CN109836427B - 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子及其应用。本发明的嘧啶并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制CSF1R等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，特别是涉及嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用。
背景技术
人体免疫系统具有最重要的防癌机制，一方面发挥着清除细菌、病毒等外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。然而当突变细胞失去能够被免疫系统识别的标识时，便可逃脱免疫攻击而无限制生长形成肿瘤。因而免疫能力下降成为肿瘤发生的最主要内因。但可观的是，研究发现，还是可以观察到“肿瘤自愈现象”，比如，一些晚期肿瘤病人在因感染、感冒等诱发的发热后，肿瘤逐渐缩小并消失；以及，切除正在消退中的肿瘤组织进行病理分析后发现，肿瘤组织内出现大量免疫细胞和一些肿瘤特异性抗体。因而，继手术、放疗和化疗之后出现了第四大肿瘤治疗技术：肿瘤免疫疗法，即提高癌细胞的免疫原性，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内外诱导癌症特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。这一重大应用为众多肿瘤患者带来重生的希望。
已经上市的PD-1/PD-L1、CTLA4抗体，以及仍在临床期研究的TIM3、LAG2等等抑制剂靶点，主要以围绕特异性T细胞为主，期望通过减少抑制信号或者增强激活信号来提高T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。虽然这些方法简单粗暴的可以直接清除肿瘤细胞，但是并没有对肿瘤微环境中免疫系统进行正常化重建。而微环境中的巨噬细胞并没有起到积极的清除肿瘤细胞的功能，而是充当"叛徒"角色，反而可以进一步抑制T细胞的功能，通过分泌各种抑制因子来为肿瘤细胞的生长保驾护航。因此免疫正常化的重建可能才是未来肿瘤免疫治疗领域的颠覆性领域。
肿瘤微环境中的巨噬细胞，简称其为TAMs。尽管在肿瘤组织中，大多数TAMs表现出类M2型巨噬细胞的免疫抑制特性，但仍保留极化可塑性的能力，能够将促肿瘤M2型转变为杀肿瘤M1型。众所周知，巨噬细胞的极化很大程度上依赖于局部环境中的细胞因子种类。因此，通过改变肿瘤微环境中的细胞因子，将TAMs由M2型转变为M1型成为靶向TAMs抗肿瘤治疗的有效途径。至今为止，研究仅发现，降低巨噬细胞集落刺激因子(CSF-1)及其受体(CSF1R)的活性，成为真正可调控肿瘤患者体内TAMs的数目和抗肿瘤功能的唯一有效方法。
CSF1R是一类受体酪氨酸激酶，该受体与血小板衍生生长因子α、β受体(PDGFRα，β)、干细胞生长因子受体(Kit)、FMS样酪氨酸激酶3等同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。CSF1R最早发现于肿瘤细胞，其过表达和异位表达与免疫调节，肿瘤增殖、生长和迁移等密切相关。研究表明，CSF-1/CSF1R主要是通过调节TAMs的浸润和促肿瘤功能来促进肿瘤发展和转移。比如，在人类肝癌中，M-CSF高表达与巨噬细胞的密度和不良预后具有显著的相关性。同样，在乳腺上皮细胞中高表达M-CSF导致乳腺癌进展加速并增加肺部转移。另有研究表明，在人乳腺癌细胞系MCF-7细胞中使用M-CSF抗体可以明显抑制肿瘤的生长，应用M-CSF受体抑制剂可以减少TAMs数量并且抑制肿瘤生长、血管生成和转移。这些研究结果提示应用抑制M-CSF活性的药物在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。此外，CSF-1及CSF1R在破骨祖细胞的增殖和分化过程中发挥着重要的作用，与关节炎的病理发展密切相关。在对肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导小鼠血液破骨祖细胞大量增殖机制的研究中，发现高表达的CSF-1促进了骨髓中破骨祖细胞的大量增殖和分化。在小鼠关节炎模型中，TNF-α通过促进CSF1R的基因表达，引起严重的骨质溶解。而利用针对CSF1R的单克隆抗体，可以完全阻止骨质溶解的发生。由此可见，靶向CSF1R激酶的小分子抑制剂作为治疗肿瘤、关节炎等疾病的潜在药物具有广阔的前景。
然而，目前虽然发现了活性强、药代动力学特性良好的小分子候选化合物，但现有的CSF1R小分子抑制剂仍处于新药研究的早期阶段，特别是其在抗肿瘤作用的研究方面仍处于体外研究阶段。因此，CSF1R在肿瘤及其他疾病病理生理学的分子作用机制尚需要深入阐明，符合疾病特点的高效筛选模型仍需建立。因此，迫切需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决选择性差，药代性质差等问题。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种新的嘧啶并嘧啶酮类化合物。
具体的技术方案如下：
具有式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中，L选自：
R1选自：1)C1～C8饱和烷基；2)C3～C8饱和环烷基；3)(CH2)nX，n＝0～6,其中X选自：羟基，C1～C5烷氧基，氨基，C1～C5烷基取代的胺基，N-甲基，N,N-二甲基；
R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：1)氢；2)卤素；3)C1～C6烷基；4)C3～C8环烷基；5)-OR；其中，R选自C1～C6烷基，卤素取代的C1～C6烷基；6)含O，S或N的C1～C6烷基；
R7，R8分别独立地选自：1)氢；2)卤素；3)C1～C6烷基；4)卤素取代的C1～C6烷基；
5)C1～C6烷氧基；6)含O，S或N的C1～C6烷基；7)N-甲基哌嗪基；
R9选自：1)氢；2)卤素；3)含O，S或N的C4～C6烷基；4)N-R10取代的哌嗪基；其中R10选自：C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C3～C6杂环烷基，5)C4～C9杂环烷基。
在其中一些实施例中，所述L选自：
在其中一些实施例中，所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅱ)所示结构：
在其中一些实施例中，R1选自：1)甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，2-甲基丙基；2)环丙基，环戊基，环已基；3)1-(N,N-二甲基)甲基，3-(N,N-二甲基)丙基，1-甲氧基甲基，1-羟基甲基。
在其中一些实施例中，R1选自：甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙基。
在其中一些实施例中，R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：1)氢；2)氟，氯；3)甲基，乙基，异丙基；4)环丙基；5)甲氧基，三氟甲氧基。
在其中一些实施例中，R3，R4和R5均为氢；R2和R6分别独立地选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；3)C3～C8环烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基，卤素取代的C1～C6烷基；5)含O，S或N的C1～C6烷基。
在其中一些实施例中，R3，R4和R5均为氢，R2和R6分别独立地选自：1)氟，氯；2)甲基，乙基，异丙基；3)环丙基；4)甲氧基，三氟甲氧基。
在其中一些实施例中，R4为氢；
R3和R5中的一个选自氢，另一个选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；3)C3～C8环烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基，卤素取代的C1～C6烷基；5)含O，S或N的C1～C6烷基；
R2和R6中的一个选自氢，另一个选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；3)C3～C8环烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基，卤素取代的C1～C6烷基；5)含O，S或N的C1～C6烷基。
在其中一些实施例中，R4为氢；
R3和R5中的一个选自氢，另一个选自：C1～C6烷基；
R2和R6中的一个选自氢，另一个选自：卤素。
在其中一些实施例中，R3为甲氧基。
在其中一些实施例中，R7，R8分别独立地选自：氢，氟，氯，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基，N-甲基哌嗪基。
在其中一些实施例中，R7为氢；R8选自：甲基，乙基，甲氧基。
在其中一些实施例中，R9选自：4-甲基哌嗪基，哌啶基，吗啡啉基，4-乙酰基哌嗪基，((2-(二甲氨基)乙基)甲基)氨基，4-甲基高哌嗪基，4-(N,N-二甲基)哌啶基，4-(4-甲基哌嗪)哌啶基，4-(N,N-二甲基)哌啶基，2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬基，3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷基，7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，2-甲基-八氢吡咯[3,4-C]吡咯，1,2-二甲基哌嗪；1,2,6-三甲基哌嗪；1-环丙基哌嗪；4-(3-氧杂环丁基)哌嗪基；(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇；4-甲基哌啶基；4-乙酰氨基哌啶基。
在其中一些实施例中，R9选自：4-甲基哌嗪基，4-(3-氧杂环丁基)哌嗪基。
在其中一些实施例中，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅲ)所示结构：
其中，R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：1)氢；2)氟，氯；3)甲基，乙基，异丙基；4)环丙基；5)甲氧基，三氟甲氧基；
R7，R8分别独立地选自：氢，氟，氯，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，甲氧基，N-甲基哌嗪基；
R9选自：4-甲基哌嗪基，4-(3-氧杂环丁基)哌嗪基。
在其中一些实施例中，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅳ)所示结构：
其中，R2，R4，R5，R6分别独立的选自：氢，氟，氯。
在其中一些实施例中，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物选自：
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2,2-二甲基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-环丙基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-环戊基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-环己基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(R)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
N-(2-(3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)乙基)丙酰胺；
(S)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1氢)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(R)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1氢)-酮；
N-(2-(3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)环己基)丙酰胺；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-苯基-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-三氟甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2,6-二氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-(3-氧杂环丁基)哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
本发明还提供了上述嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子的应用。
具体技术方案如下：
上述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备CSF1R激酶抑制中的应用。
上述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备防治肿瘤的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述肿瘤包括：胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌。
本发明还提供了一种防治肿瘤的药用组合物。
具体技术方案如下：
一种防治肿瘤的药用组合物，其活性成分包含有上所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
本发明的嘧啶并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制CSF1R等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。
附图说明
图1为嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞中CSF1R激酶磷酸化的影响图；
图2为嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞迁移的影响图；
图3为嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞中分泌的促肿瘤因子的影响图。
具体实施方式
本发明所述化合物中，当任何变量(例如R1、R等)在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。短语“任选被一个或多个取代基取代”被认为与短语“任选被至少一个取代基取代”相当且在此情况下优选的实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用术语“烷基”和“亚烷基”意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。例如，“C1-C5烷基“中”C1-C5“的定义包括以直链或支链排列的具有1、2、3、4、或5个碳原子的基团。例如，”C1-C5烷基“具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基。术语“环烷基”指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
本文中所用术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5元-6元芳香性或非芳香性杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，也包括其二氢化及四氢化类似物。“杂环基”进一步的实施例包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、l,4－二噁烷基、吡咯烷基、二氢咪唑基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子实现.
正如本领域技术人员所理解的，本文中所用“卤素”(“halo”)或“卤素”意指包括氯、氟、溴和碘。
除非另有定义，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。例如，(C1-C6)烷基可被一个、两个或三个选自OH、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基例如吗啉基、哌啶基等的取代基取代。
本发明包括式Ⅰ-Ⅳ化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ-Ⅳ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。
可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2一乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。
在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式Ⅰ-Ⅳ所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备治疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状的药物中的应用。
在一个实施方案中，本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐或者其立体异构体可以用于治疗或控制非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等过渡增殖性疾病。
药物代谢物及前药
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
联合用药
式Ⅰ-Ⅳ化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式&剂量保持不变，而同时或随后服用式Ⅰ-Ⅳ化合物。当式Ⅰ-Ⅳ化合物与其它一种或几种药物同时服用时，优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式Ⅰ-Ⅳ化合物与其它一种或几种已知药物。当式Ⅰ-Ⅳ化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式Ⅰ-Ⅳ化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药时的剂量较低。
可以与式Ⅰ-Ⅳ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：
雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视网膜样受体调节剂、细胞毒素/细胞抑制剂、抗增殖剂、蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白激酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、细胞增殖及生存信号抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱导剂，细胞毒类药物、酪氨酸蛋白抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白抑制剂、Bcr-Abl抑制剂，c-Kit抑制剂,Met抑制剂,Raf抑制剂,MEK抑制剂,MMP抑制剂,拓扑异构酶抑制剂、组氨酸去乙酰化酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、CDK抑制剂，Bcl-2家族蛋白抑制剂，MDM2家族蛋白抑制剂、IAP家族蛋白抑制剂、STAT家族蛋白抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、COX-2抑制剂、p53、p53激活剂、VEGF抗体、EGF抗体等。
在一个实施方案中，可以与式Ⅰ-Ⅳ化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：阿地白介素、阿仑膦酸、干扰素、阿曲诺英、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼盐酸盐、六甲蜜胺、氨基格鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安丫啶、阿纳托唑、多拉司琼、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、贝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠制剂、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降钙素、阿来佐单抗注射剂、卡培他滨、卡铂、康士得、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯屈磷酸、环磷酰胺、阿糖胞昔、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、钦-166-壳聚糖复合物、eligard、拉布立酶、盐酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、红细胞生成素、依铂、左旋咪唑片、雌二醇制剂、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、羟磷酸、凡毕复、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制剂、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、福麦斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5’-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟维司群、丙种球蛋白、吉西他滨、吉妥单抗、甲磺酸伊马替尼、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉尼西隆、组氨瑞林、和美新、氢化可的松、赤型-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替坦异贝莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-nl、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-la、白细胞介素-2、内含子A、易瑞沙、依立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸盐、左旋四咪唑、左旋亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、甲羟孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素、6-琉基嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美满霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托葱醌、曲洛司坦、柠檬酸阿霉素脂质体、奈达铂、聚乙二醇化非格司亭、奥普瑞白介素、neupogen、尼鲁米特、三苯氧胺、NSC-631570、重组人白细胞介素1-β、奥曲肽、盐酸奥丹西隆、去氢氢化可的松口服溶液剂、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂、盐酸匹鲁卡品、毗柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、司替泼尼松龙、泼尼松、倍美力、丙卡巴脐、重组人类红细胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸铼-186、美罗华、力度伸-A、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂、奥曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、唬钠甲强龙、帕福斯酸、干细胞治疗、链佐星、氯化锶-89、左旋甲状腺素钠、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮、硫鸟嘌呤、噻替哌、促甲状腺激素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、甲氨喋呤片剂、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、优福定、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春酰胺、长春瑞滨、维鲁利秦、右旋丙亚胺、净司他丁斯酯、枢复宁、紫杉醇蛋白质稳定制剂、acolbifene、干扰素r-lb、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、环丙孕酮醋酸酯、地西他滨、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依喜替康、芬维A胺、组胺二盐酸盐、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血蓝蛋白、L-651582、兰乐肽、拉索昔芬、libra、lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲特、奥利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸钠、PN-401、QS-21、夸西洋、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺维A酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素αl、嘎唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-lo7R、伐司朴达、伐普肽、vatalanib、维替泊芬、长春氟宁、Z-100和唑来麟酸或它们的组合。
以下实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330081)
(S)-3-(2-chlorophenyl)-7-((3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)amino)-1-(1-propionylpyrrolidin-3-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one
步骤1.(S)-4-(1-叔丁氧羰基吡咯基-3-氨基)-2-甲巯基嘧啶-5-碳酸乙酯(2)
4-氯-2-甲巯基嘧啶-5-碳酸乙酯(24.98g，107.4mmol)，(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(22.0g，118.2mmol)，K2CO3(29.64g，214.8mmol)溶于50mL无水DMF中，氩气保护下，加热至70℃，搅拌过夜。冷却至室温，搅拌下加入500mL冰水，大量固体析出。减压过滤，真空干燥得白色油状物26.0g(产率74％)。
MS(ESI)m/z383.2[M+H]+.
步骤2.(S)-叔丁基-3-(5-(羟甲基)-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(3)
(S)-4-(1-叔丁氧羰基吡咯基-3-氨基)-2-甲巯基嘧啶-5-碳酸乙酯(2)(26.0g，79.15mmol)溶于200mL四氢呋喃中，冷却至-40℃，缓慢滴加四氢锂铝(6.02g，158.3mmol)的四氢呋喃悬浊液，搅拌并缓慢升至0℃，点板检测反应。原料反应完后，降温至-40℃，先后缓慢滴加6mL的水，6mL的10％氢氧化钠溶液和18mL的水淬灭反应，随后加入干燥的MgSO4粉末，抽滤，浓缩。再用二氯甲烷和水萃取，取有机相，无水Na2SO4干燥，然后过滤旋干，柱层析分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗脱，40:1to20:1)得白色油状物13g(产率48％)。
MS(ESI)m/z341.2[M+H]+.
步骤3.(S)-叔丁基-3-(5-甲酰基-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(4)
(S)-叔丁基-3-(5-(羟甲基)-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(3)(13g，11.53mmol)溶于100mL无水二氯甲烷中，分批加入3当量的活性二氧化锰(16.6g，191.10mmol)，原料反应完后，用硅藻土抽滤，除去固体，旋干得油状物11.2g(产率87％)。
MS(ESI)m/z339.2[M+H]+.
步骤4.(S)-叔丁基-3-(5-(2-氯苯胺基甲基)-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(5)
(S)-叔丁基-3-(5-甲酰基-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(4)(2.0g，5.92mmol)溶于50mL甲苯中，加入邻氯苯胺(1.51g，11.84mmol)和催化量的醋酸，加热回流，点板监测。待原料反应完后，冰浴下，分批加入硼氢化钠(1.119g，29.6mmol)。加水淬灭反应，浓缩，加入10％NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离(SiO2，petroleumether/EtOAc，3:1)得固体1.864g(产率70％)。
MS(ESI)m/z450.2[M+H]+.
步骤5.(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(甲巯基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(6)
(S)-叔丁基-3-(5-(2-氯苯胺基甲基)-2-甲巯基嘧啶-4-氨基)吡咯-1-碳酸酯(5)(1.86g，4.14mmol)溶于20mL无水二氯甲烷中，加入DIPEA(2.2mL，12.42mmol)，冰浴下，滴加三光气(0.49g，1.66mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌并缓慢升至室温。反应完后，加入10％NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离得固体1.9g(产率97％)
MS(ESI)m/z476.1[M+H]+.
步骤6.(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(甲砜基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(7)
(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(甲巯基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(6)(1.9g，4.33mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，0℃冰浴下，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.74g，8.66mmol)，回至室温，搅拌4小时。加入二氯甲烷稀释反应液，用50％Na2S2O3/NaHCO3水溶液淬灭反应。有机相用饱和食盐水洗涤两遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH梯度洗脱，40:1to20:1)得产物1.71g(产率78％)。
MS(ESI)m/z507.1[M+H]+.
步骤7.(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(8)
(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(甲砜基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(7)(0.3g，0.64mmol)加入装有5mL仲丁醇的封瓶中，依次加入3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-取代)苯胺(172mg，0.84mmol)和TFA(62μL，0.84mmol)。加热到110℃，搅拌18小时。冷却至室温，倒入10％NaHCO3水溶液中，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤两遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得化合物1-45a，直接进行下一步反应。
步骤8.(S)-3-(2-氯苯胺)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺)-1-(吡咯-3-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(9)
(S)-叔丁基-3-(3-(2-氯苯胺)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)吡咯-1-碳酸酯(8)溶于5mL二氯甲烷中，加入TFA(0.5mL)，室温搅拌4h。反应用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，10％NaHCO3水溶液洗涤两遍，饱和食盐水洗涤两遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40:1:0.4)的固体150mg(两步产率44％)。
MS(ESI)m/z533.3[M+H]+.
步骤9.(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330081)
(S)-3-(2-氯苯胺)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺)-1-(吡咯-3-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(9)(150mg，0.28mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中，0℃冰浴下加入DIEA(72μL，0.41mmol)，缓慢加入丙酰氯(29μL，0.33mmol)。回至室温搅拌4小时。反应完后，加入10％NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一遍，无水Na2SO4干燥，过滤旋干，柱层析分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40:1:0.4)，并用高效液相色谱仪进一步纯化得固体130mg(产率80％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.37-7.30(m,5H),7.09(s,0.6H),7.02-7.00(m,1.4H),5.61-5.53(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.08-3.88(m,2H),3.75-3.70(m,1H),3.51-3.39(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30-2.21(m,5H),2.19-2.14(m,1H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37N8O2[M+H]+,Calcd:589.2801,Found:589.2805.
实施例2
(S)-1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280073)
合成方法参照实施例1。收率：82％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.52-7.49(m,1H),7.37-7.32(m,5H),7.09(s,0.6H),7.02-7.01(m,1.4H),5.61-5.56(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,1H),4.23-4.10(m,0.2H),4.10-4.03(m,0.8H),3.98-3.91(m,1H),3.79-3.72(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.79-2.75(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.19-2.15(m,1H),2.02(s,3H).
HRMS(ESI)forC30H35ClN8O2[M+H]+,Calcd:575.2644,Found:575.2648.
实施例3
(S)-1-(1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280083)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.49(m,1H),7.36-7.30(m,5H),7.07(s,0.6H),7.03-7.00(m,1H),6.96(s,0.4H),5.61-5.54(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.60-4.48(m,1H),4.11-4.08(m,0.7H),3,97-3.91(m,1.3H),3.88-3.79(m,1H),3.57-3.45(m,0.4H),3.43-3.40(m,0.6H),2.93-2.91(m,4H),2.82-2.74(m,1H),2.59-2.57(m,5H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.20-2.16(m,1H),1.14-1.09(m,3H),1.08-1.06(m,3H).
HRMS(ESI)forC32H39ClN8O2[M+H]+,Calcd:603.2957,Found:603.2957.
实施例4
(S)-1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280081)
合成方法参照实施例1。收率：81％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.51-7.49(m,1H),7.35-7.34(m,5H),7.21(s,0.6H),7.11(s,0.4H),7.01-6.99(m,1H),5.57-5.56(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.92-2.91(m,4H),2.79-2.76(m,1H),2.57-2.56(m,4H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.25-2.21(m,2H),2.19-2.12(m,1H),1.67-1.64(m,2H),0.93-0.92(m,3H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例5
(S)-1-(1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280080)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,5H),7.11(s,0.6H),7.02-6.99(m,1.4H),5.57-5.54(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.50-4.45(m,1H),4.09-3.91(m,2H),3.77-3.76(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.92-2.91(m,4H),2.79-2.75(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.15-2.11(m,3H),1.26-1.25(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H).
HRMS(ESI)forC33H41ClN8O2[M+H]+,Calcd:617.3114,Found:617.3111.
实施例6
(S)-1-(1-(2,2-二甲基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280031)
合成方法参照实施例1。收率：84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.29(m,5H),7.11(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),4.62(d,J＝13.6Hz,1H),4.48(d,J＝13.6Hz,1H),4.12-4.11(m,1H),4.00-3.98(m,2H),3.56-3.55(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.71-2.70(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.14-2.13(m,1H),1.23(s,9H).
HRMS(ESI)forC33H41ClN8O2[M+H]+,Calcd:617.3114,Found:617.3116.
实施例7
(S)-1-(1-环丙基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280032)
合成方法参照实施例1。收率：75％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.49(m,1H),7.36-7.33(m,5H),7.11(s,0.6H),7.02-6.97(m,1.4H),5.64-5.57(m,1H),4.66-4.60(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.25-4.22(m,0.6H),4.00-3.96(m,2.4H),3.72-3.70(m,0.4H),3.48-3.40(m,0.6H),2.93-2.92(m,4H),2.79-2.78(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.20-2.18(m,1H),1.66-1.65(m,0.4H),1.58-1.57(m,0.6H),1.00-0.99(m,1H),0.88-0.71(m,2H).
HRMS(ESI)forC32H37ClN8O2[M+H]+,Calcd:601.2801,Found:601.2798.
实施例8
(S)-1-(1-环戊基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680012)
合成方法参照实施例1。收率：90％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.36-7.35(m,5H),7.17(s,0.6H),7.06-7.00(m,1.4H),5.57-5.56(m,1H),4.61-4.60(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.23-4.22(m,0.1H),4.09-4.08(m,0.6H),3.93-3.82(m,2H),3.65-3.57(m,0.5H),3.44-3.43(m,0.5H),3.11-3.10(m,0.3H),2.93-2.92(m,4H),2.79-2.72(m,1H),2.62-2.61(m,4H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),1.99-1.80(m,2H),1.52-1.51(m,2H),1.40-1.39(m,2H),1.33-1.32(m,2H),1.28-1.25(m,2H).
MS(ESI)m/z629.3[M+H]+.
实施例9
(S)-1-(1-环己基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680016)
合成方法参照实施例1。收率：85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.48(m,1H),7.35-7.32(m,5H),7.14(s,0.7H),7.02-6.99(m,1.3H),5.56-5.55(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.13-4.04(m,0.8H),3.91-3.81(m,2H),3.64-3.54(m,0.6H),3.45-3.38(m,0.4H),3.09-3.06(m,0.2H),2.93-2.92(m,4H),2.79-2.74(m,1H),2.61-2.60(m,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H),2.17-2.16(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.49-1.42(m,2H),1.39-1.28(m,2H),1.25-1.21(m,4H).
MS(ESI)m/z643.3[M+H]+.
实施例10
(S)-1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280082)
合成方法参照实施例1。收率：82％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.35-7.32(m,5H),7.16-7.13(m,1H),7.00-6.99(m,1H),5.61-5.60(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.08-4.07(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.63-3.35(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.75-2.74(m,1H),2.59-2.58(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.21(m,1H),2.21-2.20(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.33-1.25(m,2H).
HRMS(ESI)forC30H35ClN8O3[M+H]+,Calcd:591.2593,Found:591.2597.
实施例11
(S)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280084)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.50-7.49(m,1H),7.35-7.32(m,5H),7.16-7.13(m,1H),7.00-6.99(m,1H),5.61-5.60(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.08-4.07(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.63-3.35(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.75-2.74(m,1H),2.59-2.58(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.22-2.21(m,1H),2.21-2.20(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.33-1.25(m,2H).
HRMS(ESI)forC31H37ClN8O3[M+H]+,Calcd:605.2750,Found:605.2754.
实施例12
(S)-1-(1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280088)
合成方法参照实施例1。收率：79％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.49(m,1H),7.37-7.30(m,5H),7.06-7.00(m,2H),5.59-5.57(m,1H),4.66-4.61(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.99-3.86(m,2H),3.61-3.59(m,0.4H),3.49-3.46(m,0.6H),3.11-3.02(m,2H),2.98-2.93(m,4H),2.76-2.1(m,1H),2.59-2.58(m,4H),2.36(s,3H),2.31(s,6H),2.30(s,3H),2.19-2.15(m,1H).
HRMS(ESI)forC32H40ClN9O2[M+H]+,Calcd:618.3066,Found:618.3069.
实施例13
(R)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330184)
合成方法参照实施例1。收率：87％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.50-7.49(m,1H),7.35-7.34(m,5H),7.13-7.00(m,2H),5.58-5.56(m,1H),4.60-4.59(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.07-3.91(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.47-3.41(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.78-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.35(s,3H),2.29(s,3H),2.25-2.23(m,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37ClN8O2[M+H]+,Calcd:589.2801,Found:589.2804.
实施例14
N-(2-(3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)乙基)丙酰胺(XQJ280109)
合成方法参照实施例1。收率：84％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.36-7.31(m,5H),7.13(s,1H),7.03-7.01(m,1H),6.55(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.31-4.30(m,2H),3.73-3.70(m,1.3H),3.69-3.65(m,0.6H),3.58-3.56(m,0.1H),2.93-2.92(m,4H),2.59-2.58(m,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.08(q,J＝7.5Hz,2H),0.86(t,J＝6.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z563.3[M+H]+.
实施例15
(S)-1-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280168)
合成方法参照实施例1。收率：85％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.34-7.31(m,5H),7.13-7.12(m,0.4H),7.05-7.03(m,1H),6.96(s,1H),4.98-4.97(m,0.7H),4.73-4.71(m,0.3H),4.60-4.41(m,4H),4.39-4.23(m,1.5H),4.02-4.01(m,0.5H),2.94-2.93(m,4H),2.61-2.60(m,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.11(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z575.3[M+H]+.
实施例16
1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1氢)-酮(XQJ330173)
合成方法参照实施例1。收率：89％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.39-7.32(m,5H),7.03-7.01(m,2H),4.95-4.94(m,1H),4.81-4.79(m,1H),4.60-4.59(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.08-3.04(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.74-2.59(m,7H),2.36-2.32(m,8H),1.84-1.83(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例17
(S)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330174)
合成方法参照实施例1。收率：86％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),7.98(s,0.4H),7.52-7.50(m,1H),7.36-7.30(m,5H),7.04-6.93(m,2H),4.74-4.61(m,3H),4.59-4.40(m,1H),4.02-3.96(m,0.5H),3.81-3.78(m,1H),3.66-3.60(m,0.5H),2.92-2.91(m,5H),2.73-2.70(m,5H),2.59-2.58(m,4H),2.30-2.29(m,4H),1.99-1.79(m,2H),1.57-1.54(m,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,1.5H),1.05(t,J＝7.6Hz,1.5H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例18
(R)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330189)
合成方法参照实施例1。收率：84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,0.6H),7.97(s,0.4H),7.51-7.48(m,1H),7.36-7.29(m,4H),7.14-7.13(m,1H),7.06(s,0.4H),7.00(s,0.6H),6.99-6.98(m,1H),4.74-4.60(m,3H),4.59-4.40(m,1H),4.01-3.96(m,0.5H),3.81-3.78(m,1H),3.66-3.60(m,0.5H),2.92-2.91(m,5H),2.76-2.75(m,1H),2.73-2.70(m,4H),2.59-2.58(m,4H),2.30-2.29(m,4H),1.82-1.78(m,2H),1.57-1.54(m,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,1.5H),1.05(t,J＝7.6Hz,1.5H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例19
1-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1氢)-酮(XQJ280102)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.39-7.32(m,5H),7.13(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.96(s,1H),4.69-4.66(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.03-4.02(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.72-3.68(m,0.8H),3.46(s,0.2H),2.91-2.90(m,6H),2.58-2.57(m,6H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),2.30-2.28(m,2H),1.73-1.72(m,2H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H).
HRMS(ESI)forC33H41ClN8O2[M+H]+,Calcd:617.3114,Found:617.3108.
实施例20
N-(2-(3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)环己基)丙酰胺(XQJ280141)
合成方法参照实施例1。收率：89％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.39-7.30(m,5H),7.03-7.01(m,2H),5.97-5.95(m,1H),4.82-4.76(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.48-4.45(m,1H),4.26-4.25(m,1H),2.94-2.92(m,4H),2.59-2.52(m,6H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.13(q,J＝6.0Hz,2H),1.90-1.87(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.67-1.65(m,2H),1.09(t,J＝6.0Hz,3H).
MS(ESI)m/z617.3[M+H]+.
实施例21
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-苯基-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330043)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-8.00(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.32-7.29(m,5H),7.15(s,0.6H),7.04-6.99(m,1.4H),5.56-5.48(m,1H),4.63-4.58(m,2H),4.08-4.04(m,0.6H),3.95-3.93(m,1.4H),3.74-3.70(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.80-2.75(m,1H),2.60-2.59(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.25-2.17(m,2H),2.04-2.03(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H38N8O2[M+H]+,Calcd:555.3191,Found:555.3196.
实施例22
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330075)
合成方法参照实施例1。收率：84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.38-7.32(m,4H),7.19-7.13(m,3H),7.02-7.00(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.59-4.58(m,2H),4.05-4.04(m,0.6H),3.95-3.94(m,1.4H),3.75-3.72(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.60-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.28-2.25(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.13(t,J＝8.0Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37N8O2[M+H]+,Calcd:573.3096,Found:573.3113.
实施例23
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330100)
合成方法参照实施例1。收率：81％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,0.6H),8.01(s,0.4H),7.38-7.35(m,3H),7.32(s,0.6H),7.14-7.06(m,2H),7.01-6.97(m,2.4H),5.55-5.47(m,1H),4.65-4.58(m,2H),4.07-4.03(m,0.6H),3.96-3.94(m,1.4H),3.75-3.71(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.92-2.91(m,4H),2.83-2.74(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.25-2.18(m,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37FN8O2[M+H]+,Calcd:573.3096,Found:573.3098.
实施例24
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330038)
合成方法参照实施例1。收率：87％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.36-7.27(m,4H),7.13-7.07(m,2.6H),7.01-6.99(m,1.4H),5.56-5.50(m,1H),4.60-4.58(m,2H),4.06-4.02(m,0.6H),3.95-3.92(m,1.4H),3.74-3.69(m,1H),3.49-3.41(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.80-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.26-2.14(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37FN8O2[M+H]+,Calcd:573.3096,Found:573.3078.
实施例25
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330042)
合成方法参照实施例1。收率：89％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,0.6H),8.01(s,0.4H),7.34-7.32(m,4H),7.25-7.23(m,2H),7.14(s,0.5H),7.01-6.99(m,1.5H),5.55-5.47(m,1H),4.65-4.56(m,2H),4.07-4.01(m,0.6H),3.95-3.92(m,1.4H),3.75-3.70(m,1H),3.51-3.39(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.84-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.27-2.21(m,2H),2.18-2.15(m,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37ClN8O2[M+H]+,Calcd:589.2801,Found:589.2802.
实施例26
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330049)
合成方法参照实施例1。收率：82％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.36-7.33(m,6H),7.12(s,0.7H),7.06-7.00(m,1.3H),5.52-5.51(m,1H),4.61-4.60(m,2H),4.05-4.04(m,0.6H),3.95-3.94(m,1.4H),3.73-3.70(m,1H),3.44-3.39(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.84-2.76(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.15(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H37ClN8O2[M+H]+,Calcd:589.2801,Found:589.2804.
实施例27
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330092)
合成方法参照实施例1。收率：85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.38-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,4H),7.10(s,0.5H),7.02-7.00(m,1.5H),5.56-5.54(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.56-4.41(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.74-3.73(m,1H),3.45-3.43(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.78-2.71(m,1H),2.60-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.22(m,6H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O2[M+H]+,Calcd:569.3347,Found:569.3352.
实施例28
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280011)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.35-7.28(m,3H),7.14-7.10(m,4H),7.09-6.99(m,1H),5.54-5.49(m,1H),4.61-4.59(m,2H),4.09-4.04(m,0.6H),3.96-3.93(m,1.4H),3.74-3.70(m,1H),3.44-3.41(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.91-2.75(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.15(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O2[M+H]+,Calcd:569.3347,Found:569.3352.
实施例29
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280012)
合成方法参照实施例1。收率：78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.22-7.16(m,4.7H),7.12(s,0.3H),7.00-6.99(m,1H),5.54-5.50(m,1H),4.61-4.58(m,2H),4.08-4.04(m,0.6H),3.95-3.91(m,1.4H),3.73-3.69(m,1H),3.46-3.40(m,1H),2.93-2.90(m,4H),2.80-2.74(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,6H),2.29(s,3H),2.27-2.15(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O2[M+H]+,Calcd:569.3347,Found:569.3352.
实施例30
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330148)
合成方法参照实施例1。收率：81％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.35-7.29(m,3H),7.25-7.22(m,2H),7.01-6.98(m,3.7H),6.91(s,1H),5.59-5.53(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.08-4.03(m,0.5H),3.96-3.92(m,1.5H),3.85-3.84(m,3H),3.74-3.69(m,1H),3.49-3.44(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.80-2.77(m,1H),2.59-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.17(m,3H),1.13(t,J＝8.0Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O3[M+H]+,Calcd:585.3296,Found:585.3293.
实施例31
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330140)
合成方法参照实施例1。收率：84％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.35-7.28(m,3H),7.06(s,0.6H),7.01-6.99(m,1H),6.95(s,0.4H),6.89-6.83(m,3H),5.56-5.47(m,1H),4.65-4.56(m,2H),4.08-4.04(m,0.6H),3.96-3.94(m,1.4H),3.82(s,3H),3.75-3.70(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.93-2.92(m,4H),2.80-2.75(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.25-2.17(m,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O3[M+H]+,Calcd:585.3296,Found:585.3298.
实施例32
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330141)
合成方法参照实施例1。收率：85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.08(s,0.5H),7.00-6.94(m,3.5H),5.54-5.52(m,1H),4.61-4.58(m,2H),4.06-4.04(m,0.5H),3.95-3.93(m,1.5H),3.81(s,3H),3.73-3.71(m,1H),3.46-3.43(m,1H),2.93-2.90(m,4H),2.79-2.77(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,6H),2.29(s,3H),2.27-2.16(m,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC32H40N8O3[M+H]+,Calcd:585.3296,Found:585.3300.
实施例33
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-三氟甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ160615)
合成方法参照实施例1。收率：86％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,0.6H),8.04(s,0.4H),7.46-7.41(m,1H),7.37-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.14-6.98(m,2H),5.53-5.49(m,1H),4.68-4.63(m,2H),4.05-3.93(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.49-3.47(m,1H),2.98-2.96(m,4H),2.79-2.68(m,5H),2.45(s,3H),2.32(s,3H),2.28-2.16(m,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z639.3[M+H]+.
实施例34
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2,6-二氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ330108)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.44-7.42(m,2H),7.37-7.29(m,3H),7.10(s,0.6H),7.02-7.00(m,1.4H),5.59-5.57(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.04-3.91(m,2H),3.76-3.72(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.75-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.25-2.21(m,3H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H).
HRMS(ESI)forC31H36ClN8O2[M+H]+,Calcd:623.2411,Found:623.2410.
实施例35
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280185)
合成方法参照实施例1。收率：87％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.35-7.33(m,2H),7.11-7.10(m,1.5H),7.01-6.88(m,3.5H),5.60-5.49(m,1H),4.57-4.52(m,2H),4.06-4.02(m,0.6H),3.99-3.90(m,4.4H),3.74-3.70(m,1H),3.51-3.39(m,1H),2.92-2.91(m,4H),2.78-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.25-2.17(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例36
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ280184)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.35-7.31(m,2H),7.13-6.99(m,3H),6.85-6.80(m,2H),5.58-5.49(m,1H),4.60-4.55(m,2H),4.06-4.02(m,0.5H),3.96-3.92(m,1.5H),3.78-3.70(m,4H),3.49-3.38(m,1H),2.93-2.91(m,4H),2.82-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30(s,3H),2.25-2.13(m,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例37
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ160613)
合成方法参照实施例1。收率：83％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.40-7.32(m,3H),7.03-6.99(m,1.6H),6.92-6.85(m,2.4H),5.58-5.49(m,1H),4.64-4.60(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.81-3.73(m,4H),3.49-3.42(m,1H),2.94-2.92(m,4H),2.78-2.73(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),2.28-2.21(m,3H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z619.3[M+H]+.
实施例38
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680045)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.40-7.38(m,1H),7.10-7.07(m,1H),6.81-6.63(m,5H),5.50-5.44(m,1H),4.56-4.54(m,2H),4.00-3.98(m,0.6H),3.80-3.77(m,4.4H),3.63-3.62(m,0.6H),3.52-3.50(m,0.4H),3.38-3.35(m,1H),3.20-3.18(m,4H),2.74-2.72(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.14-2.12(m,3H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z603.3[M+H]+.
实施例39
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680038)
合成方法参照实施例1。收率：83％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.99(m,2H),7.41-7.40(m,0.6H),7.30-7.29(m,0.4H),7.08-7.05(m,1H),6.83-6.80(m,2H),6.54-6.49(m,2H),5.58-5.53(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.16-4.12(m,1H),4.00-3.96(m,5H),3.88-3.68(m,4H),3.48-3.44(m,1H),3.19-3.18(m,4H),2.91-2.86(m,1H),2.77-2.76(m,4H),2.59(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.77-2.76(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z619.3[M+H]+.
实施例40
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680033)
合成方法参照实施例1。收率：87％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,0.6H),8.18(s,0.4H),7.44-7.33(m,4H),7.06-7.00(m,3H),5.75-5.70(m,1H),4.75-4.74(m,2H),4.20-4.12(m,2H),4.10(S,3H),4.03-3.91(m,4H),3.59-3.58(m,1H),3.25-3.24(m,4H),2.90-2.80(m,5H),2.36(s,3H),2.53(s,3H),2.42-2.41(m,2H),2.20-2.19(m,1H),1.45(t,J＝9.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z619.3[M+H]+.
实施例41
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680039)
合成方法参照实施例1。收率：86％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,0.6H),8.00(s,0.4H),7.52-7.48(m,1H),7.38(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.90-6.83(m,3H),5.54-5.48(m,1H),4.47-4.56(m,2H),4.03-3.94(m,2H),3.77-3.73(m,4H),3.49-3.42(m,1H),3.09-3.08(m,4H),2.79-2.69(m,1H),2.62-2.60(m,4H),2.34(s,3H),2.30-2.23(m,3H),1.13(t,J＝5.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z607.3[M+H]+.
实施例42
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680040)
合成方法参照实施例1。收率：80％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,0.6H),8.03(s,0.4H),7.84-7.83(m,1H),7.38-7.37(m,0.7H),7.28-7.27(m,1.3H),7.13-7.09(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.86-6.80(m,2H),5.59-5.50(m,1H),4.60-4.57(m,2H),4.06-3.95(m,2H),3.81-3.80(m,4H),3.54-3.43(m,1H),3.08-3.06(m,4H),2.81-2.79(m,1H),2.64-2.63(m,4H),2.38(s,3H),2.32-2.22(m,3H),1.13(t,J＝5.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z623.3[M+H]+.
实施例43
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ680042)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(m,1H),8.00(s,1H),7.64-7.63(m,0.5H),7.58-7.56(m,0.4H),7.54-7.53(m,0.6H),7.52-7.49(m,1.5H),7.10-7.08(m,1H),6.84-6.83(m,2H),5.60-5.50(m,1H),4.60-4.58(m,2H),4.23-4.22(m,0.2H),4.00-3.98(m,1.2H),3.94-3.92(m,0.6H),3.78-3.77(m,4H),3.51-3.41(m,1H),2.94-2.91(m,4H),2.80-2.68(m,1H),2.58-2.57(m,4H),2.36(s,3H),2.30-2.24(m,3H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
MS(ESI)m/z657.3[M+H]+.
实施例44
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-(3-氧杂环丁基)哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(XQJ160675)
合成方法参照实施例1。收率：88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,0.6H),7.99(s,0.4H),7.38-7.32(m,3H),7.20-7.19(m,0.6H),7.03-7.02(m,0.4H),7.00-6.98(m,1H),6.89-6.83(m,2H),5.58-5.56(m,1H),4.71-4.60(m,5H),4.49-4.45(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.80(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.60-3.40(m,1H),2.96-2.94(m,4H),2.79-2.78(m,1H),2.50-2.30(m,4H),2.28-2.25(m,5H),2.29-2.21(m,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
HRMS(ESI)forC34H41ClN8O4[M+H]+,Calcd:661.3012,Found:661.2989.
实施例45
嘧啶并嘧啶酮类化合物对CSF1R激酶的IC50测试
激酶活性检测：应用Z′-LYTETM技术(采用荧光进行检测、酶偶联形式，以磷酸化和非磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础)，采用荧光共振能量转移(FRET)原理，使用Z′-LYTETMFRET肽类底物，二级反应检测化合物对激酶的抑制活性。(Invitrogen,Z′-LYTETMKINASEASSAYKIT–TYR2PEPTIDE,PV3191)将CSF1R激酶(invitrogen,PV4803)逐级稀释后加入FRET肽，ATP，再加入不同浓度的待测化合物，反应1h后，加入位点特异性蛋白酶，识别并切割非磷酸化的FRET肽，反应1h，使用400nm激发波长，检测445nm及520nm吸收。得出抑制率与药物浓度成正相关，做出激酶活性与浓度关系曲线，计算IC50值，结果见表1。
表1化合物编号以及对应激酶活性结果。
嘧啶并嘧啶酮类化合物与ATP的竞争实验中，部分化合物(例如XQJ330075,XQJ280073，XQJ280102，XQJ280141，XQJ330092，XQJ330148，XQJ330140，XQJ330141，XQJ330081,XQJ330108,XQJ280185，XQJ280184,XQJ160613，XQJ680033，XQJ160675等)对CSF1R激酶表现出强烈的抑制活性。对通式(Ⅰ-Ⅲ)中L取代基的改造，发现当L为五元吡咯环时，活性最好，且为S构型时，活性更好。
实施例46
嘧啶并嘧啶酮类化合物的体内药代性质测试
给药与样品采集
1.大鼠静脉给药：SD大鼠4只，雌雄各半，体重180～220g。给药前禁食12h，试验期间少量进食，饮水自由。按5mg/kg的剂量静脉注射给予待测化合物。给药后2min，10min，30min，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h，12.0h，21h，24.0h，30h，36h，48h，60h，72h，经眼眶取血约0.3mL，置肝素化试管中，6000rpm离心10min，分离血浆，4℃保存待测。
2.大鼠口服给药：SD大鼠4只，雌雄各半，体重180～220g。给药前禁食12h，试验期间少量进食，自由饮水。分别按25mg/kg的剂量口服给予待测化合物。给药后5min，10min，30min，1.0h，2.0h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h，12.0h，21h，24.0h，30h，36h，48h，60h，72h经眼眶取血约0.3mL置肝素化试管中，6000rpm离心10min，分离血浆，4℃保存待测。
血浆样品测定
1.血浆样品处理
向50μL大鼠血浆样品中加入150μL内标溶液(5μg/mL，乙腈溶液)，混匀；涡流混合2min，离心30min(13000rpm，4℃)，取上清于另一离心管中，取20μL进行LC/MS/MS分析。
2.标准曲线的配制
取大鼠空白血浆50μL，依次加入待测化合物标准系列溶液10μL，配制相当于血浆浓度为20，50，100，500，1000，2000，4000，6000，12000，40000ng/mL的化合物血浆样品，按“血浆样品处理”项下操作，建立标准曲线。以待测物浓度(x)为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值(y)为纵坐标，用加权(W＝1/x2)最小二乘法进行回归运算，求得直线回归方程，即为标准曲线。
3.数据处理和分析
数据采用DAS2.0进行参数拟合，分别获得房室模型和非房室模型参数。根据AUC数据计算化合物的口服生物利用度。结果见下表，其中XQJ330081，XQJ330108，以及XQJ160675等均具有合适的药动参数，能够满足体内药效试验需要。
表2化合物在SD大鼠体内的药代动力学性质参数
实施例47
嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞中CSF1R激酶磷酸化的影响
使用常规Western Blot(免疫印迹法)，其包括四个步骤：样品制备；电泳分离；蛋白的膜转移；免疫杂交与显色(蛋白检测)。
样品制备
1.将RAW264.7细胞以合适密度接种到6孔板中，培养24小时，使其细胞汇合度达到80％左右，分别加入相应浓度的含待测化合物的培养基，共培养6小时；
2.在预定的时间点，弃去培养基，用4℃预冷过的PBS清洗孔板两遍，洗去残留液体；
3.加入1xSDS样品缓冲液(CST推荐，6孔板，300μL)，用细胞刮刀将皿中的细胞全部刮下，转移到1.5mLEP管中，冰上操作；
4.细胞裂解液用超声处理10-15秒，切断DNA以降低样品的粘性；
5.煮沸样品5min；
6.在4℃下，离心12000g,5min，取上清,储存于-20℃或-80℃，用于蛋白免疫印迹分析；
蛋白样品的检测
1.电泳分离：使用8％～12％的SDS-PAGE聚丙烯酰胺凝胶，上样15-20μL，90v电泳上层胶，120v电泳下层胶。
2.装配转移三明治：将聚丙烯酰胺凝胶浸置于转移缓冲液中平衡10min。依据聚丙烯酰胺凝胶的大小剪取PVDF膜(Milipore)和滤纸6片，放入转移缓冲液中平衡10min。PVDF膜需用甲醇浸泡3-5秒。按海绵3层滤纸胶膜3层滤纸海绵的顺序放好，确保没有气泡。
3.转膜：将转移槽置于冰浴中，放入三明治，确保将胶面对着负极，PVDF面对着正极。加入1x转膜缓冲液，恒压，根据需要检测的蛋白分子量大小，110V转膜0.5-2h。
4.封闭：转膜结束后取出PVDF膜，用封闭液(1×TBS，含0.5％Tween-20和5％脱脂奶粉)进行封闭，水平摇床缓慢摇动2h。
5.孵育一抗：封闭完毕，1:200～1:1000稀释一抗(抗体CSF1R，phosphor-CSF1R，AKT，phosphor-AKT，GAPDH等)。将PVDF膜与抗体在湿盒中于4℃孵育过夜，使抗体与目的蛋白充分结合。
6.孵育二抗：将PVDF膜取出，1×TBST洗膜4次，每次5min。1×TBST溶液配制5％脱脂奶粉溶液，将辣根过氧化物酶(HRP,sigma)标记的二抗稀释1000倍，PVDF膜放入湿盒中，室温孵育2h。用1×TBST洗涤4次，每次10min。
7.显影：PVDF膜上的条带通过用ECL Western Blotting Detection Kit(ThermoScientific,USA)按照说明书进行化学发光。在X-射线胶片上通过增强化学发光(Thermo)进行显影、定影，最后用自来水冲洗，烘干保存。扫描胶片记录结果。结果如图1所示。
通过图1可以发现，嘧啶并嘧啶酮类化合物XQJ160675能显著引起CSF1R及其下游信号通路蛋白磷酸化的阻滞。
实施例48
嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞迁移的影响
按照厂商说明书使用Transwell chambers(353097,353504；Corning Costar)或者Magrigel Invasion chambers(354480；Corning Costar)小室开展迁移研究。具体步骤如下：
1、细胞胰酶消化离心后重悬计数，用无血清培养基重悬，稀释成5×105～1×106个/mL，用细胞悬液配制不同浓度的CSF1R抑制剂溶液加入到上室，下室加入800μL含10μMMDV3100药物处理的LNCaP前列腺癌细胞的培养基。
2、24小时后，去除上下室中的培养基，使用甲醇固定30min，用棉签小心去除上室的贴壁细胞。用PBS洗2遍。
3、用0.2％结晶紫染色30min。
4、使用清水洗涤去掉多余的染料。
5、显微镜下拍照。
6、Photoshop计数，Excell统计各组均数和标准差，SPSS1.0统计组间差异。
结果见图2。通过图2可以发现,嘧啶并嘧啶酮类化合物中，代表性化合物XQJ160675能显著抑制巨噬细胞迁移到肿瘤细胞的微环境中。
实施例49
嘧啶并嘧啶酮类化合物对小鼠腹腔巨噬细胞中分泌的促肿瘤因子的影响
用不同浓度的化合物XQJ160675处理RAW264.7巨噬细胞24h,然后采用RT-PCR技术对该细胞释放的促肿瘤因子转录水平的差异进行检测。
具体步骤如下：
一、总RNA抽提；
1、吸取1.2mLTrizol加入到细胞培养皿内，继续吹打至细胞裂解释放出其中的RNA；
2、将裂解好的混合液倒入1.5mL的离心管中，室温静置10min
3、加入20％氯仿240μL，剧烈震荡15s，置于冰上10min；4℃，12000rpm离心15min，小心转移上清至另一新的离心管中
4、加入500μL异丙醇，反复颠倒30次左右，再放置冰上10min；4℃，12000rpm，离心10min，弃去上清
5、加入1.2mL75％乙醇，混匀后，4℃，9045rpm离心5min，弃去上清
6、空气中干燥10min，加入50～80μLDEPC溶解沉淀，所得溶液即为RNA溶液，于-80℃保存备用。
二、反转录；
1、在200ml的试管中加入RNA(2μg/μL；2μL),OligodT(2μL)以及RNase Free ddH2O(22.6μL)；12000rpm，离心1min后；70℃变性10min，冰上急冷2min；
2、往上述反应溶液中依次加入10μL 5×M-MLV Buffer、10μL dNTP Mixture(10mmol/L)、1.4μL RNase Inhibitor以及2μL M-MLV酶；12000rpm，离心2min；
3、混合均匀后，42℃反应1h，70℃反应15min。反应结束后，将反转录产物于-20℃保存。
三、进行定量PCR检测。
1、反应体系如下：
| 序号 | 反应物 | 剂量 |
| 1 | cDNA | 2μL |
| 2 | SYBR | 12.5μL |
| 3 | 模板上游引物 | 1μL |
| 4 | 模板下游引物 | 1μL |
| 5 | ddH<sub>2</sub>O | 8.5μL |
轻弹管底将溶液混合，6000rpm；离心2min。
2、将配制好的PCR反应溶液置于Realtime PCR仪上进行PCR扩增反应。反应条件为：93℃2分钟预变性，然后按93℃1分钟，55℃1分钟，72℃1分钟，共40做个循环，最后72℃7分钟延伸。
结果见图3，嘧啶并嘧啶酮类化合物中，代表性化合物XQJ160675能显著抑制巨噬细胞中分泌的促肿瘤因子的表达。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (22)
1.具有式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐：
其中，L选自：
R1选自：
1)C1～C8饱和烷基；
3)(CH2)nX，n＝0～6,其中，n不为0，X选自：羟基，C1～C5烷基取代的胺基；
R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：
1)氢；
2)卤素；
3)C1～C6烷基；
5)-OR；其中，R选自C1～C6烷基；
R7独立地选自：
1)氢；
3)C1～C6烷基；
R8独立地选自：
1)氢；
2)卤素；
3)C1～C6烷基；
5)C1～C6烷氧基；
R9选自：
4)N-R10取代的哌嗪基；其中R10选自：C1～C6烷基，C3～C6杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L选自：
3.根据权利要求2所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅱ)所示结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：1)甲基，乙基，丙基，叔丁基，2-甲基丙基；3)1-羟基甲基。
5.根据权利要求1所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：甲基，乙基，正丙基，异丙基，2-甲基丙基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：1)氢；2)氟，氯；3)甲基，乙基，异丙基；5)甲氧基。
7.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3，R4和R5均为氢；R2和R6分别独立地选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基。
8.根据权利要求7所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3，R4和R5均为氢，R2和R6分别独立地选自：1)氟，氯；2)甲基，乙基，异丙基；4)甲氧基。
9.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为氢；
R3和R5中的一个选自氢，另一个选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基；
R2和R6中的一个选自氢，另一个选自：1)卤素；2)C1～C6烷基；4)-OR；其中，R选自C1～C6烷基。
10.根据权利要求9所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为氢；
R3和R5中的一个选自氢，另一个选自：C1～C6烷基；
R2和R6中的一个选自氢，另一个选自：卤素。
11.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R3为甲氧基。
12.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R7，R8分别独立地选自：氢，甲基，乙基，异丙基。
13.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R7为氢；R8选自：甲基，乙基，甲氧基。
14.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R9选自：4-甲基哌嗪基，4-(3-氧杂环丁基)哌嗪基。
15.根据权利要求14所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，R9选自：4-甲基哌嗪基。
16.根据权利要求1-3任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅲ)所示结构：
其中，R2，R3，R4，R5，R6分别独立地选自：1)氢；2)氟，氯；3)甲基，乙基，异丙基；5)甲氧基；
R7独立地选自：氢，甲基，乙基，异丙基；R8独立地选自：氢，氟，氯，甲基，乙基，异丙基，甲氧基；
R9选自：4-甲基哌嗪基，4-(3-氧杂环丁基)哌嗪基。
17.根据权利要求16所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物具有式(Ⅳ)所示结构：
其中，R2，R4，R5，R6分别独立的选自：氢，氟，氯。
18.嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐，其特征在于，所述嘧啶并嘧啶酮类化合物选自：
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(3-甲基丁酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2,2-二甲基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-环丙基甲酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(R)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-(1-丙酰基哌啶-4-基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
1-((1-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
N-(2-(3-(2-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1(2H)-基)环己基)丙酰胺；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-苯基-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氟苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2,6-二氯苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-3-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氟-5-甲氧基苯)-7-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(S)-1-(1-丙酰基吡咯烷-3-基)-3-(2-氯-5-甲氧基苯)-7-(3-甲基-4-(4-(3-氧杂环丁基)哌嗪-1-基)苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
19.权利要求1-18任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐在制备CSF1R激酶抑制剂中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，所述CSF1R激酶抑制剂为用于防治肿瘤的药物。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自：胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、鼻咽癌、头颈部肿瘤、结肠癌、直肠癌。
22.一种防治肿瘤的药用组合物，其特征在于，其活性成分包含有权利要求1-18任一项所述的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐。
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