KR20200121351A - 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법 - Google Patents

중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법을 개시하며, 상기 결정형은 안정성이 높고 일부 돌연변이 형태의 상피세포성장인자 수용체를 통해 질병 또는 병증을 치료하거나 예방할 수 있으며, 여로 종류의 종양세포의 생장을 효과적으로 억제하고 EGFR, Her 패밀리의 다른 프로테아제에 대해 억제작용을 발휘할 수 있으며, 항종양 약물을 제조하는 데 사용할 수 있다.

Description

중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법
본 발명은 약학 분야에 속한 것으로, 구체적으로는 식 I로 표시되는 화합물인 N-(5-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸(메틸-d3)아미노)에틸)아미노)페닐)아세트아미드의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법에 관한 것이다.
식 I로 표시되는 화합물인 N-(5-((4-(5,6-디히드로-4H-피롤로 [3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-(메틸(메틸-d3)아미노)에틸)아미노)페닐)아세트아미드의 구조식은 다음과 같다.
Figure pct00001
식 I의 화합물은 약학에서 EGFR(상피세포성장인자 수용체)의 조절자이고, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트로 활성 약물 성분을 제조함으로써 일부 변이 형태의 상피세포성장인자 수용체로 인한 질병을 예방 및 치료하는 데 사용할 수 있다. 동종 화합물의 상이한 결정형 형태는 그 물리화학적 성질을 변화시킬 수 있는데, 예를 들면 상이한 용해도, 열역학 안정성, 상이한 밀도 또는 용점을 초래하는 것이다. 따라서, 이러한 물리화학적 성질은 활성 성분의 효능 또는 생물 이용도에 중요한 영향을 미칠 수 있으므로, 화합물의 안정한 결정형 형태를 획득하는 것이 매우 중요하다.
본 발명은 주로 식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형 및 그 제조방법를 제공하는데, 구체적으로 다음과 같다.
식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A):
Figure pct00002
상기 결정형(A)의 X선 분말 회절에 있어서, 2θ 회절각도는 15.42±0.2°, 17.86±0.2°, 20.58±0.2°, 21.58±0.2°, 23.86±0.2°, 24.96±0.2°에서 특징 피크를 가지고 있고, 나아가 6.3±0.2°, 10.24±0.2°, 10.72±0.2°, 14.94±0.2°, 15.42±0.2°, 16.88±0.2°, 17.86±0.2°, 20.58±0.2°, 21.58±0.2°, 23.86±0.2°, 24.96±0.2°, 26.28±0.2°, 27.58±0.2°에서도 특징 피크를 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(A)은 대략 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(A)은 대략 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량분석 그래프와 대략 도 4에 나타낸 바와 같은 시차주사열량측정 곡선을 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(A)은 3249cm-1, 3019cm-1, 1942cm-1, 1906cm-1, 1672cm-1, 1575cm-1, 1552cm-1, 1411cm-1, 1368cm-1, 727cm-1, 558cm-1, 522cm-1 등 특징적인 흡수 피크의 적외선 스펙트럼을 가지고 있다.
상기 결정형(A)의 제조방법은 30~50℃에서 식 I의 화합물을 디클로로메탄으로 용해시키고 메틸설폰산을 적하하는 단계와, 0~30℃에서 교반하여 결정을 석출시키는 단계와, 여과한 후 건조시켜 결정형(A)을 획득하는 단계를 포함하는데, 그중 디클로로메탄의 사용량은 ml/g으로 식 I의 화합물의 5~40배이고, 나아가 디클로로메탄의 사용량은 ml/g으로 식 I의 화합물의 10~20배이며, 상기 메틸설폰산과 식 I의 화합물의 몰비는 0.1~1:1이다.
식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B):
Figure pct00003
상기 결정형(B)의 X선 분말 회절에 있어서, 2θ 회절각도는 10.38±0.2°, 14.9±0.2°, 18.1±0.2°, 22.68±0.2°, 26.20±0.2°에서 특징 피크를 가지고 있고, 나아가 7.20±0.2°, 8.00±0.2°, 8.50±0.2°, 10.38±0.2°, 14.9±0.2°, 16.06±0.2°, 18.1±0.2°, 19.28±0.2°, 20.88±0.2°, 21.96±0.2°, 22.68±0.2°, 23.54±0.2°, 26.20±0.2°에서도 특징 피크를 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(B)은 대략 도 5에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(B)은 대략 도 7에 나타낸 바와 같은 열중량분석 그래프를 가지고 있고, 대략 도 8에 나타낸 바와 같은 시차주사열량측정 곡선을 가지고 있다.
나아가, 상기 결정형(B)은 3248cm-1, 3103cm-1, 1906cm-1, 1671cm-1, 1618cm-1, 1575cm-1, 1533cm-1, 1141cm-1, 1235cm-1, 1162cm-1, 807cm-1 등 특징적인 흡수 피크의 적외선 스펙트럼을 가지고 있다.
상기 결정형(B)의 제조방법은,
1)50~80℃에서 식 I의 화합물을 용매로 혼합시키고 메틸설폰산을 적하하는 단계;
2)0~30℃에서 교반하여 결정을 석출시키는 단계;
3)여과한 후 건조시켜 결정형(B)을 획득하는 단계;를 포함한다.
상기 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물에서 선택되며, 그 사용량은 ml/g으로 식 I의 화합물의 5~40배이고, 나아가 ml/g으로 식 I의 화합물의 10~20배이다.
상기 메틸설폰산과 식 I의 화합물의 몰비는 0.1~1:1이다.
본 발명은 또한 상기 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)과 결정형(B)의 종양 치료 또는 예방용 약물에서의 적용을 개시하는데, 상기 종양은 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장관기질종양, 백혈병, 조직구림프종, 비인두암에서 선택된다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)과 결정형(B)은 EGFR 또는 활성화 돌연변이체 혹은 저항성 돌연변이체 형태의 EGFR에 의한 질병, 장애, 이상 또는 병증; EGFR 또는 활성화 돌연변이체 혹은 저항성 돌연변이체 형태의 EGFR에 의한 질병, 장애, 이상 또는 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장관기질종양, 백혈병, 조직구림프종 또는 비인두암에서 선택되는 병증을 치료 또는 예방하기 위한 것이고, 상기 활성화 돌연변이체 또는 저항성 돌연변이체 형태의 EGFR은 L858R 활성화 돌연변이체, Exon19 결실 활성화 돌연변이체 및 T790M 저항성 돌연변이체에서 선택된다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 및 결정형(B)은 유사한 증상을 치료 또는 개진하는 기존의 약물과 병용할 수 있다. 병용하는 경우, 원래 약물의 투여방식과 사용량은 전과 동일하고, 동시 또는 그 후에 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)을 복용한다. 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)을 다른 하나 또는 복수개의 약물과 동시에 복용하는 경우, 하나 또는 복수개의 기존 약물과 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)을 함유하는 약물 조성물을 사용하는 것이 바람직하다. 약물 병용은 또한 겹치는 시간대에 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)과 다른 하나 또는 복수개의 기존 약물을 복용하는 것을 포함한다. 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)과 다른 하나 또는 복수개의 약물을 병용하는 경우, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B), 혹은 기존 약물의 사용량은 이들을 단독 사용할 때의 사용량보다 작을 수 있다. 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)과 병용할 수 있는 약물 또는 활성 성분은 이하의 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
에스트로겐 수용체 조절제, 안드로젠 수용체 조절제, 망막 수용체 조절제, 세포독소/세포 억제제, 항증식제, 단백질전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV 프로테인키나이제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관신생 억제제, 세포 증식 및 생존신호 억제제, 세포주기확인점을 간섭하는 약물과 아포토시스 유도제, 세포독소류 약물, 타이로신 단백질 억제제, EGFR 억제제, VEGFR 억제제, 세린/트레오닌 단백질 억제제, Bcr-Abl 억제제, c-Kit 억제제, Met 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, MMP 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 히스티딘 탈아세틸화 효소 억제제, 프로테아좀 억제제, CDK 억제제, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, MDM2 패밀리 단백질 억제제, IAP 패밀리 단백질 억제제, STAT 패밀리 단백질 억제제, PI3K 억제제, ATK 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론, 인터류킨-12, COX-2 억제제, P53, P53 활성제, VEGF 항체 및 EGF 항체 등이다.
나아가, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)과 병용할 수 있는 약물 또는 활성 성분은 프로류킨, 알렌드로네이트, 인터페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로푸리놀 나트륨, 팔로노세트론염산염, 헥사메틸멜라민, 아미노글루테치마이드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 돌라세트론, aranesp, arglabin, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG 또는 tice BCG, 베스타틴, 베타메타손아세테이트, 베타메타손인산나트륨 억제제, 벡사로텐, 블레오마이신 설페이트, 브로모데옥시우리딘, 보르테조밉, 카르필조밉, 부설판, 칼시토닌, 알렘투주맙 주사제, 카페시타빈, 카보플라틴, 카소덱스, cefesone, 셀모류킨, 다우노루비신, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로로포스페이트, 사이클로포스파마이드, 사이토신아라비노사이드, 다카바진, 악티노마이신 D, 다우노루비신 리포솜, 덱사메타손, 인산덱사메타손, 에스트라디올 발레레이트, 데닐류킨 디피톡스 2, 데포메드롤, 데스로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디푸루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 아드리아마이신, 드로나비놀, 홀뮴-166-키토산 복합체, eligrand, 라스뷰리케이스, 에피루비신 하이드로클로라이드, 아프레피탄트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에리스로포이에틴, 헵타플라틴, 레바미졸 정제, 에스트라디올 억제제, 17-리아제 에스트라디올, 에스트라무스틴 인산나트륨, 에치닐에스트라디올, 아미포스틴, 에티드로닉산, 에토포포스, 에토포시드, 피라졸, 타목시펜 제제, 필그라스팀, 피나스테리드, 플록스우리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 포르메스테인, 1-피리미딘, 아라비노퓨라노실사이토신-5 카보퓨란포스페이트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마글로불린, 젬시타빈, 젬투주맙, 이매티닙 메실레이트, 글리아델, 고세렐린, hydrochloride Lagneysilon, 히스트렐린, 하이캄틴, 히드로코르티손, 에리트로-하이드록시아데닌, 히드록시우레아, 이브리투모맙 튜세탄, 아이다루비신, 이소사이클로포스파마이드, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코보린, 루프로레린, 루프로레린 아세트산염, 레바미졸, 레보폴리네이트칼슘, 레보티록신나트륨, 레보티록신나트륨 제제, 로무스틴, 로니다민, 나이트로젠 머스타드, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 에스테르화 에스트로겐, 6-메르캅토푸린, 메스나, 아메토프테린, 메틸 아미노레불리네이트, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미토산트론, 트리로스테인, 시트르산 아드리아마이신 리포솜, NDP, 페그필그라스팀, 오프렐벨킨, neupogen, 닐루타마이드, 타목시펜, NSC-631570, 재조합 인간 인터류킨 1-군, 옥트레오타이드, 염산온단세트론, 데히드로히드로코르티손 경구용 용액제, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 프레드니솔론인산나트륨 제제, 페그아스파라기나제, 페가시스, 펜토스타틴, 스트렙토마이세스 제제, 염산 피로카루핀, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 신티손, 프리드니손, 프레마린, 프로카바진, 재조합 인간 에리스로포이에틴, 랄티트렉시드, 레비프, 에티드로네이트레늄-186, 맙테라, 레덕손-미, Romurtide, 염산 필로카르핀 정제, 살그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 메틸프레드니솔론, 파포스산, 줄기세포 치료, 스트렙토조신, 염화스트론튬-89, 레보티록신나트륨, 타목시펜, 탐스로신, 네라티닙 말레산염, tastolactone, 도세탁셀, 테세루킨, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 치오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오슬판, 트레티노인, 메토트렉세이트 정제, 트리메틸멜라민, 트라이메트렉세이트, 트립토렐린아세테이트, 트립토렐린파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 덱스라족산, ZSS, 조프란, 파클리탁셀 단백질 안정제제, acolbifene, affinitak, 아미노프테린, 아족시펜, asoprisnil, 아타메스탄, BAY43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 세레콕시브, 세툭시맙, CRS, 시프로테론아세테이트, 데시타빈, DN-101/아드리아마이신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, edotecarin, 에플로리니틴, Exatecan, 펜레티니드, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린 하이드로겔 임플란트, 홀뮴-166DOTMP, 이반드론산, ixabepilone, 키홀-림펫 헤모사이아닌, L-651582, 란레오타이드, 라소폭시펜, libra, lonafamib, Miproxifene, Minodronate, MS-209, 리포솜 MEP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, 네오바스타트, Nolatrexed, Oblimersen, onco-TCS, osidem, 파클리탁셀폴리글루타메이트, 파미드론산나트륨, PN-401, OS-21, 쿠아제팜, R-1549, 라록시펜, 란피르나제, 이소트레티노인, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, tarceva, 도코사헥사에노익산 파클리탁셀, 티모신 α, gazolefurine, tipifamib, TPZ, TLK-286, 토레미펜, 트랜스 MID-lo7R, 발스포다르, 바프레오티드, vatalanob, 벌티폴핀, 빈플루닌, Z-100와 졸레드론산 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A, B) 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 보조제 또는 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
여기서 개시한 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 또는 결정형(B)은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 숙지하고 있는 임의의 유형의 약물 제제 또는 제형으로 가공될 수 있는데, 고체 형태의 조성물은 분말제, 정제, 캡슐, 환약, 분산제, 현탁제 등을 포함하고, 액체 형태의 제제는 용액, 현탁제 및 유제 등을 포함한다. 그 약물 조성물은 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B) 및 하나 또는 복수개의 약학적으로 허용 가능한 비독성 보조제 또는 담체, 그리고 필요에 따른 다른 활성 성분으로 조성될 수 있다. 여기서, 용어 “약학적으로 허용 가능한 보조제 또는 담체”는 약학적으로 허용하는 재료, 성분 또는 매체를 말하는데, 예를 들면 액체 또는 고체 필러, 희석제, 보조제, 용매 또는 포장 재료이고, 하나의 기관 또는 신체의 어느 부분으로부터 다른 하나의 기관 또는 신체의 어느 부분으로 주요한 약학 시약을 휴대하거나 수송하는 것을 포함한다. 각 담체는 반드시 “허용 가능”한 것이며, 환자에게 손상을 주지 않고 다른 형태의 약물 성분을 수용할 수 있어야 한다. 일부 약학적으로 허용 가능한 담체는 유당, 포도당 및 자당과 같은 당; 소맥 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 아세틸셀룰로오스, 트라가칸트 검 파우더, 맥아, 젤라틴, 탤컴 파우더와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 보조제; 땅콩기름, 목화씨기름, 홍화씨기름, 참기름, 올리브유, 옥수수기름 및 콩기름과 같은 오일; 부탄디올과 같은 에틸렌글리콜; 글리세린, 소르비톨, 마니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알콜; 올레인산에틸 및 라우르산에틸과 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 비발열성 물; 생리식염수; 링거용액; 에탄올; 인산완충액 및 약물 제제에 적용되는 다른 무독성 허용 가능 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형이 약제로서 사람과 동물을 치료할 때, 직접 또는 약물 조성물 형태로 투여할 수 있다. 예를 들면, 0.1%~99.5%(바람직하게는 0.5%~90%)의 활성 성분과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 또는 복수개의 포장을 포함하고, 그안에 본 발명의 하나 또는 복수개의 성분의 약물 조합을 함유하는 약품 포장 또는 키트를 제공한다. 선택 가능한 이러한 포장은 공고 형식으로 정부 기관에서 규범적으로 생산되며, 생산 법규에서 승인하는 방법으로 약품 또는 생물제품을 사용하거나 판매하고, 사람에 대한 치료 제제를 사용하거나 판매한다.
연구에 따르면, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A) 샘플을 고온, 고습, 광조 조건에서 15일간 방치하고 그 X선 회절 스펙트럼을 측정한 결과, 그 모노메탄설포네이트 결정형(A)은 고온 또는 고습 조건에서 모노메탄설포네이트 결정형(B)으로 전환될 수 있음을 발견하였고, 이는 모노메탄설포네이트 결정형(A)이 고온 또는 고습에서 결정 전환 현상을 쉽게 일으키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)은 제약 가공 및 적용에 유리한 물리 성질을 가지고 있고, 양호한 안정성과 비흡습성을 가지고 있다. 본 발명에 따른 결정형(B)의 DSC 피크가 단일하는데, 이는 안정한 열교환 측정거리를 가지고 있고, 결정체 자체가 안정하다는 것을 의미하며, 또한 쾌속 샘플 방치 시험(온도 40±2℃, 상대습도 75%±5%)과 장기간 샘플 방치 시험(온도 25±5℃, 상대습도 60%±10%)에서, 그 외관, 순도, 관련 불순물 및 함유량이 모두 크게 변화되지 않는데, 이는 이러한 조건하에서 안정성이 양호함을 의미한다.
본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형의 제조과정에서 사용한 용매는 독성이 작고, 제조과정이 안전하며, 획득한 제품의 순도가 높다.
도 1은 실시예 2에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 적외선 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 2에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 열중량분석 그래프(TG)이다.
도 4는 실시예 2에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 시차주사열량측정 그래프(DSC)이다.
도 5는 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 적외선 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 열중량분석 그래프(TG)이다.
도 8은 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 시차주사열량측정 그래프(DSC)이다.
도 9는 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)에 대해 쾌속 샘플 방치 시험을 6개월 진행하여 얻은 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 4에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)에 대해 장기간 샘플 방치 시험을 6개월 진행하여 얻은 X선 분말 회절 스펙트럼이다.
이하의 상세한 실시예는 각종 화합물의 제조방법 및/또는 본 발명을 실시하는 각종 방법을 설명하는데, 이는 단지 설명을 위한 것에 불과하고 위에서 개시한 내용을 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 반응물, 반응 조건 및 기술면에서의 변화를 빠르고 정확하게 인식할 수 있을 것이다.
실시예 1: 식 I의 화합물의 제조
Figure pct00004
합성경로는 다음과 같다.
Figure pct00005
화합물 1
Figure pct00006
250 mL의 플라스크에 각각 N-메틸에탄올아민(10g, 133.1mmol), TEA(26.9g, 266.3mmol), 아세토니트릴(100mL)을 첨가한 후, 0℃에서 염화벤질(23.9g, 139.8mmmol)을 반응액에 천천히 적하시키고 실온에서 1h 동안 지속적으로 교반하며, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 감압하여 용매를 증류 제거하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 21g의 무색 액체 즉 화합물 1을 획득하였는데, 수율이 95.5%이었다.
화합물 2
Figure pct00007
250mL의 가지형 플라스크에 화합물 1(21g, 127.1mmol), TEA(25.7g, 254.2mmol) 및 DCM(100ml)을 첨가한 후 0℃에서 MsCl(14.6g, 127.1mmol)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 3h 동안 교반하고, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 감압하여 용매를 증류 제거하며, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 20g의 담황색 액체 즉 화합물 2를 획득하였는데, 수율이 85.6%이었다.
화합물 3
Figure pct00008
500mL의 실링 튜브에 화합물 2(20g, 108.9mmol), 암모니아수 215mL를 첨가하고, 혼합액을 40℃에서 밤새 교반하며, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 15g의 무색 액체 즉 화합물 3을 획득하였는데, 수율이 84%이었다.
화합물 4
Figure pct00009
500mL의 가지형 플라스크에 화합물 3(15g, 91.3mmol), DCM(200mL)을 첨가하고, 실온에서 Boc2O(19.9g，91.3mmol)를 천천히 적가하며, 적가 완료 후 혼합액을 실온에서 3h 동안 지속적으로 교반하고, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 감압하여 용매를 증류 제거하며, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 21g의 흰색 고체 즉 화합물 4를 획득하였는데, 수율이 87%이었다.
화합물 5
Figure pct00010
100mL의 가지형 플라스크에 화합물 4(10g, 37.8mmol), DMF(40mL)를 첨가한 후 NaH(2.3g，56.7mmol)를 분할 첨가하고 30mins 교반하며, TsOCD3(7.9g, 41.6mmol)의 DMF(10mL) 용액을 첨가한 후 실온에서 3h 동안 교반하고, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 150mL의 H2O를 첨가하여 ??칭하며, EA(50mL*3)로 추출하고 유기상을 합병시키며, brine로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 증류 제거하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 8.5g의 흰색 고체 즉 화합물 5를 획득하였는데, 수율이 80%이었다.
화합물 6
Figure pct00011
250mL의 가지형 플라스크에 화합물 5(8.5g, 30.18mmol), THF(80ml)를 첨가하고 아이스배스에서 LiAlH4(3.4g, 90.59mmol)를 분할 첨가한 후, 60℃로 가열하고 밤새우며, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 Na2SO4·10H2O를 천천히 첨가하여 ??칭하고, 고체를 여과 제거한 후 여액을 수집하며, 감압하여 용매를 증류 제거하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.5g의 무색 액체 즉 화합물 6을 획득하였는데, 수율이 76.3%이었다.
화합물 7
Figure pct00012
100mL의 가지형 플라스크에 각각 화합물 6(4.5g, 23mmol), MeOH(50mL), Pd(OH)2/C(200mg)를 첨가하고 진공 환경을 만들고 수소 분위기로 바꾸는 것을 3번 진행하며, 실온에서 밤새 교반하고, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 Pd(OH)2/C를 여과 제거하며, 그 후 반응액의 pH를 산성으로 조절하고, 감압하여 용매를 증류 제거한 후 2.8g의 흰색 고체 즉 화합물 7을 획득하였는데, 수율이 85.9%이었다.
화합물 8
Figure pct00013
250mL의 가지형 플라스크에 각각 2,4-디클로로피리미딘(11.37g, 76.33mmol), 염화알루미늄(10.18g, 76.33mmol) 및 100mL의 디메톡시에탄(DME)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 그 후, 화합물 II(10.00g, 63.61mmol)를 분할 첨가하고 80℃로 승온시켜 6h 동안 반응시켰다. 반응을 멈추고 실온으로 냉각시키며, 100mL의 물을 첨가하고 2h 동안 교반한 후 여과하며, 고체를 에탄올으로 세척하고 진공 건조시켜 15.46g의 빨란색 조생성물 즉 화합물 III를 획득하였는데, 수율이 90.1%이었다.
300mL의 1,4-다이옥세인을 500mL의 가지형 플라스크에 넣은 후, 각각 화합물 III(20.00g, 82.07mmol), 화합물 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린(16.80g, 90.28mmol) 및 파라톨루엔설폰산(17.17g, 90.28mmol)을 첨가하였다. 85℃로 승온시킨 후 8h 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하여 교반하며, 40% 수산화나트륨 용액을 pH=9까지 적하하였다. 여과한 후 고체를 에탄올으로 세척하고, 진공 건조시켜 30.00g의 황색 고체 즉 화합물 8을 획득하였는데, 수율이 92.9%이었다.
화합물 9
Figure pct00014
120mL의 실링 튜브에 화합물 8(2g, 4.77mmol), 화합물 7(810mg, 5.72mmol), DIPEA(1.23g, 9.54mmol), DMA(10mL)를 첨가하였다. 그 후, 실링 튜브를 140℃에서 6h 동안 반응시키고, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 반응액을 실온으로 냉각시키며, 20mL의 물을 첨가하여 고체를 석출하고 여과한 후, 여과 케이크를 2mL의 메탄올에 첨가하여 슬러리 세정을 하며, 여과, 건조시켜 1.7g의 빨간색 고체 즉 화합물 9를 획득하였는데, 수율이 70.6%이었다.
화합물 10
Figure pct00015
250mL의 플라스크에 화합물 9(1.7g, 3.37mmol), Pd/C(200mg), MeO(100mL)를 첨가하며, 진공 환경을 만들고 수소 분위기로 바꾸는 것을 3번 진행한 후 실온에서 밤새 교반하며, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 Pd/C를 여과 제거하며, 감압하여 용매를 증류 제거한 후 황녹색 고체를 획득하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시키며, 용리제(DCM:MeOH:NH3H2O=20:1:0.1)로 용리시켜 1.2g의 황녹색 고체 즉 화합물 10을 획득하였는데, 수율이 75%이었다.
식 I의 화합물
Figure pct00016
20mL의 플라스크에 화합물 10(500mg, 1.05mmol), DCM(30mL)을 첨가한 후, 0℃에서 3-3-클로로프로피오닐클로라이드(133.7mg, 1.05mmol)을 천천히 반응액에 적하하고 실온에서 30min 지속적으로 교반하며, TLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 NaOH(168mg, 4.2mmol)를 첨가하고 65℃로 승온시킨 후 밤새 교반하며, HPLC에 의해 잔존하는 원료가 없는 것이 모니터링되면 감압하여 용매를 증류 제거하고, 칼럼크로마토그래피에 의해 정제시키며, 용리제(DCM:MeOH=10:l)로 용리시켜 280mg의 담황색 고체 즉 식 I의 화합물을 획득하였는데, 수율이 50.4%이었다.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.19 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 16.9, 2.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 16.9, 9.8 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 9.8, 2.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 7H), 1.82 (s, 3H). LC-MS [M+H]+528.7
실시예 2: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 제조
식 I의 화합물 1.0g을 15ml의 디클로로메탄에 첨가하고 용해, 정화될때까지 교반하며, 30~50℃로 온도를 제어하고 제조된 메틸설폰산(메틸설폰산 182mg을 5ml의 디클로로메탄에 용해)을 적하한 후, 0~30℃로 온도를 하강시키고 교반하여 결정을 석출시키며, 여과한 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 1.1g을 획득하였는데 수율이 93.0%이었으며, X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 열중량분석 그래프(TG) 및 시차주사열량측정 그래프(DSC)는 각각 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4와 같다.
실시예 3: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)의 제조
식 I의 화합물 0.5g을 10ml의 디클로로메탄에 첨가하고 용해, 정화될 때까지 교반하며, 30~50℃로 온도를 제어하고 제조된 메틸설폰산(메틸설폰산 90mg을 2.5ml의 디클로로메탄에 용해)을 적하한 후, 0~30℃로 온도를 하강시키고 교반하여 결정을 석출시키며, 여과한 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 500mg을 획득하였는데 수율이 84.7%이었으며, 실시예 2에 비해 X선 분말 회절 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼은 오차범위 내에 있었다.
실시예 4: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 제조
식 I의 화합물 20g을 400ml의 아세톤에 첨가하고 환류될 때까지 가열한 후, 메틸설폰산(메틸설폰산 3.6g)을 적하하고 0~30℃로 온도를 하강시키며, 온도를 제어하면서 결정이 석출될 때까지 4h 동안 교반하고, 여과한 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 21.6g을 획득하였는데, 수율이 91.5%이었다. X선 분말 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 열중량분석 그래프(TG) 및 시차주사열량측정 그래프(DSC)는 각각 도 5, 도 6, 도 7 및 도 8과 같다.
실시예 5: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 제조
식 I의 화합물 500g을 10L의 아세톤에 첨가하고 환류될 때까지 가열한 후, 메틸설폰산(메틸설폰산 90.9g)을 적하하고 0~30℃로 온도를 하강시키며, 온도를 제어하면서 결정이 석출될 때까지 4h 동안 교반하고, 여과한 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 550g을 획득하였는데 수율이 93.0%이었으며, 실시예 4에 비해 X선 분말 회절 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼이 오차범위 내에 있었다.
실시예 6: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 제조
식 I의 화합물 30g을 300ml의 아세토니트릴에 첨가하고 환류될 때까지 가열한 후, 메틸설폰산(메틸설폰산 5.5g)을 적하하고 0~30℃로 온도를 하강시키며 온도를 제어하면서 결정이 석출될 때까지 4h 동안 교반하고, 여과한 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 31g을 획득하였는데 수율이 87.3%이었으며, 실시예 4에 비해 X선 분말 회절 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼이 오차범위 내에 있었다.
효과 실시예: 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A, B)의 성질
1. 안정성에 대한 시차주사열량측정(DSC) 시험
기기: NETZSCH DSC 204형 시차열분석장치
승온속도: 10.00℃/min
결과에 따르면, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A, B)의 샘플은 각각 대략 도 8 및 도 4와 같은 DSC 그래프를 가지고 있고 피크가 단일하는데, 이는 안정한 열교환 측정거리를 가지고 있음을 의미한다.
2. 결정체의 영향인자에 대한 시험
식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A, B)의 샘플을 각각 고온, 고습, 광조 조건에서 15일간 방치한 결과, 그 모노메탄설포네이트 결정형(A)은 고온 및 고습에서 모노메탄설포네이트 결정형(B)으로 전환될 수 있다.
3. 쾌속 샘플 방치 시험
식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 샘플을 샬레에 놓고, 온도가 40±2℃, 상대습도가 75%±5%인 조건에 방치하여 각각 0시간, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월에 샘플링하여 검출하였는데, 그 결과는 표 1과 같다.
식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 쾌속 샘플 방치 시험
조사항목 표준한도 시간(월)
0 1 2 3 6
외관 흰색 내지 담황색 분말 담황색 분말 담황색 분말 담황색 분말 담황색 분말 담황색 분말
최대 단일 불순물 ≤2.50 1.62 1.87 1.42 1.62 1.61
총 불순물 ≤4.0% 2.55 3.12 2.72 2.72 2.74
건조감량 ≤1.0 0.08 0.03 0.03 0.03 0.14
메탄술폰산(%) ≤15.0~15.8% 15.5 15.2 15.4 15.4 15.4
함유량(%) 78.0%보다 작아서는 안됨 80.5 82.2 82.3 79.5 80.8
상기 실험에 따르면, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)은 쾌속 샘플 방치 실험에서 각 조사항목이 모두 현저하게 변하지 않았고, 또한 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 샘플에 대해 쾌속 샘플 방치 시험을 6개월 진행하여 얻은 X선 분말 회절 스펙트럼(도 9)을 실험 전(도 1)과 비교한 결과, 그 변화가 오차범위 내에 있었고, 결정형이 변화되지 않았다.4. 장기간 샘플 방치 시험
식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 샘플을 샬레에 놓고, 온도가 25±5℃, 상대습도가 60%±10%인 조건에 방치하여 각각 0시간, 3개월, 6개월에 샘플링하여 검출하였는데, 그 결과는 표 2와 같다.
식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 장기간 샘플 방치 시험
조사항목 표준한도 시간(월)
0 3 6
외관 흰색 내지 담황색 분말 황색 분말 황색 분말 황색 분말
최대 단일 불순물 ≤2.50 1.62 1.65 1.48
총 불순물 ≤4.0% 2.55 2.78 2.50
건조감량 ≤1.0 0.08 0.08 0.6
메탄술폰산(%) ≤15.0~15.8% 15.5 15.4 15.4
함유량(%) 78.0%보다 작어서는 안됨 80.5 80.0 82.3
상기 실험에 따르면, 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)에 대한 장기간 샘플 방치 시험에서, 각 조사항목이 모두 현저하게 변하지 않았고, 또한 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)의 샘플에 대해 장기간 샘플 방치 시험을 6개월 동안 진행하여 얻은 X선 분말 회절 스펙트럼(도 10)을 실험 전(도 1)과 비교한 결과, 그 변화가 오차범위 내에 있었고, 결정형이 변화되지 않았다.상기 결과에 따르면, 본 발명에 따른 식 I의 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)은 쾌속 샘플 방치 시험(온도 40±2℃, 상대습도 75%±5%)과 장기간 샘플 방치 시험(온도 25±5℃, 상대습도 60%±10%)에서 그 결정형, 순도 및 관련 불순물이 모두 크게 변화되지 않았음을 알 수 있고, 이는 안정성이 양호함을 의미한다.

Claims (15)

  1. 식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(A)에 있어서,
    X선 분말 회절에서, 2θ 회절각도는 15.42±0.2°, 17.86±0.2°, 20.58±0.2°, 21.58±0.2°, 23.86±0.2°, 24.96±0.2°에서 특징 피크를 가지고 있는 것을 특징으로 하는 결정형(A).
    Figure pct00017
  2. 청구항 1에 있어서,
    X선 분말 회절에서, 2θ 회절각도는 6.34±0.2°, 10.2±0.2°, 10.72±0.2°, 14.9±0.2°, 15.42±0.2°, 16.88±0.2°, 17.86±0.2°, 20.58±0.2°, 21.58±0.2°, 23.86±0.2°, 24.96±0.2°, 26.28±0.2°, 27.58±0.2°의에서도 특징 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(A).
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    대략 도 1에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(A).
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    대략 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량분석 그래프와 대략 도 4에 나타낸 바와 같은 시차주사열량측정 곡선을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(A).
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    3249cm-1, 3019cm-1, 1942cm-1, 1906cm-1, 1672cm-1, 1575cm-1, 1552cm-1, 1411cm-1, 1368cm-1, 727cm-1, 558cm-1, 522cm-1 등 특징적인 흡수 피크의 적외선 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(A).
  6. 식 I와 같은 구조를 가진 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘)페닐 화합물의 모노메탄설포네이트 결정형(B)에 있어서,
    X선 분말 회절에서, 2θ 회절각도는 10.38±0.2°, 14.9±0.2°, 18.1±0.2°, 22.68±0.2°, 26.20±0.2°에서 특징 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(B).
    Figure pct00018
  7. 청구항 6에 있어서,
    X선 분말 회절에서, 2θ 회절각도는 7.20±0.2°, 8.00±0.2°, 8.50±0.2°, 10.38±0.2°, 14.9±0.2°, 16.06±0.2°, 18.1±0.2°, 19.28±0.2°, 20.88±0.2°, 21.96±0.2°, 22.68±0.2°, 23.54±0.2°, 26.20±0.2°에서도 특징 피크를 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(B).
  8. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    대략 도 5에 나타낸 바와 같은 X선 분말 회절 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(B).
  9. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    대략 도 7에 나타낸 바와 같은 열중량분석 그래프와 대략 도 8에 나타낸 바와 같은 시차주사열량측정 곡선을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(B).
  10. 청구항 6 또는 청구항 7에 있어서,
    3248cm-1, 3103cm-1, 1906cm-1, 1671cm-1, 1618cm-1, 1575cm-1, 1533cm-1, 1141cm-1, 1235cm-1, 1162cm-1, 807cm-1 등 특징적인 흡수 피크의 적외선 스펙트럼을 가지는 것을 특징으로 하는 결정형(B).
  11. 1) 50~80℃에서 식 I의 화합물을 용매로 혼합시키고 메틸설폰산을 적하하는 단계;
    2) 0~30℃에서 교반하여 결정을 석출시키는 단계;
    3) 여과한 후 건조시켜 결정형(B)을 획득하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 청구항 6 또는 청구항 7에 따른 결정형(B)의 제조방법.
  12. 청구항 11에 있어서,
    단계 1)의 용매는 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합물에서 선택되고, 그 사용량은 ml/g으로 식 I의 화합물의 5~40배인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    단계 1)의 용매의 사용량은 ml/g으로 식 I의 화합물의 10~20배인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 청구항 11에 있어서,
    단계 1)의 메틸설폰산과 식 I의 화합물의 몰비는 0.1~1:1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 종양 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따른 결정형의 약물 조성물 제조에서의 용도.
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