CN107417626B - 一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2‑氨基嘧啶类化合物的多晶型形式。具体地，本发明提供了N‑((5‑((5‑氯‑4‑((萘‑2‑基)氨基))嘧啶‑2‑基)氨基)‑2‑((N‑甲基‑N‑二甲氨基乙基)氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺、其多晶型物、制备方法和应用。

Description

一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地说，本发明涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺及其多晶型、应用和制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点，也是各国药物开发机构研究投入的重点。
表皮生长因子受体(EGFR)，一种受体酪氨酸蛋白激酶，调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁移与分化。EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。阻断EGFR和Erb-B2的活化已被临床验证为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。两种靶向EGFR的小分子抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼，得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者对常规化疗已经失去反应。
已有多项前瞻性临床研究证实，EGFR活化突变阳性的NSCLC患者对EGFR-TKI(EGFR-酪氨酸激酶抑制剂)的反应率显著高于EGFR野生型NSCLC患者，无进展生存(PFS)期和总生存(OS)期也显著延长。但尽管如此，大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12～14个月，即对TKI发生了耐药。获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。
针对耐药性，临床上采用的策略是：策略1—继续使用EGFR-TKI，吉非替尼和厄洛替尼的交叉使用。总之，TKI进展后继续使用TKI有一定益处，但获益程度非常有限。策略2—开发新型EGFR-TKI。策略3—针对其他靶点治疗。由于“旁路激活途径”在EGFR-TKI耐药中发挥重要作用，针对这些旁路的靶向药物不断涌现。但是，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。
综上所述，本领域迫切需要研发出可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR及IGF1R蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、及其晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和无定形物，以及其制备方法和应用。
本发明第一方面，提供一种式(I)化合物的晶体，
Figure BDA0001302300350000021
在另一优选例中，所述晶体选自下组：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.55°±0.1°、10.21°±0.1°、14.52°±0.1°、15.26°±0.1°、17.41°±0.1°、20.46°±0.1°、21.87°±0.1°和24.16°±0.1°。
在另一优选例中，进一步地，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.62°±0.1°、9.55°±0.1°、10.21°±0.1°、12.42°±0.1°、14.52°±0.1°、15.26°±0.1°、15.82°±0.1°、17.41°±0.1°、17.99°±0.1°、20.46°±0.1°、21.87°±0.1°、24.16°±0.1°和25.02°±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型I具有选自下表A1所示的2θ(o)值：
表A1
Figure BDA0001302300350000031
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的TG图基本如图2所表征。
在另一优选例中，所述晶型I的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰，较佳地为178-180℃。
在另一优选例中，所述晶型I的DSC图基本如图3所表征。
在另一优选例中，所述晶型I纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型I为无水晶体。
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.49°±0.1°、9.06°±0.1°、14.96°±0.1°、20.16°±0.1°、22.74°±0.1°、23.22°±0.1°、23.32°±0.1°和27.73°±0.1°。
在另一优选例中，进一步地，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.49°±0.1°、9.06°±0.1°、9.23°±0.1°、14.40°±0.1°、14.96°±0.1°、17.03°±0.1°、18.42°±0.1°、20.16°±0.1°、20.62°±0.1°、21.79°±0.1°、22.74°±0.1°、23.22°±0.1°、23.32°±0.1°、23.81°±0.1°、25.22°±0.1°、26.04°±0.1°和27.73°±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型II具有选自下表A2所示的2θ(o)值：
表A2
Figure BDA0001302300350000041
在另一优选例中，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的TG图基本如图5所表征。
在另一优选例中，所述晶型II的DSC图在80-110℃范围内具有吸热峰，较佳地为90-95℃。
在另一优选例中，所述晶型II的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰，较佳地为175-180℃。
在另一优选例中，所述晶型II的DSC图基本如图6所表征。
在另一优选例中，所述晶型II纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型II为水合物，较佳地为二水合物。
在另一优选例中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.84°±0.1°、9.05°±0.1°、15.77°±0.1°、18.15°±0.1°、21.76°±0.1°、23.29°±0.1°、24.33°±0.1°和27.36°±0.1°。
在另一优选例中，进一步地，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.84°±0.1°、9.05°±0.1°、13.55°±0.1°、14.78°±0.1°、15.77°±0.1°、17.61°±0.1°、18.15°±0.1°、18.63°±0.1°、21.76°±0.1°、23.29°±0.1°、23.65°±0.1°、24.33°±0.1°和27.36°±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型III具有选自下表A3所示的2θ(o)值：
表A3
Figure BDA0001302300350000042
Figure BDA0001302300350000051
在另一优选例中，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述晶型III的TG图基本如图8所表征。
在另一优选例中，所述晶型III的DSC图在100-115℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型III的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰，较佳地为175-180℃。
在另一优选例中，所述晶型III的DSC图基本如图9所表征。
在另一优选例中，所述晶型III纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型III为甲醇合物，较佳地为一甲醇合物。
在另一优选例中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.74°±0.1°、8.97°±0.1°、15.82°±0.1°、18.01°±0.1°、21.40°±0.1°、22.98°±0.1°、24.27°±0.1°和27.16°±0.1°。
在另一优选例中，进一步地，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：7.74°±0.1°、8.97°±0.1°、14.55°±0.1°、15.82°±0.1°、17.71°±0.1°、18.01°±0.1°、18.22°±0.1°、21.40°±0.1°、22.85°±0.1°、22.98°±0.1°、23.38°±0.1°、24.27°±0.1°、25.57°±0.1°和27.16°±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型IV具有选自下表A4所示的2θ(o)值：
表A4
Figure BDA0001302300350000052
Figure BDA0001302300350000061
在另一优选例中，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱基本如图10所表征。
在另一优选例中，所述晶型IV的TG图基本如图11所表征。
在另一优选例中，所述晶型IV的DSC图在100-120℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型IV的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰，较佳地为175-180℃。
在另一优选例中，所述晶型IV的DSC图基本如图12所表征。
在另一优选例中，所述晶型IV纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型IV为乙醇合物，较佳地为一乙醇合物。
在另一优选例中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.65°±0.1°、8.62°±0.1°、9.55°±0.1°、15.24°±0.1°、18.89°±0.1°、20.79°±0.1°、24.11°±0.1°和29.43°±0.1°。
在另一优选例中，进一步地，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱还包括3个或3个以上选自下组的2θ值：6.65°±0.1°、8.62°±0.1°、9.55°±0.1°、12.37°±0.1°、13.42°±0.1°、13.49°±0.1°、15.24°±0.1°、17.37°±0.1°、18.00°±0.1°、18.89°±0.1°、20.46°±0.1°、20.79°±0.1°、24.11°±0.1°和29.43°±0.1°。
在另一优选例中，所述晶型V具有选自下表A5所示的2θ(o)值：
表A5
2θ 相对强度 2θ 相对强度
6.651 100 17.792 11.0
8.624 78.7 18.000 17.6
9.550 17.5 18.893 57.0
12.368 10.6 20.464 12.2
13.417 11.0 20.789 23.4
13.491 9.5 21.794 10.6
14.351 10.2 22.881 13.6
15.244 16.0 24.110 32.3
16.624 9.2 24.959 8.7
17.370 11.9 29.427 24.8。
在另一优选例中，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱基本如图13所表征。
在另一优选例中，所述晶型V的TG图基本如图14所表征。
在另一优选例中，所述晶型V的DSC图在148-158℃范围内具有吸热峰。
在另一优选例中，所述晶型V的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰，较佳地为175-180℃。
在另一优选例中，所述晶型V的DSC图基本如图15所表征。
在另一优选例中，所述晶型V纯度大于95％，优选地，纯度大于97％，更优选地，纯度大于99％，最优选地，纯度大于99.5％。
在另一优选例中，所述晶型V为水合物，较佳地为一水合物。
本发明第二方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶体的方法，所述晶体为晶型I，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、异戊醇、乙腈、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、正庚烷、或其组合；
(ii)降温，析晶，从而得到所述晶型I；
和/或
(a)将式(I)化合物溶于良性溶剂中，所述良性溶剂选自丙酮、四氢呋喃、
氯仿、或其组合；
(b)加入不良溶剂析晶，得到所述晶型I，其中，所述不良溶剂为乙醚。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，式(I)化合物与有机溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为40℃-100℃，较佳地为60-80℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，降温至-20℃至30℃，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，采用乙醚进行析晶。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
在另一优选例中，所述步骤(a)中，式(I)化合物与良性溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(a)中良性溶剂与所述步骤(b)中不良溶剂的体积比为1：1-10，较佳的为1：3-8，更佳地为1：4-6。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，降温至-20℃至30℃进行析晶，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(b)中，还包括过滤和干燥步骤。
本发明第三方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶体的方法，所述晶体为晶型II，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂选自下组：乙腈、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、水、或其组合；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型II。
在另一优选例中，所述混合溶剂为乙腈与水的混合物，体积比为2：1。
在另一优选例中，所述混合溶剂为甲醇与水的混合物，体积比为1：1。
在另一优选例中，所述混合溶剂为乙醇与水的混合物，体积比为2：1。
在另一优选例中，所述混合溶剂为甲基叔丁基醚、水、甲醇的混合物，体积比为2：2：1。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，式(I)化合物与混合溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，降温至-20℃至30℃，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
本发明第四方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶体的方法，所述晶体为晶型III，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于甲醇中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型III。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为40℃-100℃，较佳地为60-80℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，式(I)化合物与混合溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，降温至-20℃至30℃，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
本发明第五方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶体的方法，所述晶体为晶型IV，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于乙醇中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型IV。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为40℃-100℃，较佳地为60-80℃。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，式(I)化合物与混合溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，降温至-20℃至30℃，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
本发明第六方面，提供一种制备如本发明第一方面所述的晶体的方法，所述晶体为晶型V，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于甲基异丁基酮中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型V；
和/或
(c)将式(I)化合物溶于良性溶剂中，其中，所述良性溶剂选自四氢呋喃、
二氯甲烷、甲基乙基酮、或其组合；
(d)加入不良溶剂析晶，得到所述晶型V，所述不良溶剂为甲基叔丁基醚。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，所述溶解在加热条件下进行，且加热温度为40℃-100℃，较佳地为60-80℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
在另一优选例中，所述步骤(i)中，式(I)化合物与有机溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，降温至-20℃至30℃，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，采用甲基叔丁基醚进行析晶。
在另一优选例中，所述步骤(ii)中，还包括过滤和干燥步骤。
在另一优选例中，所述步骤(c)中的良性溶剂与所述步骤(d)中的不良溶剂的体积比是1：1-10，较佳地为1：3-8，更佳地为1：4-6。
在另一优选例中，所述步骤(c)中，式(I)化合物与良性溶剂的重量体积比为1g：10-100ml，较佳地为1g：20-50ml。
在另一优选例中，所述步骤(d)中，降温至-20℃至30℃进行析晶，较佳地为0-20℃。
在另一优选例中，所述步骤(d)中，还包括过滤和干燥步骤。
本发明第七方面，提供一种式(I)所示化合物的无定形物
Figure BDA0001302300350000101
本发明第八方面，提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶体或本发明第七方面所述的无定形物，以及(b)药学上可接受的载体。
本发明第九方面，提供一种本发明第一方面所述的晶体或本发明第七方面所述的无定形物或本发明第八方面所述的药物组合物的用途，用于
(1)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；
(2)制备EGFR蛋白酶抑制剂的药物；和/或
(3)制备IGF1R蛋白酶抑制剂的药物。
在另一优选例中，所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌和胶质瘤。
本发明第十方面，提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防肿瘤相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面所述的任一晶体(较佳地为晶型I)或本发明第七方面所述的无定形物。
在另一优选例中，所述肿瘤选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌和胶质瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了式(I)化合物的晶型I的XRD图。
图2显示了式(I)化合物的晶型I的TG图。
图3显示了式(I)化合物的晶型I的DSC图(图中吸热向上)。
图4显示了式(I)化合物的晶型II的XRD图。
图5显示了式(I)化合物的晶型II的TG图。
图6显示了式(I)化合物的晶型II的DSC图(图中吸热向上)。
图7显示了式(I)化合物的晶型III的XRD图。
图8显示了式(I)化合物的晶型III的TG图。
图9显示了式(I)化合物的晶型III的DSC图(图中吸热向上)。
图10显示了式(I)化合物的晶型IV的XRD图。
图11显示了式(I)化合物的晶型IV的TG图。
图12显示了式(I)化合物的晶型IV的DSC图(图中吸热向上)。
图13显示了式(I)化合物的晶型V的XRD图。
图14显示了式(I)化合物的晶型V的TG图。
图15显示了式(I)化合物的晶型V的DSC图(图中吸热向上)。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了式(I)化合物的多晶型物、制备方法及其应用。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“n个或n个以上选自下组的2θ值”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、….)，其中上限Nup为该组中所有2θ峰值的个数。例如“3个或3个以上”不仅包括3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、…上限Nup各个正整数，还包括“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”等范围。
式I化合物
式(I)化合物为一种有效的小分子EGFR和IGF1R激酶抑制剂，即N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，结构如下所示：
Figure BDA0001302300350000121
专利申请CN201410682756.9(申请日：2014年11月24日)记载了式(I)化合物及其制备方法和活性试验，将该申请的全部内容引入本文作为参考。
式(I)化合物的制备如下所示：
Figure BDA0001302300350000122
2,4,5-三氯嘧啶(9g，49mmol)，2-萘胺(7.38g，51.6mmol)，碳酸钠(10.41g，98.1mmol)溶于无水乙醇(150mL)中，室温搅拌过夜。搅拌下加入冰水(450mL)，大量固体析出。减压过滤，真空干燥得棕色固体化合物Int-01(12.57g，收率88％)。
于反应器中加入2,5-二氯-N-(萘-2-基)嘧啶-4-胺(Int-01，10.00g，34.4mmol)，2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(6.41g，34.4mmol)，对甲苯磺酸一水合物(7.86g，41.3mmol)，加入无水异丙醇(115mL)，83℃回流过夜。反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，固体中加入氨水(5.8mL)和水(50mL)的混合液，搅拌2～3h，过滤，水(25mL)洗涤，真空干燥得黄色固体化合物Int-02(12.04g，收率79.4％)。
将化合物Int-02(70.95g，161mmol)溶于乙腈(288mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(41.70g，322mmol)及三甲基乙二胺(44.50g，435mmol)，80℃搅拌2～3h。反应结束后，反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(600ml)，有机相用10％NaHCO3溶液(400mL)洗涤，静置分层，水相用二氯甲烷萃取两次(300ml+200ml)，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤一次，干燥，浓缩，得83.0g粗品化合物Int-03，直接用于下步反应。
将粗品化合物Int-03(83.0g，161mmol)溶于乙醇(333ml)，加入铁粉(44.2g，756mmol)，加入氯化铵(8.07g，151mmol)和水(111mL)，加热回流搅拌2～3h。反应结束后，反应液冷却至室温。硅藻土抽滤，滤液旋干，乙醇重结晶得中间体化合物Int-04(两步收率：75～80％)。
将化合物Int-04(64.2g，130mmol)溶于四氢呋喃(507mL)和水(50.7mL)中，0℃滴加丙烯酰氯(21.54g，169.6mmol)，之后室温继续搅拌2～3h。反应结束后，加入NaOH(34.44g，861mmol)，65℃搅拌3～4h。反应液冷却至55℃，加入甲醇(205mL)和水(1016mL)，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用水(300mL)洗涤，固体真空干燥得式(I)化合物粗品。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.02(s,1H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,5 1H),7.64(d,J＝6.0Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.00(s,1H),6.34(dd,J＝13.6Hz,8.0Hz,1H),6.14(d,J＝13.6Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.88-2.86(m,2H),2.72(s,3H),2.31-2.29(m,2H),2.19(s,6H).MS(ESI):m/z 546[M+H]+.
多晶型物
化合物的多晶型形式可以表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解度、生物利用度和流动性等，而这些是影响成药性的重要因素。
本发明的晶体，包括选自下组的晶型：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V。
溶剂合物
化合物或药物分子与溶剂分子接触过程中，外部条件与内部条件因素造成溶剂分子与化合物分子形成共晶而残留在固体物质中的情况难以避免。药物与溶剂结晶后形成的物质称作溶剂合物(solvate)。容易的与有机化合物形成溶剂合物的溶剂种类为水、甲醇、苯、乙醇等。
水合物是一种特殊的溶剂合物。在制药工业中，无论在原料药的合成、药物制剂、药物贮存和药物活性评价中，水合物都因为其特殊性而具有单独讨论的价值。
本发明中，式(I)所示化合物的晶体，可以为非溶剂合物，也可以为溶剂合物。
无定形物
本发明提供的式(I)化合物的无定形物，具有溶解度大、易于人体吸收、口服生物利用率高等优点。无定形的式(I)化合物可以通过将式(I)化合物溶于合适溶剂中，通过冷冻干燥、喷雾干燥等方法获得。
药物组合物
本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含(a)本发明第一方面所述的晶型或如本发明第七方面所述的无定形物，以及(b)药学上可接受的载体。
本发明所述药物组合物中的“活性成分”是指本发明所述的式(I)化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作EGFR及IGF1R蛋白酶抑制剂。
在另一优选例中，用于制备预防和/治疗肿瘤的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片或一支注射针剂。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001302300350000141
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式(I)化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。
在另一优选例中，本发明式(I)化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分一种或多种混合：
(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
(c)保湿剂，例如，甘油；
(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e)缓溶剂，例如石蜡；
(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)吸附剂，例如，高岭土；和/或
(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。
胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降糖药)联合给药。
式(I)化合物也可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量保持不变，而同时或随后服用式(I)化合物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式(I)化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式(I)化合物与其它一种或几种已知药物。当式(I)化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式(I)化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式(I)化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-Kit抑制剂、Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、MMP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂、Bcl-2家族蛋白抑制剂、MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在另一优选例中，可以与式(I)化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不限于：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
本发明的主要优点在于：
(1)提供一种结构新颖的2-氨基嘧啶类化合物。
(2)本发明化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR及IGF1R蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
(3)本发明化合物可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药，对野生型非小细胞肺癌具有选择性，具有良好的药代动力学性质。
(4)本发明的晶型均具有良好的热稳定性和非吸湿性。
(5)本发明的晶型制备方法简单，适合大规模工业化生产。
测试方法：
XRD(X-射线粉末衍射)方法：仪器型号：Bruker D8advance，靶：CuKα(40kV，40mA)，样品到检测器距离：30cm，扫描范围：3°-40°(2theta值)，扫描步径：0.05s
TG(热重分析)方法：仪器型号：Netzsch TG 209F3，温度范围：30-400℃，扫描速率：10K/min，吹扫气：25mL/min，保护气：15mL/min
DSC(差示扫描量热法)方法：仪器型号：Perkin Elmer DSC 8500，温度范围：50-230℃，扫描速率：10℃/min，氮气流速：50ml/min
DVS方法：仪器型号：SMS DVS Intrinsic，0～95％RH，温度：25℃。下表是中国药典2010版对于药物在25℃，80％RH平衡后，引湿性的定义和范围。
潮解 吸收足够水分形成液体
极具引湿性 引湿增重不小于15％
有引湿性 引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性 引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性 引湿增重小于0.2％
实施例1：晶型I的制备
方法1：取1g式(I)化合物粗品在60℃溶于30ml乙酸乙酯，加入30ml甲基叔丁基醚，冷却至室温，搅拌过夜，过滤，干燥，得到晶型I。
方法2：取1g式(I)化合物粗品溶于30ml丙酮，搅拌2小时，置于4℃冰箱中过夜，过滤，干燥，得到晶型I。
所得晶型I的XRD图谱见图1，衍射角数据基本如下表1所示。晶型I的TG图谱基本如图2所示。晶型I的DSC图谱基本如图3所示。
可以看出，晶型I为无水的、菱形块状的晶体，熔点约为177.68℃，熔融前无转晶行为，约250℃开始分解。DVS实验显示，晶型I在0-95％相对湿度范围内，吸湿性变化小，几乎无引湿性，且晶型未发生转变。
表1.晶型I的XRD数据
Figure BDA0001302300350000191
Figure BDA0001302300350000201
实施例2：晶型II的制备
方法1：取1g式(I)化合物粗品50℃下溶于甲醇与水的混合溶剂(20ml，1:1)，降温搅拌析晶，过滤，干燥，得到晶体。
方法2：取1g式(I)化合物粗品50℃下溶于乙腈与水的混合溶剂(30ml，2:1)，降温搅拌析晶，过滤，干燥，得到晶体。
所得晶型I的XRD图谱见图4，衍射角数据基本如下表2所示。晶型II的TG图谱如图5所示。晶型II的DSC图谱如图6所示。
可以看出，晶型II为二水合物，柱状晶体，开始加热时约80℃开始失水失重，150℃失去两分子水并转晶，转晶后熔点约为177.94℃，约250℃开始分解。DVS实验显示，晶型II在0-95％相对湿度范围内，吸湿性变化小，表现为略有引湿性，且晶型未发生转变。
表2.晶型II的XRD图谱数据
Figure BDA0001302300350000202
Figure BDA0001302300350000211
实施例3：晶型III的制备
取1g式(I)化合物粗品溶于30ml甲醇，60℃搅拌5min，冷却至室温搅拌析晶或置于4℃冰箱中过夜，过滤，干燥，得到晶型III。
所得晶型III的XRD图谱见图7，衍射角数据基本如下表3所示。晶型III的TG图谱基本如图8所示。晶型III的DSC图谱基本如图9所示。
晶型III为甲醇合物，柱状晶体，在100℃后开始失去一分子甲醇转晶，转晶后熔点为177.08℃，约250℃开始分解。DVS实验显示，晶型III在0-95％相对湿度范围内，吸湿性变化小，表现为略有引湿性，且晶型未发生转变。
表3.晶型III的XRD图谱数据
序号 2θ d值 相对强度 序号 2θ d值 相对强度
1 7.837 11.2711 40.6 9 21.761 4.0806 30.5
2 9.054 9.7597 40.2 10 23.291 3.8159 38.4
3 13.550 6.5296 8.0 11 23.652 3.7586 8.4
4 14.775 5.9905 17 12 24.328 3.6556 30.7
5 15.773 5.6138 61.3 13 27.365 3.2564 96
6 17.607 5.0329 16.0 14 31.805 2.8113 7.9
7 18.154 4.8826 100 15 32.177 2.7796 9.0
8 18.632 4.7585 10.4 16 35.514 2.5256 8.9
实施例4：晶型IV的制备
取1g式(I)化合物粗品溶于30ml乙醇，60℃搅拌5min，冷却至室温搅拌析晶或置于4℃冰箱中过夜，过滤，干燥，得到晶型IV。
所得晶型IV的XRD图谱见图10，衍射角数据基本如下表4所示。晶型IV的TG图谱如图11所示。晶型IV的DSC图谱如图12所示。
晶型IV为乙醇合物，柱状晶体，在100℃后失去一分子乙醇发生转晶，转晶后熔点为174.36℃，约250℃开始分解。DVS实验显示，晶型IV在0-95％相对湿度范围内，吸湿性变化小，表现为略有引湿性，且晶型未发生转变。
表4.晶型IV的XRD图谱数据
Figure BDA0001302300350000212
Figure BDA0001302300350000221
实施例5：晶型V的制备
取1g式(I)化合物粗品溶于20ml四氢呋喃，60℃搅拌5min，加入80ml甲基叔丁基醚，冷却至室温，搅拌过夜，过滤，干燥，得到晶型V。
此外，在甲基异丁基酮的快速冷却实验中，在二氯甲烷/乙醚、甲乙酮/甲基叔丁基醚的溶剂/反溶剂实验中可以得到晶型V。
所得晶型V的XRD图谱见图13，衍射角数据基本如下表5所示。晶型V的TG图谱基本如图14所示。晶型V的DSC图谱如图15所示。
晶型V为一水合物，柱状晶体。TG图谱上显示在170℃附近有脱溶剂失重，失重百分比与1水合物含水量相符(一水合物含水量约为3.20％)，DSC图上在熔融前约153℃有脱溶剂引起的转晶行为，转晶后熔点为175.56℃，约250℃开始分解。DVS实验显示，晶型V在0-95％相对湿度范围内，吸湿性变化小，表现为略有引湿性，且晶型未发生转变。
表5.晶型V的XRD图谱数据
Figure BDA0001302300350000231
实施例6：式(I)化合物多晶型物的稳定性研究
6.1将晶型III或晶型IV于120℃烘箱中加热即脱溶剂转晶为晶型I和晶型II的混晶；将晶型I和晶型II的混晶放入异丙醇中混悬48h，即完全转为晶型I，晶型I比晶型II更稳定。
6.2将晶型I和晶型II分别敞开放置于40℃，75％RH与60℃烘箱中。结果发现，在40℃，75％RH条件下，6天内两种晶型及外观均未发生变化。但放置60℃烘箱中4天后，晶型II白色粉末颜色变黄并转晶为晶型I，且结晶度差，而晶型I仅变为淡黄色，晶型未发生变化。
表6.晶型I和II的性能比较
Figure BDA0001302300350000232
实施例7：式(I)化合物的晶型I的影响因素试验
本实施例研究晶型I在不同影响因素下的稳定性。试验结果如下。
7.1考察条件：60℃，置敞口的洁净透明称量瓶中。结果如表7所示。
表7. 60℃的试验结果
Figure BDA0001302300350000233
Figure BDA0001302300350000241
7.2考察条件：RH 92.5％，置敞口的洁净透明称量瓶中。结果如表8所示。
表8.RH 92.5％条件下的试验结果
7.3考察条件：光照，置敞口的洁净透明称量瓶中。结果如表9所示。
表9.光照条件下的试验结果
Figure BDA0001302300350000243
Figure BDA0001302300350000251
7.4考察条件：避光，置敞口的洁净透明称量瓶中。结果如表10所示。
表10.避光条件下的试验结果
从上述结果可以看出，式(I)化合物的晶型在高温、高湿、光照、避光条件下都能保持优良的稳定性，尤以晶型I最佳。
实施例8：式(I)化合物激酶抑制活性测试
将酶反应底物聚(谷氨酸，酪氨酸)4:1(Sigma公司)用无钾离子的PBS(10mM磷酸钠缓冲液，150mM NaCl，pH 7.2-7.4)稀释成20μg/mL，125μL/孔包被酶标板，置37℃反应12-16小时。弃去孔中液体后，用200μL/孔的T-PBS(含0.1％Tween-20的PBS)洗板三次，每次5分钟，然后于37℃烘箱中干燥酶标板1-2小时。每孔加入用反应缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，50mM MgCl2，5mM MnCl2，0.2mMNa3VO4，1mM DTT)稀释的ATP溶液50μL，终浓度5μM。化合物分别用1％DMSO稀释成合适的浓度，每孔加入10μL，再分别加入用40μL反应缓冲液稀释的不同种类的酪氨酸激酶蛋白(包括EGFRWT，EGFR T790M/L858R和IGF-1R，购自Millipore公司)。将上述反应体系置37℃摇床(100rpm)反应1小时。每次实验需设无酶对照孔及DMSO溶剂对照孔。反应结束后，用T-PBS洗板三次。加入抗磷酸化酪氨酸的一抗PY99(Santa Cruz公司)100μL/孔，抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS 1:1000稀释)，37℃摇床反应0.5小时，然后T-PBS洗板三次。加入二抗辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG 100μL/孔(抗体用含BSA 5mg/mL的T-PBS1:2000稀释)，37℃摇床反应0.5小时，T-PBS洗板三次。加入2mg/mL的OPD显色液100μL/孔(用含有0.03％H2O2的0.1M柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH＝5.4)稀释)，25℃避光反应1-10分钟。加入2MH2SO4 50μL/孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪SPECTRA MAX 190读数，波长为490nm。
化合物的抑制率％＝(阴性对照组OD值平均值-加化合物组OD值平均值)/阴性对照组OD值平均值×100％
IC50值通过抑制曲线以四参数拟合计算。
表11中所列为化合物编号以及对应激酶活性结果。
表11化合物激酶抑制活性
Figure BDA0001302300350000261
由激酶活性检测结果可知，式(I)化合物存在与蛋白半胱氨酸位点形成不可逆迈克尔加成反应，对EGFR两种亚型激酶都表现出较高的抑制活性。式(I)化合物显示强效激酶抑制活性，相对于EGFRWT，其对EGFRT790M/L858R抑制活性强100倍以上，且对EGFR T790M/L858R的抑制活性强于阳性对照化合物CO1686(EGFR抑制剂)。
实施例9：式(I)化合物对高表达野生型EGFR的人表皮癌A431细胞株及高表达EGFRT790M/L858R突变的人非小细胞肺癌NCI-H1975细胞株的体外增殖抑制作用
细胞株：人表皮癌A431细胞株及人非小细胞肺癌NCI-H1975细胞株购自美国标准生物品收藏中心(ATCC)。
方法：磺酰罗单明B(sulforhodamine B，SRB)法，具体如下：将一定数量处于对数生长期的不同肿瘤细胞接种于96孔培养板，培养24h细胞贴壁后，加入不同浓度的本发明的受试化合物，每个浓度设三复孔，并设定相应浓度的DMSO溶剂对照及无细胞调零孔。用药物处理细胞72h后，倾去培养液，加入100μL冰预冷的10％的三氯乙酸溶液固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入100μL SRB(4mg/mL)(Sigma公司)溶液，室温中染色15min，去染色液，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL 10mM的Tris溶液(pH 10.5)，可调波长式微孔板酶标仪(VERSAmaxTM,Molecular Device Corporation,Sunnyvale,CA,USA)在515nm波长下测定OD值。以下列公式计算药物对细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝(OD对照-OD加药)/OD对照×100％
根据化合物对这些细胞的生长抑制作用，计算出其半数抑制浓度(IC50)值，如表12所示。
表12化合物细胞活性
实施例10：式(I)化合物对NCI-H1975细胞及A431细胞中EGFR激酶磷酸化及下游信号通路活化的影响
使用常规Western Blot(免疫印迹法)进行检测，具体如下。分别将处于对数生长期的A431细胞和NCI-H1975细胞按一定数量种于6孔板，培养箱内贴壁培养过夜后，换无血清培养液饥饿24h，加入一定浓度的化合物作用2h，加入EGF刺激因子，50ng/mL作用10min，用裂解液裂解细胞收样。然后取适量样品进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用半干电转移系统将蛋白转移至硝酸纤维素膜，将硝酸纤维素膜置于封闭液(5％脱脂奶粉稀释于含0.1％Tween20的TBS)中室温封闭2h，然后将膜分别置于一抗溶液(1：500稀释于含0.1％Tween 20的TBS)中4℃孵育过夜。用含0.1％Tween 20的TBS洗涤三次，每次15min。将膜置于二抗溶液(辣根过氧化物酶标记羊抗兔的IgG，1：2000稀释于含0.1％Tween20的TBS)中室温反应1h。同上洗膜三次后，用ECLplus试剂发色，Image Quant LAS 4000拍照。
结果发现，式(I)化合物能显著抑制NCI-H1975细胞中EGFRT790M/L858R的磷酸化及其下游信号通路蛋白AKT及ERK的活化，且抑制活性优于阳性对照化合物CO1686。在1nM浓度下对磷酸化EGFR T790M/L858R及其下游磷酸化Akt和Erk的抑制活性，与CO1686 100nM浓度下的抑制活性相当或略优。
实施例11式(I)化合物对人肺癌NCI-H1975裸小鼠皮下移植瘤生长抑制作用
取生长旺盛期的肿瘤组织，剪切成1.5mm3左右的小块，于无菌条件下接种于裸小鼠皮下。待肿瘤生长至100mm3左右将裸小鼠随机分组。式(I)化合物给药剂量为10mg/kg，阳性对照化合物CO1686给药剂量为100mg/kg，均口服灌胃给药，每天一次，连续给药11天，同时设立溶剂对照组(含1％Tween 80的注射用水)。整个实验过程中，每周2次用游标卡尺测量移植瘤直径，称量小鼠体重。肿瘤体积的计算公式为：
TV＝1/2×a×b2(其中a、b分别表示长、宽)
结果发现，式(I)化合物10mg/kg(灌胃给药)可显著抑制NCI-H1975裸小鼠移植瘤的生长，并在给药7天后肿瘤完全消退。同阳性对照化合物相比，式(I)化合物在10mg/kg给药剂量下，对肿瘤生长抑制活性强于CO1686在100mg/kg给药剂量的抑瘤效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (23)

1.一种式(I)化合物的晶体，
所述晶体选自：晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV和晶型V；
所述晶型I为无水晶体；
所述晶型II为二水合物；
所述晶型III为甲醇合物；
所述晶型IV为乙醇合物；
所述晶型V为一水合物；
所述晶型I的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值：7.62°±0.1°、9.55°±0.1°、10.21°±0.1°、12.42°±0.1°、14.52°±0.1°、15.26°±0.1°、15.82°±0.1°、17.41°±0.1°、17.99°±0.1°、20.46°±0.1°、21.87°±0.1°、24.16°±0.1°和25.02°±0.1°；
所述晶型II的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值：7.49°±0.1°、9.06°±0.1°、9.23°±0.1°、14.40°±0.1°、14.96°±0.1°、17.03°±0.1°、18.42°±0.1°、20.16°±0.1°、20.62°±0.1°、21.79°±0.1°、22.74°±0.1°、23.22°±0.1°、23.32°±0.1°、23.81°±0.1°、25.22°±0.1°、26.04°±0.1°和27.73°±0.1°；
所述晶型III的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值：7.84°±0.1°、9.05°±0.1°、13.55°±0.1°、14.78°±0.1°、15.77°±0.1°、17.61°±0.1°、18.15°±0.1°、18.63°±0.1°、21.76°±0.1°、23.29°±0.1°、23.65°±0.1°、24.33°±0.1°和27.36°±0.1°；
所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值：7.74°±0.1°、8.97°±0.1°、14.55°±0.1°、15.82°±0.1°、17.71°±0.1°、18.01°±0.1°、18.22°±0.1°、21.40°±0.1°、22.85°±0.1°、22.98°±0.1°、23.38°±0.1°、24.27°±0.1°、25.57°±0.1°和27.16°±0.1°；
所述晶型V的X射线粉末衍射图谱包括下组的2θ值：6.65°±0.1°、8.62°±0.1°、9.55°±0.1°、12.37°±0.1°、13.42°±0.1°、13.49°±0.1°、15.24°±0.1°、17.37°±0.1°、18.00°±0.1°、18.89°±0.1°、20.46°±0.1°、20.79°±0.1°、24.11°±0.1°和29.43°±0.1°。
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱基本如图1所表征。
3.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型I还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型I的TG图基本如图2所表征；
2)所述晶型I的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰；和
3)所述晶型I纯度大于95％。
4.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型I的DSC图基本如图3所表征。
5.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱基本如图4所表征。
6.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型II还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型II的TG图基本如图5所表征；
(2)所述晶型II的DSC图在80-110℃范围内具有吸热峰；
(3)所述晶型II的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰；和
4)所述晶型II纯度大于95％。
7.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型II的DSC图基本如图6所表征。
8.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图7所表征。
9.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型III还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型III的TG图基本如图8所表征；
(2)所述晶型III的DSC图在100-115℃范围内具有吸热峰；
(3)所述晶型III的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰；和
(4)所述晶型III纯度大于95％。
10.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型III的DSC图基本如图9所表征。
11.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型IV的X射线粉末衍射图谱基本如图10所表征。
12.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型IV还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型IV的TG图基本如图11所表征；
2)所述晶型IV的DSC图在100-120℃范围内具有吸热峰；
(3)所述晶型IV的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰；和
(4)所述晶型IV纯度大于95％。
13.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型IV的DSC图基本如图12所表征。
14.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射图谱基本如图13所表征。
15.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型V还具有选自下组的特征：
(1)所述晶型V的TG图基本如图14所表征；
(2)所述晶型V的DSC图在148-158℃范围内具有吸热峰；
(3)所述晶型V的DSC图在173-183℃范围内具有吸热峰；和
(4)所述晶型V纯度大于95％。
16.如权利要求1所述的晶体，其特征在于，所述晶型V的DSC图基本如图15所表征。
17.一种制备如权利要求1所述的晶体的方法，其特征在于，所述晶体为晶型I，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、异戊醇、乙腈、甲基叔丁基醚、甲苯、正己烷、正庚烷、或其组合；
(ii)降温，析晶，从而得到所述晶型I；
和/或
所述方法包括步骤：
(a)将式(I)化合物溶于良性溶剂中，所述良性溶剂选自丙酮、四氢呋喃、氯仿、或其组合；
(b)加入不良溶剂析晶，得到所述晶型I，其中，所述不良溶剂为乙醚。
18.一种制备如权利要求1所述的晶体的方法，其特征在于，所述晶体为晶型II，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂选自下组：乙腈、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、水、或其组合；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型II。
19.一种制备如权利要求1所述的晶体的方法，其特征在于，所述晶体为晶型III，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于甲醇中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型III。
20.一种制备如权利要求1所述的晶体的方法，其特征在于，所述晶体为晶型IV，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于乙醇中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型IV。
21.一种制备如权利要求1所述的晶体的方法，其特征在于，所述晶体为晶型V，包括步骤：
(i)将式(I)化合物溶解于甲基异丁基酮中；
(ii)降温，析晶，从而得到所述的晶型V；
和/或
所述方法包括步骤：
(c)将式(I)化合物溶于良性溶剂中，其中，所述良性溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲基乙基酮、或其组合；
(d)加入不良溶剂析晶，得到所述晶型V，所述不良溶剂为甲基叔丁基醚。
22.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含(a)权利要求1-16中任一所述的晶体，以及(b)药学上可接受的载体。
23.一种权利要求1所述的晶体或权利要求22所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于
(1)制备预防和/或治疗肿瘤的药物；
(2)制备EGFR蛋白酶抑制剂的药物；和/或
(3)制备IGF1R蛋白酶抑制剂的药物。
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CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
CN110856719B (zh) * 2018-08-23 2021-08-10 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
CN110064344B (zh) * 2018-09-07 2023-03-28 中北大学 具有高热稳定性的叶酸超分子有机凝胶

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2016054987A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN105601573A (zh) * 2014-11-24 2016-05-25 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104860941A (zh) * 2014-02-25 2015-08-26 上海海雁医药科技有限公司 2,4-二取代苯-1,5-二胺衍生物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
WO2016054987A1 (zh) * 2014-10-11 2016-04-14 上海翰森生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备和应用
CN105601573A (zh) * 2014-11-24 2016-05-25 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用

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