KR102577460B1 - 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 및 이의 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (Ⅰ)로 표시되는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그 분자, 또는 이의 중수소화 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 AXL 단백질 키나아제의 작용을 저해하는데 효과적이며, 다양한 종양 세포의 증식, 이동, 및 침입을 저해할 수 있다. 또한, 본 발명의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물은 우수한 대사 안정성, 높은 생체내 항종양 활성, 낮은 독성 부작용을 가지며, 인간 및 다른 포유류의 종양과 같은 과증식성 질환을 예방하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.

(Ⅰ)

Description

퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 및 이의 적용
본 명세서는 화학 약물 기술 분야에 관한 것으로, 특히 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 및 이의 적용에 관한 것이다.
AXL 는 수용체 티로신 키나아제의 한 부류이며, 두개의 다른 멤버도 포함하는 TAM 수용체 티로신 키나아제 군에 속한다: Mer 및 Tyro3. TAM은 종양 세포에서 처음 발견되었으며, 이 중 과발현 및 이소성 발현은 면역조절, 종양 증식, 성장 및 이동과 밀접한 관련이 있다. AXL 1988년에 만성 골수성 백혈병 환자 및 만성 골수증식성 질환 환자로부터 분리되었다. AXL은 뇌, 면역 세포, 혈소판, 내피 세포, 골격근, 심장, 간, 신장 및 기타 조직에서 널리 발현된다. 비타민 K-의존성 단백질 키나아제 Gas6 (성장 억제-특이 6)는 현재 발견된 가장 널리 연구된 AXL 리간드이며, TAM 패밀리의 다른 리간드에는 단백질 S(Protein S), 터비(Tubby), 털프-1(Tulp-1) 및 갈렉틴-3(Galectin-3)이 포함된다. TAM 패밀리는 유사한 단백질 구조를 가지고 있으며, 주로 세 부분으로 구성된다: 세포외 도메인, 막횡단 도메인 및 세포내 도메인. 상기 세포외 도메인은 두개의 N-말단 면역글로불린-유사 영역 Ig, 및 두개의 피브로넥틴 Ⅲ 반복 단편 (FNⅢ)을 포함한다. 상기 Gas6은 AXL의 세포외 도메인과 결합된 후, AXL의 이합체화를 유도하고, 세포내 도메인의 트랜스-자가인산화를 개시하고, 이에 의해 세포내 신호 전달 경로를 활성화하고, Src/MAPK/ERK 경로를 통한 세포의 성장 및 증식 조절과 같은 일련의 생리적 활동을 조절하고, PI3K/AKT 경로를 통해 항-세포사멸 단백질 발현을 촉진시키고, PI3K/p38/MAPK 를 통해 세포의 이동 및 증식을 조절한다. Gas6-의존성 활성에 더하여, AXL은 리간드-독립적인 방식으로 활성화될 수 있다. AXL은 정상 세포의 접착 및 면역조절 작용과 관련이 있다. 연구들은 다양한 종양 세포에서 AXL의 과발현이 존재하고, Gas6/AXL 에 의해 조절되는 신호 전달 경로가, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 유방암, 전립선암, 비-소세포폐암, 췌장암, 흑색종, 신경교종 및 신장암과 같은, 다양한 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있다는 것을 발견하였다. AXL 의 발현을 저해하면 췌장암 세포의 증식 및 성장을 감소시키고, 유방암 세포의 침입 및 이동을 저해할 수 있음이 확인되었다. 비-소세포폐암에서, AXL의 유전자 침묵(gene silencing)는 종양의 성장을 저해할 수 있다. 동시에, AXL의 높은 발현은 또한 종양의 재발, 및 예컨대, 이매티닙 (Gliver), 엘로티닙 (Tarceva), 및 라파티닙 (Tyverb)과 같은 다른 항암 약물의 내성과 관련이 있다. 이러한 증거는 AXL이 종양 타겟팅 치료법의 효과적인 타겟임을 나타낸다.
보수티닙 (SKI606, PF5208763, Bosulif; Pfizer, 2012), 카보잔티닙 (XL184, Cometriq; Exelixis, 2012), 서니티닙 (SU11248, Sutent; Pfizer, 2006) 및 기타 시판 약물이 AXL 활성을 가짐에도 불구하고, 이들은 특정되지 않은 다중-타겟팅 약물이다. BGB324 (R428; Rigel Pharmaceuticals, BergenBio)은 현재 가장 특이적인 AXL의 소분자 저해제로 알려져 있으며, 이는 임상 II 단계 중이며, 2014년 12월에 FDA로부터 “AML 치료용 희귀의약품(Orphan drug for AML treatment)” 타이틀을 수여받았다. 현재, 시장에는 AXL 키나아제에 대한 소분자 저해제가 없다.
[요약]
이를 바탕으로 본 개시는, AXL 키나아제 저해 활성이 우수하고 대사 안정성이 우수한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물을 제공한다.
구체적인 기술 방안은 다음과 같다:
식 (Ⅰ)로 표시되는 구조를 가지는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그 분자 또는 이의 중수소화 유사체:
(Ⅰ)
X 는 다음에서 선택된다: CH 및 N;
R1 및 R2 은 각각 독립적으로 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 수소, 할로겐, -(CR4R5)OR3 및 -O(CR4R5)OR3;
상기 o 는 0 내지 6의 정수이다;
R3, R4, R5 는 각각 독립적으로 다음로 이루어지는 군에서 선택된다: -H, C1~C6 알킬, 할로겐, -CF3, -OCF3, -(C=O)-NR8R9, -COOR8, -SOm-NR8R9, -CHR8R9, -OR8 및 -NR8R9;
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 다음으로부터 선택된다: 수소, 할로겐 및 C1~C6 알킬, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어, 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기는 독립적으로 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환될 수 있으며; 상기 R10 은 C1~C6 알킬이다;
또는, R1 및 R2 는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 C5~C18 지방족 사이클로알킬을 형성한다.
일부 구현예에서, R1, R2 는 각각 독립적으로 -O(CR4R5)OR3이다;
R3, R4, R5 는 각각 독립적으로 다음으로 이루어지는 군에서 선택된다: -H, C1~C6 알킬, -OR8 및 -NR8R9;
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 C1~C6 알킬, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어, 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기는 독립적으로 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환될 수 있고; 상기 R10 은 C1~C6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1 은 -O(CH2)OR3이다;
o 는 0 내지 4의 정수이다;
R3 는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: -H, C1~C6 알킬, C1~C3 알콕시 및 -NR8R9;
R8 및 R9 은 각각 독립적으로 C1~C3 알킬, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어, 포화 또는 불포화된 5-원 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 6-원 헤테로고리기는 독립적으로 또는 선택적으로 하나 이상의 R10 으로 치환될 수 있으며; 상기 R10 은 C1~C3 알킬이다.
일부 구현예에서, R1 은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 2-메톡시에톡실, 3-메톡시프로폭실 3-모르폴리노프로폭실, 2-(피롤리딘-1-일) 에톡실, 3-(피롤리딘-1-일) 프로폭실, (피페리딘-1-일) 에톡실, (피페리딘-1-일) 프로폭실, 4-메톡시부톡실, 2-모르폴리노에톡실, (4-메틸피페라진-1-일) 프로폭실, 디메틸아미노에톡실 및 이소펜틸록실.
일부 구현예에서, R2 는 -O(CH2)OR3;
o 는 0 내지 4의 정수이고;
R3 는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: -H, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시 및 -NR8R9;
또는, R8 및 R9은 N과 함께 연결되어 포화된 5-원 내지 6-원 헤테로고리기를 형성한다.
일부 구현예에서, R2 는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 2-메톡시에톡실, 3-메톡시프로폭실 2-모르폴리노에톡실 및 3-모르폴리노프로폭실.
일부 구현예에서, X 는 N이다.
일부 구현예에서, 상기 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(4-메톡시부톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((7-(이소펜틸록시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-프로폭시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(4-((7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
및
N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드.
본 개시는 또한 전술한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물의 용도를 제공한다.
구체적인 기술 방안은 다음과 같다:
AXL 키나아제 저해제 및/또는 Flt3 키나아제 저해제의 제조에 있어서, 전술한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그 분자, 또는 이의 중수소화 유사체의 용도.
종양 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서, 전술한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그 분자, 또는 이의 중수소화 유사체의 용도.
일부 구현예에서, 상기 종양은 혈액 종양, 위장관기질종양, 조직구 림프종, 비-소세포폐암, 소세포폐암, 폐 선암종, 폐 편평세포암종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포 암종, 또는 비인두암이다. 상기 혈액 종양은 바람직하게는 백혈병이다.
본 개시는 또한 종양 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
구체적인 기술 방안은 다음과 같다:
활성 성분 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 활성 성분은 전술한 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체이성질체, 또는 이의 프로드러그 분자를 포함하는, 종양 예방 또는 치료용 약학 조성물.
본 개시의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드러그 분자, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학 조성물은 AXL 단백질 키나아제의 활성 저해에 효과적일 수 있고, 다양한 종양 세포들의 증식, 이동, 및 침입을 저해할 수 있다. 또한, 수많은 창의적인 실험 연구를 바탕으로, 본 발명자들은 예상치 못하게, 본 개시의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물의 1,4-디하이드로퀴놀린의 6-위치에 트리플루오로메톡시를 도입하는 것이 이러한 화합물의 생체내 대사 안정성을 향상시킬 수 있고, 따라서 상기 화합물들이 생체내에서 높은 항암 활성을 가질 수 있게 하면서도 독성 및 부작용이 적은 장점을 가지며, 인간 및 다른 포유류의 종양과 같은 과증식성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
도 1은 UPLC/Q-TOF MS 방법으로 간세포에서 화합물 TL134-관련 대사산물을 검출한 결과의 스펙트럼을 나타낸다; A 는 비활성화된 간세포, B 는 인간 간세포, C는 원숭이 간세포이다.
도 2 UPLC/Q-TOF MS 방법으로 간세포에서 화합물 TL134-관련 대사산물을 검출한 결과의 스펙트럼을 나타낸다; D 는 개 간세포, E 는 래트 간세포, F 는 마우스 간세포이다.
도 3 UPLC-UV 방법(254 nm)으로 간세포에서 TL134-관련 대사산물을 검출한 결과의 스펙트럼을 나타낸다; A 는 비활성화된 간세포, B 는 인간 간세포, C 는 원숭이 간세포이다.
도 4 UPLC-UV 방법(254 nm)으로 간세포에서 TL134-관련 대사산물을 검출한 결과의 스펙트럼을 나타낸다; D 는 개 간세포, E 는 래트 간세포, F 는 마우스 간세포이다.
이하, 실시예 및 도면을 참조하여 본 개시를 더욱 상세하게 설명하지만, 본 개시의 구현예는 이에 한정되지 않는다.
본 개시에서 언급된 화합물에 있어서, 구성 요소에 변수(예를 들어, R1, R, 등) 가 두 번 이상 나타날 때, 각 발생의 정의는 다른 각 발생의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및 변수의 조합들은, 이러한 조합이 화합물을 안정화하는 한, 허용된다. 치환기로부터 고리 시스템으로 들어가도록 그려진 선은 표시된 결합이 치환될 수 있는 모든 고리 원자에 연결될 수 있음을 나타낸다. 상기 고리 시스템이 다환인 경우, 이러한 결합은 오직 인접한 고리의 적절한 탄소 원자에 연결될 수 있다는 것을 의미한다. 당업자가 당업계 기술 및 아래에 제시된 방법에 의하여, 쉽게 구할 수 있는 원료로부터 쉽게 합성할 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해서, 본 개시의 화합물의 치환기 또는 치환기 형태를 선택할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 만약 상기 치환기 자체가 하나 이상의 그룹으로 치환되는 경우, 이러한 그룹들은 구조만 안정하다면 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자 상에 있을 수 있다고 이해되어야 한다.
여기에서 사용된 “알킬”은 특정한 수의 탄소 원자를 가지는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 그룹을 모두 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, “C1-C5 알킬” 에서 “C1-C5” 의 정의는 직쇄 또는 분지쇄에 배열된 1, 2, 3, 4 또는 5 탄소 원자를 가지는 그룹을 포함한다. 예를 들어, “C1-C5 알킬” 은 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 및 펜틸을 포함한다. 용어 “사이클로알킬”은 특정 수의 탄소 원자를 가지는 단환 포화 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, “사이클로알킬”은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다.
여기에서 사용되는 “헤테로고리(heterocycle)” 또는 “헤테로고리의(heterocyclyl) / 헤테로고리의(heterocyclic) 그룹”은 O, N 및 S에서 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로고리를 의미하고, 이환 그룹(bicyclic group)을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 “헤테로고리”는 위에서 언급된 헤테로아릴 그룹뿐만 아니라 이의 이수소화 또는 사수소화 유사체까지 포함할 수 있다. “헤테로고리”의 추가예는 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 이미다졸릴, 티아졸릴, 이사옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴노잘리닐, 테트라졸릴, 티아다이졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 아졸릴. 상기 헤테로고리 치환기의 연결은 탄소 원자 도는 헤테로원자를 통하여 이루어질 수 있다.
당업자에 의하여 이해되는 바와 같이, 여기서 사용된 “할로” 또는 “할로겐” 은 염소, 불소, 브롬, 및 요오드를 포함하는 것을 의미한다.
알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로고리 치환기들은 달리 정의되지 않는 한, 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, (C1~C6) 알킬은 OH, 할로겐, 니트릴, 시아노그룹, 알콕실, 디알킬아미노 그룹 및 모르폴리닐, 피페리디닐 등과 같은 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 군에서 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 치환기들로 치환될 수 있다.
본 개시는 식 I의 프리폼 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염 입체이성질체도 포함한다. 일부 특정한 예시 화합물은 아민 화합물의 양성자화된 염이다. 용어 “프리폼(free form)”은 비-염 형태의 아민 화합물을 의미한다. 상기 포함된 약학적으로 허용 가능한 염은 본 개시에 기재된 특정 화학물의 예시적인 염 뿐만 아니라, 프리폼의 모든 식 I의 화합물의 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 상기 화합물의 특정 염의 프리폼은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 분리될 수 있다. 예를 들어, 상기 프리폼은, NaOH 희석 수용액, 포타슘 카보네이트 희석 수용액, 희석 암모니아 액체, 및 소듐바이카보네이트 희석 수용액과 같은, 적절한 염기성 희석 수용액으로 염을 처리하여 재생될 수 있다. 상기 프리폼은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 각각의 염 형태와 다소 다르지만, 본 발명의 목적을 위해 이러한 산성 염 및 염기성 염은 다른 약학적 측면에서 각각의 프리폼과 유사하다.
본 개시의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의하여, 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 본 개시의 화합물들로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 알칼리성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피에 의해 제조되거나, 적절한 용매 또는 여러 용매의 조합에서 유리 염기와 화학양론적 양 또는 과량의 바람직한 염 형태의 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조된다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적절한 무기 또는 무기 염과의 반응에 의하여 형성된다.
따라서, 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 개시의 알칼리 화합물과 무기 또는 유기 산의 반응으로 형성된 본 개시의 화합물의 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산, 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락틱산, 말릭산, 타르타르산, 시트릭산, 아스코빅산, 파모산, 말레익산, 하이드록시말레익산, 페닐아세트산, 글루탐산, 젠조산, 살리실산, p-아미노벤젠설폰산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염도 포함한다.
본 개시의 화합물이 산성인 경우, 적절한 “약학적으로 허용 가능한 염”은 무기 염기 또는 유기 염기를 포함하는 약학적으로 가능한 비-독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철염(iron salts), 제일철염(ferrous salts), 리튬염, 마그네슘염, 망간염, 2가 망간염, 포타슘염, 소듐염, 아연염 등을 포함한다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 포타슘염 및 소듐염은 특히 바람직하다. 약학적으로 가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염에 관하여, 상기 염은, 아르기닌, 글리신 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 아미노에탄올, 에탄올아민, 에탄디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루코사민, 아미노글루코스, 히스티딘, 하이드록시코발라민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루코사민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오프로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민의 염, 자연적으로 발생한 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
상기 언급된 약학적으로 허용 가능한 염 및 다른 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염의 제조는 “Berg et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm . Sci . 1977: 66: 1-19”에 더 자세하게 기재되어 있다.
카르복실기와 같은 화합물의 탈양성자화된 산성 잔기가 생리적 조건에서 음이온성일 수 있고, 이 전하는 4가 질소 원자와 같은 내부에 양이온을 가지는 양성화 또는 알킬화된 염기성 잔기에 의하여 균형을 이룰 수 있으므로, 따라서, 본 개시의 화합물은 잠재적인 내부 염 또는 양쪽성 이온라는 점에 유의하여야 한다.
문헌에 공개되거나 실험 절차에 예시된 표준적인 방법에 더하여, 본 개시의 화합물은 하기 반응식에 나타난 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 하기 도시된 반응식들은 예시를 위한 것이며, 나열된 화합물 또는 임의의 특정 치환기에 제한되지 않는다. 반응식에 표시된 치환기의 수는 청구 범위에서 사용된 수와 반드시 일치하는 것은 아니며, 명확성을 위하여 식 (Ⅰ)의 정의에 따라 다중 치환기를 허용하는 화합물에 단일-치환기가 부착된 것을 나타낸다.
합성 반응식
반응식 A에서 볼 수 있듯이, 식 (I)의 화합물은 출발물질로 7-벤질록시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린로부터 4-단계 반응을 거쳐 합성될 수 있다.
반응식 A:
본 개시에서 제공되는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체는 인간 또는 다른 포유류에서 종양과 같은 과증식성 질환 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히 위장관기질종양, 조직구 림프종, 비-소세포폐암, 소세포폐암, 폐 선암종, 폐 편평세포암종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포 암종, 전립선암, 비인두암, 백혈병 등과 같은 과증식성 질환의 치료 또는 제어용 약물을 제조하는데 사용된다.
본 개시에 의하여 설계된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체는, 임상 효과를 높이기 위하여, 예컨대 에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막-유사 수용체 조절제, 세포독소/세포증식억제, 항증식제, 단백질 전달 효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질 키나아제 저해제, 역전사 효소 저해제, 혈관신생 저해제, 세포 증식 및 생존 신호 저해제, 세포 주기 체크포인트 및 세포사멸 유도제를 방해하는 약물, 세포독성 약물, 티로신 단백질 저해제, EGFR 저해제, VEGFR 저해제, 세린/트레오닌 단백질 저해제, Bcr-Abl 저해제, c-Kit 저해제, Met 저해제, Raf 저해제, MEK 저해제, MMP 저해제, 국소이성질화효소(topoisomerase) 저해제, 히스티딘 탈아세틸화효소 저해제, 프로테아좀 저해제, CDK 저해제, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질 저해제, STAT 패밀리 단백질 저해제, PI3K 저해제, AKT 저해제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, COX-2 저해제, p53 활성화제, VEGF 항체, EGF 항체, 등의 의약품과 같은, 현재 사용 중이거나 개발 단계에 있는 의약품과 같이 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학 조성물은 하기 질환 또는 아래에 나열되지 않은 다른 질환의 예방 또는 치료용 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다:
(1) 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유방 관상피내암(ductal carcinoma in situ), 및 소엽성 상피내암(lobular carcinoma in situ)을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 유방암.
(2) 소세포폐암, 비-소세포폐암 및 기관지 선종 및 가슴막폐모세포종를 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 호흡기 암.
(3) 뇌간 및 안구 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 상의세포종, 및 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 뇌암.
(4) 인간 또는 다른 포유류의 남성 또는 여성의 생식 기관의 종양으로, 전립선 및 고환 암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 남성 생식 기관의 종양; 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 및 자궁 내 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는, 여성 생식 기관의 종양.
(5) 항문암, 결장암, 대장암, 식도암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암, 또는 침샘암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 소화관의 종양.
(6) 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암 또는 요도암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 요도의 종양.
(7) 안구내 흑색종 및 망막세포증을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 안암.
(8) 간세포암종 (섬유판 변화가 있거나 없는 줄기세포 암종), 담관암 (간내 담관암), 및 혼합 간세포 담관암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 간암.
(9) 편평세포암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 머크 세포 피부암, 및 비-흑색종 세포암종을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 피부암.
(10) 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 두경부암.
(11) AIDS-관련 림프종, 비호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 호지킨 질환, 및 중추신경계 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 림프종.
(12) 연우조직 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프 육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유의 육종.
(13) 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 털세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지 않는, 인간 또는 다른 포유류의 백혈병.
투여 방식 및 투여량 범위
표준 약학 기술에 따르면, 본 개시의 화합물은 홀로 또는 약학적으로 가능한 수용체, 약학적으로 가능한 수용체, 약학 조성물 내의 부형제 또는 희석제와 함께, 포유류 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 경구 또는 피하, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 직장 및 국소, 눈, 폐, 비강 및 비경구를 통하여 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 투여량 범위는, 식 (I)의 화합물을 사용하여 암 환자 등의 치료 또는 제어용 약물을 제조하는 경우, 경구로 0.1 내지 500 mg/일(day)/체중(kg)이다. 적절한 투여 방법은 1일1회 투여, 또는 1일2회, 3회 또는 4회 투여하거나, 지속-방출 기술을 사용하는 투여이다. 다양한 대형 포유류의 경우, 이의 바람직한 투여량 범위는 0.1 내지 1500 mg/일(day)/체중(kg), 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/일(day)/체중(kg)이다. 평균 체중이 70kg 인 환자의 경우, 이의 1일 투여량은 1 내지 500mg이다.
일부 특히 높은 활성 화합물의 경우, 성인 환자의 1일 투여량은 0.1mg/일(day) 정도로 낮을 수 있다.
약물 대사산물 및 프로드러그
생체내에서 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구조로 변환될 수 있는, 본 개시 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 프로드러그의 대사산물 또한, 본 개시의 청구범위에 속한다.
조합 투여
식 (I)의 화합물은, 알려진 유사한 증상의 치료 또는 개선용 약물과 함께 사용될 수 있다. 조합 투여에서, 알려진 약물의 투여 방법 및 투여량은 동일하게 유지되는 반면, 식 (I)의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 취해진다. 상기 식 (I)의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 하나 이상의 다른 알려진 약물 및 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물이 바람직하게 사용된다. 조합 투약 요법은 또한 중첩된 기간 내에, 하나 이상의 다른 알려진 약물과 함께 식 (I)의 화합물을 복용하는 것을 포함한다. 상기 식 (I)의 화합물의 화합물 하나 이상의 다른 약물과 함께 사용되는 경우, 상기 식 (I)의 화합물 및 다른 알려진 약물은, 이들이 홀로 사용되었을 때 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다.
식 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있는 약물 또는 활성 성분은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다:
에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 망막-유사 수용체 조절제, 세포독소/세포증식억제, 항증식제, 단백질 전달 효소 저해제, HMG-CoA 환원효소 저해제, HIV 단백질 키나아제 저해제, 역전사 효소 저해제, 혈관신생 저해제, 세포 증식 및 생존 신호 저해제, 세포 주기 체크포인트 및 세포사멸 유도제를 방해하는 약물, 세포독성 약물, 티로신 단백질 저해제, EGFR 저해제, VEGFR 저해제, 세린/트레오닌 단백질 저해제, Bcr-Abl 저해제, c-Kit 저해제, Met 저해제, Raf 저해제, MEK 저해제, MMP 저해제, 국소이성질화효소(topoisomerase) 저해제, 히스티딘 탈아세틸화효소 저해제, 프로테아좀 저해제, CDK 저해제, Bcl-2 패밀리 단백질 저해제, MDM2 패밀리 단백질 저해제, IAP 패밀리 단백질 저해제, STAT 패밀리 단백질 저해제, PI3K 저해제, AKT 저해제, 인테그린 차단제, 인터페론-α, 인터루킨-12, COX-2 저해제, p53, p53 활성화제, VEGF 항체, EGF 항체, 등.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물과 함께 사용될 수 있는 약물 또는 활성 성분은 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 알데스루킨, 알렌드론산, 인터페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 소듐 알로푸리놀, 팔로노세트론 염산염, 알트레타민, 아미노글루테치마이드, 아미포스틴, 암루비신, 암사카린, 아나스트로졸, 돌라세트론, 아라네스프, 알그라빈, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시타딘, 아자티오프린, 바실리우스 칼메트-게렝 (BCG) 또는 타이스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 소듐 포스페이트 조제 물질, 벡사로텐, 블레오마이신 설페이트, 브로모우리딘, 보르테조밉, 부설판, 칼시토닌, 알렌투주맙 주입, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모루킨, 다우노루비신, 클로람부실, 시스-플래티넘, 클라드리빈, 클로드로닉산, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카라바진, 액티노마이신 D, 다우노루비신 리포좀, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 에스트라디올 발레르산염, 데니루킨 디프티톡스 2, 데포-메드롤, 데스로렐린, 덱스라족산, 스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 아드리아마이신, 드로나비놀, 호-166-키토산 컴플렉스, 엘리가드, 라스부리카제, 에피루비신 염산염, 아프레피탄트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에리스로포이에틴, 엡타플라틴, 레바미솔 타블렛, 에스트라디올 조제 물질, 17-β-에스트라디올, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 에티닐에스트라디올, 아미포스틴, 하이드록시포스포릭산, 에토포포스, 에포토시드, 패드라졸, 타목시펜 조제 물질, 필그라스팀, 피나스테리드, 필그라스팀, 플록스우리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로-2-데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실, 플로옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 1-β-D-아라비노푸라노실시토신-5'-스테로일 포스페이트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마 글로불린, 젬시타빈, 제미투주맙, 이매티닙 메실레이트, 카무스틴 찹쌀 종이 캡슐(carmustine glutinous rice paper capsules), 고세랄린, 그라니텔론 염산염, 시트랄린, 하이캄틴, 하이드로코르티손, 에리스로-하이드록시노닐라데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모맙 튜세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 α, 인터페론-α2, 인터페론 α-2A, 인터페론 α-2B, 인터페론 α-nl, 인터페론 α-n3, 인터페론β, 인터페론 γ-la, 인터루킨-2, 인트론 A, 이레싸, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 포르밀테트라하이드로포레이트, 루프로렐린, 루프로렐린 아세테이트, 레바미솔, 칼슘 레보폴리네이트, 레보타이록신 소듐, 레보타이록신 소듐 조제 물질, 로무스틴, 로니다민, 드로나비놀, 질소 머스타드, 메틸코발라민, 메트도프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 에스테라화된 에스트로겐, 6-머캅토퓨린, 메스나, 아메톱테린, 메틸 아미노레불리네이트, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 트리로스탄, 아드리아마이신 시트레이트 리포좀, 네다플라틴, 페길레이티드 필그라스팀, 오프렐벨킨, 뉴포젠, 닐루타마이드, 타목시펜, NSC-631570, 재조합 인간 인터루킨 1-β, 옥트레오타이드, 온단세트론 염산염, 디하이드로하이드로코르티손 경구 용액, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 프리드니손 소듐 포스페이트 조제 물질, 페그아스파라기나제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 염산염, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프레드니솔론 스테아글레이트, 프리드니손, 프리마린, 프로카르바진, 재조합 인간 에리스로포이에틴, 랄티트렉시드, 레비프, 에티드로네이트-레니움-186, 맙테라, 레덕손-A, 로무르타이드, 필로카르핀 염산염 타블렛, 옥트레오타이드, 살그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 메틸프레드니솔론 소듐, 파포스산, 줄기 세포 치료, 스트렙토조신, 스트론튬 클로라이드-89, 레보타이록신 소듐, 타목시펜, 탐스로신, 타수나밍(tasunaming), 타스토락톤, 탁소텔, 테세루킨, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 메틸테스토르세론, 티오구아닌, 티오테파, 갑상선 자극 호르몬, 틸루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 메토트렉세이트 타블렛, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 덱스라족산, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, 파클리탁셀 단백질 안정제, 아콜비펜, 인터페론 r-lb, 아피니탁, 아미놉테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, BAY 43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시맙, 크리스나톨, 사이프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 아드리아마이신-MTC, dSLIM, 두타스테랄이드, 에도테카린, 에플루니틴, 엑사테칸, 펜레티나이드, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린 하이드로겔 임플란트, 홀미움-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 γ, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림펫 해모사이아닌(keyhole limpet haemocyanine), L-651582, 란레오타이드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파밉, 미프록시펜, 미노콜레이트, MS-209, 리피도좀 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉시드, 오블리머르슨, onco-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 소듐 파미드로네이트, PN-401, QS-21, 콰제팜, R-1549, 랄록시펜, 온코나제, 13-시스-레티노익산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 도코사헥산 파클리탁셀, 싸이모신 αl, 갈라졸린, 티피파르닙, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스-MID-lo7R, 발스포다르, 바프레오타이드, 바탈라닙, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100 및 졸레드론산 또는 이의 조합.
다음은 구체적인 실시예들이며, 다음 실시예에서 사용된 원료 시약들은 모두 시판 중이다.
실시예 1: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL134로 명명됨)의 제조
a
단계 a1: 디에틸 2-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)에틸리덴)말로네이트의 제조
P-트리플루오로메톡시아닐린 (2.42 g, 20 mmol) 및 디에틸 아세틸말로네이트 (2.02 g, 10 mmol)을 50 mL의 n-펜탄에서 용해시키고, 촉매량의 p-톨루엔설폰산 (20 mg) 을 첨가하였고, 상기 반응을 밤새 환류시켰다. 상기 반응을 실온에서 냉각시키고, 소량의 포화 NaHCO3 를 첨가하고, 그 다음 상기 혼합물을 EA로 두 번 추출했다. 유기상을 합하고, 포화 소금물로 1회 세척하고 난 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 회전 증발로 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2.68 g (87.8%)의 고체를 얻었다.
단계 a2: 에틸 2-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
디에틸 2-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)에틸리덴)말로네이트 (2.5 g, 8.2 mmol) 를 25 mL 의 디페닐 에테르에 용해시키고, 200 ℃까지 가열하고, 2시간동안 교반하면서 반응시켰다. 상기 반응을 실온에서 냉각시켰고, 고체가 침전되고 난 후, 상기 혼합물을 여과하고, PE로 세척하고 난 후, 석션-건조하여 2 g (94.3%) 의 하얀색 고체를 얻었다.
단계 a3: 에틸 1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조
에틸 2-메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (2 g, 7.7 mmol) 및 K2CO3 (3.18 g, 23.1 mmol) 를 50 mL 의 DMF에 용해시킨 다음, 교반하면서 MeI (0.72 mL, 11.55 mmol)를 추가하고, 상기 혼합물을 밤새 50 ℃에서 반응시켰다. 상기 반응을 실온에서 냉각시키고, 물로 ??칭하고 난 다음, 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 물로 수회 세척하고, 고체를 DCM으로 수회 추출하였다. 유기상을 합하여 회전 증발을 이용하여 건조하고 난 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 1.52 g (72.4%) 의 흰색 고체를 얻었다.
단계 a4: 1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 의 제조
에틸 1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (1.5 g, 5.5 mmol) 및 NaOH (880 mg, 22 mmol)을 30 mL 의 에탄올 및 15 mL 의 물의 혼합 용매에 용해시키고, 상기 혼합물을 밤새 반응시켰다. 상기 반응을 실온에서 냉각시킨 난 후, 대부분의 유기 용매를 회전 증발로 건조시키고, 물을 첨가하고, 얼음 욕조에서 묽은 HCl로 pH를 7-8로 조절한 다음, 고체를 침전시키고, 상기 혼합물을 여과하고 나서 석션 건조하여 1.25 g (93.3%) 의 흰색 고체를 얻었다.
b
단계 b1: 4-((7-(벤질록시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린의 제조
반응 플라스크에 7- 벤질록시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 (4.5 g, 15 mmol), 4-아미노-2-플루오로페놀 (2.3 g, 18 mmol), 포타슘 tert-부톡사이드 (2.4 g, 21 mmol) 및 DMF (250 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 상기 반응이 끝나고 용매를 감압 제거한 후, 건식 크로마토그래피를 수행하여 3.6 g (62%) of 4-((7-(벤질록시) -6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ8.53 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 391 [M+H]+.
단계 b2: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올의 제조
4-((7-(벤질록시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로아닐린 (5.2 g, 13.3 mmol), Pd/C (0.4 g) 및 메탄올 (250 mL)을 밤새 수소 분위기에서 0 ℃에서 반응시키고 나서, 여과로 Pd/C 를 제거하고, 상기 여과액을 농축하고 컬럼을 수행하여 2.4 g (60%) 의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 10.72 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+.
단계 b3: 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린의 제조
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린-7-올 (400 mg, 1.3 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (3- 5a) (640 mg, 3.9 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (540 mg, 3.9 mmol) 을 DMF (50 mL)에 첨가하고, 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소금물로 세척하고, 회전 증발로 건조하고 난 후, 컬럼을 적용하여 380 mg (67%) 의 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.71 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 4 H), 2.11 (m, 2 H). MS (ESI), m/z: 428 [M+H]+.
단계 b4: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL134로 명명됨)의 제조
3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린 (450 mg, 1 mmol), 1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 (277 mg, 1.2 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 3 mmol)를 30 mL 의 DMF에 용해시키고 난 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 반응 용액에 첨가한 후, 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 소금물로 한번 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 난 후, 여과하고 회전 증발로 건조하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 478 mg (72%) 의 흰색 고체를 얻었다.
실시예 2: N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL197로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 4.35 (ddd, J = 9.1, 4.4, 2.7 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 3.36 (s, 5H), 2.63 (s, 3H).
실시예 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL198 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.78 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 3H), 4.00 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
실시예 4: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL199 로 명명됨) 의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 2.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.22 (p, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 5: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(4-메톡시부톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL204 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).
실시예 6: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL209 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.66 (s, 4H).
실시예 7: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL212 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.25 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 2H).
실시예 8: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL213 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.32 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 6H).
실시예 9: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL238 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (q, J = 6.9, 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 1H).
실시예 10: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL231 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.85 (p, J = 3.3 Hz, 5H).
실시예 11: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL226 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (dt, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.61 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.21 (p, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 12: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL216 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 4H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.39 (q, J = 6.7, 6.2 Hz, 2H).
실시예 13: N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL233 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 6H).
실시예 14: N-(3-플루오로-4-((7-(이소펜틸록시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL230 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.28 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
실시예 15: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-프로폭시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL240 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.26 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.98 (h, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 16: N-(4-((7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL241 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 17: N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(TL236 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ12.33 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 3.10 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.14 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 18: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드(CCB-310 로 명명됨)의 제조
c
단계 c1: 7-(벤질록시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린의 제조
반응 플라스크에7-벤질록시-4-클로로-6-메톡시퀴놀린 (4.5 g, 15 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (2.4 g, 15 mmol), DIEA (18 mL) 및 자일렌 (9 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 140 ℃까지 가열하고 밤새 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체가 침전된 후, 상기 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 3.7 g (81.0%)의 흰색 고체를 얻었다. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 6.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。 MS (ESI), m/z: 421[M+H]+.
단계 c2: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴놀린-7-올의 제조
7-(벤질록시)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀린 (3.0 g, 10 mmol) 를 10 mL 의 DMF에 용해시킨 후, 10% Pd/C (0.5 g) 및 10 mL 의 에탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기에서 밤새 실온에서 반응시켰다. Pd/C 여과에 의하여 제거시키고, 여과액을 농축하고 컬럼을 수행하여 1.8 g (60%) 의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴놀린-7-올을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ10.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI), m/z: 301 [M+H]+.
단계 c3: 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)아닐린의 제조
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴놀린-7-올 (600 mg, 2 mmol), 4-(3-클로로프로필)모르폴린 (3- 5a) (982 mg, 6 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (828 mg, 6 mmol) 를 DMF (20 mL)에 첨가하고, 상기 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시킨 후, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 소금물로 세척하고, 회전 증발로 건조한 다음, 컬럼을 수행하여 615 mg (72%) 의 3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)아닐린을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 5.2, 1.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.1 Hz, S48 2H), 2.39 (m, 4H), 1.97 (m, 2H). MS (ESI), m/z: 428 [M+H]+.
단계 c4: N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드 (CCB-310 로 명명됨)의 제조
3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)아닐린 (428 mg, 1 mmol), 1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 (277 mg, 1.2 mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 3 mmol)을 5 mL 의 DMF에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얼음물을 상기 반응 용액에 첨가한 후, 고체가 침전되었다. 상기 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 두번 추출하였다. 유기상을 합하고 포화된 소금물로 한번 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 회전 증발로 건조한 다음, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 533 mg (75%) 의 하얀 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 2H).. MS (ESI), m/z: 711 [M+H]+.
비교예 1: 6-에틸-N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드 (GDL5000123 로 명명됨)의 제조
합성 방법은 실시예 1을 참조한다.
1H NMR (500 MHz, d 6-DMSO) δ 11.01 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97-7.94 (dd, J = 2.0, 13.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67-7.65 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.60 (s, 4 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.50 (m, 2 H), 2.41 (s, 4 H), 1.99 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 2 H). MS (ESI), m/z: 656[M+H]+.
실시예 19: AXL 키나아제에 대한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 위한 IC50 시험
키나아제 활성의 검출: 키나아제에 대한 화합물의 저해 활성을 검출하기 위하여 효소-결합 면역흡착제 검정법(Enzyme-linked immunosorbent assay) (ELISA) 기술을 사용하였다. 효소 반응 기질 폴리(Glu, Tyr) 4:1 를 포타슘-프리 PBS (10 mM 소듐 포스페이트 버퍼, 150 mM NaCl, pH 7.2-7.4)로 20 μg/mL까지 희석한 후, 효소 라벨 플레이트를 125 μL/웰로 코팅한 다음, 37℃ 에서 12-16시간 동안 배양하였다. 웰의 약채를 제거한 후, 플레이트를 T-PBS (0.1% Tween-20 함유 PBS)로 3회 세척하고, 각 웰당 200 μL T-PBS로 각각 5분씩 세척하였다. 상기 효소 라벨 플레이트를 오븐에서 37 ℃ 에서 1-2시간 동안 건조하였다. 각 웰에, 최종 농도가5 μM이 되도록, 반응 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.2 mM Na3VO4, 1 mM DTT)로 희석된 50 μL 의 ATP 용액을 첨가하였다. 시험 화합물은 DMSO로 1 μL/웰과 같은 적절한 농도로 희석하거나, 해당 농도의 DMSO(음성 대조군 웰)로 희석한 후, 49 μL 의 반응 버퍼로 희석된 AXL 키나아제 도메인 재조합 단백질 (eurofins, 14-512)을 첨가하여, 반응을 개시하였다. 대조군을 위해 효소가 없는 두개의 웰이 각 실험을 위해 요구된다. 플레이트를 쉐이커(100 rpm) 에서 37 ℃에서 배양시키고, 1시간 동안 배양시켰다. 플레이트를 T-PBS로 세번 세척하였다. 100 μL/웰 의 1차 항체 PY99 희석액을 첨가하고, 플레이트를 쉐이커에서 37 ℃ 에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 플레이트를 T-PBS로 세번 세척하였다. 100 μL/웰의 2차 항체 홀스레디시 페록사이드-표지된 염소 항-마우스 IgG 희석액을 첨가하고, 플레이트를 쉐이커에서 37 ℃ 에서 0.5 시간 동안 반응시켰다. 플레이트를 T-PBS로 세번 세척하였다. 2 mg/ml 의 OPD 컬러 용액을 100 μL/웰 (0.03% H2O2 를 포함하는 0.1 M 시트릭산-소듐 시트레이트 버퍼 (pH=5.4) 로 희석)와 함께 첨가하고, 플레이트를 어둠 속에서 25 ℃ 에서 1-10 분 동안 반응시켰다. (OPD의 용해를 위해서는 초음파가 필요하며, 즉시 사용을 위해 컬러 솔루션을 준비해야 한다). 50 μL/웰 의 2 M H2SO4 을 첨가하여 반응을 종결시키고, 파장-조절가능한 효소-라벨링 기기 SPECTRA MAX 190 를 이용하여 490 nm의 파장에서 데이터를 판독하였다.
샘플의 저해율은 하기 식에 따라 얻어졌다:
IC50 값은 효소-라벨링 기기에 부착된 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 방법으로 회귀하여 얻었다.
퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물과 ATP의 경쟁 실험에서, 모든 화합물은 AXL 키나아제에 대해 강한 저해 활성을 나타냈다(결과는 표 1에 나타냈다). 일반 식 (I)에서 R1 및 R2 치환기의 변경에 대하여, R1 및 R2 이 친수성 치환기일 때, 화합물이 더 나은 저해 활성을 가지고, 치환기의 더 큰 변형을 견딜 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화합물의 수 및 키나아제에 대한 저해 활성의 대응되는 결과.
화합물 AXL IC50 (nM)
TL-209 2.0
TL-212 1.5
TL-199 1.8
TL-213 2.2
TL-197 4.2
TL-198 2.1
TL-204 1.6
TL-134 1.1
CCB-310 1.8
GDL5000123 1.2
R428 4.2
실시예 20: AXL 키나아제에 대한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 위한 IC50 시험 (Z´-LYTE™ 기술)
키나아제 활성의 검출: AXL 키나아제 (eurofins, 14-500)에 대한 화합물의 저해 활성은, 형광 공명 에너지 전달(fluorescence resonance energy transfer)(FRET) 원리에 기반하여, Z´-LYTE™ FRET 펩타이드 기질 (Z´-LYTE™ 티로신 6 펩타이드 기질, 인비트로겐, PV4122)를 이용하여, Z´-LYTE™ 기술에 의한 2차 반응을 통하여 검출되었다(단백질분해성 절단에 대한 인산화된 및 비-인산화된 폴리펩타이드의 민감도 차이를 기반으로, 형광, 효소-결합 형태에 의하여 검출).
효소 반응: 384-웰 플레이트에 5 μL 의 효소-기질 시스템 (50 mM HEPES, pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3)을 첨가하고, 5 nL 의 화합물(농도 구배)을 echo520 울트라마이크로-리퀴드-피펫팅 시스템을 이용하여 여기로 옮겼다. 실온에서 플레이트를 10-20분간 흔들어 준 후, echo520 울트라마이크로-리퀴드-피펫팅 시스템을 이용하여 25 nL 의 ATP (최종 농도 50 μM)을 여기로 옮겼다. 흔들어 주고 잘 혼합한 뒤, 혼합물을 원심분리하고1.5 시간 동안 어둠 속에서 30 ℃ 에서 반응시켰다.
검출 반응: 2.5 μL 의 개발 용액을 (1:128 희석)을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 어둠 속에서 37 ℃에서 배양한 다음, 5 μL 의 정지 시약을 첨가하였다.
플레이트 판독: 형광 신호는 퍼킨 엘머 엔비전 멀티모드 플레이트 리더(Perkin Elmer EnVision Multimode Plate Reader)를 이용하여 검출하였다. (여기 파장은 400 nm, 방출 파장은 460 nm, 535 nm).
계산: 각 웰의 저해율은 완전 활성 웰 및 대조군 신호 웰로부터 계산하였다. 데이터 분석 방법은 다음과 같다:
인산화 비율 = 1 - {(방출 비율 × F100% - C100%) / [C0% - C 100%+ 방출 비율 × (F100% - F0%)] }×100;
저해율 = 100 × (1 - 화합물 인산화 비율 / 음성 대조군 인산화 비율).
IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)에 의하여 계산하였다.
퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물과 ATP의 경쟁 실험에서, 모든 화합물은 AXL 키나아제에 대한 강한 저해 활성을 나타냈다(결과는 표 2에 나타난다). 일반 식 (I)에서 R1 및 R2 치환기 변경에 대하여, R1 및 R2 이 친수성 치환기일 때 화합물이 더 나은 저해 활성을 가지고 치환기의 더 큰 변형을 견딜 수 있음이 밝혀졌다.
화합물의 수 및 키나아제에 대한 저해 활성의 대응되는 결과.
화합물 AXL IC50 (nM)
TL-216 1.5
TL-226 4.7
TL-230 59.4
TL-231 2.3
TL-233 1.9
TL-236 2.4
TL-238 1.2
TL-240 6.1
TL-241 2.6
TL-242 167.0
R428 5.5
실시예 21: Flt3 키나아제에 대한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 위한 IC50 시험
키나아제 활성의 검출: Flt3 키나아제 (life, PV6253)에 대한 화합물의 저해 활성은, 형광 공명 에너지 전달(fluorescence resonance energy transfer) (FRET)원리에 기반하여, Z´-LYTE™ FRET 펩타이드 기질 (Z´-LYTE™ 티로신 2 펩타이드 기질, 인비트로겐, PV3191)을 이용하여, Z´-LYTE™ 기술 (단백질분해성 절단에 대한 인산화된 및 비-인산화된 폴리펩타이드의 민감도 차이를 기반으로, 형광, 효소-결합 형태에 의하여 검출)에 의한 2차 반응을 통하여 검출되었다.
효소 반응: 384-웰 플레이트에 5 μL 의 효소-기질 시스템 (50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA)을 첨가하고, 2.5 μL 의 화합물(농도 구배) 및 2.5 μL 의 ATP 의 혼합 용액 (기질 Z´-LYTE™ 티로신 2 펩타이드 기질의 최종 농도는 2 μM, ATP 의 최종 농도는 500 μM)을 첨가한 뒤, 플레이트를 1시간 동안 어둠 속에서 37 ℃ 에서 배양하였다.
검출 반응: 5 μL 의 개발 용액 (1:64 희석) 을 각 웰에 첨가하고 플레이트는 1시간 동안 어둠 속에서 37 ℃에서 배양한 다음, 5 μL 의 정지 시약을 첨가하였다.
플레이트 판독: 시너지 H1 마이크로플레이트 리더(Synergy H1 Microplate Reader)를 이용하여 형광 신호를 측정하였다(여기 파장은 400 nm, 방출 파장은 445 nm, 535 nm).
계산: 각 웰의 저해율은 완전 활성 웰 및 대조군 신호 웰로부터 계산하였다. 데이터 분석 방법은 다음과 같다:
인산화 비율 = 1 - {(방출 비율 × F100% - C100%) / [C0% - C 100%+ 방출 비율 × (F100% - F0%)] }×100;
저해율 = 100 × (1 - 화합물 인산화 비율 / 음성 대조군 인산화 비율).
IC50 값은 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism software)에 의하여 계산하였다.
퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물과 ATP의 경쟁 실험에서, 모든 화합물은 Flt3 키나아제에 대한 강한 저해 활성을 나타냈다(결과는 표 3에 나타난다). 일반 식 (I)에서 R1 및 R2 치환기의 변경에 대하여, R1 및 R2 이 친수성 치환기일 때, 화합물이 더 나은 저해 활성을 가지고 치환기의 더 큰 변형을 견딜 수 있음이 밝혀졌다.
화합물의 수 및 키나아제에 대한 저해 활성의 대응되는 결과.
화합물 Flt3 IC50 (nM)
TL-209 9.2
TL-212 5.2
TL-199 25.8
TL-213 6.4
TL-197 4.7
TL-198 2.3
TL-204 11.2
TL-134 1.9
CCB-310 9.5
GDL5000123 10.0
AC220 10.3
실시예 22: 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물이 MV4-11 세포의 증식에 미치는 영향
MV4-11 세포의 증식에 대한 화합물의 억제 효과는 CCK-8 세포 카운팅 키트 (Dojindo)에 의하여 검출되었다. 구체적인 단계는 다음과 같다: 대수기의 MV4-11 세포를 웰 당 90 μL에 적합한 밀도로 96-웰 배양 플레이트에 접종하였다. 밤새 배양한 후, 다른 농도의 화합물들을 첨가하여 72시간 동안 작용시키고, 용매 대조군을 설정하였다(음성 대조군). 화합물이 세포에 72시간 작용한 후, 화합물이 세포 증식에 미치는 영향을 CCK-8 세포 카운팅 키트 (Dojindo)을 이용하여 검출하였다. 10 μL 의 CCK-8 시약을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 2-4시간 동안 37 ℃에서 배양기에 놓았다. 그 후, 전-파장 마이크로플레이트 효소-라벨링 기기 SpectraMax 190를 사용하여 450 nm의 측정 파장으로 판독하였다.종양 세포 성장에 대한 화합물의 저해율 (%)을 다음 식에 의하여 계산하였다:
저해율 (%) = (OD 대조 웰 - OD 투여 웰) / OD 대조 웰 × 100%
IC50 값은 효소-라벨링 기기에 부착된 소프트웨어를 사용하여 4-파라미터 방법으로 회귀하여 얻었다.
퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물은 백혈병 MV4-11 세포에 대하여 강한 저해 활성을 나타냈다(결과는 표 4에 나타난다).
화합물의 MV4-11 세포의 증식에 대한 저해의 IC50 값.
화합물 IC50 (nM)
TL-134 <0.4
AC220 <4
실시예 23: 간세포에서 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물의 대사의 종(species)에 대한 비교 연구
이 실시예에서는, UPLC-UV/Q-TOF MS 방법을 사용하여 5 종의 인간, 원숭이, 개, 래트, 및 마우스의 간세포에서 TL134의 대사 과정의 차이를 평가하였다. 엄선된 임상전 약리역학 및 동물 종 안정성 평가에 대한 레퍼런스를 제공한다.
재료 및 방법은 다음과 같다:
1. 의약품 및 시약
2. 체외 대사 연구를 위한 배양 시스템
각 배양 샘플의 총 부피는 100 μL, 배지는 WME 배지이고(pH 7.4), 배양 세포는 세포 밀도가 1.0×106 cells/mL인 간세포 및 최종 농도 3.0 μM인 TL134를 포함하였다; 음성 대조군 샘플은 5종의 동물 및 TL134의 열-비활성화 혼합 간세포(세포 계수 없음)와 함께 배양하고, 버퍼 대조군 샘플은 WME 배지 및 TL134와 함께 배양하였다. 모든 샘플은 180분 동안 37 ℃ 에서 배양한 후, 얼음정도-차가운 아세토니트릴 100 μL 을 첨가하여 반응을 중지하였다. 상기 샘플들을 테스트 준비를 위해 -70 ℃ 에 보관하였고, 모든 배양 샘플은 이중 샘플이었다.
3. 기기 및 조건
전기분무 이온화 소스 (ESI source)가 장착된 트리플 TOF 5600+ 사중극자-비행시간 이중 질량 분석기(quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometer) (Q-TOF MS), 및 CDS 자동 계산 시스템, AB 사이엑스 컴퍼니, 미국; 이원 주입 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 탈기장치 및 TUV 자외선 검출기를 포함하는 Acquity UPLC 액체 크로마토그래피 시스템, 워터스 컴퍼니, 미국.
크로마토그래피 조건: 크로마토그래피 컬럼은 ACQUITYTM HSS T3 C18 컬럼 (100 × 2.1 mm I.D., 1.8 μm 입자 크기) (워터스 컴퍼니, 미국)이고; 컬럼 온도는 40 ℃이며; 유속은 0.4 mL/min이고; UV 검출 파장은 254 nm였다; 이동상 구배는 하기 표에 나타난다.
질량 분석기 조건: 전기분무 이온화 소스 (ESI), 양이온 스캐닝(고감도 모드) 방식으로 감지, GAS1: 55 psi, GAS2: 50 psi, Curtain GAS: 40 psi, 소스 온도는 500 ℃이고, 디클러스터링 전압은 80 V 과 함께 이온 스프레이 전압은 (ISVF) 5500 V이고, 1-레벨 풀 스캐닝 중 충돌 에너지는 10 eV이며, 프로덕트 스캐닝 중 충돌 에너지는 20 ± 10 eV이고, 스캐닝 범위는 m/z 80-1000이고, 질량 수 보정을 위하여 외부 표준 방법의 자동 계산 시스템 (CDS)을 사용하였다.
4. 샘플 전처리
각 종의 간세포 배양 용액의 이중 샘플을 완전히 채취하여 결합하고, 1분 동안 볼텍스 혼합하고 5분 동안 원심분리한 후(14,000 rpm), 모든 상청액을 취하고, 10 mL 시험관으로 옮기고, 40 ℃에서 질소 흐름 하에서 건조시켰다. 그 다음 잔여물을 150 μL 의 아세토니트릴-물 (10 : 90, v/v)에 용해시키고, 5분 동안 원심분리하고(14,000 rpm), UPLC-UV/Q-TOF MS 분석을 위하여 5.0 μL의 상청액을 취하였다. 음성 대조군 샘플 및 버퍼 대조군 샘플은 간세포 배양 샘플과 동일한 방식으로 처리하였다.
5. 데이터 분석
데이터 수집에는 AB 사이엑스 컴퍼니의 Analyst ®TF V1.6 및 워터스 컴퍼니 의 Masslynx V4.1 소프트웨어가 사용되었으며, 데이터 분석에는 AB 사이엑스 컴퍼니의 PeakView ® V1.2 및 MetabolitePilot V1.5 소프트웨어가 사용되었다.
6. 실험 결과
인간, 원숭이, 개, 래트 및 마우스에서 TL134의 간세포 배양 유체 데이터를 MetabolitePilot 소프트웨어를 이용하여 처리하여 관련 대사산물 스펙트럼을 얻었으며(도 1 및 도 2), 자외선 크로마토그램은 도 3 및 도 4에 나타냈다. 대사산물은 질량-대-전하 비율이 작은 것부터 큰 순서로 명명되고, 질량-대-전하 비율이 같은 대사산물은 크로마토그래피 머무름 시간 순으로 시작부터 끝까지 명명된다. 간세포 배양 시스템에서 TL134 및 대사산물의 UPLC-UV/Q-TOF MS 정보는 표 5에 나타나 있다.
원숭이 및 개 종 모두의 간세포에서 화합물 GDL5000123의 대사를 전술한 것과 동일한 방법 및 조건에 의하여 평가하였다. 결과는 표 6에 나타난다.
인간, 원숭이, 개, 래트 및 마우스 5종의 간세포에서 TL134의 대사산물의 UPLC-UV/Q-TOF MS 관련 정보:
*: 관련 대사산물이 검출되었으나, 매트릭스 간섭으로 인하여 이의 UV 피크 면적이 정확하게 적분되지 않았다.
원숭이 및 개 종 모두의 간세포에서 GDL5000123의 대사산물의 UPLC/Q-TOF MS 관련 정보:
실험 데이터의 분석: UV 크로마토그래피 피크 면적으로부터 판단하면, 화합물 GDL5000123을 원숭이 및 개의 간세포와 각각 180 분 동안 배양한 후, 각 배양 시스템에서 프로토타입 약물의 약 41.3% 및 27.2% 의 각각의 대사가 이루어졌다; UV 크로마토그래피 피크 면적으로부터 판단하면, 화합물 TL134을 인간, 원숭이, 개, 래트 및 마우스의 간세포와 180분 동안 배양한 후, 각 배양 시스템에서 프로토타입 약물의 약 17.8%, 4.6%, 15.4%, 19.8% 및 3.0% 의 각각의 대사가 이루어졌다. 분자 퀴놀론 단편에서 에틸 대신 트리플루오로메톡시를 도입하는 것은 유의미하게 화합물의 안정성을 향상시키고, 화합물의 대사 안정성을 향상시키고, 노출을 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 화합물의 생체내 약물 효능을 향상시킬 수 있고, 같은 약물 효과를 가지면서도 투여량을 줄일 수 있다는 것을 알 수 있다.
상기 예시의 각 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있다.
설명을 단순화하기 위하여 위의 예에서 각 기술 기능의 가능한 모든 조합을 기술하지는 않는다.
그러나, 이러한 기술적인 특징의 모든 조합은, 그러한 조합이 서로 모순되지 않는 한, 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주되어야 한다.
전술한 예는 본 개시의 여러 구체예를 예시할 뿐이며, 구체적이고 상세하게 설며오디지만 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 이해될 수 없다. 본 기술 분야의 통상의 기술자를 위해, 본 개시의 개념을 벗어나지 않고 여러 가지 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며, 모두 본 개시의 보호 범위 내에 있음을 주목해야 한다.
따라서 본 개시의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 한다.

Claims (12)

  1. 식 (Ⅰ)로 표시되는 구조를 가지는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체:

    (Ⅰ)
    X 는 CH 및 N에서 선택되고;
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -(CR4R5)OR3 및 -O(CR4R5)OR3로 이루어진 군에서 선택되며;
    O는 0 내지 6의 정수이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 -H, C1~C6 알킬, 할로겐, -CF3, -OCF3, -(C=O)-NR8R9, -COOR8, -CHR8R9, -OR8 및 -NR8R9로 이루어진 군에서 선택되며;
    R8 및 R9 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1~C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환될 수 있으며; R10은 C1~C6 알킬로 이루어진 군에서 선택된다;
    또는, R1 및 R2는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 C5~C18 지방족 사이클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 -O(CR4R5)OR3이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 -H, C1~C6 알킬, -OR8 및 -NR8R9로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R8 및 R9 은 각각 독립적으로 C1~C6 알킬로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 8-원 헤테로고리기는 각각 독립적으로 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환될 수 있으며; R10은 C1~C6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 은 -O(CH2)OR3이고;
    O 는 0 내지 4의 정수이고; R3 는 -H, C1~C6 알킬, C1~C3 알콕시 및 -NR8R9로 이루어지는 군에서 선택되며;
    R8 및 R9 은 각각 독립적으로 C1~C3 알킬로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는, R8 및 R9이 N과 함께 연결되어 포화 또는 불포화 5-원 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하고; 상기 포화 또는 불포화된 5-원 내지 6-원 헤테로고리기는 독립적으로 및 선택적으로 하나 이상의 R10으로 치환될 수 있으며; R10은 C1~C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  4. 제3항에 있어서,
    R1 은 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 2-메톡시에톡실, 3-메톡시프로폭실 3-모르폴리노프로폭실, 2-(피롤리딘-1-일)에톡실, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭실, (피페리딘-1-일)에톡실, (피페리딘-1-일)프로폭실, 4-메톡시부톡실, 2-모르폴리노에톡실, (4-메틸피페라진-1-일)프로폭실, 디메틸아미노에톡실 및 이소펜틸록실로 이루어진 군에서 선택되는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  5. 제2항에 있어서,
    R2 는 -O(CH2)OR3이고;
    O 는 0 내지 4의 정수이며;
    R3 는 -H, C1~C3 알킬, C1~C3 알콕시 및 -NR8R9로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 및 R9 은 N과 함께 연결되어 포화된 5-원 내지 6-원 헤테로고리기를 형성하는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R2 는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 2-메톡시에톡실, 3-메톡시프로폭실, 2-모르폴리노에톡실 및 3-모르폴리노프로폭실로 이루어진 군에서 선택되는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 는 N인, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는, 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체:
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(4-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(4-메톡시부톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-메톡시프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((7-(이소펜틸록시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-프로폭시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(4-((7-에톡시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    N-(3-플루오로-4-((7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드,
    및
    N-(3-플루오로-4-((6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-1,2-디메틸-4-옥소-6-(트리플루오로메톡시)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복사마이드.
  9. 삭제
  10. 제1항의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체를 포함하는, 종양 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 종양은 혈액 종양, 위장관기질종양, 조직구 림프종, 비-소세포폐암, 소세포폐암, 폐 선암종, 폐 편평세포암종, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포 암종, 또는 비인두암인, 약학 조성물.
  12. 활성 성분 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
    상기 활성 성분은 제1항의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체를 포함하는,
    종양 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113278010A (zh) * 2021-06-01 2021-08-20 中国科学院上海有机化学研究所 一类蛋白激酶降解剂及其用途
CN113480418B (zh) * 2021-07-13 2022-09-06 上海健康医学院 一种化合物，及其在制备治疗癌症药物方面的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017028797A1 (zh) 2015-08-18 2017-02-23 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN110264326A (zh) 2019-05-24 2019-09-20 阿里巴巴集团控股有限公司 识别异常账户集合和风险账户集合的方法、装置及设备
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012011548A1 (ja) 2010-07-23 2012-01-26 国立大学法人 東京大学 含窒素複素環誘導体
CN102643268B (zh) 2011-12-30 2014-05-21 沈阳药科大学 喹啉类及噌啉类化合物及其应用
CN107151240A (zh) 2016-03-04 2017-09-12 中国科学院上海药物研究所 一类多取代喹诺酮类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017028797A1 (zh) 2015-08-18 2017-02-23 暨南大学 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用
CN110264326A (zh) 2019-05-24 2019-09-20 阿里巴巴集团控股有限公司 识别异常账户集合和风险账户集合的方法、装置及设备
CN110715124A (zh) 2019-11-18 2020-01-21 好暖科技(深圳)有限公司 一种螺旋管接口防漏水结构、螺旋管冲压平波器及方法

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