CN106459034B - 作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂的喹诺酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了为成纤维细胞生长因子抑制剂(FGFR)并因此可用于治疗能通过抑制FGFR而治疗的疾病的化合物。本发明还公开了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。

Description

作为成纤维细胞生长因子受体抑制剂的喹诺酮衍生物
公开领域
本公开提供为成纤维细胞生长因子受体抑制剂(FGFR)并因此可用于治疗可通过抑制FGFR而治疗的疾病的某些化合物。还提供了含有此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。
背景
成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)在与组织修复、造血作用、骨骼生长、血管生成和胚胎发育的其它方面相关的生理过程中发挥着重要作用。FGF信号传导通路的改变也已成为人类疾病中重要的驱动因素。FGF信号传导可通过多种机理下调，这些机理包括基因扩增、激活突变和易位、过表达、改变的FGFR基因剪接以及FGFR配体的自分泌或旁分泌过度生成。下调的FGF信号传导已在人类肿瘤中被记录，这些肿瘤包括乳腺癌(参见Ray，M.E.等人，2004.Genomic and expression analysis of the 8p11-12 amplicon inhuman breast cancer cell lines.Cancer Res 64：40-47)、多发性骨髓瘤(参见Keats，J.J.等人，2006.Ten years and counting：so what do we know about t(4；14)(p16；q32)multiple myeloma.Leuk Lymphoma 47：2289-2300)、非浸润性膀胱癌(参见Billerey，C.等人，2001.Frequent FGFR3 mutations in papillary non-invasive bladder(pTa)tumors.Am J Pathol 158：1955-1959)、子宫内膜癌(参见Pollock，P.M.等人，2007.Frequent activating FGFR2 mutations in endometrial carcinomas parallelgermline mutations associated with craniosynostosis and skeletal dysplasiasyndromes.Oncogene 26：7158-7162)、胃癌(参见Jang，J.H.等人，2001.Mutations infibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3genes associated with human gastric and colorectal cancers.Cancer Res 61：3541-3543)、前列腺癌(参见Sahadevan，K.，D等人，2007.Selective over-expression offibroblast growth factor receptors 1 and 4 in clinical prostate cancer.JPathol 213：82-90)、肺癌(参见Hammerman P等人，Genomic characterization andtargeted therapeutics in squamous cell lung cancer[abstract]；Proceedings ofthe 14th World Conference on Lung Cancer；2011年7月3-7日；Aurora (CO)；以及International Association for the Study of Lung Cancer；2011)、食道癌(参见Hanada K等人，Identification offibroblast growth factor-5 as an overexpressedanti-gen in multiple human adenocarcinomas.Cancer Res 2001；61：5511-6)、胆管细胞癌(参见Arai，Y.等人，2014.Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinasefusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma.Hepatology59，1427-1434和Borad，M.J.等人，2014).Integrated genomic characterizationreveals novel，therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathwaysin sporadic intrahepatic cholangiocarcinoma.PLoS genetics 10，e1004135)、胶质母细胞瘤(参见Rand V.等人，Sequence survey of receptor tyrosine kinases revealsmutations in glioblastomas.Proc Natl Acad Sci U S A 2005；102：14344-9和Parker等人，2014.Emergence of FGFR family genefusions as therapeutic targets in awide spectrum of solid tumours.The Journal of pathology 232，4-15)。FGFR1易位和FGFR1融合常在8p11骨髓增生综合征中观察到(Jackson，C.C.，Medeiros，L.J.和Miranda，R.N.(2010).8p11 myeloproliferative syndrome：a review.Human pathology 41，461-476)。已证实，FGFR3中的激活突变导致多种侏儒综合征(参见Harada，D.等人，2009.FGFR3-related dwarfism and cell signaling.J Bone Miner Metab 27：9-15)，包括软骨发育不全(参见Bellus，G.A.等人，1995.Achondroplasia is defined by recurrent G380Rmutations of FGFR3.Am J Hum Genet 56：368-373；Bellus，G.A.等人，1995.A recurrentmutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor3causes hypochondroplasia.Nat Genet 10：357-359；和Rousseau，F.等人，1994.Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 inachondroplasia.Nature 371：252-254)、克鲁宗皮骨综合征(Crouzon dermoskeletalsyndrome)(参见Robin，N.H.等人，1993.FGFR-Related Craniosynostosis syndromes)、季肋发育不全(参见Prinos，P.等人，1995.A common FGFR3 gene mutation inhypochondroplasia.Hum Mol Genet 4：2097-2101)、Muenke综合征(参见Muenke，M.等人，1997.A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene(FGFR3)defines a new craniosynostosis syndrome.Am J Hum Genet 60：555-564)、SADDAN(严重软骨发育不良伴发育迟缓和黑棘皮症)(参见Bellus，G.A.等人，1999.Severeachondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans (SADDAN)：phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Metmutation in fibroblast growth factor receptor 3.Am J Med Genet 85：53-65；Tavormina，P.L.等人，1999.A hovel skeletal dysplasia with developmental delayand acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblastgrowth factor receptor 3 gene.Am J Hum Genet 64：722-731)、致死性骨发育不全(参见d＇Avis，P.Y.等人，1998.Cohstitutive activation of fibroblast growth factorreceptor 3 by mutations responsible for the lethal skeletal dysplasiathabatophoric dysplasia type I.Cell Growth Differ 9：71-78；Kitoh，H.等人，1998.Lys650Met substitution in the tyrosine kinase domain of the fibroblastgrowth factor receptor gene causes thabatophoric dysplasia Type I.Mutationsin brief no.199.Online.Hum Mutat12：362-363；和Tavormina，P.L.等人，1995.Thabatophoric dysplasia(types I and II)caused by distinct mutations infibroblast growth factor receptor 3.Nat Genet 9：321-328)、扁平椎致死性骨骼发育不全(参见Brodie，S.G.等人，1999.Platyspondylic lethal skeletal dysplasia，SanDiego type，is caused by FGFR3 mutatiohs.Am J Med Genet 84：476-480)和宫颈癌(参见Cappellen，D.等人，1999.Frequent activating mutations of FGFR3 in humanbladder and cervix carcinomas.Nat Genet 23：18-20)。在横纹肌肉瘤中已经鉴定了FGFR4中的激活突变(参见Shukla，N.等人，Oncogene mutation profiling of pediatricsolid tumors reveals significant subsets of embryonal rhabdomyosarcoma andneuroblastoma with mutated genes in growth signaling pathways.Clin Cancer Res18：748-757和Marshall，A.D.等人，PAX3-FOXO1 and FGFR4 in alveolarrhabdomyosarcoma.Mol Carcinog 51：807-815)。出于这些原因，FGFR是引人关注的治疗疾病的治疗靶标。
概述
提供了一种式(III)的化合物：
其中：
J为N或CH；
J’为N或CR1，其中R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、任选地被氨基取代的环烷基、烷基氨基、二烷基氨基或羟基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基或经取代的亚烷基；并且
X为式(a)、(b)、(c)或(h)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到Q基团；
环K和L独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基、取代的杂亚烷基或氨基杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位。
另外，提供了一种式(I’)的化合物：
其中：
J为N或CH；
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、任选地被氨基取代的环烷基、烷基氨基、二烷基氨基或羟基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf和-Z-CH＝CReRf的取代基取代，前提条件是-Z-CH＝CReRf附接到杂环基环中的环氮)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基、杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf)或-Z-CH＝CReRf；
其中：
n为0-3；
每个Z为-CO-或-SO2-；
每个Re为氢、烷基或取代的烷基；
每个Rf为氢或烷基；或
每个Rf和附接到基团Z的碳上的氢原子可形成键得到三键并且
每个Rg为氢或烷基；以及
(i)-Q-X为环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、苯基、5元或6元杂芳基、苯基烷基、5元或6元杂芳烷基(其中苯基、苯基烷基中的苯基环、5元或6元杂芳基和5元或6元杂芳烷基中的杂芳基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代)、杂环基、杂环基烷基或杂环基杂烷基(其中杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、酰基、酰基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)；或
(ii)Q为亚烷基；以及
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为杂亚烷基并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iv)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位；以及(5)当Q不为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团时，则R2为(i)-Z-CH＝CReRf或(ii)被至少-Z-CH＝CReRf或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代的杂环基或(iii)芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代)。
在第一方面，提供了一种式(I)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf和-Z-CH＝CReRf的取代基取代，前提条件是-Z-CH＝CReRf附接到杂环基环中的环氮)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基、杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf)或-Z-CH＝CReRf；
其中：
n为0-3；
每个Z为-CO-或-SO2-；
每个Re为氢、烷基或取代的烷基；
每个Rf为氢或烷基；或
每个Rf和附接到基团Z的碳上的氢原子可形成键得到三键并且
每个Rg为氢或烷基；以及
(i)-Q-X为环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、苯基、5元或6元杂芳基、苯基烷基、5元或6元杂芳烷基(其中苯基、苯基烷基中的苯基环、5元或6元杂芳基和5元或6元杂芳烷基中的杂芳基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代)、杂环基、杂环基烷基或杂环基杂烷基(其中杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、酰基、酰基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)；或
(ii)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iv)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位；以及(5)
当Q不是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团时，则R2为(i)-Z-CH＝CReRf或(ii)被至少-Z-CH＝CReRf或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代的杂环基或(iii)芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代)。
在第一方面的一个实施方案中，提供了一种式(IA)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基或烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位。
在第一方面的另一个实施方案中，提供了一种式(IB)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf或-Z-CH＝CReRf的取代基取代，前提条件是-Z-CH＝CReRf附接到杂环基环中的环氮)、苯基、杂芳基(其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或-NH(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf)或-Z-CH＝CReRf；前提条件是当R2为杂环基时，则杂环基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf或-Z-CH＝CReRf取代，并且当R2为苯基或杂芳基时，则苯基或杂芳基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代；
其中：
每个Z为-CO-或-SO2-；
每个Re为氢、烷基或取代的烷基；
每个Rf为氢或烷基；或
每个Rf和附接到基团Z的碳上的氢原子可形成键得到三键并且
每个Rg为氢或烷基；以及
Q-X为环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、苯基、5元或6元杂芳基、苯基烷基、5元或6元杂芳烷基(其中苯基、苯基烷基中的苯基环、5元或6元杂芳基和5元或6元杂芳烷基中的杂芳基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代)、杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基(其中杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、酰基、酰基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。
在第一方面的第三实施方案中，提供了一种式(IC)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf和-Z-CH＝CReRf的取代基取代，前提条件是-Z-CH＝CReRf附接到杂环基环中的环氮)、苯基、杂芳基(其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf)或-Z-CH＝CReRf；前提条件是当R2为杂环基时，则杂环基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf或-Z-CH＝CReRf取代，并且当R2为苯基或杂芳基时，则苯基或杂芳基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代；
其中：
n为0-3；
每个Z为-CO-或-SO2-；
每个Re为氢、烷基或取代的烷基；
每个Rf为氢或烷基；或
每个Rf和附接到基团Z的碳上的氢原子可形成键得到三键并且
每个Rg为氢或烷基；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位。
式(IA)的化合物是式(III)的化合物的子集。
在一个实施方案中，式(III)、(I’)、(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐(及其在本文所公开的任何实施方案)当被-NRb-Y-CH＝CRcRd或-Y-CH＝CRcRd基团取代时可与FGFR1的Cys488、FGFR2的Cys491、FGFR3的Cys482和/或FGFR4的Cys477形成不可逆的共价键。在另一个实施方案中，当式(III)、(I’)、(IB)的化合物(及其任何实施方案)被-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf或-Z-CH＝CReRf基团取代时，其可与FGFR4的Cys552形成不可逆的共价键。
在另一个实施方案中，通过式(III)、(I’)、(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐(及其在本文所公开的任何实施方案)与FGFR 1、2、3和/或4形成的共价键的不可逆性通过以下生物学实施例6或7中所述的质谱法确定。在另一个实施方案中，通过式(III)、(I’)、(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐(及其在本文所公开的任何实施方案)与FGFR1的Cys488、FGFR2的Cys491、FGFR3的Cys482和/或FGFR4的Cys477或Cys552形成的共价键的不可逆性通过以下生物学实施例7方法B中所述的质谱法确定。
在第二方面，本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物包含本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(或其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
在第三方面，本公开涉及一种治疗认识到需要这种治疗的患者中可通过抑制一种或多种FGFR尤其是FGFR 1、2、3和4中的一种或多种而治疗的疾病的方法，该方法包括向认识到需要该治疗的患者施用药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(或其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，疾病为癌症，诸如乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、包括鳞状细胞肺癌的肺癌、肺腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、食道癌、黑素瘤、结肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管瘤、胶质瘤、胆管细胞癌、8，11骨髓增生综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性病症、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤和前列腺癌。在另一个实施方案中，疾病包括侏儒综合征，包括软骨发育不全、克鲁宗皮骨综合征、季肋发育不全、Muenke综合征、SADDAN(严重软骨发育不良伴发育迟缓和黑棘皮症)、致死性骨发育不全和扁平椎致死性骨骼发育不全。在另一个实施方案中，癌症为胶质母细胞瘤、肌肉浸润性膀胱癌或肾癌。
在另一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐可用于治疗因以下方面导致的FGF23过量和低磷酸盐血症：常染色体显性低磷性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性低磷性佝偻病(ARHR)、性联低磷性佝偻病(XLH)、肿瘤性骨软化症(TIO)、肾移植、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良(osteoglophonic dysplasia)和McCune-Albright综合征。
在第四方面，本公开涉及本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(或其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐用作药剂。在一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐可用于治疗癌症，诸如乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、包括鳞状细胞肺癌的肺癌、肺腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、食道癌、黑素瘤、结肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管瘤、胶质瘤、胆管细胞癌、8，11骨髓增生综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性病症、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤和前列腺癌。在另一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐可用于治疗侏儒综合征，包括软骨发育不全、克鲁宗皮骨综合征、季肋发育不全、Muenke综合征、SADDAN(严重软骨发育不良伴发育迟缓和黑棘皮症)、致死性骨发育不全和扁平椎致死性骨骼发育不全。在另一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐可用于治疗因以下方面导致的FGF23过量和低磷酸盐血症：常染色体显性低磷性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性低磷性佝偻病(ARHR)、性联低磷性佝偻病(XLH)、肿瘤性骨软化症(TIO)、肾移植、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良(osteoglophonic dysplasia)和McCune-Albright综合征。
在第五方面，提供了本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)和/或其药学上可接受的盐(及其在本文所公开的任何实施方案)在制造用于治疗患者中的疾病的药剂中的用途，在所述患者中，FGFR的活性促成病变和/或疾病的症状。在一个实施方案中，疾病为癌症，诸如乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、包括鳞状细胞肺癌的肺癌、肺腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、食道癌、黑素瘤、结肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管瘤、胶质瘤、胆管细胞癌、8，11骨髓增生综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性病症、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤和前列腺癌。在另一个实施方案中，疾病包括侏儒综合征，包括软骨发育不全、克鲁宗皮骨综合征、季肋发育不全、Muenke综合征、SADDAN(严重软骨发育不良伴发育迟缓和黑棘皮症)、致死性骨发育不全和扁平椎致死性骨骼发育不全。在另一个实施方案中，疾病是因以下方面导致的低磷酸盐血症：常染色体显性低磷性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性低磷性佝偻病(ARHR)、性联低磷性佝偻病(XLH)、肿瘤性骨软化症(TIO)、肾移植、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良和McCune-Albright综合征。
在涉及癌症治疗的任何上述方面中，另外的实施方案包括与至少一种另外的抗癌剂联合施用本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)和/或其药学上可接受的盐(或其在本文所公开的任何实施方案)，所述抗癌剂诸如为EGFR抑制剂吉非替尼、埃罗替尼、阿法替尼、埃克替尼、来那替尼、洛昔替尼(rociletinib)、西妥昔单抗、帕尼单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗或马妥珠单抗。在另一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐与包括拉帕替尼、曲妥单抗和帕妥珠单抗的HER2/neu抑制剂联合施用。在另一个实施方案中，本公开的化合物例如式(III)、(I’)或(I)(及其在本文所述的任何实施方案)和/或其药学上可接受的盐与包括依拉利西(idelalisib)、布帕利西(buparlisib)、BYL719和LY3023414的PI3k/mTOR抑制剂联合施用。当使用联合疗法时，药剂可同时或依次施用。
在第六方面，提供了一种式(II)的中间体：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X’为式(a’)、(b’)或(c’)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a’)、(b’)和(c’)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X’为式(d’)或(e’)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X’为式(f’)或(g’)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
Rb为氢或烷基；和/或其盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶-1-基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的-NHRb彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的NH基团彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和哌嗪基环中的NH基团彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和吡咯烷基及氮杂环丁烷基环中的NH基团彼此处于(1，3)位。
在第六方面的一个实施方案中，R1、R2、Ar、Q和X’如以下实施方案A、B、C、D、E、F、G和H中所定义并为其中所包括的基团，但X中的Y-CH＝CRcRd被氢替代。在第六方面的另一个实施方案中，-Q-X’为3-哌嗪-1-基丙基。在第六方面的又一个实施方案中，R1为氢，R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，并且-Q-X’为 优选地，Q-X’为
在第七方面，提供了一种制备式(IA)的化合物的方法：
其中Ar、R1、R2、Q和X如上式(IA)的化合物中所定义，该方法包括：
使式(II)的化合物：
其中R1为氢、烷基或卤基，Ar、R2、Q和X’如上式(II)的化合物中所定义；
(i)与式RcRdC＝CHYLG或RcC＝CYLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中Y为-CO-或-SO2-，Rc和Rd如上式(IA)中所定义，并且LG为离去基团；或
(ii)与式RcRdC＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的式(IA)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的式(IA)的化合物转化成游离碱。
在第七方面的一个实施方案中，该方法涉及制备式(IA)的化合物，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，Q-X’为 优选地，-Q-X’为Y为O并且Rc和Rd为氢；该方法包括：
使式(II)的化合物，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、乙酰基、甲氧基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，并且-Q-X’为优选
(i)式CH2＝CHCOLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中LG为离去基团；或
(ii)与式CH2＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成游离碱。
在第七方面的又一个实施方案及其中的实施方案中，LG为卤基，优选氯。
在第八方面，提供了一种式(IIA)的中间体：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X’为式(h’)的基团：
其中：
环K和L独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为氨基杂亚烷基并且
X’为式(d’)或(e’)的基团：
其中：
Ar1为亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
和/或其盐；并且
Rb为氢或烷基；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基时，则Q和-NHRb彼此处于间位或对位；(2)当环D为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的NH基团彼此处于间位或对位；(3)当环D为哌嗪基时，则Q和哌嗪基环中的NH基团彼此处于对位；以及(4)当环D为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和吡咯烷基及氮杂环丁烷基环中的NH基团彼此处于(1，3)位。
在第七方面的一个实施方案中，R1、R2、Ar、Q和X’如以下实施方案(Mb-(Mi)中所定义。
附图说明
如以下生物学实施例4中所述针对合成实施例No.61和80的化合物进行的SNU-16人胃癌移植瘤模型中的肿瘤生长抑制分别在图1和图2中示出。
如以下生物学实施例4中所述针对合成实施例No.14和38的化合物进行的SNU-16移植瘤模型中的pFGFR抑制在图3中示出。
定义：
除非另外规定，否则说明书和权利要求书中所用的以下术语出于本申请的目的进行定义，并具有以下含义：
“烷基”意指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。
“亚烷基”除非另外规定否则意指一至六个碳原子的直链饱和二价烃基或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“炔基”意指含有三键的两至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基，例如丙炔基、丁炔基等。
“烷硫基”意指-SR基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷基磺酰基”意指-SO2R基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“氨基”意指-NH2。
“烷基氨基”意指-NHR基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基等。
“氨基烷基”意指被-NR’R”取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳的直链单价烃基，其中R’和R”独立地为氢或如上所定义的烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基等。
“烷氧基”意指-OR基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”意指被至少一个如上所定义的烷氧基基团(诸如一个或两个烷氧基基团)取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳的支链单价烃基，例如2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧基烷基氧基烷基”意指-亚烷基-(O)R基，其中R为如上所定义的烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基乙基等。
“烷氧基烷基氧基”意指-(O)R基，其中R为如上所定义的烷氧基烷基，例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
“烷氧基羰基”意指-C(O)OR基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“酰基”意指-C(O)R基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基羰基、乙基羰基等。
“酰氨基”意指-NHC(O)R基，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基羰基、乙基羰基等。
“芳烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R为如上所定义的芳基，例如苄基、苯乙基等。
“芳基”意指6至10个环原子的单价单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
“氮杂桥接的杂环氨基”意指具有7至10个环原子的饱和双环，其具有两个或更多个共同的原子并且其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C，前提条件是至少两个环原子为N，例如八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶或十氢-2，6-萘啶等。
“氨基杂亚烷基”意指如上所定义的亚烷基，其中亚烷基链中的一个碳原子被-NRy-替代，其中Ry为羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基或-(亚烷基)-NRR’(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基，如本文所定义。
“桥接的杂环氨基”意指具有7至10个环原子的饱和双环，其具有两个或更多个共同的原子并且其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C，前提条件是至少一个环原子为N，例如八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷、八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶或十氢-2，6-萘啶等。
“环烷基”意指三至十个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R为如上所定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基甲基等。
“亚环烷基”除非另外规定否则意指如上所定义的二价环烷基。
“羧基”意指-COOH。
“二烷基氨基”意指-NRR’基，其中R和R’为如上所定义的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基等。
“卤基”意指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”意指如上所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，诸如一个至五个卤素原子，诸如氟或氯取代，包括被不同的卤素取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、
-CF(CH3)2等。当烷基仅被氟取代时，在本申请中可称之为氟代烷基。
“卤代烷氧基”意指-OR基，其中R为如上所定义的卤代烷基，例如-OCF3、-OCHF2等。当R为其中烷基仅被氟取代的烷基的卤代烷基时，在本申请中可称之为氟代烷氧基。
“羟烷基”意指被一个或两个羟基基团取代的一至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳的支链单价烃基，前提条件是如果存在两个羟基基团，则它们不在同一碳原子上。代表性例子包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“杂环基”意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C。另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可任选地被-CO-基团替代。更具体地讲，术语杂环基包括但不限于吡咯烷并、哌啶并、高哌啶并、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪并、四氢-吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环为不饱和的时，其可以包含一个或两个环双键，前提条件是环不是芳族的。当杂环基基团包含至少一个氮原子时，其在本文也可被称为杂环氨基并为杂环基基团的子集。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R为如上所定义的杂环基环，例如四氢呋喃基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基乙基等。
“杂环基杂烷基”意指-(杂亚烷基)-R基，其中R为杂环基环，并且杂环基和杂亚烷基如本文所定义，例如哌啶-4-基氧乙基、氮杂环丁烷-3-基氧乙基等。
“杂环氨基”意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C，前提条件是环原子中的至少一个为N。另外，杂环氨基环中的一个或两个环碳原子可任选地被-CO-基团替代。除非另外规定，否则杂环氨基环可任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。
“杂芳基”除非另外规定否则意指5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个或三个)环原子为选自N、O或S的杂原子，其余的环原子为碳。代表性例子包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如本文所定义，术语“杂芳基”和“芳基”互相排斥。当杂芳基环包含5个或6个环原子时，其在本文也被称为5元或6元杂芳基。
“杂亚芳基”意指二价杂芳基。
“杂芳烷基”意指-(亚烷基)-R基，其中R为如上所定义的杂芳基，例如吡啶基甲基等。当杂芳烷基中的杂芳基环包含5个或6个环原子时，其在本文也被称为5元或6元杂芳烷基。
“杂亚烷基”意指如上所定义的亚烷基，其中亚烷基链中的一个、两个或三个碳原子独立地被选自-NR-、O、S和SO2的杂原子替代，其中R为氢或如上所定义的烷基，例如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-N(CH3)-等。
本公开还包括本公开(I)的化合物的受保护的衍生物。例如，当本公开的化合物包含诸如羟基、羧基、硫醇或任何含有氮原子的基团的基团时，这些基团可用合适的保护基进行保护。合适的保护基的全面列表可见于T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.(1999)，该文献的公开内容整体以引用方式并入本文中。可通过本领域熟知的方法制备本公开化合物的受保护的衍生物。
本公开还包括本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐的多晶型形式和氘代形式。
化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括：
与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或与诸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等有机酸形成的酸加成盐；或
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等有机碱形成的配位化合物。应当理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company，Easton，PA，1985，该文献整体以引用方式并入本文。
本公开的化合物可具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本公开的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，诸如通过对材料进行拆分。所有手性、非对映体、手性或非对映体形式的所有混合物以及外消旋形式均在本公开的范围内，除非具体地指明特定的立体化学或异构形式。本领域的普通技术人员还将理解的是，当将化合物表示为(R)立体异构体时，其可以包含作为杂质的对应(S)立体异构体，即，(S)立体异构体低于约5重量％，优选2重量％，而将其表示为R和S异构体的混合物时，混合物中R或S异构体的量大于约5重量％，优选2重量％。
本公开的某些化合物可作为互变异构体和/或几何异构体存在。所有可能的互变异构体和顺反异构体(作为单独的形式及其混合物)均在本公开的范围内。另外，如本文所用，术语烷基尽管仅示出了几个例子但包括所述烷基基团所有可能的同分异构形式。此外，当诸如芳基、杂芳基、杂环基的环状基团被取代时，尽管仅示出了几个例子，但它们包括所有的位置异构体。此外，本公开的化合物的所有水合物均在本公开的范围内。
“酮基”或“羰基”意指＝(O)基团。
“任选取代的芳基”意指任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代的如上所定义的芳基。
“任选取代的杂芳基”意指任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基的取代基取代的如上所定义的杂芳基。
“任选取代的杂环基”意指任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代的如上所定义的杂环基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但不必发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的杂环基基团”意指烷基可以存在但不必存在，并且该描述包括其中杂环基基团被烷基基团取代的情形以及杂环基基团不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的载体或赋形剂”意指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其通常为安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并包括兽医用途及人类药物用途可接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”既包括一种这样的赋形剂也包括多于一种这样的赋形剂。
“亚苯基”意指二价苯基基团。
“取代的烷基”意指如本文所定义的被一个、两个或三个独立地选自羟基、烷氧基或-NRR’的取代基取代的烷基基团(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基。
“取代的亚烷基”意指如本文所定义的被羟基、烷氧基、烷氧基烷基氧基或-NRR’取代的亚烷基基团(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基。
“取代的杂亚烷基”意指如本文所定义的被羟基、烷氧基、烷氧基烷基氧基或-NRR’取代的杂亚烷基基团(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基。
“螺杂环氨基″意指具有6至10个环原子的饱和双环，其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C，前提条件是至少一个环原子为N，并且环仅通过一个原子连接，连接原子也称为螺原子，最常称为季碳(“螺碳”)。代表性例子包括但不限于2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷，、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。
“氮杂螺杂环氨基″意指具有6至10个环原子的饱和双环，其中一个、两个或三个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为从0至2的整数，其余的环原子为C，前提条件是至少两个环原子为N，并且环仅通过一个原子连接，连接原子也称为螺原子，最常称为季碳(“螺碳”)。
“治疗”疾病包括：
(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状不在可能暴露于或倾向于患病但是还未经历或显示出疾病症状的哺乳动物中发生；
(2)抑制疾病，即，阻止或减轻疾病或其临床症状的发展；和
(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”意指本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐在施用给患者以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性和要治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
实施方案：
实施方案AA
在实施方案AA，如在以上发明内容中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐是其中J为CH的那些。
实施方案A
在实施方案A中，在一组化合物中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及如第一方面中(即，在以上发明内容中)所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐为其中R1为氢的那些。在实施方案A中，在另一组化合物中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐为其中R1为环丙基的那些。在实施方案A中，在又一组化合物中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐为其中R1为甲基的那些。在实施方案A中，在又一组化合物中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐以及如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐为其中R1为氯或氟的那些。
实施方案B
在实施方案B中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐、如发明内容第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或如以上实施方案A中所定义的各组化合物和/或其药学上可接受的盐是其中Ar为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代的苯基的那些。为清楚起见，实施方案B包括10组化合物(每组化合物包括该组中所包括的化合物的药学上可接受的盐)；第一组由实施方案AA中所公开的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐组成，第二组由发明内容第一方面中所公开的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐组成，而其余八组化合物是在实施方案A中所公开的那些和/或其药学上可接受的盐(在实施方案A中，每组化合物具有不同的R1基团，即，仅氢或仅甲基或仅氯或氟或仅环烷基是单独的基团)。当确定以下实施方案每一个中的化合物的基团数量时，适用相同的分析。
(Bi)在实施方案B中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，Ar为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自甲基、烷氧基、羟基、氯、氟、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基的取代基取代的苯基环。
(Bii)在实施方案B中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一种化合物和/或其盐中，Ar为3-甲氧基苯基、2-卤基-3-甲氧基苯基、2-卤基-5-甲氧基苯基、2-卤基-3，5-二甲氧基苯基、2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-卤代苯基或2，6-二卤代苯基。在这些组的化合物中，在一组化合物和/或其盐中，Ar为2-卤基-3，5-二甲氧基苯基、2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基或2-卤代苯基。
(Biii)在实施方案B中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其盐中，Ar为2-卤基-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基。在实施方案B的各组中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar为2-卤基-3，5-二甲氧基苯基。
(Biv)在实施方案B中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar为2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基。
在实施方案B所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的组，即以上(Bi)-(Biv)中，其中Ar为被卤基基团取代的苯基(例如，2-卤基-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二卤代-3，5-二甲氧基-苯基)，在一组化合物中，卤基为氟。
在实施方案B所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的组，即以上(Bi)-(Biv)中，其中Ar为被卤基基团取代的苯基(例如，2-卤基-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二卤代-3，5-二甲氧基-苯基)，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，卤基为氯。
实施方案C
在实施方案C中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐、如第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐和/或实施方案A中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐是其中Ar为任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代的杂芳基(诸如吡啶基或噻吩基)环的那些。
(Ci)在实施方案C的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，Ar为任选地被一个、两个或三个独立地选自甲基、烷氧基、羟基、氯、氟、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和氰基的取代基取代的杂芳基(诸如吡啶基或噻吩基)环。
实施方案D
在实施方案D中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，实施方案A、B和/或C中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B和C中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中符合以下条件的那些：
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
实施方案E
在实施方案E中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，实施方案A、B、C和/或D中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C和/或D中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Q为亚烷基的那些。在这些组中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为亚乙基或亚丙基。在这些组中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为亚乙基。在这些组中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为正亚丙基。
(Ei)在(E)中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(a)的基团。在(Ei)的各组中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，的-Q-X中的为：
在(Ei)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为
(Eii)在(E)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在另一组化合物中，X为式(b)的基团。在(Eii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，环B为桥接的杂环氨基。在(Eii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，环B为螺杂环氨基。在(Eii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为：
(Eiii)在(E)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(c)的基团。在(Eiii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，环C为哌啶-1-基，其中-NRb-Y-CH＝CRcRd附接到处于哌啶基环氮的间位或对位的碳。在(Eiii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一种化合物和/或其盐中，式的-Q-X中的为：
优选地，-QX中的为：
在(Eiii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Rb为氢。
(Eiv)在(E)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(c)的环，其中环C为桥接的杂环氨基。
(Ev)在(E)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(c)的环，其中环C为螺杂环氨基。
实施方案F
在实施方案F中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B、C和/或(D)中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C和/或(D)中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Q为杂亚烷基的那些。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为-(CH2)2-O-、-(CH2)2-S-或-(CH2)2-NH-。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为-(CH2)2-NH-。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为-(CH2)2-O-。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Q为-(CH2)2-N(烷基)-。
(Fi)在(F)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(d)的基团。在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar1为亚苯基或5元或6元杂亚芳基环。在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar1为亚苯基。在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar1为5元或6元杂亚芳基环。在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar1为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基或咪唑基。在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为：
优选
在(Fi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Rb为氢。
(Fii)在(F)的各组化合物及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(e)的基团，优选地为其中环D为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基的(e)。在(Fii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为：
在(Fii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为
在(Fii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为
在(Fii)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为 优选优选
(Fiii)在(F)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(e)的基团，其中环D为桥接的或螺杂环氨基。
实施方案G
在实施方案G中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B、C和/或D中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C或D中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-的那些。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，Q为-(CH2)-亚环丙基-(CH2)-。
(Gi)在(G)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，X为式(f)的基团。在(Gi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar2为亚苯基或5元或6元杂亚芳基环。在(Gi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在另一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar2为亚苯基。在(Gi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar2为5元或6元杂亚芳基环。
在(Gi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，Ar2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻吩基、噁唑基或咪唑基。
在(Gi)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，式的-Q-X中的为其中Rb为氢或烷基，优选氢。
(Gii)在(G)的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，X为式(g)的基团，其中环E为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。在(Gii)的各组中，在一组化合物中，式的-Q-X中的为：
实施方案H
在实施方案H中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B、C、D、E、F和/或G中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F和/或中各组G和/或其药学上可接受的盐所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中符合以下条件的那些：R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)。在实施方案H的各组中，在一组化合物和/或其盐中，R2为烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中两个取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且第三个取代基为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)。
(Hi)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为烷基、环烷基烷基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。
在(Hi)的各组化合物和/或其盐中，在一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。
(Hii)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为烷基，优选甲基、乙基或异丙基。
(Hiii)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为环烷基烷基，优选环丙基甲基、环丙基乙基或环戊基甲基。
(Hiv)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为羟烷基，优选地R2为羟乙基、羟丙基或羟丁基，更优选地R2为2-羟乙基或2-羟基-2-甲基丙基。
(Hv)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)，优选地R2为四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌嗪-4-乙基或吗啉-4-基乙基，其中以上基团中的吗啉-4-基、哌嗪基和哌啶基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)，更优选地R2为1-甲基哌啶-4-基甲基、2-吗啉-4-基乙基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基或2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙基。
(Hvi)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂芳烷基、苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且第三个取代基为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基，优选地R2为四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。
(Hvii)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为：
(Hviii)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为：
当X为Ar1或Ar2(其中Ar1和Ar2独立地为亚苯基或者5元或6元杂亚芳基)或X为式(e)的环时，优选地，环D为杂环氨基，更优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
(Hix)在H的各组及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其药学上可接受的盐中，R2为：
当X为式(a)、(b)、(c)或(e)的基团时，优选地X为氮杂环丁烷基、哌嗪基或哌啶基。
(Hx)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其盐中，R2为氢。
(Hxi)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其盐中，R2为乙酰基、甲氧基羰基或甲氧基乙氧基乙基。
(Hxii)在H的各组化合物和/或其药学上可接受的盐及其中所包括的各组化合物和/或其盐中，在又一组化合物和/或其盐中，R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基，优选地R2为氢、甲基、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S)，优选(S)。
实施方案I
在实施方案I中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B和/或C中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B或C中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中符合以下条件的那些：-Q-X为卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、苯基、5元或6元杂芳基、苯基烷基、5元或6元杂芳烷基(其中苯基、苯基烷基中的苯基、5元或6元杂芳基和5元或6元杂芳烷基中的杂芳基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代)、杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基(其中杂环基、杂环基烷基和杂环基杂烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物中，-Q-X为：
实施方案J
在实施方案J中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B、C和/或I中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C或I中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中R2为下式的基团的那些：
其中X1-X4独立地为CH或N，前提条件是不超过两个X1-X4为N，并且环任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代。优选地，取代基为甲基、乙基、甲氧基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、氰基或三氟甲氧基。更优选地，取代基之一位于将R2基团附接到氨基基团的碳附近的碳上。在这些组的化合物和/或其盐中，在一组化合物中，Rg为氢。
实施方案K
在实施方案K中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以上实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I和/或J中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I和/或J中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Y和Z为-CO-的那些。
实施方案L
(Li)在(Li)中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Rc、Rd、Re和Rf为氢的那些。
(Lii)在(Lii)中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Rc和Re为烷基而Rd和Rf为氢的那些。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，Rc和Re为甲基。
(Liii)在(Liii)中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其盐，实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中符合以下条件的那些：Rc和Re为-CH2NRR’，其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成杂环氨基，以及Rd和Rf为氢。
(Liv)在(Liv)中，如实施方案AA中所定义的式(I’)的化合物和/或其药学上可接受的盐，如以上第一方面中所定义的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K中的各组化合物和/或其药学上可接受的盐，以及实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和/或K中各组所包括的各组化合物和/或其药学上可接受的盐为其中Rd和Rf与附接到基团Y和AA的碳上的氢原子分别形成键得到三键。在这些组的化合物和/或其药学上可接受的盐中，在一组化合物和/或其盐中，Rc和Re为甲基。
实施方案(M)：
在实施方案(M)中，式(III)的化合物为以下这些，其中：
(i)Q为亚烷基或取代的亚烷基；并且
X为式(a)、(b)、(c)或(h)的基团：
或
(ii)Q为取代的杂亚烷基或氨基杂亚烷基；并且
X为式(d)或(e)的基团：
(Ma)在(Ma)中，实施方案(M)的化合物为其中X为式(a)、(c)、(h)或(e)的基团的那些。
(Mb)在(Ma)中，实施方案(M)的化合物为其中Q为亚烷基而X为式(h)的基团的那些。在(Mb)的化合物中，在一组化合物中，-Q-X-为其中*C为(R)或(S)或其混合物。
(Mc)在(Mc)中，实施方案(M)的化合物为其中Q为氨基杂亚烷基而X为式(e)的基团的那些。在(Mc)的化合物中，在一组化合物中，-Q-X-
为其中Ry为羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基或-(亚烷基)-NRR’(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基。优选地，Ry为羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，优选地Ry为2-羟乙基或2-烷氧基乙基。
(Md)在(Md)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)中的化合物及其中所包括的各组为其中J为N的那些。
(Me)在(Me)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)和(Md)的化合物及其中所包括的各组为其中J为CH的那些。
(Mf)在(Mf)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)和(Me)的化合物及其中所包括的各组为其中R1如以上实施方案A中所定义及其中所包括的基团的那些。
(Mg)在(Mg)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)和(Mf)的化合物及其中所包括的各组为其中Ar如实施方案B或实施方案C中所定义及其中所包括的基团的那些。
(Mh)在(Mh)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)和(Mg)的化合物及其中所包括的各组为其中R2如实施方案H中所定义及其中所包括的基团的那些。
(Mi)在(Mi)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)、(Mg)和(Mh)的化合物及其中所包括的各组为其中Y为-CO-的那些。
(Mj)在(Mj)中，实施方案(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)、(Mg)和(Mi)的化合物及其中所包括的各组为其中Rc和Rd如实施方案L中所定义及其中所包括的基团的那些。
实施方案(N)：
在以下另外的实施方案1-40中，本公开包括：
1.一种式(I)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf和-Z-CH＝CReRf的取代基取代，前提条件是-Z-CH＝CReRf附接到杂环基环中的环氮)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基、杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf)或-Z-CH＝CReRf；
其中：
n为0-3；
每个Z为-CO-或-SO2-；
每个Re为氢、烷基或取代的烷基；Rf为氢或烷基；或
每个Rf和附接到基团Z的碳上的氢原子可形成键得到三键并且
每个Rg为氢或烷基；以及
(i)-Q-X为环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、苯基、5元或6元杂芳基、苯基烷基、5元或6元杂芳烷基(其中苯基烷基中的苯基环、5元或6元杂芳基和5元或6元杂芳烷基中的杂芳基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代)、杂环基、杂环基烷基或杂环基杂烷基(其中杂环基烷基或杂环基杂烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、酰基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)；或
(ii)Q为亚烷基；以及
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iv)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶-1-基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位；以及(5)当Q不为式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团时，则R2为(i)-Z-CH＝CReRf或(ii)被至少-Z-CH＝CReRf或-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代的杂环基或(iii)芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳基和杂芳烷基中的杂芳基环被至少-NRg(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代)。
2.一种式(IA)的化合物：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基或烷基；
R2为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、炔基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、卤基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位。
3.实施例1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
4.实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代的苯基。
5.实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为3-甲氧基苯基、2-卤基-3-甲氧基苯基、2-卤基-5-甲氧基苯基、2-卤基-3，5-二甲氧基苯基、2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-卤代苯基或2，6-二卤代苯基
6.实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为2-氯-3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-氯苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基。
7.实施方案1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代的杂芳基环。
8.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(a)的基团。
9.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为正亚丙基并且X为式(a)的基团。
10.实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的选自：
11.实施方案8的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为
12.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(b)的基团。
13.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(c)的基团。
14.实施方案13的化合物，其中式的-Q-X中的为：
其中Rb为氢或甲基，优选氢。
15.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为杂亚烷基。
16.实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为-(CH2)2-O-并且X为式(d)的环，其中Ar1为亚苯基、5元或6元杂亚芳基或式(e)的环，其中环D为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
17.实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为：
其中Rb为氢或烷基，优选氢。
18.实施方案15的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为：
19.实施方案2至7中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-。
20.实施方案19的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为-(CH2)-亚环丙基-(CH2)-并且X为式(g)的基团，其中环E为哌嗪-1-基或哌啶-1-基，其中以上环第4位中的原子附接到Q，附接到-(CH2)-亚环丙基-(CH2)-的环原子处于第1位。
21.实施方案20的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为：
22.实施方案19的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为其中Rb为氢或烷基，优选氢。
23.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基，并且任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)。
24.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基、环烷基烷基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。
25.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基的取代基取代)。
26.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基的取代基取代)、杂芳烷基、苯基或杂芳基，其中苯基或杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中两个取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基，并且第三个取代基为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。
27.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
28.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
当X为Ar1或Ar2时，其中Ar1和Ar2独立地为亚苯基或5元或6元杂亚芳基。
29.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
当X为式(a)、(b)、(c)或(e)的基团时，优选地X为氮杂环丁烷基、哌嗪基或哌啶基。
30.实施方案2至22中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为：
其中X为哌嗪基或哌啶基。
31.实施方案1至30中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CO-并且Rb为氢。
32.实施方案1至30中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc和Rd为氢。
33.实施方案1至30中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为烷基并且Rd为氢。
34.实施方案1至30中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为-CH2NRR’，其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基或卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成杂环氨基，以及Rd为氢。
35.实施方案1至30中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd和Rf和附接到基团Y和Z的碳上的氢原子分别形成键得到三键。
36.一种药物组合物，包含实施方案1-35中任一个的化合物，和/或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂
37.一种治疗患者中可通过抑制FGFR而治疗的疾病的方法，该方法包括向认识到需要该治疗的患者施用药物组合物，该药物组合物包含实施方案1-35中任一个的化合物和/或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
38.实施方案37的方法，其中该疾病为癌症，并且实施方案1-35的化合物和/或其盐任选地与至少一种其它抗癌剂联合施用。
39.实施方案38的方法，其中癌症为乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、包括鳞状细胞肺癌的肺癌、卵巢癌、胆管瘤、胶质瘤或前列腺癌。
40.实施方案38或39的方法，其中所述至少一种其它抗癌剂选自EGFR、MET、VEGFR、PI3K抑制剂、MTOR、MEK、蛋白酶体或泛素连接酶抑制剂。
实施方案(M)：
在以下另外的实施方案41-xx中，本公开包括：
41.一种式(III)的化合物：
其中：
J为N或CH；
J’为N或CR1，其中R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、任选地被氨基取代的环烷基、烷基氨基、二烷基氨基或羟基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、羟基、烷氧基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基或取代的亚烷基；并且
X为式(a)、(b)、(c)或(h)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
环K和L独立地为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或高哌啶基；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基、取代的杂亚烷基或氨基杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的环氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键
和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和-NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1，3)位。
42.实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为CH并且J’为CR1。
43.实施方案41的化合物或其药学上可接受的盐，其中J为N并且J’为CR1。
44.实施方案43的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、卤基或烷基；
R2为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、炔基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、卤基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基中的苯基、杂芳烷基中的杂芳基环、苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(d)或(e)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基或5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-并且
X为式(f)或(g)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；
每个Y为-CO-或-SO2-；
每个Rb为氢或烷基；
每个Rc为氢、烷基或取代的烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键。
45.实施方案41-44中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
46.实施方案41-44中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基的取代基取代的苯基。
47.实施方案41-44中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为3-甲氧基苯基、2-卤基-3-甲氧基苯基、2-卤基-5-甲氧基苯基、2-卤基-3，5-二甲氧基苯基、2，6-二卤代-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-卤代苯基或2，6-二卤代苯基
48.实施方案41-44中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为2-氯-3，5-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-氯苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基。
49.实施方案41-44中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代的杂芳基环。
50.实施方案42至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(a)的基团。
51.实施方案42至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为正亚丙基并且X为式(a)的基团。
52.实施方案50的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为
53.实施方案42至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(c)的基团。
54.实施方案42至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为杂亚烷基。
55.实施方案44的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为-(CH2)2-O-并且X为式(d)的环，其中Ar1为亚苯基、5元或6元杂亚芳基或式(e)的环，其中环D为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
56.实施方案45的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为：
57.实施方案54的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为式(e)的环，其中式的-Q-X中的为：
58.实施方案41-43和45至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(h)的基团。
59.权利要求58的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Q-X-为其中*C为(R)或(S)或其混合物。
60.实施方案41-43和45至49中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为氨基杂亚烷基并且X为式(e)的基团。
61.实施方案60的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Q-X-为其中Ry为羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基或-(亚烷基)-NRR’(其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基和任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环氨基)。
62.实施方案61的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ry为羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，优选地Ry为2-羟乙基或2-烷氧基乙基。
63.实施方案41至62中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基烷基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中芳烷基、杂芳烷基、苯基和杂芳基中的苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中两个取代基独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基，并且第三个取代基为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)。
64.实施方案42至62中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基、环烷基烷基、氨基烷基、羟烷基、烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)。
65.实施方案42至62中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基或烷氧基烷基氧基烷基。
66.实施方案42至62中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S)。
67.实施方案41至66中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CO-并且Rb为氢。
68.实施方案41至67中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CO-并且Rc和Rd为氢。
69.实施方案41至67中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CO-，Rc为烷基并且Rd为氢。
70.实施方案41至67中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为-CO-，Rc为-CH2NRR’，其中R为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或任选地被一个或两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基和卤基的基团取代的杂环基，并且R’为氢、烷基或环烷基，或R和R’与它们附接到的氮原子一起形成杂环氨基，以及Rd为氢。
71.实施方案41至67中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子形成键得到三键。
72.一种选自8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的化合物和/或其药学上可接受的盐。
73.一种选自8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的化合物和/或其药学上可接受的盐。
74.一种选自：
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的化合物；和/或其药学上可接受的盐。
75.一种选自(R)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或(S)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
或8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的R或S混合物的化合物；和/或其药学上可接受的盐。
76.一种选自8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的化合物和/或其药学上可接受的盐。
77.一种选自(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮或8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的化合物；和/或其药学上可接受的盐。
78.一种药物组合物，包含权利要求41-77中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
79.一种治疗患者中可通过抑制FGFR而治疗的疾病的方法，该方法包括向认识到需要该治疗的患者施用药物组合物，该药物组合物包含权利要求41-77中任一项的化合物和/或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
80.权利要求79的方法，其中该疾病为癌症，并且权利要求41-77的化合物和/或其盐任选地与至少一种其它抗癌剂联合施用。
81.权利要求80的方法，其中癌症为乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、包括鳞状细胞肺癌的肺癌、肺腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、食道癌、黑素瘤、结肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管瘤、胶质瘤、胆管细胞癌、8，11骨髓增生综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性病症、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌肉浸润性膀胱癌或肾癌或前列腺癌。
82.权利要求80或81的方法，其中所述至少一种其它抗癌剂选自EGFR、MET、VEGFR、PI3K、MTOR、MEK、蛋白酶体或泛素连接酶抑制剂。
83.一种式(II)的中间体：
其中：
Ar为苯基或杂芳基，每个环任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、烷基磺酰基、卤代烷氧基或氰基的取代基取代；
R1为氢、卤基、烷基或环烷基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X’为式(a’)、(b’)或(c’)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基或氮杂螺杂环氨基；
环C为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基，其中上述(a’)、(b’)和(c’)环中的氮原子附接到Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X’为式(d’)或(e’)的基团：
其中：
Ar1为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基；
环D为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R5为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R6为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R7和R8独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X’为式(f’)或(g’)的基团：
其中：
Ar2为5元或6元亚环烷基、亚苯基、5元或6元杂亚芳基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其中氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基中的氮原子附接到Q基团；
环E为杂环氨基、桥接的杂环氨基或螺杂环氨基；
R9为氢、烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；
R10为氢、烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；并且
R11和R12独立地为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
Rb为氢或烷基；
和/或其盐；
前提条件是：(1)当(i)Ar1为亚苯基或6元杂亚芳基或(ii)Ar2为亚苯基、6元杂亚芳基或哌啶-1-基或(iii)环C为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的-NHRb彼此处于间位或对位；(2)当环C、D或E为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的NH基团彼此处于间位或对位；(3)当环E为哌嗪基时，则Q和哌嗪基环中的NH基团彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和吡咯烷基及氮杂环丁烷基环中的NH基团彼此处于(1，3)位。
84.权利要求83的中间体，其中R1为氢，R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，并且-Q-X’为
84.一种制备权利要求44的化合物的方法，包括使式(II)的化合物：
其中：
R1为氢、烷基或卤基；
R2为氢、烷基、炔基、酰基、烷氧基羰基、卤代烷基、被氨基取代的环烷基、烷基氨基或二烷基氨基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、氨基烷基、杂环基(其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、卤基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、杂环基烷基(其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基、卤基、酰基、烷氧基羰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的取代基取代)、芳烷基、杂芳烷基、苯基或杂芳基(其中苯基、芳烷基中的苯基环、杂芳烷基中的杂芳基环和杂芳基任选地被一个、两个或三个取代基取代，其中所述任选的取代基中的两个独立地选自烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基，并且所述任选的取代基中的一个为烷基、环烷基、羟基、烷氧基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基)；以及
Ar、Q和X’如在以上权利要求83中的式(II)化合物中所定义；
(i)与式RcRdC＝CHYLG或RcC＝CYLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中Y为-CO-或-SO2-，并且Rc和Rd如以上权利要求44中所定义，以及LG为离去基团；或
(ii)与式RcRdC＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应，其中Rc和Rd如以上权利要求4中所定义，以得到权利要求4的化合物，其中Y为-CO-；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成游离碱。
85.权利要求84的方法，其中使式(II)的化合物，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、乙酰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，并且-Q-X’为与
(i)式CH2＝CHCOLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中LG为离去基团；或
(ii)与式CH2＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应；以得到权利要求4的化合物，其中R1为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基(优选地R2为氢、甲基、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或-*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C的立体化学为(R)或(S))，Ar为2-氯-3，5-二甲氧基苯基或2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基，-Q-X’为Y为CO并且Rc和Rd为氢；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成游离碱。
所制备的本公开的化合物在下表1中公开：
表1
其各个E或Z异构体；
和/或任何以上化合物药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，化合物为：
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
N-(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或任何以上化合物药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为：
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
N-(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或任何以上化合物药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为：
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
N-(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺；或
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或任何以上化合物药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为：
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或任何以上化合物药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为N-(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，化合物为8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮和/或其药学上可接受的盐。
本公开的其它代表性化合物在下表2中公开：
表2
一般合成方案
本公开的化合物可通过以下所示的反应方案中所描绘的方法制备。
用于制备这些化合物的原料和试剂可得自商业供应商，诸如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献中所示的程序制备，诸如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’sChemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和补遗(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March’s AdvancedOrganic Chemistry，(John Wiley and Sons，第4版)和Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅仅是展示一些可合成本公开的化合物的方法，可对这些方案作出各种修改且在参阅本公开后本领域的技术人员可获得关于此类修改的暗示。如果需要，使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等，可分离及纯化反应的原料和中间体以及最终产物。可使用包括物理常数和光谱数据的常规手段对此类材料进行表征。
除非相反地规定，否则本文所述的反应在大气压下在从约-78℃至约150℃下(诸如约0℃至约125℃，另外诸如约室温(或环境温度)下，例如约20℃)进行。
本公开的化合物诸如其中Q如上所定义且X为式(a)的基团的式(I)化合物可如以下方案1中所示和所述而制备。
方案1
在诸如二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)、甲醇等有机溶剂中用氨置换4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(R为乙基)中的氯提供式1的氨基化合物。用诸如氢化铝锂的还原剂在诸如THF或乙醚的溶剂中在0℃至室温还原化合物1中的酯基团提供式2的化合物。
2中醇基团的氧化提供式3的醛。反应在诸如二氧化锰(MnO2)的本领域熟知的标准氧化条件下在诸如二氯甲烷的溶剂中在0℃至60℃进行。对于其中R1为烷基的式(I)的化合物，可将化合物3用烷基锂或烷基镁卤化物在诸如THF的溶剂中处理以生成仲醇，然后可将仲醇在标准氧化反应条件下氧化以提供式4的化合物。
化合物3或4与式5的酯化合物(其中Ar如上文一个方面中所定义)的偶合提供式6的喹诺酮化合物，其中R1分别为氢或烷基。偶合反应在诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷(NMP)等溶剂中使用诸如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾或三乙胺等碱在室温至150℃下进行。式5的化合物可商购获得，例如，2-苯基乙酸甲酯、2-(2-氯苯基)乙酸甲酯、2-(2，4-二氯苯基乙酸甲酯、2-(2，6-二氯苯基)乙酸甲酯、2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯和2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯可商购获得，或可容易地通过本领域熟知的方法制备，诸如芳基乙酸在甲醇或乙醇酸性(例如，氯化氢或硫酸)条件下酯化成芳基乙酸酯。以及
式6的化合物与式7的化合物(其中Q、R3和R4如上文一个方面中所定义，并且PG是合适的氮保护基团)在标准Mitsunobu反应条件(例如，三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下在诸如THF、DCM或DMF的溶剂中反应提供式8的化合物。式7的化合物可商购获得，例如，3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇和4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧基叔丁酯或可以制备它们的方式，或者可容易地通过本领域熟知的方法制备。或者，7中的羟基基团可转化成合适的离去基团，诸如甲苯磺酸根、甲磺酸根或卤基，然后与化合物6在存在诸如三乙胺、吡啶等碱的情况下反应，得到式8的化合物。
利用诸如3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)的氧化剂在溶于甲醇、含水甲醇或含水四氢呋喃的二氯甲烷或中在0℃至室温下使化合物8中的甲硫基基团氧化提供式9的砜。或者，氧化可在采用铼/过氧化物试剂的催化条件下进行，参见(“Oxidation ofSulfoxides by Hydrogen Peroxide，Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)”，Lahi，David W.；Espenson，James H，Inorg.Chem(2000)39(10)第2164-2167页；“Rhenium oxocomplexes in catalytic oxidations，Catal.Today(2000)55(4)，第317-363页和“ASimple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides”，Coperet，Christophe；Adolfsson，Hans；Khuong，Tinh-AlfredoV.；Yudin，Andrei K.；Sharpless，K.Barry，J.Org.Chem.(1998)63(5)，第1740-1741页)。
将砜化合物9与式10的胺(其中R2如上文一个方面中所定义)在诸如DMF或NMP的溶剂中在80℃至150℃的温度下偶合提供式11的化合物。式10的化合物可商购获得，例如甲胺、N1，N1-二乙基丁烷-1，4-二胺、2-氨基乙醇、1-氨基-2-甲基丙-2-醇、2-吗啉代乙胺和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺，或可容易地通过本领域熟知的方法制备。
除去氨基保护基团提供式12的化合物。反应条件取决于氨基保护基团的性质。例如，当PG为Boc时，其可通过将式11的化合物用例如氯化氢或三氟乙酸的酸在诸如DCM的溶剂中处理而除去。
然后可将化合物12通过本领域熟知的方法转化成式(I)的化合物。例如，使12与式RdRcC＝CHCOLG或RdRcC＝CHSO2X(其中Rc和Rd如发明内容中所定义，并且LG为卤基)的酰基卤在标准酰化或磺酰化条件下即在存在诸如TEA或DIEA的碱的情况下在诸如THF或DCM的溶剂中反应提供式(I)的化合物。
对本领域的普通技术人员而言将显而易见的是，其中X为式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的基团的式(I)的化合物可容易地通过上文所公开的方法但将化合物7分别替换成式 的化合物而制备。此类制备的代表性例子在下文的工作实施例中提供。式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)或(g)的化合物诸如4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3-(2-羟乙氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和3-(2-羟乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯可商购获得。
式(IC)的化合物可通过本领域熟知的方法制备。例如，式(IC)的化合物(其中Q如上所定义，X为式(a)的基团，并且R2为被至少-NH(亚烷基)n-Z-CH＝CReRf取代的苯基或杂芳基)可如下文方案2中所示和所述而制备。
方案2
砜化合物9与式13的胺(其中R为苯基或杂芳基)在诸如DMF或THF的溶剂和诸如叔-BuOK或NaH的碱中在0℃至100℃下偶合提供式14的化合物。式13的化合物可商购获得，例如2-硝基苯胺、4-甲基-2-硝基苯胺、4-氯-2-硝基苯胺、4-甲氧基-2-硝基苯胺、2-甲基-6-硝基苯胺、4-氟-2-硝基苯胺、3-硝基吡啶-4-胺、2-硝基吡啶-3-胺、6-甲基-3-硝基吡啶-2-胺、4-氯-3-硝基吡啶-2-胺、6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺、6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺和2-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺，或可容易地通过本领域熟知的方法制备。
14中硝基基团的还原提供式15的胺。还原反应在诸如甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等溶剂中使用诸如氯化亚锡(II)、锌和铁的还原剂进行。或者，还原可通过氢气和诸如钯、氢氧化钯、氧化铂或雷尼镍等催化剂进行。将化合物15用式ReRfC＝CHCOLG或ReRfC＝CHSO2X(其中Rd和Rf如发明内容中所定义，并且LG为卤基)的酰基卤在标准酰化或磺酰化条件下即在存在诸如TEA或DIEA的碱的情况下在诸如THF或DCM的溶剂中处理提供式16的化合物。
除去16中的保护基团提供式17的化合物。反应条件取决于氨基保护基团的性质。例如，当PG为Boc时，其可通过将式16的化合物用例如氯化氢或三氟乙酸的酸在诸如DCM的溶剂中处理而除去。
然后可将化合物17通过本领域熟知的方法转化成式(IC)的化合物。例如，使17与式RdRcC＝CHCOLG或RdRcC＝CHSO2X(其中Rc和Rd如发明内容中所定义，并且LG为卤基)的酰基卤在标准酰化或磺酰化条件下即在存在诸如TEA或DIEA的碱的情况下在诸如THF或DCM的溶剂中反应提供式(IC)的化合物。
对本领域的普通技术人员而言将显而易见的是，使用以上方法并且使用适当的原料，可以合成式(IC)的其它化合物，还可以合成式(IB)的化合物。
测试。
可使用在下文的生物学实施例1-4和8中所述的体外和体内测定法测试本公开的化合物的FGFR激酶抑制活性。通过任何那些测定法测定的激酶抑制活性将被视为在本公开范围内的激酶抑制活性，即便任何或所有其它测定法不能测定激酶抑制活性。本公开的化合物形成不可逆共价键的能力可通过在生物学实施例5-7、9或10中所述的测定法测定，并且本公开的化合物与FGFR1的Cys488(UniprotKB序列ID P11362)、FGFR2的Cys491(UniprotKB序列ID P21802)、FGFR3的Cys482(UniprotKB序列ID P22607)和FGFR4的Cys477(UniprotKB序列ID P22455)或Cys552和本公开化合物中的烯键形成不可逆共价键的能力可通过下文生物学实施例7方法B中所述的测定法测定。通过下文任何生物学实施例5、6、7、9或10测定FGFR与本公开化合物的烯键之间的共价键不可逆性被视为在本公开的范围内，即便一种或多种其它方法不能测定共价键结合的不可逆性。
施用和药物组合物
一般来讲，本公开的化合物将以治疗有效量通过起到类似效用的药剂所接受的任何施用模式施用。本公开的化合物的治疗有效量可在从约0.01至约500mg/kg患者体重/天的范围内，该量可以按单剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可为从约0.1至约250mg/kg/天；约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可为约0.01至约250mg/kg/天、约0.05至约100mg/kg/天或约0.1至约50mg/kg/天。在该范围内，剂量可为约0.05至约0.5、约0.5至约5或约5至约50mg/kg/天。对于经口施用，组合物可以按包含约1.0至约1000毫克活性成分，尤其是约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分的片剂的形式提供。本公开的化合物(即，活性成分)的实际量将取决于多种因素，诸如待治疗的疾病的严重性、患者的年龄和相对健康、所用的化合物的效能、施用途径和形式以及其它因素。
一般来讲，本公开的化合物将作为药物组合物通过以下途径中的任一种施用：经口、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用便利的每日剂量方案口服，该方案可根据痛苦程度而调整。组合物可呈片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它合适的组合物的形式。
制剂的选择取决于多种因素，诸如药物施用途径(例如，对于经口施用，则片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂是优选的，包括包肠溶衣的或缓释的片剂、丸剂或胶囊剂)和药物的生物利用率。最近，基于可通过增加表面积(即，减小粒度)而提高生物利用率的原则，尤其针对显示出不良生物利用率的药物开发了药物制剂。例如，美国专利No.4,107,288描述了具有从10至1,000nm的粒度范围的粒子的药物制剂，其中活性物质支撑在大分子的交联基质上。美国专利No.5,145,684描述了药物制剂的制备，其中将原料药在表面改性剂存在下粉碎成纳米粒子(平均粒度400nm)，然后分散在液体介质中得到表现出非常高的生物利用率的药物制剂。
组合物一般来讲由本公开的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合构成。可接受的赋形剂为无毒的、有助于施用，并且不会不利地影响本公开化合物的治疗有益效果。此类赋形剂可以为任何固体、液体、半固体，或就气溶胶组合物而言，为本领域技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油，包括石油、动物、蔬菜或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体(尤其是对于注射用溶液而言)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇类。
压缩气体可用于以气溶胶形式分散本公开的化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
其它合适的药物赋形剂及其制剂在由E.W.Martin编辑的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，第20版，2000)中有所描述。
化合物在制剂中的水平可在本领域技术人员所采用的整个范围内变化。通常，按重量百分比(重量％)计，基于总制剂，制剂将包含从约0.01至99.99重量％的本公开的化合物，而其余的则为一种或多种合适的药物赋形剂。例如，化合物以大约1-80重量％的水平存在。
本公开的化合物可与一种或多种其它药物联合用于治疗本公开的化合物或其它药物可对其有效的疾病或病症。此类其它药物可通过因此常用的途径和量与本公开的化合物同时或按顺序施用。当将本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，包含此类其它药物和本公开的化合物的单位剂量形式的药物组合物是优选的。然而，联合疗法还可以包括其中将本公开的化合物和一种或多种其它药物按不同的重叠时间表施用的疗法。另据设想，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本公开的化合物和其它活性成分可按比每一者单独使用时的剂量更低的剂量使用。
因此，本公开的药物组合物还包括除了本公开的化合物之外还包含一种或多种其它药物的那些组合物。
以上联合不仅包括本公开的化合物与一种其它药物的联合还包括与两种或更多种其它活性药物的联合。同样，本公开的化合物可与用于预防、治疗、控制、改善或降低本公开化合物对其有用的疾病或病症的风险的其它药物联合使用。此类其它药物可通过因此常用的途径和量与本公开的化合物同时或按顺序施用。当将本公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可以使用除了本公开的化合物外还包含此类其它药物的药物组合物。因此，本公开的药物组合物还包括除了本公开的化合物之外还包含一种或多种其它活性成分的那些组合物。本公开的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并将取决于每种成分的有效剂量。一般来讲，将使用每一者的有效剂量。
在有需要的受试者患有癌症或处于患癌症的风险中的情况下，可将受试者用本公开的化合物与一种或多种其它抗癌剂的任何组合治疗。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂为促细胞凋亡剂。抗癌剂的例子包括但不限于以下任一种：棉子酚、奥利默森钠(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼(GleevecTM)、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD 184352、TaxolTM(也称为“紫杉醇”，它是一种熟知的通过增强和稳定微管形成而发挥作用的抗癌药)和TaxolTM类似物，诸如TaxotereTM。还已证实，具有作为共同结构特征的基本紫杉烷骨架的化合物也因为稳定化的微管而具有在G2-M期抑制细胞的能力，并可与本文所述的化合物联合用于治疗癌症。
与本公开的化合物联合使用的抗癌剂的另外例子包括：丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥漫青霉素或LY294002；Syk抑制剂；抗体(例如美罗华(rituxan))；MET抑制剂，诸如foretinib、carbozantinib或克唑替尼；VEGFR抑制剂，诸如舒尼替尼、索拉非尼、regorafinib、乐伐替尼、凡德他尼、carbozantinib、阿西替尼；EGFR抑制剂，诸如阿法替尼、brivanib、carbozatinib、埃罗替尼、吉非替尼、来那替尼、拉帕替尼；PI3K抑制剂，诸如XL147、XL765、BKM120(布帕利西(buparlisib))、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946、BEX235(dactolisib)、CAL101(依拉利西(idelalisib))、GSK2636771、TG100-115；MTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(西罗莫司)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、GDC0349；MEK抑制剂，诸如AZD6244、曲美替尼、PD184352、pimasertinib、GDC-0973、AZD8330；和蛋白酶体抑制剂，诸如卡非佐米、MLN9708、德兰佐米(delanzomib)或硼替佐米。
可与本公开的化合物联合使用的其它抗癌剂包括：阿霉素、放线菌素D、博来霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；克拉屈滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；白介素II(包括重组白介素II或Ril2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌罗霉素；盐酸嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸盐；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊分；硫酸长春喊；硫酸长春新喊；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
可与本公开的化合物诸如用于测定HGS和RT4肿瘤模型中的抗肿瘤活性的8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(下文实施例4：在HGS模型中，媒介物给药组在接种后42天达到了645的肿瘤大小，而对于用20/kg化合物处理的动物，肿瘤大小为55mm3，从而表明显著的抗肿瘤活性并诱导了肿瘤消退)联合使用的其它抗癌剂包括：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非科林；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；巴兰醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并绿素类；苯甲酰基星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β克拉霉素(betaclamycin)B；桦木酸；Bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生群；二氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；布福雷(breflate)；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物；金丝雀痘IL-2；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；绿素类；磺胺氯喹喔啉；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；考利丝霉素(collismycin)A；考利丝霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacinA；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；赛可霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞裂解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢环羧酚酸肽(dehydrodidemnin)B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；3，4-二羟基苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草霉素；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；荧蒽固酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；得克萨菲啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；氨基磺酸1，7庚烷二基酯(hepsulfam)；细胞生长因子(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异邦格唑(isobengazole)；异高软海绵B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼；jasplakinolide；海天牛提取物F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线形聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；丘蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；得克萨菲啉镥；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新；甘露糖苷酶素A(mannostatin A)；马立马司他；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(maspin)；基质溶解素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰基脂质A+-124-iethylstilbe细胞壁sk；莫哌达醇；多药抗药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；芥抗癌剂；mycaperoxide B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+镇痛新；napavin；萘萜二醇；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；尼沙霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；双氯非那胺(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；奥克萨霉素(oxaunomycin)；帕劳胺；棕榈酰根瘤菌素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；六配位儿茶胺铁螯合剂副菌铁素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；盘托唑(pentrozole)；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetin B；纤溶酶原激活剂的抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；R.sub.11维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌植醇(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；斯拜可霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑素1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆碱；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；十氧化四氯；四氮胺(tetrazomine)；唐松草碱；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素；替拉扎明；二氯钛烯；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；和净司他丁斯酯。
可与本公开的化合物联合使用的另外其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如双氯乙基甲胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等)或三氮烯(例如氮烯咪胺(decarbazine)等)。抗代谢物的例子包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
可与本公开的化合物联合使用的天然产物的例子包括但不限于长春花生物碱(例如长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
可与本公开的化合物联合使用的烷化剂的例子包括但不限于氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基蜜胺(例如六甲蜜胺(hexamethlymelamine)、噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(氮烯咪胺等)。抗代谢物的例子包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁。
可与本公开的化合物联合使用的激素和拮抗剂的例子包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如泼尼松)、孕酮(例如己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚(-126-iethylstilbestrol)、炔雌醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。可用于本文所述的方法和组合物以治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配混物(例如顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
由于稳定化的微管而将细胞抑制在G2-M期从而挥发作用并且可与不可逆Btk抑制剂化合物联合使用的抗癌剂的例子包括但不限于以下这些已上市的药物和开发中的药物：厄布洛唑(也称为R-55104)、尾海兔素10(也称为DLS-10和NSC-376128)、羟乙磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)(也称为CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(也称为NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称为E-7010)、Altorhyrtin(诸如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑素(诸如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotinhydrochloride)(也称为LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称为去氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB和去氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称为BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称为去氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、Auristatin PE(也称为NSC-654663)、索利多丁(Soblidotin)(也称为TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称为LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称为LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称为WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称为ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素(Cryptophycin)52(也称为LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称为AVE-8063A和CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，也称为AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl和RPR-258062A)、维替利胺(Vitilevuamide)、Tubulysin A、卡纳登索(Canadensol)、矢车菊黄素(也称为NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称为T-67、TL-138067和TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称为DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、Oncocidin A1(也称为BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B.Laulimalide、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称为SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称为MF-569)、那可丁(Narcosine)(也称为NSC-5366)、那可平(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine，也称为MF-191)、TMPN(Arizona State University)、二茂钒乙酰丙酮化物(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、孟沙醇(Monsatrol)、因诺可(Inanocine)(也称为NSC-698666)、3-1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tuiarik，也称为T-900607)、RPR-115781(Aventis)、伊斯罗宾(Eleutherobin)(诸如脱甲基伊斯罗宾(Desmethyleleutherobin)、脱乙酰基伊斯罗宾(Desaetyleleutherobin)、异伊斯罗宾(Isoeleutherobin)A和Z-伊斯罗宾(Z-Eleutherobin))、卡巴斯德(Caribaeoside)、卡巴林(Caribaeolin)、哈利可君(Halichondrin)B、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、二唑酰胺(Diazonamide)A、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、箭根薯酮内酯(Taccalonolide)A、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-Phenylahistin(也称为NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、Myoseverin B、D-43411(Zentaris，也称为D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称为SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞舒伐他汀磷酸钠、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)和SSR-250411(Sanofi)。
实施例
给出式(III)的化合物及中间体(参考)的以下制备，以使得本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本公开。它们不应被视为限制本公开的范围，而仅仅是其示例和代表。
参考1
6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(30g，129.3mmol，1.00当量)和Et3N(51mL)在THF(225mL)中的溶液加入NH3.H2O(300mL)。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，然后用EtOAc稀释。将有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤固体，并真空浓缩得到26.8g(97％)呈白色固体的4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯。
步骤2
在0℃下向LiAlH4(10.53g，277.0mmol，2.2当量)在THF(500mL)中的悬浮液逐滴加入于THF(500mL)的4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(26.8g，126.0mmol，1.0当量)。将所得的混合物在0℃下搅拌5h。将反应用15％NaOH溶液猝灭。将混合物搅拌1h。通过过滤除去白色沉淀，用EtOAc洗涤。将滤液真空浓缩得到22g(粗)呈白色固体的4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇。
步骤3
向(4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(11g，63mmol，1.0当量)在CHCl3(900mL)中的溶液加入MnO2(43.85g，504mmol，8.0当量)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。将所得的混合物过滤，用CHCl3洗涤。将滤液真空浓缩得到10g(94％)呈白色固体的4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛。
步骤4
将4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(20g，119mmol，1.0当量)、K2CO3(49.26g，357mmol，3.0当量)和2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(32.84g，178.5mmol，1.5当量)在NMP(130ml)中的溶液在110℃搅拌过夜。将反应物用EtOAc和水稀释，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。使用EtOAc/PE(1/3)通过柱色谱纯化残余物得到19g(53％)呈黄色固体的6-(2-氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
参考2
6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的合成
步骤1
向用惰性氮气氛围吹扫和维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放置1，3-二甲氧基-5-甲苯(5g，32.85mmol，1.00当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液。然后在搅拌下在0℃逐滴添加二氯硫酰(8.869g，65.71mmol，2.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将溶液的pH值用碳酸钠(饱和水溶液)调至8。将所得的溶液用二氯甲烷萃取，将合并的有机层真空浓缩。用己烷洗涤所得的溶液得到5.36g(74％)呈白色固体的2，4-二氯-1，5-二甲氧基-3-甲苯。
步骤2
向1L圆底烧瓶中放置2，4-二氯-1，5-二甲氧基-3-甲苯(35g，158.31mmol，1.00当量)在四氯甲烷(600mL)中的溶液。将NBS(31g，174.18mmol，1.10当量)和AIBN(3.5g，21.31mmol，0.13当量)加入反应混合物中。将所得的溶液加热到回流保持3h。然后通过添加碳酸钠(饱和水溶液)将反应猝灭。用氯化钠(饱和)洗涤有机层。将所得的混合物真空浓缩得到38g(80％)呈黄色固体的3-(溴甲基)-2，4-二氯-1，5-二甲氧基苯。
步骤3
向1L圆底烧瓶中放置3-(溴甲基)-2，4-二氯-1，5-二甲氧基苯(47g，156.68mmol，1.00当量)在DMSO(500mL)中的溶液。将氰化钠(8.445g，172.32mmol，1.10当量)加入反应混合物中。将所得的溶液在35℃下搅拌过夜。然后用碳酸氢钠(饱和水溶液)将反应猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤并浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱剂，得到20g(52％)呈白色固体的2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)乙腈。
步骤4
向100-mL圆底烧瓶中放置4-氨基-2-(甲基硫烷基)-嘧啶-5-甲醛(2.0g，11.82mmol，1.00当量)在DMF(40mL)中的溶液。添加2-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)乙腈(4.08g，16.58mmol，1.40当量)和碳酸钾(4.90g，35.20mmol，3.00当量)，并将所得的溶液在100℃下于油浴中搅拌12h，然后将其用水猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱剂，得到1.65g(35％)呈黄色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚胺。
步骤5
向50-mL圆底烧瓶中放置6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚胺(1.60g，4.03mmol，1.00当量)在乙酸(40mL)中的溶液。将NaNO2(1.50g，21.74mmol，5.00当量)加入反应混合物中。将所得的溶液在70℃下搅拌2h，然后将其用水猝灭。通过过滤收集固体，得到1.25g(78％)呈黄色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
参考3
6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
在0℃下向2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸(7.5g，38.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入SOCl2(1mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩得到残余物。将残余物重新溶于EtOAc(100mL)中，并将混合物用NaHCO3洗涤，将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩得到呈无色油状物的2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.1g，100％)。
步骤2
向2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.38g，20mmol)和4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(6.3g，30mmol)在NMP(20mL)中的溶液加入K2CO3(5.5g，40mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。添加H2O(50mL)，将混合物过滤，将滤饼用EtOAc洗涤并干燥得到呈浅黄色固体的6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(6.5g，99％)。
参考4
6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸(25g，127.6mmol)在H2O/MeCN(200/200mL)中的溶液加入过硫酸氢钾复合盐(Oxone)(78.5g，127.6mmol)和KCl(9.5g，127.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤，向滤液中加入EtOAc，然后分离H2O层。浓缩有机层得到残余物，将残余物溶于NaOH，用EtOAc洗涤，然后将H2O层用浓HCl(水溶液)调至pH＝5-6。过滤固体，并将滤饼干燥得到呈浅黄色固体的2-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酸(26.5g，90％)。
步骤2
在0℃下向2-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酸(26.5g，114.9mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入SOCl2(2mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩得到残余物。将残余物重新溶于EtOAc，并将混合物用NaHCO3洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩得到呈白色固体的2-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(28.1g，100％)。
步骤3
向4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(12.5g，74mmol)和2-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(28g，114.5mmol)在NMP(30mL)中的溶液加入K2CO3(20.5g，148mmol)，并将混合物在70℃下搅拌过夜。添加H2O，过滤混合物，并将滤饼用EtOAc洗涤。干燥滤饼得到作呈灰白色固体的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(14.8g，55％)。
实施例1
8-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
在0℃下向4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.30g，10mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液加入DIPEA(2.58g，20mmol)和MsCl(1.72g，15mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后用水猝灭。将反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发得到呈无色油状物的4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.08g，粗)。
步骤2
向6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.5g，4.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(1.79g，13mmol)和4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，6.5mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌1h，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发得到呈白色固体的4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.5g，粗)。
步骤3
向4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.30g，4.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入m-CPBA(1.50g，8.6mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后用DCM(60mL)稀释。将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈白色固体的4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.50g，粗)。
步骤4
向4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.50g，4.3mmol)在DMSO(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.66g，17.2mmol)和甲胺盐酸盐(0.58g，8.6mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌1h，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40g，粗)。
步骤5
向4-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，4.3mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(4mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶于DCM(200mL)和IPA(100mL)中，用饱和NaHCO3洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，快速色谱(DCM/MeOH/NH4OH＝200∶10∶1)后得到呈灰色固体的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.2g，70％)。
步骤6
在0℃下向6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(230mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入于DCM(5mL)中的TEA(156mg，1.5mmol)和丙烯酰氯(46mg，0.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用水猝灭。将残余物用DCM萃取，用盐水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，快速色谱(DCM/MeOH＝30∶1)后得到呈白色固体的8-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，23％)。MS(ESI，阳离子)m/z：513.1(M+1)。
实施例2
8-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
在0℃下经10分钟分批向4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4g，17.37mmol，1.00当量)、PPh3(14g，53.38mmol，3.07当量)和4H-咪唑(3.5g，51.41mmol，2.96当量)在醚/ACN(300/100mL)中的溶液加入I2(13g)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2g(34％)呈无色油状物的4-(2-碘乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(800mg，2.01mmol，1.00当量)在丙酮(100mL)中的溶液加入4-(2-碘乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.06mmol，1.02当量)和K2CO3(800mg，5.75mmol，2.86当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜。将所得的反应混合物浓缩，并将残余物通过色谱(乙酸乙酯/石油醚(1∶4))纯化得到0.5g(41％)呈浅黄色固体的4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
将4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.82mmol，1.00当量)和mCPBA(300mg，1.74mmol，2.00当量)在氯仿(100mL)中的溶液在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到0.5g(95％)4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪1-氧化物。
步骤4
向4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪1-氧化物(500mg，0.78mmol，1.00当量)在叔丁醇(100mL)中的溶液加入MeNH2(2M于THF中)(2mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将所得的反应混合物浓缩得到0.4g(84％)呈浅黄色固体的4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪1-氧化物。
步骤5
向4-(叔丁氧基羰基)-1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪1-氧化物(400mg，0.66mmol，1.00当量)在DMF(80mL)中的溶液加入PPh3(800mg，3.05mmol，5.00当量)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用饱和NaCl洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到0.3g(77％)呈浅黄色固体的4-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
向4-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h。将pH用NaHCO3水溶液调至8。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到80mg(96％)呈浅棕色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
步骤7
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50mg，0.10mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的溶液加入丙-2-烯酸(11mg，0.15mmol，1.51当量)、HATU(58mg，0.15mmol，1.51当量)和TEA(31mg，0.31mmol，3.02当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机层用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化((Prep-HPLC-010)：柱，XSelect CSH Prep C18 OBD柱，5um，19*150mm；流动相，含有0.05％TFA的水和MeCN(在10分钟内15.0％MeCN升高至29.0％)；)得到17mg(31％)呈浅黄色固体的8-(2-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：547.1(M+1)。
实施例3
N-(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)丙烯酰胺的合成
步骤1
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，12.5mmol)在MeOH(25mL)中的溶液加入K2CO3(6.9g，50mmol)和2-溴乙醇(3.1g，25mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)后得到呈浅黄色油状物的(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，61％)。
步骤2
在0℃下向(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，7.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.9g，15mmol)和MsCl(1.2g，10mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后用水猝灭。将反应混合物用DCM(100mL)萃取，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色固体的甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酯(2.40g，粗)。
步骤3
向6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.8g，5.0mmol)和甲磺酸2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-基)乙酯(1.8g，7.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(2.1g，15mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，快速色谱(DCM/MeOH＝30∶1)后得到呈白色固体的(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g.80％)。
步骤4
向(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，4.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液加入m-CPBA(1.3g，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后用NaHSO3水溶液(50mL)和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。干燥并浓缩有机相，得到呈浅黄色油状物的(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，75％)。
步骤5
向(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.0mmol)在DMSO(20mL)中的溶液加入甲胺盐酸盐(612mg，9.0mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌30分钟，然后冷却到环境温度、倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(856mg，50％)。
步骤6
向(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg，1.5mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入浓HCl(5mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌3h，然后用DCM稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，快速色谱(DCM/MeOH＝10∶1)后得到呈浅黄色油状物的8-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(210mg，30％)。
步骤7
在-40℃下向8-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入TEA(64mg，0.63mmol)和丙烯酰氯(29mg，0.32mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后倒入水中并用DCM萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，经制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)后得到呈白色固体的N-(1-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-4-基)丙烯酰胺(20mg，18％)。MS(ESI，阳离子)m/z：527.2(M+1)。
实施例4
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(1.44g，10mmol)、Boc2O(3.3g，15mmol)和DIPEA(1.80g，15mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后用DCM(200mL)稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化得到呈无色油状物的4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，97％)。
步骤2
将4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.52g，6.2mmol)、Ph3P(2.46g，9.4mmol)、I2(2.40g，9.4mmol)和咪唑(1.28g，18.6mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌5h，然后用DCM(200mL)稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过色谱(PE∶EtOAc＝5∶1)纯化得到呈无色油状物的4-(3-碘丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.10g，50％)。
步骤3
将4-(3-碘丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.93g，2.64mmol)、6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.80g，2.2mmol)、K2CO3(0.61g，4.4mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌1h，然后冷却到室温，并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.30g，粗)。
步骤4
将4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.30g，2.2mmol)和m-CPBA(0.62g，6.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后用DCM(200mL)稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.33g，粗)。
步骤5
将4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.33g，2.2mmol)、MeNH2.HCl(300mg，5.4mmol)和DIPEA(851mg，6.6mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在85℃搅拌1h，然后冷却到室温并用EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.26g，粗)。
步骤6
将4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.26g，2.3mmol)在浓HCl(5mL)和二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌10h，然后将pH用1N NaOH调至8。将反应混合物用DCM和iPrOH稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝5∶1)纯化得到呈白色固体的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(3-(哌嗪-1-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.40g，38％)。
步骤7
向-78℃的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(3-(哌嗪-1-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(140mg，0.3mmol)和TEA(66mg，0.6mol)在DCM(50mL)中的溶液加入于DCM(1mL)中的丙烯酰氯(54.3mg，0.6mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后用DCM稀释。将有机层用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到呈白色固体的8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(75mg，68％)。MS(ESI，阳离子)m/z：527.0(M+1)。
实施例5
8-(2-((3aR，6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃的1H-吡咯-2，5-二酮(12.6g，130mmol)在DCM(150mL)中的溶液加入TFA(1.1mL)，和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)-甲胺(33.9g，143mmol)在DCM(50mL)中的溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌35h。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯/庚烷(10％，150mL)中搅拌过夜。收集固体，并添加MeOHl/NH2OH(50％水溶液)(2.1mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯中、过滤除去某些不溶性物质。浓缩滤液得到呈浅黄色固体的(3aR，6aS)-5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3(2H，3aH)-二酮(13g，39％)。
步骤2
在0℃在N2氛围下向LiAlH4(4.3g，113mmol)在THF(50mL)中的悬浮液加入(3aR，6aS)-5-苄基四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3(2H，3aH)-二酮(13g，56.5mmol)在THF(150mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后回流3h，之后冷却到环境温度。将反应混合物用NaOH水溶液(15％)(5.2mL)猝灭，过滤，并将滤液蒸发得到呈黄色油状物的(3aR，6aS)-2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(10g，88％)。
步骤3
向(3aR，6aS)-2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(10g，49.5mmol)在THF(100mL)中的溶液加入DIPEA(12.8g，99mmol)和Boc2O(10.8g，49.5mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌5h，然后用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的(3aR，6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(12g，80％)。
步骤4
向(3aR，6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(5g，16.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入Pd(OH)2/C(10％)(0.5g)。将反应混合物在60℃在60psi的H2氛围下搅拌过夜，然后冷却到环境温度。将反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤，并蒸发滤液得到呈无色油状物的(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.3g，66％)。
步骤5
向(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.3g，10.8mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入K2CO3(3g，21.6mmol)和2-溴乙醇(2.0g，16.2mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌8h，然后用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用水洗涤，并将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的(3aR，6aS)-5-(2-羟乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.7g，61％)。
步骤6
向0℃的(3aR，6aS)-5-(2-羟乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g，3.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入DIPEA(1.51g，11.7mmol)和MsCl(1.56g，4.7mmol)。将所得的混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色固体的(3aR，6aS)-5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)六氢吡咯并-[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.2g，92％)。
步骤7
向6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.09g，3mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(1.3g，9mmol)和(3aR，6aS)-5-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.2g，3.6mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌1h，然后冷却到环境温度。将反应混合物倒入水中、过滤，并将滤饼用水洗涤且干燥得到呈白色固体的(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g，67％)。
步骤8
向(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g，2.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入m-CPBA(1.5g，8.8mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后用饱和Na2SO3猝灭。将混合物用DCM萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色固体的(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g，粗)。
步骤9
向(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g，2.0mmol)在DMSO(20mL)中的溶液加入DIPEA(0.77g，6.0mmol)和甲胺盐酸盐(0.67g，10mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌30分钟，然后冷却到环境温度。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈浅黄色油状物的(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.85g，粗)。
步骤10
向(3aR，6aS)-5-(2-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.9g，1.5mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入浓HCl(5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h，然后蒸发。将残余物用饱和NaHCO3调至pH＝7，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈黄色油状物的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-(2-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.38g，粗)。
步骤11
向-40℃的6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-(2-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(350mg，0.72mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入丙烯酰氯(65mg，0.72mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后升温至0℃。蒸发反应混合物，并将残余物通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的8-(2-((3aR，6aS)-5-丙烯酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(5mg，＜5％)。MS(ESI，阳离子)m/z：538.7(M+1)。
实施例6
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(1g，6.93mmol，1.00当量)在THF(50mL)和TEA(2g)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(2.26g，10.36mmol，1.49当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(15∶1))纯化得到1.48g(87％)呈浅黄色液体的4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.48g，6.06mmol，1.00当量)在DCM(60mL)、咪唑(620mg)和TPP(2.38g，9.07mmol，1.50当量)中的溶液加入I2(2.31g，9.10mmol，1.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(50∶1))纯化得到1.65g(77％)呈黄色油状物的4-(3-碘丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(600mg，1.51mmol，1.00当量)在丙酮(50mL)中的溶液和K2CO3(630mg)加入4-(3-碘丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(640mg，1.81mmol，1.20当量)。将所得的溶液加热到回流保持3h，然后滤除固体。将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(2∶1))纯化得到720mg(77％)呈黄色固体的4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
向4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg，1.15mmol，1.00当量)在CHCl3(50mL)中的溶液加入mCPBA(600mg)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用饱和Na2CO3猝灭。将所得的溶液用DCM/MeOH(10∶1)萃取，并浓缩有机层。这得到750mg(97％)呈黄色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐。
步骤5
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐(750mg，1.12mmol，1.00当量)在叔丁醇(50mL)中的溶液加入MeNH2/THF(2N)(1mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌2h，然后浓缩。这得到680mg(98％)呈黄色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐。
步骤6
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐(680mg，1.09mmol，1.00当量)在MeOH(100mL)中的溶液加入Zn(1g)和饱和NH4Cl(4mL)。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后滤除固体。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(35∶1))纯化得到650mg(98％)呈黄色固体的4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
向4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(650mg，1.07mmol，1.00当量)在二噁烷(12mL)中的溶液加入浓HCl(3mL)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩。这得到550mg(95％)呈灰白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(3-(哌嗪-1-基)丙基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮盐酸盐。
步骤8
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(250mg，0.49mmol，1.00当量)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(120mg，1.19mmol，2.41当量)和丙-2-烯酰氯(54mg，0.60mmol，1.21当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后用H2O(30mL)猝灭。将所得的溶液用DCM/MeOH(10∶1)萃取，合并有机层并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，SunFire Prep C18OBD柱，150mm 5um10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在10分钟内30.0％MeCN升高至80.0％)；检测器，nm)纯化。这得到112.1mg(41％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例7
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐(350mg，0.52mmol，1.00当量)在tBuOH(20mL)和TEA(0.3mL)中的溶液加入环丙基甲胺(70mg，0.98mmol，1.89当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌2h，然后用H2O稀释。用DCM/MeOH(10∶1)萃取所得的溶液，合并有机层并浓缩。这得到310mg(90％)呈黄色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-(3-[2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基)哌嗪-1-鎓-1-醇盐。
步骤2
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-(3-[2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基)哌嗪-1-鎓-1-醇盐(310mg，0.47mmol，1.00当量)在MeOH(60mL)中的溶液加入饱和NH4Cl(2mL)和Zn(2g)。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后滤除固体。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(100∶8)纯化得到270mg(89％)呈黄色固体的4-(3-[2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
向4-(3-[2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.42mmol，1.00当量)在二噁烷(6mL)中的溶液加入浓HCl(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。这得到220mg(90％)呈浅黄色固体的2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐。
步骤4
向2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮盐酸盐(220mg，0.40mmol，1.00当量)在DCM(40mL)中的溶液加入TEA(0.4mL)和丙-2-烯酰氯(0.2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后用H2O(50mL)猝灭。将所得的溶液用DCM/MeOH(10∶1)(2x 80mL)萃取，并合并有机层。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge Prep Shield RP18 OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在10分钟内20.0％MeCN升高至60.0％)；检测器，254nm)纯化。这得到45.1mg(19％)呈白色固体的2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：601.0(M+1)。
实施例8
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向NaH(1g，25.00mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的混合物加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，24.84mmol，1.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后添加2-溴乙酸甲酯(3.8g，24.84mmol，1.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并用(饱和)NaCl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(10∶1))纯化得到3g(44％)呈无色油状物的4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向0℃的LAH(500mg，13.18mmol，1.20当量)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入于THF(50mL)中的4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，10.98mmol，1.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后用15％NaOH(2mL)猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层并用饱和NaCl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到2g(74％)呈无色油状物的4-(2-羟乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
向4-(2-羟乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，8.15mmol，1.00当量)在DCM(100mL)中的溶液加入I2(3.1g，1.50当量)、咪唑(0.8g，1.50当量)和PPh3(3.2g，12.20mmol，1.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(4∶1))纯化得到2g(69％)呈浅黄色油状物的4-(2-碘乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1.2g，3.01mmol，1.00当量)在ACN(150mL)中的溶液加入4-(2-碘乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.66mmol，1.20当量)和K2CO3(1.2g，8.68mmol，3.00当量)。将所得的溶液在70℃下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过施加到(DCM/EtOAc(40∶1))的色谱纯化得到1.5g(80％)呈黄色固体的4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，2.40mmol，1.00当量)在DCM(100mL)中的溶液加入mCPBA(1.0g，2.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后用H2O猝灭。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机并用饱和NaHCO3洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩得到1.6g(100％)呈黄色固体的4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.61mmol，1.00当量)在t-BuOH(50mL)中的溶液加入TEA(121mg，1.20mmol，1.97当量)和1-氨基-2-甲基丙-2-醇(80mg，0.90mmol，1.48当量)。将所得的溶液在50℃下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(2∶1))纯化得到250mg(62％)呈黄色固体的4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.38mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。将pH用饱和NaHCO3调至8。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到180mg(85％)呈浅棕色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-8-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤8
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-8-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(180mg，0.32mmol，1.00当量)在DCM/MeOH(10/10mL)中的溶液加入TEA(64mg，0.63mmol，1.99当量)和丙-2-烯酰氯(29mg，0.32mmol，1.01当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge Prep Shield RP18OBD柱，150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的水和MeCN(在8分钟内20.0％MeCN升高至65.0％)；检测器，nm)纯化。这得到87.5mg(44％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-8-(2-[[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧基]乙基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：620.4(M+1)。
实施例9
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.61mmol，1.00当量)在t-BuOH(50mL)和TEA(121mg，1.20mmol，1.97当量)中的溶液加入乙胺盐酸盐(80mg，0.98mmol，1.61当量)。将所得的溶液在50℃下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(2∶1))而纯化。这得到200mg(53％)呈黄色固体的4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.32mmol，1.00当量)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。将pH用饱和NaHCO3调至8，并将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到150mg(89％)呈浅棕色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-8-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤3
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-8-[2-(哌啶-4-基氧基)乙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(150mg mg，0.29mmol，1.00当量)在DCM/MeOH(10/10mL)和TEA(53mg，0.52mmol，2.00当量)中的溶液加入丙-2-烯酰氯(24mg，0.27mmol，1.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱，XSelect CSH Prep C18OBD柱，150mm 5um 13nm；流动相，含有0.1％FA的H2O和MeCN(在8分钟内25.0％MeCN升高至60.0％)。这得到79mg(48％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-8-(2-[[1-(丙-2-烯酰基)哌啶-4-基]氧]乙基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：576.3(M+1)。
实施例10
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)氧基)乙基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.61mmol，1.00当量)在t-BuOH(50mL)和TEA(123mg，1.22mmol，2.00当量)中的溶液加入环丙基甲胺(65mg，0.91mmol，1.50当量)。将所得的溶液在50℃下搅拌2h，然后浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶2))纯化。这得到150mg(38％)呈黄色固体的4-(2-[2-[(环丙基甲基)氨基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其如上文实施例9的步骤2和3中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：602.3(M+1)。
实施例11
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐(350mg，0.52mmol，1.00当量)在t-BuOH(50mL)和TEA(0.4mL)中的溶液加入EtNH2.HCl(200mg)。将所得的溶液在60℃下搅拌2h，然后用H2O稀释。将所得的溶液用DCM/MeOH(10∶1)萃取，合并有机层并浓缩得到320mg(96％)呈黄色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐，按照上文实施例6的步骤6至8中所述的程序将其转化成6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-8-[3-[4-(丙-2-烯酰基)哌嗪-1-基]丙基]-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(280mg)。MS(ESI，阳离子)m/z：575.1(M+1)。
实施例12
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐(350mg，0.52mmol，1.00当量)在t-BuOH(25mL)和TEA(0.3mL)中的溶液加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(90mg，1.01mmol，1.94当量)。将所得的溶液在60℃下搅拌2h，然后添加H2O(60mL)。将所得的溶液用DCM/MeOH(10∶1)(2x 100mL)萃取，合并有机层并浓缩。这得到320mg(90％)呈黄色固体的4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐。按照上文实施例6的步骤6至8中所述的程序将4-[(叔丁氧基)羰基]-1-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-鎓-1-醇盐转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：619.1(M+1)。
实施例13
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-氨基乙醇用于步骤5外，如实施例6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：591.1(M+1)。
实施例14
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
在搅拌下经2分钟向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2g，11.55mmol，1.00当量)和NaH(460mg，11.50mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的溶液逐滴加入2-溴乙酸甲酯(1.52g，9.94mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后添加H2O。将所得的溶液用H2O稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，并用饱和NaCl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到1g(35％)呈黄色粗油状物的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
在30分钟内向0℃下3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.2g，8.97mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的溶液分3批加入LAH(400mg，10.54mmol，1.20当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后通过添加H2O、15％NaOH(0.4mL)和H2O猝灭。滤除固体，并将所得的混合物浓缩得到1.5g(77％)呈浅黄色粗油状物的3-(2-羟乙氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
向3-(2-羟乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，6.44mmol，1.00当量)、I2(2.45g，1.50当量)和咪唑(0.71g，1.60当量)在DCM(20mL)中的溶液加入PPh3(2.54g，9.68mmol，1.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后滤除固体。浓缩所得的溶液，并将残余物通过柱色谱(EtOAc/石油醚(1∶5))纯化得到1.1g(52％)呈黄色油状物的3-(2-碘乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
将6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1g，2.51mmol，1.00当量)、3-(2-碘乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(980mg，3.00mmol，1.20当量)和K2CO3(1g，7.24mmol，3.00当量)在丙酮(40mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。然后滤除固体，并浓缩所得的溶液。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(20∶1))纯化得到1.4g(93％)呈黄色固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
向3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，2.01mmol，1.00当量)在DCM(40mL)中的溶液加入m-CPBA(1g，5.79mmol，2.50当量)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到1.2g(95％)呈黄色粗固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
将3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.2g，1.91mmol，1.00当量)和CH3NH2(2M)(1mL)在t-BuOH(10mL)中的溶液在60℃下搅拌40分钟。然后将所得的混合物真空浓缩得到1g(90％)呈棕色粗固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
将3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，1.72mmol，1.00当量)和TFA(8mL，1.00当量)在DCM(40mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3猝灭反应溶液，并分层。然后将有机层用饱和NaCl洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(20∶1-1∶5))纯化得到0.6g(73％)呈黄色固体的8-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤8
向8-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.42mmol，1.00当量)在DCM(4mL)、MeOH(4mL)和TEA(130mg，1.28mmol，3.00当量)中的溶液加入丙-2-烯酰氯(40mg，0.44mmol，1.06当量)。将所得的溶液在室温下搅拌4h，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，SunfirePrep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3的H2O和MeCN(在10分钟内20.0％MeCN升高至60.0％)；检测器，nm)纯化。这得到80.8mg(36％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-8-(2-[[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]乙基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：534.2(M+1)。
实施例15
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃的3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，24.84mmol，1.00当量)和NaH(1.00g，24.84mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的溶液逐滴加入2-溴乙酸甲酯(3.78g，24.71mmol，1.00当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层然后用饱和NaCl(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并浓缩得到5.6g(82％)呈黄色油状物的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向0℃的3-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.6g，20.49mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的溶液加入LAH(940mg，24.77mmol，1.20当量)，并将所得的溶液在室温下搅拌2h。然后将反应用H2O、15％NaOH和H2O猝灭。滤除固体，并浓缩所得的溶液，得到1.5g(30％)呈黄色油状物的3-(2-羟乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其如上文实施例8的步骤3中所述转化成3-(2-碘乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
将3-(2-碘乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.07g，3.01mmol，1.20当量)、6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1g，2.51mmol，1.00当量)和K2CO3(2.08g，15.05mmol，6.00当量)在丙酮(50mL)中的混合物在60℃下搅拌2天。将所得的混合物真空浓缩，并将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1))纯化得到800mg(51％)呈黄色固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
将3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.28mmol，1.00当量)和mCPBA(551mg，3.20mmol，2.50当量)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌2h。然后用饱和NaHCO3猝灭反应溶液，并用DCM萃取。合并有机层，用饱和NaCl洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到900mg(粗)呈黄色固体的3-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
将3-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，1.37mmol，1.00当量)和MeNH2(2M的THF溶液)(1.0mL，1.50当量)在t-BuOH(50mL)中的溶液在60℃下搅拌2h。浓缩反应物，将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(1∶1))纯化得到800mg(96％)呈黄色固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其如上文实施例8的步骤7和8中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：562.0(M+1)。
实施例16
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(异丙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将丙-2-胺用于步骤5外，如实施例6所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.1(M+1)。
实施例17
8-(2-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤1并将甲胺用于步骤6外，如实施例8制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：548.4(M+1)。
实施例18
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将丙-2-炔-1-胺用于步骤5外，如实施例6制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：585.1(M+1)。
实施例19
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1-氨基-2-甲基丙-2-醇替换用于步骤5外，如实施例4制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：585.3(M+1)。
实施例20
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将丙-2-炔-1-胺用于步骤5外，如实施例4制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：551.1(M+1)。
实施例21
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-((环丙基甲基)氨基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将环丙基甲胺用于步骤5外，如实施例4制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：567.4(M+1)。
实施例22
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-羟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-氨基乙醇用于步骤5外，如实施例4制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：557.2(M+1)。
实施例23
8-(3-((2R，6S)-4-丙烯酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.14g，10.0mmol)、3-溴丙-1-醇(2.76g，20mmol)和K2CO3(2.76g，20mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物在微波中加热到90℃维持2h。将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc萃取。分离有机相、干燥并浓缩。将残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到呈黄色液体的(3R，5S)-4-(3-羟丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.14g，50％)。
步骤2
向室温的(3R，5S)-4-(3-羟丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(680mg，5.0mmol)和TEA(505mg，5.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴加入MsCl(428mg，3.75mmol)。然后将反应混合物用水和盐水洗涤。干燥有机相、过滤并浓缩。将残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得到呈黄色液体的(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，80％)。
步骤3
将(3R，5S)-3，5-二甲基-4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg，1.0mmol)、K2CO3(250mg，1.8mmol)和6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(330mg，0.9mmol)在DMF(20mL)中的混合物加热到85℃维持1h。将反应混合物冷却到室温，并添加水(50mL)。白色固体出现，并通过过滤将其收集。将滤饼用水洗涤并干燥。白色固体为粗(3R，5S)-4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其直接用于(400mg，72％)下一步。
步骤4
向室温的(3R，5S)-4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入m-CPBA(75％)(112mg，0.486mmol)。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用饱和Na2SO3(5mL)猝灭。将混合物用DCM萃取，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发得到呈白色固体的(3R，5S)-4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(203mg，100％)。
步骤5
将(3R，5S)-4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(203mg，0.32mmol)、甲胺盐酸盐(68mg，1.28mmol)和TEA(130mg，1.28mmol)在DMSO(15mL)中的溶液加热到85℃维持1h，然后冷却到环境温度。将混合物倒入水中、过滤，并且将滤饼用水洗涤并干燥得到(3R，5S)-4-(3-(6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)丙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg，粗)，将其如上文实施例8的步骤7中所述转化成6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
步骤6
向6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-(3-((2R，6S)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(60mg，0.12mmol)在饱和NaHCO3(1.0mL)和THF(10mL)中的溶液加入于THF(2mL)中的丙烯酰氯(11mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后用EtOAc萃取、经无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发。将残余物通过色谱(DCM：MeOH＝30∶1)纯化得到呈白色固体的8-(3-((2R，6S)-4-丙烯酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(20mg，30％)。MS(ESI，阳离子)m/z：555.2(M+1)。
实施例24
8-(3-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
如上文实施例23中所述，但将(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯用(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换而制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：555.3(M+1)。
实施例25
8-(3-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
如上文实施例24中所述，但将6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮替换而制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.0(M+1)。
实施例26
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将苯胺用于步骤5外，如实施例4制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.2(M+1)。
实施例27
8-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃的[1-(羟甲基)环丙基]甲醇(9.5g，93.02mmol)和CCl4(15.57g，102.43mmol)在THF(50mL)中的溶液加入[双(二甲基氨基)膦基]-二甲胺(16.70g，102.33mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后通过添加水而猝灭。将所得的溶液用DCM萃取，并合并有机层。将所得的混合物用饱和NaCl洗涤，并经Na2SO4干燥然后浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶1)纯化得到5.2g(46％)呈黄色油状物的[1-(氯甲基)环丙基]甲醇。
步骤2
将[1-(氯甲基)环丙基]甲醇(5.2g，43.13mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.87g，47.62mmol)、K2CO3(17.94g，129.80mmol)和KI(360mg，2.17mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。然后将所得的混合物冷却并浓缩。。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(2∶1)纯化得到4g(34％)呈浅黄色油状物的4-[[1-(羟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
将4-[[1-(羟甲基)环丙基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，3.70mmol)、PPh3(2.91g，11.09mmol)、咪唑(760mg，11.18mmol)和I2(2.82g，11.10mmol，3.00当量)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌2h。过滤固体，将所得的混合物浓缩。将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1)纯化得到800mg(57％)呈棕色油状物的4-[[1-(碘甲基)-环丙基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其如上文实施例6中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：587.1(M+1)。
实施例28
8-((1-((4-丙烯酰基哌嗪-1-基)甲基)环丙基)甲基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了使用6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮外，如实施例27中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：553.1(M+1)。
实施例29
8-(3-((2R，6S)-4-丙烯酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了使用6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮外，如实施例23中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：589.2(M+1)。
实施例30
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.9g，15.57mmol)在AcOH(8mL)中的溶液加入福尔马林(35重量％(1.5mL))。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加2-甲基丙醛(1.5mL)。将所得的溶液在50℃下搅拌12h，然后浓缩。将所得的溶液用EtOAc萃取，并合并有机层。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，然后浓缩得到3.6g(86％)呈无色半固体的4-(2，2-二甲基-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
将4-(2，2-二甲基-3-氧代丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，13.32mmol)和NaBH4(0.5g)在异丙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌4h。然后用水猝灭反应。浓缩所得的混合物，并将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1)纯化得到3g(83％)呈白色固体的4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
向4-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.41mmol)和TEA(2mL)在DCM(10mL)中的溶液逐滴加入MsCl(700mg，6.14mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/丙酮(1∶50))纯化得到0.4g(26％)呈黄色油状物的4-[3-(甲磺酰基氧基)-2，2-二甲基丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其如上文实施例6中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.2(M+1)。
实施例31
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-2，2-二甲基丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了使用6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮外，如实施例30中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：555.4(M+1)。
实施例32
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(苯基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将苯胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：623.1(M+1)。
实施例33
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将吡啶-2-胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：624.1(M+1)。
实施例34
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将吡啶-2-胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：590.1(M+1)。
实施例35
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2，2-二氟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2，2-二氟乙胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：577.3(M+1)。
实施例36
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将四氢-2H-吡喃-4-胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：597.1(M+1)。
实施例37
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将四氢-2H-吡喃-4-胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：631.1(M+1)。
实施例38
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：619.1(M+1)。
实施例39
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-异丙氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：599.4(M+1)。
实施例40
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(四氢呋喃-2-基)甲胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：597.2(M+1)。
实施例41
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-四氢呋喃-3-胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：583.1(M+1)。
实施例42
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤5外，如以上实施例4中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：585.3(M+1)。
实施例43
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-吗啉代乙胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：626.6(M+1)。
实施例44
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2，2-二氟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2，2-二氟乙胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：611.1(M+1)。
实施例45
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-甲氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：605.1(M+1)。
实施例46
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-异丙氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：633.1(M+1)。
实施例47
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2，2，2-三氟乙胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：595.1(M+1)。
实施例48
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-甲氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：571.1(M+1)。
实施例49
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-乙氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：585.3(M+1)。
实施例50
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1，3-二甲氧基丙烷-2-胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：615.2(M+1)。
实施例51
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-四氢呋喃-3-胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：583.3(M+1)。
实施例52
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺用于步骤5外，如以上实施例4所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：611.4(M+1)。
实施例53
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-乙氧基乙胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：619.3(M+1)。
实施例54
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：645.4(M+1)。
实施例55
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2，2，2-三氟乙胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：629.1(M+1)。
实施例56
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-四氢呋喃-3-胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：617.2(M+1)。
实施例57
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1，3-二甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1，3-二甲氧基丙烷-2-胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：649.6(M+1)。
实施例58
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-四氢呋喃-3-胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：617.1(M+1)。
实施例59
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(四氢呋喃-2-基)甲胺用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：631.2(M+1)。
实施例60
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：672.2(M+1)。
实施例61
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：547.2(M+1)。
实施例62
N-(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺的合成
步骤1
将4-[3-[2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)和吡啶(0.08mL)在乙酰氯(5mL)中的溶液在室温下搅拌36h。浓缩所得的混合物，然后通过色谱(DCM/MeOH(12∶1))纯化得到180mg(84％)呈黄色固体的4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-乙酰氨基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，将其如实施例6的步骤7和8中所述转化成标题化合物。
MS(ESI，阳离子)m/z：589.3(M+1)。
实施例63
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：649.4(M+1)。
实施例64
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(1r，4r)-4-氨基环己醇用于步骤5外，如以上实施例6中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：645.4(M+1)。
实施例65
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-酮用于步骤5外，如实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：649.4(M+1)。
实施例66
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氧杂环丁烷-3-胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：603.1(M+1)。
实施例67
(R)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤5外，如以上实施例6所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：619.2(M+1)。
实施例68
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
在搅拌下向0℃的1，3-二甲氧基-5-甲基苯(4g，26.28mmol)在ACN(60mL)中的溶液逐滴加入Selectfluor(8.4g，23.73mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层并浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯/石油醚(1∶20))纯化得到1.5g(34％)呈无色油状物的2-氟-1，5-二甲氧基-3-甲基苯。
步骤2
在0℃在搅拌下向2-氟-1，5-二甲氧基-3-甲基苯(1.5g，8.81mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴加入硫酰二氯(1.19g，8.82mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌1h。将溶液的pH值用饱和NaHCO3调至9。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层并浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶7))纯化得到1.2g(67％)呈白色固体的2-氯-4-氟-1，5-二甲氧基-3-甲基苯。
步骤3
将2-氯-4-氟-1，5-二甲氧基-3-甲基苯(1.2g，5.86mmol)、NBS(1.04g，5.84mmol)和AIBN(380mg，2.31mmol)在CC14(40mL)中的溶液加热到回流保持4小时。将反应用饱和NaHCO3猝灭，并用DCM萃取。合并有机相，并浓缩得到1.4g(84％)呈黄色固体的3-(溴甲基)-2-氯-4-氟-1，5-二甲氧基苯。
步骤4
向3-(溴甲基)-2-氯-4-氟-1，5-二甲氧基苯(1.4g，4.94mmol)在DMSO(30mL)中的溶液加入NaCN(240mg，4.90mmol)。将所得的溶液在35℃下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3猝灭。将溶液用DCM萃取，合并有机层，并用水洗涤然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/石油醚(75∶100))纯化得到510mg(45％)呈白色固体的2-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)乙腈。
步骤5
向2-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)乙腈(510mg，2.22mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入K2CO3(920mg，6.66mmol)、Cs2CO3(720mg，2.21mmol)和4-氨基-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲醛(380mg，2.25mmol)。将所得的溶液在85℃下搅拌3h，然后用水稀释。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗涤然后浓缩。将残余物通过色谱(EA/DCM(1∶5))纯化得到500mg(59％)呈黄色固体的6-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚胺。
步骤6
向6-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-亚胺(500mg，1.31mmol)在AcOH(15mL)中的溶液加入NaNO2(450mg，6.52mmol)。将所得的溶液在85℃下搅拌2h，然后将pH用饱和Na2CO3调至9。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，并浓缩得到410mg(82％)呈黄色固体的6-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，将其如上文实施例6中所述转化成标题化合物。
MS(ESI，阳离子)m/z：545.2(M+1)。
实施例69
(E)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-(2-((1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
将8-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.21mmol)、HATU(127mg，0.33mmol)、TEA(0.09mL)和(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(35mg，0.27mmol)在DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得的溶液用水稀释，并通过过滤收集固体。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(15∶1)纯化得到22mg(17.86％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-([1-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)乙基]-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
MS(ESI，阳离子)m/z：591.3(M+1)。
实施例70
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-吗啉代乙胺用于步骤5外，如实施例14所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：633.5(M+1)。
实施例71
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用于步骤4外，如实施例14所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：500.1(M+1)。
实施例72
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用于步骤4并将2-吗啉代乙胺用于步骤6外，如实施例14中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：599.3(M+1)。
实施例73
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤6外，如以上实施例14中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：592.2(M+1)。
实施例74
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺用于步骤6外，如以上实施例14所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：646.2(M+1)。
实施例75
(R)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤6外，如以上实施例14中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：592.2(M+1)。
实施例76
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤6外，如实施例14进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：520.1(M+1)。
实施例77
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-甲氧基乙胺用于步骤6外，如以上实施例14中所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：578.1(M+1)。
实施例78
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤1外，如以上实施例14所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：548.3(M+1)。
实施例79
(R)-8-(2-((1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤1外，如以上实施例14所述进行制备。MS(ESI，阳离子)m/z：548.2(M+1)。
实施例80
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃的N-(2-羟乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2g，11.41mmol)在THF(15mL)中的溶液加入NaH(450mg，18.75mmol)。将所得的溶液在0℃下搅拌2h，然后在0℃在搅拌下将苄基溴(2g，11.69mmo)逐滴加入。将所得的溶液在室温下搅拌4h，然后用饱和NH4Cl猝灭。将所得的溶液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯/石油醚(1∶10))纯化得到2.2g(73％)呈无色油状物的N-[2-(苄氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2
将N-[2-(苄氧基)乙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(2g，7.54mmol)、TFA(4mL)和DCM(10mL)的溶液在室温下搅拌4h，然后添加饱和NaHCO3。将所得的溶液用DCM稀释，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到1.5g(粗)呈无色油状物的[2-(苄氧基)乙基](甲基)胺。
步骤3
将[2-(苄氧基)乙基](甲基)胺(1.5g，9.08mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，9.93mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加NaBH3CN(800mg，12.73mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌6h，然后添加水。将所得的溶液用DCM稀释，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶1))纯化得到1g(34％)呈棕色油状物的3-[[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
将3-[[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，1.00当量)和钯碳(0.4g)在MeOH(20mL)中的混合物在室温在1atm H2下搅拌过夜。然后过滤固体，并蒸发溶剂。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(25∶1))纯化得到0.5g(63％)呈浅黄色油状物的3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
将3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(310mg，1.35mmol)、PPh3(520mg，1.98mmol)、咪唑(135mg)和I2(500mg)在DCM(100mL)中的溶液在室温下搅拌4h。然后浓缩所得的混合物，并将残余物通过色谱(DCM/乙酸乙酯(20∶1))纯化得到430mg(94％)呈浅黄色油状物的3-[(2-碘乙基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
将3-[(2-碘乙基)(甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(470mg，1.38mmol)、K2CO3(497mg，3.60mmol)和6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1.00mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。然后浓缩所得的混合物，并将残余物通过色谱(DCM/MeOH(25∶1))纯化得到500mg(59％)呈棕色固体的3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
将3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.82mmol)和mCPBA(415mg)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加饱和NaHCO3。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到510mg(94％)呈黄色粗固体的1-(叔丁氧基羰基)-N-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-氧化胺。
步骤8
将1-(叔丁氧基羰基)-N-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基亚硫酰基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-氧化胺(510mg，0.77mmol)和甲胺(0.8mL，2M于THF中)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌1h。然后浓缩所得的混合物得到420mg(89％)呈黄色粗固体的1-(叔丁氧基羰基)-N-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-氧化胺。
步骤9
将1-(叔丁氧基羰基)-N-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-氧化胺
(420mg，0.69mmol)、Zn(500mg，7.69mmol)和NH4Cl(饱和，2mL)在MeOH(20mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。然后浓缩所得的混合物，并将残余物通过色谱(DCM/MeOH(15∶1))纯化得到380mg(93％)呈棕色固体的3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤10
将3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.51mmol)、TFA(2mL)和DCM(10mL)的溶液在室温下搅拌2h，然后添加饱和NaHCO3。将所得的溶液用DCM萃取，合并有机层，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到200mg(80％)作为浅黄色粗固体的8-[2-[(氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基]乙基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤11
将8-[2-[(氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基]乙基]-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(200mg，0.41mmol)、丙-2-烯酰氯(58mg，0.64mmol)、MeOH(10mL)、TEA(123mg，3.00当量)和DCM(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化得到81.3g(36％)作呈灰白色固体的标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：547.1(M+1)。
实施例81
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃下2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.5g，40.5mmol)在MeCN(200mL)中的溶液加入select-Fluor(20.1g，56.7mmol)。将反应物在0℃下搅拌过夜，然后升至室温。将反应物倒入NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，PE∶EtOAc＝10∶1)纯化得到呈黄色油状物的2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.9g，42％)。
步骤2
将2-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.8g，7.9mmol)、K2CO3(2.3g，16.5mmol)和4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.1g，6.6mmol)在NMP(30mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却反应物，然后添加水，并对混合物过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并干燥得到呈黄色固体的6-(2-氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(650mg，28％)，将其如上文实施例4中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：511.2(M+1)。
实施例82
(8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸甲酯的合成
步骤1
向4-[3-[2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.34mmol)在THF(20mL)中的溶液加入碳酸二甲酯(61mg，0.68mmol)和t-BuOK(94mg，0.84mmol，2.49当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，然后浓缩得到200mg(91％)呈黄色固体的4-[3-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(甲氧基羰基)-氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将该材料如实施例6的步骤7和8中所述转化成标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.1(M+1)。
实施例83
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-羟基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-2-氨基丙-1-醇用于步骤5外，如实施例6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.1(M+1)。
实施例84
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向0℃下3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(8g，40.77mmol)在ACN(120mL)中的溶液加入Selectfluor(36g，101.92mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后添加水。将所得的溶液用DCM萃取，并浓缩有机层。将残余物通过色谱(DCM/石油醚(1∶3))纯化得到2.96g(31％)呈浅黄色液体的2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯。
步骤2
向0℃下LiAlH4(727mg，19.12mmol)在THF(30mL)中的溶液逐滴加入2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯(2.96g，12.75mmol)在THF(30mL)中的溶液。将所得的溶液在室温下搅拌4h。然后通过添加水和NaOH水溶液(15％)将反应猝灭。将所得的溶液用DCM萃取，并浓缩有机层。将残余物通过色谱(己烷/醚(3∶2))纯化得到1.58g(61％)呈无色半固体的(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)甲醇。
步骤3
向0℃下(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)甲醇(1.58g，7.74mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入MsCl(1.76g，15.36mmol)和TEA(2当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(100mL)猝灭。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层浓缩得到1.74g(80％)呈浅黄色固体的(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)甲磺酸甲酯。
步骤4
向(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)甲磺酸甲酯(1.74g，6.16mmol)在DMSO(30mL)中的溶液加入NaCN(300mg，6.12mmol)。将所得的溶液在40℃下搅拌过夜，然后用NaHCO3水溶液猝灭。将所得的溶液用EtOAc萃取，并浓缩有机层。将残余物通过色谱(DCM/石油醚(1∶1))纯化得到550mg(42％)呈浅黄色固体的2-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)乙腈。
然后如实施例68的步骤5和6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：529.2(M+1)。
实施例85
(S)-8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-1-乙氧基丙-2-胺用于步骤5外，如实施例6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：633.0(M+1)。
实施例86
(E)-8-(3-(4-(丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(E)-丁-2-烯酰氯用于步骤8外，如实施例6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：575.3(M+1)。
实施例87
(E)-2-氨基-8-(3-(4-(丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤5并将(E)-丁-2-烯酰氯用于步骤8外，如实施例6中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.0(M+1)。
实施例88
(8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸甲酯的合成
步骤1
向3-[2-[2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.32mmol)在THF(20mL)中的溶液加入碳酸二甲酯(287mg，3.19mmol)和tBuOK(357mg，3.19mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后将其用DCM稀释，再用饱和NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到170mg(86％)呈黄色固体的3-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-[(甲氧基-羰基)氨基]-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
如实施例14的步骤7和8中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：578.0(M+1)。
实施例89
8-(2-((1-丙烯酰基-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤1外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：548.0(M+1)。
实施例90
(E)-8-(2-((1-(丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(E)-丁-2-烯酰氯用于步骤8外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：548.0(M+1)。
实施例91
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：674.4(M+1)。
实施例92
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：591.0(M+1)。
实施例93
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(吡咯烷-1-基)-乙胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：591.0(M+1)。
实施例94
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：660.3(M+1)。
实施例95
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((1-乙基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(1-乙基哌啶-4-基)甲胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：645.2(M+1)。
实施例96
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-吗啉代丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-吗啉代丙-1-胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：647.3(M+1)。
实施例97
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙-1-胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：674.4(M+1)。
实施例98
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将1-甲基哌啶-4-胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：617.1(M+1)。
实施例99
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将3-(吡咯烷-1-基)-丙-1-胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：631.1(M+1)。
实施例100
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将N1，N1-二乙基乙烷-1，2-二胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：619.0(M+1)。
实施例101
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将N1，N1-二乙基-丙烷-1，3-二胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：633.0(M+1)。
实施例102
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：622.1(M+1)。
实施例103
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((4-(二乙基氨基)丁基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将N1，N1-二乙基丁烷-1，4-二胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：647.2(M+1)。
实施例104
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将N1，N1-二甲基-丙烷-1，3-二胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.2(M+1)。
实施例105
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(1-甲基哌啶-4-基)甲胺用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：631.2(M+1)。
实施例106
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-2-氨基-6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用于步骤4并将氨用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：486.2(M+1)。
实施例107
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(2-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-溴-2-甲基丙酸甲酯(商业)用于步骤1并将6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮用于步骤4外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：528.2(M+1)。
实施例108
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-溴-2-甲基丙酸甲酯用于步骤1外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：562.1(M+1)。
实施例109
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(1r，4r)-4-氨基环己醇用于步骤6外，如实施例14中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：618.1(M+1)。
实施例110
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将乙胺用于步骤8外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：560.8(M+1)。
实施例111
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(乙基氨基)-乙醇用于步骤3外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例112
(R)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-吡咯烷-2-基甲醇用于步骤3外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：573.2(M+1)。
实施例113
(S)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-吡咯烷-2-基甲醇用于步骤3外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：573.2(M+1)。
实施例114
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤8外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：533.4(M+1)。
实施例115
(E)-8-(2-((1-(丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(E)-丁-2-烯酰氯用于步骤11外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例116
(R)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-1-甲氧基-丙-2-胺用于步骤8外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.5(M+1)。
实施例117
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，12.41mmol)在DCM(100mL)中的溶液加入TEA(3.7g，36.56mmol)和MsCl(2.1g，18.42mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后添加水。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层用饱和NaCl洗涤。将混合物经Na2SO4干燥并浓缩得到2.5g(84％)呈无色油状物的N-[2-(甲磺酰基氧)乙基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤2
向6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(800mg，2.01mmol)在DMF(80mL)中的溶液加入N-[2-(甲磺酰基氧)乙基]氨基甲酸叔丁酯(720mg，3.01mmol)和K2CO3(832mg，6.02mmol)。将所得的混合物在70℃下搅拌过夜，然后用水猝灭。将所得的溶液用EtOAc萃取，并将有机层用饱和NaCl洗涤。将混合物经Na2SO4干燥并浓缩得到1g(92％)呈黄色固体的N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步骤3
向N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，1.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(5mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物用水稀释，并将pH用NaHCO3水溶液调至7。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(100∶1))纯化得到0.8g(98％)呈黄色固体的8-(2-氨基乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤4
向8-(2-氨基乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(800mg，1.81mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.92mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌过夜，然后添加NaBH3CN(200mg，3.18mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌5h，然后用水猝灭反应。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层经Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶1))纯化得到400mg(37％)呈黄色固体的3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
向0℃下3-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.50mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐滴加入TEA(152mg，1.50mmol)、4-DMAP(10mg，催化剂)和TFAA(149mg，0.75mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后添加水。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层用饱和NaCl洗涤。将混合物经Na2SO4干燥并浓缩得到280mg(80％)呈黄色固体的3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟-乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
向3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-硫烷基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟-乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(280mg，0.40mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入m-CPBA(208mg，1.21mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后添加水。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层用饱和NaHCO3洗涤。将混合物经Na2SO4干燥并浓缩得到300mg(粗)呈黄色固体的3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
将3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.41mmol)和MeNH2(0.4mL，2M的THF溶液)的溶液在50℃下搅拌2h。然后将反应溶液浓缩并将残余物通过色谱(DCM/MeOH(80∶1))纯化得到200mg(72％)呈黄色固体的3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟乙酰氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤8
向3-(N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟乙酰氨基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.30mmol)在DCM(4mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物用水稀释，并将pH用NaHCO3水溶液调至7。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层浓缩得到180mg(粗)呈棕色固体的N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
步骤9
向N-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(180mg，0.31mmol)在DCM/MeOH(20/20mL)中的溶液加入TEA(47mg，0.46mmol)和丙-2-烯酰氯(34mg，0.38mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(50∶1))纯化得到150mg(74％)呈黄色固体的N-[2-[7-氯-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟-N-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺。
步骤10
向N-[2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基]-2，2，2-三氟-N-[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺(150mg，0.24mmol)在MeOH/H2O(20/20mL)中的溶液加入5％K2CO3水溶液(10mL)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物(150mg)得到36.5mg(29％)呈白色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-氨基)-8-(2-[[1-(丙-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基]乙基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：533.1(M+1)。
实施例118
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-1-甲氧基-丙-2-胺用于步骤8外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.1(M+1)。
实施例119
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-((2-吗啉代乙基)氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-吗啉代-乙胺用于步骤8外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.1(M+1)。
实施例120
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将2-甲氧基乙-1-胺(880mg，11.72mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2g，11.68mmol)、AcOH(0.2mL)、钯碳(2g)和MeOH(50mL)的混合物置于H2氛围下。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后过滤固体。浓缩滤液并将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶1))纯化得到1.29g(48％)呈黄色油状物的3-[(2-甲氧基乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
将3-[(2-甲氧基乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.19g，5.17mmol)、2-溴乙-1-醇(770mg，6.16mmol)、Na2CO3(660mg，6.23mmol)和MeCN(50mL)的混合物在65℃下搅拌过夜。冷却反应混物，过滤固体。将所得的滤液浓缩并将残余物通过色谱(DCM/MeOH(5∶1))纯化得到1.1g(78％)呈黄色油状物的3-[(2-羟乙基)(2-甲氧基乙基)-氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
如实施例80中所述从步骤5开始制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：591.2(M+1)。
实施例121
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将乙胺用于步骤8外，如实施例120中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：605.2(M+1)。
实施例122
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(异丙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将2-(异丙基-氨基)乙醇用于步骤3外，如实施例80中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：575.1(M+1)。
实施例123
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将(2S)-2-(甲基氨基)丙酸(3.6g，34.91mmol)、NaBH3CN(3g，47.62mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5g，29.21mmol)、MeOH(30mL)和4A M.S.(2g)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤固体，并将所得的滤液浓缩，将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1))纯化得到3.5g(39％)呈无色油状物的(2S)-2-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基](甲基)氨基)丙酸。
步骤2
将(2S)-2-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基](甲基)氨基)丙酸(1g，3.87mmol)、BH3/THF(7mL，1.50当量)和THF(10mL)的溶液在室温下搅拌8h。然后将反应混合物用水猝灭，并将所得的溶液用EtOAc稀释。分离有机层，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(5∶1))纯化得到0.3g(32％)呈无色油状物的3-[[(2S)-1-羟基丙烷-2-基](甲基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
如实施例80中所述从步骤5开始制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例124
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤8外，如实施例120中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：577.1(M+1)。
实施例125
(R)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)丙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(R)-2-(甲基-氨基)-丙酸用于步骤1外，如实施例123中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：563.1(M+1)。
实施例126
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-3-甲基丁基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将(S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸用于步骤1外，如实施例125中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.3(M+1)。
实施例127
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6g，28.00mmol)、k2CO3(11.61g，84.00mmol)和2-溴乙酸甲酯(4.69g，30.66mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在0℃的水/冰浴中搅拌，然后将所得的溶液在室温下搅拌过夜。过滤固体，浓缩滤液。将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1))纯化得到7.4g(92％)呈黄色油状物的4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
向0℃下4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.94g，20.74mmol)在THF(100mL)中的溶液加入LiAlH4(630mg，16.60mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后添加H2O/NaOH(15％)/H2O(0.6ml/0.6ml/1.8ml)。过滤固体，浓缩滤液得到4.64g(87％)呈黄色油状物的4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
如实施例80中所述从步骤5开始制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：575.2(M+1)。
实施例128
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-2-氨基-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将氨用于步骤8外，如实施例127中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.2(M+1)。
实施例129
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将乙胺用于步骤8外，如实施例127中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：589.1(M+1)。
实施例130
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(异丙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将丙-2-胺用于步骤8外，如实施例129中所述制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：603.2(M+1)。
实施例131
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
步骤1
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25.09mmol)、钯碳(1g)、乙醇(50mL)和乙胺(2.1mL)的混合物在H2氛围下在室温搅拌过夜。过滤固体，浓缩滤液得到4.8g(84％)呈无色油状物的4-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤2
将2-溴乙-1-醇(2.4g，19.21mmol)、4-(乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，13.14mmol)和Na2CO3(2.1g，19.81mmol)在ACN(100mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。过滤固体，浓缩滤液得到3g(84％)呈无色油状物的4-[乙基(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤3
将4-[乙基(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g，11.01mmol)、CBr4(7.8g)和TPP(7.8g，29.74mmol)在DCM(200ml)中的溶液在室温下搅拌2h。过滤固体，浓缩滤液。将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(30∶1))纯化得到1g(27％)呈浅黄色油状物的4-[(2-溴乙基)(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
将4-[(2-溴乙基)(乙基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.89mmol)、k2CO3(340mg，2.46mmol，3.00当量)和6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(414mg，1.14mmol)在丙酮(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。过滤固体，浓缩滤液。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(25∶1))纯化得到230mg(42％)呈黄色固体的4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤5
将4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg，0.27mmol)、NCS(147mg)、TEA(0.025mL)、AcOH(10mL)和水(0.02mL)的溶液在室温下搅拌4小时，然后添加饱和NaHCO3(300mL)。将所得的溶液用DCM洗涤，然后分层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到180mg(96％)呈黄色固体的4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](乙基)-氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤6
将4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.44mmol)、甲胺(0.45mL)、t-BuOH(20mL)和TEA(0.134mL，3.00当量)在60℃下搅拌4h。将所得的混合物浓缩得到200mg(72％)呈黄色固体的4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-8-基]乙基](乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤7
将4-([2-[6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基]乙基](乙基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.31mmol)和TFA(2mL)在DCM(10mL)中的溶液在室温下搅拌4h，然后添加饱和NaHCO3(30mL)。将所得的溶液用DCM洗涤，然后分层。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到130mg(77％)呈黄色固体的6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-乙基]-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
步骤8
将6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-[乙基(哌啶-4-基)氨基]-乙基]-2-(甲基氨基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.19mmol)、丙-2-烯酰氯(18mg，0.20mmol)和TEA(60mg)在DCM/MeOH(1∶1)(20mL)中的溶液在室温下搅拌4h。浓缩所得的溶液，并将残余物通过制备型HPLC纯化得到13.3mg(12％)作呈灰白色固体的8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。MS(ESI，阳离子)m/z：589.3(M+1)。
实施例132
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将乙胺用于步骤6外，如实施例131中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：603.2(M+1)。
实施例133
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(异丙基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
除了将丙-2-胺用于步骤6外，如实施例131中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：617.2(M+1)。
实施例134
(R)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤1
将(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(2g，9.99mmol)、Na2CO3(1.59g，15.00mmol)、2-溴乙-1-醇(1.625g，13.00mmol)在ACN(20mL)中的混合物在60℃下搅拌8h。过滤固体，浓缩所得的滤液。将残余物通过色谱(DCM/MeOH(30∶1))纯化得到2.24g(92％)呈黄色油状物的(R)-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2
将(R)-(1-(2-羟乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4g，16.37mmol)、TPP(8.6g，32.79mmol)、咪唑(2.23g)和I2(8.3g)在DCM(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将所得的混合物用水然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶10))纯化得到4.6g(79％)呈黄色固体的(R)-(1-(2-碘乙基)-哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤3
将(R)-(1-(2-碘乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.99mmol)、6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7H，8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(393mg，0.99mmol)和K2CO3(138mg，1.00mmol)在丙酮(10mL)中的混合物在60℃下搅拌8h。然后浓缩所得的混合物，并将残余物通过色谱(DCM/EtOAc(10∶1))纯化得到425mg(69％)作为固体的(R)-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)-哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤4
向(R)-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.48mmol)、HOAC(2.22mL)、水(0.0432mL)和TEA(0.0336mL)的溶液加入NCS(96mg，0.72mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌1h，然后将pH用K2CO3调至7，再将NaHCO3加入以将pH调至9。将所得的混合物用饱和NaCl洗涤，然后添加DCM(2mL)和CH3NH2(1.2mL)。将所得的溶液在38℃下搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物通过色谱(DCM/meOH(25∶1))纯化得到214mg(74％)作为固体的(R)-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤5
向(R)-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(1mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2h，然后将pH用NaHCO3调至9。将所得的混合物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到289mg(99％)作为固体的(R)-8-(2-(3-氨基哌啶-1-基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
步骤6
向(R)-8-(2-(3-氨基哌啶-1-基)乙基)-6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(30mg，0.06mmol)、DCM(10mL)、MeOH(1mL)和TEA(11.92mg)的溶液加入丙-2-烯酰氯(8mg，0.09mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌3h，然后用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到50.7mg呈白色固体的(R)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基-氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)丙烯酰胺。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例135
(R)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]-嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
除了将乙胺用于步骤4外，如实施例134制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：575.2(M+1)。
实施例136
(S)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并-[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
除了将(S)-哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯用于步骤1外，如实施例134制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例137
(S)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]-嘧啶-8(7H)-基)乙基)哌啶-3-基)丙烯酰胺的合成
除了将(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯用于步骤1并将乙胺用于步骤4外，如实施例134制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：575.2(M+1)。
实施例138
(S)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤1
将N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5g，26.85mmol)、2-溴-乙-1-醇(4.33g，34.65mmol)和Na2CO3(4.27g，40.29mmol)在ACN(50mL)中的混合物在65℃下搅拌6h。过滤固体，浓缩滤液。将残余物通过色谱(EtOAc/石油醚(1∶1))纯化得到4.5g(73％)呈黄色油状物的N-[(3S)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
步骤2
向0℃下N-[(3S)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.51mmol)和吡啶(1.03g，13.02mmol)在DCM(25mL)中的溶液加入SOCl2(1.15g，9.75mmol)，并将所得的溶液在0℃下搅拌2h。然后添加水，并将pH用饱和NaHCO3调至8。将所得的溶液用DCM萃取，并将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩得到1.15g(71％)呈棕色油状物的N-[(3S)-1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
如实施例135步骤3至6制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：547.1(M+1)。
实施例139
(S)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]-嘧啶-8(7H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的合成
除了使用乙胺外，如实施例138制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.1(M+1)。
实施例140
(R)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的合成
除了将(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯用于步骤1外，如实施例138制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：547.2(M+1)。
实施例141
(R)-N-(1-(2-(6-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-8(7H)-基)乙基)吡咯烷-3-基)丙烯酰胺的合成
除了将(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯用于步骤1并使用乙胺外，如实施例140制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：561.2(M+1)。
实施例142
1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
步骤1
经0.5h向0℃下4，6-二氯烟酸乙酯(15g，68mmol)、TEA(8.25g，81.5mmol)在MeCN(200mL)中的溶液加入(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(12g，71mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥然后浓缩得到呈黄色固体的6-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(22g，92％)。
步骤2
将6-氯-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)烟酸乙酯(15g，42.8mmol)和TFA(80mL)的混合物加热到50℃维持3h。冷却到室温后，除去溶剂，将残余物用NaHCO3水溶液调至pH＝8，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，PE∶EtOAc＝4∶1)纯化得到呈白色固体的4-氨基-6-氯烟酸乙酯(5.1g，61％)。
步骤3
将LiAlH4(1.9g)悬浮在THF(50mL)中并冷却到-78℃，然后将4-氨基-6-氯烟酸乙酯(5.1g，25.4mmol)在THF(70mL)中的溶液逐滴加入。将所得的混合物在-78℃搅拌3h，然后升至室温，将MeOH/EtOAc(1/1)混合物缓慢加入，然后滤除固体。浓缩滤液，并将残余物通过色谱(硅胶，PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化得到作为灰黄色固体的(4-氨基-6-氯吡啶-3-基)甲醇(2.6g，65％)。
步骤4
将(4-氨基-6-氯吡啶-3-基)甲醇(2.6g，16.4mmol)连同MnO2(14.3g)溶于DCM(80mL)。将混合物在室温下搅拌24h。滤掉MnO2，并将滤液浓缩得到呈白色固体的4-氨基-6-氯烟醛(1.67g，65％)。
步骤5
将100℃下4-氨基-6-氯烟醛(2.6g，16.7mmol)、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.48g，20mmol)和K2CO3(4.6g，33.4mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌7h，然后添加水(50mL)。过滤固体，将滤饼用EtOAc洗涤。将过滤出的固体干燥得到呈白色固体的7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.2g，41％)。
步骤6
向7-氯-3-(3，5-二甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.2g，7.0mmol)在AcOH(40mL)中的溶液加入TEA(1.4g，14.0mL)和NCS(2.8g，21.0mL)。将混合物在室温下搅拌4h，然后过滤，将过滤出的固体干燥得到呈白色固体的7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.68g，86％)。
步骤7
向7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(2.52g，5.65mmol)、K2CO3(1.8g，13.0mmol)和Cs2CO3(0.42g，1.3mmol)在DMF(60mL)中的混合物加入4-(3-(甲基磺酰基氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.1g，9.72mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时，然后添加水。将固体通过过滤而收集，并干燥得到呈白色固体的4-(3-(7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.3g，68％)。
步骤8
在封闭管中将4-(3-(7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.65mmol)和甲胺(6mL，2mol/L的THF溶液，12mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在120℃下搅拌24h。然后冷却混合物，浓缩，并通过色谱(硅胶，PE∶EtOAc＝1∶2)纯化得到呈黄色固体的4-(3-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(295mg，74％)。
步骤9
向4-(3-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(295mg，0.49mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液加入浓HCl(4mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩。将残余物用NaHCO3水溶液调至pH＝8，然后用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到呈黄色固体的3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(180mg，粗)。
步骤10
向0℃下3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1-(3-(哌嗪-1-基)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(180mg，粗)在饱和NaHCO3(2mL)和THF(4mL)中的溶液加入丙烯酰氯(97mg，1.06mmol)。1h后，添加水(20mL)，然后将混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10∶1)纯化得到呈白色固体的1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(43.5mg，22％)。MS(ESI，阳离子)m/z：560.1(M+1)。
实施例143
(S)-1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤8外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：617.9(M+1)。
实施例144
1-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(甲基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将3-(2-((甲基-磺酰基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤7外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：532.9(M+1)。
实施例145
1-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((2-吗啉代乙基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将3-(2-((甲基-磺酰基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤7并将2-吗啉代乙胺用于步骤8外，如实施例142制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：632.0(M+1)。
实施例146
(S)-1-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基)乙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将3-(2-((甲基-磺酰基)氧基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯用于步骤7并将(S)-1-甲氧基丙烷-2-胺用于步骤8外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：590.9(M+1)。
实施例147
1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(乙基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将乙胺用于步骤8外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：574.0(M+1)。
实施例148
1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-7-氨基-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
步骤1
将4-(3-(7-氯-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(122mg，0.2mmol)、二苯酮缩亚胺(54mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)、BINAP(12mg，0.02mmol)和t-BuONa(38mg，0.4mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在110℃在N2氛围下搅拌4h。然后冷却混合物，浓缩，并通过色谱(硅胶，PE∶EtOAc＝10∶1)纯化得到呈白色固体的4-(3-(3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((di苯基甲基ene)氨基)-2-氧代-1，6-萘啶-1(2H)-基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg，59％)。
然后如实施例142的步骤9和10中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：546.0(M+1)。
实施例149
1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((2-甲氧基乙基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将2-甲氧基乙胺用于步骤8外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：604.0(M+1)。
实施例150
1-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-((2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将2-(2-甲氧基乙氧基)-乙胺用于步骤8外，如实施例142中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：648.0(M+1)。
实施例151
1-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)-7-(乙基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
步骤1
向3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，17.4mmol)和2-氨基-乙醇(1.57g，26.2mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入AcOH(0.5mL)和Pd/C(1.0g，10％负载在碳上)。添加后，将反应混合物在H2氛围下在室温搅拌18小时。将反应混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩并将所得的残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到3-((2-羟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，79％)。
步骤2
向3-((2-羟乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.3g，10.6mmol)和多聚甲醛(1.59g，53mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入AcOH(0.5mL)和Pd/C(1.0g，10％负载在碳上)。将反应混合物在H2氛围下在室温搅拌18小时。将反应混合物过滤，将滤饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩并将所得的残余物通过色谱(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化得到3-((2-羟乙基)-(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，69.4％)。
步骤3
向3-((2-羟乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(750mg，3.26mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入TEA(658mg，6.52mmol)和MsCl(558mg，4.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水猝灭，并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到3-(甲基(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(680mg，粗)。
如实施例142中从步骤7开始并将乙胺用于步骤8制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：559.7(M+1)。
实施例152
1-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)乙基)-3-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基-苯基)-7-(乙基氨基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
除了将乙醛用于步骤2并将甲胺用于步骤8外，如实施例151中制备标题化合物。MS(ESI，阳离子)m/z：559.7(M+1)。
生物学实施例
实施例1
FGFR家族酶活性测定
将基于Caliper的激酶测定法(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)用于测量式(III)的化合物对FGFR家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)激酶活性的抑制。将供试化合物的序列稀释样与人重组FGFR1(0.5nM)、FGFR2(0.1nM、FGFR3(0.9nM)或FGFR4(2nM)、ATP(FGFR1：100μM；FGFR2：75μM；FGFR3：120μM；FGFR4：250μM)和磷酸受体肽底物FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2(1μM)在室温下温育3h。然后将反应用EDTA(最终浓度20mM)终止，并在Caliper LabChip 3000上对磷酰化反应产物定量。计算每个化合物稀释样的抑制百分比，并计算产生50％抑制时的浓度。将该值表示为IC50。本公开的代表性化合物编号的IC50值IC50值(uM)在下文提供。
实施例2
FGFR2依赖性细胞生长的抑制
通过测量对FGFR依赖性细胞系生长的抑制，测定了FGFR抑制剂的基于细胞的效应。将细胞系SNU-16用于这些测定。将SNU-16细胞以5,000个细胞/孔接种在96孔板中的含10％胎牛血清(FBS的RPMI 1640高葡萄糖培养基中。将细胞在37℃下在5％CO2中温育24小时。以30uM的浓度开始并以三倍稀释降低，将化合物稀释样加到细胞中。最终DMSO浓度为0.1％。对于不同效力的化合物，根据需要调整浓度范围。将用化合物处理的细胞在37℃下在5％CO2中温育72小时。在72小时的温育期结束时，使用得自Promega的Cell-titer Glo发光测定法测定细胞活力。作为未处理细胞活力的百分比计算细胞生长抑制百分比。根据log化合物浓度，绘制抑制百分比。然后使用得自GraphPad的Prism软件计算每种化合物的IC50。本公开的代表性化合物编号的IC50值(uM)在下文提供。
实施例3
利用IL3依赖性BA/F3细胞进行的FGFR1基于细胞的活性测定
将基于工程改造细胞的测定法用于测试FGFR1抑制剂在细胞环境下的效力。在该系统中，对IL3依赖性Ba/F3细胞进行修饰以表达FGFR1激酶结构域的激活形式。在从培养基中除去IL3后，修饰的细胞依赖于重组激酶的活性进行增殖和生存。在这些研究中，通过使用病毒载体诱导TEL融合而转化Ba/F3细胞。如果所关注的化合物特异性阻断FGFR1的活性，则修饰的细胞发生程序性细胞死亡。使用CellTiter-Glo(一种广泛接受的发光细胞活力方法)对细胞存活量定量。使用5uM的最大化合物浓度和从该浓度起的3倍稀释序列，在多个剂量下评价化合物。
实施例4
用于评估FGFR抑制剂功效的肿瘤异种移植物模型
人胃癌模型：
将SNU-16人胃癌细胞系用于生成异种移植物模型以确定本公开的FGFR抑制剂(供试化合物)作为单药剂治疗以靶向FGFR依赖性肿瘤生长的效果。使SNU-16细胞如上文实施例2中所述在组织培养中生长。对于肿瘤接种，将大约1x107个细胞与Matrigel混合(1∶1)并植入免疫低下Balb/c nu/nu小鼠的腹后侧。使用卡尺以两个维度每周监测具有肿瘤的小鼠两次，并将体积用以下公式以mm3表示：V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。一旦肿瘤达到175mm3的中数平均值，即将小鼠随机分成3组(n＝8-10只/组)，通过管饲法每日两次接受媒介物对照(0.5％甲基纤维素w/w)或5、10或20mg/kg供试化合物。持续给药5-21天，每天或每隔一天测量肿瘤体积。在下文的图1和图2中分别示出了实施例61和实施例80的化合物的平均肿瘤生长体积，显示了强肿瘤生长抑制(参见图1和图2)。
除了抗肿瘤反应研究之外，还将SNU-16异种移植物模型用于获取本公开化合物的体内药效动力学活性。通过检测FGFR自身磷酸化活性评估了FGFR通路的抑制。一旦肿瘤达到约300mm3，则将具有肿瘤的小鼠(n＝4只/组)以15mg/kg给药。在最后一次给药后8h或12h采集肿瘤样品。关于肿瘤样品的FGFR自身磷酸化活性结果表明了实施例#14和实施例#38的化合物在8h时明显抑制了FGFR磷酸化，并且对于实施例#14的化合物以15mg/kg处理肿瘤而言，p-FGFR抑制效应可持续至少12h(参见图3)。
人膀胱肿瘤模型：
将RT4人膀胱肿瘤模型用于确定本公开的FGFR抑制剂(供试化合物)作为单药剂对人膀胱癌的作用。将每只小鼠在右后部上侧经皮下接种按1∶1比率与Matrigel混合的RT4肿瘤细胞(1x107个)。处理始于肿瘤接种后第7天。将动物随机分成5个处理组(n＝7只/组)。第1组接受媒介物对照(0.5％甲基纤维素)。第2组接受5mg/kg，第3组接受10mg/kg BID，第4组接受12.5mg/kg BID而第5组接受15mg/kg BID供试化合物。动物通过管饲法接受化合物。据观察，媒介物处理组(第1组)的平均肿瘤大小在肿瘤接种后第29天达到535mm3。15mg/kg的化合物处理产生了明显的抗肿瘤活性并诱导了肿瘤消退(TR＝-5.1％)；平均肿瘤大小为116mm3(TGI值＝78％)。12.5mg/kg、10mg/kg和15mg/kg的化合物处理均产生了明显的抗肿瘤活性；平均肿瘤大小为126mm3、189mm3和217mm3(TGI值分别＝77％、65％和60％)。
实施例5
在透析后的激酶活性恢复
确立不可逆抑制的标准实验方法是本领域中已知的。蛋白透析便是这样一种方法。使含有被本公开的化合物抑制的蛋白激酶的溶液接受长时间透析以确立激酶抑制剂是否不可逆。在透析过程中随着时间的推移蛋白激酶活性的部分或完全恢复指示不可逆性。
方法：
将本文所述的本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐(50nM)加入FGFR1蛋白激酶(2nM)在含有50mM Hepes pH 7.5、0.1％牛血清白蛋白、5mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇和0.01％Triton X-100的缓冲液中的溶液。在22℃下透析1天、2天和3天，每天更换透析缓冲液两次。从透析盒取出等分试样，并使用Caliper LabChip 3000系统分析FGFR1激酶活性。对于合成实施例6的化合物，激酶活性在透析后未恢复。
实施例6
结合的不可逆性
开发了以下方法以区分与其靶标形成不可逆共价键的化合物与以可逆方式结合的化合物。使FGFR1蛋白靶标的浓度(2μM)高于所关注的化合物(0.6μM)而准备反应。不可逆和可逆化合物结合靶标并变得从溶液中耗尽。然后用胰蛋白酶(达到0.6mg/ml的最终浓度)处理反应，从而破坏靶标的正确折叠。据发现，胰蛋白酶消化使可逆化合物由于从靶标解离而回到溶液中，而不可逆共价化合物保持结合到靶标。使用与串联质谱联用的高效液相色谱(HPLC)，在胰蛋白酶消化之前和之后评估了溶液中的化合物浓度。作为FGFR的不可逆共价抑制剂的化合物从扰动状态中的溶液耗尽，从而表明它们不可逆。
实施例7
质谱分析
可使被本文所述的不可逆激酶抑制剂(例如，式I的化合物)抑制的蛋白激酶接受质谱分析以评估不可逆共价加合物的形成。研究蛋白激酶的完整全蛋白或蛋白激酶被胰酶裂解后生成的肽片段的合适分析方法在本领域中是众所周知的(参见Lipton，Mary S.，Ljiljana，Pasa-Tolic编，Mass Spectrometry of Proteins and Peptides，Methods andProtocols，第二版，Humana Press.2009)。此类方法通过观察对应于对照样品的质量加上不可逆加合物的质量的质谱峰，来鉴定不可逆共价蛋白加合物。下文描述了两种这样的方法。
方法A：
完整全激酶的质谱分析
方法：将蛋白激酶(5uM)与不可逆激酶抑制剂(25-100uM，5-20当量)在室温下在缓冲液(20mM Hepes[pH 8.0]，100mM NaCl，10mM MgCl2)中温育1h。还制备对照样品，其不添加不可逆激酶抑制剂。通过添加等体积的0.4％甲酸终止反应，并将样品通过液相色谱(Microtrap C18蛋白柱[Michrom Bioresources]，5％MeCN，0.2％甲酸，0.25mL/min；用95％MeCN、0.2％甲酸洗脱)和在线ESI质谱仪(LCT Premier，Waters)分析。可以通过MassLynx解卷积软件测定蛋白激酶和任何加合物的分子质量。(参见专利申请WO2014011900和PCT/US2010/048916)
结果：被不可逆激酶抑制剂抑制的激酶的高分辨率完整质谱分析将揭露出在质谱中含有对应于激酶分子质量加上不可逆激酶抑制剂分子质量的新峰(例如，不存在于无抑制剂的对照样品中的峰)的谱图。基于该实验，不可逆蛋白加合物将对本领域的技术人员显而易见。
方法B：
激酶胰酶消化的质谱分析
方法：将蛋白(10-100pmol)与不可逆激酶抑制剂(100-1000pmol，10当量)温育3小时，然后进行胰酶消化。在化合物温育后，可将碘乙酰胺用作烷化剂。还制备对照样品，其不添加不可逆激酶抑制剂。对于胰酶消化，将1ul等分试样(3.3pmol)用10ul 0.1％TFA稀释，然后通过micro C18 Zip Tipping直接上样到MALDI目标，其中使用α氰基-4-羟基肉桂酸作为解吸基质(5mg/mol溶于0.1％TFA∶乙腈50∶50)或使用芥子酸作为解吸基质(10mg/mol溶于0.1％TFA∶乙腈50∶50)。(参见PCT/US2010/048916)
结果：被不可逆激酶抑制剂抑制的激酶的胰酶消化片段的高分辨率质谱分析将揭露出含有不存在于对照样品中的修饰肽的谱图。基于该实验，不可逆蛋白加合物将对本领域的技术人员显而易见。此外，基于精确质量和MS-MS碎片图，可以确定修饰肽的序列，从而限定作为共价修饰位点的半胱氨酸残基。
实施例8
化合物在细胞中的效力
利用HUVEC细胞进行的FGFR基于细胞的活力测定
本文的数据展示了使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)测定化合物对FGFR通路活性的效力。将细胞外信号调节激酶(ERK)活性(FGFR通路的效应子)用于开发测定化合物效力的FGFR靶向测定法。通过使用PerkinElmer pERK SureFire试剂盒测量化合物对FGF诱导的MAP激酶激活(p44和p42MAP激酶的磷酸化或磷酸-Erk1/2)的抑制来测定FGFR抑制剂基于人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的效应。在37℃下以每孔大约30,000个HUVEC接种在96孔细胞培养板中过夜。将细胞在具有10％胎牛血清的推荐的HUVEC培养基中温育(将细胞在37℃下在5％CO2中温育24小时)。24h后，移除培养基，更换为无血清培养基保持1小时，然后进行化合物处理。将化合物稀释样加到细胞中，以1uM的浓度开始，并以3倍稀释度降低到0.05nM的最终浓度。将用本公开的化合物处理的细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。在1h温育期结束时，将细胞用50ng/ml FGF2刺激10分钟。用100ul冰冷PBS终止反应，并用冷PBS洗涤一次。在洗涤后，将细胞用50uL得自pERK SureFire试剂盒(Perkin Elmer)的lx裂解缓冲液裂解。将裂解物在pERK SureFire反应混合物中总共温育4小时。在温育期结束时，使用Envision多标记微孔板检测仪(Perkin Elmer)测量pERK活性。使用得自GraphPad的Prism软件，根据每种化合物的log化合物浓度，将pERK活性的原始信号用于计算IC50抑制值。本公开的代表性化合物编号的IC50值在下文提供。
实施例9
测定FGFR1的药物-激酶滞留时间
以下方案用于区分本文所公开的化合物和/或其药学上可接受的盐是否展示出缓慢的或不存在的从FGFR1的解离速率，诸如在化合物与靶标之间形成不可逆共价键时通常会发生的。得出缓慢解离或不存在解离的结果表示所关注的化合物能够阻断高亲和力荧光示踪剂分子与激酶活性位点的结合，如使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)所检测。实验在由50mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100和1mM EGTA组成的缓冲液中进行。
程序的第一步是将500nM FGFR1(Invitrogen目录号PV3146)与1.5uM本公开的化合物在10ul的体积中温育60分钟。然后将混合物通过2ul FGFR1/化合物与78ul缓冲液的混合物稀释40倍。然后将10ul体积的稀释后的激酶/化合物溶液加到小体积384孔板(诸如Greiner目录号784076)的孔中。为了探查激酶-化合物结合相互作用的不可逆性，制备了既包含高亲和力荧光示踪剂又包含偶合到铕的抗体的竞争溶液。对于FGFR1，竞争溶液包含8uM Tracer 236(Invitrogen目录号PV5592)，它是一种偶合到荧光团AlexaFluor 647的专有FGFR1高亲和力配体。竞争溶液还包含80nM偶合到铕的抗多聚组氨酸抗体(Invitrogen目录号PV5596)，它被设计成结合FGFR1中的多聚组氨酸纯化标签。
在向Greiner板添加10ul竞争溶液后，将混合物温育一小时或更长，以留出时间使非共价抑制剂解离和高亲和力示踪剂结合。预计，共价和缓慢解离的抑制剂将阻断示踪剂的结合，而快速解离的非共价抑制剂则不。使用抗组氨酸抗体的铕部分与Tracer 236的AlexaFluor647基团之间的TR-FRET检测示踪剂与FGFR1的结合。使用配有与LANCE型TR-FRET实验兼容的滤光片和反射镜的Perkin Elmer Envision仪器(型号2101)评价结合。作为在不存在化合物的情况下得到的信号的百分比将数据制图。通过从反应中省去FGFR1而获得背景信号。结果：示踪剂通常被本公开的化合物和/或其药学上可接受的盐阻止结合。
实施例10
细胞中结合的耐久性
除了FGFR的不可逆抑制剂与重组蛋白的结合的耐久性之外，还可以在含有FGFR的细胞中评估耐久性。测试在细胞中的结合耐久性的系统涉及：将已用5ug/ml的蛋白合成抑制剂放线菌酮温育的SNU16胃癌细胞用化合物处理一段足以发生完全结合的时间(例如，一小时)，然后通过充分洗涤而将化合物从细胞培养基中移除。然后，在洗掉化合物后4h，使用FGFR特异性荧光占据探针或通过监测FGFR信号传导的下游读取结果诸如磷酸化FGFR或磷酸化ERK，从而检查含FGFR2的SNU16细胞中FGFR2被供试化合物的占有率。洗脱后4h的细胞耐久性是抑制剂与SNU16细胞中的FGFR2的共价不可逆结合的特性。
配方实施例：
以下是包含本公开的化合物的代表性药物配方。
片剂配方
将以下成分充分混合，并压成单刻痕片。
胶囊配方
将以下成分充分混合，并充填到硬壳明胶胶囊中。
注射剂配方
本公开的化合物(例如化合物1)溶于2％HPMC、1％Tween 80的去离子水溶液，用MSA调至pH 2.2，适量至至少20mg/mL
吸入用组合物
为了制备供吸入递送的药物组合物，将20mg本文所公开的化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物倒入适于吸入施用的吸入递送单元，诸如喷雾器。
局部用凝胶组合物
为了制备局部用凝胶药物组合物，将100mg本文所公开的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL USP级纯乙醇混合。然后将所得的凝胶混合物倒入适于局部施用的容器，诸如管。
滴眼液组合物
为了制备滴眼液药物组合物，将100mg本文所公开的化合物与0.9g NaCl在100mL纯化水中混合，然后使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得的等渗溶液倒入适于眼科施用的眼用递送单元，诸如滴眼剂容器。
鼻喷剂溶液
为了制备鼻喷剂药物溶液，将10g本文所公开的化合物与30mL0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)混合。将溶液置于被设计成每次施加递送100ul喷剂的喷鼻器中。

Claims (36)

1.一种式(III)的化合物：
其中：
J为N；
J’为CR1，其中R1为氢；
Ar为苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自羟基、烷氧基或卤基的取代基取代；
R2为氢；烷基；炔基；酰基；烷氧基羰基；卤代烷基；任选地被羟基取代的环烷基；环烷基烷基；羟烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷基氧基烷基；氨基烷基；杂环基，其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；杂环基烷基，其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；苯基或杂芳基；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)、(c)或(h)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基；
环C为吡咯烷基或哌啶基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到所述Q基团；
环K和L独立地为氮杂环丁烷基或吡咯烷基；
每个R3为氢或烷基；并且
每个R4为氢或烷基；或
(ii)Q为杂亚烷基或氨基杂亚烷基，并且
X为式(e)的基团：
其中：
环D为杂环氨基；
R7和R8独立地为氢或烷基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X为式(g)的基团：
其中：
环E为杂环氨基；
R11和R12独立地为氢；
每个Y为–CO-；
每个Rb为氢；
每个Rc为氢；烷基或被一个、两个或三个独立地选自–NRR’的取代基取代的烷基，其中R为烷基并且R’为烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键和/或其药学上可接受的盐；
前提条件是：(1)当环C为哌啶基时，则Q和–NRb-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(2)当环D或E为哌啶基时，则Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和–Y-CH＝CRcRd彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和–NRb-Y-CH＝CRcRd或Q和-Y-CH＝CRcRd彼此处于(1,3)位；
其中，
烷基意指一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或三至六个碳原子的支链饱和单价烃基；
烷氧基意指-OR基，其中R为烷基；
炔基意指含有三键的两至六个碳原子的直链单价烃基或三至六个碳原子的支链单价烃基；
环烷基意指三至十个碳原子的环状饱和单价烃基；
杂环基意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N或O的杂原子，其余的环原子为C；另外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可任选地被–CO-基团替代；
杂芳基意指5至10个环原子的单价单环或双环芳族基团，其中一个或多个环原子为选自N的杂原子，其余的环原子为碳；
氮杂桥接的杂环氨基意指具有7至10个环原子的饱和双环，其具有两个或更多个共同的原子并且其中一个、两个或三个环原子为选自N的杂原子，其余的环原子为C，前提条件是至少两个环原子为N；
杂亚烷基意指亚烷基，其中亚烷基链中的一个、两个或三个碳原子独立地被选自–NR-和O的杂原子替代，其中R为氢或烷基；
氨基杂亚烷基意指亚烷基，其中亚烷基链中的一个碳原子被–NRy-替代，其中Ry为烷氧基烷基；
杂环氨基意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子为选自N的杂原子，其余的环原子为C，前提条件是环原子中的至少一个为N。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
(i)Q为亚烷基；并且
X为式(a)、(b)或(c)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基；
环C为吡咯烷基或哌啶基，其中上述(a)、(b)和(c)环中的氮原子附接到所述Q基团；
每个R3为氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤基；并且
每个R4为氢、烷基、羟基、烷氧基或卤基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X为式(e)的基团：
其中：
环D为杂环氨基；
R7和R8独立地为氢或烷基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-并且
X为式(g)的基团：
其中：
环E为杂环氨基；
R11和R12独立地为氢；
每个Y为–CO-；
Rb为氢；
每个Rc为氢；烷基或被一个、两个或三个独立地选自–NRR’的取代基取代的烷基，其中R为烷基并且R’为烷基；并且
每个Rd为氢或烷基；或
每个Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子可形成键得到三键。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(a)的基团。
4.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为正亚丙基并且X为式(a)的基团。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的-Q-X中的为
6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(c)的基团。
7.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为杂亚烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为–(CH2)2-O-并且X为式(e)的环，其中环D为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式的–Q-X中的为：
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为式(e)的环，其中式的–Q-X中的为：
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为亚烷基并且X为式(h)的基团。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Q-X为其中*C处的立体化学为(R)或(S)或其混合物。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为氨基杂亚烷基并且X为式(e)的基团。
14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-Q-X为其中Ry为烷氧基烷基。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为烷基；任选地被羟基取代的环烷基；环烷基烷基；氨基烷基；羟烷基；烷氧基烷基氧基烷基或杂环基烷基，其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基的取代基取代。
16.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基或烷氧基烷基氧基烷基。
17.根据权利要求2至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、甲基羰基、甲氧基乙氧基乙基或–*CH(CH3)CH2-OCH3，其中*C处的立体化学为(R)或(S)。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为3-甲氧基苯基、2-卤基-3-甲氧基苯基、2-卤基-5-甲氧基苯基、2-卤基-3,5-二甲氧基苯基、2,6-二卤代-3,5-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-卤代苯基或2,6-二卤代苯基。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar为2-氯-3,5-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-氯苯基或2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc和Rd为氢。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为烷基并且Rd为氢。
22.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc为–CH2NRR’，其中R为烷基并且R’为烷基。
23.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd和附接到基团Y的碳上的氢原子形成键得到三键。
24.一种化合物，其选自由以下组成的组：
或其各个E或Z异构体；
和/或任何以上化合物的药学上可接受的盐。
25.一种化合物，其选自：
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-2-氨基-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(3-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)丙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或其药学上可接受的盐。
26.一种化合物，其选自：
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(乙基)氨基)乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
8-(2-((1-丙烯酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基)乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-2-((1-甲氧基丙烷-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或
8-(2-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(2-甲氧基乙基)氨基)乙基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(乙基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
和/或其药学上可接受的盐。
27.一种化合物，其选自：
(R)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
(S)-8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；或8-((1-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的R和S异构体的混合物；和/或其药学上可接受的盐。
28.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐；及药学上可接受的赋形剂。
29.药物组合物用于制备抑制患者中的FGFR的药物的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。
30.任选地与至少一种其它抗癌剂联合施用的药物组合物用于制备治疗患者中的癌症的药物的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、食道癌、黑素瘤、结肠癌、肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管瘤、胶质瘤、胆管细胞癌、8,11骨髓增生综合征、涉及FGFR易位/融合的骨髓增生性病症、腺泡型横纹肌肉瘤、恶性横纹肌样瘤、胶质母细胞瘤、肌肉浸润性膀胱癌或肾癌或前列腺癌。
32.根据权利要求30所述的用途，其中所述至少一种其它抗癌剂选自EGFR、MET、VEGFR、PI3K、MTOR、MEK、蛋白酶体或泛素连接酶抑制剂。
33.一种式(II)的中间体：
其中：
Ar为苯基，其任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自羟基、烷氧基或卤基的取代基取代；
R1为氢；
R2为氢；烷基；炔基；酰基；烷氧基羰基；卤代烷基；环烷基烷基、羟烷基、烷氧基烷基；烷氧基烷基氧基烷基；氨基烷基；杂环基，其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；杂环基烷基，其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；苯基或杂芳基；以及
(i)Q为亚烷基；并且
X’为式(a’)、(b’)或(c’)的基团：
其中：
环B为氮杂桥接的杂环氨基；
环C为吡咯烷基或哌啶基，其中上述(a’)、(b’)和(c’)环中的氮原子附接到所述Q基团；
每个R3为氢或烷基；并且
每个R4为氢或烷基；或
(ii)Q为杂亚烷基，并且
X’为式(e’)的基团：
其中：
环D为杂环氨基；
R7和R8独立地为氢或烷基；或
(iii)Q为-亚烷基-亚环烷基-亚烷基-，并且
X’为式(g’)的基团：
其中：
环E为杂环氨基；
R11和R12独立地为氢；并且
Rb为氢；
和/或其盐；
前提条件是：(1)当环C为哌啶基时，则Q和哌啶基环中的–NHRb彼此处于间位或对位；(2)当环C、D或E为哌啶基时，则Q和所述哌啶基环中的NH基团彼此处于间位或对位；(3)当环D或E为哌嗪基时，则Q和所述哌嗪基环中的NH基团彼此处于对位；以及(4)当环C、D或E为吡咯烷基或氮杂环丁烷基时，则Q和所述吡咯烷基及氮杂环丁烷基环中的NH基团彼此处于(1,3)位；
其中，烷基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、氮杂桥接的杂环氨基、杂亚烷基和杂环氨基如权利要求1中所定义。
34.根据权利要求33所述的中间体，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基，Ar为2-氯-3,5-二甲氧基苯基或2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基，并且-Q-X’为
35.一种制备根据权利要求2所述的化合物的方法，所述方法包括使式(II)的化合物：
其中：
R1为氢；
R2为氢；烷基；炔基；酰基；烷氧基羰基；卤代烷基；环烷基烷基；羟烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷基氧基烷基；氨基烷基；杂环基，其中杂环基任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；杂环基烷基，其中杂环基烷基中的杂环基环任选地被两个或三个独立地选自烷基的取代基取代；苯基或杂芳基；以及
Ar、Q和X’如在以上权利要求33中的式(II)化合物中所定义；
(i)与式RcRdC＝CHYLG或RcC＝CYLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中Y为–CO-，并且Rc和Rd如以上权利要求2中所定义，以及LG为离去基团；或
(ii)与式RcRdC＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应，其中Rc和Rd如以上权利要求2中所定义，以得到根据权利要求2所述的化合物，其中Y为-CO-；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成游离碱；
其中，烷基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环基和杂芳基如权利要求1中所定义。
36.根据权利要求35所述的方法，其中使所述式(II)化合物，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基，Ar为2-氯-3,5-二甲氧基苯基或2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基并且-Q-X’为
(i)与式CH2＝CHCOLG的化合物在酰化反应条件下反应，其中LG为离去基团；或
(ii)与式CH2＝CHCOOH的化合物在氨基酸反应条件下反应；以得到根据权利要求2所述的化合物，其中R2为氢、烷基、酰基、烷氧基烷基氧基烷基或烷氧基烷基，Ar为2-氯-3,5-二甲氧基苯基或2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基，-Q-X’为 Y为CO并且Rc和Rd为氢；
(iii)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成酸加成盐；或
(iv)任选地将得自步骤(i)或(ii)的化合物转化成游离碱。
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