.27(m, 3H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.99(s, 1H).
실시예 7
Figure pct00065
1. 중간체 007-2의 합성
Figure pct00066
100 mL의 1구 플라스크에 중간체 006-5(700mg, 1.78 mmol), NMP(30 mL), 탄산칼륨(0.5 g, 3.56 mmol), 및 중간체 007-1(0.268 g, 2.31 mmol)을 첨가하여, 100 ℃에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 70 mL의 물을 넣어 반응을 종료시켜 고체를 석출시켰다. 고체가 석출되면, 고체를 흡인 여과시키고, 필터케이크를 수집하며, 20 mL의 물로 필터케이크를 3회 세척한 후, 필터케이크를 건조시켜 600 mg의 붉은 색 고체인 중간체 007-2(69 ％)를 수득하였다. LC-MS:490.2.
2. 중간체 007-3의 합성
Figure pct00067
250 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 007-2(600 mg, 1.22 mmol), 무수메탄올(100 mL), 물을 포함하는 Pd/C(600 mg, 5％ Pd) 및 포름산암모늄(600 mg)을 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하고, 다음으로 반응혼합물을 여과시켜, 여액을 수집하여 회전 건조하였다. 조생성물을 150 mL의 DCM에 넣어 용해한 후, 50 mL의 포화염화나트륨용액으로 2회 세척하였다. 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하여 400 mg의 황색 고체인 중간체 007-3(71 ％)을 수득하였다. LC-MS:460.3.
3. 화합물 7의 합성
Figure pct00068
100 mL의 3구 플라스크에 실온에서 순차적으로 중간체 007-3(400 mg, 0.871 mmol), 무수 THF(40 mL), 및 DIPEA(0.224 g, 1.74 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 중간체 001-13(78 mg, 0.871 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 승온시킨 후 30분 동안 교반하였다. 3방울의 물을 첨가한 후, 시스템을 직접 회전 건조시킨 후, 조생성물은 고압 액체크로마토그래피로 정제(Prep-HPLC)(칼럼, Waters Sunfire C18, 19x150 mm, 5 um; 이동상, 아세토니트릴/물(0.1 ％ 트리플루오로 아세테이트(TFA)), 15 ％ 내지 35 ％, 7 min; 유속 20 mL/min; 검출파장, 254 nm)하였다. 생성물을 수집하고, 농축하여 화합물 7을 수득하였다.
Figure pct00069
화합물 7을 15 mL의 아세토니트릴에 용해시켜, 메탄술포산(35 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 반응시킨 후, 고체가 석출되고, 혼합물을 흡인 여과하였다. 고체케이크를 수집하고 건조시켜 49.8 mg(7％)의 황색 고체인 화합물 7의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C29H35N7O2(ES, m/z)[M+1]+: 514. 1H-NMR(D2O, 300MHz, ppm) δ 1.15-1.20(m, 3H), 2.68-2.79(m, 16H), 3.11-3.18(m, 3H), 3.33-3.38(m, 5H), 3.84(s, 5H), 5.87-5.91(d, J=10.8Hz, 1H), 6.25-6.31(d, J=16.8Hz, 1H), 6.54-6.60(m, 2H), 6.97(s, 2H), 7.13(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.78(m, 2H).
실시예 8
Figure pct00070
1. 중간체 008-2의 합성
Figure pct00071
50 mL의 1구 플라스크에 중간체 006-5(1.0 g, 2.54 mmol), 008-1(0.430 g, 3.31 mmol) 및 K2CO3(1.05 g, 7.63 mmol)을 순차적으로 첨가시킨 후, 실온에서 NMP용제(20mL)를 첨가하였다. 질소 기체의 존재 하에, 유욕을 100 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반 후, 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응용액을 100 mL의 얼음물 혼합물에 적가시키고, 얻은 혼합물을 흡인 여과하였다. 필터케이크를 수집하고, 50 mL의 물로 3회 세척한 후, 건조시켜 0.8 g의 붉은 색 고체인 조생성물 008-2를 수득하였다.
2. 중간체 008-3의 합성
Figure pct00072
실온에서 DCM/MeOH(1:1, 20mL)을 250 mL의 1구 플라스크에 첨가한 후, 순차적으로 중간체 008-2(800 mg, 2.38 mmol), 포름산암모늄(800 mg, 12.7 mmol) 및 물을 포함하는 Pd/C (0.800 g, 5％ Pd)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반 반응하였다. 반응혼합물을 여과시키고, 수집된 여액을 회전 건조하여 조생성물을 수득하고, 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: DCM/MeOH = 30:1)하였다. 용리액을 합치고, 회전 건조한 후 0.65 0g의 담홍색 고체인 중간체 008-3(86 ％)을 수득하였다.
3. 화합물 8의 합성
Figure pct00073
실온에서 무수 THF(20mL)를 100 mL의 3구 플라스크에 첨가한 후, 중간체 008-3(300 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(163 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아크릴로일 클로라이드(56 mg, 0.6 mmol)의 용액(2 mL의 무수 THF에 있어서)에 적가시켜, 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2 mL의 물을 반응에 첨가하고, 반응 혼합물을 회전 건조하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: DCM/MeOH = 30:1)하였다. 생성물의 용리액을 합하고, 농축하여 회전 건조를 거친 후 화합물 8을 수득하였다.
Figure pct00074
화합물 8을 4 mL의 무수아세토니트릴에 용해시키고, 메탄술폰산(65.6 mg, 6.8 mmol) 용액(2 mL의 무수아세토니트릴에 있어서)을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응한 후, 황색 고체가 석출되고, 혼합물을 흡인 여과하여, 고채케이크를 수집하고 건조시켜 53 mg의 황색 고체인 화합물 8의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C30H37N7O2(ES, m/z): [M+H]+=528. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 9.85-9.86(m, 1H), 9.55-9.64(m, 1H), 8.73(s, 1H), 8.26(s, 3H), 7.57-7.60(d, J=8.1Hz, 1H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.29-7.28(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.82-6.95(m, 1H), 6.29(s, 1H), 5.75-5.79(d, J=12.3Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.27(m, 4H), 3.15(m, 4H), 2.69(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.17-1.22(m, 6H).
실시예 9
Figure pct00075
1. 중간체 009-2의 합성
Figure pct00076
실온에서 중간체 006-5(1.0g, 2.54mmol), 009-1(0.383g, 3.31mmol) 및 K2CO3(1.05g, 7.63mmol)을 50 mL의 1구 플라스크에 첨가하고, NMP 용매(20mL)를 첨가하였다. 질소 기체의 존재 하에, 유욕을 2시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 100 mL의 얼음물 혼합물에 적가하였다. 반응혼합물을 흡인 여과시키고 필터케이크를 수집하였다. 필터케이크를 50 mL의 물로 3회 세척하고 건조시켜 650 mg의 붉은 색 고체인 화합물 009-2(35 ％)를 수득하였다. LC-MS:490.3.
2. 화합물 9의 합성
Figure pct00077
Figure pct00078
중간체 009-2로부터 화합물 9 및 이의 메탄술폰산염 9.( MsOH ) 2 의 화학반응은 실시예 8의 제2단계 및 제3단계의 반응과 완전히 동일하다. 마지막으로 29.3 mg의 황색 고체인 화합물 9의 메탄술폰산염(13％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C29H35N7O2(ES, m/z):(ES, m/z):[M+H]+=514. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6,ppm) δ 0.95-1.00(m, 3H),2.27-2.34(m,6H), 2.81-2.82(m, 6H), 3.0-3.07(m, 2H), 3.23-3.31(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.93(s, 3H), 5.80(d, J=12Hz, 1H,), 6.27-6.32(d, J=17.1Hz, 1H), 6.69-6.78(m, 1H), 7.08(s, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.41-7.43(d, J=6.3Hz, 1H), 7.58-7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 8.25-8.29(m, 1H), 8.79(s, 1H), 9.42-9.43(d, J=2.7Hz, 1H).
실시예 10
Figure pct00079
1. 화합물 10의 합성
Figure pct00080
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 010-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 10 및 그의 메탄술폰산염 10.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 완전히 동일하다. 마지막으로 64 mg의 황색 고체인 화합물 10의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H30N6O4S(ES, m/z): (ES, m/z): 535[M+1]+. H-NMR(DMSO-D6, ppm) δ 2.34(s, 9H), 2.74(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.48-3.29(m, 4H), 3.83(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.76-5.72(m, 1H), 6.24-6.18(m, 1H), 6.66-6.57(m, 1H), 7.29-7.15(m, 2H), 7.42-7.32(m, 1H), 7.44-7.42(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 8.40-8.20(m, 2H), 8.48-8.40(m, 1H), 8.85(s, 1H), 9.34(s, 1H), 10.14(s, 1H).
실시예 11
Figure pct00081
1. 중간체 011-3의 합성
Figure pct00082
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 011-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 011-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 및 제2단계의 화학반응과 완전히 동일하다. 마지막으로 붉은색 고체인 화합물 011-3을 수득하였다.
2. 화합물 11의 합성
Figure pct00083
실온에서 순차적으로 THF(20 mL), H2O(2 mL), 중간체 011-3(200 mg, 0.44 mmol)을 250 mL의 1구 플라스크에 넣어 반응 시스템을 0 ℃로 냉각시킨 후, 3-클로로프로피오닐 클로라이드(66.7 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 온도를 실온으로 가열한 후, 1시간 동안 교반 반응시키고 50 mL의 EA로 2회 추출하였다. 유기상을 수집한 후 유기상을 30 mL의 탄산수소나트륨(NaHCO3)으로 1회 세척하고, 40 mL의 포화식염수로 2회 세척하였다. 유기상을 농축 건조시킨 후, 유기상을 아세토니트릴(20 mL)로 250 mL의 1구 플라스크에 용해시켜 트리에틸아민(Et3N)(132mg, 1.30mmol)을 넣은 후, 가열시켜 2시간 동안 환류시켰다. 반응 홉합물을 냉각시키고 농축을 시켜 아세토니트릴를 제거하고, 마지막으로 조생성물을 고압 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제하였다(칼럼:Waters X-Bridge RP18, 19x150 mm, 5 um; 용리제: A상:물(0.05％의 TFA), B상: 아세토니트릴; 용리 그라디언트: 15％ B - 45％ B, 7 min; 유속: 20 mL/min; 검출파장: 254nm). 생성물을 수집하여 농축시켜 대부분의 아세토니트릴을 제거한 후 냉동 건조하여 20 mg의 화합물 11을 수득하였다.
Figure pct00084
생성물 11(20 mg)은 아세토니트릴(2 mL)로 용해시키고, 메탄술폰산(75.0 mg)의 아세토니트릴용액(2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 황색 고체를 석출하였다. 반응 혼합물을 흡인 여과하고 필터케이크를 수집하여 필터케이크는 증류물로 다시 용해시킨 후 냉동 건조를 거쳐 23.1 mg의 황색 고체인 화합물 11의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C29H33N7O2(ES, m/z): (ES, m/z): 512[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.32(s, 6H), 2.63(s, 3H), 3.18-3.20(m, 2H), 3.37-3.39(m, 2H), 3.87-3.92(s, 3H), 3.95-3.98(s, 3H), 4.05-4.14(m, 4H), 5.81-5.84(d, J=9Hz, 1H), 6.30-6.35(d, J=17.1Hz, 1H), 6.72-6.31(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.56-7.59(d, J=8.4Hz, 1H), 8.28(br s, 2H), 8.51(br s, 1H), 8.68(br s, 1H), 9.50(br s, 1H), 9.70-9.73(m, 1H).
실시예 12
Figure pct00085
1. 화합물 12의 합성
Figure pct00086
이 단계에서 실시예 7의 제1단계에서 중간체 007-1을 중간체 012-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 12 및 그의 메탄술폰산염12.(MsOH)2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 7의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 마지막으로 180 mg의 황색 고체인 화합물 12의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C30H35N7O2(ES, m/z): 526[M+1]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 1.91-2.01(m, 4H), 2.33(s, 7H), 2.73-2.71(m, 3H), 3.01-3.08(m, 2H), 3.57-3.35(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.93(s, 3H), 5.83-5.79(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 6.73-6.65(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.19-7.17(m, 1H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.61-7.58(m, 1H), 8.30-8.23(m, 3H), 8.76(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.63(s, 1H).
실시예 13
Figure pct00087
1. 화합물 13의 합성
Figure pct00088
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 013-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 13 및 그의 메탄술폰산염 13.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 마지막으로 97.5 mg의 황색 고체인 화합물 13의 메탄술폰산염 13.( MsOH ) 2 을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C30H35N7O2(ES, m/z): [M+H]+=526. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.00-2.15(m, 4H), 2.498(m, 6H), 2.74-2.81(m, 6H), 2.87(s, 1H), 3.12-3.43(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.73-5.77(d, J=11.4Hz, 1H), 6.20-6.26(m, 1H), 6.70-6.79(m, 1H), 6.97(s, 1H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.42-7.44(d, J=6.9Hz, 1H), 7.59-7.62(d, J=8.1Hz, 1H), 8.23(s, 3H), 8.84(s, 1H), 9.21(s, 1H), 10.40(s, 1H), 10.43(s, 1H).
실시예 14
Figure pct00089
1. 화합물 14의 합성
Figure pct00090
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 014-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 14 및 그의 메탄술폰산염 14.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 마지막으로 0.125 g의 황색 고체인 화합물 14의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C31H35N7O2(ES, m/z): [M+H]+=538. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.01(m, 2H), 9.19(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.22(s, 3H), 7.62-7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.43-7.41(d, J=6.9Hz, 1H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.96(s, 1H), 6.69-6.59(m, 1H), 6.25-6.19(m, 1H), 5.77-5.73(d, J=10.2Hz, 1H), 4.21-4.04(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.28-3.17(m, 2H), 2.80-2.72(m, 2H), 2.51(s, 9H), 2.35-2.27(m, 1H), 2.07-2.03(m, 2H), 1.73-1.66(m, 2H), 1.23(s, 1H).
실시예 15
Figure pct00091
1. 화합물 15의 합성
Figure pct00092
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 015-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 15 및 그의 메탄술폰산염 15.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응 기본적으로 동일하다. 마지막으로 139.7 mg의 갈색 고체인 화합물 15의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C32H37N7O2(ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=552. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 1.90-1.99(m, 4H), 2.05-2.10(m, 2H), 2.15-2.19(m, 2H), 2.27-2.32(m, 7H), 2.72-2.83(m, 2H), 3.09-3.21(m, 4H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.93(s, 1H), 5.74-5.78(m, 1H), 6.21-6.26(d, J=15.6Hz, 1H), 6.60-6.69(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.16-7.21(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.58-7.61(d, J=7.8Hz, 1H, 8,22-8.33(m, 3H), 8.78(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.64(s, 1H).
실시예 16
Figure pct00093
1. 화합물 16의 합성
Figure pct00094
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 016-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 16 및 그의 메탄술폰산염 16.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 마지막으로 67.3 mg의 황색 고체인 화합물 16의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C33H40N8O2(ES, m/z): [M+H]+=581. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 1.89-1.92(m, 2H), 2.25-2.28(m, 2H), 2.74(s, 9H), 2.79-2.87(m, 2H), 2.96-3.00(s, 3H), 3.19(m, 2H), 3.45-3.66(m, 4H), 3.66(m, 10H), 3.80(s, 3H), 5.86-5.91(d, J=10.5Hz, 1H), 6.23-6.29(d, J=17.1Hz, 1H), 76.48-6.57(m, 2H), 6.86(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.19(s, 2H), 7.35(br s, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.90(br s, 2H).
실시예 17
Figure pct00095
1. 화합물 17의 합성
Figure pct00096
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 017-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 17 및 그의 메탄술폰산염 17.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 마지막으로 130.7 mg의 황색 고체인 화합물 17의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMSLCMS(모분자)C28H30N6O3(ES, m/z): [M+H]+=499. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.08(m, 2H), 2.35(s, 6H), 3.22(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.42-3.60(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.06(s, 1H), 5.69-5.72(d, J=10.2Hz, 1H), 6.17-6.22(d, J=15.6Hz, 1H), 6.47-6.57(m, 2H), 7.26-7.49(m, 4H), 7.60-7.62(d, J=8.1Hz, 1H), 8.18(br s, 1H), 8.18(s, 1H), 9.51(s, 1H).
실시예 18
Figure pct00097
1. 화합물 18의 합성
Figure pct00098
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 018-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 18 및 그의 메탄술폰산염 18.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C30H33N7O2(ES, m/z): (ES,m/z): [M+H]+=524. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 11.29(s, 1H), 9.83(s, 1H), 8.82(s,1H), 8.15(br s, 1H), 7.618-7.59(d, J=8.1Hz, 1H), 7.41-7.39(d, J=6.9Hz, 1H), 7.39-7.30(m, 2H), 7.11-7.05(m, 1H), 6.79(s, 1H), 6.23-6.17(m, 1H), 5.72-5.68(m, 1H), 4.16-4.18(m, 2H), 4.08-4.03(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.67(m, 1H), 3.67-3.35(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 2.76-72.72(m, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 2.33(s, 9H), 2.27-2.26(m, 2H), 1.97-1.91(m, 1H), 1.29-1.23(m, 2H).
실시예 19
Figure pct00099
1. 화합물 19의 합성
Figure pct00100
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 019-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 19 및 그의 메탄술폰산염 19.MsOH를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMSLCMS(모분자)C31H35N7O2(ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=538. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 11.15(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.37-8.03(m, 2H), 7.61-7.58(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61-7.24(m, 3H), 7.04-6.95(m, 1H), 6.80(s, 1H), 6.22-6.17(d, J=13.2Hz, 1H), 5.71-5.67(d, J=12.3Hz, 1H), 3.93(s, 4H), 3.83(s, 3H), 3.62-3.52(m, 5H), 3.14-3.10(m, 2H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.49(s, 5H), 2.06-1.96(m, 4H).
실시예 20
Figure pct00101
1. 화합물 20의 합성
Figure pct00102
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 020-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 20 및 그의 메탄술폰산염 20.( MsOH ) 4 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMS(모분자)C32H38N8O2(ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=567. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.36(s, 1H), 2.58(s, 12H), 2.89(s, 3H), 3.25-3.22(m, 2H), 3.57-3.46(m, 5H), 3.72-3.70(m, 8H), 3.84(s, 3H), 3.94(s, 3H), 5.72-5.68(m, 1H), 6.22-6.17(m, 1H), 6.79-6.71(m, 2H), 7.39-7.23(m, 2H), 7.41-7.39(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), 8.23-8.15(m, 1H), 8.80(s, 1H), 9.53(s, 1H).
실시예 21
Figure pct00103
1. 화합물 21의 합성
Figure pct00104
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 021-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 21 및 그의 메탄술폰산염 21.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMSLCMS(모분자)C27H28N6O3(ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=485 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, D2O, ppm) δ 2.37(m, 6H), 3.25(s, 3H), 3.70-3.75(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.14-4.19(m, 2H), 4.25-4.32(m, 1H), 5.76-5.72(m, 1H), 6.15-6.23(m, 2H), 6.2(s, 1H), 6.45-6.50(m, 1H), 7.35-7.39(m, 4H), 7.60-7.63(d, J=8.1Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 8.74(s, 1H).
실시예 22
Figure pct00105
1. 중간체 022-3의 합성
Figure pct00106
질소 기체의 존재 하에, 실온에서 원료물질인 중간체 022-1(10g, 42.1mmol)을 250 mL의 3구 플라스크에 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 시클로부틸아민하이드로클로라이드(4.7 g, 50.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후 실온에서 1시간 동안 반응시켜 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨(13.4 g, 63.2 mmol)을 여러 차례 나누어 반응 시스템에 첨가시킨 후, 반응 온도를 실온으로 승온시켜 하루밤 교반하였다. 다음 날 반응 시스템을 무수탄산나트륨 수용액으로 pH를 8-9로 조절하고, 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합병시킨 후 300 mL의 포화식염수로 1회 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: EA/PE = 1:5)하여 4.7 g의 황색 오일인 중간체 022-3을 수득하였다. LCMS:279.2.
2. 중간체 022-4의 합성
Figure pct00107
100 mL의 1구 플라스크에 실온에서, 원료물질인 중간체 022-3(3 g, 10.8 mmol)을 30 mL의 무수메탄올에 용해시켰다. 물을 포함하는 Pd/C(3 g, 5％ Pd)를 첨가하고, 반응 시스템을 수소로 3회 치환하였다. 수소의 존재 하에, 실온으로 하루밤 반응하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 흡인 여과하고, 여액을 수집하며, 여액이 건조될 때까지 농축시켜 1.2 g의 황색 오일인 조생성물 022- 4을 수득하였다. LCMS：113.1.
3. 중간체 022-6의 합성
Figure pct00108
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 022-4로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 022-6을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 및 제2단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMS:445.3.
4. 화합물 22의 합성
Figure pct00109
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 022-6(250 mg, 0.55 mmol)을 100 mL의 1구 플라스크에 50 mL의 무수 THF에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(141.8 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 0 ℃에서 다시 아크릴로일 클로라이드(48.9 mg, 0.540 mmol)를 반응 시스템에 적가하였다. 반응 시스템을 실온으로 승온시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 2 mL의 물을 넣어 반응을 종료하고, 혼합물이 건조될 때까지 농축시켰다. 얻은 잔여물은 Prep-HPLC(칼럼: Xbridge Prep RP18, 5 um, C18, 19x 150 mm; 유동상:물(0.05％의 암모니아수 + 10 mmol의 탄산수소 암모늄)/아세토니트릴; 77％의 아세토니트릴 내지 81％의 아세토니트릴, 4min; 5 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시킨 후, 농축시키고 냉동 건조하여 9.8 mg의 황색 고체인 화합물 22(4 ％)를 수득하였다. LCMS(모분자)C29H31N7O2: (ES, m/z): 510[M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 9.29(s, 1H), 8.34-8.32(m, 2H), 8.26-8.24(d, J=5.4Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.23-7.16(m, 2H), 7.13~7.12(d, J=5.1Hz, 2H), 6.55-6.46(m, 1H), 6.22(s, 1H), 6.17-6.16(d, J=2.1Hz, 1H), 5.70-5.66(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.60-3.3.55(m, 2H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.17-3.13(t, J=6.9Hz, 4H), 2.00-1.95(m, 2H).
실시예 23
Figure pct00110
1. 중간체 023-3의 합성
Figure pct00111
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 023-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 023-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 및 제2단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMS:470.3.
2. 화합물 23의 합성
Figure pct00112
화합물 23을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 22의 제4단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C30H33N7O2: (ES, m/z): 524[M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 9.32(s, 1H), 8.35-8.32(m, 2H), 8.25-8.23(d, J=5.4Hz, 1H), 7.94(s, 2H), 7.77(s, 1H), 7.51-7.48(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23-7.11(m, 3H), 6.56-6.47(m, 1H), 6.25-6.17(m, 2H), 5.70-5.67(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.87-3.84(d, J=8.7Hz, 6H), 3.66(m, 2H), 2.50-2.43(m, 4H), 1.71(s, 4H), 1.23(s, 1H).
실시예 24
Figure pct00113
1. 화합물 24의 합성
Figure pct00114
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 024-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 24 및 그의 메탄술폰산염 24.(MsOH)3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMSLCMS(모분자)C31H36N8O2(ES, m/z): (ES,m/z): [M+H]+=553. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.68-2.76(m, 11H), 2.91(s, 3H), 2.98-3.10(m, 3H), 3.36-3.56(m, 8H), 3.70(s, 1H), 3.74-3.90(m, 5H), 4.12-4.17(m, 2H), 5.90-5.94(d, J=10.8Hz, 1H), 6.30-6.35(m, 2H), 6.45-6.54(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.68-7.72(m, 2H).
실시예 25
Figure pct00115
1. 화합물 25의 합성
Figure pct00116
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 025-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 25 및 그의 메탄술폰산염 25.(MsOH)2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMSLCMS(모분자)C30H33N7O3(ES, m/z): (ES, m/z): [M+H]+=540. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.72(s, 6H), 3.20-3.28(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.93-4.02(m, 6H), 4.09-4.11(m, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 5.87-5.91(d, J=11.4Hz, 1H), 6.28-6.51(m, 3H), 6.84-6.86(d, J=6.9Hz, 1H), 7.12-7.15(m, 1H), 7.23-7.34(m, 2H), 7.37-7.60(m, 1H), 7.88-7.95(m, 2H).
실시예 26
Figure pct00117
1. 화합물 26의 합성
Figure pct00118
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 026-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 26 및 그의 메탄술폰산염 26.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMS C31H35N7O3: (ES, m/z): 554[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, D2O, ppm) δ 2.12-2.17(m, 1H), 2.38(s, 6H), 2.50-2.56(m, 1H), 3.25-3.27(m, 2H), 3.36-3.39(m, 2H), 3.53-3.55(m, 1H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78-3.84(m, 2H), 3.85(s, 3H)3.93(s, 3H), 4.04-4.08(m, 4H), 5.71-5.75(d, J=12Hz, 1H), 6.18-6.24(d, J=17.4Hz, 1H), 6.53-6.63(m, 1H), 6.74(s, 1H), 7.23-7.39(m, 3H), 7.59-7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 8.10-8.31(m, 2H), 8.76(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.10-10.12(br s, 1H).
실시예 27
Figure pct00119
1. 화합물 27의 합성
Figure pct00120
이 단계에서 실시예 8의 제1단계에서 중간체 008-1을 중간체 027-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 27 및 그의 메탄술폰산염 27.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.. LCMS C32H37N7O3: (ES, m/z): 568[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, D2O, ppm) δ 1.84-1.98(m, 2H), 2.26-2.22(m, 2H), 2.76(s, 9H), 2.80-2.84(m, 2H), 3.17-3.28(m, 4H), 3.38(s, 1H), 3.48-3.58(m, 5H), 3.78-3.86(m, 5H), 4.12-4.16(m, 2H), 5.86-5.89(d, J=10.8Hz, 1H), 6.22-6.27(m, 1H), 6.46-6.55(m, 1H), 6.67-6.69(d, J=6.9Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 7.02(br s, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.40-7.43(d, J=6.9Hz, 1H), 7.60(br s, 1H), 7.879-7.99(m, 2H).
실시예 28
Figure pct00121
1. 중간체 028-2의 합성
Figure pct00122
질소 기체의 존재 하에, 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(150 mL)를 250 mL의 1구 플라스크에 넣어 중간체 028-1(375.5 mg, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화나트륨(NaH)(65 ％, 광물 오일 혼합물)(564 mg, 15.2 mmol)을 넣은 후, 실온으로 승온시켜 0.5시간 동안 반응시키고, 중간체 006- 5(1.0 g, 2.54 mmol)을 넣어 실온에서 하루밤 반응하였다. 반응 완료 후, 0 ℃까지 냉각시키고, 2 mL의 메탄올을 넣어 반응을 종료시키고, 회전 건조시켰다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: DCM/MeOH=8:1-6:1)시킨 후, 회전 건조하여 0.8 g의 황색 고체인 중간체 028- 2(68 ％)을 수득하였다. LCMS:461.2.
2. 화합물 28의 합성
Figure pct00123
상기 화합물 28을 합성하는 두 개의 실험단계 및 반응조건은 각각 실시예 8의 제2단계 및 실시예 22의 제4단계의 화학반응과 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C27H28N6O3: (ES, m/z): 485[M+H]+. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 2.32(s, 3H), 3.07-3.11(dd, J=6.9Hz, J=13.2Hz, 2H), 3.76-3.80(dd, J=8.1Hz, J=14.4Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.83-4.87(m, 2H), 5.70-5.74(d, J=12Hz, 1H), 6.20-6.26(d, J=16.8Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.65-6.76(m, 1H), 7.12-7.26(m, 2H), 7.49-7.52(d, J=8.4Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.26-8.30(m, 2H), 8.46(s, 1H), 8.67(s, 1H), 9.28(s, 1H).
실시예 29
1. 중간체 029 -2의 합성
Figure pct00124
이 단계에서 용매로서 실시예 8의 제1단계에서 무수 DMF를 무수 THF로 한 것을 제외하고는, 화합물 029- 2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 28의 제1단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMS:463.2.
2. 화합물 29의 합성
Figure pct00125
화합물 29 및 그의 메탄술폰산염 29.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제2단계 및 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C27H30N6O3: (ES, m/z): [M+H]+=487. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.28-2.36(m, 6H), 2.95-3.05(m, 6H), 3.65-3.73(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.51(s, 2H), 5.75-5.78(d, J=10.1Hz, 1H), 6.21-6.27(d, J=16.8Hz, 1H), 6.62-6.71(m, 1H), 7.01(s, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.28-7.33(t, J=7.8Hz, 1H), 7.37-7.39(d, J=6.3Hz, 1H), 7.58-7.61(d, J=8.4Hz, 1H), 8.17-8.18(br s, 1H), 8.33-8.76(m, 2H), 9.41(s, 1H), 9.61(br s, 1H).
실시예 30
Figure pct00126
1. 중간체 030 -2의 합성
Figure pct00127
이 단계에서 용매로서 무수 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 030- 2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 28의 제1단계의 화학반응과 동일하다.. LCMS:505.2.
2. 화합물 30의 합성
Figure pct00128
화합물 30 및 그의 메탄술폰산염 30.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제2단계 및 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C29H32N6O4: (ES, m/z): [M+H]+=529. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.73(s, 6H), 3.23-3.60(m, 9H), 3.80(s, 3H), 3.91-4.25(m, 4H), 4.36-4.38(m, 2H), 5.87-5.90(d, J=10.5Hz, 1H), 6.28-6.34(d, J=16.8Hz, 1H), 6.45-6.51(m, 2H), 6.67(s, 1H), 6.90(br s, 1H), 7.13(s, 2H), 7.25(br s, 1H), 7.48(br s, 1H), 7.70(br s, 2H).
실시예 31
Figure pct00129
1. 중간체 031-2의 합성
Figure pct00130
이 단계에서 용매로서 무수 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 030- 2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 28의 제1단계의 화학반응과 동일하다.. LCMS:518.2.
2. 화합물 31의 합성
Figure pct00131
화합물 31 및 그의 메탄술폰산염 31.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제2단계 및 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C30H35N7O3: (ES, m/z): [M+H]+=542. 1H-NMR(300MHz, CD3OD, ppm) δ 2.74(9H), 3.07(s, 3H), 3.62-3.91(m, 10H), 3.97(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.83-5.86(d, J=11.7Hz, 1H), 6.37-6.43(d, J=18.3Hz, 1H), 6.68-6.73(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.26-7.39(m, 3H), 7.53-7.56(d, J=8.1Hz, 1H), 7.95-7.97(d, J=6.6Hz, 1H), 8.14(br s, 1H,), 8.44(br s, 1H), 8.54(s, 1H).
실시예 32
Figure pct00132
1. 중간체 032 -2의 합성
Figure pct00133
이 단계에서 용매로서 무수 테트라히드로푸란을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 030- 2을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 28에서의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:450.2.
2. 화합물 32의 합성
Figure pct00134
화합물 32 및 그의 메탄술폰산염 32.( MsOH )을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8의 제2단계 및 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMSLCMS(모분자)C26H27N5O4: (ES, m/z): [M+H]+=474. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.27(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.75-3.78(dd, J=4.8Hz, J=9.3Hz, 2H), 3.83-3.88(s, 3H), 3.98(s, 3H), 4.30-4.33(dd, J=4.5Hz, J=9.3Hz, 2H), 5.70-5.73(d, J=9.9Hz, 1H), 6.17-6.22(d, J=17.1Hz, 1H), 6.61-6.70(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.20-7.39(m, 3H), 7.59-7.61(d, J=8.1Hz, 1H), 8.16-8.27(br s, 3H), 8.77(s, 1H), 9.29(s, 1H).
실시예 33
Figure pct00135
1. 중간체 052 -1의 합성
Figure pct00136
이 단계에서 실시예 6의 제4단계에서 원료물질인 중간체 006-6을 중간체 033-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 33 및 그의 염산염 33.HCl을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 6의 제4단계 내지 제6단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMS(모분자)C29H34N6O4: (ES, m/z): [M+H]+=531.
1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 3.07-3.20(m, 4H), 3.24(m, 8H), 3.31-3.40(m, 5H), 3.73-3.77(m, 3H), 5.71-5.74(m, 1H), 5.90-6.01(m, 1H), 6.23-6.32(m, 2H), 6.70-6.87(m, 2H), 6.93-6.95(d, J=7.2Hz, 1H), 7.05-7.08(m, 1H), 7.12-7.20(d, J=22.8Hz, 2H), 7.74-7.87(m, 1H), 8.09-8.17(m, 1H).
실시예 34
Figure pct00137
1. 화합물 34의 합성
Figure pct00138
이 단계에서 실시예 8의 제4단계에서 원료물질인 중간체 008-1을 중간체 034-1로 변경 한 것을 제외하고는, 화합물 34 및 그의 메탄술폰산염 34.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 8에서의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. LCMS(모분자)C30H35N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=526. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 1.82-1.86(m, 3H), 2.09(s, 1H), 2.73(s, 9H), 2.85-2.91(d, J=15.6Hz, 8H), 3.08-3.14(m, 1H), 3.29-3.33(m, 1H), 3.52(s, 4H), 3.82(s, 3H), 5.88-5.91(d, J=10.5Hz, 1H), 6.26-6.31(d, J=17.4Hz, 1H), 6.54-6.63(m, 1H), 6.71-6.74(d, J=7.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.19-7.45(m, 2H), 7.46(d, J=6.9Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.89-7.93(m, 2H).
실시예 35
Figure pct00139
1. 중간체 035 -2의 합성
Figure pct00140
100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 001-5(3 g, 0.02 mol), 30 mL의 n-부탄올, 중간체 035-1(1.8 g, 0.013 mol) 및 DIPEA(3.35 g, 0.026 mol)을 넣은 후, 105 ℃로 가열하여 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응혼합물을 회전 건조시켜, 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA:PE = 1:15)하여, 1.6 g의 백색 고체인 중간체 035-2(48％)를 수득하였다. LCMS:246.1.
2. 중간체 035-3의 합성
Figure pct00141
이 단계에서 실시예 6의 중간체 006-2를 중간체 035-2로 출발 물질로 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 035-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 6의 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:396.1.
3. 화합물 35의 합성
Figure pct00142
이 단계에서 실시예 7의 제1단계에서 중간체 006-5를 중간체 035-3으로 변경하고, 실시예 7의 제1단계에서 원료 물질이 중간체 007-1을 중간체 001-10으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 035- 3로부터 화합물 35 및 그의 메탄술폰산염 35.(MsOH) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 7의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다.메탄술폰산염 35.( MsOH ) 3 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H35N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=502.
1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 1.75-1.90(m, 2H), 2.46-2.51(m, 2H), 2.69-2.76(m, 18H), 3.19(m, 2H), 3.42-3.46(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.83(m, 2H), 5.86-5.89(d, J=10.5Hz, 1H), 6.23-6.29(m, 1H), 6.51-6.54(m, 2H), 6.97-7.11(m, 5H), 7.5-8.2(m, 2H).
실시예 36
Figure pct00143
1. 중간체 036 -2의 합성
Figure pct00144
중간체 036-2를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 35의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:248.1.
2. 중간체 036-3의 합성
Figure pct00145
이 단계에서 실시예 6의 중간체 006-2를 출발 물질인 036-2로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 036-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 6에서의 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:398.1.
3. 화합물 036의 합성
이 단계에서 실시예 7의 제1단계에서 중간체 006-5를 중간체 036-3으로 변경하고, 실시예 7의 제1단계에서 원료 물질이 중간체 007-1을 중간체 001-10으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 036-3로부터 화합물 36 및 그의 메탄술폰산염36.(MsOH)3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 7의 제1단계 내지 제3단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 메탄술폰산염 36.( MsOH ) 3 의 분석데이터:
Figure pct00146
LCMS(모분자)C27H33N7O3: (ES,m/z): [M+H]+=504[M+1]+.
1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.63(s, 3H), 2.70(s, 12H), 2.78(s, 3H), 3.21(m, 2H), 3.40-3.36(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.96(m, 2H), 4.17(m, 2H), 5.84-5.87(d, J=10.8Hz, 1H), 6.22-6.27(m, 1H), 6.41-6.50(m, 1H), 6.82-6.93(m, 4H), 7.06(br s, 1H), 7.73-7.85(m, 2H).
실시예 37
Figure pct00147
1. 중간체 037-2의 합성
Figure pct00148
100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 001-5(2.22 g, 14.9 mmol), 무수 THF(25 mL), 037-1(1.5 g, 10.2 mmol), 및 DIPEA(2.58 g, 20.0 mmol)를 넣고, 75 ℃로 가열하여 2.5시간 동안 교반하였다. 다음 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 회전 건조시킨 후, 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피를 통해 정제(용리제: EA:PE = 1:15)시킨 후, 1.5 g의 백색 고체인 중간체 037-2(57 ％)를 수득하였다. LCMS:260.1.
2. 중간체 037-3의 합성
Figure pct00149
3. 화합물 37의 합성
Figure pct00150
이 단계에서 실시예 3의 제3단계에서 중간체 003-3을 중간체 037-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 037- 3로부터 화합물 37 및 그의 메탄술폰산염 37.(MsOH) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 3의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 기본적으로 동일하다. 메탄술폰산염 37.(MsOH)3의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H37N7O2: (ES,m/z): [M+H]+=516. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 1.03-1.12(s, 6H), 2.70-2.79(m, 18H), 3.24-3.26(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.79(s, 3H), 5.78-5.82(d, J=10.5Hz, 1H), 6.16-6.22(m, 2H), 6.38-6.44(m, 1H), 6.75(m, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.11-7.13(m, 1H), 7.61-7.78(m, 3H).
실시예 38
Figure pct00151
1. 중간체 038-2의 합성
Figure pct00152
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 038-1(3 g, 13.4 mmol)을 100 mL의 3구 플라스크에 넣고 30 mL의 무수 아세토니트릴에 용해시켜 무수탄산칼륨(5.57 g, 40.0 mmol)을 첨가하고 60 ℃로 온도를 승온시킨 후 하루밤 교반 반응시켰다. 다음날, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과한 후, 필터케이크를 10 mL의 무수 에탄올로 1회 세척하였다. 여액을 수집하고 여액을 0 ℃로 강온시킨 후, 여러 차례 나누어 나트륨보로하이드라이드(511 mg, 13.9 mmol)를 넣은 후, 실온으로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 1 mL의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 반응혼합물을 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: EA/PE=1:10 내지 1:3)시킨 후, 1.45 g의 황색 오일인 중간체 038-2(75 ％)를 수득하였다. LCMS:146.1.
2. 중간체 038-4의 합성
Figure pct00153
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 038-3(1.45 g, 9.99 mmol)을 100 mL의 3구 플라스크에 넣고 30 mL의 무수아세토니트릴에 용해시켜, 무수 탄산칼륨(4.14g, 29.7mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘(1.48g, 9.93mmol)을 첨가하였다. 온도를 60 ℃로 올리고, 하루밤 교반 반응시켰다. 다음 날, 반응 완료 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 물로 희석하여 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 100 mL의 포화식염수로 유기상을 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조생성물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(EA/PE = 1:10 내지 1:3)시킨 후, 0.9 g의 백색 고체인 중간체 038- 4(35％)을 수득하였다. LCMS:258.1.
3. 중간체 038-6의 합성
Figure pct00154
중간체 038-6을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제6단계 및 제7단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:490.2
4. 중간체 038-7의 합성
Figure pct00155
실온에서, 원료물질은 중간체 038-6(700 mg, 1.43 mmol)을 100 mL의 1구 플라스크에 넣고, 30 mL의 무수 에탄올 및 10m L의 물에 용해시킨 후, 다시 순차적으로 철가루(481 mg, 8.61 mmol) 및 염화암모늄(53 mg, 0.99 mmol)을 반응 시스템에 첨가시킨 후, 85 ℃로 승온시켜 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 수집하며, 여액이 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물은 Prep-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05％트리플루오로 아세테이트); 30％ 아세토니트릴 내지 50％ 아세토니트릴; 5min; 검출파장: 254 nm)로 정제시킨 후, 600 mg의 황색 고체인 중간체 038-7(73 ％)을 수득하였다. LCMS:460.3.
5. 화합물 38의 합성
Figure pct00156
중간체 038-7로부터 화합물 38 그의 염산염 38.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 38.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H35N7O2: (ES, m/z): 514[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 1.09-1.21(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.27-3.35(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.23(s, 2H), 5.67-5.71(m, 1H), 6.16-6.22(m, 1H), 6.87-6.88(m, 1H), 7.02(m, 3H), 7.14-7.22(m, 1H), 8.03-8.17(m, 2H), 9.94(br s, 1H), 10.60(br s, 1H).
실시예 39
Figure pct00157
1. 중간체 039-2의 합성
Figure pct00158
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 001-5(8.8 g, 59.1 mmol), 039-1(7.06 g, 65.4 mmol), n-부탄올(70 mL) 및 DIPEA(15.4 g, 119.2 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 110 ℃로 온도를 승온시킨 후, 하루밤 교반 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 시스템을 직접 회전 건조시키고, 0.1 M의 염산(HCl)용액(300 mL)을 넣어, 고체를 석출시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜, 필터케이크를 수집하고, 무수 에테르(100 mL)로 필터케이크를 3회 세척하였다. 필터케이크를 건조시켜 5.0 g의 백색 고체인 조생성물 039- 2(38 ％)을 수득하였다. LCMS:221.1.
2. 중간체 039-4의 합성
Figure pct00159
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 039-2(5.0 g, 22.7 mmol), 100 mL의 무수 THF, 디이미다졸카르보닐(CDI)(039-3)(7.37 g, 45.5 mmol), 및 피리딘(3.59 g, 45.4 mmol)을 첨가하고, 64 ℃로 가열한 후, 2시간 동안 교반 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 500 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종결시킨 후, 고체를 석출시켯다. 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 수집하여, 건조시킨 후, 4.1 g의 백색 고체 생성물인 조생성물 039- 4(73 ％)을 수득하였다. LCMS:247.0.
3. 중간체 039-6의 합성
Figure pct00160
중간체 039-6을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제6단계 및 제7단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:479.2
4. 중간체 039-7의 합성
Figure pct00161
중간체 039-7을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 38의 제4단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:449.2.
5. 화합물 39의 합성
Figure pct00162
중간체 039-7로부터 화합물 39 및 그의 메탄술폰산염 39.( MsOH ) 3 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제9단계의 화학반응과 동일하다. 메탄술폰산염 39.(MsOH) 3 의 분석데이터: LCMS(모분자)C26H30N8O3: (ES, m/z): [M+H]+=503. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.66(s, 3H), 2.71(s, 9H), 2.81(s, 6H), 3.27-3.38(m, 4H), 3.74(s, 3H), 5.82-5.85(d, J=10.5Hz, 1H), 6.22-6.28(d, J=17.1Hz, 1H), 6.44-6.53(m, 1H), 6.64-6.67(m, 1H), 6.87-7.02(m, 3H), 7.45(m, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 8.03-8.06(m, 1H).
실시예 40
Figure pct00163
1. 중간체 040-1의 합성
Figure pct00164
질소 기체의 존재 하에, 100 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 039-4(1.5g, 6.08mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(30 mL)를 넣어, 0 ℃로 냉각시켰다. 10분 동안 여러 차례 나누어 수소화나트륨(NaH)(220mg, 9.17mmol)을 넣고, 0 ℃에서 1시간 동안 항온 배양(incubated)하였다. 암흑 조건 하에, 실온에서 4시간 동안 요오드화 메틸(1.37g, 9.65mmol)을 첨가하여 반응을 수행하고, 400 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 고체를 석출시켰다. 반응혼합물을 여과하여, 필터케이크를 수집하고, 필터케이크를 건조시켜 1.5 g의 백색 고체인 조생성물 040-1(95％)을 수득하였다.
2. 중간체 040-2의 합성
Figure pct00165
질소 기체의 존재 하에, 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 040-1(1.5 g, 5.75 mmol), 006-4(1.07 g, 5.76 mmol), 이소프로필알콜(30 mL), 및 p-톨루엔술폰산(1.19 g, 6.92 mmol)을 첨가한 후, 105 ℃로 냉각시켜, 하루밤 교반 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시켜, 필터케이크를 수집하고, 필터케이크는 50 mL의 이소프로필알콜로 3회 세척하고, 다시 100 mL의 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 필터케이크를 건조시켜 1.3 g의 황색 고체인 조생성물 040- 2(55 ％)을 수득하였다. LCMS:411.1.
3. 중간체 040-3의 합성
Figure pct00166
질소 기체의 존재 하에, 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 무수 NMP(20 mL), 중간체 040-2(1.3 g, 3.17 mmol), 중간체 001-10(485 mg, 4.75 mmol), 및 무수 K 2 CO 3 (1.31 g, 9.43 mmol)을 첨가하고, 100 ℃로 가열한 후, 5시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시켰다. 반응혼합물을 여과하고, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 50 mL의 에테르로 3회 세척하였다. 얻은 필터케이크를 건조시켜 1.2 g의 붉은색 고체인 조생성물 040-3(77 ％)을 수득하였다. LCMS:493.2.
4. 중간체 040-4의 합성
Figure pct00167
질소 기체의 존재 하에, 500 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 무수 에탄올(180 mL), 물(60 mL), 중간체 040-3(1.2 g, 2.44 mmol), 철가루(Fe)(820 mg, 14.7 mmol), 및 염화암모늄(91 mg, 1.70 mmol)을 첨가하고, 85 ℃로 가열한 후, 하루밤 교반 반응시켰다. 반응혼합물을 여과시키고, 여액을 농축 건조시킨 후, 조생성물은 고압 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제(칼럼 모델: Waters X-bridge RP18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05％ TFA), 33％의 아세토니트릴 내지 37％의 아세토니트릴, 5 min, 유속: 20 mL/min; 검출파장: 254 nm)하였다. 생성물을 수집하여 농축 건조시켜, 0.7 g의 회색 고체인 조생성물 040- 4(62 ％)을 수득하였다. LCMS:463.2.
5. 화합물 40의 합성
Figure pct00168
질소 기체의 존재 하에, 50 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 040-4(300 mg, 0.65 mmol), 무수 THF(20 mL), 및 DIPEA(167.6 mg, 1.30 mmol)를 첨가하고, 0 ℃δ로 냉각한 후, 중간체 001-13(53 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 항온 배양(incubated)하고, 반응용액을 회전 건조시켰다. 조생성물은 고압 액체크로마토그래피(Prep-HPLC)로 정제(칼럼 모델: Waters X-bridge RP18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 물(0.05％암모니아수)/아세토니트릴, 50％ 아세토니트릴 내지 55％ 아세토니트릴, 5 min, 유속: 20 mL/min; 검출파장: 254 nm)시킨 후, 생성물을 수집하여 농축 건조시켜 120 mg의 생성물 40을 수득하였다.
Figure pct00169
120 mg의 생성물을 50 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 메탄술폰산 67 mg을 넣어, 실온에서 1시간 동안 교반시켜, 여과하고, 필터케이크를 수집하여 건조시킨 후, 0.156 g의 황색 고체인 화합물 40의 메탄술폰산염 40.( MsOH ) 3 (30％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H32N8O3: (ES, m/z): [M+H]+=517. 1H-NMR(300MHz, D2O, ppm) δ 2.66(s, 3H), 2.71(s, 9H), 2.82(s, 6H), 3.04(s, 3H), 3.29-3.38(m, 4H), 3.78(s, 3H), 5.83-5.86(d, J=10.8Hz, 1H), 6.24-6.30(d, J=16.8Hz, 1H), 6.46-6.61(m, 2H), 6.80-6.82(m, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 8.03(d, J=6.3Hz, 1H).
실시예 41
Figure pct00170
1. 중간체 041-2의 합성
Figure pct00171
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 중간체 001- 5(2.0 g, 13.4 mmol)을 DME(100 mL)에 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 041-1(2.96 g, 12.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.0 g, 2.68 mmol), 및 탄산수소나트륨(40 mL, 1.0 M 수용액)을 첨가하였다. 질소 기체의 존재 하에, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시켰다. 반응 시스템을 200 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출시키고, 유기상을 합병시켜, 100 mL의 포화 식염수로 2회 세척하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(100 내지 200메쉬 실리카겔, 용리액: PE:EA = 100:1)시킨 후, 1.9 g의 황색 고체인 생성물 041- 2(62 ％)을 수득하였다. LCMS:230.0.
2. 중간체 041-3의 합성
Figure pct00172
질소 기체의 존재 하에, 50 mL의 3구 플라스크에 중간체 041-2(1.9 g, 8.29 mmol)를 50 mL의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 반응 온도를 0-10 ℃로 유지하면서 여러 차례 나누어 수소화나트륨(NaH)(광물 오일에 60％ 분산되어 있음)(829 mg, 20.7 mmol)을 넣고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 시스템에 요오드화메틸(MeI)(1.4 g, 10.3 mmol)을 넣어, 반응 온도를 실온으로 가열시키고, 반응을 2시간 동안 지속시켰다. 반응 완료 후, 20 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료하고, 반응 혼합물은 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 합병시켜, 50 mL의 포화식염수로 2회 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 1.1 g의 황색 고체인 조생성물 041-3(55 ％)을 수득하였다. LCMS:244.1.
3. 화합물 41의 합성
Figure pct00173
중간체 041- 3로부터 화합물 41 및 그의 염산염 41.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제6단계 내지 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 41.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H33N7O2: (ES,m/z): [M+H]+=500. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.64(s, 3H), 2.74-2.76(d, J=4.8Hz, 6H), 3.23-3.32(m, 4H), 3.71-3.85(m, 3H), 3.87-3.91(d, J=14.1Hz, 3H), 5.68-5.73(m, 1H), 6.23-6.30(m, 1H), 6.98(s, 1H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.47-7.53(m, 2H), 7.70(t, J=7.8Hz, 1H), 7.89(t, J=7.5Hz, 1H), 8.45-8.49(m, 2H), 9.82(s, 1H), 10.34-10.37(m, 1H).
실시예 42
Figure pct00174
1. 중간체 042-2의 합성
Figure pct00175
중간체 042-2를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 41의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:245.1.
2. 화합물 42의 합성
중간체 042-2로부터 화합물 42 및 그의 염산염 42.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 38의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 42.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H32N8O2: (ES, m/z): [M+H]+=501. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.66(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.78(s, 3H), 3.30-3.38(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.67-5.70(m, 1H), 6.12-6.25(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.25-7.34(m, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 7.75-7.77(d, J=6.3Hz, 1H), 7.95-7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 8.12-8.15(d, J=7.5Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.39(br s, 1H), 8.50-8.52(m, 1H), 9.90(s, 1H), 10.15(br s, 1H), 10.86(br s, 1H).
실시예 43
Figure pct00176
1. 중간체 043-3의 합성
Figure pct00177
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 삼염화알루미늄(5.9g, 69.5mmol)을 1000 mL의 3구 플라스크에 넣고, 디클로로메탄(DCM)(134 mL) 중에 용해시켜, 실온에서 순차적으로 중간체 043-2(4.9 mL), 및 삼염화붕소(BCl3)(40 mL, 1M 디클로로메탄용액)을 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 중간체 006-1(5 g, 38.1 mmol)을 넣어, 실온에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 이어서 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 중간체 043-1(9.96 g, 83.0 mmol, 84.2 mL의 순수한 트리에틸아민(NEt3, 또는 TEA)에 용해됨)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 200 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료하고, 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시켰다. 유기상을 합병시킨 후, 100 mL 의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시키고, 조생성물을 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(EA/PE = 1:50 내지 1:20)시킨 후, 7 g의 갈색 오일인 생성물 043-3(71％)을 수득하였다. LCMS:258.0.
2. 중간체 043-5의 합성
Figure pct00178
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 중간체 043-4(1.19g, 6.18mmol)를 100 mL의 3구 플라스크에 넣고, 5 mL의 톨루엔 및 2.5mL의 물에 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 043-3(1.6 g, 6.22 mmol), Pd(PhP3)4(245 mg, 0.31 mmol), 및 인산칼륨(K3PO4)(3.96 g, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 95 ℃로 가열하여 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료하였다. 얻어진 혼합물은 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합병시킨 후, 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하였다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(EA/PE = 1:10 내지 1:3)시킨 후, 0.7 g의 녹색 고체인 생성물 043- 5(47％)을 수득하였다. LCMS:243.0.
3. 중간체 043-6의 합성
Figure pct00179
질소 기체의 존재 하에, 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 043-5(700 mg, 2.88 mmol)를 넣고 1,4-디옥산(dioxane)(10mL)으로 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 006-4(538 mg, 2.89 mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸옥시안테네(xantphos)(167 mg, 0.29 mmol), 탄산세슘(Cs2CO3)(1.89 g, 5.77 mmol), 및 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2)(32.4 mg, 0.14 mmol)을 반응 시스템에 첨가시켰다. 반응을 100 ℃로 가열한 후, 5시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시켰다. 얻어진 혼합물은 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합한 후, 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜, 0.4 g의 황색 오일인 생성물 043-6(36％)을 수득하였다. LCMS:389.0.
4. 중간체 043-8의 합성
Figure pct00180
중간체 043- 6로부터 중간체 043-8을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 40의 제3단계 및 제4단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:445.0.
5. 화합물 43의 합성
Figure pct00181
중간체 043-8로부터 화합물 43 및 그의 염산염 43.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 43.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H34N6O2: (ES, m/z): [M+H]+=499. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.68(br s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.00-8.02(d, J=7.8Hz, 1H), 7.84-7.86(d, J=6.9Hz, 1H), 7.63-7.55(d, J=7.5Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.22-7.38(m, 4H), 7.04(s, 1H), 6.22-6.28(m, 1H), 5.70-5.74(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.36(m, 4H), 2.75(s, 3H), 2.73(s, 3H), δ2.65(s, 3H).
실시예 44
Figure pct00182
1. 중간체 044-3의 합성
Figure pct00183
중간체 044-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 6의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:244.1.
2. 중간체 044-6의 합성
Figure pct00184
중간체 044- 3로부터 중간체 044-6을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 38의 제3단계 및 제4단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:446.3.
3. 화합물 44의 합성
Figure pct00185
중간체 044- 6로부터 화합물 44 및 그의 염산염 44.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 44.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H33N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=500. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 2.51(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.32-3.36(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 3H), 5.70-5.74(m, 1H), 6.21-6.28(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.12-7.21(m, 1H), 7.35-7.52(m, 2H), 7.68-7.70(d, J=8.1Hz, 1H), 8.05-8.06(m, 1H), 8.30-8.41(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.75(s, 1H), 9.93(s, 1H), 10.49-10.51(m, 2H).
실시예 45
Figure pct00186
1. 중간체 045-1의 합성
Figure pct00187
실온에서 50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 006-5(1.0 g, 2.54 mmol)를 넣고 NMP(20mL)에 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 001-10(250 mg, 2.45 mmol), 및 K 2 CO 3 (1.04 g, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 그 다음 105 ℃로 가열하고, 2시간 동안 교반 반응을 시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시킨 후, 50 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시켰다. 얻어진 혼합물을 흡인 여과시켜, 필터케이크를 수집한 후, 필터케이크를 200 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 유기상은 100 mL의 포화식염수로 1회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제 (디클로로메탄/메탄올=100/1-50/1)시킨 후, 805 mg의 붉은색 고체인 중간체 045-1(67％)을 수득하였다. LCMS:476.2.
2. 중간체 045-2의 합성
Figure pct00188
중간체 045-1로부터 중간체 045-2를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제8단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:446.3.
3. 화합물 45의 합성
Figure pct00189
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 045-2(350 mg, 0.79 mmol)를 100 mL의 3구 플라스크에 넣고, 디클로로메탄(50 mL)으로 용해시키고, DIPEA(202mg, 1.56mmol)를 첨가하였다. 반응체계를 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 에틸렌술포닐클로라이드 045-3(99mg, 0.78mmol)에 점차적으로 적가 시켜 반응체계에 첨가시킨 후, 0 ℃에서 30분간 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(디클로로메탄/메탄올 = 100:1 내지 50:1임)시켜, 생성물을 수집하여 농축시킨 후 생성물 45를 수득하였다.
Figure pct00190
생성물 45를 3 mL의 염산수용액(2M)에서 용해시키고, 실온에서 30분간 교반 반응시킨 후, 냉동 건조시켜, 47.8 mg의 황색 고체인 염산염 45.(HCl) n (10％)을 수득하였다. LCMS(모분자) C27H33N7O3S: (ES, m/z): [M+H]+=536. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 10.30-10.23(m, 1H), 8.77(s, 1H), 8.21-8.16(m, 2H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.42-7.40(d, J=6Hz, 1H), 7.35-7.30(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.93-6.84(m, 1H), 6.12-6.09(d, J=9Hz, 1H), 5.96-5.93(d, J=9Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.38-3.35(m, 4H), 2.79(s, 6H), 2.63(s, 3H).
실시예 46
Figure pct00191
1. 화합물 46의 합성
Figure pct00192
중간체 012- 3로부터 화합물 46을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 45의 제3단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00193
얻어진 생성물 46은 5 mL의 아세토니트릴로 용해시켜, 메탄술폰산(115.3mg, 1.20mmol)을 첨가하였다. 그리고, 실온에서 2시간 교반 반응시키고, 냉동 건조시켜, 108.5 mg의 화합물 46의 황색 고체인 메탄술폰산염 46. (MsOH) 2 (23％)을 수득하였다. LCMS(모분자) C29H35N7O3S: (ES, m/z): [M+H]+=562. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 8.69(s, 1H), 8.29-8.19(m, 1H), 7.61-7.58(d, J=9Hz, 1H), 7.40-7.30(m, 2H), 7.25-7.18(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90-6.82(m, 1H), 6.18-6.12(d, J=12Hz, 1H), 6.01-5.98(d, J=6Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.81-3.32(m, 6H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.33(s, 6H), 2.27-1.98(m, 4H).
실시예 47
Figure pct00194
1. 중간체 047-3의 합성
Figure pct00195
중간체 006-5 및 047-1로부터 중간체 047-3을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 7의 제1단계 및 제2단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:460.3.
2. 화합물 47의 합성
Figure pct00196
중간체 047- 3로부터 화합물 47 및 그의 메탄술폰산염 47.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 7의 제3단계의 화학반응과 동일하다. LCMS(모분자)C29H35N7O2: (ES, m/z): [M+H]+=514. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 9.25(m, 2H), 8.77(s, 1H), 8.39-8.24(m, 2H), 7.60-7.58(d, J=6Hz, 1H), 7.40-7.38(d, J=6Hz, 1H), 7.33-7.28(m, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75-6.66(m, 1H), 6.27-6.20(d, J=9Hz, 1H), 5.77-5.74(d, J=9Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.14-3.11(m, 2H), 3.09-3.07(m, 2H), 2.97(s, 9H), 2.32(s, 6H), 1.88-1.83(m, 2H).
실시예 48
Figure pct00197
1. 중간체 048-2의 합성
Figure pct00198
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 048-1(3.0 g, 25.6 mmol)을 100 mL의 3구 플라스크에 넣고, 50 mL의 1,2-디클로로에탄(DCE)에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 0 ℃에서 에틸마그네슘브로마이드(8.5mL, 25.6mmol)를 반응체계에 적가시켰다. 항온에서 30분 동안 일정 온도에서 유지시키고, 0 ℃에서 다시 중간체 001-5(5.4 g, 36.3 mmol)를 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물은 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시켜, 유기상을 합병시킨 후, 100 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(EA/PE = 1:10 내지 1:5)시켜, 2.0 g의 황색 고체인 중간체 048-2(34％)를 수득하였다. LCMS:229.0.
2. 중간체 048-3의 합성
Figure pct00199
질소 기체의 존재 하에, 50 mL의 3구 플라스크에 중간체 048-2(2.0g, 8.7mmol)를 넣고, 무수테트라하이드로푸란(80mL)로 용해시킨 후, 반응 혼합물을 0 내지 10 ℃로 냉각시켰다. 여러 차례 나누어 NaH(광물 오일에 60％ 분산됨)(200 mg, 8.33 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 요오드에탄(1.6 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열한 후, 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 20 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 체계는 50 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상은 합병하여 5 0mL의 포화식염수로 2회 세척시키며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 2.0 g의 황색 고체인 중간체 048-3(89％)을 수득하였다. LCMS:258.1.
3. 중간체 048-4의 합성
Figure pct00200
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 원료물질인 중간체 048-3(2.0 g, 7.76 mmol)을 250 mL의 1구 플라스크에 넣고, 이소프로필알콜(20 mL)로 용해시키고, 순차적으로 중간체 006-4(1.72 mL, 9.24 mmol), 및 p-톨루엔술폰산(1.44 g, 8.36 mmol)을 첨가하였다. 반응을 105 ℃도 가열시키고 2.5시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각하여, 혼합물을 흡인 여과시키고, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 순차적으로 20 mL의 이소프로필알콜로 1회 세척하고, 20 mL의 아세토니트릴로 1회 세척하였다. 필터케이크를 건조시켜 1.9 g의 황색 고체인 중간체 048-4(60％)를 수득하였다. LCMS:408.1.
4. 중간체 048-5의 합성
Figure pct00201
질소 기체의 존재 하에, 원료물질인 중간체 048-4(1.0 g, 2.54 mmol)를 50 mL의 1구 플라스크에 넣고, NMP(20mL)에 용해시키고, 순차적으로 무수탄산칼륨(1.01 g, 7.36 mmol), 및 중간체 001-10(322 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 반응을 105 ℃로 가열시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각키고, 얼음물 20 mL를 넣어 반응을 종료시켰다. 고체를 흡인 여과하고, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 20 mL의 물로 1회 세척하여, 건조시킨 후 0.9 g의 붉은색 고체 생성물인 조생성물 048- 5(75％)을 수득하였다. LCMS:490.2.
5. 중간체 048-6의 합성
Figure pct00202
100mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 048-5(900mg, 1.84mmol)를 넣고, 10 mL의 물 및 30 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 순차적으로 철가루(0.618 g, 11.1 mmol), 및 염화암모늄(68 mg, 1.27 mmol)을 첨가시켰다. 반응을 85 ℃로 가열시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고 여과하여 철가루를 제거하였다. 그 다음, 여액을 수집하여, 회전 건조를 거쳐 대부분의 메탄올을 제거한 후, 50 mL의 DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 합병하고 농축시켜 0.25 g의 황색 고체 생성물인 조생성물 048-6(30 ％)을 수득하였다.
6. 화합물 48의 합성
Figure pct00203
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 원료물질인 중간체 048-6(250 mg, 0.54 mmol)을 넣고, 50 mL의 THF에 용해시키고, DIPEA(14 0mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드(48mg, 0.54mmol)를 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 얼음물을 2mL 넣어 반응을 종료시켰다. 그 다음 반응혼합물을 농축시키고, 조생성물을 고압액체크로마토그래피로 정제(칼럼 모델: Waters X-bridge RP18, 19x15 mm, 5 um; 이동상:물(0.05％ 암모니아수)/아세토니트릴, 20％ 아세토니트릴 내지 25％ 아세토니트릴, 5 min, 1 5mL/min; 검출파장: 254 nm)시켰다. 생성물을 수집하고 농축시켜 건조 시킨 후 화합물 48을 수득하였다.
Figure pct00204
화합물 48을 과량의 희석된 HCl(10 mL, 0.1 M)에 용해시킨 후, 냉동 건조하여 48.5 mg의 황색 고체인 화합물 48의 염산염 48.(HCl) n (16％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C29H36ClN7O2: (ES, m/z): [M+H]+=550. 1H-NMR(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ1.34-1.47(m, 3H), 2.64(s, 3H), 2.74-2.76(d, J=4.8Hz, 6H), 3.33-3.40(d, J=22.5Hz, 4H), 3.72-3.87(d, J=45.6Hz, 3H), 4.30-4.37(m, 2H), 5.68-5.73(m, 1H), 6.20-6.26(m, 1H), 7.00(s, 1H), 7.16-7.29(m, 3H), 7.35-7.37(t, J=6.3Hz, 1H), 7.60-7.63(t, J=8.1Hz, 1H), 8.27-8.29(d, J=5.1Hz, 2H), 8.57-8.62(d, J=14.7Hz, 2H), 8.75(s, 1H), 9.90(s, 1H), 10.59(s, 1H).
실시예 49
Figure pct00205
1. 중간체 049-1의 합성
Figure pct00206
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에 수소화나트륨(광물 오일에 60％ 분산됨)(400 mg, 16.7 mmol)을 넣고, 무수 DMF(80 mL)에 용해시키고, 얼음욕으로 0 ℃로 냉각시켰다. 원료물질인 중간체 048-2(1.5 g, 6.53 mmol)를 반응체계에 첨가시킨 후, 0 ℃에서 30분 동안 교반 반응시키고, 다시 메틸술포닐 클로라이드(MsCl)(1.1 g, 9.60 mmol)를 반응체계에 적가하여 첨가시킨 후, 실온에서 2시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 200mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기상을 합병하고, 순차적으로 100 mL의 물로 2회 세척하고, 100 mL의 식염수로 1회 세척하며, 그 다음 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE = 1:50 내지 1:5)시켜, 0.8 g의 황색 고체인 중간체 049-1(40％)을 수득하였다.
2. 중간체 049-4의 합성
Figure pct00207
중간체 049-1로부터 중간체 049-4를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 3의 제2단계 내지 제4단계의 화학반응과 동일하다. LCMS(049-4):510.2.
3. 화합물 49의 합성
Figure pct00208
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 049-4(500 mg, 0.98 mmol)를 넣고, 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, DIPEA(255 mg, 1.97 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 0 ℃에서 아크릴로일 클로라이드(89 mg, 0.98 mmol)를 적가하여 반응체계에 첨가시킨 후, 0 ℃에서 20분간 반응을 지속시켰다. 반응 완료 후, 체계를 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제시켜 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜 생성물 49를 수득하였다.
Figure pct00209
얻어진 생성물 49를 3 mL(0.1M)의 염산 수용액에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반 반응시키며, 냉동 건조시킨 후, 108 mg의 황색 고체인 화합물 49의 염산염 49.(HCl) n (18％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C28H33N7O4S: (ES, m/z): [M+H]+=564. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.38(s, 1H), 9.84(s, 1H), 8.75-8.74(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.56-8.39(m, 3H), 7.91-7.88(d, J=9Hz, 1H), 7.51-7.33(m, 3H), 7.14-7.05(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.23-6.17(d, J=10Hz, 1H), 5.71-5.67(d, J=4.5Hz, 1H), 3.97(s, 1H), 6.98(s, 3H), 3.60(s, 3H), 3.32(s, 4H), 2.76(s, 6H), 2.51(s, 1H).
실시예 50
Figure pct00210
1. 중간체 050-2의 합성
Figure pct00211
질소 기체의 존재 하에, 500 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 진한염산 200 mL 및 중간체 050-1(2.0 g, 13.1 mmol)을 넣은 후, 반응체계를 85 ℃로 가열시킨 후 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 직접 농축 건조시켰다. 1.3 g의 백색 고체 생성물인 중간체 050-2(74％)를 수득하였다. LCMS:135.0
2. 중간체 050-3의 합성
Figure pct00212
질소 기체의 존재 하에, 50 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 이소프로필알콜 25 mL, 중간체 001-5(1.3 g, 9.69 mmol), 050-2(718 mg, 4.82 mmol), 및 DIPEA(5.0g, 38.7mmol)를 넣어, 45 ℃로 가열시킨 후 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시켰다. 유기상을 합병시킨 후, 500 mL의 포화 식염수로 3회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조 농축하여 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: DCM/MeOH=3:1-1:1)시키고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜 0.650 g의 황색 고체인 중간체 050-3(27％)을 수득하였다. LCMS:247.0.
3. 화합물 50의 합성
이 단계에 있어서, 실시예 48의 중간체 048-3을 중간체 050-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 050-3으로부터 화합물 50 및 그의 염산염 50.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 48의 제3단계 내지 제6단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 50.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C26H30N8O3: (ES, m/z): [M+H]+=503. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 2.67(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.29-3.36(m, 4H), 3.83(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.66-5.70(m, 1H), 6.15-6.21(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.14-7.24(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 7.82-7.84(d, J=7.5Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 8.28-8.30(m, 1H), 9.97(s, 1H), 10.63-10.65(br s, 1H).
실시예 51
1. 중간체 051-2의 합성
Figure pct00214
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 4구 플라스크에, 원료물질인 중간체 051-1(10.0 g, 54.7 mmol)을 넣고, DMF(500 mL)에 용해시키고, 이어서 수산화칼륨(19.0 g, 338.6 mmol), 원소 요오드(21.5 g, 84.8 mmol)를 순차적으로 반응체계에 첨가시키고, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 500 mL의 10％의 티오황산나트륨수용액을 넣어 반응을 종료시켰다. 혼합물은 500 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키며, 유기상을 합병시킨 후, 500 mL의 포화식염수로 1회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 15.3 g의 백색과 근접한 고체인 조생성물 051-2(74％)를 수득하였다. LCMS:245.0.
2. 중간체 051-3의 합성
Figure pct00215
실온에서, 원료물질인 중간체 051-2(4.0 g, 16.4 mmol)를 250 mL의 3구 플라스크에 넣고, 60 mL의 무수테트라하이드로푸란에 용해시키고, 빙염(Ice-salt)으로 반응체계를 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 반응 시스템에 수소화나트륨(720 mg, 30.0 mmol)을 넣은 후, 체계 내 온도를 0 내지 5 ℃로 유지시키면서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0 내지 5 ℃에서 요오드에탄(3.1 g, 19.9 mmol)을 체계에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 100 mL의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물은 150 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키며, 유기상을 합병시킨 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA:PE = 1:50)시킨 후, 3.6 g의 황색 오일인 중간체 051-3(81％)을 수득하였다. LCMS:273.0
3. 중간체 051-4의 합성
Figure pct00216
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 051- 3(3.6 g, 13.2 mmol)를 넣고, 1,4-디옥산(dioxane)(50 mL)에 용해시키고, 다시 순차적으로 헥사메틸이주석(5.19 g, 15.84 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.5 g, 1.30 mmol)을 반응체계에 첨가하였다. 105 ℃로 가열시킨 후, 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 체계를 얼음물로 25 ℃로 냉각시키고, 혼합물은 건조될 때까지 농축시키며, 얻은 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리액: PE/EA = 60:1)시켜, 1.9 g의 황색 오일인 중간체 051-4(46％)를 수득하였다. LCMS:311.0.
4. 중간체 051-5의 합성
Figure pct00217
질소 기체의 존재하에 실온에서 100mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 001-5(1.9 g, 6.15 mmol)를 넣고, 30 mL의 1,4-디옥산(dioxane)에 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 051-4(0.9 g, 6.04 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.71 g, 0.61 mmol)을 반응체계에 첨가시켰다. 105 ℃로 가열시킨 후 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 체계를 얼음물로 25 ℃로 냉각시키고, 혼합물은 건조될 때까지 농축시키며, 얻어진 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: PE:EA = 25:1)시켜, 680 mg의 황색 고체인 중간체 051-5(43％)를 수득하였다. LCMS:259.1.
5. 화합물 51의 합성
Figure pct00218
이 단계에 있어서, 실시예 1의 중간체 001-6을 중간체 051-5로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 051-5로부터 화합물 51 및 그의 염산염 51.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제6단계 내지 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 51.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H34N8O2: (ES, m/z) [M+H]+=515. 1H-NMR(300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10.44(s, 1H), 9.92(s, 1H), 9.03(m, 1H), 8.38-8.44(m, 3H), 7.77-7.80(m, 1H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.11-7.19(m, 1H), 6.99(s, 1H), 6.16-6.22(m, 1H), 5.67-5.70(m, 1H), 4.59-4.67(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.34(s, 4H), 2.75-2.76(m, 6H), 2.65(s, 3H), 1.45-1.50(m, 3H).
실시예 52
Figure pct00219
1. 중간체 052-4의 합성
Figure pct00220
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 052-1(3.16 g, 19.9 mmol), 디클로로메탄(150mL), 및 DMF(0.3 mL)를 넣어, 반응을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 중간체 052-2(3.02 g, 23.8 mmol)를 넣은 후, 반응을 2시간 동안 지속시켰다. 그 다음, 0 ℃에서 DIPEA(12.9 g, 99.8 mmol), 및 중간체 052-3(2.44 g, 20.0 mmol)을 넣어, 실온으로 승온시킨 후, 하루밤 반응시켰다. 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 200 mL의 DCM으로 반응 혼합물을 3회 추출하고, 유기상을 합병시킨 후, 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 농축하고 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE = 1:5 내지 1:1)시켜, 2.0 g의 백색 고체 생성물인 중간체 052-4(38％)를 수득하였다. LCMS:263.1.
2. 중간체 052-5의 합성
Figure pct00221
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 30 mL의 삼염화포스포릴와 중간체 052-4(2.0 g, 7.61 mmol)를 넣은 후, 110 ℃로 가열시킨 후 하루밤 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시키며, 유기상을 합병시킨 후, 200 mL의 포화식염수로 3회 역류 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 농축 건조하였다. 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: DCM/MeOH=20:1-10:1)시켜, 1.14 g의 백색 고체 생성물인 중간체 052-5(61％)를 수득하였다. LCMS:245.1.
3. 화합물 52의 합성
Figure pct00222
이 단계에 있어서, 실시예 1의 중간체 001-6을 중간체 052-5로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 052-5로부터 최종 화합물 52 및 그의 염산염 52.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 1의 제6단계 내지 제9단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 52.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H32N8O2(ES, m/z): [M+H]+=501. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6, ppm) δ 2.58(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.26-3.48(m, 4H), 3.84(s, 3H), 5.15-5.69(m, 1H), 6.15-6.21(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.14-7.33(m, 3H), 7.55-7.58(d, J= 6.6Hz, 1H), 7.96-7.99(d, J=9Hz, 1H), 8.23-8.25(m, 2H), 9.70-9.78(br s, 1H), 10.00(s, 1H), 10.25-10.29(m, 1H), 10.72(br s, 1H).
실시예 53
Figure pct00223
1. 중간체 053-3의 합성
Figure pct00224
실온에서 100mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-1(2.47 g, 20.0 mmol)을 넣고, 30 mL의 1,2-디클로로에탄(DCE)에 용해시킨 후, 중간체 053-2(2.60 g, 15.0 mmol)를 넣고, 이어서 상온에서 여러 차례 나누어 트리아세트산 수소화붕소나트륨(NaBH(OAc)3)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액은 회전 건조하였다. 얻어진 혼합물은 30 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키고, 유기상을 합병시킨 후, 황산나트륨으로 건조시켜, 회전 건조하였다. 획득한 잔여물은 Pre-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(5％ 트리플루오로 아세테이트); 10％ 아세토니트릴 내지 50％아세토니트릴; 30 min; 검출파장: 220 nm)로 정제시켜 3.0 g의 황색 오일인 중간체 053-3(61％)을 수득하였다. LCMS:245.2.
2. 중간체 053-4의 합성
Figure pct00225
실온에서 250 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-3(3.0 g, 12.3 mmol)을 넣고, 100 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 다시 3 mL의 트리플루오로 아세테이트(TFA)를 체계에 넣어, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 체계를 회전 건조시켜, 2.0 g의 갈색 오일인 중간체 053-4(67％)를 수득하였다. LCMS:145.1.
3. 중간체 053-5의 합성
Figure pct00226
실온에서 50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-4(1.2 g, 4.95 mmol)를 넣고, 20 mL의 NMP에 용해시키고, 다시 순차적으로 중간체 006-5(19.5 g, 49.6 mmol), 및 무수탄산칼륨(2.06 g, 14.9 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 100 ℃로 승온시켜 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 고체를 석출시키고, 고체를 수집하고, 200 mL의 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 다시 100 mL의 포화 염화나트륨용액으로 1회 세척하며, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하여 1.2 g의 갈색 고체인 중간체 053-5(47％)를 수득하였다. LCMS:518.2.
4. 중간체 053-6의 합성
Figure pct00227
실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-5(0.50 g, 0.97 mmol)를 넣고, 40 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 이미다졸(528mg, 7.76mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응체계를 0 ℃로 냉각시키고, t-부틸 디메틸실릴 트리플루오로메탄술포 네이트(tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TBSOTf))(TBSOTf)(2.56 g, 9.68 mmol)를 넣은 후, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 100 mL의 염화메탄으로 희석시켜, 유기상은 40 mL의 포화탄산수소나트륨용액 및 30 mL의 포화염화나트륨용액으로 각각 3회 및 2회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 건조될 때까지 농축시켰다. 획득한 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리??: EA:PE = 1:1)로 정제시켜, 210 mg의 붉은색 고체인 중간체 053-6(34％)을 수득하였다. LCMS:632.3.
5. 중간체 053-7의 합성
Figure pct00228
50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-6(210 mg, 0.33 mmol)을 넣고, 30 mL의 무수메탄올에 용해시킨 후, 순차적으로 포름산암모늄(210mg), 및 Pd/C(210 mg, 5％ Pd)을 넣어, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과시켜, 여액은 회전 건조하여 획득한 혼합물은 50 mL의 디클로로메탄으로 용해시키고, 이 혼합물은 30 mL의 포화식염수로 2회 세척하며, 유기상은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 195 mg의 황색 고체인 중간체 053-7(97％)을 수득하였다. LCMS:602.4.
6. 중간체 053-8의 합성
Figure pct00229
50 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053- 7(195 mg, 0.32 mmol)를 넣고, 30 mL의 THF에 용해시킨 후, DIPEA(83mg, 0.64mmol)를 첨가하였다. 얼음물로 체계를 0 ℃까지 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(29.2 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응체계에 2방울의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 회전 건조한 후 300 mg의 조생성물 053-8을 수득하였다. LCMS:656.4.
7. 화합물 53의 합성
Figure pct00230
실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 053-8(0.3 g, 0.46 mmol)을 넣고, 40 mL의 THF에 용해시킨 후, 테트라부틸암모늄플루오라이드(360mg, 13.1mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 회전 건조키고, 획득한 잔여물은 Prep-HPLC(칼럼: Waters Sunfire C18, 19x150 mm, 5um; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05％ 트리플루오로 아세테이트); 12％ 아세토니트릴 내지 40％ 아세토니트릴; 7 min; 15 mL/min; 검출파장: 254 nm)으로 정제시켜, 생성물을 수집하고 대부분 아세토니트릴이 제거시킨다. 혼합물은 포화탄산수소나트륨수용액으로 체계의 pH를 9 내지 10으로 조절하고, 혼합물은 100 mL의 DCM으로 2회 추출시키며, 유기상을 합병시킨 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 회전 건조하여 화합물 53을 수득하였다. LCMS:541.64.
Figure pct00231
화합물 53을 10 mL의 0.1 N의 염산에 용해시키고, 냉동 건조시킨 후, 8.3 mg의 황색 고체인 화합물 53의 염산염 53.(HCl) n (3％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C30H35N7O3: (ES, m/z): 542.6[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, D2O, ppm) δ 7.91(s, 2H), 7.74(s, 1H), 7.66-7.45(m, 1H), 7.25-7.17(m, 2H), 7.04-6.98(m, 2H), 6.72-6.60(m, 1H), 6.58-6.55(m, 1H), 6.30(d, J=17.1Hz, 1H), 5.88(d, J=10.5Hz, 1H), 4.59(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.83-3.60(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.39(s, 5H), 3.27-3.07(m, 2H), 2.70(s, 2H), 2.64-1.99(m, 2H).
실시예 54
Figure pct00232
1. 중간체 054-3의 합성
Figure pct00233
질소 기체의 존재 하에, 0의 조건에서 50 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 N-BOC-(메틸아미노)아세트알데히드(054-1)(1.039g, 6.00mmol)를 넣고, 30 mL의 DCE에 용해시킨 후, N-(2-메톡시에틸)메틸아민(중간체 054-2)(534 mg, 5.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 NaBH(OAc)3(1.908 g, 6.00 mmol)를 천천히 여러 차례 나누어 반응체계에 첨가시킨 후, 0 ℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 25 ℃로 승온시켜 8시간 동안 반응을 지속시켯다. 반응 완료 후, 50 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 반응 혼합물은 20 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키며, 유기상을 합병시킨 후, 20 mL의 포화식염수로 1회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 0.7 g의 황색 오일상 조생성물인 054-3(47％)을 수득하였다. LCMS:246.3.
2. 중간체 054-4의 합성
Figure pct00234
실온에서 50 mL의 1구 플라스크에 중간체 054-3(700 mg, 2.84 mmol)을 넣고, 20 mL의 무수 메탄올에 용해시킨 후, 얼음욕에서 천천히 3 mL의 진항염산을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 체계가 건조될 때까지 농축시켜, 0.4 g의 황색 고체인 조생성물 054-4를 수득하였다. LCMS:182.6.
3. 중간체 054-5의 합성
Figure pct00235
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 054-4(400 mg, 1.02 mmol)를 넣고, 5 mL의 NMP에 용해시킨 후, 다시 순차적으로 중간체 006-5(400 mg, 2.37 mmol), 및 K2CO3(907 mg, 6.56 mmol)를 반응체계에 첨가시켰다. 105 ℃로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 30 mL의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물은 30 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출시키고, 유기상을 합한 후, 30 mL의 포화식염수로 3회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: DCM/MeOH=15:1)로 정제시켜, 100 mg의 백색 고체인 중간체 054-5(19％)를 수득하였다. LCMS:519.6.
4. 중간체 054-6의 합성
Figure pct00236
실온에서 50 mL의 1구 플라스크에 중간체 054-5(100 mg, 0.19 mmol)를 넣고, 10 mL의 무수 메탄올에 용해시킨 후, 순차적으로 물을 포함하는 Pd/C(200 mg, 5％ Pd), 및 포름산암모늄(200 mg, 0.38 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물을 흡인 여과하고, 여액을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 80 mg의 백색 고체인 중간체 054-6(85％)을 수득하였다. LCMS:489.6.
5. 화합물 54의 합성
Figure pct00237
-5 ℃에서 50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간테 054-6(80 mg, 0.16 mmol)을 넣고, 10 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, DIPEA(62 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 그리고, 희석된 프로피오닐 클로라이드(13 mg, 0.14 mmol)를 적가하여 반응체계에 첨가시킨 후, 0 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계에 1 mL의 물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜, 잔여물을 Prep-HPLC(칼럼: Waters X-bridge RP18, 19x150 mm, 5 um; 이동상: 물(10mM NH4HCO3+0.05％ 암모니아수)/아세토니트릴, 56％ 아세토니트릴 내지 61％ 아세토니트릴, 7 min, 20 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켜, 획득한 유기상을 회전 건조시켜, 생성물 54를 수득하였다.
Figure pct00238
화합물 54를 염산수용액(1M)에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반 반응하고, 냉동 건조시켜, 12.3 mg의 황색 고체인 화합물 54(13％)의 염산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C30H37N7O3: (ES, m/z): 544[M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 10.34-10.31(m, 1H), 9.89(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.39-8.23(m, 3H), 7.58-7.61(m, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.03-7.13(m, 2H), 6.20-6.25(m, 1H), 5.70-5.74(m, 1H), 3.93(s, 4H), 3.85(s, 4H), 3.70(s, 4H), 3.30(s, 3H), 3.40(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.73(s, 3H).
실시예 55
Figure pct00239
1. 중간체 055-2의 합성
Figure pct00240
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에 중간체 055-1(2 g, 15.13 mmol)을 넣고, 100 mL의 테트라히드로푸란(THF)에 용해시키고, 실온에서 여러 차례 나누어 NaH(65％)(620mg, 25.83mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 실온에서 1시간 동안 반응을 유지시키고, 혼합물은 0 ℃로 냉각시켜, 0 ℃에서 중간체 001-5(3.36 g, 22.55 mmol)를 첨가한 후, 0 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물은 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 합병시킨 후, 50 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시키며, 조생성물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:10 내지 1:3)를 통해 1.5 g의 담황색 고체인 중간체 055-2(41％)를 수득하였다. LCMS:245.0.
2. 중간체 055-3의 합성
Figure pct00241
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 055-2(1.5 g, 6.13 mmol)를 넣고, 150 mL의 이소프로필알콜에 용해시키고, 순차적으로 다시 중간체 006-4(1.13 g, 6.07 mmol), 및 p-톨루엔술폰산(1.13 g, 6.07 mmol)을 반응체계에 첨가시켰다. 105 ℃로 승온시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물은 흡인 여과하며, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 순차적으로 30 mL의 물로 2회 세척하고, 30 mL의 N-헥산으로 2회 세척하며, 건조시킨 후 2 g의 황색 고체인 중간체 055-3(83％)을 수득하였다. LCMS:381.0.3. 중간체 055-4의 합성
Figure pct00242
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간테 055-3(2.0 g, 5.07 mmol)을 넣고, 60 mL의 NMP에 용해시킨 후, 순차적으로 다시 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(680 mg, 6.66 mmol), 및 무수탄산칼륨(2.1 g, 15.2 mmol)을 반응체계에 첨가시켰다. 100 ℃로 승온시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 200 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물은 흡인 여과를 진행하고, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크는 순차적으로 50 mL의 물로 2회 세척하고, 50 mL의 N-헥산으로 2회 세척하며, 건조시킨 후 1.2 g의 갈색 고체인 중간체 055-4(50％)를 수득하였다. LCMS:477.0.
4. 중간체 055-5의 합성
Figure pct00243
질소 기체의 존재 하에 실온에서 50 mL의 3구 플라스크에 중간체 055-4(1.2 g, 2.52 mmol), 철가루(853 mg, 15.3 mmol), 염화암모늄(93 mg, 1.74 mmol)을 넣은 후, 순차적으로 12 mL의 에탄올, 4 mL의 물을 첨가하고, 80 ℃에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 혼합물은 흡인 여과를 진행하며, 여액을 수집하여, 건조될 때까지 농축시키고, 조생성물은 속성 크로마토그래피(Flash Chromatography, 칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05％ 트리플루오로 아세테이트); 35％ 아세토니트릴 내지 50％ 아세토니트릴; 15 min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켜 1.02 g의 황색 고체인 중간체 055-5(72％)를 수득하였다. LCMS:447.0.
5. 화합물 55의 합성
Figure pct00244
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간테 055-6(280 mg, 0.50 mmol)을 넣고, 20 mL의 무수 THF에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(193.5 mg, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 0 ℃에서 다시 아크릴로일 클로라이드(40.5 mg, 0.45 mmol)를 2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시킨 후, 반응체계에 적가하면서, 0 ℃에서 1시간 동안 교반 반응시켰다. 반응 완료 후, 혼합물은 1 mL의 물로 반응을 종료시키고, 잔여물은 건조될 때까지 농축시켜, 조생성물은 고압제조 HPLC(칼럼: Waters X-bridge RP18, 19x150 mm, 5 um; 이동상:물(10mM NH4HCO3+0.05％ 암모니아수)/아세토니트릴, 50％ 아세토니트릴 내지 57％ 아세토니트릴, 5 min, 20 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켰다. 획득한 유기상을 회전 건조시켜, 화합물 55를 수득하였다. LCMS:501.0.
Figure pct00245
화합물 55를 7.2 mL의 0.01M 염산수용액에 용해시키고, 냉동 건조시킨 후, 20 mg의 황색 고체인 화합물 55의 염산염 55.(HCl) n 을 수득하였다. LCMS(모분자)C27H32N8O2: (ES, m/z): 501[M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm): δ 11.09-11.17(m, 1H), 10.82(br s, 1H), 10.14(br s, 1H), 8.27(br s, 1H), 8.12-8.15(d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.94(d, J=7.8Hz, 1H), 7.62-7.67(m, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.91(br s, 1H), 6.10-6.16(m, 1H), 5.62-5.66(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.40(m, 4H), 2.76(s, 3H), 2.74(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.66(s, 3H).
실시예 56
Figure pct00246
1. 중간체 056-2의 합성
Figure pct00247
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 250 mL의 3구 플라스크에 2-니트로아세토페논 056-1(8.5g, 51.47mmol)을 80 mL의 DMF에 넣고, 다시 DMF-DMA(8.0g, 67.2mmol)를 반응체계에 첨가시킨 후, 110 ℃로 승온시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 100 mL의 얼음용액으로 반응을 종료시키고, 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨로 건조시킨 후, 농축하고, 잔여물은 200 mL의 N-헥산으로 1회 세척하며, 흡인 여과하고, 필터케이크를 수집하여, 건조시켜 7.6 g의 황색 고체인 중간체 056-2(67％)를 수득하였다. LCMS:166.0.
2. 중간체 056-4의 합성
Figure pct00248
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 1구 플라스크에, 중간체 056-2(7.6 g, 34.5 mmol)를 100 mL의 무수 에탄올에 용해시키고, 실온에서 시클로헥센(중간체 056- 3)(14.2 g, 172.9 mmol), 및 물을 포함하는 Pd/C(18.7 g, 10％ Pd)를 반응체계에 첨가시켰다. 그리고, 승온 시킨 후 2시간 동안 환류 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 혼합물을 냉각시키고 흡인 여과하였다. 여액을 수집하여, 건조될 때까지 농축시키고, 잔여물은 100 mL의 혼합용제(EA/PE = 1:2)로 1회 세척하며, 고체를 흡인 여과시키고, 필터케이크를 수집하여 건조시켜 4.2 g의 황색 고체인 중간체 056-4(84％)를 수득하였다. LCMS:146.1.
3. 중간체 056-5의 합성
Figure pct00249
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 056-4(3.0 g, 20.7 mmol)를 50 mL의 N, N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켜, 여러 차례 나누어 NaH(광물 오일에 65％ 분산되어 있음)(2.3 g, 95.8 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 반응을 유지하였다. 그 다음, 2,4-디클로로피리미딘(중간체 001-5)(6.0 g, 40.3 mmol)을 50 mL의 N, N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 0 ℃의 반응체계에 적가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 반응을 유지시키고, 반응을 완료하였다. 반응용액을 100 mL의 포화염화암모늄수용액에 넣은 후 반응을 종료시키고, 체계는 100 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합병시키며, 유기상은 100 mL의 포화식염수로 3회 세척하고. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조생성물은 속성 칼럼크로마토그래피로 정제(칼럼: 실리카겔; 이동상: 에틸아세테이트/석유 에테르; 50％ 에틸아세테이트 내지 85％ 에틸아세테이트; 30 min; 검출파장:254 nm)시켜, 1 g의 백색 고체인 중간체 056-5(19％)를 수득하였다. LCMS:258.0.
4. 화합물 56의 합성
Figure pct00250
이 단계에 있어서, 실시예 55의 중간체 0055-3을 중간체 056-5로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 056-5로부터 최종 화합물 56 및 그의 염산염 56.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제2단계 및 제3단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 56.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H31N7O3: (ES, m/z): 514[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.45(br s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.67-8.65(d, J=5.1Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 8.30-8.28(d, J=7.8Hz, 1H), 8.21-8.19(d, J=7.5Hz, 1H)7.71-7.64(m, 2H), 7.47-7.7.42(m, 4H), 7.17-7.02(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.28-6.22(m, 2H), 5.73-5.60(dd, J=10.2Hz, 2.1Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 327(m, 4H), 2.72-2.71(d, J=4.8Hz, 6H), 2.65(s, 3H).
실시예 57
Figure pct00251
1. 중간체 057-2의 합성
Figure pct00252
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 3구 플라스크에 중수소화 디메틸아민 염산염(1.5 g, 17.2 mmol)을 50 mL의 1,2-디클로로에탄에 첨가한 후, 중간체 057-1(3.0 g, 17.3 mmol)을 반응체계에 첨가시키고, 실온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 시스템을 0 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride)(5.5 g, 26.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 실온으로 가열하고, 하루밤 교반 반응시켰다. 다음 날 반응 완료 후, 100 mL의 포화염화암모늄수용액으로 반응을 종료시키고, 100 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수상(aqueous phases)을 수집하고, 포화탄산나트륨 수용액으로 pH를 9까지 조절하며, 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시키고, 유기상을 합하여, 100 mL의 포화식염수로 1회 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 0.80 g의 황색 오일인 중간체 057-2(22％)를 수득하였다. LCMS:209.2.
2. 중간체 057-3의 합성
Figure pct00253
실온에서 50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 057-2(800 mg, 3.85 mmol)를 10 mL의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 10 mL의 진한염산을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 직접 농축시켜 0.60 g의 백색 고체인 중간체 057-3(87％)을 수득하였다. LCMS:109.2.
3. 화합물 57의 합성
Figure pct00254
이 단계에 있어서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 037-3로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 037-3 및 057- 3로부터 최종 화합물 57 및 그의 염산염 57.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 57.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H31D6N7O2: (ES,m/z): 522.3[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.06(br s, 1H) 9.92-9.97(m, 2H), 8.08-8.24(m, 3H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.11-7.26(m, 3H), 7.02(s, 1H), 6.17-6.23(br s, 1H), 5.67-5.71(m, 1H), 3.99(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.35(m, 4H), 2.65(s, 3H), 1.33(s, 6H).
실시예 58
Figure pct00255
1. 화합물 58의 합성
Figure pct00256
이 단계에 있어서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 040-3로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 040-2 및 057- 3로부터 최종 화합물 58 및 그의 염산염 58.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 58.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H26D6N8O3: (ES,m/z): 523.3[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.47(br s, 1H), 9.84(s, 1H), 9.29-9.42(m, 1H), 8.43-8.45(d, J=6Hz, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.83-7.51(d, J=6.3Hz, 1H), 7.10-7.25(m, 3H), 6.99-7.04(m, 2H), 6.17-6.23(m, 1H), 5.67-5.71(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.73(s, 3H).
실시예 59
Figure pct00257
1. 중간체 059-2의 합성
Figure pct00258
질소 기체의 존재 하에, 3000 mL의 4구 플라스크에 순차적으로 중간체 059-1(90 g, 611.7 mmol), 1500 mL의 THF, 트리페닐포스핀(PPh3)(176.4 g, 672.6 mmol), 및 메탄올-D4(CD3OD)(22.5 g, 642.9 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, DEAD(117 g, 671.8 mmol)를 1시간 동안 적가하였다. 반응은 실온에서 하루밤 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 반응용액을 5000 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시키고, 반응 혼합물에 3000 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 합병하고, 3000 mL의 포화식염수로 3회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전 건조하고, 조생성물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA:PE = 1:10 내지 1:5)시켜, 55 g의 백색 고체인 중간체 059-2(55％)를 수득하였다.
2. 중간체 중수소화 메틸아민( deuterated methylamine )의 합성
Figure pct00259
2000 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 059-2(55 g, 335.0 mmol), 물(440 mL), 및 진한염산(HCl)(440 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105 ℃로 가열한 후, 48시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였고, 여액을 수집하여 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물은 100 mL의 에탄올에 첨가하여, 75 ℃로 가열한 후 1시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체는 흡인 여과하고, 필터케이크를 수집하고, 건조시켜 12 g의 백색 고체인 중수소화 메틸아민의 염산염(51％)을 수득하였다.
3. 중간체 059-3의 합성
Figure pct00260
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중수소화 메틸아민염산염(2.6 g, 36.86 mmol), 50 mL의 메탄올, 트리에틸아민(Et3N)(3.8 g, 37.6 mmol), 및 벤즈알데하이드(2 g, 18.9 mmol)를 첨가하였다 반응 시스템을 0 ℃로 냉각시키고, 테트라이소프로필티타네이트(Ti(Oi-Pr)4)(10.8 g, 38.0 mmol)를 적가하여, 적가 완료 후, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 다음 날, 0 ℃에서 여러 차례 나누어 나트륨보로하이드라이드(NaBH4)(1.4g, 37.0mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 20 mL의 물을 넣어 반응을 정지시켰다. 고체를 여과하여 제거한 후, 여액을 수집하여, 농축하였다. 조생성물은 Combi-FLASH(고속크로마토그래피칼럼)으로 정제(Column, C18 실리카겔; 이동상: water(0.05％ TFA)/CH3CN=5％ 내지 15％, 12 min, 검출파장: 200 nm)시키고, 생성물을 수집하여 농축하였다. 수득한 생성물에 100 mL의 물을 넣어 용해시키고, NaHCO3으로 pH를 9까지 조절하여, 100 mL의 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기상을 합병하여, 100 mL의 포화 NaCl으로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4 -으로 건조시킨 후, 농축하여 600 mg의 무색 오일인 중간체 059-3(26％)을 수득하였다. LCMS:125.1.
4. 중간체 059-5의 합성
Figure pct00261
30 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 수산화나트륨(NaOH)(580 mg, 14.5 mmol), H2O(10 mL), 디메틸아미노-2-클로로에탄히드로클로라이드 005-4(1.4 g, 9.79 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 반응하였다. 중간체 059-3(600 mg, 4.83 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, 50 mL의 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기상을 합병하며, 50 mL의 포화 NaCl용액으로 1회 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 농축시켜 300 mg의 황색 오일을 수득하였다. LCMS:196.2.
5. 중간체 059-6의 합성
Figure pct00262
100 mL의 1구 플라스크에 중간체 059-5(300 mg, 1.54 mmol), 30 mL의 메탄올, 물을 포함하는 Pd/C(1.0 g, 5％ Pd)을 순차적으로 가하여, 수소 가스를 주입하였다. 실온(rt)에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, Pd/C을 여과하여 제거하고, 여액을 수집하여, 농축하여 100 mg의 황색 오일인 중간체 059-6을 수득하였다. LCMS:106.2.
6. 화합물 59의 합성
Figure pct00263
이 단계에 있어서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 040-2로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 040-2 및 059-6으로부터 최종 화합물 59 및 그의 염산염 59.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 59.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS C27H29D3N8O3: (ES, m/z): 520[M+H]+. 1H-NMR: (DMSO-D6, 300MHz, ppm) δ 10.03-10.31(m, 1H), 9.78-9.87(s, 1H), 9.00-9.21(m, 1H), 8.43-8.45(d, J=6Hz, 1H), 8.17(br s, 1H), 7.78-7.80(m, 1H), 7.17-7.24(m, 2H), 6.99-7.09(m, 3H), 6.19-6.25(m, 1H), 5.69-5.72(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.37(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.75(s, 3H), 2.76(s, 3H).
실시예 60
Figure pct00264
1. 중간체 060-2의 합성
Figure pct00265
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 060-1(10 g, 63.7 mmol), 100 mL의 무수DMF, K2CO3(1.3 g, 9.34 mmol), 중수소화요오드화메틸(11 g, 75.9 mmol)을 넣은 후, 유욕에서 50 ℃로 가열하고, 2시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 얼음물로 반응을 종료시켰고, 100 mL의 EA로 3회 추출시키고, 여과하였다. 유기상은 200 mL의 포화식염수로 3회 추출시킨 후, 무수황산나트륨을 건조 농축하고 건조시켜, 9.7 g의 황색 고체 제품인 중간체 060-2(88％)를 수득하였다.
2. 중간체 060-3의 합성
Figure pct00266
500 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 중간체 060-2(9.7 g, 55.7 mmol), 240 mL의 메탄올, Pd/C(12 g, 5％)을 넣어, 수소 기체를 3번 치환시켜, 실온에서 하루밤 반응시켰다. Pd/C를 여과하고, 여액을 농축하고 건조시켜, 7.2 g의 옅은 색 액체인 중간체 060-3(90％)을 수득하였다. LC-MS:145.1.
3. 중간체 060-4의 합성
Figure pct00267
질소 기체의 존재 하에, 250 mL의 3구 플라스크에 순차적으로 중간체 060-3(7.2 g, 49.9 mmol), 64 mL의 진한 황산을 넣어, 반응물을 0-10 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 진한 질산(HNO3)(5.05 g, 50.0 mmol)을 15분 동안 첨가하였다. 실온에서 하루밤 반응시킨 후, 반응혼합물을 500 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 암모니아수로 pH를 10으로 조절하며, 100 mL의 EA로 3회 추출시키고, 200 mL의 포화식염수로 3회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 농축하고 건조시켜, 5.1 g의 황색 고체인 중간체 060-4(54％)를 수득하였다. LC-MS:190.1.
4. 화합물 60의 합성
Figure pct00268
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 055-2를 중간체 060-4로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 040-1 및 060-4로부터 최종 화합물 60 및 그의 염산염 60.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 60.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H29D3N8O3: (ES, m/z): 520.3[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.21(br s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.00-9.03(m, 1H),, 8.43-8.47(d, J=14.4Hz, 1H), 8.12-8.17(m, 1H), 7.75-7.77(d, J=5.7Hz, 1H), 7.16-7.24(m, 2H), 6.98-7.06(m, 3H), 6.19-6.25(m, 1H), 5.69-5.73(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.77(s, 3H), 2.75(s, 3H), 2.73(s, 3H).
실시예 61
Figure pct00269
1. 화합물 61의 합성
Figure pct00270
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 039-5로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 039-5 및 057- 3로부터 최종 화합물 61 및 그의 염산염 61.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 61.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C26H24D6N8O3: (ES, m/z): 509.3[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 11.49(s, 1H), 10.33(br, 1H), 9.81(s, 1H), 8.40-8.42(d, J=6Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.79-7.81(d, J=6.3Hz, 1H), 6.92-7.14(m, 5H), 6.18-6.24(m, 1H), 5.68-5.72(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.64(s, 3H).
실시예 62
Figure pct00271
1. 화합물 62의 합성
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 005-3으로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 005-3 및 057- 3로부터 최종 화합물 62 및 그의 염산염 62.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 62.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H27D6N7O2: (ES, m/z): 494.3[M+H]+. 1H-NMR:(300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.50(br, 1H), 9.89-9.96(m, 2H), 8.04-8.15(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H), 7.02-7.20(m, 4H), 6.54(br s, 1H), 6.16-6.22(m, 1H), 5.66-5.70(m, 1H), 4.17-4.23(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.34(m, 4H), 3.21-3.26(m, 2H), 2.66(s, 3H).
실시예 63
Figure pct00273
1. 화합물 63의 합성
Figure pct00274
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 004-3으로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 004-3 및 057-3으로부터 최종 화합물 63 및 그의 염산염 63.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55에서의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 63.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H27D6N7O2: (ES, m/z): 506[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.37(br s, 1H), 9.84(s,1H), 8.44-8.30(m, 3H), 8.01(m, 1H), 7.58-7.57(d, J=2.1Hz 1H), 7.24-7.07(m, 4H), 7.02(s, 1H), 6.25-6.19(dd, J=17.1Hz, 2.1Hz, 1H), 5.72-5.68(dd, J=9.9Hz, 2.1Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.34-3.26(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 64
Figure pct00275
1. 화합물 64의 합성
Figure pct00276
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 055-3을 중간체 002-3으로 변경하고, 실시예 55의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 002-3 및 057-3으로부터 최종 화합물 64 및 그의 염산염 64.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 55의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 염산염 64.(HCl) n 의 분석데이터: LCMS(모분자)C25H23D6N9O2: (ES,m/z): 494.3[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.26(br, 1H), 9.49(s, 1H), 9.18-9.21(s, 1H), 8.59-8.61(d, J=5.7Hz, 1H), 8.41(br s, 1H), 8.18-8.24(m, 2H), 7.62-7.67(m, 1H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.00-7.12(m, 2H), 6.17-6.23(m, 1H), 5.68-5.72(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.31-3.34(m, 4H), 2.65(s, 3H).
실시예 65
Figure pct00277
1. 중간체 065-1의 합성
Figure pct00278
이 단계의 반응에서, 실시예 40의 요오드화메탄(iodomethane)을 중수소화요오드화메틸(deuterated methyl iodide)로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 039- 4으로부터 중간체 065-1을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 40의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:264.1.
2. 화합물 65의 합성
Figure pct00279
이 단계의 반응에서, 실시예 55의 중간체 040-1을 중간체 065-1로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 065-1 및 006-4로부터 최종 화합물 65 및 그의 메탄술폰산염 65.( MsOH ) 2 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 40의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 65의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H29D3N8O3: (ES, m/z): 520[M+H]+. 1H-NMR(모분자): (300MHz, DMSO-D6, ppm) δ 10.09(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.42-8.44(m, 2H), 8.09-8.11(m, 1H), 7.68-7.70(d, J=5.7Hz, 1H), 7.15-7.20(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 6.35-6.44(m, 1H), 6.15-6.22(m, 1H), 5.70-7.74(m, 1H), 3.75(s, 3H), 2.89-2.92(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.32-2.36(m, 2H), 2.21(s, 6H). 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm)δ9.24(s, 1H),9.15(br s, 2H), 8.45(d, J=6.3Hz, 1H), 8.15-8.11(m, 2H), 7.84-7.80(m, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.18-6.96(m, 2H), 6.70-6.61(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.35(s, 3H).
실시예 66
Figure pct00280
1. 중간체 066-1의 합성
Figure pct00281
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 039-4(3.7 g, 15.0 mmol)를 150 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 0 ℃로 냉각시키고, 여러 차례 나누어 수소화나트륨(540 mg, 22.5 mmol)을 넣은 후, 체계를 0 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, 0 ℃에서 요오드에탄(3.51g, 22.5mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 실온에서 하루밤 반응시킨 후, 반응 완료 후, 반응용액에 500 mL의 얼음물에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 혼합물은 흡인 여과를 진행하고, 필터케이크를 수집하여, 필터케이크를 건조시킨 후 2.8 g의 백색 고체인 화합물 066-1(68％)을 수득하였다. LCMS:275.1.
2. 화합물 66의 합성
Figure pct00282
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-1을 중간체 066-1로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 066-1 및 006-4로부터 최종 화합물 66 및 그의 메탄술폰산염 66.(HCl) n 을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 40의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 66의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H34N8O3: (ES, m/z): 531[M+H]+. 1H-NMR(모분자): (300MHz, DMSO-D6, ppm)δ10.09(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.42-8.44(m, 2H), 8.08-8.11(m, 1H), 7.67-7.69(d, J=5.7Hz, 1H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.86-6.91(m, 1H), 6.35-6.44(m, 1H), 6.15-6.22(m, 1H), 5.70-5.74(m, 1H), 3.88-3.95(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.88-2.92(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.34-2.36(m, 2H), 2.20(s, 6H), 1.21-1.26(m, 3H). 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ9.49(br s, 2H), 9.28(br s, 1H), 8.46(d, J=6.3Hz, 1H), 2.89-2.82(s, 6H), 8.14-8.10(m, 2H), 7.90(d, J=6.3Hz, 1H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.01-6.96(m, 1H), 6.73-6.64(m, 1H), 6.30-6.18(m, 1H), 5.87-5.76(m, 1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.34(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.38(s, 9H), 1.27-1.25(m, 3H).
실시예 67
Figure pct00283
1. 중간체 067-2의 합성
Figure pct00284
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 067-1(1.1 g, 6.36 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘을 80 mL의 DME/H2O(3:1)의 혼합용매에 용해시키고, 순차적으로 탄산칼륨(2.9 g, 20.8 mmol), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(470 mg, 0.67 mmol)을 반응체계에 첨가하였다. 반응체계를 90 ℃로 가열시키고 하루밤 반응시킨 후, 다음 날 반응완료를 예측한 후, 반응체계를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 흡인 여과하며, 여액을 수집하여, 여액을 직접 건조될 때까지 농축시켜, 획득한 조생성물은 30 mL의 무수에테르로 1회 세척하였다. 반응 혼합물은 흡인 여과를 진행하며, 필터케이크를 수집하고, 건조시켜, 1.25 g의 갈색 고체인 중간체 067-2(77％)를 수득하였다. LCMS:242.0.
2. 화합물 67의 합성
Figure pct00285
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-1을 중간체 067-2로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 067-2 및 006-4로부터 최종 화합물 67을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 실시예 40의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다 화합물 67의 분석데이터: LCMS(모분자): C28H31D6N7O2: (ES, m/z): 498[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm)δ10.04(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.58-8.57(d, J=4.8Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.45-8.35(m, 1H), 8.20(m, 1H), 7.85-7.70(m, 1H), 7.16(d, J=4.8Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.45-6.30(m, 1H), 6.20-6.15(m, 1H), 5.80-5.70(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.18(s, 3H).
실시예 68
Figure pct00286
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 066-2로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 68 및 그의 메탄술폰산염이 합성되는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00287
화합물 68의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H31D3N8O3: (ES, m/z): 534.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.51(s, 1H), 9.12(br s, 2H), 8.45(d, J=6Hz, 1H), 8.15-8.10(m, 2H), 7.80(d, J=5.7Hz, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 7.20-7.18(m, 1H), 7.04-6.95(m, 2H), 6.70-6.61(m, 1H), 6.30-6.25(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.35(s, 6H), 1.27-1.22(m, 3H).
실시예 69
Figure pct00288
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 066-2로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 69 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00289
화합물 69의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H28D6N8O3: (ES, m/z): 537.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.54(s, 1H), 9.22(br s, 1H), 8.87(br s, 1H), 8.46-8.44(m, 1H), 8.18-8.11(m, 2H), 7.75-7.73(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.69-6.60(m, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 3.95-3.82(m, 2H), 3.32-3.29(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.30(s, 9H), 1.27-1.22(m, 3H).
실시예 70
Figure pct00290
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 049-2로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 70 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00291
화합물 70의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H27D6N7O4S: (ES, m/z): 570.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.56(s, 1H),9.26(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.48-8.41(m, 2H), 8.33(s, 1H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57(d, J=5.4Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.35-7.27(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 6.31-6.26(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.30-3.32(m, 4H), 2.66(s, 3H), 2.34(s, 6H).
실시예 71
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 049-2로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 71 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00293
화합물 71의 분석데이터: LCMS(모분자)C28H30D3N7O4S: (ES, m/z): 567.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.56(s, 1H), 9.29(br s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.47-8.41(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.15-8.11(m, 2H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=5.7Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.18-6.96(m, 2H), 6.72-6.63(m, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.80-5.77(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.35(s, 3H).
실시예 72
Figure pct00294
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 048-4로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 057-3으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 72 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00295
화합물 72의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H29D6N7O2: (ES, m/z): 520.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.52(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.43-8.42(br s, 1H), 8.27-8.25(m, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42(d, J=6.3Hz, 1H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.77-6.68(m, 1H), 6.32-6.25(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 4.38-4.24(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.32(s, 9H), 1.48-1.43(m, 3H).
실시예 73
Figure pct00296
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 048-4로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 73 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00297
화합물 73의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H32D3N7O2: (ES,m/z): 517.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz,DMSO-D6,ppm): δ 9.51(s, 1H), 9.33(br s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.36-8.24(br s, 3H), 7.67-7.64(m, 2H), 7.47-7.44(m, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.18-6.96(m, 2H), 6.70-6.61(m, 1H), 6.31-6.25(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 4.38-4.25(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.37-3.33(m, 4H), 2.85(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.36(s, 6H), 1.49-1.44(m, 3H).
실시예 74
Figure pct00298
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 002-3으로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 74 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00299
화합물 74의 분석데이터: LCMS(모분자)C29H32D3N7O2: (ES, m/z): 491.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.55(s, 1H), 9.25(br s, 2H), 8.60-8.62(m, 1H), 8.45(br s, 1H), 8.16-8.23(m, 2H), 7.52-7.66(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.59-6.73(m, 1H), 6.24-6.30(m, 1H), 5.76-5.80(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.34(m, 4H), 2.84(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.38(s, 9H).
실시예 76
Figure pct00300
이 단계에 있어서, 실시예 40의 중간체 040-2를 중간체 065-2로 변경하고, 실시예 40의 중간체 001-10을 중간체 059-6으로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 76 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 40의 제3단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다.
Figure pct00301
화합물 76의 분석데이터: LCMS(모분자)C27H26D6N8O3: (ES, m/z): 523.5[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.51(s, 1H), 9.24-9.25(br s, 2H), 8.44(d, J=5.7Hz, 1H), 8.10-8.15(m, 2H), 7.81(d, J=5.7Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 6.98-7.04(m, 2H), 6.61-6.70(m, 1H), 6.24-6.30(m, 1H), 5.76-5.79(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.32(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.34(s, 6H).
실시예 101
1. 중간체 101-1의 합성
Figure pct00302
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 048-2(1.5 g, 6.53 mmol)를 20 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 반응체계를 0 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(393mg, 9.82mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 0 ℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 0 ℃에서 에틸술포닐클로라이드(1.08 g, 8.41 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응용액을 10 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시키고, 수득한 혼합물은 100 mL의 에틸아세테이트(EA)로 2회 추출시키며, 수집한 유기상을 합병시키고 100 mL의 식염수로 2회 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 획득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제:석유 에테르(PE): 에틸아세테이트(EA)=10:1)로 정제시켜, 생성물을 수집하여 농축시켜 2.0 g의 붉은색 고체인 중간체 101-1(95％)을 수득하였다. LCMS:322.
2. 중간체 101-2의 합성
Figure pct00303
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 이소프로필알콜 20 mL, 중간체 101-1(2.0 g, 6.22 mmol), 중간체 001-1(1.15 g, 6.18 mmol), 및 p-톨루엔술폰산(1.39 g, 8.07 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응체계를 105 ℃로 가열시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 체계에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응 종료시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜, 고체를 수집하고, 건조시켜 2.1 g의 붉은색 고체인 중간체 101- 2를 수득하였다. LCMS:472.
3. 중간체 101-3의 합성
Figure pct00304
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 141-2(2.1 g, 4.45 mmol)를 20 mL의 NMP에 용해시키고, 순차적으로 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(682 mg, 6.67 mmol), 무수탄산칼륨(1.85 g, 13.4 mmol)을 반응체계에 첨가하였다. 반응체계를 30 ℃로 가열시킨 후 24시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시켜, 반응용액에 200 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시켰다. 고체를 석출하고, 혼합물은 흡인 여과를 진행하고, 고체를 수집하고 건조시켜, 2 g의 붉은색 고체인 중간체 101-3을 수득하였다. LCMS:554.
4. 중간체 101-4의 합성
Figure pct00305
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 에탄올 3 0mL, 물 10 mL, 원료물질인 중간체 101-3(2.0 g, 3.36 mmol), 철가루(1.21 g, 21.61 mmol), 및 염화암모늄(134 mg, 2.51 mmol)을 넣고, 반응체계를 85 ℃로 가열시키고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 수득한 혼합물은 흡인 여과를 진행하며, 여액을 수집하고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 제조 HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05 ％트리플루오로 아세테이트); 35 ％아세토니트릴 내지 50％ 아세토니트릴; 15 min; 70 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켰다. 생성물을 수집하여, 혼합물은 포화탄산수소나트륨용액으로 체계를 PH=8로 조절하며, 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 합병시킨 후, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜, 1.3 g의 녹색 고체인 중간체 101-4(69％)를 수득하였다. LCMS:524.
5. 화합물 101의 합성
Figure pct00306
질소 기체의 존재 하에 실온에서 50 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 101-4(400 mg, 0.76 mmol)를 10 mL의 클로로포름에 용해시키고, 아크릴 무수물(125mg, 0.99mmol)을 반응체계에 첨가하였다. 그 다음, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계는 2 mL의 얼음물로 반응을 종료시키고, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 고압제조 HPLC(칼럼: Waters X-bridge C18, 19*150 mm; 이동상: 물(0.05％ 암모니아수)/아세토니트릴, 40％ 아세토니트릴 내지 85％ 아세토니트릴, 9 min, 15 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켜, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시키고, 화합물 101을 수득하였다.
Figure pct00307
화합물 101을 2 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 메탄술폰산(2.0eq)을 첨가하며, 혼합물을 냉동 건조시켜 73.8 mg(13％)의 황색 고체인 화합물 101의 메탄술폰산염을 수득하였다. LCMS(모분자)C29H35SN7O4: (ES, m/z): 578[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.56(s, 1H), 9.25(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.48-8.41(m, 2H), 8.31(s, 1H), 7.91(d, J=8.1Hz, 1H), 7.59(d, J=5.1Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 6.326-6.26(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 3.85-3.81(s, 3H), 3.78-3.73(s, 2H), 3.32(m, 4H), 2.83-2.82(s, 6H), 2.65(s, 3H), 2.27-2.50(s, 6H), 1.08-1.23(m, 3H).
실시예 102
1. 중간체 102-1의 합성
Figure pct00308
이 단계에 있어서, 실시예 101의 염화에탄술포닐을 염화이소프로필술포닐로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 102-1을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제1단계의 화학반응과 동일하다. LCMS:336.
2. 중간체 102-2의 합성
Figure pct00309
질소 기체의 존재 하에 실온에서, 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 이소프로필알콜 20 mL, 중간체 102-1(2.2 g, 6.55 mmol), 중간체 006-4(1.2 g, 6.45 mmol), 및 p-톨루엔술폰산(1.47 g, 8.52 mmol)을 넣고, 반응체계를 105 ℃로 가열시킨 후, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 100 mL의 얼음물을 넣고 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜, 고체를 수집하고, 건조를 거쳐 2.1 g의 붉은색 고체인 중간체 102-2를 수득하였다. LCMS:486.
3. 중간체 102-3의 합성
Figure pct00310
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 102-3(2.1 g, 4.33 mmol)을 20 mL의 NMP에 용해시키고, 순차적으로 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(662 mg, 6.48 mmol), 및 무수 탄산칼륨(1.80, 13.82 mmol)을 반응체계에 첨가시켰다. 반응체계를 30 ℃로 가열시키고 24시간 동안 반응시켰다. 24시간 지나고 반응 완료 후 반응체계를 실온으로 냉각시켰다. 반응용액을 200 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시키고, 혼합물을 여과시켜, 고체를 수집하고 건조하여 2 g의 붉은색 고체인 중간체 102-3(81％)을 수득하였다. LCMS:568.
4. 중간체 102-4의 합성
Figure pct00311
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 에탄올 30 mL, 물 10 mL, 원료물질인 중간체 102-3(2 g, 3.52 mmol), 철가루(1.18 g, 21.1 mmol), 및 염화암모늄(143 mg, 2.67 mmol)을 첨가한 후, 반응체계를 85 ℃로 가열시켜 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 수득한 혼합물은 흡인 여과를 진행하며, 여액을 수집하고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 Comi-Flash-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05 ％트리플루오로 아세테이트); 35％ 아세토니트릴 내지 50％ 아세토니트릴; 15 min; 70 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켰다. 생성물을 수집하고, 혼합물은 포화탄산수소나트륨용액으로 PH=8로 조절하며, 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하여, 합한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 1.1 g의 녹색 고체인 중간체 102-4(58％)를 수득하였다. LCMS:538.
5. 화합물 102의 합성
Figure pct00312
50 mL의 1구 플라스크에 실온에서, 원료물질인 중간체 102-4(400 mg, 0.74 mmol)를 10 mL의 클로로포름에 용해시키고, 아크릴 무수물(122 mg, 0.97 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 2 mL의 얼음물로 방응을 종료시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 고압 Prep-HPLC(칼럼: Waters X-bridge C18, 19*150 mm; 이동상: 0.05％ 암모니아수/아세토니트릴, 40％ 아세토니트릴 내지 85％ 아세토니트릴, 9 min, 15 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시키고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜 화합물 102을 수득하였다.
Figure pct00313
화합물 102를 2 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 메탄술포산(2.0 eq)을 넣어, 혼합물을 냉동 건조시킨 후, 25.7 mg의 황색 고체인 화합물 102의 메탄술폰산염(4％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C30H37SN7O4: (ES, m/z): 592[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.56(s, 1H), 9.25(br s, 1), 8.65(s, 1H), 8.48-8.41(m, 2H), 8.31(s, 1H), 7.91(d, J=8.1Hz, 1H), 7.59(d, J=5.1Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.71-6.61(m, 1H), 6.32-6.26(m, 1H), 5.81-5.77(m, 1H), 3.95-3.86(m, 4H), 3.32(m, 4H), 2.83-2.82(s, 6H), 2.65(s, 3H), 2.34-2.21(s, 6H), 1.26-1.12(m, 6H).
실시예 103
1. 화합물 103의 합성
Figure pct00314
이 단계에 있어서, 실시예 102의 염화이소프로필술포닐을 사이클로프로필술포닐로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 103 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 102의 제1단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. LCMS(모분자)C30H37SN7O4: (ES, m/z): 590[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.56(s, 1H). 9.25(br s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.43-8.41(m, 2H), 8.31(s, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.61(d, J=4.8Hz, 1H), 7.47-7.31(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.72-6.63(m, 1H), 6.28(d, J=16.5Hz, 1H),. 5.78(d, J=10.2Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.41-3.20(m, 5H), 2.82(s, 6H), 2.66(s, 3H), 2.18(s, 6H), 1.36-1.23(m, 2H), 1.16-1.05(m, 2H).
실시예 104
1. 중간체 104-1의 합성
Figure pct00315
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 048-2(3.0 g, 13 mmol)를 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 반응체계를 0 ℃까지 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(786 mg, 18.5 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 0.5시간 동안 반응시키고, 트리플루오로에틸트리플레이트 104- 1(3.65 g, 15 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응용액에 200 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시켰다. 붉은색의 고체가 석출시키고, 생성된 혼합물을 여과시켜, 고체를 수집하고, 건조시켜 4.2 g의 붉은색 고체인 중간체 104-2를 수득하였다. LCMS:312.0.
2. 화합물 104의 합성
Figure pct00316
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 104-2로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 104 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. LCMS(모분자)C29H32F3N7O2: (ES, m/z): 568[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.51(s, 1H), 9.35-9.27(br s, 2H), 8.76(s, 1H), 8.45-8.30(m, 3H), 7.78(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=6.3Hz, 1H), 7.36-7.31(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.76-6.67(m, 1H), 6.29(d, J=16.8Hz, 1H), 5.80(d, J=10.8Hz, 1H), 5.42-5.33(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.50-3.33(m, 4H), 2.83(s, 6H), 2.68(s, 3H), 2.50(s, 6H).
실시예 105
1. 중간체 105-2의 합성
Figure pct00317
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 048-2(4.0 g, 17.4 mmol)를 40 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 반응체계를 0 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(900 mg, 37.5 mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 0 ℃에서 0.5시간 반응시키고, 0 ℃에서 1,1-디플루오로-2-브로모에탄(4.8 g, 33.5 mmol)을 넣어, 실온에서 2시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응용액에 100 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시키고, 수득한 혼합물은 100 mL EA로 2회 추출하고, 유기상을 합한 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: PE:EA = 10:1 내지 5:1)로 정제하였다. 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 1.6 g의 중간체 105-2(31％)를 수득하였다. LCMS:294.0.
2. 화합물 105의 합성
Figure pct00318
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 105-2로 변경한 것을 제외하고는, 화합물 105및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. LCMS(모분자)C29H33F2N7O2: (ES, m/z): 550[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.51(s, 1H), 9.30(br s, 2H), 8.77(s, 1H), 8.37-8.29(m, 3H), 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.45-7.43(m, 1H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.25(d, J=5.1Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 6.77-6.71(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.28(d, J=17.4Hz, 1H), 5.79(d, J=10.5Hz, 1H), 4.92-4.81(m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.34-3.31(m, 4H), 2.83(s, 6H), 2.68(s, 3H), 2.50(s, 6H).
실시예 106
Figure pct00319
1. 중간체 106-1의 합성
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 039-4(5.0 g, 20.3 mmol)를 100 mL 무수 DMF에 용해시킨 후, 반응체계를 0 ℃로 냉각시켜, 0 ℃에서 여러 차례 나누어 NaH(731 mg, 30.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 첨가 완료 후, 0 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, 1시간 후, 요오드이소프로판(5.18 g, 30.5 mmol)을 넣고, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 400 mL의 얼음물로 반응을 종료시키고, 수득한 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상은 600 mL의 포화식염수로 3회 세척하였다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: EA/PE=1:10-1:5)로 생성물을 수집하고 건조될 때까지 농축시켜, 3.0 g의 백색 고체인 중간체 106-1(51％)을 수득하였다. LCMS:289.1.
2. 중간체 106-2의 합성
Figure pct00320
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 106-1(1.5 g, 5.20 mmol)을 20 mL의 이소프로필알콜에 용해시키고, 순차적으로 중간체 006-4(969 mg, 5.20 mmol), 및 p-톨루엔술폰산(1.08 g, 6.24 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 반응체계를 105 ℃로 가열시켜 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시켜, 반응 혼합물을 여과하고, 필터케이크를 수집하며, 필터케이크는 10 mL 이소프로필알콜로 3회 세척하고, 고체를 건조시켜 1.3 g의 황색 고체인 중간체 106-2(57％)를 수득하였다. LCMS:439.1.
3. 중간체 106-3의 합성
Figure pct00321
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 106-2(1.3 g, 2.97 mmol)를 10 mL NMP에 용해시키고, 순차적으로 N,N-트리메틸에틸렌디아민(454 mg, 4.44 mmol), 및 무수탄산칼륨(1.23 g, 8.83 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 반응체계를 100 ℃로 가열시킨 후, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 500 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시켰다. 수득한 혼합물을 여과하여, 필터케이크를 수집하고 건조시켜, 1.4 g의 붉은색 고체인 중간체 106-3(91％)을 수득하였다. LCMS:521.3.
4. 중간체 106-4의 합성
Figure pct00322
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500 mL의 1구 플라스크에 순차적으로 에탄올 210 mL, 물 70 mL, 원료물질인 중간체 106-3(1.4 g, 2.69 mmol), 철가루(905 mg, 16.2 mmol), 및 염화암모늄(99.8 mg, 1.87 mmol)을 넣은 후, 반응체계를 85 ℃로 가열시키고, 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 수득된 혼합물을 흡인 여과하고, 여액을 수집하고, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 Comi-Flash-HPLC(칼럼: C18 실리카겔; 이동상: 아세토니트릴/물(0.05％ 트리플루오로 아세테이트); 35％ 아세토니트릴 내지 50％ 아세토니트릴; 15 min; 70 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제시켰다. 생성된 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 1.1 g의 황색 고체인 중간체 106- 4(68％)을 수득하였다. LCMS:521.3.
5. 화합물 106의 합성
Figure pct00323
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 106-4(604 mg, 1.00 mmol)를 10 mL 무수 테트라하이드로푸란로 용해시키고, DIPEA(387 mg, 2.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 시스템을 0 ℃로 냉각시켜, 0 ℃에서 아크릴로일 클로라이드(90 mg, 0.99 mmol)를 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 50 mL의 얼음물로 반응을 종료시키고, 수득된 혼합물을 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시켰다. 유기상을 합하고, 유기상은 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 고압제조 Prep-HPLC(칼럼: Waters X-bridge RP18, 19*150 mm, 5 um; 이동상: 물(10 mM NH4HCO3 + 0.05 ％ NH3.H2O)/아세토니트릴, 60％ 아세토니트릴 내지 75％ 아세토니트릴, 8 min, 20 mL/min; 검출파장: 254 nm)로 정제하였다. 생성된 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 화합물 106을 수득하였다.
화합물 106을 10 mL 아세토니트릴에 넣어, 메탄술포산(2.0 eq)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 냉동 건조시킨 후, 85.0 mg의 황색 고체인 화합물 106의 메탄술폰산염(12％)을 수득하였다. LCMS(모분자)C29H36N8O3: (ES, m/z): 545.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.50(br s, 2H), 9.30(br s, 1H), 8.45(d, J=6.3Hz, 1H), 8.14(br s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.85(d, J=6.3Hz, 1H), 7.41(d, J=7.8Hz, 1H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.74-6.65(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.87-5.76(m, 1H), 4.73-4.64(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.38(s, 6H), 1.50(s, 3H), 1.48(s, 3H).
실시예 107
1. 중간체 107-1의 합성
Figure pct00324
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 O-니트로플루오로벤젠(15 g, 106 mmol)을 15 0mL NMP에 용해시키고, 순차적으로 사이클로프로필아민(9.10 g, 159 mmol), 무수탄산칼륨(44 g, 316 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 반응체계를 100 ℃로 가열시킨 후, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 반응용액에 150 mL의 얼음물에 넣고 반응을 종료시켰다. 반응체계는 150 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상은 500 mL의 포화식염수로 3회 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켜, 16 g의 황색 오일인 중간체 107-1(84％)을 수득하였다. LCMS:179.1.
2. 중간체 107-2의 합성
Figure pct00325
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 107-1(16 g, 89.8 mmol)을 160 mL 무수 메탄올에 용해시키고, 순차적으로 Pd/C(16 g, 5％ 중량에 의하여), 포름산암모늄(16 g, 254 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 다음 날, 반응 완료 후, 반응혼합물을 여과시키고, 여액을 수집하며, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: EA/PE(1:10-1:5))로 정제시키고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 12 g의 무색 오일상인 중간체 107-2(90％)를 수득하였다. LCMS:149.1.
3. 중간체 107-3의 합성
Figure pct00326
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 중간체 107-2(8.0 g, 54.0 mmol)를 100 mL 무수테트라하이드로푸란에 용해시키고, 순차적으로 카르보닐디이미다졸 CDI(19.7 g, 108 mmol), 피리딘(8.54 g, 108 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 반응체계를 65 ℃로 가열시킨 후, 3시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시켜, 반응용액을 100 mL의 얼음물에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 반응체계는 100mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합하고, 유기상은 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: EA/PE(1:10 내지 1:5))로 정제시키고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 4.2 g의 백색 고체인 중간체 107-3(45％)을 수득하였다. LCMS:175.1.
4. 중간체 107-4의 합성
Figure pct00327
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 107-3(4.2 g, 24.1 mmol)을 50 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켜, 여러 차례 나누어 10분 동안 NaH(869 mg, 36.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응을 0 ℃에서 1시간 동안 수행한 다음, 2,4-디클로로피리미딘(5.36 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 다음 날, 반응 완료 후, 반응체계에 100 mL의 얼음물을 넣거 반응을 종료시키고 체계는 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: EA/PE = 1:10 내지 1:5)로 정제시켜, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 4 g의 백색 고체인 중간체 107-4(58％)를 수득하였다. LCMS:287.1.
5. 화합물 107의 합성
Figure pct00328
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 107-4로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 107-4로부터 화합물 107 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 107의 데이터: LCMS(모분자)C29H34N8O3: (ES,m/z): 543.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.49-9.26(m, 3H), 8.44(d, J=6.3Hz, 1H), 8.10(br s, 2H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.31-7.19(m, 2H), 7.05-6.96(m, 2H), 6.72-6.64(m, 1H), 6.29-6.24(m, 1H), 5.79-5.76(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.33(m, 4H), 2.95-2.93(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.82(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.37(s, 6H), 1.10-1.08(m, 2 H), 0.93(m, 2H).
실시예 108
1. 중간체 108-1의 합성
Figure pct00329
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 039-4(3.0 g, 12 mmol)를 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(731 mg, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0 ℃에서 0.5시간 동안 반응을 수행하고, 0 ℃에서 트리플루오로에틸트리플레이트(3.39g, 14.6mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응을 수행하였다. 반응 완료 후, 반응용액을 200 mL의 얼음물에 넣고 반응을 종료시켰다. 붉은색 고체를 석출시키고, 생성된 혼합물을 여과시켜, 고체를 수집하고, 건조시켜 3.5 g의 붉은색 고체인 중간체 108-1을 수득하였다. LCMS:329.0.
2. 화합물 108의 합성
Figure pct00330
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 108-1로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 108-1로부터 화합물 108 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 108의 데이터: LCMS(모분자)C28H32F3N8O3: (ES, m/z): 585.2[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.50(s, 1H), 9.25(br s, 2H), 8.49(d, J=6.0Hz, 1H), 7.74(d, J=6.0Hz, 1H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.23-7.21(m, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 7.11-7.02(m, 2H), 6.78-6.63(m, 1H), 6.27(d, J=17.1Hz, 1H), 5.78(d, J=10.5Hz, 1H), 4.85(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.50-3.20(m, 4H), 2.83-2.73(m, 6H), 2.67(s, 3H), 2.37(s, 6H).
실시예 109
Figure pct00331
1. 중간체 109-1의 합성
Figure pct00332
질소 기체의 존재 하에 실온에서 100 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 048-2(3.0 g, 12.2 mmol)를 30 mL N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(731mg, 18.2mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0 ℃에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, 0 ℃에서 1.2-디플루오로-2-브로모에탄(3.48 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응하였다. 반응 완료 후, 반응용액에 100 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시키고, 수득한 혼합물을 100 mL의 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 유기상을 합한 후 100 mL의 포화식염수로 2회 세척하고 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제:EA:PE = 0 내지 20％임)시켜, 생성물을 수집하여 유분시켜 건조될 때까지 농축시켜, 1.23 g의 붉은색 고체인 중간체 109-1(33％)을 수득하였다. LCMS:311.0.
2. 화합물 109의 합성
Figure pct00333
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 109-1로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 109-1로부터 화합물 109 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 109의 데이터: LCMS(모분자)C28H32F2N8O3: (ES, m/z): 567.2[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.50(s, 1H), 9.26(br s, 2H), 8.49-8.47(d, J=6Hz, 1H), 8.16-8.11(m, 2H), 7.78-7.76(d, J=6Hz, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 7.11-7.01(m, 2H), 6.78-6.63(m, 1H), 6.30-6.24(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 4.85(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.50-3.20(m, 4H), 2.83-2.73(m, 6H), 2.67(s, 3H), 2.37(s, 6H).
실시예 110
Figure pct00334
1. 중간체 110-1의 합성
Figure pct00335
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 2-니트로플루오로벤젠(20 g, 141 mmol)을 500 mL 무수 에탄올에 용해시키고, 메틸아민하이드로클로라이드(28.5 g, 422 mmol), 물 50 mL를 반응체계에 첨가시킨 후, 100 ℃로 가열시키고 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: PE:EA = 5:1)로 정제시켜, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 18.0 g의 황색 고체인 중간체 110-1(83％)을 수득하였다. LCMS:153.0.
2. 중간체 110-2의 합성
Figure pct00336
1000 mL의 3구 플라스크에 실온에서, 원료물질인 중간체 110-1(15.0 g, 98.6 mmol)을 500 mL의 메탄올에 용해시키고, 순차적으로 물을 포함하는 Pd/C(5.0 g, 9.86 mmol), 포름산암모늄(30.0 g, 476 mmol)을 반응플라스크에 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 흡인 여과시키고, 여액을 수집하여, 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물에 200 mL의 물을 넣고, 100 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켜, 10.0 g의 황색 고체인 중간체 110-2(83％)를 수득하였다. LCMS:123.0.
3. 중간체 110-3의 합성
Figure pct00337
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 110-2(10.0 g, 81.9 mmol)를 500 mL피리딘에 용해시키고, 술폰아미드(7.8 g, 81.2 mmol)를 반응플라스크에 첨가한 후, 반응체계를 120 ℃로 가열시키고 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 생성된 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: PE:EA = 10:1 내지 1:1)시키고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 8.5 g의 갈색 고체인 중간체 110-3(56％)을 수득하였다. LCMS:185.0.
4. 중간체 110-4의 합성
Figure pct00338
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 110-3(3.2 g, 17.4 mmol)을 200 mL 무수DMF에 용해시키고, 순차적으로 무수탄산칼륨(6.8 g, 49.2 mmol), 2,4-디클로로피리미딘(2.5 g, 16.8 mmol)을 반응플라스크에 첨가한 후, 반응체계를 100 ℃로 가열하고 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 반응체계에 500 mL의 얼음물을 넣어 반응을 종료시켰다. 반응 혼합물을 200 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출시키고, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용리제: PE:EA = 10:1 내지 1:1)로 정제시켜, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 1.5 g의 황색 고체인 중간체 110-4(29％)를 수득하였다. LCMS:297.0.
5. 화합물 110의 합성
Figure pct00339
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 110-1을 중간체 110-4로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 110-4로부터 화합물 110 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 110의 데이터: LCMS(모분자)C26H32N8O4S: (ES, m/z): 553[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.50(s, 1H), 9.21(br s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.46(d, J=6Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.86(d, J=7.5Hz, 1H), 7.20-7.16(m, 2H), 7.01-6.89(m, 3H), 6.70-6.60(m, 1H), 6.28(d, J=17.1Hz, 1H), 5.78(d, J=11.1Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.33-3.29(m, 7H), 2.82(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.73(s, 3H), 2.15(s, 6H).
실시예 111
Figure pct00340
1. 중간체 111-4의 합성
Figure pct00341
이 단계에 있어서, 실시예 110의 메틸아민을 에틸아민로 변경한 것을 제외하고는, 2-니트로플루오로벤젠으로부터 중간체 111-4를 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 110의 제1단계 내지 제4단계의 화학반응과 동일하다. 중간체 111-4의 LCMS:311.0.
2. 화합물 111의 합성
Figure pct00342
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 111-4로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 111-4로부터 화합물 111 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 111의 데이터: LCMS(모분자)C27H34N8O4S: (ES, m/z): 567[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.55(s, 1H), 9.24(br s, 1H), 9.07(br s, 1H), 8.45(d, J=5.7Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.02-6.86(m, 3H), 6.71-6.62(m, 1H), 6.28(d, J=16.5Hz, 1H), 5.78(d, J=10.8Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.31-3.20(m, 4H), 2.82(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.45(s, 6H), 1.34-1.23(m, 3H).
실시예 112
Figure pct00343
1. 중간체 112-1의 합성
Figure pct00344
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 4구 플라스크에 디메틸 설파이드(11 g, 177 mmol)를 500 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각시켜, 0 ℃에서 N-클로로숙신이미드(23 g, 172 mmol)를 반응체계에 첨가시켯다. 반응체계를 -20 ℃로 냉각시킨 후, 원료물질인 인돌(20 g, 171 mmol)을 반응체계에 첨가하고, 반응체계를 서서히 실온으로 승온시켜, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 건조될 때까지 농축시켜, 수득한 잔여물은 200 mL의 p-크실렌에 용해시키고, 반응물을 30분 동안 환류 가온 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE=1:30-1:5)하였고, 생성물을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 11.0 g의 황색 고체인 중간체 112- 1(39％)를 수득하였다. LCMS:163.2.
2. 중간체 112-2의 합성
Figure pct00345
질소 기체의 존재 하에, 1000 mL의 4구 플라스크에, 원료물질인 중간체 112-1(10 g, 61.3 mmol)을 500 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, m-클로로퍼옥시안식향산(m-chloroperbenzoic acid, m-CPBA)(26 g, 150.67 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응혼합물을 직접 건조될 때까지 농축시켜, 획득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA:PE = 1:10 내지 1:3임)하고, 제품을 수집하여 건조될 때까지 농축시켜, 3.5 g의 황색 고체인 중간체 112-2(29％)를 수득하였다. LCMS:195.2.
3. 중간체 112-3의 합성
Figure pct00346
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 112-2(3.5 g, 17.9 mmol)를 150 mL의 무수DMF에 용해시키고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 후, 0 ℃에서 여러 차례 나누어 수소화 나트륨(60％)(800 mg, 21 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0 ℃에서 10분 동안 반응시키고, 2,4-디클로로피리미딘(2.6 g, 20.1 mmol)을 반응체계에 첨가시킨 후, 반응체계를 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 500 mL의 얼음물에 넣어 반응을 종료시키고, 수득한 혼합물은 200 mL의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 합하여, 200 mL의 포화식염수로 1회 세척하였다. 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시키고, 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(EA:PE = 1:20 내지 1:5)시켜, 생성물을 수집하여 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 1.2 g의 황색 고체인 중간체 112-3(22％)을 수득하였다. LCMS:307.8.
4. 화합물 112의 합성
Figure pct00347
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 112-3로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 112- 3로부터 화합물 112 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 112의 데이터: LCMS(모분자) C28H33N7O4S: (ES, m/z): 564[M+H]+. 1H-NMR: (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.48(s, 1H), 9.42(s, 1H), 9.28(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.68(br s, 1H), 8.38-8.32(m, 2H), 7.88-7.85(m, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.74-6.25(m, 2H), 6.25(d, J=17.1Hz, 1H), 5.76(d, J=11.1Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.33-3.19(m, 7H), 2.85-2.84(m, 6H), 2.67(s, 3H), 2.36(s, 6H).
실시예 113
Figure pct00348
1. 중간체 113-1의 합성
Figure pct00349
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 1구 플라스크에, 원료물질인 인다졸(20 g, 169 mmol)을 500 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 순차적으로 요오드(43 g, 169 mmol), 수산화칼륨(38 g, 677 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후 반응체계에 300 mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 수득한 혼합물은 300 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합한 후, 300 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조시켜, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE(1:10-1:5))하고, 생성물을 수집하여 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 30 g 백색 고체 제품인 중간체 113-1(73％)을 수득하였다. LCMS:244.9.
2. 중간체 113-2의 합성
Figure pct00350
질소 기체의 존재 하에 실온에서 1000 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 113-1(15 g, 61.5 mmol)을 500 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 체계를 0 ℃로 냉각시킨 후, 0 ℃δ에서 여러 차례 나누어 NaH(2.2 g, 92.2 mmol)을 첨가하였다. 반응체계를 0 ℃에서 1시간 동안 반응시키고, 요오드이소프로판(15.7 g, 92.4 mmol)을 10분 동안 첨가하였다. 이어서, 반응체계를 100 ℃로 승온시키고 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시켜, 500 mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 수득한 혼합물을 500 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 합한 후, 1000 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE(1:10-1:5))하고, 생성물을 수집하여 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 13 g의 황색 고체인 중간체 113-2(74％)를 수득하였다. LCMS:287.0.
3. 중간체 113-3의 합성
Figure pct00351
질소 기체의 존재 하에 실온에서 250 mL의 3구 플라스크에, 원료물질인 중간체 113-2(3.0 g, 10.5 mmol)를 100 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 순차적으로 헥사메틸이주석(4.15 g, 12.7 mmol), 테트라키스(트리페닐)팔라듐(1.21 g, 1.05 mmol)을 첨가한 후, 반응체계를 105 ℃로 승온시키고 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 수득한 혼합물은 직접 다음 단계 반응에 이용하였다.
4. 중간체 150-4의 합성
Figure pct00352
질소 기체의 존재 하에 실온에서 500 mL의 3구 플라스크에 전단계의 반응 혼합물(중간체 113- 3)(3.40 g, 105 mmol)을 약 100 mL의 1,4-디옥산에 용해시키고, 순차적으로 2,4-디클로로피리미딘(1.7 g, 11.4 mmol), 테트라키스(트리페닐)팔라듐(1.21 g, 1.05 mmol)을 첨가한 후, 반응체계를 105 ℃로 승온시키고 하루밤 반응시켰다. 반응 완료 후, 반응체계를 실온으로 냉각시키고, 반응혼합물에 200 mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 수득한 혼합물은 200 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출시키며, 유기상을 합한 후, 400 mL의 포화식염수로 3회 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조될 때까지 농축시켰다. 수득한 잔여물은 실리카겔칼럼크로마토그래피로 정제(용리제: EA/PE(1:10-1:3))하고, 생성물을 수집하여 유기상을 건조될 때까지 농축시켜, 1.9 g의 백색 고체인 중간체 113-4(66％)를 수득하였다. LCMS:273.1.
5. 화합물 113의 합성
Figure pct00353
이 단계에 있어서, 실시예 101의 중간체 101-1을 중간체 113-4로 변경한 것을 제외하고는, 중간체 113-4로부터 화합물 113 및 그의 메탄술폰산염을 합성하는 실험단계 및 반응조건은 상기 실시예 101의 제2단계 내지 제5단계의 화학반응과 동일하다. 화합물 113의 데이터: LCMS(모분자)C29H36N8O2: (ES, m/z): 529.3[M+H]+. 1H-NMR(메탄술폰산염): (300MHz, DMSO-D6, ppm): δ 9.59(s, 1H), 9.26(br s, 2H), 8.45(d, J=5.7Hz, 1H), 8.37(br s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57(d, J=5.7Hz, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.24-7.19(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.72-6.64(m, 1H), 6.28(d, J=16.2Hz, 1H), 5.78(d, J=11. 1Hz, 1H), 5.20-5.11(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.32-3.45(m, 4H), 2.84(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.36(s, 6H), 1.58(s, 3H), 1.55(s, 3H).
실험예 1
세포 성장 억제 실험
특정 돌연 변이체의 EGFR를 표적으로 하고 야생형 EGFR에 대해 상대적으로 활성이 약한 화합물 우선적으로 표적으로 하는 화합물은 세포의 성장을 측정함으로써 확인하였다. NCI-H1975 세포주는 T790M 및 L858R EGFR 돌연 변이체를 포함하는 인간 비소세포 폐암 세포로서, 상기 세포는 10 ％의 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)을 포함하는 RPMI-1640 배지(GIBCO)에서 성장시켰다. LoVo 세포주는 야생형 EGFR의 인간 결장 선암 세포(human colon adenocarcinoma cell)이며, 해당 세포는 10％의 FBS를 함유하는 F-12K 배지(GIBCO)에서 성장시켰다. NCI-H2073 세포주는 야생형 EGFR의 인간 비소 세포 폐암 세포이고, 상기 세포는 10％ FBS를 함유하는 ACL-4배지에서 성장시켰다. NCI-H1975, LoVo 및 NCI-H2073 세포의 성장 속도는 Cell Titer-Glo 발광 활성 분석법(Promega 사, #G7572)에 의해 검출하였다.
간단하게 말하면, 트립신은 로그 성장 단계의 세포를 소화시키기 위해 사용했다. 96-웰플레이트에 웰 당 5000개의 Lovo 또는 NCI-H2073 세포, 2500-3000개의 NCI-H1975 세포를 접종시키고, 접종하지 않은 영양제만 넣은 공백 대조웰을 설정한 후, 플레이트를 37 ℃에서 5％의 CO2가 존재하는 습윤한 인큐베이터 안에서 배양하였다. 24시간 후, 서로 다른 화합물의 DMSO 용액을 세포 배양 배지에 시간당 3.16배로 높은 농도로부터 낮은 농도로 총 8개의 서로 다른 농도로 희석시켰다. NCI-H1975 세포에서 테스트 약물의 농도는 0.03 nM 내지 100 nM이고, LoVo 및 NCI-H2073 세포에서의 테스트 약물의 농도는 3 nM 내지 10 μM이었다. 그 다음, 서로 다른 화합물을 포함하는 세포 배지 배지를 세포가 있는 96웰 세포 플레이트에 첨가하고, 동시에 DMSO만 포함하는 세포 배양 배지를 세포 대조 웰을 설정하였다. 약물 처리 72시간 후, 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내 실온에서 30분간 방치하였다. 그 다음, Cell Titer-Glo 시약을 웰에 첨가하고, 96-웰 세포 플레이트를 실온에서 10분간 흔들어 주어, 세포 용해를 유도하였다. 96-웰 세포 플레이트를 실험대 위에 2분 올려 놓고, 발광 신호를 안정화 시켰다. 마지막으로, 96-웰 세포 플레이트를 EnVision 멀티모드마이크로플레이트 검출기(EnVision Multi-labeled Microplate Reader)(PerkinElmer)에 넣어, 0.5초의 적분 시간으로 신호를 읽었다.
계산식은:
세포 성장 억제 백분율％=(최대 신호-화합물 신호)/(최대 신호-최소 신호)*100％
최대 신호는 어떠한 화합물 없이 DMSO 용액으로 처리된 세포 대조웰에서 수득하였고;
화합물 신호는 화합물을 첨가한 약물 처리된 세포 웰로부터 수득하며
최소 신호는 세포 없이, 영양제만 있는 공백 대조웰로부터 수득하였다.
GraphPad Prism V5.0소프트웨어로부터 세포 성장 억제 곡선을 계산하였고, 그 수치에 의하여 50％의 억제 효과를 얻는데 필요한 화합물 농도, 즉 화합물 IC50을 계산하였다.
결과는 하기 표1에 나타낸 바와 같다.
표 1: 화합물 활성 실험 결과
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물:
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노기이고;
    R2는 C1-C6 알킬기, CD3, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이며;
    X는 NR3 또는 O이고;
    Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이며, 상기 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2의 질소는 화학식(I)의 벤젠 고리에 결합되고;
    R3은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, CD3, C1-C6 알콕실기C1-C6알킬기이고;
    R4는 비치환 또는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며, 상기 치환기는 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알콕실기, 메틸술포닐기, NR7R8, 또는 비치환 또는 히드록실기 또는 C1-C3알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클릴기이고;
    또는, R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 1개 내지 4개의 질소 또는 산소를 포함하고 하나 이상의 치환기를 갖는 4-6원 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 치환기는 아미노기, 디메틸아미노기, C1-C3 알콕실기, 또는 비치환 또는 C1-C3 알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택되는 1개 내지 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클릴기이며;
    R5는 두 개의 고리에 의해 형성된 축합 고리이고, 상기 두 개의 고리에 의해 형성된 축합 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되며, 상기 축합 고리를 형성하는 두 개의 고리는 각각 독립적으로 벤젠, 5-7원 헤테로 사이클릭고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리이고, 상기 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리는 S, N 또는 O로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 상기 치환기는 옥소기(=O) 또는 R6이고,
    R6은 수소, C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알킬술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기, 4-6원 헤테로사이클릴기, 4-6원 헤테로아릴기, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며, 상기 4-6원 헤테로사이클릴기 또는 4-6원 헤테로아릴기는 N, O 및 S에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 선택적으로 C1-C2 알킬기에 의해 치환되며;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알콕실기 또는 C3-C5 사이클로 알킬기이고;
    및, R1이 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NCH3이고, Y가 NHC(=O)이며, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
    Figure pct00360
    일 수 없고;
    R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NR3이며, Y가 NHC(=O)이고, R3이 메틸기이며, R4가 디메틸아미노에틸기이고, R5가
    Figure pct00361
    이며, R6이 메틸기인 경우, R1, R2, R3, R4 및 R6 중 어느 하나의 수소는 중수소에 의해 치환될 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 시아노기이고;
    R2는 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 1개 내지 3개의 불소 또는 염소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며;
    X는 NR3 또는 O이고;
    R3은 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 C1-C3 알콕실기C1-C3 알킬기이며;
    Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고;
    R4는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00362
    ,
    또는, X가 NR3일 경우, R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 질소를 포함하고 치환기를 갖는 헤테로 고리를 형성할 수 있고,
    상기 질소를 포함하고 치환기를 갖는 헤테로 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00363
    ,
    R5는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00364
    ,
    R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 메틸술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기, 또는 불소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며;
    및, R1이 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NCH3이고, Y가 NHC(=O)이며, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
    Figure pct00365
    일 수 없고;
    R1가 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NR3이고, Y가 NHC(=O)이며, R3이 메틸기이고, R4가 디메틸아미노에틸기이며, R5가
    Figure pct00366
    이고, R6이 메틸기일 경우, R1, R2, R3, R4, R6 중 어느 하나의 수소는 중수소에 치환될 수 없는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CH3, CD3, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 디메틸아미노에틸기이며, R5는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00367
    ,
    상기 R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 메틸술포닐기, C3-C6 사이클로 알킬기, 또는 불소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기인 것인 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  4. 하기 화학식(I)로 표시되는 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물:
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    R1은 수소, 중수소, 할로겐 또는 시아노기이고;
    R2는 C1-C6 알킬기, CD3, 또는 할로겐에 의해 치환된 C1-C6 알킬기이며;
    X는 NR3 또는 O이고;
    Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이며, 상기 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2의 질소는 화학식(I)의 벤젠 고리에 결합되고;
    R3은 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕실기, CD3, C1-C6 알콕실기 또는 C1-C6 알킬기이며;
    R4는 비치환 또는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이고, 상기 치환기는 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알콕실기, 메틸술포닐기, NR7R8, 또는 비치환 또는 히드록실기 또는 C1-C3 알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 3-6원 헤테로사이클릴기이며; 또는
    R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 1개 내지 4개의 질소 또는 산소를 포함하고 하나 이상의 치환기를 갖는 4-6원 헤테로 고리이고, 상기 치환기는 아미노기, 디메틸아미노기, C1-C3 알콕실기, 또는 비치환 또는 C1-C3 알킬기에 의해 치환된, N 및 O로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 4-6원 헤테로사이클릴기이고;
    R5는 두 개의 고리에 의해 형성된 축합 고리며이며, 상기 두 개의 고리에 의해 형성된 축합 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 축합 고리를 형성하는 두 개의 고리는 각각 독립적으로 벤젠, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리이며, 상기 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 5-7원 헤테로 방향족 고리는 S, N 또는 O로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 상기 치환기는 옥소기(=O) 또는 R6이며,
    R6은 수소, C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알킬술포닐기이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬기, CD3, C1-C3 알콕실기 또는 C3-C5사이클로 알킬기이며;
    및, R1이 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NCH3이고, Y가 NHC(=O)이며, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
    Figure pct00369
    일 수 없고;
    R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NR3이며, Y가 NHC(=O)이고, R3이 메틸기이며, R4가 디메틸아미노에틸기이고, R5가
    Figure pct00370
    이며, R6이 메틸기일 경우, R1, R2, R3, R4 및 R6 중 어느 하나의 수소는 중수소에 의해 치환될 수 없다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 수소, 중수소, 불소, 염소 또는 시아노기이고;
    R2는 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 1개 내지 3개의 불소 또는 염소에 의해 치환된 C1-C3 알킬기이며;
    X는 NR3 또는 O이고;
    R3은 C1-C3 알킬기, CD3, 또는 C1-C3 알콕실기C1-C3 알킬기이며;
    Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고;
    R4는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00371
    ,
    또는, X가 NR3일 경우, R3 및 R4는 이에 결합된 질소 원자와 함께 질소를 포함하고 치환기를 갖는 헤테로 고리를 형성할 수 있고,
    상기 질소를 포함하고 치환기를 갖는 헤테로 고리는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00372
    ,
    R5는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00373
    ,
    R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 또는 메틸기술포닐기이며;
    및, R1이 수소이며, R2가 메틸기이고, X가 NCH3이며, Y가 NHC(=O)이고, R4가 디메틸아미노에틸기일 경우, R5는
    Figure pct00374
    일 수 없고;
    R1이 수소이고, R2가 메틸기이며, X가 NR3이고, Y가 NHC(=O)이며, R3이 메틸기이고, R4가 디메틸아미노에틸기이며, R5가
    Figure pct00375
    이고, R6이 메틸기일 경우, R1, R2, R3, R4, R6 중 어느 하나의 수소는 중수소에 치환될 수 없는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CH3, CD3, 에틸기 또는 메톡시에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고, R4는 디메틸아미노에틸기이며, R5는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00376
    ,
    상기 R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 또는 메틸술포닐기인 것인 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  7. 제4항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이며, R3은 CH3, CD3, 에틸기 또는 메톡시에틸기이고, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이며, R4는 디메틸아미노에틸기이고, R5는 다음 군으로부터 선택되는 것인:
    Figure pct00377

    화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  8. 제4항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CD3 또는 에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고,
    R4는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00378
    ,
    R5는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00379
    ,
    상기 R6은 수소, 메틸기, CD3, 에틸기, 이소프로필기, 또는 메틸술포닐기로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  9. 제4항에 있어서,
    R1은 수소이고, R2는 메틸기 또는 CD3이며, X는 NR3이고, R3은 CD3 또는 에틸기이며, Y는 NHC(=O) 또는 NHS(=O)2이고,
    R4는 다음 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00380
    ,
    R5는 다음 군으로부터 선택되는 것인:
    Figure pct00381
    ,
    화학식 (I)의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물.
  10. 피리미딘 또는 피리딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 또는 용매화물:
    상기 피리미딘 또는 피리딘 화합물은
    Figure pct00382

    Figure pct00383

    Figure pct00384

    으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 약학적 부형제를 치료학적 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
  12. 활성화 또는 내성 돌연 변이체에 의한 EGFR에 의해 매개되는 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체 이성질체, 프로드러그 분자 및/또는 용매화물의 용도로,
    상기 EGFR에 의해 매개되는 질환은 바람직하게, 난소암, 자궁경부암, 대장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관 간질종양, 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 퇴행성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 중피종이다.
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