JP2017505782A - 線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤としてのキノロン誘導体 - Google Patents

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Abstract

線維芽細胞増殖因子阻害剤(FGFR)であり、したがってFGFRの阻害により治療可能な病気の治療に有用である化合物を開示する。かかる化合物を含有する医薬組成物、及びかかる化合物の調製プロセスもまた、開示する。

Description

本開示は、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤(FGFR)であり、そのためにFGFRの阻害により治療可能な病気の治療に有用である、ある種の化合物を提供する。かかる化合物を含有する医薬組成物、及びかかる化合物の調製プロセスもまた提供する。
線維芽細胞増殖因子(FGF)及びこれらの受容体(FGFR)は、組織修復、造血、骨成長、脈管形成、及び胚発生の他の側面に関する生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たす。FGFシグナル伝達経路の変更もまた、ヒト疾患における重要な原動力として台頭してきた。FGFシグナル伝達は、遺伝子増幅、変異及び転座の活性化、過剰発現、変調したFGFR遺伝子のスプライシング、並びに、FGFRのリガンドの自己分泌または傍分泌過剰産生を含む複数の機構を通して制御解除をすることができる。制御解除したFGFシグナル伝達は、乳癌(Ray,M.E.,et.al.,2004.Genomic and expression analysis of the 8p11−12 amplicon in human breast cancer cell lines.Cancer Res 64:40−47を参照)、多発性骨髄腫(Keats,J.J.,et.al.,2006.Ten years and counting:so what do we know about t(4;14)(p16;q32)multiple myeloma.Leuk Lymphoma 47:2289−2300を参照)、非浸潤性膀胱癌(Billerey,C.,et al.2001.Frequent FGFR3 mutations in papillary non−invasive bladder(pTa)tumors.Am J Pathol 158:1955−1959を参照)、子宮体癌(Pollock,P.M.,et al.2007.Frequent activating FGFR2 mutations in endometrial carcinomas parallel germline mutations associated with craniosynostosis and skeletal dysplasia syndromes.Oncogene 26:7158−7162を参照)、胃癌(Jang,J.H., et.al.,2001.Mutations in fibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3 genes associated with human gastric and colorectal cancers.Cancer Res 61:3541−3543を参照)、前立腺癌(Sahadevan,K.,D et.al., 2007.Selective over−expression of fibroblast growth factor receptors 1 and 4 in clinical prostate cancer.J Pathol 213:82−90を参照)、肺癌(Hammerman P,et al.Genomic characterization and targeted therapeutics in squamous cell lung cancer [abstract];Proceedings of the 14th World Conference on Lung Cancer;2011 3−7 July;Aurora(CO);及びInternational Association for the Study of Lung Cancer;2011を参照)、食道癌(Hanada K,et al.,Identification of fibroblast growth factor−5 as an overexpressed anti−gen in multiple human adenocarcinomas.Cancer Res 2001;61:5511−6を参照)、胆管癌(Arai,Y.,et al.2014.Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma.Hepatology 59,1427−1434及びBorad,M.J.,et al.2014).Integrated genomic characterization reveals novel,therapeutically relevant drug targets in FGFR and EGFR pathways in sporadic intrahepatic cholangiocarcinoma.PLoS genetics 10,e1004135を参照)、グリア芽腫(Rand V.,et.al.Sequence survey of receptor tyrosine kinases reveals mutations in glioblastomas.Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:14344−9及びParker,et.al.2014.Emergence of FGFR family gene fusions as therapeutic targets in a wide spectrum of solid tumours.The Journal of pathology 232,4−15を参照)を含むヒトの腫瘍において詳細に記録されてきた。FGFR1の転座及びFGFR1の融合は、8p11骨髄増殖性症候群で頻繁に観察されている(Jackson,C.C.,Medeiros,L.J.,and Miranda,R.N.(2010).8p11 myeloproliferative syndrome:a review.Human pathology 41,461−476)。FGFR3で変異を活性化することは、軟骨無形成症(Bellus,G.A.,et.al.,1995.Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3.Am J Hum Genet 56:368−373;Bellus,G.A.,et.al.,1995.A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia.Nat Genet 10:357−359;及びRousseau,F.,et.al.,1994.Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor−3 in achondroplasia.Nature 371:252−254を参照)、クルーゾン外骨格症候群(dermoskeletalsyndromes)(Robin,N.H.,et.al.,1993.FGFR−Related Craniosynostosis Syndromesを参照)、低軟骨形成症(hyopochondroplasia)(Prinos,P.,et.al.,1995.A common FGFR3 gene mutation in hypochondroplasia.Hum Mol Genet 4:2097−2101を参照)、ムエンケ症候群(Muenke,M.,et al.1997.A unique point mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene(FGFR3)defines a new craniosynostosis syndrome.Am J Hum Genet 60:555−564を参照)、SADDAN(発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症)(Bellus,G.A.,et al.1999.Severe achondroplasia with developmental delay and acanthosis nigricans(SADDAN):phenotypic analysis of a new skeletal dysplasia caused by a Lys650Met mutation in fibroblast growth factor receptor 3.Am J Med Genet 85:53−65; Tavormina,P.L.,et al.1999.A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene.Am J Hum Genet 64:722−731を参照)、致死性骨異形成症(d’Avis,P.Y.,et.al.,1998.Constitutive activation of fibroblast growth factor receptor 3 by mutations responsible for the lethal skeletal dysplasia thanatophoric dysplasia type I.Cell Growth Differ 9:71−78; Kitoh,H.,et.al.,1998.Lys650Met substitution in the tyrosine kinase domain of the fibroblast growth factor receptor gene causes thanatophoric dysplasia Type I.Mutations in brief no.199.Online.Hum Mutat 12:362−363;及びTavormina,P.L.,et.al.,1995.Thanatophoric dysplasia(types I and II)caused by distinct mutations in fibroblast growth factor receptor 3.Nat Genet 9:321−328を参照)、扁平椎致死性骨格形成異常(Brodie,S.G.,et.al.,1999.Platyspondylic lethal skeletal dysplasia,San Diego type,is caused by FGFR3 mutations.Am J Med Genet 84:476−480を参照)、並びに子宮頚癌(Cappellen,D.,et.al.,1999.Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas.Nat Genet 23:18−20を参照)を含む、多数の小人症候群の原因となることが示されている(Harada,D.,et.al.,2009.FGFR3−related dwarfism and cell signaling.J Bone Miner Metab 27:9−15を参照)。
FGFR4において変異を活性化することは、横紋筋肉腫で確認されている(Shukla,N.,et.al.,Oncogene mutation profiling of pediatric solid tumors reveals significant subsets of embryonal rhabdomyosarcoma and neuroblastoma with mutated genes in growth signaling pathways.Clin Cancer Res 18:748−757及びMarshall,A.D.,et.al.,PAX3−FOXO1 and FGFR4 in alveolar rhabdomyosarcoma.Mol Carcinog 51:807−815を参照)。これらの理由により、FGFRは病気の治療に対する魅力的な治療標的である。
式(III)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
JはNまたはCHであり;
J’はNまたはCRであり、式中Rは水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環及びヘテロアリールは、1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり、かつ
(i)Qはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Xは式(a)、(b)、(c)、もしくは(h)の基であり、
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
環K及びLは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる;化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;を提供し、
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレン、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であることを条件とする。
また、式(I’)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
JはNまたはCHであり;
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−NR(アルキレン)−Z−CH=CR、及び−Z−CH=CRから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Z−CH=CRはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;ヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRである);または−Z−CH=CRであり;
式中:
nは0〜3であり;
各Zは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;
各Rは水素もしくはアルキルであるか;または
各R及び基Zに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであり;かつ
(i)−Q−Xはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニルアルキル、5もしくは6員のヘテロアラルキル(フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、5もしくは6員のヘテロアリール、及び5もしくは6員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル(ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルヘテロアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)であるか;または
(ii)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり:
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(iii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iv)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる;化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;も提供し、
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレン、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;(4)環C、
D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRまたはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であり;並びに、(5)Qが式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、または(g)の基でない場合、Rは(i)−Z−CH=CR、または(ii)少なくとも−Z−CH=CRもしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されたヘテロシクリル、または(iii)アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されている)であることを条件とする。
第1の態様では、式(I)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−NR(アルキレン)−Z−CH=CR、及び−Z−CH=CRから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Z−CH=CRはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;ヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRである);または−Z−CH=CRであり;
式中:
nは0〜3であり;
各Zは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;
各Rは水素もしくはアルキルであるか;または
各R及び基Zに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであり;かつ
(i)−Q−Xはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニルアルキル、5もしくは6員のヘテロアラルキル(フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、5もしくは6員のヘテロアリール、及び5もしくは6員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル(ヘテロシクリルのヘテロシクリル環、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)であるか;または
(ii)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(iii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iv)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる;化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;を提供し、
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であり;かつ(5)
Qが式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、または(g)の基でない場合、Rは(i)−Z−CH=CR、または(ii)少なくとも−Z−CH=CRもしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されたヘテロシクリル、または(iii)アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されている)であることを条件とする。
第1の態様の一実施形態において、式(IA)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
は水素、ハロ、またはアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる;化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;を提供し、
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレン、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であることを条件とする。
第1の態様の別の実施形態において、式(IB)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
はヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−NR(アルキレン)−Z−CH=CR、もしくは−Z−CH=CRから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Z−CH=CRはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする)、フェニル、ヘテロアリール(フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−NH(アルキレン)−Z−CH=CRである)、または−Z−CH=CRであり;ただし、Rがヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリル環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRもしくは−Z−CH=CRにて置換されており、Rがフェニルもしくはヘテロアリールであるならば、フェニルもしくはヘテロアリール環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されていることを条件とし、
式中:
各Zは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;
各Rは水素もしくはアルキルであるか;または
各R及び基Zに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;かつ
各Rは水素またはアルキルであり;かつ
Q−Xはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニルアルキル、5もしくは6員のヘテロアラルキル(フェニル、フェニルアルキルのフェニル環、5もしくは6員のヘテロアリール、及び5もしくは6員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、並びにヘテロシクリルヘテロアルキル(ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環、及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である、化合物を提供する。
第1の態様の第3の実施形態において、式(IC)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
はヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−NR(アルキレン)−Z−CH=CR、及び−Z−CH=CRから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Z−CH=CRはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする)、フェニル、ヘテロアリール(フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の1つは、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRである)、または−Z−CH=CRであり、ただし、Rがヘテロシクリルであるならば、ヘテロシクリル環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRまたは−Z−CH=CRで置換されており、Rがフェニル、またはヘテロアリールであるならば、フェニルまたはヘテロアリール環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されていることを条件とし;
式中:
nは0〜3であり;
各Zは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;
各Rは水素もしくはアルキルであるか;または
各R及び基Zに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;かつ
各Rは水素またはアルキルであり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる;化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;を提供し、
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレン、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニル、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRまたはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であることを条件とする。
式(IA)の化合物は、式(III)の化合物の一部である。
一実施形態では、式(III)、(I’)、(I)の化合物または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ(及び、本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態)は、−NR−Y−CH=CRまたは−Y−CH=CR基にて置換された場合、FGFR1のCys488、FGFR2のCys491、FGFR3のCys482、またはFGFR4のCys477の少なくともいずれか1つと不可逆的共有結合を形成することができる。別の実施形態において、式(III)、(I’)、(IB)の化合物(及びこれらの任意の実施形態)が−NR(アルキレン)−Z−CH=CRまたは−Z−CH=CR基にて置換された場合、FGFR4のCys552と不可逆的共有結合を形成することができる。
別の実施形態において、化合物式(III)、(I’)、(I)及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか(及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態)と、FGFR1、2、3、または4の少なくともいずれか1つにより形成された共有結合の不可逆性は、以下の生物学的実施例6または7に記載される質量分析法により測定される。別の実施形態において、化合物式(III)、(I’)、(I)または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ(及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態)と、FGFR1のCys488、FGFR2のCys491、FGFR3のCys482、またはFGFR4のCys477もしくはCys552の少なくともいずれか1つにより形成された共有結合の不可逆性は、以下の生物学的実施例7、方法Bに記載した質量分析法により測定される。
第2の態様では、本開示は、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(もしくは本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ;並びに製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
第3の態様では、本開示は、1種以上のFGFR、特にFGFR1、2、3、及び4の1種以上を阻害することにより治療可能な病気を、かかる治療の必要性が認められる患者において治療する方法に関し、この方法は、その必要性が認められる患者に、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(もしくは本明細書で記載されるそれらの任意の実施形態)、または治療的有効量の、薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ、並びに製薬上許容できる賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。一実施形態では、病気は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、膠腫、胆管癌、8,11骨髄増殖性症候群、FGFRの転座/融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌である。別の実施形態において、病気は、軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、SADDAN(発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症)、致死性骨異形成症、並びに扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群を含む。別の実施形態において、癌はグリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌または腎癌である。
別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、常染色体優性低リン血症性くる病(ADHR)、常染色体劣性低リン血症性くる病(ARHR)、X染色体連鎖性低リン血症性くる病(XLH)、腫瘍性骨軟化症(TIO)、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての過剰FGF23及び低リン血症の治療に対して有用である。
第4の態様では、本開示は、薬剤として使用するための、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(もしくは本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つに関する。一実施形態では、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫(cholioangiosarcoma)、膠腫、胆管細胞癌(cholioangiocarcinoma)、8,11骨髄増殖性症候群、FGFRの転座/融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌治療に有用である。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、SADDAN(発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症)、致死性骨異形成症、及び扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群の治療に有用である。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、常染色体優性低リン血症性くる病(ADHR)、常染色体劣性低リン血症性くる病(ARHR)、X染色体連鎖性低リン血症性くる病(XLH)、腫瘍性骨軟化症(TIO)、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての過剰FGF23及び低リン血症の治療に対して有用である。
第5の態様では、FGFRの活性が病状及び病気の症状の両方またはいずれかに寄与する、患者の病気の治療のための薬剤製造における、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ(及び本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態)の使用が提供される。一実施形態では、病気は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、膠腫、胆管細胞癌、8,11骨髄増殖性症候群、FGFRの転座/融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、及び前立腺癌等の癌である。別の実施形態において、病気は軟骨無形成症、クルーゾン外骨格症候群、低軟骨形成症、ムエンケ症候群、SADDAN(発育遅延及び黒色表皮症を伴う重度の軟骨無形成症)、致死性骨異形成症、及び扁平椎致死性骨格形成異常を含む小人症候群を含む。別の実施形態において、病気は、常染色体優性低リン血症性くる病(ADHR)、常染色体劣性低リン血症性くる病(ARHR)、X染色体連鎖性低リン血症性くる病(XLH)、腫瘍性骨軟化症(TIO)、腎移植、表皮母斑症候群、骨空洞性骨異形成症、及びマッキューン・オルブライト症候群の結果としての低リン血症である。
癌の治療を伴う、上記の任意の態様には、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つ(もしくは本明細書にて開示したこれらの任意の実施形態)を、EGFR阻害剤であるゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、イコチニブ、ネラチニブ、ロシレチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブ等の、少なくとも1つの追加の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む実施形態が更に存在する。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、ラパチニブ、トラスツズマブ、及びペルツズマブを含むHER2/neu阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施形態において、本開示の化合物、例えば式(III)、(I’)、もしくは(I)(及び本明細書で記載されるこれらの任意の実施形態)、または薬剤として許容されるそれらの塩の少なくともいずれか1つは、イデラリシブ、ブパルリシブ、BYL719、及びLY3023414を含むPI3k/mTOR阻害剤と組み合わせて投与される。併用療法が用いられる場合、作用物質は同時にまたは連続的に投与することができる。
第6の態様では、式(II)の中間体:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
X’は式(a’)、(b’)、もしくは(c’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、上述(a’)、(b’)、及び(c’)の環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
X’は式(d’)もしくは(e’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
X’は式(f’)もしくは(g’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
は水素もしくはアルキルである;中間体、及びその塩の両方またはいずれかであり;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジン−1−イルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環の−NHRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環のNH基は互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルであれば、Q及びピペラジニル環のNH基は互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のNH基は互いに(1,3)であることを条件とする。
第6の態様の一実施形態において、R、R、Ar、Q、及びX’は以下の実施形態A、B、C、D、E、F、G、及びHで規定される通りであり、かつこれらに含有される基は、X中のY−CH=CRを除いて、水素により置換される。第6の態様の別の実施形態において、−Q−X’は3−ピペラジン−1−イルプロピルである。第6の態様の更に別の実施形態において、Rは水素であり、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中、Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’は
Figure 2017505782

である。好ましくは、Q−X’は
Figure 2017505782

である。
第7の態様では、式(IA)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中、Ar、R、R、Q、及びXは、上の式(IA)の化合物で規定した通りである、化合物の製造プロセスであって、
式(II)の化合物
Figure 2017505782

であって、式中、Rは水素、アルキル、またはハロであり、Ar、R、Q、及びX’は上の式(II)の化合物で規定した通りである、化合物を、
(i)式RC=CHYLGもしくはRC=CYLGの化合物(式中、Yは−CO−もしくは−SO−であり、R及びRは上の式(IA)で規定した通りであり、かつLGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
(ii)アミノ酸反応条件下にて式RC=CHCOOHの化合物と
反応させること;
(iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た式(IA)の化合物を酸添加塩に転換すること;または
(iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た式(IA)の化合物を遊離塩基に転換すること、を含む、製造プロセスを提供する。
第7の態様の一実施形態において、このプロセスは式(IA)の化合物の製造に関し、式中、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中、Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、Q−X’は
Figure 2017505782

である。好ましくは、−Q−X’は
Figure 2017505782

であり、YはOであり、かつR及びRは水素であり;
式(II)の化合物(式中、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、アセチル、メトキシカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’は
Figure 2017505782

であり;好ましくは
Figure 2017505782

(i)式CH=CHCOLGの化合物(式中、LGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
(ii)アミノ酸反応条件下にて式CH=CHCOOHの化合物と
反応させること;
(iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を酸添加塩に転換すること;または
(iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を遊離塩基に転換すること、を含む。
第7の態様の更に別の実施形態、及びその中の実施形態において、LGはハロ、好ましくはクロロである。
第8の態様において、式(IIA)の中間体:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
X’は式(h’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環K及びLは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
X’は式(d’)もしくは(e’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arはフェニレンもしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロである;中間体、もしくは
またはこれらの塩の少なくともいずれか1つ;を提供し、かつ
は、水素もしくはアルキルであり;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンまたは6員のヘテロアリーレンである場合、Q及び−NHRは互いにメタまたはパラであり;(2)環Dがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環のNH基は互いにメタまたはパラであり;(3)環Dがピペラジニルである場合、Q及びピペラジニル環のNH基は互いにパラであり;並びに(4)環Dがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のNH基は互いに(1,3)であることを条件とする。
第7の態様の一実施形態において、R、R、Ar、Q、及びX’は以下の実施形態(Mb)〜(Mi)に規定する通りである。
合成実施例番号61及び80の化合物に対する、以下の生物学的実施例4で記載した通りに行った、SNU−16ヒト胃癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害をそれぞれ、図1及び2に示す。 合成実施例番号61及び80の化合物に対する、以下の生物学的実施例4で記載した通りに行った、SNU−16ヒト胃癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害をそれぞれ、図1及び2に示す。 合成実施例14及び38の化合物に対する、以下の生物学的実施例4で記載した通りに行ったSNU−16異種移植モデルにおけるpFGFR阻害を、図3に示す。
定義:
特に指示しない限り、本明細書及び本特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために規定され、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、ペンチル等を意味する。
「アルキレン」とは特に指示しない限り、1〜6個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルプロピレン、2−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルキニル」とは、三重結合を含有する2〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばプロピニル、ブチニル等を意味する。
「アルキルチオ」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−SRラジカル、例えばメチルチオ、エチルチオ等を意味する。
「アルキルスルホニル」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−SORラジカル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等を意味する。
「アミノ」とは、−NHを意味する。
「アルキルアミノ」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−NHRラジカル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または2−プロピルアミノ等を意味する。
「アミノアルキル」とは、式中、R’及びR’’は独立して、上で規定した水素またはアルキルである−NR’R”で置換された、1〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノメチル等を意味する。
「アルコキシ」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−ORラジカル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、もしくは2−プロポキシまたはn−、イソ−もしくはtert−ブトキシ等を意味する。
「アルコキシアルキル」とは、上で規定した1つまたは2つのアルコキシ基等、少なくとも1つのアルコキシ基で置換された1〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば2−メトキシエチル、1−、2−、または3−メトキシプロピル、2−エトキシエチル等を意味する。
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、式中、Rが上で規定したアルコキシアルキルである−アルキレン−(O)Rラジカル、例えばメトキシエトキシメチル、エトキシエトキシエチル等を意味する。
「アルコキシアルキルオキシ」とは、式中、Rが上で規定したアルコキシアルキルである−(O)Rラジカル、例えばメトキシエトキシ、エトキシエトキシ等を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−C(O)ORラジカル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を意味する。
「アシル」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−C(O)Rラジカル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル等を意味する。
「アシルアミノ」とは、式中、Rが上で規定したアルキルである−NHC(O)Rラジカル、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル等を意味する。
「アラルキル」とは、式中、Rが上で規定したアリールである−(アルキレン)−Rラジカル、例えばベンジル、フェネチル等を意味する。
「アリール」とは、6〜10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アザ架橋ヘテロシクロアミノ」とは、2つ以上の原子が共通であり、かつ1、2、または3つの環原子がN、OまたはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子は、少なくとも2つの環原子がNである場合Cである、7〜10個の環原子を有する飽和二環式環、例えばオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン、またはデカヒドロ−2,6−ナフチリジン等を意味する。
「アミノヘテロアルキレン」とは、アルキレン鎖の1つの炭素原子が−NR−により置換されている、上で規定したアルキレンを意味し、式中、Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−(アルキレン)−NRR’である(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル:アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されており、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、これらが結合する窒素原子と共に、本明細書で定義されるアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されたヘテロシクロアミノを形成する)。
「架橋ヘテロシクロアミノ」とは、2つ以上の原子が共通であり、かつ1、2、または3つの環原子がN、OまたはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、少なくとも1つの環原子がNである場合、残りの環原子はCである7〜10個の環原子を有する飽和二環式環、例えば、オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロリル、2ーアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7−アザビシクロ[4.2.0]オクタン、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン、またはデカヒドロ−2,6−ナフチリジン等を意味する。
「シクロアルキル」とは、3〜10個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等を意味する。
「シクロアルキルアルキル」とは、式中、Rが上で規定したシクロアルキルである−(アルキレン)−Rラジカル、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等を意味する。
「シクロアルキレン」とは、別途明記されない限り、上で規定した二価シクロアルキルを意味する。
「カルボキシ」とは、−COOHを意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、式中、R及びR’が上で規定したアルキルである−NRR’ラジカル、例えばジメチルアミノ、メチルエチルアミノ等を意味する。
「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
「ハロアルキル」とは、フッ素または塩素等の1〜5個のハロゲン原子といった、1つ以上のハロゲン原子にて置換されている、上で規定したアルキルラジカルを意味し、異なるハロゲンにて置換されたもの、例えば−CHCl、−CF、−CHF、−CHCF、−CFCF、−CF(CH等を含む。アルキルがフルオロのみにて置換されている場合、本出願においてはフルオロアルキルと称することができる。
「ハロアルコキシ」とは、式中、Rが上で規定したハロアルキルである−ORラジカル、例えば−OCF、−OCHF等を意味する。Rが、アルキルがフルオロのみにて置換されているハロアルキルである場合、本出願においてはフルオロアルコキシと呼ばれる。
「ヒドロキシアルキル」とは、1つまたは2つのヒドロキシ基にて置換された1〜6個の炭素原子の直鎖一価炭化水素ラジカル、または3〜6個の炭素の分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、2つのヒドロキシ基が存在するならば、これらは共に同一炭素原子上に存在しない。代表例としては、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシ−エチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル、好ましくは2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル及び1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」とは、1つまたは2つの環原子がN、OもしくはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、残りの環原子はCである、4〜8個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。更に、ヘテロシクリル環の1つまたは2つの環炭素原子は任意に、−CO−基により置換することができる。より具体的には、用語「ヘテロシクリル」は、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2−オキソピロリジニル、2−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロ−ピラニル、チオモルホリノ等を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、環が芳香族でなければ、1つまたは2つの環二重結合を含有することができる。ヘテロシクリル基が少なくとも1つの窒素原子を含有する場合、本明細書においてはヘテロシクロアミノとも呼ばれ、これはヘテロシクリル基の部分集合である。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、式中、Rが上で規定したヘテロシクリル環である−(アルキレン)−Rラジカル、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等を意味する。
「ヘテロシクリルヘテロアルキル」とは、式中、Rが本明細書で定義されるヘテロシクリル環及びヘテロシクリル並びにヘテロアルキレンである、−(ヘテロアルキレン)−Rラジカル、例えばピペリジン−4−イルオキシエチル、アゼチジン−3−イルオキシエチル等を意味する。
「ヘテロシクロアミノ」とは、1つまたは2つの環原子がN、OもしくはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、環原子の少なくとも1つがNであるならば、残りの環原子はCである、4〜8個の環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。更に、ヘテロシクロアミノ環の1つまたは2つの環炭素原子は任意に、−CO−基により置換することができる。特に指示しない限り、ヘテロシクロアミノ環は任意に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される1、2、または3個の置換基にて置換することができる。
「ヘテロアリール」とは、特に指示しない限り、5〜10個の環原子の一価単環式または二環式芳香族ラジカルを意味し、1つ以上の(一実施形態では、1、2、または3個の)環原子が、N、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。代表例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で定義する場合、用語「ヘテロアリール」及び「アリール」は相互排他的である。ヘテロアリール環が5または6環原子を含有する場合、本明細書において、5または6員のヘテロアリールとも称される。
「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリールラジカルを意味する。
「ヘテロアラルキル」とは、式中、Rが上で規定したヘテロアリールである−(アルキレン)−Rラジカル、例えばピリジニルメチル等を意味する。ヘテロアラルキルのヘテロアリール環が5または6環原子を含有する場合、本明細書においては5または6員のヘテロアラルキルとも称される。
「ヘテロアルキレン」とは、アルキレン鎖の1、2、または3つの炭素原子が独立して、−NR−、O、S、及びSOから選択されるへテロ原子により置換されている、上で規定したアルキレン(式中、Rは水素または上で規定したアルキルである)、例えば−CH−CH−O、−CH−CH−NH−、−CH−CH−N(CH)−等を意味する。
本開示は、本開示の化合物(I)の保護誘導体を更に含む。例えば、本開示の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール、または窒素原子(単数または複数)を含有する任意の基等の基を含有する場合、これらの基は好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の全体目録はT.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.(1999)に見出すことができ、その開示は全体が本発明において参照により組み込まれる。本開示の化合物の保護誘導体は、当該技術分野において既知の方法により調製することができる。
本開示は、本開示の化合物の多形形態及び重水素化形態、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかを更に含む。
化合物の「薬剤として許容される塩」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と共に形成された、もしくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’−メチレンビス−(3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられるか;または
酸性プロトンが親化合物に存在する場合に、形成された塩は、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか、もしくはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合しているかのいずれかである。薬剤として許容される塩は無毒性であると理解されている。好適な薬剤として許容される塩についての追加情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985に見出すことができ、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
本開示の化合物は不斉中心を有してよい。非対称に置換された原子を含有する、本開示の化合物は、光学的活性体またはラセミ体に単離されてよい。例えば物質の分解による、光学的活性体の調製方法は、当該技術分野において周知である。特定の立体化学または異性体が明確に示されない限り、全てのキラル、全てのジアステレオマー、キラルまたはジアステレオマーの全ての混合物、及びラセミ体が、本開示の範囲内である。また、化合物が(R)立体異性体として表される場合、これは不純物として、対応する(S)立体異性体を含有してよい、すなわち、(S)立体異性体を約5重量%未満、好ましくは2重量%未満で含有してよく、次いで、これはR及びS異性体の混合物として表され、混合物中のRまたはS異性体の量は5%、より好ましくは2w/w%より多いことも、当業者により理解されるであろう。
本開示のある種の化合物は、互変異性体及び幾何異性体の両方またはいずれかとして存在することができる。個々の形態及びこれらの混合物としての、可能なあらゆる互変異性体、並びにシス及びトランス異性体は、本開示の範囲内である。更に、本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、わずかな例のみが説明されるにも関わらず、前記アルキル基のあらゆる可能な異性体を含む。更に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル等の環状基が置換される場合、これらは、わずかな例のみが説明されるにも関わらず、全ての位置異性体を含む。更に、本開示の化合物の全ての水和物は、本開示の範囲内である。
「オキソ」または「カルボニル」とは=(O)基を意味する。
「任意に置換されたアリール」とは、アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したアリールを意味する。
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したヘテロアリールを意味する。
「任意に置換されたヘテロシクリル」とは、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている、上で規定したヘテロシクリルを意味する。
「任意の」または「任意に」とは、後述の事象または状況が生じてもよいが、必ずしも生ずる必要はなく、この記述は、事象または状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基にて任意に置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキルが存在してもよいが、必ずしも存在する必要はなく、この記述は、ヘテロシクリル基がアルキル基にて置換されている状況、及びヘテロシクリル基がアルキルにて置換されていない状況を含むことを意味する。
「薬剤として許容できる担体または賦形剤」とは、通常安全で無毒性であり、かつ生物学的にも別様にも、望ましくないわけではない医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、動物への使用、加えてヒトの薬学用途に対して許容される担体または賦形剤を含む。「製薬上許容できる担体/賦形剤」は、本明細書及び本特許請求の範囲で使用される場合、1つ、及び2つ以上のかかる賦形剤の両方を含む。
「フェニレン」とは、二価のフェニル基を意味する。
「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、または−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する)から独立して選択される1、2、または3つの置換基にて置換された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
「置換アルキレン」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、または−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つまたは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する)にて置換された、本明細書で定義されるアルキレン基を意味する。
「置換ヘテロアルキレン」とは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキルオキシ、または−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する)にて置換された、本明細書で定義されるヘテロアルキレン基を意味する。
「スピロヘテロシクロアミノ」とは、1、2、または3つの環原子はN、OまたはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、少なくとも1つの環原子がNであれば、残りの環原子はCであり、かつ環は1個のみの原子を介して結合している、6〜10個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、結合している原子はまた、スピロ原子とも呼ばれ、多くの場合四級炭素(「スピロ炭素」)である。代表例としては、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、2−アザスピロ[3.4]オクタン、2−アザスピロ[3.5]ノナン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アザスピロヘテロシクロアミノ」とは、1、2、または3つの環原子はN、OまたはS(O)(式中、nは0〜2の整数である)から選択されるへテロ原子であり、少なくとも2つの環原子がNであれば、残りの環原子はCであり、かつ環は1個のみの原子を介して結合している、6〜10個の環原子を有する飽和二環式環を意味し、結合している原子はまた、スピロ原子とも呼ばれ、多くの場合四級炭素(「スピロ炭素」)である。
病気を「治療する」または病気の「治療」とは、
(1)病気を予防すること、即ち、病気にさらされ得るかもしくはかかりやすくされ得るが、その病気の症状をまだ経験していないか、もしくは示していない哺乳類において、病気の臨床的症状が進行しないようにすること;
(2)病気を阻害すること、即ち、病気もしくはその臨床的症状の進行を止めるかもしくは低減すること;または
(3)病気を緩和すること、即ち、病気もしくはその臨床的症状の後退を引き起こすこと、を含む。
「治療上有効な量」とは、病気の治療をする患者に投与した場合に、病気のかかる治療を達成するのに十分に有効である、本開示の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、病気及びその重症度、並びに、治療される哺乳類の年齢、重量等に応じて変化するであろう。
実施形態:
実施形態AA
実施形態AAにおいて、上の概要に規定されている式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、JがCHである化合物である。
実施形態A
実施形態Aにおいて、化合物の1つの群では、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び、第1の態様(即ち、上の概要内)で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Rが水素である化合物である。実施形態Aにおいて、化合物の別の群では、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Rがシクロプロピルである化合物である。実施形態Aにおいて、化合物の更に別の群では、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Rがメチルである化合物である。実施形態Aにおいて、化合物の更に別の群では、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、及び上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、Rがクロロまたはフルオロである化合物である。
実施形態B
実施形態Bにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、概要の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、または、上の実施形態Aで規定した化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、の少なくともいずれか1つは、Arが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されているフェニルである化合物である。明確性のため、実施形態Bは、10個の群の化合物(化合物の各群は、その群の中に含有される化合物の薬剤として許容される塩を含む)を含有し、第1の群は、実施形態AAで開示した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかからなり、第2の群は、概要の第1の態様で開示した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかからなり、並びに、残りの8つの群の化合物は、実施形態Aで開示した化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかである(実施形態Aにおいて、異なるR基、即ち水素のみ、またはメチルのみ、またはクロロもしくはフルオロのみ、またはシクロアルキルのみを有する化合物の各群は、異なる群である)。以下の各実施形態における化合物の群の数を決定する場合にも、同一の分析を適用する。
(Bi)実施形態Bの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及びその塩の両方またはいずれかにおいては、Arは、メチル、アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されているフェニル環である。
(Bii)実施形態Bの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの別の群においては、Arは3−メトキシフェニル、2−ハロ−3−メトキシフェニル、2−ハロ−5−メトキシフェニル、2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−ハロフェニルまたは2,6−ジハロフェニルである。これら群の化合物において、ある群の化合物またはその塩の少なくとも1つにおいては、Arは2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、または2−ハロフェニルである。
(Biii)実施形態Bの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Arは2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニルである。実施形態Bの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Arは2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニルである。
(Biv)実施形態Bの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群においては、Arは2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニルである。
実施形態Bに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びこれらに含有されている、即ち、Arがハロ基にて置換されているフェニル(例えば2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル)である、上の(Bi)〜(Biv)に含有されている群の中で、化合物の1つの群においては、ハロはフルオロである。
実施形態Bに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びこれらに含有されている、即ち、Arがハロ基にて置換されているフェニル(例えば2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル)である、上の(Bi)〜(Biv)に含有されている群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群においては、ハロはクロロである。
実施形態C
実施形態Cにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、または、実施形態Aの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の、少なくともいずれか1つは、Arがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている、(ピリジニルまたはチエニル等の)ヘテロアリール環である、化合物である。
(Ci)実施形態Cの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及びその塩の少なくとも1つにおいては、Arは、メチル、アルコキシ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている、(ピリジニルまたはチエニル等の)ヘテロアリール環である。
実施形態D
実施形態Dにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、またはCの少なくともいずれか1つにおける化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、並びに、実施形態A、B、及びCの各群に含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、
(i)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり:
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができる、化合物である。
実施形態E
実施形態Eにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、またはDの少なくともいずれか1つにおける化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、またはDの少なくともいずれか1つにおける群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Qがアルキレンである化合物である。これらの群においては、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群の中で、Qはエチレンまたはプロピレンである。これらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Qはエチレンである。これらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Qはn−プロピレンである。
(Ei)(E)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかにおいて、Xは式(a)の基である。(Ei)の群の中で、ある群の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかにおいて、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
(Ei)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
(Eii)(E)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群においては、化合物の別の群では、Xは式(b)の基である。(Eii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、環Bは架橋ヘテロシクロアミノである。(Eii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、環Bはスピロヘテロシクロアミノである。(Eii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 2017505782

は、
(b)
Figure 2017505782

である。
(Eiii)(E)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Xは式(c)の基である。(Eiii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、環Cは、−NR−Y−CH=CRが、ピペリジニル環窒素に対してメタまたはパラである炭素に結合したピペリジン−1−イルである。(Eiii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
−QXにおける
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

であることが好ましい。
(Eiii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Rは水素である。
(Eiv)(E)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別のある群において、Xは、環Cが架橋ヘテロシクロアミノである式(c)の環である。
(Ev)(E)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Xは、環Cがスピロヘテロシクロアミノである式(c)の環である。
実施形態F
実施形態Fにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態A、B、C、または(D)の少なくともいずれか1つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、または(D)の少なくともいずれか1つにおける群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Qがヘテロアルキレンである化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Qは−(CH−O−、−(CH−S−、または−(CH−NH−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Qは−(CH−NH−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Qは−(CH−O−である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Qは−(CH−N(アルキル)−である。
(Fi)(F)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Xは式(d)の基である。(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Arはフェニレンまたは5もしくは6員のヘテロアリーレン環である。(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Arはフェニレンである。(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Arは5または6員のヘテロアリーレン環である。(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Arはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

であり、
Figure 2017505782

が好ましい。
(Fi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物または薬剤として許容されるそれらの塩の群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Rは水素である。
(Fii)(F)の化合物の群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Xは式(e)の群であり、(e)は環Dがアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであることが好ましい。(Fii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
(Fii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群においては、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
(Fii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
(Fii)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

好ましくは
Figure 2017505782

である。
(Fiii)(F)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Xは式(e)の基であり、環Dは架橋またはスピロヘテロシクロアミノである。
実施形態G
実施形態Gにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態A、B、C、またはDの少なくともいずれか1つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、またはDの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Qが−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、ある群の化合物及びその塩の少なくとも1つにおいては、Qは−(CH)−シクロプロピレン−(CH)−である。
(Gi)(G)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Xは式(f)の基である。(Gi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Arはフェニレンまたは5もしくは6員のヘテロアリーレン環である。(Gi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの別の群において、Arはフェニレンである。(Gi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Arは5または6員のヘテロアリーレン環である。
(Gi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Arはピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、オキサゾリル、またはイミダゾリルである。
(Gi)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

であり、式中Rは水素またはアルキル、好ましくは水素である。
(Gii)(G)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、ある群の化合物またはその塩の少なくとも1つにおいては、Xは式(g)の基であり、式中環Eはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。(Gii)の群では、化合物のある群において、式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である。
実施形態H
実施形態Hにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態A、B、C、D、E、F、またはGの少なくともいずれか1つの化合物、及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、またはGの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Rが水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは、1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)である化合物である。実施形態Hの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Rはアルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、2つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ第3の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)である。
(Hi)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及び塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Rはアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である。
(Hi)の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、Rはアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である。
(Hii)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはアルキル、好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピルである。
(Hiii)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはシクロアルキルアルキル、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、またはシクロペンチルメチルである。
(Hiv)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはヒドロキシアルキルであり、好ましくはRはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチル、より好ましくは、Rは2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルである。
(Hv)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)であり、好ましくは、Rはテトラヒドロピラン−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルメチル、ピペラジン−4−エチル、またはモルホリン−4−イルエチルであり(上の基におけるモルホリン−4−イル、ピペラジニル及びピペリジニル環は、アルキル、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている)、より好ましくは、Rは1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−モルホリン−4−イルエチル、テトラヒドロピラン−3−イルメチル、テトラヒドロピラン−4−イルメチル、または2−(1−メチルピペラジン−4−イル)エチルである。
(Hvi)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロアラルキル、フェニル、またはヘテロアリール(フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ、第3の任意の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり、好ましくは、Rはテトラヒドロフラン−3−イルまたはテトラヒドロピラン−4−イルである。
(Hvii)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、R
Figure 2017505782

である。
(Hviii)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、R
Figure 2017505782

であり、XがArもしくはArであり、Ar及びArが独立してフェニレンもしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであるか、またはXが式(e)の環である場合、環Dはヘテロシクロアミノであることが好ましく、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであることがより好ましい。
(Hix)Hの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの更に別の群において、R
Figure 2017505782

であり、Xが式(a)、(b)、(c)、または(e)の基である場合、Xはアゼチジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであることが好ましい。
(Hx)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rは水素である。
(Hxi)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rはアセチル、メトキシカルボニル、またはメトキシエチルオキシエチルである。
(Hxii)Hの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及びそれらに含有される化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかの群の中で、化合物及びその塩の両方またはいずれかの更に別の群において、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、好ましくはRは水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中、Cにおける立体化学は(R)または(S)であり、好ましくは(S)である。
実施形態I
実施形態Iにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態A、B、またはCの少なくともいずれか1つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、またはCの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかは、−Q−Xがハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、5または6員のヘテロアリール、フェニルアルキル、5または6員のヘテロアラルキル(フェニル、フェニルアルキルのフェニル、5または6員のヘテロアリール、及び5または6員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、並びにヘテロシクリルヘテロアルキル(ヘテロシクリルヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環及びヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されている)である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物のある群において、−Q−Xは
Figure 2017505782

である。
実施形態J
実施形態Jにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の実施形態A、B、C、またはIの少なくともいずれか1つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、またはIの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Rが式
Figure 2017505782

の基である化合物であり、
式中、X〜Xの2つ以下がNであり、かつ環がアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1つまたは2つの置換基にて任意に置換されているならば、X〜Xは独立してCHまたはNである。置換基はメチル、エチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、またはトリフルオロメトキシであることが好ましい。置換基の1つが、R基をアミノ基に結合させている炭素に隣接する炭素上に位置することがより好ましい。化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのこれらの群の中で、化合物のある群において、Rは水素である。
実施形態K
実施形態Kにおいて、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、またはJの少なくともいずれか1つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、またはJの少なくともいずれか1つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、Y及びZが−CO−である化合物である。
実施形態L
(Li)(Li)において、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、R、R、R及びRが水素である化合物である。
(Lii)(Lii)において、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、R及びRがアルキルであり、かつR及びRが水素である化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのそれらの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、R及びRはメチルである。
(Liii)(Liii)において、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、及びKの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、R及びRが−CHNRR’であり、式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつ、R’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、または、R及びR’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつ、R及びRが水素である化合物である。
(Liv)(Liv)において、実施形態AAで規定した式(I’)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、上の第1の態様で規定した式(I)の化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれか、実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、及びKの化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群、及び実施形態A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、またはKの少なくともいずれか1つの群のそれぞれに含有される化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかの群は、R及びR、並びに基Y及びAAに結合した炭素上の水素原子がそれぞれ、三重結合を与える結合を形成する化合物である。化合物及び薬剤として許容されるそれらの塩の両方またはいずれかのそれらの群の中で、化合物及びそれらの塩の両方またはいずれかのある群において、R及びRはメチルである。
実施形態(M)
実施形態(M)において、式(III)の化合物は、
(i)Qはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Xは式(a)、(b)、(c)、もしくは(h)の基であるか、
Figure 2017505782

または
(ii)Qは置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり;かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基である:
Figure 2017505782

化合物である。
(Ma)(Ma)において、実施形態(M)の化合物は、Xが式(a)、(c)、(h)、または(e)の基である化合物である。
(Mb)(Ma)において、実施形態(M)の化合物は、Qがアルキレンであり、かつXが式(h)の基である化合物である。(Mb)の化合物においては、化合物のある群において、−Q−X−は
Figure 2017505782

であり、式中Cは(R)もしくは(S)、またはこれらの混合物である。
(Mc)(Mc)において、実施形態(M)の化合物は、Qがアミノヘテロアルキレンであり、かつXが式(e)の基である化合物である。(Mc)の化合物の中で、化合物のある群において、−Q−X−は
Figure 2017505782

であり、式中、Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−(アルキレン)−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて所望により置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて所望により置換されているヘテロシクロアミノを形成する)である。Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであることが好ましく、Rは(2−ヒドロキシエチル)または2−アルコキシエチルであることが好ましい。
(Md)(Md)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、及びこれらに含有される群の化合物は、JがNである化合物である。
(Me)(Me)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、及び(Md)、並びにこれらに含有される群の化合物は、JがCHである化合物である。
(Mf)(Mf)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、及び(Me)、並びにこれらに含有される群の化合物は、Rが上の実施形態A及びそれらに含有される群で規定されている化合物である。
(Mg)(Mg)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、及び(Mf)並びにこれらに含有される群の化合物は、Arが実施形態Bまたは実施形態C、及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
(Mh)(Mh)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)及び(Mg)並びにこれらに含有される群の化合物は、Rが実施形態H及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
(Mi)(Mi)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)、(Mg)及び(Mh)並びにこれらに含有される群の化合物は、Yが−CO−である化合物である。
(Mj)(Mj)において、実施形態(M)、(Ma)、(Mb)、(Mc)、(Md)、(Me)、(Mf)、(Mg)、及び(Mi)並びにこれらに含有される群の化合物は、R及びRが実施形態L及びこれらに含有される群で規定されている化合物である。
実施形態(N)
以下の更なる実施形態1〜40において、本開示は以下を含む。
1.式Iの化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、−NR(アルキレン)−Z−CH=CR、及び、−Z−CH=CRから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、ただし、−Z−CH=CRはヘテロシクリル環の環窒素に結合していることを条件とする);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;ヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは、1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ、任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、もしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRである);または−Z−CH=CRであり、
式中:
nは0〜3であり;
各Zは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;Rは水素もしくはアルキルであるか;または
各R及び基Zに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであり;かつ
(i)−Q−Xはシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アミノアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、フェニルアルキル、5もしくは6員のヘテロアラルキル(フェニルアルキルのフェニル環、5もしくは6員のヘテロアリール、及び5もしくは6員のヘテロアラルキルのヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリルヘテロアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環もしくはヘテロシクリルヘテロアルキルは、アルキル、ハロ、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)であるか、または
(ii)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり:
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(iii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iv)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して、三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレン、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレン、もしくはピペリジン−1−イル、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環D、またはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であり;並びに、(5)Qが式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、または(g)の基でない場合、Rは(i)−Z−CH=CR、または(ii)少なくとも−Z−CH=CRもしくは−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されたヘテロシクリル、または(iii)アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、もしくはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルのヘテロアリール環は少なくとも−NR(アルキレン)−Z−CH=CRにて置換されている)であることを条件とする、化合物、
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
2.式(IA)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素、ハロ、またはアルキルであり;
は水素;アルキル;アシル;アルコキシカルボニル;アルキニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは、1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であることを条件とする、化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
3.Rが水素である、実施形態1もしくは2の化合物または薬剤として許容されるその塩。
4.Arがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、実施形態1、2、もしくは3の化合物または薬剤として許容されるその塩。
5.Arが3−メトキシフェニル、2−ハロ−3−メトキシフェニル、2−ハロ−5−メトキシフェニル、2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−ハロフェニル、または2,6−ジハロフェニルである、実施形態1、2、もしくは3の化合物または薬剤として許容されるその塩。
6.Arが2−クロロ−3,5−ジメトキシ−フェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、または2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、実施形態1、2、もしくは3の化合物または薬剤として許容されるその塩。
7.Arが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されているヘテロアリール環である、実施形態1、2、もしくは3の化合物または薬剤として許容されるその塩。
8.Qがアルキレンであり、かつXが式(a)の基である、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
9.Qがn−プロピレンであり、かつXが式(a)の基である、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
10.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

から選択される、実施形態8の化合物または薬剤として許容されるその塩。
11.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

である、実施形態8の化合物または薬剤として許容されるその塩。
12.Qがアルキレンであり、かつXが式(b)の基である、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
13.Qがアルキレンであり、かつXが式(c)の基である、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
14.式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

であり、Rは水素またはメチル、好ましくは水素である、実施形態13の化合物。
15.Qがヘテロアルキレンである、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
16.Qが−(CH−O−であり、かつXが式(d)の環であり、Arはフェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、または式(e)の環であり、環Dはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施形態15の化合物または薬剤として許容されるその塩。
17.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

であり、Rは水素またはアルキル、好ましくは水素である、実施形態15の化合物または薬剤として許容されるその塩。
18.式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

である、実施形態15の化合物または薬剤として許容されるその塩。
19.Qが−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−である、実施形態2〜7のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
20.Qが−(CH)−シクロプロピレン−(CH)−であり、かつXが式(g)の基であり、環Eはピペラジン−1−イルまたはピペリジン−1−イルであり、上の環の4位の原子はQに結合しており、−(CH)−シクロプロピレン−(CH)−に結合した環原子は1位にある、実施形態19の化合物または薬剤として許容されるその塩。
21.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

である、実施形態20の化合物または薬剤として許容されるその塩。
22.式
Figure 2017505782

は、
Figure 2017505782

であり、式中Rは水素またはアルキル、好ましくは水素である、実施形態19の化合物または薬剤として許容されるその塩。
23.Rはアルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
24.Rはアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
25.Rはアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
26.Rはヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)、ヘテロアラルキル、フェニル、またはヘテロアリールであり、フェニルまたはヘテロアリールは1、2、または3つの置換基にて任意に置換されており、2つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択され、かつ、第3の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルである、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
27.R
Figure 2017505782

である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
28.XがArまたはArであり、Ar及びArは独立してフェニレンまたは5もしくは6員のヘテロアリーレンである場合、R
Figure 2017505782

である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
29.Xが式(a)、(b)、(c)、または(e)の基であり、好ましくは、Xはアゼチジニル、ピペラジニル、またはピペリジニルである場合、R
Figure 2017505782

である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
30.Xがピペラジニルまたはピペリジニルである場合、R
Figure 2017505782

である、実施形態2〜22のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
31.Yは−CO−であり、かつRは水素である、実施形態1〜30のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
32.R及びRは水素である、実施形態1〜30のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
33.Rはアルキルであり、かつRは水素である、実施形態1〜30のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
34.Rは−CHNRR’であり、式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されているヘテロシクリルであり、かつ、R’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつRは水素である、実施形態1〜30のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
35.R及びR、並びに基Y及びZに結合した炭素上の水素原子はそれぞれ結合を形成し、三重結合を与える、実施形態1〜30のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
36.実施形態1〜35のいずれかの化合物を含む医薬組成物、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
37.FGFRの阻害により治療可能な、患者の病気の治療方法であって、この方法は、その必要性が認識されている患者に、実施形態1〜35のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
38.前記病気は癌であり、かつ実施形態1〜35の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかを任意に、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて投与する、実施形態37の方法。
39.前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、卵巣癌、胆管肉腫、神経膠腫、または前立腺癌である、実施形態38の方法。
40.前記少なくとも1つの他の抗癌剤はEGFR、MET、VEGFR、PI3K阻害剤、MTOR、MEK、プロテアソーム、またはユビキチンリガーゼ阻害剤である、実施形態38または39の方法。
実施形態(M):
以下の更なる実施形態41〜xxにおいて、本開示は以下を含む。
41.式(III)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
JはNまたはCHであり;
J’はNまたはCRであり、式中Rは水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環及びヘテロアリールは、1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
Xは式(a)、(b)、(c)、もしくは(h)の基であり、
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり:
環K及びLは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
Figure 2017505782

を与えることができ;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)である、化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
42.JはCHであり、かつJ’はCRである、実施形態41の化合物または薬剤として許容されるその塩。
43.JはNであり、かつJ’はCRである、実施形態41の化合物または薬剤として許容されるその塩。
44.Rは水素、ハロ、またはアルキルであり;
は水素;アルキル;アシル;アルコキシカルボニル;アルキニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
各Rは水素もしくはアルキルであり;
各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与えることができる、実施形態43の化合物または薬剤として許容されるその塩。
45. Rが水素である、実施形態41〜44のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
46.Arがアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、実施形態41〜44のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
47.Arは3−メトキシフェニル、2−ハロ−3−メトキシフェニル、2−ハロ−5−メトキシフェニル、2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−ハロフェニル、または2,6−ジハロフェニルである、実施形態41〜44のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
48.Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、または2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、実施形態41〜44のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
49.Arが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されているヘテロアリール環である、実施形態41〜44のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
50.Qがアルキレンであり、かつXは式(a)の基である、実施形態42〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
51.Qがn−プロピレンであり、かつXは式(a)の基である、実施形態42〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
52.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

である、実施形態50の化合物または薬剤として許容されるその塩。
53.Qがアルキレンであり、かつXは式(c)の基である、実施形態42〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
54.Qがヘテロアルキレンである、実施形態42〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
55.Qが−(CH−O−であり、かつXが式(d)の環であり、Arはフェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、または式(e)の環であり、環Dはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、実施形態44の化合物または薬剤として許容されるその塩。
56.式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

である、実施形態45の化合物または薬剤として許容されるその塩。
57.Xが式(e)の環であり、式
Figure 2017505782


Figure 2017505782

である、実施形態54の化合物または薬剤として許容されるその塩。
58.Qがアルキレンであり、かつXが式(h)の基である、実施形態41〜43、及び45〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
59.−Q−X−は
Figure 2017505782

であり、Cは(R)もしくは(S)、またはこれらの混合物である、請求項58の化合物または薬剤として許容されるその塩。
60.Qがアミノヘテロアルキレンであり、かつXが式(e)の基である、実施形態41〜43、及び45〜49のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
61.−Q−X−は
Figure 2017505782

であり、式中、Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−(アルキレン)−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する)である、実施形態60の化合物または薬剤として許容されるその塩。
62.Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり、好ましくはRは2−ヒドロキシエチルまたは2−アルコキシエチルである、実施形態61の化合物または薬剤として許容されるその塩。
63.Rは水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、及びヘテロアリールのフェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、2つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノから独立して選択され、かつ第3の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)である、実施形態41〜62のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
64.Rはアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である、実施形態42〜62のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
65.Rが水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキルオキシアルキルである、実施形態42〜62のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
66.Rは水素、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中Cにおける立体化学は(R)または(S)である、実施形態42〜62のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
67.Yは−CO−であり、かつRは水素である、実施形態41〜66のいずれか1つの化合物または薬剤として許容されるその塩。
68.Yは−CO−であり、かつR及びRは水素である、実施形態41〜67のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
69.Yは−CO−であり、Rはアルキルであり、かつRは水素である、実施形態41〜67のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
70.Yは−CO−であり、Rは−CHNRR’であり、式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつ、R’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつRは水素である、実施形態41〜67のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
71.R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与える、実施形態41〜67のいずれかの化合物または薬剤として許容されるその塩。
72.8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
73.8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
74.8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;から選択される化合物
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
75.(R)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、もしくは(S)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンから選択される化合物;
もしくは8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンのRもしくはS混合物;
及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
76.8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかから選択される化合物。
77.(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、もしくは8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンから選択される化合物;及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
78.請求項41〜77のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
79.FGFRの阻害により治療可能な、患者の病気の治療方法であって、この方法は、その必要性が認められる患者に、請求項41〜77のいずれかの化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、治療方法。
80.前記病気は癌であり、かつ請求項41〜77の化合物及びこれらの塩の両方またはいずれかは任意に、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項79に記載の方法。
81.前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、扁平細胞肺癌を含む肺癌、肺腺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、神経膠腫、胆管癌、8,11骨髄増殖性症候群、FGFRの転座/融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、グリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌、または腎癌もしくは前立腺癌である、請求項80に記載の方法。
82.前記少なくとも1つの他の抗癌剤がEGFR、MET、VEGFR、PI3K、MTOR、MEK、プロテアソーム、またはユビキチンリガーゼ阻害剤から選択される、請求項80または81に記載の方法。
83.式(II)の中間体:
Figure 2017505782

であって、式中:
Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシ;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
(i)Qはアルキレンであり;かつ
X’は式(a’)、(b’)、もしくは(c’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、上述(a’)、(b’)、及び(c’)の環の窒素原子はQ基に結合しており;
各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
(ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
X’は式(d’)もしくは(e’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
(iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
X’は式(f’)もしくは(g’)の基であり:
Figure 2017505782

式中:
Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
は、水素もしくはアルキルであり;
ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジン−1−イルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環の−NHRは互いにメタまたはパラであり;(2)環C、D、またはEがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環のNH基は互いにメタまたはパラであり;(3)環Eがピペラジニルである場合、Q及びピペラジニル環のNH基は互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のNH基は互いに(1,3)であることを条件とする、中間体
及びその塩の両方またはいずれか。
84.Rは水素であり、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中、Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’は
Figure 2017505782

である、請求項83に記載の方法。
84.式(II)の化合物:
Figure 2017505782

であって、式中:
は水素、アルキル、またはハロであり;
は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシ;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
Ar、Q、及びX’は、上の請求項83の式(II)の化合物で規定される通りである;化合物を、
(i)式RC=CHYLGまたはRC=CYLGの化合物(式中、Yは−CO−または−SO−であり、かつR及びRは上の請求項44で規定されている通りであり、かつLGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
(ii)式RC=CHCOOHの化合物(式中、R及びRは上の請求項4で規定した通りであり、アミノ酸反応条件下にて請求項4の化合物を与え、式中、Yは−CO−である)と;
反応させること、
(iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を酸添加塩に転換すること;または
(iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を遊離塩基に転換すること
を含む、請求項44に記載の化合物の製造プロセス。
85.Rが水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、アセチル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’は
Figure 2017505782

である式(II)の化合物を、
(i)式CH=CHCOLGの化合物(式中、LGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
(ii)アミノ酸反応条件下にて式CH=CHCOOHの化合物と;反応させ、式中、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり(好ましくは、Rは水素、メチル、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中Cにおける立体化学は(R)または(S)である)、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、−Q−X’は
Figure 2017505782

であり、YはCOであり、かつR及びRは水素である、請求項4に記載の化合物を得て、
(iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を酸添加塩に転換し;または
(iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た化合物を遊離塩基に転換する、請求項84に記載の方法。
作製した本開示の化合物を、下表1に開示する。
Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782

これらそれぞれのEもしくはZ異性体;
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
一実施形態において、化合物は以下である:
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
N−(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は以下である:
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
N−(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は以下である:
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
N−(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド;もしくは
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
別の実施形態において、化合物は
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
及び、上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか
である。
別の実施形態において、化合物は8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物はN−(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミド、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
別の実施形態において、化合物は8−(2−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかである。
本開示の他の代表的な化合物を、下表2に開示する:
Figure 2017505782

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一般的な合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームで示した方法により製造することができる。
これらの化合物の調製に使用した出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee,Wis.)、Bachem(Torrance,Calif.)、もしくはSigma(St.Louis,Mo.)等の市販の業者から入手可能であるか、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1−17(John Wiley and Sons,1991);Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1−5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989);Organic Reactions,Volumes 1−40(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)等の参考文献にて説明されている以下の手順に従って、当業者に知られている方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例示するものであり、これらのスキームの種々の変更を行うことができ、これらは本開示を読む当業者に提示されるであろう。反応の出発物質及び中間体、並びに最終生成物は必要に応じ、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来技術を使用して、単離及び精製してよい。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して同定されてよい。
別途定めない限り、本明細書に記載される反応は、約−78℃〜約150℃、例えば約0℃〜約125℃、更には例えば、およそ室温(または周囲温度)、例えば約20℃の温度範囲にわたる気圧で行う。
Qが上で規定した通りであり、かつXが式(a)の基である式(I)の化合物等の本開示の化合物は、以下のスキーム1に図示及び記載されているように調製することができる。
Figure 2017505782
エチル4−クロロ−2−メチルチオピリミジン−5−カルボキシレート(Rはエチルである)の塩素原子を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジン(NMP)、メチルアルコール等の有機溶媒中のアンモニアにより置換することで、式1のアミノ化合物をもたらす。化合物1のエステル基を、THFまたはジエチルエーテル等の溶媒中のリチウムアルミニウム水素化物等の還元剤で、0℃〜室温にてアルコールに還元することにより、式2の化合物をもたらす。
2のアルコール基の酸化により、式3のアルデヒドをもたらす。反応は、0℃〜60℃でのジクロロメタン等の溶媒中の二酸化マンガン(MnO)といった、当該技術分野において周知の標準的な酸化条件下で行われる。Rがアルキルである式(I)の化合物に関して、化合物3を、THF等の溶媒中でアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウムにより処理することで二級アルコールを生成することができ、次いでこれを、標準的な酸化反応条件下にて酸化することで、式4の化合物を得ることができる。
化合物3または4を、Arが上の一態様で規定した通りである式5のエステル化合物とカップリングすることで、Rがそれぞれ水素またはアルキルである、式6のキノロン化合物を得る。カップリング反応は、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸リチウム、重炭酸カリウムまたはトリエチルアミン等の塩基を用いて、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジン(NMP)等の溶媒中で、室温〜150℃にて実施する。式5の化合物は、市販されている(例えば、メチル2−フェニルアセテート、メチル2−(2−クロロフェニル)アセテート、メチル2−(2,4−ジクロロフェニル)アセテート、メチル2−(2,6−ジクロロフェニル)アセテート、メチル2−(3−メトキシフェニル)アセテート及びメチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート)か、またはメタノールもしくはエタノール酸性(例えば塩化水素もしくは硫酸)条件下での、アリール酢酸のアリール酢酸エステルへのエステル化等の、当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかの、いずれかである。
式6の化合物を、標準的な光延反応条件(例えば、THF、DCMまたはDMF等の溶媒中のトリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾ−ジカルボキシレート)下にて、Q、R、及びRが上の一態様において規定した通りであり、かつPGが好適な窒素保護基である式7の化合物と反応させることにより、式8の化合物を提供する。式7の化合物は、市販されている(例えば3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール及びtert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート)か、またはこれらは当該技術分野において周知の方法により、製造することができるもしくは速やかに調製することができるか、のいずれかである。あるいは、7のヒドロキシ基を、トシレート、メシレートまたはハロ等の好適な脱離基に転換した後、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下にて化合物6と反応させ、式8の化合物を得ることができる。
0℃〜室温にて、ジクロロメタン中の3−クロロ過安息香酸(MCPBA)、またはメタノール中のOxone(登録商標)、エタノール水溶液もしくはテトラヒドロフラン水溶液等の酸化剤を利用する、化合物8のメチルチオ基の酸化により、式9のスルホンをもたらす。あるいは、酸化はレニウム/ペルオキシド試薬による触媒条件下にて実施することもできる:(“Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide,Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)”,Lahi,David W.;Espenson,James H,Inorg.Chem(2000) 39(10)pp.2164−2167; “Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations,Catal.Today(2000) 55(4),pp317−363及び“A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine N−Oxides”,Coperet,Christophe;Adolfsson,Hans;Khuong,Tinh−Alfredo V.;Yudin,Andrei K.;Sharpless,K.Barry,J.Org.Chem.(1998) 63(5),pp1740−1741)を参照のこと。
80℃〜150℃の温度での、スルホン化合物9の、DMFまたはNMP等の溶媒中の、Rが上の一態様で規定した通りの式10のアミンとのカップリングにより、式11の化合物をもたらす。式10の化合物は、市販されている(例えば、メチルアミン、N,N−ジエチルブタン−1,4−ジアミン、2−アミノエタノール、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール、2−モルホリノエタンアミン及び2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミン)か、または当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかのいずれかである。
アミノ保護基の除去により、式12の化合物をもたらす。反応条件は、アミノ保護基の性質に依存する。例えば、PGがBocである場合、式11の化合物を、DCM等の溶媒中の酸(例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸)により処理することで除去することができる。
次に、化合物12は当該技術分野において周知の方法により式(I)の化合物に転換することができる。例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、THFまたはDCM等の溶媒中のTEAまたはDIEA等の塩基の存在下にて、R及びRが概要で規定した通りであり、かつLGがハロである、式RC=CHCOLGまたはRC=CHSOXのハロゲン化アシルと12を反応させることにより、式(I)の化合物をもたらす。
当業者には、Xが式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、または(g)の基である式(I)の化合物は、上で開示した方法、しかし、化合物7を、式
Figure 2017505782

の化合物でそれぞれ置き換えることにより、速やかに調製することができることが明らかとなろう。かかる調製の代表的な例は、以下の実施例で提供される。tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボキシレート、tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート、tert−ブチル3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート、及びtert−ブチル3−(2−ヒドロキシエトキシ)−アゼチジン−1−カルボキシレート等の、式(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、または(g)の化合物が市販されている。
式(IC)の化合物は、当該技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、Qが上で規定した通りであり、Xが式(a)の基であり、かつRが、少なくとも−NH(アルキレン)−Z−CH=CRで置換されたフェニルまたはヘテロアリールである式(IC)の化合物は、以下のスキーム2で図示及び記載した通りに調製することができる。
Figure 2017505782
DMFまたはTHF等の溶媒、及びtert−BuOKまたはNaH等の塩基中における、0℃〜100℃の温度での、スルホン化合物9の、Rがフェニルまたはヘテロアリールである、式13のアミンとのカップリングにより、式14の化合物をもたらす。式13の化合物は、市販されている(例えば2−ニトロアニリン、4−メチル−2−ニトロアニリン、4−クロロ−2−ニトロアニリン、4−メトキシ−2−ニトロアニリン、2−メチル−6−ニトロアニリン、4−フルオロ−2−ニトロアニリン、3−ニトロピリジン−4−アミン、2−ニトロピリジン−3−アミン、6−メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン、4−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン、6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−アミン、6−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−アミン、及び2−メチル−5−ニトロピリミジン−4−アミン)か、または当該技術分野において周知の方法により速やかに調製することができるかのいずれかである。
14のニトロ基の還元により、式15のアミンがもたらされる。還元反応は、メタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、塩化すず(II)、亜鉛及び鉄等の還元剤を使用して行う。あるいは、還元は、水素ガス、及びパラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金またはラネーニッケル等の触媒により行うことができる。標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、THFまたはDCM等の溶媒中のTEAまたはDIEA等の塩基の存在下にて、化合物15を、R及びRが概要で規定した通りであり、かつLGがハロである、式RC=CHCOLGまたはRC=CHSOXのハロゲン化アシルにより処理することで、式16の化合物をもたらす。
16のアミノ保護基の除去は、式17の化合物をもたらす。反応条件は、アミノ保護基の性質に依存する。例えば、PGがBocである場合、式16の化合物を、DCM等の溶媒中の酸(例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸)により処理することで除去することができる。
次いで、当該技術分野において周知の方法により、化合物17を式(IC)の化合物に転換することができる。例えば、標準的なアシル化またはスルホニル化条件下、すなわち、THFまたはDCM等の溶媒中のTEAまたはDIEA等の塩基の存在下にて17を、R及びRが概要に規定されている通りであり、かつLGがハロである、式RC=CHCOLGまたはRC=CHSOXのハロゲン化アシルと反応させることにより、式(IC)の化合物をもたらす。
当業者には、上の方法論を使用し、かつ適切な出発物質を用いることで、他の式(IC)の化合物、及び式(IB)の化合物もまた、合成することができることが明らかとなろう。
試験
本開示の化合物のFGFRキナーゼ阻害剤活性は、以下の生物学的実施例1〜4及び8に記載されているin vitro及びin vivoアッセイを使用して、試験することができる。これらのアッセイのいずれかによるキナーゼ阻害剤活性の測定は、他のアッセイのいずれかまたはその全てが、キナーゼ阻害剤活性の測定をもたらさないとしても、本開示の範囲内のキナーゼ阻害剤活性であると考えられる。本開示の化合物が不可逆的共有結合を形成する能力は、生物学的実施例5〜7、9、または10に記載されているアッセイにより測定することができ、かつ、本開示の化合物が、FGFR1のCys488(UniprotKB配列IDP11362)、FGFR2のCys491(UniprotKB配列IDP21802)、FGFR3のCys482(UniprotKB配列IDP22607)、及びFGFR4のCys477(UniprotKB配列IDP22455)またはCys552と、本開示の化合物におけるオレフィン結合とで不可逆的共有結合を形成する能力は、以下の生物学的実施例7、方法Bで記載されているアッセイにより測定することができる。以下の生物学的実施例5、6、7、9、または10のいずれかによる、FGFRと、本開示の化合物のオレフィン結合との間の共有結合の不可逆性の測定は、他の方法の1つ以上が、共有結合の結合不可逆性の測定をもたらさないとしても、本開示の範囲内と考えられる。
投与及び医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の実用性を持つ作用物質の許容される任意の投与方式により、治療上有効な量が投与される。本開示の化合物の治療上有効な量は、1日あたり、患者の体重1kgあたり約0.01〜約500mgの範囲で変動してよく、これは単回または複数回投与にて投与することができる。好適な用量レベルは、1日あたり約0.1〜約250mg/kg;1日あたり約0.5〜約100mgであってよい。好適な用量レベルは、1日あたり約0.01〜約250mg/kg、1日あたり約0.05〜約100mg/kg、または、1日あたり約0.1〜約50mg/kgであってよい。この範囲内において、用量は1日あたり約0.05〜約0.5、約0.5〜約5、または約5〜約50mg/kgとすることができる。経口投与に関して、組成物は、約1.0〜約1000ミリグラムの有効成分、特に、約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、及び1000ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本開示の化合物、即ち有効成分の実際の量は、治療される予定の病気の重症度、患者の年齢及び相対的な健康、利用される化合物の潜在能、投与経路及び形態、並びにその他の因子等の種々の因子に依存するであろう。
一般に、本開示の化合物は医薬組成物として、以下の経路のいずれか1つにより投与されるであろう:経口投与、全身(例えば経皮、経鼻もしくは座薬による)投与、または非経口(例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下)投与。好ましい投与方法は、便利な毎日の投薬レジメンを使用した経口投与であり、これは苦痛の程度にしたがって調節することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアゾール、または任意の他の好適な組成物の形態をとることができる。
製剤の選択は、薬物投与の方式(例えば、経口投与に関しては、腸溶もしくは遅延放出錠剤、丸薬、またはカプセルを含む、錠剤、丸薬またはカプセル形態の配合物が好ましい)、及び原薬の生物学的利用能等の種々の要因に依存する。近年では特に、表面積を増加させることにより、即ち粒径を低下させることにより生物学的利用能を増大することができるという原理に基づき、不十分な生物学的利用能を示す薬剤に対する製剤処方が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている、サイズが10〜1000nmの範囲に及ぶ粒子を有する製剤処方について記載している。米国特許第5,145,684号は、表面改質剤の存在下において原薬をナノ粒子(400nmの平均粒径)に粉砕した後、液体媒質中に分散させて、著しく高い生物学的利用能を示す製剤処方を得る製剤処方の製造について記載している。
これらの組成物は通常、少なくとも1つの薬剤として許容される賦形剤を組み合わせた本開示の化合物を含む。許容される賦形剤は無毒性で投与を補助するものであり、本開示の化合物の治療上の効果に悪影響を与えない。かかる賦形剤は任意の固体、液体、半固体または、エアゾール組成物の場合には、通常当業者が入手可能なガス状賦形剤であってよい。
固体医薬品賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳等が挙げられる。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物または合成由来のもの、例えばピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ゴマ油等を含む種々の油類から選択してよい。特に注射可能な溶液として好ましい液状担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが挙げられる。
圧縮ガスを使用して、本開示の化合物をエアゾール形態に分散させてよい。本目的に好適な不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
他の好適な医薬品賦形剤及びこれらの製剤は、E.W.Martinにより編集されたRemington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company,20th ed.,2000)に記載されている。
製剤中の化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変動することができる。通常、製剤は、全製剤を基準にして、重量%(wt.%)ベースで約0.01〜99.99wt%の本開示の化合物を含有し、残りは1つ以上の好適な医薬品賦形剤となっている。例えば、化合物は約1〜80重量%の量で存在する。
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬剤が実用性を有し得る病気または状態の治療において、1つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用してよい。かかる他の薬剤は、一般に用いられる経路及び量により、したがって、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与されてよい。本開示の化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、かかる他の薬剤及び本開示の化合物を含有する単位投薬形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、本開示の化合物及び1つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法を含んでもよい。1つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用した場合、本開示の化合物及び他の有効成分は、それぞれを別々に用いる場合よりも少ない投与量で使用してよいこともまた想到される。
したがって本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加え、1つ以上の他の薬剤を含有する医薬組成物もまた含む。
上の組み合わせとしては、本開示の化合物の1つの他の薬剤との組み合わせだけでなく、2つ以上の他の有効薬剤との組み合わせもまた挙げられる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用である病気または状態のリスクの予防、治療、制御、緩和、または低減に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用してよい。かかる他の薬剤は、一般に用いられる経路及び量により、したがって、本開示の化合物と同時にまたは逐次的に投与されてよい。本開示の化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本開示の化合物に加えて、かかる他の薬剤を含有する医薬組成物を使用することができる。したがって本開示の医薬組成物は、本開示の化合物に加えて、1つ以上の他の有効成分もまた含有する医薬組成物もまた含む。第2の有効成分に対する本開示の化合物の重量比は変化してよく、各成分の有効量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効量が使用されるであろう。
必要としている対象が癌を患っているかまたは癌を患うリスクを有している場合、その対象は、1つ以上の他の抗癌剤と任意に組み合わせた本開示の化合物により、治療することができる。いくつかの実施形態では、1つ以上の抗癌剤はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例としては、以下のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない:ゴシポール、ゲナセンス(genasense)、ポリフェノールE、クロロフシン(Chlorofusin)、オールトランスレチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5−アザ−2'−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(商標))、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11−7082、PKC412、またはPD184352、Taxol(商標)(「パクリタキセル」とも呼ばれ、微小管形成を向上及び安定化させることで作用する有名な抗癌剤)、及びTaxotere(商標)等のTaxol(商標)の類似体。基本のタキサン骨格を共通構造の特徴として有する化合物はまた、安定した微小管によりG2−Mフェーズの細胞を停止する能力を有することも示されており、本明細書で記載される化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であり得る。
本開示の化合物と組み合わせて使用する抗癌剤の更なる例としては、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えばU0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ワートマニン、またはLY294002;Syk阻害剤;抗体(例えばリツキサン);フォレチニブ、カボザンチニブ、またはクリゾチニブ等のMET阻害剤;スニチニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、アキシチニブ等のVEGFR阻害剤;アファチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ等のEGFR阻害剤;XL147、XL765、BKM120(ブパルリシブ)、GDC−0941、BYL719、IPI145、BAY80−6946、BEX235(ダクトリシブ(dactolisib))、CAL101(イデラリシブ)、GSK2636771、TG100−115等のPI3K阻害剤;ラパマイシン(シロリムス)、テムシロリムス、エベロリムス、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI−587、BEZ235、GDC0349等のMTOR阻害剤;AZD6244、トラメチニブ、PD184352、ピマセルチブ、GDC−0973、AZD8330等のMEK阻害剤;及びカルフィルゾミブ、MLN9708、デランゾミブ(delanzomib)、またはボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アルボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマ;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン(elsamitrucin);エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール(erbulozole);塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;インターロイキンII(組み換えインターロイキンII、即ちRil2を含む)、インターフェロンα−2a;インターフェロンα−2b;インターフェロンα−n1;インターフェロンα−n3;インターフェロンβ−1a;インターフェロンγ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン(metoprine);メタウレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン(mitocarcin);ミトクロミン(mitocromin);マイトジリン;ミトマルシン(mitomalcin);マイトマイシン;ミトスペル(mitosper);マイトテイン;塩酸マイトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン(trestolone);リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;トリメトレキセートグルクロネート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシンが挙げられる。
HGS及びRT4腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を測定するために使用した(以下の実施例4:HGSにおいて、播種後42日目に投与した、ビヒクルを投与した群は645の腫瘍サイズに到達したが、20/kgの化合物で治療した動物に関しては、腫瘍サイズは55mm3であり、著しい抗腫瘍活性を示し、腫瘍退行を誘発した)、8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン等の、本開示の化合物と組み合わせて用いることができる他の抗癌剤としては、20−エピ−1、25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側形態形成タンパク質−1(anti−dorsalizing morphogenetic protein−1);抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節物質;アポトーシス制御因子;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン(atamestane);アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン(benzochlorins);ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;Bfgf阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン(bisaziridinylspermine);ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート(breflate);ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルフォスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘IL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来の阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン(chlorlns);クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタンセラキノン(cyclopentanthraquinones);シクロプラタム(cycloplatam);シペマイシン;シタラビンオクホスファート;細胞溶解因子;シスタチン;ダクリキシマブ(dacliximab);デシタビン;デハイドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エクセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フマステリド(fmasteride);フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミドアゾアクリドン;イミキモド;免疫活性ペプチド;インスリン様増殖因子1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;ヨードベンジルグアニジン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;4−イポメアノール;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン;イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン−N−トリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解型ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;不一致の二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;メトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン;マイトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;一リン酸化脂質A+−124−イエチルスチルブ(iethylstilbe)細胞壁sk;モピダモール;複数の薬剤耐性遺伝子阻害剤;複数の癌抑制因子1系療法;マスタード抗癌剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節物質;窒素酸化物酸化防止剤;ニトルリン(nitrullyn);O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導因子;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェノールアジノマイシン;フェニルアセタート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチン(placetin)A;プラセチンB;プラスミノゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインA系免疫調節物質;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシレート化(pyridoxylated)したヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;R.sub.11レチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣物質;セムスチン;老化誘導1(senescence derived 1);センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節物質;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン(sizofuran);ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテイト;ナトリウムフェニルアセテート;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;肝細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管活性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラディスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロマイド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン(thaliblastine);チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン;サイモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンすず;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;泌尿生殖洞由来の増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系;赤血球遺伝子治療;ベラレソール;ベラミン(veramine);ベルディン(verdins);ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン(Vinxaltine);バイタクシン;ボロゾール;ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン;ジラスコルブ;及びジノスタチンスチマラマーが挙げられる。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができる更に他の抗癌剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質;天然生成物;またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル等)、アルキルスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソウレア(例えばカルムスチン、ロムスチン(lomusitne)等)、またはトリアゼン(ダカルバジン等)が挙げられる。代謝拮抗物質の例としては、葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えばシタラビン)、プリン類似体(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせるのに有用な天然生成物の例としては、ビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えばL−アスパラギナーゼ)、または生物学的応答調節剤(例えばインターフェロンα)が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物と組み合わせて用いることができるアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート(例えばブスルファン)、ニトロソウレア(例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等)、またはトリアゼン(ダカルバジン等)が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗物質の例としては、葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えばフルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物との組み合わせに有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メゲストロールアセテート、メドロキシプロゲステロンアセテート)、エストロゲン(例えば−126−ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えばタモキシフェン)、アンドロゲン(例えばテストステロンプロピオネート、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えばフルタミド)、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体(例えばロイプロリド)が挙げられるが、これらに限定されない。癌の治療または予防のための、本明細書で記載される方法及び組成物で使用することができる他の作用物質としては、白金配位錯体(例えばシスプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えばミトキサントロン)、置換尿素(例えばヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えばプロカルバジン)、副腎皮質性抑制剤(例えばマイトテイン、アミノグルテチミド)が挙げられる。
安定した微小管により、G2−Mフェーズの細胞を停止することにより作動し、不可逆Btk阻害剤化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤の例としては、非限定的に以下の市販の薬剤及び開発中の薬剤:エルブロゾール(R−55104としても知られている)、ドラスタチン10(DLS−10及びNSC−376128としても知られている)、ミボブリン(Mivobulin)イセチオネート(CI−980としても知られている)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモライド(NVP−XX−A−296としても知られている)、ABT−751(Abbott、E−7010としても知られている)、アルトリルチン(アルトリルチンA及びアルトリルチンC等)、スポンギスタチン(スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、及びスポンギスタチン9等)、塩酸セマドチン(LU−103793及びNSC−D−669356としても知られている)、エポチロン(エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デスオキシエポチロンA、あるいはdEpoAとしても知られている)、エポチロンD(KOS−862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンBとも称される)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N−オキシド、エポチロンA N−オキシド、16−アザ−エポチロンB、21−アミノエポチロンB(BMS−310705としても知られている)、21−ヒドロキシエポチロンD(デスオキシエポチロンF及dEpoFとしても知られている)、26−フルオロエポチロン等)、オーリスタチンPE(NSC−654663としても知られている)、ソブリドチン(TZT−1027としても知られている)、LS−4559−(Pharmacia、LS−4577としても知られている)、LS−4578(Pharmacia、LS−477−Pとしても知られている)、LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia)、RPR−112378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(Daiichi)、FR−182877(Fujisawa、WS−9885Bとしても知られている)、GS−164(Takeda)、GS−198(Takeda)、KAR−2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF−223651(BASF、ILX−651及びLU−223651としても知られている)、SAH−49960(Lilly/Novartis)、SDZ−268970(Lilly/Novartis)、AM−97(Armad/KyowaHakko)、AM−132(Armad)、AM−138(Armad/KyowaHakko)、IDN−5005(Indena)、クリプトフィシン52(LY−355703としても知られている)、AC−7739(Ajinomoto、AVE−8063A及びCS−39.HClとしても知られている)、AC−7700(Ajinomoto、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、及びRPR−258062Aとしても知られている)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(NSC−106969としても知られている)、T−138067(Tularik、T−67、TL−138067及びTI−138067としても知られている)、COBRA−1(Parker Hughes Institute、DDE−261及びWHI−261としても知られている)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(BTO−956及びDIMEとしても知られている)、DDE−313(Parker Hughes Institute)、Fijianolide B.Laulimalide、SPA−2(Parker Hughes Institute)、SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても知られている)、3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても知られている)、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ナスカピン(Nascapine)、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott)、ヘミアステルリン、3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−191としても知られている)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(Tularik)、モンサトロール(Monsatrol)、イナノシン(inanocine)(NSC−698666としても知られている)、3−1AABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A−204197(Abbott)、T−607(Tuiarik、T−900607としても知られている)、RPR−115781(Aventis)、エリュテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアエチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ−エリュテロビン)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(Asta Medica)、D−68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A−293620(Abbott)、NPI−2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB−245(Aventis)、A−259754(Abbott)、ジオゾスタチン(Diozostatin)、(−)−フェニラヒスチン(Phenylahistin)(NSCL−96F037としても知られている)、D−68838(Asta Medica)、D−68836(Asta Medica)、マイオセベリン(Myoseverin)B、D−43411(Zentaris、D−81862としても知られている)、A−289099(Abbott)、A−318315(Abbott)、HTI−286(SPA−110、トリフルオロ酢酸塩としても知られている)(Wyeth)、D−82317(Zentaris)、D−82318(Zentaris)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチン(Resverastatin)リン酸ナトリウム、BPR−OY−007(National Health Research Institutes)、及びSSR−250411(Sanofi)が挙げられる。
以下の式(III)の化合物及び中間体(参照)の調製は、当業者が本開示を一層明確に理解し、実践することを可能にするために与えられる。これらは本開示の範囲を限定するものとして理解されるべきでなく、単にこれらの化合物の例示及び代表であるとして理解されなければならない。
参照1
6−(2−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
エチル4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート(30g、129.3mmol、1.00当量)及びEtN(51mL)のTHF溶液(225mL)に、NH・HO(300mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和NaHCO溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を真空下にて濾過濃縮し、エチル4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート 26.8g(97%)を白色固体として得た。
工程2
LiAlH(10.53g、277.0mmol、2.2当量)のTHF懸濁液(500mL)に、THF(500mL)中のエチル4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキシレート(26.8g、126.0mmol、1.0当量)を0℃にて滴加した。得られた混合物を0℃にて5時間攪拌した。15%NaOH溶液で反応をクエンチした。混合物を1時間攪拌した。EtOAcで洗浄しながら、濾過により白色沈殿物を除去した。濾液を真空下にて濃縮し、(4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)メタノール 22g(粗製物)を白色固体として得た。
工程3
(4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)メタノール(11g、63mmol、1.0当量)のCHCl溶液(900mL)に、MnO(43.85g、504mmol、8.0当量)を加えた。懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、CHClで洗浄した。濾液を真空下にて濃縮し、4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド 10g(94%)を白色固体として得た。
工程4
4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(20g、119mmol、1.0当量)、KCO(49.26g、357mmol、3.0当量)及びメチル2−(2−クロロフェニル)アセテート(32.84g、178.5mmol、1.5当量)のNMP溶液(130ml)を110℃にて一晩攪拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。EtOAc/PE(1/3)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(2−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2、3d]ピリミジン−7(8H)−オン 19g(53%)を黄色固体として得た。
参照2
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
窒素不活性雰囲気をパージして維持した500mLの三ツ口丸底フラスコ内に、1,3−ジメトキシ−5−メチルベンゼン(5g、32.85mmol、1.00当量)のジクロロメタン溶液(150mL)を入れた。この後、二塩化スルフリル(8.869g、65.71mmol、2.00当量)を0℃で攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム(飽和水溶液)により、溶液のpH値を8に調節した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合一させた有機層を真空下にて濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄し、2,4−ジクロロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン 5.36g(74%)を白色固体として得た。
工程2
1Lの丸底フラスコ内に、2,4−ジクロロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン(35g、158.31mmol、1.00当量)のテトラクロロメタン溶液(600mL)を入れた。NBS(31g、174.18mmol、1.10当量)及びAIBN(3.5g、21.31mmol、0.13当量)を反応混合物に加えた。得られた溶液を3時間加熱還流させた。次に、炭酸ナトリウム(飽和水溶液)を添加することにより反応をクエンチした。有機層を塩化ナトリウム(飽和)で洗浄した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロ−1,5−ジメトキシベンゼン 38g(80%)を黄色固体として得た
工程3
1Lの丸底フラスコ内に、3−(ブロモメチル)−2,4−ジクロロ−1,5−ジメトキシベンゼン(47g、156.68mmol、1.00当量)のDMSO溶液(500mL)を入れた。シアン化ナトリウム(8.445g、172.32mmol、1.10当量)を反応混合物に添加した。得られた溶液を35℃にて一晩攪拌した。次に、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合一させた有機層を水で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムに残留物を入れ、溶出液としての酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いて2−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル 20g(52%)を白色固体として得た。
工程4
100mLの丸底フラスコ内に、4−アミノ−2−(メチルスルファニル)−ピリミジン−5−カルバルデヒド(2.0g、11.82mmol、1.00当量)のDMF溶液(40mL)を入れた。2−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル(4.08g、16.58mmol、1.40当量)、及び炭酸カリウム(4.90g、35.20mmol、3.00当量)を加え、得られた溶液を油浴中にて100℃で12時間攪拌した後、水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下にて濃縮した。シリカゲルカラムに残留物を入れ、溶出液としての酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いて、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イミン 1.65g(35%)を黄色固体として得た。
工程5
50mLの丸底フラスコ内に、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イミン(1.60g、4.03mmol、1.00当量)の酢酸溶液(40mL)を入れた。NaNO(1.50g、21.74mmol、5.00当量)を反応混合物に添加した。得られた溶液を70℃にて2時間攪拌した後、水でクエンチした。濾過により固体を収集し、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 1.25g(78%)を黄色固体として得た。
参照3
6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
2−(3,5−ジメトキシフェニル)酢酸(7.5g、38.2mmol)のMeOH溶液(30mL)に、SOCl(1mL)を0℃にて加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した後、真空下にて濃縮し、残留物を得た。残留物をEtOAc(100mL)中に再び溶解させて混合物をNaHCOで洗浄し、有機層をNaSOで乾燥させて濾過し、濃縮してメチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(8.1g、100%)を無色の油として得た。
工程2
メチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(3.38g、20mmol)、及び4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(6.3g、30mmol)のNMP溶液(20mL)に、KCO(5.5g、40mmol)を加え、混合物を70℃にて一晩攪拌した。HO(50mL)を加えて混合物を濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄して乾燥させ、6−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6.5g、99%)を淡黄色固体として得た。
参照4
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
2−(3,5−ジメトキシフェニル)酢酸(25g、127.6mmol)のHO/MeCN溶液(200/200mL)に、オキソン(78.5g、127.6mmol)及びKCl(9.5g、127.6mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を濾過し、EtOAcを濾液に加えてHO層を分離した。有機層を濃縮して残留物を得、これをNaOHに溶解させてEtOAcで洗浄し、HO層を濃塩酸によりpH=5〜6に調整した。固体を濾過して濾過ケークを乾燥させ、2−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)酢酸(26.5g、90%)を淡黄色固体として得た。
工程2
2−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)酢酸(26.5g、114.9mmol)のMeOH溶液(100mL)に、SOCl(2mL)を0℃にて加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、真空下にて濃縮し残留物を得た。残留物をEtOAc中に再び溶解させ、混合物をNaHCOで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させて濾過し、濃縮してメチル2−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(28.1g、100%)を白色固体として得た。
工程3
4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(12.5g、74mmol)及びメチル2−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(28g、114.5mmol)のNMP溶液(30mL)に、KCO(20.5g、148mmol)を加え、混合物を70℃にて一晩攪拌した。HOを加え、混合物を濾過して濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾過ケークを乾燥させて、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(14.8g、55%)をオフホワイト固体として得た。
実施例1
8−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.30g、10mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)に、DIPEA(2.58g、20mmol)及びMsCl(1.72g、15mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物をDCMで抽出し、食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させてtert−ブチル4−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無色の油(3.08g、粗製物)として得た。
工程2
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.5g、4.3mmol)のDMF溶液(10mL)に、KCO(1.79g、13mmol)及びtert−ブチル4−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を75℃にて1時間攪拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濾過及び蒸発させてtert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.5g、粗製物)を白色固体として得た。
工程3
tert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.30g、4.3mmol)のDCM溶液(30mL)に、m−CPBA(1.50g、8.6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した後、DCM(60mL)で希釈した。反応混合物を飽和NaHCOで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてtert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.50g、粗製物)を白色固体として得た。
工程4
tert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.50g、4.3mmol)のDMSO溶液(10mL)に、DIPEA(1.66g、17.2mmol)及びメチルアミン塩酸塩(0.58g、8.6mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて1時間攪拌した後水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させてtert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−ピペラジン−1−カルボキシレート(2.40g、粗製物)を黄色油として得た。
工程5
tert−ブチル4−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.4g、4.3mmol)のDCM溶液(10mL)にTFA(4mL)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をDCM(200mL)及びIPA(100mL)中に溶解させて、飽和NaHCOで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、フラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH/NHOH=200:10:1)の後、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを灰色固体(1.2g、70%)として得た。
工程6
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(230mg、0.5mmol)のDCM溶液(5mL)に、DCM(5mL)中のTEA(156mg、1.5mmol)及び塩化アクリロイル(46mg、0.5mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を0℃にて30分間攪拌した後、水でクエンチした。残留物をDCMで抽出して食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて、フラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)の後、8−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを白色固体(60mg、23%)として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 513.1 (M+1)。
実施例2
8−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(4g、17.37mmol、1.00当量)、PPh(14g、53.38mmol、3.07当量)及び4H−イミダゾール(3.5g、51.41mmol、2.96当量)のエーテル/ACN溶液(300/100mL)溶液に、I(13g)を0℃にて10分間にわたり、少しずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製し、tert−ブチル4−(2−ヨードエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 2g(34%)を無色の油として得た。
工程2
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(800mg、2.01mmol、1.00当量)のアセトン溶液(100mL)に、tert−ブチル4−(2−ヨードエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(700mg、2.06mmol、1.02当量)及びKCO(800mg、5.75mmol、2.86当量)を加えた。得られた溶液を60℃にて一晩攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(1:4))により精製し、tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]−エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート 0.5g(41%)を淡黄色固体として得た。
工程3
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(500mg、0.82mmol、1.00当量)及びmCPBA(300mg、1.74mmol、2.00当量)のクロロホルム溶液(100mL)を2時間室温にて攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮して4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン1−オキシド 0.5g(95%)を得た。
工程4
4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン1−オキシド(500mg、0.78mmol、1.00当量)のtert−ブタノール溶液(100mL)に、MeNH(THF中で2M)(2mL)を加えた。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン1−オキシド 0.4g(84%)を淡黄色固体として得た。
工程5
4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン1−オキシド(400mg、0.66mmol、1.00当量)のDMF溶液(80mL)に、PPh(800mg、3.05mmol、5.00当量)を加えた。得られた溶液を80℃にて一晩攪拌した後酢酸エチルで抽出し、有機層を合一させて飽和NaClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮してtert−ブチル4−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート 0.3g(77%)を淡黄色固体として得た。
工程6
tert−ブチル4−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol、1.00当量)のDCM溶液(10mL)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した。NaHCO水溶液でpHを8に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一させて無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過及び濃縮して6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン 80mg(96%)を薄い茶色の固体として得た。
工程7
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(50mg、0.10mmol、1.00当量)のDMF溶液(10mL)に、プロパ−2−エン酸(11mg、0.15mmol、1.51当量)、HATU(58mg、0.15mmol、1.51当量)及びTEA(31mg、0.31mmol、3.02当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を合一した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮した。粗生成物を分取HPLC((分取HPLC−010):カラム:XSelect CSH分取C18 OBDカラム、5μm、19150mm;移動相、0.05%TFAを含む水及びMeCN(15.0%MeCNを29.0%まで、10分間)により精製し、8−(2−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン 17mg(31%)を淡黄色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 547.1 (M+1)。
実施例3
N−(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(2.5g、12.5mmol)のMeOH溶液(25mL)に、KCO(6.9g、50mmol)及び2−ブロモエタノール(3.1g、25mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)の後、tert−ブチル(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)カルバメートを淡黄色油(1.9g、61%)として得た。
工程2
tert−ブチル(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(1.8g、7.5mmol)のDCM溶液(10mL)に、DIPEA(1.9g、15mmol)及びMsCl(1.2g、10mmol)を0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度にて1時間攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物をDCM(100mL)で抽出し、NaHCO水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチルメタンスルホネートを黄色固体(2.40g、粗製物)として得た。
工程3
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.8g、5.0mmol)及び2−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エチルメタンスルホネート(1.8g、7.5mmol)のDMF溶液(10mL)に、KCO(2.1g、15mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて2時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をNaHCO水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)の後、tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメートを白色固体(2.3g.80%)として得た。
工程4
tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(2.3g、4.0mmol)のDCM溶液(40mL)に、m−CPBA(1.3g、5.9mmol)を加えた。反応混合物を室温にて0.5時間攪拌した後、NaHSO水溶液(50mL)及びNaHCO水溶液(50mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ濃縮し、tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメートを淡黄色油(1.8g、75%)として得た。
工程5
tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(1.8g、3.0mmol)のDMSO溶液(20mL)に、メチルアミン塩酸塩(612mg、9.0mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて30分間攪拌した後周囲温度まで冷却し、水中に注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過及び蒸発させ、tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメートを黄色油(856mg、50%)として得た。
工程6
tert−ブチル(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(850mg、1.5mmol)のジオキサン溶液(10mL)に濃HCl(5mL)を加え、反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した後、DCMで希釈してNaHCO水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)の後、8−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを淡黄色油(210mg、30%)として得た。
工程7
8−(2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(100mg、0.21mmol)のDCM溶液(5mL)に、−40℃にてTEA(64mg、0.63mmol)及び塩化アクリロイル(29mg、0.32mmol)を加えた。反応混合物を30分間攪拌した後水中に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して蒸発させ、分取TLC(DCM/MeOH=20:1)の後、N−(1−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミドを白色固体(20mg、18%)として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 527.2 (M+1)。
実施例4
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
DCM(100mL)中の3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(1.44g、10mmol)、BocO(3.3g、15mmol)及びDIPEA(1.80g、15mmol)の混合物を、反応が完了するまで室温にて攪拌後、DCM(200mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1)で精製し、tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートを無色の油(2.4g、97%)として得た。
工程2
DCM(100mL)中のtert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.52g、6.2mmol)、PhP(2.46g、9.4mmol)、I(2.40g、9.4mmol)及びイミダゾール(1.28g、18.6mmol)の混合物を室温にて5時間攪拌した後、DCM(200mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)で精製し、tert−ブチル4−(3−ヨードプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.10g、50%)を無色の油として得た。
工程3
DMF(10mL)中のtert−ブチル4−(3−ヨードプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.93g、2.64mmol)、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.80g、2.2mmol)、KCO(0.61g、4.4mmol)の混合物を80℃にて1時間攪拌した後室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてtert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.30g、粗製物)を黄色油として得た。
工程4
DCM(50mL)中のtert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.30g、2.2mmol)及びm−CPBA(0.62g、6.6mmol)の混合物を室温にて30分間攪拌した後、DCM(200mL)で希釈した。有機層を食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させてtert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.33g、粗製物)を黄色油として得た。
工程5
DMSO(10mL)中のtert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.33g、2.2mmol)、MeNH・HCl(300mg、5.4mmol)及びDIPEA(851mg、6.6mmol)の混合物を85℃にて1時間攪拌した後室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.26g、粗製物)を黄色油として得た。
工程6
濃HCl(5mL)及びジオキサン(10mL)中のtert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.26g、2.3mmol)の混合物を室温にて10時間攪拌した後、1N NaOHでpHを8に調節した。反応混合物をDCM及びPrOHで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=5:1)で精製し、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.40g、38%)を白色固体として得た。
工程7
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(140mg、0.3mmol)及びTEA(66mg、0.6mol)のDCM溶液(50mL)に−78℃で、DCM(1mL)中の塩化アクリロイル(54.3mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を−78℃にて10分間攪拌した後、DCMで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させた。残留物を分取TLC(DCM:MeOH=30:1)により精製し、8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(75mg、68%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 527.0 (M+1)。
実施例5
8−(2−((3aR,6aS)−5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
1H−ピロール−2,5−ジオン(12.6g、130mmol)のDCM溶液(150mL)に、0℃でTFA(1.1mL)、及びN−ベンジル−1−メトキシ−N−((トリメチルシリル)メチル)−メタンアミン(33.9g、143mmol)のDCM溶液(50mL)を加えた。次いで、反応混合物を周囲温度にて35時間攪拌した。有機層を飽和NaHCO及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ヘプタン(10%、150mL)にて一晩攪拌した。固体を収集し、MeOHl/NHOH(50%水溶液)(2.1mL)を加えた。反応混合物を周囲温度にて一晩攪拌した後濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解させて濾過して、いくらかの不溶性物質を除去した。濾液を濃縮して(3aR,6aS)−5−ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオンを淡黄色固体(13g、39%)として得た。
工程2
LiAlH(4.3g、113mmol)のTHF懸濁液(50mL)に、(3aR,6aS)−5−ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオン(13g、56.5mmol)のTHF溶液(150mL)をN雰囲気下にて0℃で加えた。添加後、反応混合物を0℃にて0.5時間攪拌し、次いで3時間還流させた後周囲温度まで冷却した。(反応混合物をNaOH水溶液(15%)(5.2mL)でクエンチして濾過し、濾液を蒸発させて(3aR,6aS)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロールを黄色油(10g、88%)として得た。
工程3
(3aR,6aS)−2−ベンジルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(10g、49.5mmol)のTHF溶液(100mL)に、DIPEA(12.8g、99mmol)及びBocO(10.8g、49.5mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をNaHCO水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを黄色油(12g、80%)として得た。
工程4
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(5g、16.5mmol)のMeOH溶液(50mL)にPd(OH)/C(10%)(0.5g)を加えた。反応混合物をH雰囲気下・60psiにて60℃で一晩攪拌した後周囲温度まで冷却した。反応混合物をセライトに通して濾過して濾液を蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを無色の油(2.3g、66%)として得た。
工程5
(3aR,6aS)−tert−ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(2.3g、10.8mmol)のDMF溶液(30mL)に、KCO(3g、21.6mmol)及び2−ブロモエタノール(2.0g、16.2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて8時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを黄色油(1.7g、61%)として得た。
工程6
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−ヒドロキシエチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.0g、3.9mmol)のDCM溶液(20mL)に、0℃にてDIPEA(1.51g、11.7mmol)及びMsCl(1.56g、4.7mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度にて30分間攪拌した後、飽和NaHCOでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ−[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを黄色固体(1.2g、92%)として得た。
工程7
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(1.09g、3mmol)のDMF溶液(10mL)に、KCO(1.3g、9mmol)及び(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.2g、3.6mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて1時間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。反応混合物を水中に注いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して乾燥させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを白色固体(1.3g、67%)として得た。
工程8
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.3g、2.2mmol)のDCM溶液(20mL)に、m−CPBA(1.5g、8.8mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度にて2時間攪拌した後、飽和NaSOでクエンチした。混合物をDCMで抽出し、飽和NaHCO及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを黄色固体(1.3g、粗製物)として得た。
工程9
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(1.3g、2.0mmol)のDMSO溶液(20mL)に、DIPEA(0.77g、6.0mmol)及びメチルアミン塩酸塩(0.67g、10mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて30分間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。残留物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレートを淡黄色油(0.85g、粗製物)として得た。
工程10
(3aR,6aS)−tert−ブチル5−(2−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−カルボキシレート(0.9g、1.5mmol)のジオキサン溶液(10mL)に、濃HCl(5mL)を加えた。反応混合物を周囲温度にて3時間攪拌した後、蒸発させた。飽和NaHCOで残留物をpH=7に調整し、酢酸エチルで抽出して食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し蒸発させ、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(2−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを黄色油(0.38g、粗製物)として得た。
工程11
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(2−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)エチル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(350mg、0.72mmol)のDCM溶液(5mL)に、−40℃にて塩化アクリロイル(65mg、0.72mmol)を加えた。反応混合物を−40℃にて30分間攪拌した後、0℃まで温めた。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取HPLCにより精製し、8−(2−((3aR,6aS)−5−アクリロイルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(5mg、<5%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 538.7 (M+1)。
実施例6
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
3−(ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オール(1g、6.93mmol、1.00当量)のTHF(50mL)及びTEA(2g)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.26g、10.36mmol、1.49当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(15:1))により精製し、tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート 1.48g(87%)を淡黄色液体として得た。
工程2
tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.48g、6.06mmol、1.00当量)のDCM(60mL)、イミダゾール(620mg)及びTPPP(2.38g、9.07mmol、1.50当量)溶液に、I(2.31g、9.10mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1))により精製し、tert−ブチル4−(3−ヨードプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート 1.65g(77%)を黄色油として得た。
工程3
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(600mg、1.51mmol、1.00当量)のアセトン(50mL)及びKCO(630mg)溶液に、tert−ブチル4−(3−ヨードプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(640mg、1.81mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を3時間加熱還流させた後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(2:1))により精製し、tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート 720mg(77%)を黄色固体として得た。
工程4
tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(720mg、1.15mmol、1.00当量)のCHCl溶液(50mL)に、mCPBA(600mg)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、飽和NaCOでクエンチした。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)で抽出し、有機層を濃縮した。これにより、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート 750mg(97%)を黄色固体として得た。
工程5
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート(750mg、1.12mmol、1.00当量)のtert−BuOH溶液(50mL)に、MeNH/THF(2N)(1mL)を加えた。得られた溶液を60℃にて2時間攪拌した後、濃縮した。これにより、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート 680mg(98%)を黄色固体として得た。
工程6
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート(680mg、1.09mmol、1.00当量)のMeOH溶液(100mL)に、Zn(1g)及び飽和NHCl(4mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(35:1))で精製し、tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート 650mg(98%)を黄色固体として得た。
工程7
tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(650mg、1.07mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(12mL)に、濃HCl(3mL)を加えた。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、濃縮した。これにより、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン塩酸塩 550mg(95%)をオフホワイト固体として得た。
工程8
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(250mg、0.49mmol、1.00当量)のDCM溶液(20mL)に、TEA(120mg、1.19mmol、2.41当量)及びプロパ−2−エノイルクロリド(54mg、0.60mmol、1.21当量)を加えた。得られた溶液を2時間室温で攪拌した後、HO(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)で抽出し、有機層を合一させて濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した(カラム:SunFire分取C18 OBDカラム、150mm 5μm 10nm;移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(30.0%MeCNを最大80.0%まで、10分間);検出器、nm)。これにより、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−[3−[4−(プロパ−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 112.1mg(41%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例7
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート(350mg、0.52mmol、1.00当量)のtBuOH(20mL)及びTEA(0.3mL)溶液に、シクロプロピルメタンアミン(70mg、0.98mmol、1.89当量)を加えた。得られた溶液を60℃にて2時間攪拌した後、HOで希釈した。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)で抽出し、有機層を合一させて濃縮した。これにより、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−(3−[2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル)ピペラジン−1−イウム−1−オレート 310mg(90%)を得た。
工程2
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−(3−[2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル)ピペラジン−1−イウム−1−オレート(310mg、0.47mmol、1.00当量)のMeOH溶液(60mL)に、飽和NHCl(2mL)及びZn(2g)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過して取り除いた。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(100:8))により精製し、tert−ブチル4−(3−[2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート 270mg(89%)を黄色固体として得た。
工程3
tert−ブチル4−(3−[2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(270mg、0.42mmol、1.00当量)のジオキサン溶液(6mL)に、濃HCl(2mL)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。これにより、2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩 220mg(90%)を淡黄色固体として得た。
工程4
2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン塩酸塩(220mg、0.40mmol、1.00当量)のDCM溶液(40mL)に、TEA(0.4mL)及びプロパ−2−エノイルクロリド(0.2mL)を加えた。得られた溶液を1時間室温で攪拌した後、HO(50mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)(2×80mL)で抽出し、有機層を合一させた。粗生成物を分取HPLCにより精製した(カラム:XBridge分取Shield RP18 OBDカラム、19150mm 5μm 13nm;移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(20.0%のMeCNを最大60.0%まで、10分間);検出器、254nm)。これにより、2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[3−[4−(プロパ−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 45.1mg(19%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 601.0 (M+1)。
実施例8
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
THF(100mL)中のNaH(1g、25.00mmol、1.00当量)の混合物に、tert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5g、24.84mmol、1.00当量)を加えた。反応混合物を0℃にて20分間攪拌した後、2−ブロモ酢酸メチル(3.8g、24.84mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、HOでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して(飽和)NaClで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(10:1))により精製し、tert−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 3g(44%)を無色の油として得た。
工程2
LAH(500mg、13.18mmol、1.20当量)のTHF溶液(100mL)に、0℃にてTHF(50mL)中のtert−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3g、10.98mmol、1.00当量)を滴加した。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、15%NaOH(2mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和NaClで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 2g(74%)を無色の油として得た。
工程3
tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(2g、8.15mmol、1.00当量)のDCM溶液(100mL)に、I(3.1g、1.50当量)、イミダゾール(0.8g、1.50当量)及びPPh(3.2g、12.20mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(4:1))により精製し、tert−ブチル4−(2−ヨードエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 2g(69%)を淡黄色油として得た。
工程4
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.2g、3.01mmol、1.00当量)のACN溶液(150mL)に、tert−ブチル4−(2−ヨードエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.3g、3.66mmol、1.20当量)及びKCO(1.2g、8.68mmol、3.00当量)を加えた。得られた溶液を70℃にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を、(DCM/EtOAc(40:1))を入れたクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 1.5g(80%)を黄色固体として得た。
工程5
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g、2.40mmol、1.00当量)のDCM溶液(100mL)に、mCPBA(1.0g、2.50当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、HOでクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して飽和NaHCOで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 1.6g(100%)を黄色固体として得た。
工程6
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.61mmol、1.00当量)のt−BuOH溶液(50mL)に、TEA(121mg、1.20mmol、1.97当量)及び1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(80mg、0.90mmol、1.48当量)を加えた。得られた溶液を50℃にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(2:1))により精製し、tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 250mg(62%)を黄色固体として得た。
工程7
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(250mg、0.38mmol、1.00当量)のDCM溶液(5mL)に、TFA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。飽和NaHCOでpHを8に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−8−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 180mg(85%)を薄い茶色の固体として得た。
工程8
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−8−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(180mg、0.32mmol、1.00当量)のDCM/MeOH溶液(10/10mL)に、TEA(64mg、0.63mmol、1.99当量)及びプロパ−2−エノイルクロリド(29mg、0.32mmol、1.01当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した(カラム:XBridge分取Shield RP18 OBDカラム、150mm 5μm 13nm;移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(20.0%MeCNを65.0%まで、8分間);検出器、nm)。これにより、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−8−(2−[[1−(プロパ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]オキシ]エチル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 87.5mg(44%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 620.4 (M+1)。
実施例9
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.61mmol、1.00当量)のt−BuOH(50mL)及びTEA(121mg、1.20mmol、1.97当量)溶液に、エタンアミン塩酸塩(80mg、0.98mmol、1.61当量)を加えた。得られた溶液を50℃にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(2:1))により精製した。これにより、tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 200mg(53%)を黄色固体として得た。
工程2
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.32mmol、1.00当量)のDCM溶液(4mL)に、TFA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。飽和NaHCOでpHを8に調節し、得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−8−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 150mg(89%)を薄茶色の固体として得た。
工程3
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−8−[2−(ピペリジン−4−イルオキシ)エチル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(150mg、0.29mmol、1.00当量)のDCM/MeOH(10/10mL)及びTEA(53mg、0.52mmol、2.00当量)溶液に、プロパ−2−エノイルクロリド(24mg、0.27mmol、1.00当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した(カラム:XSelect CSH分取C18 OBDカラム、150mm 5μm 13nm;移動相、0.1%FAを含むHO及びMeCN(25.0%MeCNを60.0%まで、8分間))。これにより、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−8−(2−[[1−(プロパ−2−エノイル)ピペリジン−4−イル]オキシ]エチル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 79mg(48%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 576.3 (M+1)。
実施例10
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)オキシ)エチル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.61mmol、1.00当量)のt−BuOH(50mL)及びTEA(123mg、1.22mmol、2.00当量)溶液に、シクロプロピルメタンアミン(65mg、0.91mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を50℃にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:2))により精製した。これにより、tert−ブチル4−(2−[2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 150mg(38%)を黄色固体として得、この化合物を上の実施例9の工程2及び3に記載されている通りに表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 602.3 (M+1)。
実施例11
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート(350mg、0.52mmol、1.00当量)のt−BuOH(50mL)及びTEA(0.4mL)溶液に、EtNH2・HCl(200mg)を加えた。得られた溶液を60℃にて2時間攪拌した後、HOで希釈した。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)で抽出し、有機層を合一して濃縮し、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート 320mg(96%)を黄色固体として得、この化合物を上の実施例6、工程6〜8で記載した手順に従い、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−8−[3−[4−(プロパ−2−エノイル)ピペラジン−1−イル]プロピル]−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(280mg)に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.1 (M+1)。
実施例12
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート(350mg、0.52mmol、1.00当量)のt−BuOH(25mL)及びTEA(0.3mL)溶液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(90mg、1.01mmol、1.94当量)を加えた。得られた溶液を60℃にて2時間攪拌した後、HO(60mL)と攪拌した。得られた溶液をDCM/MeOH(10:1)(2×100ml)で抽出し、有機層を合一して濃縮した。これにより、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレート 320mg(90%)を黄色固体として得た。上の実施例6、工程6〜8に記載した手順に従い、4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−1−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−イウム−1−オレートを表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 619.1 (M+1)。
実施例13
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程5で2−アミノエタノールを使用したことを除き、実施例6に記載する通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 591.1 (M+1)。
実施例14
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(2g、11.55mmol、1.00当量)及びNaH(460mg、11.50mmol、1.00当量)のTHF溶液(20mL)に、2−ブロモ酢酸メチル(1.52g、9.94mmol、1.00当量)のTHF溶液(10mL)を、攪拌しながら2分間にわたり滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した後、HOを加えた。得られた溶液をHOで希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和NaClで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート 1g(35%)を黄色粗油として得た。
工程2
tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.2g、8.97mmol、1.00当量)のTHF溶液(20mL)に、0℃にてLAH(400mg、10.54mmol、1.20当量)を30分にわたり、3回に分けて添加した。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、HO、15%NaOH水溶液(0.4mL)及びHOを添加することによりクエンチした。固体を濾過して取り除き、得られた混合物を濃縮してtert−ブチル3−(2−ヒドロキシエトキシ)−アゼチジン−1−カルボキシレート 1.5g(77%)を淡黄色粗油として得た。
工程3
tert−ブチル3−(2−ヒドロキシエトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.4g、6.44mmol、1.00当量)、I(2.45g、1.50当量)及びイミダゾール(0.71g、1.60当量)のDCM溶液(20mL)に、PPh(2.54g、9.68mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、固体を濾過して取り除いた。得られた溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:5))により精製してtert−ブチル3−(2−ヨードエトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート 1.1g(52%)を黄色油として得た。
工程4
アセトン(40mL)中の6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1g、2.51mmol、1.00当量)、tert−ブチル3−(2−ヨードエトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレート(980mg、3.00mmol、1.20当量)及びKCO(1g、7.24mmol、3.00当量)の混合物を70℃にて一晩攪拌した。次いで、固体を濾過して取り除き、得られた溶液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(20:1))により精製し、tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート 1.4g(93%)を黄色固体として得た。
工程5
tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(1.2g、2.01mmol、1.00当量)のDCM溶液(40mL)に、m−CPBA(1g、5.79mmol、2.50当量)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]−アゼチジン−1−カルボキシレート 1.2g(95%)を黄色粗製固体として得た。
工程6
tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(1.2g、1.91mmol、1.00当量)及びCHNH(2M)(1mL)のt−BuOH溶液(10mL)を、40分間60℃にて攪拌した。次に、得られた混合物を真空下にて濃縮し、tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート 1g(90%)を茶色の粗製固体として得た。
工程7
tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(1g、1.72mmol、1.00当量)及びTFA(8mL、1.00当量)のDCM溶液(40mL)を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を飽和NaHCOでクエンチし、層を分離した。次に、有機層を飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(20:1−1:5))により精製し、8−[2−(アゼチジン−3−イルオキシ)エチル]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 0.6g(73%)を黄色固体として得た。
工程8
8−[2−(アゼチジン−3−イルオキシ)エチル]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(200mg、0.42mmol、1.00当量)のDCM(4mL)、MeOH(4mL)及びTEA(130mg、1.28mmol、3.00当量)の溶液に、プロパ−2−エノイルクロリド(40mg、0.44mmol、1.06当量)を加えた。得られた溶液を室温にて4時間攪拌した後、濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製した(カラム:Sunfire分取C18 OBDカラム、19150mm 5μm 10nm;移動相、10mmol NHHCOを含むHO及びMeCN(20.0%のMeCNを最大60.0%まで、10分間)。これにより、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−[[1−(プロパ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル]オキシ]エチル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 80.8mg(36%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 534.2 (M+1)。
実施例15
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(5g、24.84mmol、1.00当量)及びNaH(1.00g、24.84mmol、1.00当量)のTHF溶液(100mL)に、0℃にて2−ブロモ酢酸メチル(3.78g、24.71mmol、1.00当量)を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、HOでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一した後、飽和NaCl(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 5.6g(82%)を黄色油として得た。
工程2
tert−ブチル3−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.6g、20.49mmol、1.00当量)のTHF溶液(50mL)に、0℃にてLAH(940mg、24.77mmol、1.20当量)を加え、得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、HO、15%NaOH水溶液で反応をクエンチした。固体を濾過して得られた溶液を濃縮し、tert−ブチル3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 1.5g(30%)を黄色油として得、これを上の実施例8、工程3で記載する通りにtert−ブチル3−(2−ヨードエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートに転換した。
工程3
アセトン(50mL)中のtert−ブチル3−(2−ヨードエトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.07g、3.01mmol、1.20当量)、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1g、2.51mmol、1.00当量)及びKCO(2.08g、15.05mmol、6.00当量)の混合物を、60℃にて2日間攪拌した。得られた混合物を真空下にて濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))により精製して、tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 800mg(51%)を黄色固体として得た。
工程4
tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(800mg、1.28mmol、1.00当量)及びmCPBA(551mg、3.20mmol、2.50当量)のDCM溶液(50mL)を、室温にて2時間攪拌した。次いで、反応溶液を飽和NaHCOでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合一し、飽和NaClで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してtert−ブチル3−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート 900mg(粗製物)を黄色固体として得た。
工程5
tert−ブチル3−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルホニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エトキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(900mg、1.37mmol、1.00当量)及びMeNH(THF中に2M)(1.0mL、1.50当量)のt−BuOH溶液(50mL)を60℃にて2時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(1:1))により精製してtert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート 800mg(96%)を黄色固体として得、これを上の実施例8、工程7及び8に記載する通りに表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 562.0 (M+1)。
実施例16
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
プロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、実施例6の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.1 (M+1)。
実施例17
8−(2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを工程1で使用し、メチルアミンを工程6で使用したことを除き、実施例8の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 548.4 (M+1)。
実施例18
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
プロパ−2−イン−1−アミンを工程5で使用したことを除き、実施例6の通りに表題化合物を調製した。 MS (ESI,陽イオン) m/z: 585.1 (M+1)。
実施例19
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを代わりに工程5で使用したことを除き、実施例4の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 585.3 (M+1)。
実施例20
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
プロパ−2−イン−1−アミンを工程5で使用したことを除き、実施例4の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 551.1 (M+1)。
実施例21
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−((シクロプロピルメチル)アミノ)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
シクロプロピルメタンアミンを工程5で使用したことを除き、実施例4の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 567.4 (M+1)。
実施例22
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−アミノエタノールを工程5で使用したことを除き、実施例4の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 557.2 (M+1)。
実施例23
8−(3−((2R,6S)−4−アクリロイル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
DMF(5.0mL)中の(3S,5R)−tert−ブチル3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.14g、10.0mmol)、3−ブロモプロパン−1−オール(2.76g、20mmol)及びKCO(2.76g、20mmol)の混合物を90℃にて2時間、電子レンジ内で加熱した。反応混合物を水(30mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)により精製し、(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを黄色液体(2.14g、50%)として得た。
工程2
(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−ヒドロキシプロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(680mg、5.0mmol)及びTEA(505mg、5.0mmol)のDCM溶液(30mL)に、室温でMsCl(428mg、3.75mmol)を滴加した。次いで、反応混合物を水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製し、(3R,5S)−tert−ブチル3,5−ジメチル−4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色液体(700mg、80%)として得た。
工程3
DMF(20mL)中の、(3R,5S)−tert−ブチル3,5−ジメチル−4−(3−((メチルスルホニル)オキシ)プロピル)−ピペラジン−1−カルボキシレート(350mg、1.0mmol)、KCO(250mg、1.8mmol)及び6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(330mg、0.9mmol)の混合物を、85℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。白色固体が現れ、これを濾過により収集した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させた。白色固体は粗(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートであり、次工程にて直接使用した(400mg、72%)。
工程4
(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.32mmol)のDCM溶液(15mL)に、室温でm−CPBA(75%)(112mg、0.486mmol)を加えた。混合物を周囲温度にて30分間攪拌した後、飽和NaSO(5mL)でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、NaHCO水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させて(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを白色固体(203mg、100%)として得た。
工程5
(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(203mg、0.32mmol)、メタンアミン塩酸塩(68 mg,1.28mmol)及びTEA(130mg、1.28mmol)のDMSO溶液(15mL)を85℃に1時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。混合物を水中に注いで濾過し、濾過ケークを水で洗浄して乾燥させ、(3R,5S)−tert−ブチル4−(3−(6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)プロピル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレート(180mg、粗製物)を得、これを上の実施例8、工程7で記載する通りに6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(3−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンに転換した。
工程6
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(3−((2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(60mg、0.12mmol)の飽和NaHCO(1.0mL)及びTHF(10mL)溶液に、THF(2mL)中の塩化アクリロイル(11mg、0.12mmol)を加えた。混合物を室温にて5分間攪拌した後、EtOAcで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)により精製し、8−(3−((2R,6S)−4−アクリロイル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(20mg、30%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 555.2 (M+1)。
実施例24
8−(3−((3S,5R)−4−アクリロイル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
表題化合物を上の実施例23に記載されているようにして調製したが、(3S,5R)−tert−ブチル3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの代わりに(2S,6R)−tert−ブチル2,6−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いた。MS (ESI,陽イオン) m/z: 555.3 (M+1)。
実施例25
8−(3−((3S,5R)−4−アクリロイル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
上の実施例24に記載の通り表題化合物を調製したが、6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの代わりに6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを用いた。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.0 (M+1)。
実施例26
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アニリンを工程5で使用することを除き、実施例4の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.2 (M+1)。
実施例27
8−((1−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メタノール(9.5g、93.02mmol)、及びCCl(15.57g、102.43mmol)のTHF溶液(50mL)に、0℃にて[ビス(ジメチルアミノ)ホスファニル]−ジメチルアミン(16.70g、102.33mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水を添加することによりクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一した。得られた混合物を飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させた後濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:1))により精製し、[1−(クロロメチル)シクロプロピル]メタノール 5.2g(46%)を黄色油として得た。
工程2
アセトン(100mL)中の[1−(クロロメチル)シクロプロピル]メタノール(5.2g、43.13mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(8.87g、47.62mmol)、KCO(17.94g、129.80mmol)及びKI(360mg、2.17mmol)の混合物を、60℃にて一晩攪拌した。次に、得られた混合物を冷却し濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(2:1))により精製し、tert−ブチル4−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート 4g(34%)を淡黄色油として得た。
工程3
tert−ブチル4−[[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(1g、3.70mmol)、PPh3(2.91g、11.09mmol)、イミダゾール(760mg、11.18mmol)及びI(2.82g、11.10mmol、3.00当量)のDCM溶液(50mL)を、室温にて2時間攪拌した。固体を濾過し、得られた混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))により精製し、tert−ブチル4−[[1−(ヨードメチル)−シクロプロピル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート 800mg(57%)を茶色の油として得、これを上の実施例6に記載する通りに表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 587.1 (M+1)。
実施例28
8−((1−((4−アクリロイルピペラジン−1−イル)メチル)シクロプロピル)メチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを使用したことを除き、上の実施例27に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 553.1 (M+1)。
実施例29
8−(3−((2R,6S)−4−アクリロイル−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを使用したことを除き、実施例23に記載の通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.2 (M+1)。
実施例30
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(2.9g、15.57mmol)のAcOH溶液(8mL)に、ホルマリン(35重量%(1.5mL))を加えた。得られた溶液を室温にて30分間攪拌した後、2−メチルプロパナール(1.5mL)を加えた。得られた溶液を12時間、50℃で攪拌した後濃縮した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を合一させた。有機層を飽和NaHCOで洗浄した後濃縮し、tert−ブチル4−(2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート 3.6g(86%)を無色の半固体として得た。
工程2
tert−ブチル4−(2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(3.6g、13.32mmol)及びNaBH(0.5g)のイソプロパノール溶液(10mL)を室温にて4時間攪拌した。次いで、反応を水でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))により精製し、tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート 3g(83%)を白色固体として得た。
工程3
tert−ブチル4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.2g、4.41mmol)及びTEA(2mL)のDCM(10mL)溶液に、MsCl(700mg、6.14mmol)を滴加した。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/アセトン(1:50))により精製し、tert−ブチル4−[3−(メタンスルホニルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色油として得、これを上の実施例6に記載する表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.2 (M+1)。
実施例31
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを使用したことを除き、上の実施例30に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 555.4 (M+1)。
実施例32
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(フェニルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アニリンが工程5にあったことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 623.1 (M+1)。
実施例33
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
ピリジン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 624.1 (M+1)。
実施例34
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
ピリジン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 590.1 (M+1)。
実施例35
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2,2−ジフルオロエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 577.3 (M+1)。
実施例36
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 597.1 (M+1)。
実施例37
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 631.1 (M+1)。
実施例38
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 619.1 (M+1)。
実施例39
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−イソプロポキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−イソプロポキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 599.4 (M+1)。
実施例40
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 597.2 (M+1)。
実施例41
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 583.1 (M+1)。
実施例42
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 585.3 (M+1)。
実施例43
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−モルホリノエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 626.6 (M+1)。
実施例44
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2,2−ジフルオロエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 611.1 (M+1)。
実施例45
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−メトキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.1 (M+1)。
実施例46
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−イソプロポキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−イソプロポキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 633.1 (M+1)。
実施例47
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2,2,2−トリフルオロエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 595.1 (M+1)。
実施例48
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−メトキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 571.1 (M+1)。
実施例49
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−エトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−エトキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 585.3 (M+1)。
実施例50
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
1,3−ジメトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 615.2 (M+1)。
実施例51
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 583.3 (M+1)。
実施例52
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例4に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 611.4 (M+1)。
実施例53
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−エトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−エトキシエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 619.3 (M+1)。
実施例54
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 645.4 (M+1)。
実施例55
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2,2,2−トリフルオロエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 629.1 (M+1)。
実施例56
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 617.2 (M+1)。
実施例57
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
1,3−ジメトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 649.6 (M+1)。
実施例58
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 617.1 (M+1)。
実施例59
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 631.2 (M+1)。
実施例60
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
1−(3−アミノプロピル)ピロリジン−2−オンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 672.2 (M+1)。
実施例61
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 547.2 (M+1)。
実施例62
N−(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)アセトアミドの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−[3−[2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.34mmol)及びピリジン(0.08mL)のアセチルクロリド溶液(5mL)を、室温にて36時間攪拌した。得られた混合物を濃縮した後にクロマトグラフィー(DCM/MeOH(12:1))により精製し、tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−アセトアミド−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート 180mg(84%)を黄色固体として得、これを実施例6、工程7及び8に記載する通りに表題化合物に転換した。
MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.3 (M+1)。
実施例63
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(2−メトキシエトキシ)エタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 649.4 (M+1)。
実施例64
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノールを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 645.4 (M+1)。
実施例65
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782

1−(2−アミノエチル)ピロリジン−2−オンを工程5で使用したことを除き、実施例6に記載の通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 649.4 (M+1)。
実施例66
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(オキセタン−3−イルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
オキセタン−3−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 603.1 (M+1)。
実施例67
(R)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例6に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 619.2 (M+1)。
実施例68
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
1,3−ジメトキシ−5−メチルベンゼン(4g、26.28mmol)のACN溶液(60mL)に、0℃にてSelectfluor(8.4g、23.73mmol)を、攪拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水でクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(1:20))により精製し、2−フルオロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン1.5g(34%)を得た。
工程2
2−フルオロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン(1.5g、8.81mmol)のDCM溶液(30mL)に、二塩化スルフリル(1.19g、8.82mmol)のDCM溶液(20mL)を、攪拌しながら0℃で滴加した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した。溶液のpH値を飽和NaHCOで9に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:7))により精製し、2−クロロ−4−フルオロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン 1.2g(67%)を白色固体として得た。
工程3
2−クロロ−4−フルオロ−1,5−ジメトキシ−3−メチルベンゼン(1.2g、5.86mmol)、NBS(1.04g、5.84mmol)及びAIBN(380mg、2.31mmol)のCCl4溶液(40mL)を4時間加熱還流させた。飽和NaHCOで反応をクエンチし、DCMで抽出した。有機層を合一して濃縮し、3−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロ−1,5−ジメトキシベンゼン 1.4g(84%)を黄色固体として得た。
工程4
3−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−フルオロ−1,5−ジメトキシベンゼン(1.4g、4.94mmol)のDMSO溶液(30mL)に、NaCN(240mg、4.90mmol)を加えた。得られた溶液を35℃で一晩攪拌した後、飽和NaHCOでクエンチした。溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して水で洗浄した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/石油エーテル(75:100))で精製し、2−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル 510mg(45%)を白色固体として得た。
工程5
2−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル(510mg、2.22mmol)のDMF溶液(40mL)に、KCO(920mg、6.66mmol)、CsCO(720mg、2.21mmol)及び4−アミノ−2−(メチルスルファニル)ピリミジン−5−カルバルデヒド(380mg、2.25mmol)を添加した。得られた溶液を85℃にて3時間攪拌した後、水で希釈した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して飽和NaClで洗浄した後濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EA/DCM(1:5))により精製し、6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イミン 500mg(59%)を黄色固体として得た。
工程6
6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−イミン(500mg、1.31mmol)のAcOH溶液(15mL)に、NaNO(450mg、6.52mmol)を添加した。得られた溶液を85℃にて2時間攪拌した後、pHを飽和NaCOで9に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して濃縮し、6−(2−クロロ−6−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 410mg(82%)を黄色固体として得、これを上の実施例6に記載する通りに表題化合物に転換した。
MS (ESI,陽イオン) m/z: 545.2 (M+1)。
実施例69
(E)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−(2−((1−(4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
8−[2−(アゼチジン−3−イルオキシ)エチル]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(100mg、0.21mmol)、HATU(127mg、0.33mmol)、TEA(0.09mL)及び(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エン酸(35mg、0.27mmol)のDMF溶液(15mL)を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、固体を濾過により収集した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(15:1))により精製し、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[2−([1−[(2E)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エノイル]アゼチジン−3−イル]オキシ)エチル]−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 22mg(17.86%)を白色固体として得た。
MS (ESI,陽イオン) m/z: 591.3 (M+1)。
実施例70
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−モルホリノエタンアミンを工程5で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 633.5 (M+1)。
実施例71
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを工程4で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 500.1 (M+1)。
実施例72
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを工程4で使用し、2−モルホリノエタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 599.3 (M+1)。
実施例73
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程6で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 592.2 (M+1)。
実施例74
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミンを工程6で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 646.2 (M+1)。
実施例75
(R)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程6で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 592.2 (M+1)。
実施例76
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程6で使用したことを除き、実施例14の通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 520.1 (M+1)。
実施例77
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−メトキシエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−メトキシエタンアミンを工程6で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 578.1 (M+1)。
実施例78
8−(2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを工程1で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 548.3 (M+1)。
実施例79
(R)−8−(2−((1−アクリロイルピロリジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを工程1で使用したことを除き、上の実施例14に記載する通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 548.2 (M+1)。
実施例80
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバメート(2g、11.41mmol)のTHF溶液(15mL)に、0℃にてNaH(450mg、18.75mmol)を添加した。得られた溶液を0℃で2時間攪拌した後、0℃で攪拌しながら臭化ベンジル(2g、11.69mmo)を滴加した。得られた溶液を室温にて4時間攪拌した後、飽和NHClでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合一して飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させて濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(1:10))により精製し、tert−ブチルN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−メチルカルバメート 2.2g(73%)を無色の油として得た。
工程2
tert−ブチルN−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−N−メチルカルバメート(2g、7.54mmol)のTFA(4mL)及びDCM(10mL)溶液を室温にて4時間攪拌した後、飽和NaHCOを加えた。得られた溶液をDCMで希釈し、飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させて濾過及び濃縮し、[2−(ベンジルオキシ)エチル](メチル)アミン 1.5g(粗製物)を無色の油として得た。
工程3
[2−(ベンジルオキシ)エチル](メチル)アミン(1.5g、9.08mmol)及びtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1.7g、9.93mmol)のDCM溶液(20mL)を室温で一晩攪拌した後、NaBHCN(800mg、12.73mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて6時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をDCMで希釈し、飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:1)により精製し、tert−ブチル3−[[2−(ベンジルオキシ)エチル](メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 1g(34%)を茶色の油として得た。
工程4
MeOH(20mL)中の、tert−ブチル3−[[2−(ベンジルオキシ)エチル](メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート(1.1g、1.00当量)及び炭素上のPd(0.4g)の混合物を、1気圧のH下にて室温で一晩攪拌した。次いで、固体を濾過して溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(25:1))により精製し、tert−ブチル3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 0.5g(63%)を淡黄色油として得た。
工程5
tert−ブチル3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート(310mg、1.35mmol)、PPh(520mg、1.98mmol)、イミダゾール(135mg)及びI(500mg)のDCM溶液(100mL)を、室温にて4時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/酢酸エチル(20:1))により精製し、tert−ブチル3−[(2−ヨードエチル)(メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 430mg(94%)を淡黄色油として得た。
工程6
アセトン(20mL)中の、tert−ブチル3−[(2−ヨードエチル)(メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート(470mg、1.38mmol)、KCO(497mg、3.60mmol)及び6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(400mg、1.00mmol)の混合物を、60℃にて一晩攪拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(25:1))により精製してtert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート 500mg(59%)を茶色固体として得た。
工程7
tert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(500mg、0.82mmol)及びmCPBA(415mg)のDCM溶液(20mL)を室温で一晩撹拌した後、飽和NaHCOを加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濃縮して1−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−N−メチルアゼチジン−3−アミンオキシド 510mg(94%)を黄色粗製固体として得た。
工程8
1−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルフィニル)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−N−メチルアゼチジン−3−アミンオキシド(510mg、0.77mmol)及びメタンアミン(0.8mL、THF中に2M)のDCM溶液(10mL)を、室温にて1時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮して1−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−N−メチルアゼチジン−3−アミンオキシド 420mg(89%)を黄色粗製固体として得た。
工程9
MeOH(20mL)中の、1−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−N−メチルアゼチジン−3−アミンオキシド(420mg、0.69mmol)、Zn(500mg、7.69mmol)及びNHCl(飽和、2mL)の混合物を、60℃にて2時間攪拌した。次に、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(15:1))により精製してtert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート 380mg(93%)を茶色固体として得た。
工程10
tert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(300mg、0.51mmol)のTFA(2mL)及びDCM(10mL)溶液を室温にて2時間攪拌した後、飽和NaHCOを加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を合一して飽和NaClで洗浄し、NaSOで乾燥させて濃縮し、8−[2−[(アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ]エチル]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 200mg(80%)を淡黄色粗製固体として得た。
工程11
8−[2−[(アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ]エチル]−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(200mg、0.41mmol)、プロパ−2−エノイルクロリド(58mg、0.64mmol)、MeOH(10mL)、TEA(123mg、3.00当量)及びDCM(10mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した後濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、表題化合物 81.3g(36%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 547.1 (M+1)。
実施例81
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
メチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(8.5g、40.5mmol)のMeCN溶液(200mL)に、0℃でselect−Fluor(20.1g、56.7mmol)を加えた。反応物を0℃にて一晩攪拌した後、室温まで温めた。反応物をNaHCO水溶液中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=10:1)により精製し、メチル2−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(3.9g、42%)を黄色油として得た。
工程2
NMP(30mL)中の、メチル2−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(1.8g、7.9mmol)、KCO(2.3g、16.5mmol)及び4−アミノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(1.1g、6.6mmol)の混合物を、100℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後水を加え、混合物を濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄して乾燥させ、6−(2−フルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(650mg、28%)を黄色固体として得、これを上の実施例4に記載する通りに、表題化合物に転換した。
MS (ESI,陽イオン) m/z: 511.2 (M+1)。
実施例82
メチル(8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバメートの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−[3−[2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート(200mg、0.34mmol)のTHF溶液(20mL)に、ジメチルカーボネート(61mg、0.68mmol)及びt−BuOK(94mg、0.84mmol、2.49当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、DCMで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させた後濃縮し、tert−ブチル4−[3−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(メトキシカルボニル)−アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]プロピル]ピペラジン−1−カルボキシレート 200mg(91%)を黄色固体として得た。次いで、この物質を実施例6、工程7及び8に記載する通りに、表題化合物に転換した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.1 (M+1)。
実施例83
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−2−アミノプロパン−1−オールを工程5で使用したことを除き、実施例6に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.1 (M+1)。
実施例84
8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
メチル3,5−ジメトキシベンゾエート(8g、40.77mmol)のACN溶液(120mL)に、0℃でSelectfluor(36g、101.92mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水を加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/石油エーテル(1:3))により精製し、メチル2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシベンゾエート 2.96g(31%)を淡黄色液体として得た。
工程2
LiAlH(727mg、19.12mmol)のTHF溶液(30mL)に、0℃にてメチル2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシベンゾエート(2.96g、12.75mmol)のTHF溶液(30mL)を滴加した。得られた溶液を室温にて4時間攪拌した。次に、水及びNaOH水溶液(15%)を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(ヘキサン/エーテル(3:2))により精製し、(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール 1.58g(61%)を無色の半固体として得た。
工程3
(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メタノール(1.58g、7.74mmol)のDCM溶液(50mL)に、0℃にてMsCl(1.76g、15.36mmol)及びTEA(2当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、水(100mL)でクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を濃縮して(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メチルメタンスルホネート 1.74g(80%)を淡黄色固体として得た。
工程4
(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)メチルメタンスルホネート(1.74g、6.16mmol)のDMSO溶液(30mL)に、NaCN(300mg、6.12mmol)を添加した。得られた溶液を40℃にて一晩攪拌した後、NaHCO水溶液でクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/石油エーテル(1:1))により精製し、2−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)アセトニトリル 550mg(42%)を淡黄色固体として得た。
次いで、実施例68、工程5及び6に記載されている通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 529.2 (M+1)。
実施例85
(S)−8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−エトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−エトキシプロパン−2−アミンを工程5で使用したことを除き、実施例6に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 633.0 (M+1)。
実施例86
(E)−8−(3−(4−(ブタ−2−エノイル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程8で(E)−ブタ−2−エノイルクロリドを使用したことを除き、実施例6に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.3 (M+1)。
実施例87
(E)−2−アミノ−8−(3−(4−(ブタ−2−エノイル)ピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程5で使用し、かつ(E)−ブタ−2−エノイルクロリドを工程8で使用したことを除き、実施例6に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.0 (M+1)。
実施例88
メチル(8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7,8−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバメートの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル3−[2−[2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート(180mg、0.32mmol)のTHF溶液(20mL)に、ジメチルカーボネート(287mg、3.19mmol)及びtBuOK(357mg、3.19mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、DCMで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−[(メトキシカルボニル)アミノ]−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エトキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート 170mg(86%)を黄色固体として得た。
表題化合物を実施例14、工程7及び8に記載の通りに調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 578.0 (M+1)。
実施例89
8−(2−((1−アクリロイル−3−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
tert−ブチル3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボキシレートを工程1で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 548.0 (M+1)。
実施例90
(E)−8−(2−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程8で(E)−ブタ−2−エノイルクロリドを使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 548.0 (M+1)。
実施例91
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
3−(4−エチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 674.4 (M+1)。
実施例92
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782

,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 591.0 (M+1)。
実施例93
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(ピロリジン−1−イル)−エタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 591.0 (M+1)。
実施例94
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(4−エチルピペラジン−1−イル)エタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 660.3 (M+1)。
実施例95
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((1−エチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(1−エチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 645.2 (M+1)。
実施例96
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−モルホリノプロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
3−モルホリノプロパン−1−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 647.3 (M+1)。
実施例97
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 674.4 (M+1)。
実施例98
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
1−メチルピペリジン−4−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 617.1 (M+1)。
実施例99
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
3−(ピロリジン−1−イル)−プロパン−1−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 631.1 (M+1)。
実施例100
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
,N−ジエチルエタン−1,2−ジアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 619.0 (M+1)。
実施例101
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
,N−ジエチル−プロパン−1,3−ジアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 633.0 (M+1)。
実施例102
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(2−メトキシエトキシ)エタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS(ESI,陽イオン) m/z: 622.1 (M+1)。
実施例103
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((4−(ジエチルアミノ)ブチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
,N−ジエチルブタン−1,4−ジアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 647.2 (M+1)。
実施例104
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
,N−ジメチル−プロパン−1,3−ジアミンを工程6で使用することを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.2 (M+1)。
実施例105
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(1−メチルピペリジン−4−イル)メタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 631.2 (M+1)。
実施例106
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−2−アミノ−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを工程4で使用し、かつアンモニアを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 486.2 (M+1)。
実施例107
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
メチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエート(商業用)を工程1で使用し、かつ6−(2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを工程4で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 528.2 (M+1)。
実施例108
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)−2−メチルプロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
メチル2−ブロモ−2−メチルプロパノエートを工程1で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 562.1 (M+1)。
実施例109
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(((1r,4r)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(1r,4r)−4−アミノシクロヘキサノールを工程6で使用したことを除き、実施例14に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 618.1 (M+1)。
実施例110
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 560.8 (M+1)。
実施例111
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(エチルアミノ)−エタノールを工程3で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例112
(R)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−ピロリジン−2−イルメタノールを工程3で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 573.2 (M+1)。
実施例113
(S)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−ピロリジン−2−イルメタノールを工程3で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 573.2 (M+1)。
実施例114
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程8で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 533.4 (M+1)。
実施例115
(E)−8−(2−((1−(ブタ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(E)−ブタ−2−エノイルクロリドを工程11で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例116
(R)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−1−メトキシ−プロパン−2−アミンを工程8で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.5 (M+1)。
実施例117
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチルN−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(2g、12.41mmol)のDCM溶液(100mL)に、TEA(3.7g、36.56mmol)及びMsCl(2.1g、18.42mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて3時間攪拌し、水を加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチルN−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]カルバメートの2.5g(84%)を無色の油として得た。
工程2
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(800mg、2.01mmol)のDMF溶液(80mL)に、tert−ブチルN−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]カルバメート(720mg、3.01mmol)及びKCO(832mg、6.02mmol)を添加した。得られた混合物を70℃にて一晩攪拌した後、水でクエンチした。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチルN−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−カルバメート 1g(92%)を黄色固体として得た。
工程3
N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]カルバメート(1g、1.85mmol)のDCM溶液(10mL)に、TFA(5mL)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、NaHCO水溶液でpHを7に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(100:1))により精製し、8−(2−アミノエチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 0.8g(98%)を黄色固体として得た。
工程4
8−(2−アミノエチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(800mg、1.81mmol)のDCM溶液(50mL)に、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(500mg、2.92mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて一晩攪拌した後、NaBHCN(200mg、3.18mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて5時間攪拌した後、水で反応をクエンチした。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:1))により精製し、tert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート 400mg(37%)を黄色固体として得た。
工程5
tert−ブチル3−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(300mg、0.50mmol)のDCM溶液(50mL)に、0℃にてTEA(152mg、1.50mmol)、4−DMAP(10mg、触媒)、及び次いでTFAA(149mg、0.75mmol)を滴加した。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート 280mg(80%)を黄色固体として得た。
工程6
tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(280mg、0.40mmol)のDCM溶液(50mL)に、m−CPBA(208mg、1.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、水を加えた。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を飽和NaHCOで洗浄した。混合物をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート 300mg(粗製物)を黄色固体として得た。
工程7
tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート(300mg、0.41mmol)及びMeNH(0.4mL、THF中に2M)の溶液を、50℃にて2時間攪拌した。次いで、反応溶液を濃縮して残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(80:1))により精製し、tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)アゼチジン−1−カルボキシレート 200mg(72%)を黄色固体として得た。
工程8
tert−ブチル3−(N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド)−アゼチジン−1−カルボキシレート(200mg、0.30mmol)のDCM溶液(4mL)に、TFA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、濃縮した。残留物を水で希釈し、NaHCO水溶液でpHを7に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を濃縮してN−(アゼチジン−3−イル)−N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]−エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド 180mg(粗製物)を茶色固体として得た。
工程9
N−(アゼチジン−3−イル)−N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(180mg、0.31mmol)のDCM/MeOH溶液(20/20mL)に、TEA(47mg、0.46mmol)及びプロパ−2−エノイルクロリド(34mg、0.38mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1))により精製し、N−[2−[7−クロロ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(プロパ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド 150mg(74%)を黄色固体として得た。
工程10
N−[2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル]−2,2,2−トリフルオロ−N−[1−(プロパ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル]アセトアミド(150mg、0.24mmol)のMeOH/HO溶液(20/20mL)に、5%KCO水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、DCMで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。粗生成物(150mg)を分取HPLCにより精製し、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−8−(2−[[1−(プロパ−2−エノイル)アゼチジン−3−イル]アミノ]エチル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 36.5mg(29%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 533.1 (M+1)。
実施例118
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−メトキシ−プロパン−2−アミンを工程8で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.1 (M+1)。
実施例119
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((2−モルホリノエチル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−モルホリノ−エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.1 (M+1)。
実施例120
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
2−メトキシエタン−1−アミン(880mg、11.72mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(2g、11.68mmol)、AcOH(0.2mL)、炭素上のパラジウム(2g)及びMeOH(50mL)の混合物を、H雰囲気下に配置した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:1))により精製してtert−ブチル3−[(2−メトキシエチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 1.29g(48%)を黄色油として得た。
工程2
tert−ブチル3−[(2−メトキシエチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート(1.19g、5.17mmol)、2−ブロモエタン−1ーオール(770mg、6.16mmol)、NaCO(660mg、6.23mmol)及びMeCN(50mL)の混合物を、65℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。得られた濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(5:1))により精製してtert−ブチル3−[(2−ヒドロキシエチル)(2−メトキシエチル)−アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 1.1g(78%)を黄色油として得た。
実施例80に記載されている通りに、工程5から始めて表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 591.2 (M+1)。
実施例121
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例120に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 605.2 (M+1)。
実施例122
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(イソプロピル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(イソプロピルアミノ)エタノールを工程3で使用したことを除き、実施例80に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.1 (M+1)。
実施例123
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
(2S)−2−(メチルアミノ)プロパン酸(3.6g、34.91mmol)、NaBHCN(3g、47.62mmol)、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(5g、29.21mmol)、MeOH(30mL)及び4AのM.S.(2g)の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、得られた濾液を濃縮して残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))により精製し、(2S)−2−([1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−3−イル](メチル)アミノ)プロパン酸 3.5g(39%)を無色の油として得た。
工程2
(2S)−2−([1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アゼチジン−3−イル](メチル)アミノ)プロパン酸(1g、3.87mmol)、BH/THF(7mL、1.50当量)及びTHF(10mL)の溶液を、室温にて8時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、得られた溶液をEtOAcで希釈した。有機層を分離した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(5:1))により精製し、tert−ブチル3−[[(2S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル](メチル)アミノ]アゼチジン−1−カルボキシレート 0.3g(32%)を無色の油として得た。
実施例80に記載されている通りに、工程5から始めて表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例124
8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程8で使用したことを除き、実施例120に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 577.1 (M+1)。
実施例125
(R)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(R)−2−(メチルアミノ)−プロパン酸を工程1で使用したことを除き、実施例123に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 563.1 (M+1)。
実施例126
(S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−3−メチルブチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタン酸を工程1で使用したことを除き、実施例125に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.3 (M+1)。
実施例127
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
アセトン(100mL)中の、tert−ブチル4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(6g、28.00mmol)、KCO(11.61g、84.00mmol)及び2−ブロモ酢酸メチル(4.69g、30.66mmol)の混合物を、水/氷浴中で0℃にて攪拌した後、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))により精製し、tert−ブチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート 7.4g(92%)を黄色油として得た。
工程2
tert−ブチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(5.94g、20.74mmol)のTHF溶液(100mL)に、0℃でLiAlH(630mg、16.60mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した後、HO/NaOH(15%)/HO(0.6ml/0.6ml/1.8ml)を加えた。固体を濾過し、濾液を濃縮してtert−ブチル4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−ピペリジンピペリジン−1−カルボキシレート 4.64g(87%)を黄色油として得た。
実施例80に記載されている通りに、工程5から始めて表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.2 (M+1)。
実施例128
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
アンモニアを工程8で使用したことを除き、実施例127に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.2 (M+1)。
実施例129
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例127に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.1 (M+1)。
実施例130
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
プロパン−2−アミンを工程8で使用したことを除き、実施例129に記載の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 603.2 (M+1)。
実施例131
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(5g、25.09mmol)、パラジウム/炭素(1g)、エタノール(50mL)及びエタンアミン(2.1mL)の混合物をH雰囲気下にて、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してtert−ブチル4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 4.8g(84%)を無色の油として得た。
工程2
ACN(100mL)中の、2−ブロモエタン−1ーオール(2.4g、19.21mmol)、tert−ブチル4−(エチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(3g、13.14mmol)及びNaCO(2.1g、19.81mmol)の混合物を、65℃にて一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮してtert−ブチル4−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート 3g(84%)を無色の油として得た。
工程3
tert−ブチル4−[エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(3g、11.01mmol)、CBr(7.8g)及びTPP(7.8g、29.74mmol)のDCM溶液(200mL)を、室温にて2時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(30:1))により精製し、tert−ブチル4−[(2−ブロモエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート 1g(27%)を淡黄色油として得た。
工程4
アセトン(20mL)中の、tert−ブチル4−[(2−ブロモエチル)(エチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.89mmol)、KCO(340mg、2.46mmol、3.00当量)及び6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(414mg、1.14mmol)の混合物を、60℃にて一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(25:1))により精製し、tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 230mg(42%)を黄色固体として得た。
工程5
tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.27mmol)、NCS(147mg)、TEA(0.025mL)、AcOH(10mL)及び水(0.02mL)の溶液を室温で4時間攪拌した後、飽和NaHCO(300mL)を加えた。得られた溶液をDCMで洗浄し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)−アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 180mg(96%)を黄色固体として得た。
工程6
tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−メタンスルホニル−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、0.44mmol)、メタンアミン(0.45mL)、t−BuOH(20mL)及びTEA(0.134mL、3.00当量)の溶液を、60℃にて4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]−ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート 200mg(72%)を黄色固体として得た。
工程7
tert−ブチル4−([2−[6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソ−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−8−イル]エチル](エチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.31mmol)及びTFA(2mL)のDCM溶液(10mL)を室温で4時間攪拌した後、飽和NaHCO(30mL)を加えた。得られた溶液をDCMで洗浄し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて濃縮し、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[2−[エチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−エチル]−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン 130mg(77%)を黄色固体として得た。
工程8
6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−8−[2−[エチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−エチル]−2−(メチルアミノ)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(100mg、0.19mmol)、プロパ−2−エノイルクロリド(18mg、0.20mmol)及びTEA(60mg)のDCM/MeOH(1:1)溶液(20mL)を、室温にて4時間攪拌した。得られた混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製して8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン 13.3mg(12%)をオフホワイト固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 589.3 (M+1)。
実施例132
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程6で使用したことを除き、実施例131の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 603.2 (M+1)。
実施例133
8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンの合成
Figure 2017505782
プロパン−2−アミンを工程6で使用したことを除き、実施例131の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 617.2 (M+1)。
実施例134
(R)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
工程1
ACN(20mL)中の、(R)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(2g、9.99mmol)、NaCO(1.59g、15.00mmol)、2−ブロモエタン−1ーオール(1.625g、13.00mmol)の混合物を、60℃で8時間攪拌した。固体を濾過し、得られた濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(30:1))により精製し、(R)−tert−ブチル(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート 2.24g(92%)を黄色油として得た。
工程2
(R)−tert−ブチル(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(4g、16.37mmol)、TPP(8.6g、32.79mmol)、イミダゾール(2.23g)及びI(8.3g)のDCM溶液(50mL)を、室温にて1時間攪拌した。得られた混合物を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:10))により精製し、(R)−tert−ブチル(1−(2−ヨードエチル)−ピペリジン−3−イル)カルバメート 4.6g(79%)を黄色固体として得た。
工程3
アセトン(10mL)中の、(R)−tert−ブチル(1−(2−ヨードエチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(350mg、0.99mmol)、6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルスルファニル)−7H,8H−ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン(393mg、0.99mmol)及びKCO(138mg、1.00mmol)の混合物を、60℃で8時間攪拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(DCM/EtOAc(10:1))で精製して(R)−tert−ブチル(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)−ピペリジン−3−イル)カルバメート 425mg(69%)を固体として得た。
工程4
(R)−tert−ブチル(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルチオ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(300mg、0.48mmol)、HOAC(2.22mL)、水(0.0432mL)及びTEA(0.0336mL)の溶液に、NCS(96mg、0.72mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて1時間攪拌した後、KCOでpHを7に調節し、次いでNaHCOを加えてpHを9に調節した。得られた混合物を飽和NaClにより洗浄した後、DCM(2mL)及びCHNH(1.2mL)を加えた。得られた溶液を38℃にて30分間攪拌した後、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(DCM/MeOH(25:1))により精製し、(R)−tert−ブチル(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート 214mg(74%)を固体として得た。
工程5
(R)−tert−ブチル(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(350mg、0.58mmol)のDCM溶液(10mL)に、TFA(1mL)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間攪拌した後、NaHCOでpHを9に調節した。得られた混合物を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濃縮して(R)−8−(2−(3−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン 289mg(99%)を固体として得た。
工程6
(R)−8−(2−(3−アミノピペリジン−1−イル)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(30mg、0.06mmol)、DCM(10mL)、MeOH(1mL)及びTEA(11.92mg)の溶液に、プロパ−2−エノイルクロリド(8mg、0.09mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて3時間攪拌した後、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、(R)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミド 50.7mgを白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例135
(R)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]−ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程4で使用したことを除き、実施例134の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.2 (M+1)。
実施例136
(S)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド−[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
(S)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートを工程1で使用したことを除き、実施例134の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例137
(S)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]−ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピペリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
(S)−tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバメートを工程1で使用し、エタンアミンを工程4で使用したことを除き、実施例134の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 575.2 (M+1)。
実施例138
(S)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
工程1
ACN(50mL)中の、tert−ブチルN−[(3S)−ピロリジン−3−イル]カルバメート(5g、26.85mmol)、2−ブロモ−エタン−1−オール(4.33g、34.65mmol)及びNaCO(4.27g、40.29mmol)の混合物を、65℃にて6時間攪拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル(1:1))により精製し、tert−ブチルN−[(3S)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル]カルバメート 4.5g(73%)を黄色油として得た。
工程2
tert−ブチルN−[(3S)−1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−3−イル]カルバメート(1.5g、6.51mmol)及びピリジン(1.03g、13.02mmol)のDCM溶液(25mL)に、0℃でSOCl(1.15g、9.75mmol)を添加し、得られた溶液を0℃にて2時間攪拌した。次いで水を加え、飽和NaHCOでpHを8に調節した。得られた溶液をDCMで抽出し、有機層を飽和NaClで洗浄してNaSOで乾燥させ、濃縮してtert−ブチルN−[(3S)−1−(2−クロロエチル)ピロリジン−3−イル]カルバメート 1.15g(71%)を茶色の油として得た。
実施例135、工程3〜6の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 547.1 (M+1)。
実施例139
(S)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]−ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを使用したことを除き、実施例138の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.1 (M+1)。
実施例140
(R)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバメートを工程1で使用したことを除き、実施例138の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 547.2 (M+1)。
実施例141
(R)−N−(1−(2−(6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)−7−オキソピリド[2,3−d]ピリミジン−8(7H)−イル)エチル)ピロリジン−3−イル)アクリルアミドの合成
Figure 2017505782
(R)−tert−ブチルピロリジン−3−イル−カルバメートを工程1で使用し、エタンアミンを使用したことを除き、実施例140の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 561.2 (M+1)。
実施例142
1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
エチル4,6−ジクロロニコチネート(15g、68mmol)、TEA(8.25g、81.5mmol)のMeCN溶液(200mL)に、0℃で0.5時間にわたり、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(12g、71mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄してNaSOで乾燥させた後濃縮し、エチル6−クロロ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)ニコチネート(22g、92%)を黄色固体として得た。
工程2
エチル6−クロロ−4−((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)ニコチネート(15g、42.8mmol)とTFA(80mL)の混合物を50℃まで3時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、NaHCO水溶液で残留物をpH=8に調製し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させて濾過濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=4;1)により精製し、エチル4−アミノ−6−クロロニコチネート(5.1g、61%)を白色固体として得た。
工程3
LiAlH(1.9g)をTHF(50mL)中に懸濁し、−78℃まで冷却した後、エチル4−アミノ−6−クロロニコチネート(5.1g、25.4mmol)のTHF溶液(70mL)を滴加した。得られた混合物を−78℃にて3時間攪拌した後室温まで温め、MeOH/EtOAc(1/1)混合物をゆっくりと加え、固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=10:1〜5:1)により精製して(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(2.6g、65%)を淡黄色固体として得た。
工程4
(4−アミノ−6−クロロピリジン−3−イル)メタノール(2.6g、16.4mmol)をDCM(80mL)中に、MnO(14.3g)と共に溶解させた。混合物を室温で24時間攪拌した。MnOを濾過して取り除き、濾液を濃縮して4−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(1.67g、65%)を白色固体として得た。
工程5
DMF(50mL)中の、4−アミノ−6−クロロニコチンアルデヒド(2.6g、16.7mmol)、メチル2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセテート(4.48g、20mmol)及びKCO(4.6g、33.4mmol)の混合物を、100℃にて7時間攪拌した後、水(50mL)を加えた。固体を濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾過した固体を乾燥させて、7−クロロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.2g、41%)を白色固体として得た。
工程6
7−クロロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.2g、7.0mmol)のAcOH溶液(40mL)に、TEA(1.4g、14.0mL)及びNCS(2.8g、21.0mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した後濾過し、濾過した固体を乾燥させて7−クロロ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.68g、86%)を白色固体として得た。
工程7
DMF(60mL)中の、7−クロロ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(2.52g、5.65mmol)、KCO(1.8g、13.0mmol)及びCsCO(0.42g、1.3mmol)の混合物に、tert−ブチル4−(3−(メチルスルホニルオキシ)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(3.1g、9.72mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間攪拌した後、水を加えた。固体を濾過により収集して乾燥させ、tert−ブチル4−(3−(7−クロロ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.3g、68%)を白色固体として得た。
工程8
tert−ブチル4−(3−(7−クロロ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(400mg、0.65mmol)及びメタンアミン(6mL、THF中に2mol/L、12mmol)のDMSO溶液(2mL)を、密閉チューブ内で24時間、120℃で攪拌した。次いで混合物を冷却して濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=1:2)により精製し、tert−ブチル4−(3−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(295mg、74%)を黄色固体として得た。
工程9
tert−ブチル4−(3−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(295mg、0.49mmol)のジオキサン溶液(6mL)に、濃HCl(4mL)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、濃縮した。NaHCO水溶液で、残留物をpH=8に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮し、3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−1−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(180mg、粗製物)を黄色固体として得た。
工程10
3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−1−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(180mg、粗製物)の飽和NaHCO(2mL)及びTHF(4mL)溶液に、0℃にて塩化アクリロイル(97mg、1.06mmol)を添加した。1時間後、水(20mL)を加えて混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮した。残留物を分取TLC(DCM/MeOH=10:1)により精製し、1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(43.5mg、22%)を白色固体として得た。MS (ESI,陽イオン) m/z: 560.1 (M+1)。
実施例143
(S)−1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
(S)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 617.9 (M+1)。
実施例144
1−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(メチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
tert−ブチル3−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを工程7で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 532.9 (M+1)。
実施例145
1−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((2−モルホリノエチル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
tert−ブチル3−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを工程7で使用し、2−モルホリノエタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 632.0 (M+1)。
実施例146
(S)−1−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)オキシ)エチル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
tert−ブチル3−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを工程7で使用し、(S)−1−メトキシプロパン−2−アミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 590.9 (M+1)。
実施例147
1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(エチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 574.0 (M+1)。
実施例148
1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−7−アミノ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
トルエン(4mL)中の、tert−ブチル4−(3−(7−クロロ−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(122mg、0.2mmol)、ジフェニル−メタンイミン(54mg、0.3mmol)、Pd(dba)(18mg、0.02mmol)、BINAP(12mg、0.02mmol)及びt−BuONa(38mg、0.4mmol)の混合物を、N雰囲気下にて4時間、110℃で加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲル、PE:EtOAc=10:1)により精製し、tert−ブチル4−(3−(3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−オキソ−1,6−ナフチリジン−1(2H)−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(90mg、59%)を白色固体として得た。
次に、実施例142、工程9及び10の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 546.0 (M+1)。
実施例149
1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((2−メトキシエチル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−メトキシエタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 604.0 (M+1)。
実施例150
1−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−((2−(2−メトキシエトキシ)エチル)アミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
2−(2−メトキシエトキシ)−エタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例142の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 648.0 (M+1)。
実施例151
1−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(エチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
工程1
tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(3.0g、17.4mmol)及び2−アミノエタノール(1.57g、26.2mmol)のMeOH溶液(50mL)に、AcOH(0.5mL)及びPd/C(1.0g、炭素上に10%)を添加した。添加後、反応混合物をH雰囲気下にて室温で、18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)により精製することにより、tert−ブチル3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(3.0g、79%)を得た。
工程2
tert−ブチル3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.3g、10.6mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.59g、53mmol)のMeOH溶液(50mL)に、AcOH(0.5mL)、及びPd/C(1.0g、炭素上に10%)を添加した。反応混合物をH雰囲気下にて室温で、18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(DCM:MeOH=30:1)により精製し、tert−ブチル3−((2−ヒドロキシエチル)−(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(1.7g、69.4%)を得た。
工程3
tert−ブチル3−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(750mg、3.26mmol)のDCM溶液(15mL)に、TEA(658mg、6.52mmol)及びMsCl(558mg、4.89mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した後、水でクエンチしてDCMで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させて濃縮し、tert−ブチル3−(メチル(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)アミノ)アゼチジン−1−カルボキシレート(680mg、粗製物)を得た。
実施例142に記載されている通りに、工程7から始めて、及びエタンアミンを工程8で使用し、表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 559.7 (M+1)。
実施例152
1−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(エチル)アミノ)エチル)−3−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−7−(エチルアミノ)−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オンの合成
Figure 2017505782
アセトアルデヒドを工程2で使用し、メタンアミンを工程8で使用したことを除き、実施例151の通りに表題化合物を調製した。MS (ESI,陽イオン) m/z: 559.7 (M+1)。
生物学的実施例
実施例1
FGFRファミリーの酵素活性アッセイ
キャリパー系キナーゼアッセイ(Caliper Life Sciences、Hopkinton、MA)を使用し、式(III)の化合物のFGFRファミリー(FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)キナーゼ活性の阻害を測定した。試験化合物の連続希釈物を、ヒト組み換えFGFR1(0.5nM)、FGFR2(0.1nM)、FGFR3(0.9nM)、またはFGFR4(2nM)のいずれか、ATP(FGFR1:100μM;FGFR2:75μM;FGFR3:120μM;FGFR4:250μM)、及びホスホアクセプターペプチド基質FAM−KKKKEEIYFFF−CONH(1μM)と共に、室温にて3時間インキュベーションした。次いで、EDTAで反応を終了させて終濃度を20mMとし、リン酸化反応生成物をCaliper LabChip 3000で定量化した。各化合物希釈物の阻害率を計算し、50%阻害をもたらした濃度を計算した。この値をIC50として表した。本開示の代表的化合物番号のIC50値(μM)を以下に提供する。
Figure 2017505782

Figure 2017505782

Figure 2017505782
実施例2
FGFR2依存性細胞増殖の阻害
FGFR阻害剤の細胞に基づく効果を、FGFR依存性細胞株増殖の阻害を測定することにより決定した。細胞株SNU−16をこれらのアッセイのために使用した。SNU−16細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含むRPMI1640高グルコース培地内に、1ウェルあたり5,000細胞で96ウェルプレートに播種した。5% CO内で、細胞を37℃にて24時間インキュベーションした。30μMの濃度で開始した化合物希釈物を細胞に添加し、三倍希釈で低下させた。最終のDMSO濃度は0.1%であった。異なる潜在能の化合物に対し、必要に応じて濃度範囲を調節した。化合物で処理した細胞を5% CO中で、37℃にて72時間インキュベーションした。72時間のインキュベーション期間の終わりに、PromegaのCell−titer Glo Luminescenceアッセイを使用して細胞生存能を測定した。細胞増殖の阻害率を、未処理の細胞生存能の割合として計算した。阻害率を、対数化合物濃度の関数としてプロットした。次いで、GraphPadのPrismソフトウエアを使用して、各化合物のIC50を計算した。本開示の代表的化合物番号のIC50値(μM)を以下に提供する。
Figure 2017505782

Figure 2017505782

実施例3
IL3依存性BA/F3細胞を利用した、FGFR1セルベース活性アッセイ
改変したセルベースアッセイを利用し、細胞文脈におけるFGFR1阻害剤の潜在能を試験した。このシステムでは、IL3依存性Ba/F3細胞を改変してFGFR1キナーゼドメインの活性形態を発現させた。IL3を培地から除去した後、改変細胞は増殖及び生残に関して、組換えキナーゼの活性に依存した。これらの研究では、ウイルスベクターを用いてTEL融合を誘導することにより、Ba/F3細胞を形質転換した。対象の化合物がFGFR1の活性を特異的にブロックしたのであれば、改変細胞はプログラム細胞死を受けた。生残細胞の量を、確立した発光細胞生存能法であるCellTiter−Gloを使用して定量化した。5μMの最大化合物濃度、及びこの濃度の3倍希釈系列を使用した複数回投与にて化合物を評価した。
実施例4
FGFR阻害剤の有効性を評価するための腫瘍異種移植モデル
ヒト胃腫瘍モデル:
SNU−16ヒト胃癌細胞株を使用して異種移植モデルを作製し、FGFR依存性腫瘍増殖を標的とする単剤治療としての、本開示のFGFR阻害剤(試験化合物)の効果を測定した。上の実施例2に記載する通り、SNU−16細胞は組織培養液中で増殖した。腫瘍播種については、およそ1×10個の細胞をマトリゲルと混合し(1:1)、免疫不全Balb/c nu/nuマウスのひ腹に移植した。腫瘍を有するマウスを、キャリパーを用いて週に2度、二次元的に監視し、式:V=0.5 a x b(式中、a及びbはそれぞれ、腫瘍の長い、及び短い直径である)を使用してmmで値を表した。腫瘍の値が平均175mmに達すると、マウスを無作為に3つのグループに分け(グループあたりn=8〜10)、マウスには対照ビヒクル(0.5%メチルセルロースw/w)、または試験化合物を、5、10、または20mg/kg BIDにて経口供給により投与した。投与は、腫瘍の値を毎日、または2日に1回測定しながら5〜21日間続けた。平均腫瘍増殖値を、実施例61及び実施例80の化合物に対して、それぞれ以下の図1及び2で示し、強力な腫瘍増殖阻害を示す(図1及び2を参照)。
抗腫瘍応答研究に加え、SNU−16異種移植モデルを使用し、開示化合物のin vivo薬力学活性にアクセスした。FGFR経路の阻害を、FGFR自己リン酸化活性の検出により評価した。腫瘍が約300mmに達すると、腫瘍を有するマウス(グループあたりn=4)に15mg/kgで投与した。腫瘍サンプルを、最終投与の8時間または12時間後に収集した。腫瘍サンプルにおけるFGFR自己リン酸化活性の結果は、実施例番号14及び実施例番号38の化合物は、8時間の時点でFGFRリン酸化を著しく阻害し、p−FGFR阻害効果は、実施例番号14の化合物15mg/kgで治療した腫瘍において、少なくとも12時間持続することができることを示した(図3を参照)。
ヒト膀胱腫瘍モデル:
RT4ヒト膀胱腫瘍モデルを使用し、ヒト膀胱癌に対する単剤としての、本開示のFGFR阻害剤(試験化合物)の効果を測定した。各マウスの上部右側の背中に、マトリゲルを1:1の比で混合したRT4腫瘍細胞(1×10個)を皮下播種した。腫瘍播種後7日目に、治療を開始した。動物を5つの治療グループに無作為に分けた(グループあたりn=7)。グループ1には、対照ビヒクル(0.5%メチルセルロース)を投与した。グループ2には5mg/kgで試験化合物を投与し、グループ3には10mg/kg BIDで試験化合物を投与し、グループ4には12.5mg/kg BIDで試験化合物を投与し、グループ5には15mg/kg BIDで試験化合物を投与した。動物には経口供給により化合物を投与した。ビヒクル治療したグループ(グループ1)の平均腫瘍寸法は、腫瘍播種後29日で535mmに達したことが観察された。15mg/kgでの化合物治療では著しい抗腫瘍活性を生み出して腫瘍退行を誘発し(TR=−5.1%)、平均腫瘍寸法は116mmであった(TGI値=78%)。12.5mg/kg、10mg/kg及び15mg/kgでの化合物治療では全て、著しい抗腫瘍活性を生み出し、平均腫瘍寸法は126mm、189mm、及び217mmであった(TGI値=それぞれ77%、65%及び60%)。
実施例5
透析でのキナーゼ活性の回復
不可逆性阻害を確立するための標準的な実験方法は、当技術分野において既知である。タンパク透析は、かかる方法の1つである。本開示の化合物により阻害されるプロテインキナーゼを含有する溶液を広範囲にわたり透析にかけ、キナーゼ阻害剤が不可逆性であるかどうかを確定する。透析中の、時間の経過によるキナーゼ活性の部分的または完全な回復は、不可逆性を示す。
方法:
本開示の化合物、及び本明細書で記載される薬剤として許容されるその塩(50nM)の両方またはいずれかを、50mMのHepes(pH7.5)、0.1%ウシ血清アルブミン、5mMの塩化マグネシウム、1mMのジチオスレイトール及び0.01%のTriton X−100を含有する緩衝液中の、FGFR1プロテインキナーゼ(2nM)の溶液に添加した。透析は、1日2回、透析緩衝液を交換しながら、22℃にて1日、2日、及び3日間行った。アリコートを透析カセットから取り除き、Caliper LabChip 3000 Systemを使用してFGFR1キナーゼ活性を分析した。合成実施例6の化合物に関しては、キナーゼ酵素活性は透析時に戻らなかった。
実施例6
結合不可逆性
以下のアプローチを開発し、標的と不可逆的共有結合を形成する化合物を、可逆的に結合する化合物と区別した。FGFR1タンパク質標的との反応物を、対象の化合物(0.6μM)より高い濃度(2μM)で調製した。不可逆的及び可逆的化合物が標的と結合し、溶液中から枯渇した。次いで、反応物をトリプシンで(終濃度0.6mg/mLまで)処理し、標的の適切なフォールディングを妨げた。トリプシン消化では、標的からの分離により可逆的化合物が溶液に戻ったが、不可逆的共有化合物は標的に結合したままであることが見出された。タンデム質量分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して、トリプシン消化の前及び後の両方で溶液中の化合物の濃度を評価した。FGFRの不可逆的共有阻害剤であった化合物は摂動状態で溶液から枯渇され、このことはこれらの化合物が不可逆的であることを示した。
実施例7
質量スペクトル分析
本明細書に記載される不可逆的キナーゼ阻害剤(例えば式Iの化合物)により阻害されるプロテインキナーゼを質量スペクトル分析に通し、不可逆的共有付加物の形成を評価してよい。プロテインキナーゼのトリプシン切断の際に生成する、インタクトな完全タンパク質またはペプチド断片を調査する好適な分析方法は、当該技術分野において一般に公知である(Lipton,Mary S.,Ljiljana,Pasa−Tolic,Eds.Mass Spectrometry of Proteins and Peptides,Methods and Protocols,Second Edition.Humana Press.2009を参照)。かかる方法は、対照サンプルの質量に加え、不可逆的付加物の質量に対応する質量ピークを観察することにより、不可逆的共有タンパク質付加物を同定する。2つのかかる方法について以下説明する。
方法A:
インタクトの完全なキナーゼの質量スペクトル分析
方法:プロテインキナーゼ(5μm)を、緩衝液(20mM Hepes[pH8.0]、100mM NaCl、10mm MgCl)中で室温にて1時間、不可逆的キナーゼ阻害剤(25〜100μm、5〜20当量)でインキュベーションする。不可逆的キナーゼ阻害剤の添加を有しない対照サンプルもまた、調製する。等体積の0.4%ギ酸を添加することにより反応を停止させ、液体クロマトグラフィー(Microtrap C18タンパク質カラム[Michrom Bioresources]、5% MeCN、0.2%ギ酸、0.25mL/分;95% MeCN、0.2%ギ酸で溶出)、及びインラインESI質量分析(LCT Premier、Waters)によりサンプルを分析する。プロテインキナーゼ及び任意の付加物の分子量は、MassLynxデコンボリューションソフトウエアで測定してよい(特許出願WO2014011900、及びPCT/US2010/048916を参照)。
結果:不可逆的キナーゼ阻害剤により阻害されるキナーゼの高解像度のインタクト質量分析は、キナーゼの分子量に加えて、不可逆的キナーゼ阻害剤の分子量に対応する質量スペクトルにおける、新しいピーク(例えば、阻害剤なしの対照サンプルに存在しないピーク)を含有するスペクトルを明らかにするであろう。この実験に基づき、不可逆的タンパク質付加物が当業者に明らかとなるであろう。
方法B:
キナーゼのトリプシン消化の質量スペクトル分析
方法:トリプシン消化の前に、タンパク質(10〜100pmol)を可逆的キナーゼ阻害剤(100〜1000pmol、10当量)で3時間インキュベーションする。化合物のインキュベーション後に、ヨードアセトアミドをアルキル化剤として使用してよい。不可逆的キナーゼ阻害剤の添加を有しない対照サンプルもまた、調製する。トリプシン消化に関しては、αシアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸を脱着マトリックス(desorption matrix)として(0.1% TFA:アセトニトリル 50:50中に5mg/mol)、またはシナピン酸を脱着マトリックスとして(0.1% TFA:アセトニトリル50:50中に10mg/mol)を使用して、MALDI標的上に直接マイクロC18ジップチップを行う前に、1μLのアリコート(3.3pmol)を10μLの0.1%TFAで希釈した。
結果:不可逆的キナーゼ阻害剤により阻害されたキナーゼのトリプシン断片の高解像度の質量分析は、対照サンプルに存在しない改変ペプチドを含有するスペクトルを現すであろう。この実験に基づき、不可逆的タンパク質付加物が当業者に明らかとなるであろう。更に、正確な質量及びMS−MS断片化パターンに基づき改変ペプチドの配列が確認される場合があり、これにより、共有改質部位であるシステイン残基を規定する。
実施例8
細胞内での化合物の潜在能
HUVEC細胞を利用したFGFRセルベース活性アッセイ
本明細書におけるデータは、FGFR経路活性に対する化合物の潜在能を測定するための、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の使用を示す。細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)活性、FGFR経路のエフェクタ−を用い、化合物の潜在能を測定するためのFGFRを標的にしたアッセイを開発した。FGFR阻害剤のヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)の、細胞に基づく効果を、PerkinElmer製のpERK SureFire Kitを使用して、FGFにより誘発されたMAPキナーゼ活性化(p44及びp42MAPキナーゼのリン酸化、またはホスホ−Erk1/2)における化合物の阻害を測定することにより、測定した。96ウェルプレートの1ウェルあたり、約30,000個のHUVECを37℃で一晩播種した。10%ウシ胎児血清を含む推奨HUVEC培地内で、細胞をインキュベーションした(細胞は5% CO2中で37℃にて24時間インキュベーションした)。24時間後培地を取り除き、化合物処理の前の1時間、血清を含まない培地で取り換えた。化合物希釈物を、1μmの濃度で始めて細胞に加え、3倍希釈で低下させて0.05nMの終濃度とした。本開示の化合物で処理した細胞を5% CO中で、37℃にて1時間インキュベーションした。1時間のインキュベーション期間の終わりに、50ng/mのFGF2で10分間、細胞に刺激を与えた。氷冷した100μLのPBSで反応を停止し、冷たいPBSで一度洗浄した。洗浄後、pERK SureFireキット(Perkin Elmer)の50μL溶解緩衝液(1つ)で細胞を溶解した。合計4時間、pERK SureFireの反応混合物中で溶解物をインキュベーションした。インキュベーション期間の最後に、Envisionマルチラベルリーダー(Perkin Elmer)を使用してpERK活性を測定した。pERK活性に対するそのままのシグナルを使用して、GraphPadのPrismソフトウェアを用い、各化合物に対する対数化合物濃度の関数として、IC50阻害値を計算した。本開示の化合物の例示番号に対するIC50値を以下に提供する。
Figure 2017505782

Figure 2017505782
実施例9
FGFR1に対する薬剤キナーゼ滞留時間の測定
以下は、本明細書にて開示した化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかが、例えば不可逆的共有結合が化合物と標的との間で形成された場合に通常生じる、FGFR1からのゆっくりとした解離速度を示すか、または解離速度が存在しないことを示すかどうかを識別するための、プロトコールである。ゆっくりとした、または存在しない解離の読み取りは、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR−FRET)を使用して検出した、高い親和性のある蛍光トレーサー分子がキナーゼ活性部位に結合することをブロックする、対象の化合物の能力である。実験は、50mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl、0.01% Triton X−100、及び1mM EGTAを含有する緩衝液内で実施した。
手順の第1工程は、500nMのFGFR1(Invitrogenカタログ番号PV3146)を1.5μMの本開示の化合物と、10μLの体積で60分間インキュベーションすることであった。次に、2μLのFGFR1/化合物と78μLの緩衝液との混合物により、混合物を40倍に希釈した。10μL体積の希釈したキナーゼ/化合物溶液を、次いで体積の小さい384ウェルプレート(Greinerカタログ番号784076等)のウェルに加えた。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を試験するために、高親和性の蛍光トレーサー、及びユーロピウムと結合した抗体の両方を含有する競合溶液を調製した。FGFR1に関して、競合溶液は8μmのTracer 236(Invitrogenカタログ番号PV5592)を含有し、これはフルオロフォアAlexaFluor 647と結合したFGFR1に対する固有の高親和性リガンドである。競合溶液は、FGFR1のポリヒスチジン精製タグに結合するように設計されたユーロピウム(Invitrogenカタログ番号PV5596)に結合した、抗ポリヒスチジン抗体 80nMもまた含有した。
10μLの競合溶液をGreinerプレートに加えた後、混合物を1時間またはそれ以上インキュベーションし、非共有阻害剤の解離、及び高親和性トレーサーの結合を行うための時間を確保した。共有及び低速解離阻害剤がトレーサーの結合をブロックする一方、急速に解離する非共有阻害剤は結合をブロックしないことが想定された。トレーサーのFGFR1への結合は、抗ヒスチジン抗体のユーロピウム部位と、トレーサー236のAlexaFluor 647グループとの間でTR−FRETを使用して検出した。結合は、フィルター及びLANCE型TR−FRET実験との互換性がある鏡を備えたPerkin Elmer Envision装置(モデル2101)を使用して評価した。データを、化合物の不在下で得たシグナルの割合としてプロットした。反応からFGFR1を除外することにより、バックグラウンドシグナルを得た。結果:トレーサーは通常、本開示の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれかによる結合を妨げた。
実施例10
細胞における結合の耐久性
不可逆的阻害剤のFGFR及び組換えタンパク質への結合の耐久性に加え、耐久性はFGFRを含有する細胞で評価することができる。細胞における結合耐久性を試験するためのシステムは、タンパク質合成阻害剤であるシクロヘキシミドを5μg/mLでインキュベーションしたSNU16胃癌細胞を、結合の完了が生じるのに十分な期間(例えば1時間)、化合物で処理すること、続いて、広範囲を洗浄することにより、この化合物を細胞培養培地から除去することを伴った。次いで、化合物を洗浄した4時間後に、FGFR2含有SNU16細胞における試験化合物のFGFR2占有率を、FGFR特異的な蛍光占有プローブを用いて、またはホスホFGFRもしくはホスホERK等のFGFRシグナル伝達の下流読み取りを監視することにより試験した。洗浄の4時間後における細胞の耐久性は、SNU16細胞内のFGFR2に対する、阻害剤の共有不可逆的結合の性質であった。
製剤実施例
以下は、本開示の化合物を含有する代表的な製剤処方である。
錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、プレス加工して刻み目が1つの錠剤にする。
成分 錠剤あたりの量
mg
本開示の化合物 400
コーンスターチ 50
クロスカルメロースナトリウム 25
ラクトース 120
ステアリン酸マグネシウム 5
カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、ハードシェルゼラチンカプセル内に充填する。
成分 カプセルあたりの量
mg
本開示の化合物 200
スプレードライしたラクトース 148
ステアリン酸マグネシウム 2
注射製剤
MSAを含む、DI水中の2% HPMC、1% Tween80中の本開示の化合物(例えば化合物1)(pH2.2)を適量(最低20mg/mL)
吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 20mgを、クエン酸無水物 50mg及び0.9%塩化ナトリウム溶液 100mLと混合する。この混合物を、吸入投与に適した、ネブライザ等の吸入送達ユニットに入れる。
局所ゲル組成物
薬剤用の局所用ゲル粗製物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 100mgを、ヒドロキシプロピルセルロース 1.75g、プロピレングリコール 10mL、イソプロピルミリステート 10mL、及び精製アルコールUSP 100mLと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブ等の容器に入れる。
眼用溶液組成物
薬剤用の眼用溶液組成物を調製するために、本明細書にて開示した化合物 100mgを精製水 100mL中のNaCl 0.9gと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張液を、眼用投与に適した点眼薬容器等の眼用送達ユニットに入れる。
鼻腔用スプレー溶液
薬剤用の鼻腔用スプレー溶液を調製するために、本明細書にて開示した化合物 10gを0.05Mのリン酸緩衝液(pH4.4)30mLと混合する。溶液を、各用途のために、スプレー100μLを送達するように設計した鼻腔用投与器(nasal administrator)に入れる。

Claims (44)

  1. 式(III)の化合物:
    Figure 2017505782

    であって、式中:
    JはNまたはCHであり;
    J’はNまたはCRであり、式中Rは水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
    Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基により任意に置換され;
    は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、もしくはヒドロキシにて任意に置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、前記任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
    (i)Qはアルキレンもしくは置換アルキレンであり、かつ
    Xは式(a)、(b)、(c)、もしくは(h)の基であり、
    Figure 2017505782

    式中:
    環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
    環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
    環K及びLは独立してアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはホモピペリジニルであり;
    各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
    各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
    (ii)Qはヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、もしくはアミノヘテロアルキレンであり、かつ
    Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
    環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
    (iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
    Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの環窒素原子はQ基に結合しており;
    環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
    各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
    各Rは水素もしくはアルキルであり;
    各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
    各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
    各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成して三重結合
    Figure 2017505782

    を与えることができ;
    ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジニルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(2)環DまたはEがピペリジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルである場合、Q及び−Y−CH=CRは互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q及び−NR−Y−CH=CR、またはQ及び−Y−CH=CRは互いに(1,3)であることを条件とする、化合物
    及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
  2. JはCHであり、かつJ’はCRである、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  3. JはNであり、かつJ’はCRである、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  4. は水素、ハロ、またはアルキルであり;
    は水素;アルキル;アシル;アルコキシカルボニル;アルキニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキルのフェニル、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、フェニル、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、前記任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
    (i)Qはアルキレンであり;かつ
    Xは式(a)、(b)、もしくは(c)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
    環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、式中、上述(a)、(b)、及び(c)環の窒素原子はQ基に結合しており;
    各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
    各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
    (ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
    Xは式(d)もしくは(e)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、もしくは5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
    環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
    (iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
    Xは式(f)もしくは(g)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
    環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;
    各Yは−CO−もしくは−SO−であり;
    各Rは水素もしくはアルキルであり;
    各Rは水素、アルキル、もしくは置換アルキルであり;かつ
    各Rは水素もしくはアルキルであるか;もしくは
    各R、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与えることができる、請求項3に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。
  5. が水素である、請求項1、2、3、または4に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  6. Qがアルキレンであり、かつXが式(a)の基である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  7. Qがn−プロピレンであり、かつXが式(a)の基である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。

  8. Figure 2017505782


    Figure 2017505782

    である、請求項7に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  9. Qがアルキレンであり、かつXが式(c)の基である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  10. Qがヘテロアルキレンである、請求項2〜5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  11. Qが−(CH−O−であり、かつXが式(d)の環であり、Arはフェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、または式(e)の環であり、環Dはアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである、請求項10に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。

  12. Figure 2017505782


    Figure 2017505782

    である、請求項11に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  13. Xは式(e)の環であり、式
    Figure 2017505782


    Figure 2017505782

    である、
    請求項10に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  14. Qがアルキレンであり、かつXが式(h)の基である、請求項1、2、3、及び5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  15. −Q−Xは
    Figure 2017505782

    であり、
    式中Cにおける立体化学は(R)もしくは(S)、またはこれらの混合物である、請求項14に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  16. Qがアミノヘテロアルキレンであり、かつXが式(e)の基である、請求項1、2、3、及び5のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  17. −Q−Xは
    Figure 2017505782

    であり、
    式中、Rはヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、または−(アルキレン)−NRR’(式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;並びにアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて所望により置換されたヘテロシクリルであり、かつR’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共に、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1、2、もしくは3つの基にて任意に置換されているヘテロシクロアミノを形成する)である、請求項16に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  18. はヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルである、請求項17に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  19. は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環はアルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(アラルキル、ヘテロアラルキル、フェニル、及びヘテロアリールのフェニル及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、2つの置換基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノから独立して選択され、かつ第3の置換基はアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  20. はアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている)である、請求項2〜18のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  21. が水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキル、またはアルコキシアルキルオキシアルキルである、請求項2〜18のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  22. は水素、メチルカルボニル、メトキシエチルオキシエチル、または−CH(CH)CH−OCHであり、式中Cにおける立体化学は(R)または(S)である、請求項2〜18のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  23. Arはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されているフェニルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  24. Arは3−メトキシフェニル、2−ハロ−3−メトキシフェニル、2−ハロ−5−メトキシフェニル、2−ハロ−3,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジハロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−ハロフェニル、または2,6−ジハロフェニルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  25. Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−クロロフェニル、または2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  26. Arは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、または3つの置換基にて任意に置換されているヘテロアリール環である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  27. Yは−CO−であり、かつRは水素である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  28. Yは−CO−であり、かつR及びRは水素である、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  29. Yは−CO−であり、Rはアルキルであり、かつRは水素である、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  30. Yは−CO−であり、Rは−CHNRR’であり、式中、Rは水素;アルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;もしくはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、及びハロから独立して選択される1つもしくは2つの基にて任意に置換されたヘテロシクリルであり、かつ、R’は水素、アルキル、もしくはシクロアルキルであるか、またはR及びR’は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアミノを形成し、かつRは水素である、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  31. 、及び基Yに結合した炭素上の水素原子は結合を形成し、三重結合を与える、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。
  32. 以下からなる群から選択される化合物:
    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    Figure 2017505782

    もしくは、これらのそれぞれのEもしくはZ異性体;
    及び、前記上の化合物のいずれかの薬剤として許容される塩の両方またはいずれか。
  33. 8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−2−アミノ−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
    8−(3−(4−アクリロイルピペラジン−1−イル)プロピル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;から選択される化合物
    及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
  34. 8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
    8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
    8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(エチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
    8−(2−((1−アクリロイルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
    (S)−8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ)−エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−((1−メトキシプロパン−2−イル)アミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン、もしくは
    8−(2−((1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)エチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(エチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;から選択される化合物
    及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
  35. (R)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
    (S)−8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;もしくは
    8−((1−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)ピロリジン−2−イル)メチル)−6−(2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニル)−2−(メチルアミノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンのR及びS異性体の混合物;から選択される化合物
    及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか。
  36. 請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物、及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか;及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  37. 患者におけるFGFRの阻害方法であって、前記方法は、その必要性を認識している前記患者に、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  38. 患者における癌の治療方法であって、前記方法は、その必要性を認識している前記患者に、任意に、少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物及び薬剤として許容されるその塩の両方またはいずれか、及び薬剤として許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
  39. 前記癌は乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮体癌、胃癌、子宮頚癌、横紋筋肉腫、肺癌、腎細胞癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、大腸癌、肝細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、胆管肉腫、神経膠腫、胆管癌、8,11骨髄増殖性症候群、FGFRの転座/融合を伴う骨髄増殖性疾患、胞巣状横紋筋肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、グリア芽腫、筋層浸潤性膀胱癌、または腎癌もしくは前立腺癌である、請求項41に記載の方法。
  40. 前記少なくとも1つの他の抗癌剤はEGFR、MET、VEGFR、PI3K、MTOR、MEK、プロテアソーム、またはユビキチンリガーゼ阻害剤から選択される、請求項41または42に記載の方法。
  41. 式(II)の中間体:
    Figure 2017505782

    であって、式中:
    Arはフェニルまたはヘテロアリールであり、各環は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、またはシアノから独立して選択される1、2、3、または4つの置換基にて任意に置換されており;
    は水素、ハロ、アルキル、またはシクロアルキルであり;
    は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、前記任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ前記任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
    (i)Qはアルキレンであり;かつ
    X’は式(a’)、(b’)、もしくは(c’)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    環Bはアザ架橋ヘテロシクロアミノもしくはアザスピロヘテロシクロアミノであり;
    環Cはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり、上述(a’)、(b’)、及び(c’)の環の窒素原子はQ基に結合しており;
    各Rは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
    各Rは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;または
    (ii)Qはヘテロアルキレンであり、かつ
    X’は式(d’)もしくは(e’)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレンであり;
    環Dはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    及びRは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであるか;もしくは
    (iii)Qは−アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン−であり、かつ
    X’は式(f’)もしくは(g’)の基であり:
    Figure 2017505782

    式中:
    Arは5もしくは6員のシクロアルキレン、フェニレン、5もしくは6員のヘテロアリーレン、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルであり、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニルの窒素原子はQ基に結合しており;
    環Eはヘテロシクロアミノ、架橋ヘテロシクロアミノ、もしくはスピロヘテロシクロアミノであり;
    は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;
    10は水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、もしくはシアノであり;かつ
    11及びR12は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはハロであり;かつ
    は、水素もしくはアルキルであり;
    ただし、(1)(i)Arがフェニレンもしくは6員のヘテロアリーレンであるか、または(ii)Arがフェニレン、6員のヘテロアリーレンもしくはピペリジン−1−イルであるか、または(iii)環Cがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環の−NHRは互いにメタまたはパラであり;(2)環C、D、またはEがピペリジニルである場合、Q及びピペリジニル環のNH基は互いにメタまたはパラであり;(3)環DまたはEがピペラジニルであれば、Q及びピペラジニル環のNH基は互いにパラであり;並びに(4)環C、D、またはEがピロリジニルまたはアゼチジニルである場合、Q並びにピロリジニル及びアゼチジニル環のNH基は互いに(1,3)であることを条件とする、中間体、及びその塩の両方またはいずれか。
  42. 式中、Rは水素であり、Rは水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Arは2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’は
    Figure 2017505782

    である、請求項41に記載の中間体。
  43. 式(II)の化合物
    Figure 2017505782

    であって、式中:
    は水素、アルキル、またはハロであり;
    は水素;アルキル;アルキニル;アシル;アルコキシカルボニル;ハロアルキル;アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにて置換されたシクロアルキル;シクロアルキルアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;アルコキシアルキルオキシアルキル;アミノアルキル;ヘテロシクリル(ヘテロシクリルはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);ヘテロシクリルアルキル(ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリル環は、アルキル、ハロ、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、及び任意に置換されたヘテロシクリルから独立して選択される2もしくは3つの置換基にて任意に置換されている);アラルキル;ヘテロアラルキル;フェニル;またはヘテロアリール(フェニル、アラルキルのフェニル環、ヘテロアラルキルのヘテロアリール環、及びヘテロアリールは1、2、もしくは3つの置換基にて任意に置換されており、前記任意の置換基の2つは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、及びシアノから独立して選択され、かつ前記任意の置換基の1つはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、もしくは任意に置換されたヘテロシクリルである)であり;かつ
    Ar、Q、及びX’は、上の請求項41における式(II)の化合物にて規定した通りである;化合物を、
    (i)式RC=CHYLGまたはRC=CYLGの化合物(式中、Yは−CO−または−SO−であり、かつR及びRは上の請求項4で規定されている通りであり、かつLGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
    (ii)式RC=CHCOOHの化合物(式中、R及びRは上の請求項4で規定した通りであり、アミノ酸反応条件下にて請求項4の化合物を与え、式中、Yは−CO−である)と;
    反応させること:
    (iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た前記化合物を酸添加塩に転換すること;または
    (iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た前記化合物を遊離塩基に転換すること
    を含む、請求項4に記載の化合物の製造方法。
  44. が水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Arが2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、かつ−Q−X’が
    Figure 2017505782

    である前記式(II)の化合物;を、
    (i)式CH=CHCOLGの化合物(式中、LGはアシル化反応条件下での脱離基である)と;または
    (ii)アミノ酸反応条件下にて式CH=CHCOOHの化合物と;
    反応させ、R2が水素、アルキル、アシル、アルコキシアルキルオキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、Arが2−クロロ−3,5−ジメトキシフェニルまたは2,6−ジクロロ−3,5−ジメトキシフェニルであり、−Q−X’が
    Figure 2017505782

    であり、YがCOであり、かつR及びRが水素である、請求項4に記載の化合物を得て、
    (iii)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た前記化合物を酸添加塩に転換し;または
    (iv)任意に、工程(i)もしくは(ii)で得た前記化合物を遊離塩基に転換する、
    請求項42に記載のプロセス。
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