CN110272420A

CN110272420A - 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法

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Publication number: CN110272420A
Application number: CN201810220003.4A
Authority: CN
Inventors: 朱永强; 杨杨; 海鸥; 刘兆刚; 冯超
Original assignee: Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Chia Tai Fenghai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2019-09-24
Also published as: KR20200121351A; EP3747887A4; WO2019174623A1; US11629144B2; EP3747887A1; CA3093982C; AU2019233209B2; JP7383622B2; JP2021516243A; CN111989329A; CN111989329B; CA3093982A1; US20210053971A1; AU2019233209A1

Abstract

本发明公开了一种结构如式I氘代3‑(4,5‑取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型及其制备方法，所述晶型稳定性高，可通过某些突变形式的表皮生长因子受体而用于疾病或病况的治疗或预防，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR、Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及式I表示的化合物N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d₃)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺的单甲磺酸盐晶型及其制备方法。

背景技术

由式I表示的化合物N-(5-((4-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-1-基)氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d₃)氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺，其结构式为：

式I化合物在药学上为EGFR(表面生长因子受体)调谐子，以式I化合物单甲磺酸盐来制备活性药物成分，可用于某些变异形态的表面生长因子受体所介导的疾病的预防和治疗。同种化合物的不同晶形形式可以改变其物理化学性质，例如导致不同的溶解度、热力学稳定性、不同形式的密度或熔点。因此，这样的物理化学性质可对活性成分的功效或生物利用度具有重要的影响，因此获得一种化合物的稳定晶型形式具有重要意义。

发明内容

本发明主要提供一种结构如式I氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型及其制备方法，具体为：

一种结构如式I氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型A：

所述晶型A的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在15.42±0.2°、17.86±0.2°、20.58±0.2°、21.58±0.2°、23.86±0.2°、24.96±0.2°处有特征峰；进一步地，2θ衍射角度还在6.34±0.2°、10.24±0.2°、10.72±0.2°、14.94±0.2°、15.42±0.2°、16.88±0.2°、17.86±0.2°、20.58±0.2°、21.58±0.2°、23.86±0.2°、24.96±0.2°、26.28±0.2°、27.58±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

进一步地，所述的晶型A具有具有基本如图3所示的热重分析图谱和基本如图4所示的示差扫描量热曲线。

进一步地，所述的晶型A具有以下特征吸收峰的红外光谱：3249cm^-1、3019cm^-1、1942cm^-1、1906cm^-1、1672cm^-1、1575cm^-1、1552cm^-1、1411cm^-1、1368cm^-1、727cm^-1、558cm^-1、522cm^-1。

所述的晶型A的制备方法如下：在30～50℃温度下，将式I化合物用二氯甲烷溶解，滴加甲基磺酸；在0～30℃温度下，搅拌析晶；过滤，干燥即得晶型A；其中二氯甲烷用量为式I化合物的5～40倍，以ml/g单位计；进一步地二氯甲烷用量为式I化合物的10～20倍，以ml/g单位计；所述甲基磺酸与式I化合物的摩尔比0.1～1：1。

一种结构如式I氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型B：

所述晶型B的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在10.38±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°、22.68±0.2°、26.20±0.2°处有特征峰；进一步地，2θ衍射角度还在7.20±0.2°、8.00±0.2°、8.50±0.2°、10.38±0.2°、14.9±0.2°、16.06±0.2°、18.1±0.2°、19.28±0.2°、20.88±0.2°、21.96±0.2°、22.68±0.2°、23.54±0.2°、26.20±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型B具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

进一步地，所述的晶型B具有基本如图7所示的热重分析图谱；具有基本如图8所示的示差扫描量热曲线。

进一步地，所述晶型B具有以下特征吸收峰的红外光谱：3248cm^-1、3103cm^-1、1906cm^-1、1671cm^-1、1618cm^-1、1575cm^-1、1533cm^-1、1141cm^-1、1235cm^-1、1162cm^-1、807cm^-1。

一种所述晶型B的制备方法，包含以下步骤：

1)在50～80℃温度下，将式I化合物用溶剂混合，滴加甲基磺酸；

2)在0～30℃温度下，搅拌析晶；

3)过滤，干燥即得晶型B。

所述溶剂选自乙腈、丙酮或其混合，其用量为式I化合物的5～40倍，以ml/g单位计；进一步地所述溶剂用量为式I化合物的10～20倍，以ml/g单位计。

所述甲基磺酸与式I化合物的摩尔比0.1～1：1。

本发明还公开了所述式I化合物单甲磺酸盐晶型A和B在治疗或预防肿瘤药物中的应用，所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌。

本发明公开的式I化合物单甲磺酸盐晶型A和B，用于治疗或预防由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况；由EGFR介导的或由激活突变体或抗性突变体形式的EGFR介导的疾病、障碍、紊乱或病况选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌或鼻咽癌；所述激活突变体或抗性突变体形式的EGFR选自L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M抗性突变体。

本发明式I化合物单甲磺酸盐晶型A和B可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B。当式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物单甲磺酸盐晶型B的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B与其它一种或几种已知药物。当式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量低。可以与式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限于以下物质：

雌激素受体调节剂、雄激素受体调剂、视网膜受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白体酶抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、ATK抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素、白介素-12、COX-2抑制剂、P53、P53激活剂、VEGF抗体和EGF抗体等。

进一步对，可以与式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限于以下物质：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、安磷汀、安柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠抑制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、硼替佐米、卡菲左米、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、乙烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligrand、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇抑制剂、17-立酶雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、雌炔醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫西芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-嘧啶、阿糖呋喃糖胞噻啶-5呋喃硬质酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司琼、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊、戈舍林瑞、盐酸拉格尼西陇、组胺瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、白细胞介素-2，内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑，酯化雌激素、6-巯基嘌呤、美司钠、氨甲喋呤、氨基乙酰丙酸甲酯、来替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-组、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷提曲赛、利比、依替磷酸铼-186、美罗华、力度伸-美、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁磷酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲胺碟呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福啶、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白稳定制剂、acolbifene、affinitak、氨基碟呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克拉那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101/阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组胺瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班磷酸、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MEP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、OS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素α、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉孔明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanob、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来磷酸或他们的组合。

本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包括所述式I化合物单甲磺酸盐晶型A、B或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料或载体。

此处公开的式I化合物单甲磺酸盐晶型A或B可进一步被加工成本领域技术人员所熟知的任何类型的药物配制制剂或剂量形式，固体形式组合物包括粉末剂、片剂、胶囊、丸剂、散剂、混悬剂等；液体形式制剂包括溶液、混悬剂和乳剂等。其药物组合物可由式I化合物单甲磺酸盐晶型B及一种或多种非毒性药学上可接受的辅料或载体，以及必要时的其他活性成分一起组成。这里所用的短语“药学上可接受的辅料或载体”是指药学接受的材料、成份或介质，如液体或固体填料、稀释剂、辅料、溶剂或封装材料，包括从一个器官或身体的某部分到另一个器官或身体的某部分携带或运输主要药学试剂。每个载体必须是“可以接受”，能兼容其他形式的药物成份而对病人不造成伤害。一些可作为药学上可以接受的载体的例子包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖糖；淀粉，如小麦淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如钠羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素，粉状西黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉；辅料，如可可黄油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；甘醇，如丁二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；生理盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及其他无毒的应用在药物制剂的可兼容物质。

当本发明的式I化合物单甲磺酸盐晶型为药剂给人类和动物进行治疗时，它们可以本身或作为药物组合物而给药。例如，包含0.1％-99.5％(优选是0.5％-90％)的活性成分和药学上可接受的载体。

本发明还提供了药品包装或套件，包括一个或多个的包装，其中含有对本发明中一个或多个成分的药物组合。可选的此类包装以公告的形式由政府机构规范生产，以生产法规中许可的公开方法使用或销售药品或生物制品，使用或销售对人的治疗制剂。

研究发现，将式I化合物单甲磺酸盐晶型A样品于高温、高湿、光照条件下15天，测定其X-射线衍射图谱，结果显示，其单甲磺酸盐晶型A在高温或高湿条件下会转变成单甲磺酸盐晶型B，说明单甲磺酸盐晶型A在高温或高湿情况下易发生转晶现象。

本发明涉及的式I化合物的单甲磺酸盐晶型B具有对制药加工和应用有力的物理性质，包括较好稳定性高和非吸湿性。首先本发明所涉及晶型B的DSC峰值单一，证明其有着稳定的热交换量程，晶体本身较为稳定；其次在加速放样试验(温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％)和长期放样实验(温度为25±5℃，相对湿度为60％±10％)中，其外观、纯度、有关杂质及含量均无较大变化，证明其在此条件下稳定性较好。

本发明所提供的式I化合物单甲磺酸盐晶型制备过程中采用的溶剂毒性小，制备过程安全，所得产品纯度较高。

附图说明

附图1：实施例2式I化合物单甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

附图2：实施例2式I化合物单甲磺酸盐晶型A的红外图谱；

附图3：实施例2式I化合物单甲磺酸盐晶型A的热重分析图谱(TG)；

附图4：实施例2式I化合物单甲磺酸盐晶型A的示差扫描量热曲线图谱(DSC)；

附图5：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图谱；

附图6：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B的红外图谱；

附图7：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B的热重分析图谱(TG)；

附图8：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B的示差扫描量热曲线图谱(DSC)；

附图9：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B加速放样试验6个月的X-射线粉末衍射图谱；

附图10：实施例4式I化合物单甲磺酸盐晶型B长期放样试验6个月的X-射线粉末衍射图谱；

具体实施方式

下列详细的实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法并且应理解为只是说明性质的，不是对上述公开内容的限制。本领域的技术人员将能迅速准确识别反应物和反应条件和技术方面的变化。

实施例1：式I化合物的制备

合成路线如下：

化合物1

取250mL单口烧瓶，分别加入N-甲基乙醇胺(10g，133.1mmol)，TEA(26.9g，266.3mmol)，乙腈(100mL)，然后将氯化苄(23.9g，139.8mmmol)在0℃下慢慢滴加到反应液中，并在室温下继续搅拌1h，TLC监测无原料剩余，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得到21g无色液体即化合物1，收率95.5％。

化合物2

取250mL茄型瓶，加入化合物1(21g，127.1mmol)，TEA(25.7g，254.2mmol)和DCM(100ml)，然后在0℃下滴加MsCl(14.6g，127.1mmol)。反应液在室温下搅拌3h，TLC监测已无原料剩余，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得到20g淡黄色液体即化合物2，收率85.6％。

化合物3

取500mL封管，加入化合物2(20g，108.9mmol)，氨水215mL，混合液在40℃下搅拌过夜，TLC监测已无原料剩余，柱层析纯化得到15g无色液体即化合物3，收率为84％。化合物4

取500mL茄型瓶，加入化合物3(15g，91.3mmol)，DCM(200mL)，在室温下慢慢滴加Boc₂O(19.9g，91.3mmol)，滴加完毕后混合液在室温下继续搅拌3h，TLC监测无原料剩余，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得到21g化合物4，为白色固体，产率为87％。化合物5

取100mL茄型瓶，加入化合物4(10g，37.8mmol)，DMF(40mL)，然后分批加入NaH(2.3g，56.7mmol)，搅拌30mins，加入TsOCD₃(7.9g，41.6mmol)的DMF(10mL)溶液，然后室温下搅拌3h，TLC监测无原料剩余，加入150mL H₂O淬灭，EA(50mL*3)萃取，合并有机相，brine洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏出去溶剂，柱层析纯化得到8.5g即化合物5，为白色固体，收率为80％。

化合物6

取250mL茄型瓶，加入化合物5(8.5g，30.18mmol)，THF(80ml)，冰浴下分批加入LiAlH₄(3.4g，90.59mmol)，然后加热到60℃过夜，TLC监测无原料剩余，缓慢加入Na₂SO₄·10H₂O淬灭，过滤除掉固体，收集滤液，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化得到4.5g无色液体即化合物6，收率为76.3％。

化合物7

取100mL茄型瓶，分别加入化合物6(4.5g，23mmol)，MeOH(50mL)，Pd(OH)₂/C(200mg)，抽真空换氢气3次，室温下搅拌过夜，TLC监测已无原料剩余，过滤除掉Pd(OH)₂/C，然后将反应液pH值调到酸性，减压蒸馏除去溶剂得到2.8g白色固体即化合物7，收率85.9％。化合物8

取250mL茄型瓶，分别加入2,4-二氯嘧啶(11.37g，76.33mmol)，三氯化铝(10.18g，76.33mmol)和100mL乙二醇二甲醚(DME)，室温下搅拌20分钟。然后分批加入化合物II(10.00g，63.61mmol)，升至80度反应6h。停止反应冷却至室温，加入100mL水，搅拌2h，过滤，固体用乙醇洗涤，真空干燥得红色粗品15.46克即化合物III，得率90.1％。取300mL1,4-二氧六环于500mL茄型瓶中，分别加入化合物III(20.00g，82.07mmol)，化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(16.80g，90.28mmol)和对甲苯磺酸(17.17g，90.28mmol)。升至85度反应8h，冷却至室温，加水搅拌，并滴加40％氢氧化钠溶液至pH＝9.过滤，固体用乙醇洗涤，真空干燥后得黄色固体30.00g即化合物8，得率92.9％。

化合物9

取120mL封管，加入化合物8(2g，4.77mmol)，7(810mg，5.72mmol)，DIPEA(1.23g，9.54mmol)，DMA(10mL)。然后封管140℃反应6h，TLC监测无原料剩余，将反应液冷却至室温，加入20mL水，析出固体，过滤，然后加入将滤饼加入2mL甲醇打浆洗涤，过滤、烘干得到1.7g红色固体即化合物9，收率70.6％。

化合物10

取250mL单口烧瓶，加入化合物9(1.7g，3.37mmol)，Pd/C(200mg)，MeOH(100mL)，抽真空换氢气3次，室温下搅拌过夜，TLC监测已无原料剩余，过滤除掉Pd/C，减压蒸馏除去溶剂得到黄绿色固体，柱层析纯化，洗脱剂(DCM：MeOH：NH₃H₂O＝20:1:0.1)洗脱，得到1.2g黄绿色固体即化合物10，收率75％。

式I化合物

取20mL单口烧瓶，加入化合物10(500mg，1.05mmol)，DCM(30mL)，然后将3-氯丙酰氯(133.7mg，1.05mmol)，在0℃下慢慢滴加到反应液中，并在室温下继续搅拌30min，TLC监测无原料剩余，然后加入NaOH(168mg，4.2mmol)，升温到65℃搅拌过夜，HPLC监测无原料剩余，减压蒸馏除去溶剂，柱层析纯化，洗脱剂(DCM：MeOH＝10:1)洗脱得到280mg淡黄色固体即式I化合物，收率为50.4％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),9.88(s,1H),9.12(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.26–7.14(m,2H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.49(dd,J＝16.9,2.2Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,9.8Hz,1H),5.73(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),4.49-4.32(m,2H),3.91(s,3H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.73(s,3H),2.39-2.23(m,7H),1.82(s,3H).LC-MS[M+H]⁺528.7

实施例2：式I化合物单甲磺酸盐晶型A的制备

将1.0g式I化合物加入15ml二氯甲烷中，搅拌至溶清，控温30～50℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸182mg溶于5ml二氯甲烷)，降温至0～30℃搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得产物1.1g，收率93.0％，X-粉末衍射图谱、红外图谱、热重分析图谱(TG)及示差扫描量热曲线图谱(DSC)分别如图1、图2、图3及图4。

实施例3：式I化合物单甲磺酸盐晶型A的制备

将0.5g式I化合物加入10ml二氯甲烷中，搅拌至溶清，控温30～50℃滴加配制好的甲基磺酸(甲基磺酸90mg溶于2.5ml二氯甲烷)，降温至0～30℃搅拌析晶，过滤，50℃真空干燥，得产物500mg，收率84.7％，X-粉末衍射图谱和红外图谱与实施例2相比在误差范围内。

实施例4：式I化合物单甲磺酸盐晶型B的制备

将20g式I化合物加入400ml丙酮中，加热至回流，滴加甲基磺酸(甲基磺酸3.6g)，降温至0～30℃，控温搅拌析晶4h，过滤，50℃真空干燥，得到产物21.6g，收率91.5％。X-粉末衍射图谱、红外图谱、热重分析图谱(TG)及示差扫描量热曲线图谱(DSC)分别如图5、图6、图7及图8。

实施例5：式I化合物单甲磺酸盐晶型B的制备

将500g式I化合物加入10L丙酮中，加热至回流，滴加甲基磺酸(甲基磺酸90.9g)，降温至0～30℃，控温搅拌析晶4h，过滤，50℃真空干燥，得到产物550g，收率93.0％，X-粉末衍射图谱和红外图谱与实施例4相比在误差范围内。

实施例6：式I化合物单甲磺酸盐晶型B的制备

将30g式I化合物加入300ml乙腈中，加热至回流，滴加甲基磺酸(甲基磺酸5.5g)，降温至0～30℃，控温搅拌析晶4h，过滤，50℃真空干燥，得到产物31g，收率87.3％，X-粉末衍射图谱和红外图谱与实施例4相比在误差范围内。

效果实施例：式I化合物单甲磺酸盐晶型A、B的性质

1.稳定性示差扫描量热(DSC)试验

仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪

升温速率：10.00℃/min

结果显示，式I化合物甲磺酸盐A、B晶型样品分别具有基本如图8及图4的DSC图谱，峰值单一，证明其有稳定的热交换量程。

2.晶体影响因素试验

将式I化合物单甲磺酸盐晶型A、B样品分别于高温、高湿、光照条件下15天，结果显示，其单甲磺酸盐晶型A在高温及高湿会转变成单甲磺酸盐晶型B。

3.加速放样试验

将式I化合物单甲磺酸盐晶型B样品放置于培养皿中，置于温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％条件下，分别在0时，1月，2月，3月，6月取样检测，结果见表1：

表1式I化合物单甲磺酸盐晶型B加速放样试验

以上实验证明，式I化合物单甲磺酸盐晶型B加速放样实验中，各考察项目均无明显变化；同时将式I化合物单甲磺酸盐晶型B样品加速放样试验6个月的X射线粉末衍射图谱(图9)与实验前(图1)进行对比，其变化在误差范围内，晶型未发生改变。

4.长期放样实验

将式I化合物单甲磺酸盐晶型B样品放置于培养皿中，置于温度为25±5℃，相对湿度为60％±10％条件下，分别在0时，3月，6月取样检测，结果见表2：

表2式I化合物单甲磺酸盐晶型B长期放样试验

以上实验证明，式I化合物单甲磺酸盐晶型B长期放样试验中，各考察项目均无明显变化；同时将式I化合物单甲磺酸盐晶型B样品长期放样试验6个月的X射线粉末衍射图谱(图10)与实验前(图1)进行对比，其变化在误差范围内，晶型未发生改变。

上述结果可得，本发明所涉及的式I化合物单甲磺酸盐晶型B在加速放样试验(温度为40±2℃，相对湿度为75％±5％)和长期放样实验(温度为25±5℃，相对湿度为60％±10％)中，其晶型、纯度和有关杂质均无较大变化，说明其稳定性较好。

Claims

1.一种结构如式I氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型A：

其特征在于所述晶型A的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在15.42±0.2°、17.86±0.2°、20.58±0.2°、21.58±0.2°、23.86±0.2°、24.96±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在6.34±0.2°、10.24±0.2°、10.72±0.2°、14.94±0.2°、15.42±0.2°、16.88±0.2°、17.86±0.2°、20.58±0.2°、21.58±0.2°、23.86±0.2°、24.96±0.2°、26.28±0.2°、27.58±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

4.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于具有基本如图3所示的热重分析图谱和基本如图4所示的示差扫描量热曲线。

5.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于具有以下特征吸收峰的红外光谱：3249cm^-1、3019cm^-1、1942cm^-1、1906cm^-1、1672cm^-1、1575cm^-1、1552cm^-1、1411cm^-1、1368cm^-1、727cm^-1、558cm^-1、522cm^-1。

6.一种结构如式I氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物的单甲磺酸盐晶型B：

其特征在于所述晶型B的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在10.38±0.2°、14.9±0.2°、18.1±0.2°、22.68±0.2°、26.20±0.2°处有特征峰。

7.根据权利要求6所述的晶型B，其特征在于所述晶型B的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在7.20±0.2°、8.00±0.2°、8.50±0.2°、10.38±0.2°、14.9±0.2°、16.06±0.2°、18.1±0.2°、19.28±0.2°、20.88±0.2°、21.96±0.2°、22.68±0.2°、23.54±0.2°、26.20±0.2°处有特征峰。

8.根据权利要求6或7所述的晶型B，其特征在于具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图谱。

9.根据权利要求6或7所述的晶型B，其特征在于具有基本如图7所示的热重分析图谱和基本如图8所示的示差扫描量热曲线。

10.根据权利要求6或7所述的晶型B，其特征在于具有以下特征吸收峰的红外光谱：3248cm^-1、3103cm^-1、1906cm^-1、1671cm^-1、1618cm^-1、1575cm^-1、1533cm^-1、1141cm^-1、1235cm^-1、1162cm^-1、807cm^-1。

11.一种权利要求6或7所述晶型B的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

2)在0～30℃温度下，搅拌析晶；

3)过滤，干燥即得晶型B。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述溶剂选自乙腈、丙酮或其混合，其用量为式I化合物的5～40倍，以ml/g单位计。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述溶剂用量为式I化合物的10～20倍，以ml/g单位计。

14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述甲基磺酸与式I化合物的摩尔比0.1～1：1。

15.权利要求1-10任一项所述晶型在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于制备治疗或预防肿瘤的药物。