ES2281843T3 - Pirido-7-pirimidin-7-onas sustituidas con hidroxialquilo. - Google Patents
Pirido-7-pirimidin-7-onas sustituidas con hidroxialquilo. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I en donde X1 es O, C=O o S(O)n, en donde n es 0, 1 ó 2; Ar1 es arilo o heteroarilo; R1 es alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, hidroxialquilo o hidroxiciclo-alquilo; y R2 es hidroxialquilo, oxoalquilo o hidroxicicloalquilo.
Description
Pirido-7-pirimidin-7-onas
sustituidas con hidroxialquilo.
La presente invención se refiere a
piridopirimidinas y derivados de las mismas. En particular, la
presente invención proporciona las
7-oxo-pirido[2,3-d]pirimidina
2,6-disustituidas, un procedimiento para su
obtención, preparaciones farmacéuticas que las contienen sus
empleos.
Las proteínas quinasas activadas con mitógeno
(MAP) constituyen una familia de serina/treonina quinasas inducidas
por prolina, que activan sus sustratos mediante una doble
fosforilación. Las quinasas se activan mediante una variedad de
señales entre las que se incluyen la tensión nutricional y la
tensión osmótica, la luz UV, factores de crecimiento, endotoxinas y
citoquinas inflamatorias. Un grupo de MAP quinasas lo constituye el
grupo p38 quinasa que incluye varias isoformas (p. ej., p38\alpha,
p39\beta, p38\gamma y p38\delta). Las p38 quinasas son
responsables de la fosforilación y de los factores de trascripción
de activación así como también otras quinasas, y se activan
mediante una tensión física y química, citoquinas
pro-inflamatorias y lipopolisacáridos
bacterianos.
De manera más importante, los productos de la
fosforilación de la p38 se ha demostrado que inducen la producción
de citoquinas inflamatorias, incluyendo el TNF y la
IL-1, y la ciclooxigenasa-2. Cada
una de estas citoquinas ha sido implicada en numerosos estados y
condiciones de enfermedades. Por ejemplo, el
TNF-\alpha es una citoquina producida
principalmente por monocitos y macrófagos activados. Su producción
excesiva y sin regular, ha sido implicada en el papel causante de
la patogénesis de la artritis reumatoide. Más recientemente, la
inhibición de la producción de TNF se ha demostrado que tiene una
amplia aplicación en el tratamiento de inflamaciones, enfermedad
inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y asma.
El TNF ha sido también implicado en las
infecciones víricas, tales como el HIV, el virus de la influenza y
el virus del herpes incluyendo el herpes simples virus tipo 1
(HSV-1), herpes simples virus tipo 2
(HSV-2), cytomegalo-virus (CMV),
varicella-zoster virus (VZV),
Epstein-Barr virus, herpesvirus
humano-6 (HHV-6) herpesvirus
humano-7 (HHV-7), herpesvirus
humano-8 (HHV-8), pseudorabies y
rhinotracheitis, entre otros.
De manera similar, la IL-1 se
produce por los monocitos y macrófagos activados, y juega un papel
en muchas respuestas patofisiológicas incluyendo la artritis
reumatoide, fiebre y reducción de la resorción ósea.
Adicionalmente, la intervención de la p38 ha
sido implicada en la apoplejía, enfermedad de Alzheimer,
osteoartritis, lesión pulmonar, shock séptico, angiogénesis,
dermatitis, psoriasis y dermatitis atópica. J. Exp. Opin. Ther.
Patents, 2000, 10(1).
La inhibición de estas citoquinas mediante la
inhibición de la p38 quinasa es beneficiosa para el control,
reducción y mitigación de muchos de estos estados de enfermedad.
Ciertas
6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas,
-7-iminas y -7-tionas se describen
como inhibidoras de la proliferación celular inducida por la
proteína tirosina quinasa, en la patente WO 96/34867. Otras
6-aril-pirido[2,3-d]pirimidinas
y naftiridinas están también descritas como inhibidoras de la
tirosina quinasa en la patente WO 96/15128. Las
6-alquilpirido[2,3-d]pirimidin-7-onas
se describen como inhibidoras de las quinasas dependientes de las
ciclinas en la patente WO 98/33798. Ciertas
4-amino-piridopirimidinas se
describen como inhibidoras de la dihidrofolato reductasa en la
patente EP 0.278.686A1.
En una versión, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I
en
donde
- X^{1}
- es O, C=O o S(O)_{n}, en donde n es 0, 1 ó 2;
- Ar^{1}
- es arilo o heteroarilo;
- R^{1}
- es alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, hidroxialquilo o hidroxiciclo-alquilo; y
- R^{2}
- es hidroxialquilo, oxoalquilo o hidroxicicloalquilo.
Aunque ciertas
pirido-7-pirimidin-7-onas
sustituidas son conocidas por ser activas en un ensayo enzimático
in vitro frente a la p38 (ver p. ej., la patente
US-2003-0171584-A1
la cual se incorpora al presente escrito como referencia en su
totalidad), sorprendentemente e inesperadamente, el presente
inventor ha descubierto que los compuestos de la fórmula I tienen
una actividad significativamente más alta en un ensayo de producción
de cisteína de sangre humana entera inducida por un lipolisacárido
(LPS), que los compuestos previamente descritos.
Los compuestos de fórmula I son inhibidores de
proteína quinasas, y presentan una actividad efectiva contra la p38
in vivo. Son selectivos frente a la p38 quinasa relativa a
las quinasas y tirosina-quinasas dependientes de
la ciclina. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención
pueden emplearse para el tratamiento de enfermedades inducidas por
las citoquinas pro-inflamatorias tales como el TNF y
la IL-1. Así pues, otro aspecto de la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades inducidas
por la p38.
A no ser que se especifique otra cosa, los
siguientes términos empleados en la especificación y
reivindicaciones tienen los significados que se dan a
continuación:
"Alcoxialquilo" significa un grupo de
fórmula R^{a}-O-R^{b}-, en donde
R^{a} es alquilo y R^{b} es alquileno como se define más
adelante. Ejemplarmente, los grupos alcoxialquilo incluyen a título
de ejemplo, 2-metoxietilo,
3-metoxipropilo,
1-metil-2-metoxietilo,
1-(2-metoxietilo)-3-metoxipropilo,
y
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo.
"Alquilo" significa un radical monovalente
de hidrocarburo de uno a seis átomos de carbono o un radical
monovalente de hidrocarburo saturado ramificado de tres a seis
átomos de carbono, p. ej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo,
iso-butilo, terc-butilo, pentilo y
similares.
"Alquileno" significa un radical divalente
de hidrocarburo saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o
un radical divalente de hidrocarburo saturado ramificado de tres a
seis átomos de carbono, p. ej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno y
similares.
"Arilo" significa un radical de
hidrocarburo monovalente aromático monocíclico o bicíclico, que está
opcionalmente sustituido independientemente entre sí con uno o más
sustituyentes, de preferencia uno, dos o tres sustituyentes de
preferencia seleccionados del grupo formado por alquilo, hidroxilo,
alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, halo, nitro, ciano, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, metilenodioxilo, etilenodioxilo y
acilo. Un sustituyente particularmente preferido del arilo es un
haluro. Más específicamente, el término arilo incluye pero no está
limitado al fenilo, clorofenilo, fluorfenilo, difluorfenilo (tal
como el 2,4- y 2,6-difluorfenilo), metoxifenol,
1-naftilo, 2-naftilo y derivados de
los mismos.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical de
hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres a siete carbonos
anuales, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metil-ciclohexilo y similares. El
cicloalquilo puede opcionalmente estar sustituido con uno o más
sustituyentes, de preferencia uno, dos o tres, sustituyentes. De
preferencia, el cicloalquilo sustituyente se selecciona del grupo
constituido por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo,
haloalcoxilo, halo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, y acilo.
Un grupo particularmente preferido de sustituyentes de cicloalquilo
incluyen alilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo y
halo. Un grupo especialmente preferido de sustituyentes de
cicloalquilo incluyen alquilo, hidroxilo, alcoxilo y halo.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo
de fórmula R^{c}-R^{d}- en donde R^{c} es
cicloalquilo y R^{d} es alquileno como se ha definido en la
presente descripción.
"Halo" y "haluro" se emplean
intercambiablemente en la presente, y se refieren a flúor, cloro,
bromo o yodo. Los haluros preferidos son el flúor y el cloro siendo
el flúor un haluro particularmente preferido.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido
con uno o más átomos halo iguales o diferentes, p. ej., -CH_{2}Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3} y similares.
"Heteroarilo" significa un radical
monovalente monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de carbono
anulares que tienen por lo menos un anillo aromático que tiene uno,
dos o tres anillos heteroátomos seleccionados de N, O o S (de
preferencia N o O), siendo los átomos C anulares restantes, con la
condición de que el punto de unión del radical heterocíclico esté
en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente
sustituido independientemente entre sí con uno o más sustituyentes,
de preferencia uno o más sustituyentes, seleccionados entre
alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, nitro o ciano. Más
específicamente, el término heteroarilo incluye, aunque no está
limitado a los mismos, el piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo,
isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo,
bencioxazolilo o benzotienilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo, y derivados
de los mismos.
"Heterociclilo" significa un radical
cíclico no aromático, saturado o no saturado, de 3 a 6 átomos en el
anillo, en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos
seleccionados entre N, O o S(O)_{n} (en donde n es
un número entero de 0 a 2), de preferencia N u O, siendo los
restantes átomos del anillo C, en donde uno o dos átomos C pueden
estar opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo. El anillo
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido
independientemente entre sí con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo,
nitro, ciano, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino,
monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo,
-(X)_{n}-C(O)R^{e} (en
donde X es O o NR^{f}, n es 0 ó 1, R^{e} es hidrógeno (en donde
X es NR^{f}), alquilo, haloalquilo, hidroxilo (cuyo n es 0),
alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino o fenilo
opcionalmente sustituido, y R^{f} es H o alquilo),
-alquileno-C(O)-R^{g} (en
donde R^{g} es alquilo, -OR^{h} o NR^{i}R^{j} y R^{h} es
hidrógeno, alquilo o haloalquilo, y R^{i} y R^{j} son
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo), o
-S(O)_{n}R^{k} (en donde n es un número entero de
0 a 2) de tal forma que cuando n es 0, R^{k} es hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 ó 2,
R^{k} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo amino,
acilamino, mono-alquilamino, o dialquilamino. Un
grupo particularmente preferido de sustituyentes de heterociclilo
incluyen alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halo hidroxilo,
alcoxilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino, aralquilo, y
-S(O)_{n}R^{k}. En particular, el término
heterociclilo incluye, sin estar limitado a los mismos, el
tetrahidrofuranilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolin-1-oxido,
tiomorfolin-1,1-dióxido,
4-(1,1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiranilo),
pirrolinilo, imidazolinilo,
N-metanosulfonilpiperidin-4-ilo,
y los derivados de los mismos, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo
como se ha definido en la presente, sustituido con uno o más, de
preferencia uno, dos o tres grupos hidroxilo, con la condición de
que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxilo.
Ejemplos representativos incluyen, aunque no están limitados a los
mismos, el hidroximetilo,
2-hidroxi-etilo,
2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroxi-metil-etilo,
2,2-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutilo y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa un grupo
cicloalquilo como se ha definido en la presente en donde uno, dos o
tres átomos de hidrógeno del radical cicloalquilo han sido
reemplazados con un sustituyente hidroxilo. Ejemplos
representativos incluyen, pero no están limitados a los 2-, 3-, o
4-hidroxiciclohexilo y similares.
"Grupo de partida" tiene el significado
convencional asociado con él en la química orgánica de síntesis, a
saber, un átomo o grupo capaz de ser desplazado por un nucleófilo, e
incluye halo (tal como cloro, bromo y yodo),
alcano-sulfoniloxilo, arenosulfoniloxilo,
alquilcarboniloxilo (p. ej., acetoxilo), arilcarboniloxilo,
mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluormetano-sulfoniloxilo, ariloxilo (p. ej.,
2,4-dinitrofenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Fenilo opcionalmente sustituido" significa
un anillo de fenilo que está opcionalmente sustituido
independientemente entre sí con uno o más sustituyentes de
preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo formado
por alquilo, hidroxilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, halo,
nitro, ciano, amino, metilendioxilo, etilendioxilo, y acilo.
"Oxoalquilo" significa un grupo alquilo que
está sustituido con uno o más grupos carbonil oxígeno (es decir,
=O), tal como un grupo de fórmula
R^{z}-C(=O)-R^{y}-, en donde
R^{y} es alquileno y R^{z} es alquilo. Ejemplos de grupos
oxoalquilo incluyen
2-propanon-3-ilo,
2-metil-3-butanon-4-ilo
y similares.
"Excipientes farmacéuticamente aceptables"
significa un excipiente que es útil para la preparación de una
composición farmacéutica que en general se segura, no tóxica y no
indeseable ni biológicamente ni de otra forma, e incluye un
excipiente que es aceptable para uso veterinario así como también
para uso farmacéutico humano. El término "excipiente
farmacéuticamente aceptable" como se emplea en la especificación
y reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dichos
excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
tiene la actividad farmacológicamente aceptable del compuesto del
que se ha originado. Tales sales incluyen: (1) sales de adición
ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales
como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido
ciclopentano-propiónico, ácido glicólico, ácido
pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalen-sulfónico, ácido
4-toluensulfónico, ácido canfosulfónico, ácido
4-metil-biciclo[2.2.2]-oct-2-ene-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril
sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico,
ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2)
sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto de
origen, o bien es reemplazado por un ión metálico, p. ej., un ión
metálico alcalino, un ión alcalino térreo o un ión aluminio; o bien
se coordina con una base orgánica tal como la etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina y similares.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco" se emplean en la presente memoria
intercambiablemente y se refieren a cualquier compuesto que libera
un fármaco original activo de acuerdo con la fórmula I, in
vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto
mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula I se preparan
modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto
de fórmula I de tal manera que la(s) modificación(es)
pueda(n)
escindirse in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo de un compuesto de fórmula I se une a cualquier grupo que pueda unirse in vivo para regenerar el grupo libre hidroxilo, amino, o sulfhidrilo respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen aunque no están limitados a los mismos, los ésteres (p. ej., derivados de acetatos, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos), y carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo, grupos ésteres (p. ej., etil ésteres morfolinoetanol ésteres) de grupos funcionales carboxilo, N-acil derivados (p. ej., N-acetilo), bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, quetales y ésteres enólicos de quetona y grupos funcionales aldehído en compuestos de fórmula I, y similares. Ver Bundegaard, "Design of Prodrugs" ("Diseño de profármacos") p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
escindirse in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo de un compuesto de fórmula I se une a cualquier grupo que pueda unirse in vivo para regenerar el grupo libre hidroxilo, amino, o sulfhidrilo respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen aunque no están limitados a los mismos, los ésteres (p. ej., derivados de acetatos, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y benzoatos), y carbamatos (p. ej., N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxilo, grupos ésteres (p. ej., etil ésteres morfolinoetanol ésteres) de grupos funcionales carboxilo, N-acil derivados (p. ej., N-acetilo), bases N-Mannich, bases Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, quetales y ésteres enólicos de quetona y grupos funcionales aldehído en compuestos de fórmula I, y similares. Ver Bundegaard, "Design of Prodrugs" ("Diseño de profármacos") p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
"Grupo protector" se refiere a un grupo de
átomos que cuando se unen a un grupo reactivo de una molécula
enmascara, reduce o evita dicha reactividad. Ejemplos de grupos
protectores pueden encontrarse en Green y Wuts, Protective Groups
in Organic Chemistry ("Grupos protectores en Química
Orgánica"), (Wiley, 2ª ed. 1991) y Harrison et al.,
Compendium of Sinthetic Organic Methods ("Compendio de
métodos de síntesis orgánica"), Vols. 1-8 (John
Wiley and Sons, 1971-1997). Grupos amino
representativos de grupos de protección incluyen, formilo, acetilo,
trifluoracetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetil sililo (TMS),
2-trimetilsilil-etanosulfonilo
(SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitroveratriloxicarbonilo (NVOC), y similares. Grupos
representativos protectores del hidroxilo incluyen aquellos en los
que el grupo hidroxilo está o bien acilado o bien alquilado tal como
los bencil y tritil éteres así como los alquil éteres,
tetrahidropiranil éteres, trialquilsilil éteres y alil éteres.
El "trato" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye: (1) prevención de la enfermedad, es decir,
ocasionando que los síntomas clínicos de la enfermedad no se
desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto
a la enfermedad pero que todavía no experimenta o muestra síntomas
de la enfermedad; (2) inhibición de la enfermedad, es decir,
interrumpiendo o reduciendo el desarrollo de la enfermedad o sus
síntomas clínicos; o (3) mitigando la enfermedad, es decir,
ocasionando una regresión de la enfermedad o de sus síntomas
clínicos.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para
efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará en función del compuesto, de
la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc., del
mamífero que hay que tratar.
El término "tratamiento", "contacto" o
"reacción" cuando se refiere a una reacción química, significa
la mezcla de dos o más reactivos en condiciones apropiadas para
producir el producto indicado y/o deseado. Debe tenerse en cuenta
que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede
no necesariamente resultar directamente de la combinación de dos
reactivos que se añaden inicialmente, es decir, puede ser que se
produzcan uno o más productos intermedios en la mezcla que al final
conducen a la formación del producto indicado y/o deseado.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas o solvatadas así como en formas solvatadas,
incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas
incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no
solvatadas, y se pretende abarcarlas dentro del ámbito de la
presente invención. Además de los compuestos descritos más arriba,
los compuestos de la presente invención incluyen todas las formas
tautómeras. Además, la presente invención incluye también todas las
sales farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos junto con
formas profármacos de los compuestos y todos los estereoisómeros,
bien sea en una forma quiral pura o una mezcla racémica u otra
forma de mezcla.
Los compuestos de fórmula I son capaces además
de formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Todas estas formas están dentro del ámbito de la presente
invención.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales
derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico,
nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y
similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos
tales como los ácidos alifáticos mono y
di-carboxílicos, ácidos alcanoicos fenil
sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos
aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas
sales incluyen por lo tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos,
sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, fosfatos
mono-hidrógeno, fosfatos dihidrógeno, metafosfatos,
pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos,
caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinatos,
suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos,
bencenosulfonatos, toluensulfonatos, fenil-acetatos,
citratos, lactatos, maleatos, tartratos,
metano-sulfonatos y similares. También se preven
sales de aminoácidos tales como arginatos y similares y gluconatos,
galacturonatos (ver p. ej., Berge et al., J. of
Pharmaceutical Science ("Rev. de ciencia Farmacéutica")
66:1-19 (1977).
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos pueden prepararse poniendo en contacto la forma de base
libre con una suficiente cantidad del ácido deseado para producir la
sal de la manera convencional. La forma de base libre puede
regenerarse poniendo en contacto la forma de sal con una base y
aislando la base libre de la manera convencional. Las formas de
base libre difieren un poco de sus respectivas formas de sales en
ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes
polares, pero por otra parte las sales son equivalentes a sus
respectivas bases libres para los fines de la presente
invención.
En una versión, Ar^{1} es arilo. Un Ar^{1}
particularmente preferido es fenilo opcionalmente sustituido. En
ciertas versiones, Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido uno o
más veces con alquilo, halo, haloalquilo o alcoxilo. Un Ar^{1}
más preferido es el fenilo disustituido tal como el fenilo
2-4-disustituido. Todavía es más
preferido que Ar^{1} sea fenilo sustituido en
2,4-dihalo. Un Ar^{1} especialmente preferido es
el 2,4-difluorfenilo.
Todavía en otra versión, X^{1} es O.
En otra versión R^{1} es alcoxialquilo,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo o
heterociclilo. Dentro de este grupo, un R^{1} particularmente
preferido incluye tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido,
1-metil-2-metoxietilo,
ciclopentilo opcionalmente sustituido, ciclopropilo opcionalmente
sustituido, isopropilo, ciclohexilo opcionalmente sustituido,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
1-metilpropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1-(2-metoxietilo)-3-metoxipropilo,
N-metansulfonilo piperidinilo, etilo, metilo,
2-hidroxipropilo, neopentilo,
1,1-dimetilo-2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil)propilo, 2-metilpropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo opcionalmente sustituido
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo,
y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo.
Todavía en otra versión, un R^{1} preferido es
hidroxialquilo, siendo el
2-hidroxi-1-metiletilo
un R^{1} particularmente preferido. Un R^{1} especialmente
preferido incluye el
2-hidroxi-1-metiloetilo,
enantioméricamente enriquecido, es decir, (R)- y
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo.
En una versión específica, R^{2} es
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo,
o 2-oxopropilo.
En otra versión, R^{2} es hidroxialquilo.
Dentro de este grupo, un R^{2} particularmente preferido es el
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo, y
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo.
Un R^{2} especialmente preferido es el
2-hidroxipropilo. En otra versión, R^{2} es
oxoalquilo.
Todavía, ciertas combinaciones de los grupos
preferidos descritos en la presente forman otras versiones
preferidas. Por ejemplo, en una versión particularmente preferida
R^{1} es (R)- o
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo,
R^{2} es (R)- o
(S)-2-hidroxipropilo, o
2-oxopropilo, X^{1} es O y Ar^{1} es
2,4-difluorfenilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo y
X^{1} es O. En otra versión, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo, X^{1} es O y
R^{1} es alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
hidroxialquilo, o heterociclilo. Todavía en otra versión, la
presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde
Ar^{1} es arilo, X^{1} es O y R^{1} es tetrahidropiranilo,
1-metil-2-metoxietilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, ciclohexilo,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
1-metilpropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo,
N-metanosulfonilo piperidinilo, etilo, metilo,
2-hidroxipropilo, neopentilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil)propilo, 2-metilpropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo,
o 1-(hidroximetilo)-2-hidroxietilo.
En todavía otra versión la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo, X^{1} es O,
R^{1} es tetrahidropiranilo,
1-metil-2-metoxietilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, ciclohexilo,
1-(2-hidroxietil)-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
1-metilpropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo,
N-metanosulfonil piperidinilo, etilo, metilo,
2-hidroxipropilo, neopentilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil)propilo, 2-metilpropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo,
o
1-(hidroxi-metil)-2-hidroxietilo
y R^{2} es 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo
o 2-oxopropilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo,
X^{1} es O, R^{1} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
o
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es 2-oxopropilo,
(R)-2-hidroxipropilo o
(S)-2-hidroxipropilo.
En una versión la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo, X^{1} es O
y R^{1} es hidroxialquilo. En otra versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo,
X^{1} es O, R^{1} es hidroxialquilo y R^{2} es hidroxialquilo.
En todavía otra versión, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo, X^{1} es O,
R^{1} es hidroxialquilo y R^{2} es
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-hidroxipropilo o
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo.
En otra versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde Ar^{1} es arilo,
X^{1} es O,
R^{1} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(R)-2-hidroxipropilo;
R^{1} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(S)-2-hidroxipropilo;
R^{1} es
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2}es (R)-2-hidroxipropilo;
o
R^{1} es
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(S)-2-hidroxipropilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es
hidroxialquilo. En otra versión, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es hidroxialquilo y
R^{2} es hidroxi-alquilo. Todavía en otra versión,
la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, en
donde R^{1} es hidroxialquilo, R^{2} es hidroxialquilo y
Ar^{1} es arilo.
En una versión la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en donde R^{2} es
hidroxialquilo.
En ciertas versiones, los compuestos de la
invención pueden tener la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- m
- es de 0 a 4
cada R^{3} es alquilo, halógeno,
alcoxilo o haloalquilo; y R^{1} y R^{2} son como ya se ha
descrito.
En versiones específicas, m es 1 y R^{3} es
halógeno.
Todavía en otras versiones, m es 2 y R^{3} es
halógeno.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{1} es
alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
hidroxialquilo, o heterociclilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{1} es
tetrahidropiranilo,
1-metil-2-metoxietilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, ciclohexilo,
(1-(2-hidroxietil)-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-3-hidroxipropilo,
1-metilpropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1-(2-metoxietilo)-3-metoxipropilo,
N-metansulfonil piperidinilo, etilo, metilo,
2-hidroxipropilo, neopentilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil)propilo, 2-metilpropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo
o 1-(hidroximetilo)-2-hidroxietilo.
En otra versión, la presente invención proporciona un compuesto de
fórmula II en donde R^{1} es tetrahidropiranilo,
1-metil-2-metoxietilo,
ciclopentilo, ciclopropilo, isopropilo, ciclohexilo,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo,
1-hidroximetil-2-hidroxipropilo,
1-hidroxi-metil-3-hidroxipropilo,
1-metilpropilo,
2-hidroxi-1-metiletilo,
1-(2-metoxietil)-3-metoxipropilo,
N-metansulfonil piperidinilo, etilo, metilo,
2-hidroxipropilo, neopentilo,
1,1-dimetil-2-hidroxietilo,
1-(hidroximetil) propilo, 2-metilpropilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
1,2-dimetil-2-hidroxipropilo
o 1-(hidroximetil-2-hidroxietilo y
R^{2} es 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
1-(2-hidroxietilo)-3-hidroxipropilo
o 2-oxopropilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{2} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
o
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es 2-oxopropilo,
(R)-2-hidroxipropilo o
(S)-2-hidroxipropilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{1} y R^{2}
son hidroxialquilo.
En una versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde
R^{1} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(R)-2-hidroxipropilo;
R^{1} es
(R)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(S)-2-hidroxipropilo;
R^{1} es
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es (R)-2-hidroxipropilo;
o
R^{1} es
(S)-2-hidroxi-1-metiletilo
y R^{2} es
(S)-2-hidroxipropilo.
En otra versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{1} y R^{2}
son hidroxialquilo, m es 1, y R^{3} es halo.
En otra versión, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula II en donde R^{1} y R^{2}
son hidroxialquilo, n es 2, y R^{3} es halo.
En la tabla 1 se muestran compuestos
representativos de acuerdo con la invención.
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante una variedad de métodos incluyendo los métodos
descritos en la patente normalmente concedida
US-2003-0171584-A1,
la cual ya ha sido previamente incorporada a la presente como
referencia. En un aspecto de la presente invención, un método para
la preparación de compuestos de fórmula 1, se muestra en el esquema
1 que sigue a continuación. Hay que hacer notar que aunque el
esquema indica a menudo estructuras exactas, los métodos de la
presente invención se aplican ampliamente a compuestos análogos de
fórmula I, dando la apropiada consideración a la protección y
desprotección de los grupos funcionales reactivos mediante métodos
estándar de la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los
grupos hidroxilo, con el fin de prevenir reacciones secundarias no
deseadas, necesitan ser protegidos algunas veces (p. ej.,
convertidos en éteres o ésteres), durante las reacciones químicas
que ocurren en otros lugares de la molécula. El grupo protector del
hidroxilo se elimina a continuación para proporcionar el grupo
hidroxilo libre. De manera similar, pueden protegerse los grupos
amino y los grupos ácido carboxílico (p. ej., mediante
derivatización) para protegerlos contra reacciones secundarias no
deseadas. Los grupos típicos de protección y los métodos para
unirlos y fijarlos, están completamente descritos en las referencias
incorporadas más arriba por Greene y Wuts, en Protective Groups
in Organic Síntesis ("Grupos protectores en síntesis
orgánica"), 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999,
y Harrison and Harrison et al., "Compendium of Synthetic
Methods" ("Compendio de métodos de síntesis orgánica"),
vols. 1-8 (John Wiley and Sons,
1971-1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El tratamiento de un compuesto de fórmula Ia con
una hidroxialquilamina (R^{2}-NH_{2})
proporciona un compuesto de fórmula Ib. Esta reacción se efectúa
convenientemente en un disolvente que es inerte en las condiciones
de la reacción, de preferencia, un hidrocarburo alifático
halogenado, especialmente, diclorometano, un hidrocarburo aromático
opcionalmente halogenado, o un éter de cadena abierta o un éter
cíclico tal como el tetrahidrofurano (THF), una formamida o un
alcanol inferior. La reacción se efectúa adecuadamente desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 120ºC, típicamente a
aproximadamente 0ºC. A menudo se añade una base, tal como la
trialquilamina, de preferencia la trietilamina, a la mezcla de
reacción.
La reducción de un compuesto de fórmula Ib
proporciona un alcohol de fórmula Ic. Esta reducción se efectúa
típicamente empleando hidruro de litio y aluminio de una manera ya
bien conocida por los expertos en la técnica (p. ej., en un
disolvente que es inerte en las condiciones de la reducción, de
preferencia un éter de cadena abierta o cíclico especialmente el
THF, desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 70ºC, de
preferencia desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
temperatura ambiente (TA).
La oxidación de un alcohol de fórmula Ic
proporciona un carboxaldehído de fórmula Id. La oxidación se efectúa
típicamente con dióxido de manganeso, aunque pueden emplearse
también numerosos otros métodos (ver p. ej., ADVANCED ORGANIC
CHEMISTRY ("Química orgánica superior"), 4ª ed., March John
Wiley & Sons, Nueva York (1992)). En función del agente
oxidante empleado, la reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente que es inerte en las condiciones específicas de la
oxidación, de preferencia un hidrocarburo alifático halogenado,
especialmente diclorometano u opcionalmente un hidrocarburo
aromático halogenado. La oxidación se efectúa adecuadamente, desde
aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC.
La reacción de un carboxaldehído de fórmula Id
con un éster
Ar^{1}-X^{1}CH_{2}-CO_{2}R'
(en donde R' es un grupo alquilo, y Ar^{1} y X^{1} son como se
han definido más arriba) en presencia de una base, proporciona un
compuesto de fórmula Ie. Puede emplearse cualquier base no
nucleofílica, incluyendo los carbonatos, tales como el carbonato de
potasio carbonato de litio, y carbonato de sodio; bicarbonatos,
tales como el bicarbonato de potasio, el bicarbonato de litio y el
bicarbonato de sodio; aminas tales como aminas secundarias y
terciarias; y aminas unidas a una resina tales como la
1,3,4,6,7,8-hexahidro-2H-pirimido[1,2-a]pirimidina.
La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente que es
relativamente polar pero inerte en las condiciones de la reacción,
de preferencia una amida tal como la dimetil formamida,
pirrolidinona N-sustituida, especialmente la
1-metil-2-pirrolidinona,
y a una temperatura desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente
150ºC.
La oxidación de Ie con un agente oxidante, p.
ej., un perácido tal como el ácido
3-cloroperbenzoico (es decir MCPBA) o Oxone®,
proporciona una sulfona (If) que puede ser convertida en una
diversidad de compuestos diana. La oxidación de Ie se lleva a cabo
típicamente en un disolvente que es inerte en las condiciones de la
oxidación. Por ejemplo, cuando se emplea el MCPBA como agente
oxidante, el disolvente es de preferencia un hidrocarburo alifático
halogenado, especialmente cloroformo. Cuando se emplea el Oxone®
como agente oxidante, el disolvente es de preferencia metanol,
etanol acuoso o THF acuoso. La temperatura de reacción depende del
disolvente empleado. Para un disolvente orgánico, la temperatura de
reacción es generalmente desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente 50ºC, de preferencia desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente TA. Cuando se emplea el agua como disolvente, la
temperatura de reacción es generalmente desde aproximadamente 0ºC
hasta aproximadamente 50ºC, de preferencia desde aproximadamente
0ºC hasta aproximadamente TA. Alternativamente, la oxidación puede
efectuarse en condiciones catalíticas con reactivos basados en
renio/peróxido (Lahti et al., Inorg Chem., 2000, 39,
2164-2167; Catal. Today, 2000, 55,
317-363, y Copete et al., J. Org. Chem. 1998,
63, 1740-1741.
La reacción del compuesto If con una amina
(R^{1}-NH_{2}) proporciona los compuestos de
fórmula I. La reacción puede efectuarse en presencia o en ausencia
de disolvente. La reacción se efectúa convenientemente a
temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 200ºC,
con más preferencia desde aproximadamente TA hasta aproximadamente
150ºC. Alternativamente, en algunos casos más bien que empleando la
sulfona If, el sulfuro Ie o el correspondiente sulfóxido, puede
reaccionar directamente con una amina
(R^{1}-NH_{2}) para proporcionar los compuestos
de fórmula I.
Un experto en la técnica comprenderá que son
tolerables ciertas modificaciones a los anteriores esquemas,
siempre dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo,
ciertos pasos implicarán el empleo de grupos de protección para
grupos funcionales que no son compatibles con las particulares
condiciones de la reacción.
Alternativamente, los compuestos de fórmula I
pueden también prepararse mediante el método que se especifica en
el esquema 2 que sigue a continuación. Aunque las reacciones del
esquema 2 están indicadas en términos de compuestos específicos,
será fácilmente aparente para los expertos en la técnica que el
método del esquema 2 puede emplearse con todos los compuestos de la
invención.
Como se muestra en el esquema 2, el tratamiento
de un dietil acetal IIa con una tiourea proporciona un compuesto de
pirimidino IIb. Esta reacción se efectúa convenientemente en un
disolvente alcohólico en presencia de una base tal como el metóxido
de sodio. La metilación del grupo tilo p. ej., con yoduro de metilo,
proporciona a continuación el tioéter IIc.
El tioéter IIc puede a continuación tratarse con
un \alpha-ariloxiéster IId tal como el
(2,4-difluorfenoxi)acetato de etilo para dar
un pirido-pirimidona tioéter IIe. Esta reacción
puede efectuarse p. ej., calentando en presencia de carbonato de
sodio u otra base suave en n-metil pirrolidinona u
otro disolvente polar aprótico.
Reacción del tioéter IIe con carbonato de
propileno o un carbonato similar, en condiciones de un disolvente
polar aprótico, para dar un N-hidroxialquil
pirido-pirimidona tioéter IIf. Esta reacción puede
facilitarse calentando en presencia de carbonato de potasio.
El tioéter IIf se oxida a continuación para
proporcionar la correspondiente pirido-pirimidona
sulfona IIg. Esta oxidación puede efectuarse empleando peróxido de
hidrógeno en presencia de ácido acético en un disolvente polar tal
como el dicloruro de metileno. La oxidación puede alternativamente
efectuarse empleando Oxone® o MCPBA de la manera descrita más
arriba para el esquema 1.
El tratamiento de la sulfona IIg con una
hidroxiamina, en donde el grupo hidroxilo está adecuadamente
protegido, proporciona un compuesto
pirido-pirimidona IIh de acuerdo con la invención.
Esta reacción puede efectuarse calentando como se ha descrito más
arriba con referencia al esquema 1.
\newpage
Esquema
2
La piridopiridinona IIf puede también prepararse
alquilando la piridopirimidinona IIe con un epóxido en lugar de un
carbonato como se indica en el esquema 3 a continuación. La reacción
del esquema 3 puede efectuarse calentando el compuesto IIe bajo
presión en presencia de un exceso de óxido de propileno en
N-metil pirrolidinona o bajo otras condiciones con
un disolvente aprótico polar.
Esquema
3
Los compuestos de fórmula I pueden emplearse
como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones farmacéuticas.
Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía
entérica, p. ej., oralmente en forma de comprimidos, comprimidos
lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones,
emulsiones o suspensiones, por vía nasal p. ej., en forma de sprays
nasales, o por vía rectal, p. ej., en forma de supositorios. Sin
embargo, pueden administrarse también parenteralmente, p. ej., en
forma de soluciones para inyección.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I y un soporte farmacéuticamente aceptable, diluyente o
excipiente para los mismos.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
procesados con soportes farmacéuticamente inertes, orgánicos o
inorgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas.
Pueden emplearse la lactosa, el almidón de maíz o derivados de los
mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, p. ej.,
dichos soportes para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y
cápsulas de gelatina dura. Soportes adecuados para cápsulas de
gelatina blanda son p. ej., aceites vegetales, ceras, grasas,
polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función
de la naturaleza del ingrediente activo no es normalmente necesario
ningún soporte en el caso de las cápsulas de gelatina blanda.
Soportes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son p.
ej., agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y
similares. Soportes adecuados para supositorios son p. ej., aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener
también conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también sustancias
terapéuticamente valiosas distintas de los compuestos de fórmula
I.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I con un material de soporte farmacéuticamente compatible
son también objeto de la presente invención, como también un
procedimiento para la producción de tales medicamentos, el cual
comprende el empleo de uno o más de estos compuestos o sales, y si
se desea, una o más distintas sustancias terapéuticamente valiosas
en una forma de administración galénica juntamente con un soporte
farmacéuticamente compatible.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I pueden emplearse de acuerdo con la invención
como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como
agentes antiinflamatorios o para la prevención de un rechazo de
injerto después de una operación de trasplante. La dosificación
puede variar dentro de amplios límites, y se ajustará por supuesto
a los requisitos individuales de cada caso particular. En general,
en el caso de la administración para adultos, una dosificación
diaria conveniente debería ser aproximadamente desde 0,1 mg/kg
hasta 100 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0,5 mg/kg hasta
aproximadamente 5 mg/kg. La dosificación diaria debe administrarse
como una dosis única o dividida en dosis y, además, el límite
superior de dosificación con referencia al más temprano, puede
excederse cuando se considera que está indicado.
Finalmente, el empleo de compuestos de fórmula I
para la producción de medicamentos, especialmente en el tratamiento
o profilaxis de trastornos inflamatorios, inmunológicos,
oncológicos, broncopulmonares, dermatológicos y cardiovasculares,
en el tratamiento del asma, sistema nervioso central o
complicaciones diabéticas o para la prevención de un rechazo de
injerto después de una operación de trasplante, es también objeto de
la invención.
Los compuestos de fórmula I son útiles para,
aunque no están limitados al tratamiento de cualquier trastorno o
estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que es
exacerbado o provocado por una excesiva o descontrolada producción
de TNF o de p38 quinasa por dicho mamífero. En consecuencia, se
describe un método para el tratamiento de una enfermedad inducida
por una citosina, que comprende la administración de una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula I, interferidor de la citosina,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un tautómero del mismo.
Los compuestos de fórmula I son útiles para,
aunque no están limitados al tratamiento de una inflamación en un
sujeto, y para el empleo como antipiréticos para el tratamiento de
la fiebre. Los compuestos de la invención deberían ser útiles para
tratar la artritis, incluyendo pero sin estar limitados a la
artritis reumatoide, espóndil-artropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, artritis psoriástica, espondilitis
anquilosante, lupus eritomatoso sistémico y artritis juvenil,
osteoartritis, artritis gotosa y otras condiciones artríticas. Estos
compuestos serían útiles para el tratamiento de trastornos
pulmonares o inflamación de los pulmones, incluyendo el síndrome
del dolor respiratorio del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma,
silicosis y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los
compuestos son también de utilidad para el tratamiento de
infecciones víricas o bacterianas, incluyendo la sepsis, el choque
séptico, la sepsis gram negativa, malaria, meningitis, caquexia
secundaria a la infección o malignidad, caquexia secundaria al
síndrome de la deficiencia inmunológica adquirida (SIDA), SIDA, ARC
(complejo relacionado con el SIDA), neumonía y el virus del herpes.
Los compuestos son también útiles para el tratamiento de
enfermedades de resorción ósea, tales como la osteoporosis, choque
endotóxico, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión,
enfermedades autoinmunológicas incluyendo la reacción del injerto
frente al receptor, y rechazos de injertos ajenos, enfermedades
cardiovasculares incluyendo la ateroesclerosis, trombosis, fallo
cardíaco congestivo y lesión por reperfusión cardiaca, lesión por
reperfusión renal, enfermedad hepática y nefritis, y mialgias
debidas a una infección.
Los compuestos son también útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, influenza, esclerosis
múltiple, cáncer, diabetes, lupus sistémico eritomatoso (SLE),
condiciones relacionadas con la piel tales como la psoriasis,
eczema, quemaduras, dermatitis, formación de queloides y formación
de tejido de cicatrización. Además, los compuestos de la invención
son útiles en el tratamiento de condiciones gastrointestinales tales
como la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de
Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis
ulcerante. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de
enfermedades oftalmológicas tales como la retinitis, retinopatías,
uveitis, fotofobia ocular y lesión aguda del tejido ocular. Los
compuestos pueden también ser útiles en el tratamiento de la
angiogénesis, incluyendo la neoplasia; metástasis; condiciones
oftalmológicas tales como rechazo del injerto de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización de la retina
incluyendo la neovascularización después de una lesión o infección,
retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma
neovascular; enfermedades ulcerosas tales como la úlcera gástrica;
condiciones patológicas pero no malignas tales como los
hemangiomas, incluyendo los hemangiomas infantiles, angiofibroma de
la nasofaringe y necrosis avascular ósea, nefropatía y
cardiomiopatía diabéticas; y trastornos del sistema reproductor
femenino tales como la endometriosis. Los compuestos pueden
emplearse además para la prevención de la producción de la
ciclooxigenasa-2 y tienen propiedades analgésicas.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula I son útiles para el
tratamiento del dolor.
Otros empleos para los compuestos de fórmula I
incluyen el tratamiento del HCV, asma severa, psoriasis, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), y otras enfermedades que pueden
tratarse con un compuesto anti-TNF.
Además de ser útiles para el tratamiento humano,
estos compuestos son también útiles para el tratamiento veterinario
de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja,
incluyendo los mamíferos, roedores y similares. Los animales más
preferidos incluyen los caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos pueden emplearse
también en coterapias, parcialmente o completamente, en lugar de
otros antiinflamatorios convencionales, tales como juntamente con
los esteroides, inhibidores de la ciclooxigenasa-2,
NSAID, DMARDS, agentes inmunosupresores, inhibidores de la
5-lipoxigenasa, antagonistas del LTB_{4} e
inhibidores de la hidrolasa LTA_{4}.
Como se emplea en la presente descripción, la
expresión "trastorno inducido por el TNF" se refiere a
cualquiera y a todos los trastornos y estados de enfermedad en los
cuales el TNF juega un papel bien sea de control del propio TNF, o
bien porque el TNF ocasiona la liberación de otra monoquina, tales
como las IL-1, IL-6 o
IL-8 pero sin limitarse a las mismas. Un estado de
enfermedad en el cual, por ejemplo, la IL-1 es un
componente principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o
secretada en respuesta al TNF, sería por lo tanto considerada un
trastorno inducido por el TNF.
Como se empleas en la presente descripción, la
expresión "trastorno inducido por el p38" se refiere a
cualquiera y a todos los trastornos y estados de enfermedad en los
cuales el p38 juega un papel bien sea de control del propio p38 o
porque el p38 causa la liberación de otro factor, tal como las
IL-1, IL-6 o IL-8
pero sin limitarse a las mismas. Un estado de enfermedad en el
cual, por ejemplo, la IL-1 es un componente
principal, y cuya producción o acción, es exacerbada o secretada en
respuesta al p38, sería por lo tanto considerada un trastorno
inducido por el p38.
Como el TNF-\beta tiene una
íntima homología estructural con el TNF-\alpha
(conocido también como caquectina) y puesto que induce respuestas
biológicas similares y se une al mismo receptor celular, las
síntesis tanto del TNF-\alpha como del
TNF-\beta están inhibidas por los compuestos de la
presente invención, por todo lo cual en la presente descripción se
alude indistintamente a ambos como "TNF", a no ser que
específicamente se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros objetivos adicionales, ventajas y nuevas
características de esta invención serán aparentes a los expertos en
la técnica después de examinar los siguientes ejemplos ilustrativos
de los mismos, los cuales no pretenden ser limitativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
A una solución de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo (Aldrich 65 g, 280 mmoles) en 500 ml de THF a 0ºC se
añadió trietilamina (140 ml, 1000 mmoles), y
(S)-1-amino-2-propanol
(21 g, 280 mmoles). Después de agitar durante 4 horas, se añadió
agua (200 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa
con diclorometano. La fase orgánica se concentró y el residuo se
disolvió con dicloro-metano, se lavó con sal muera
y se secó con sulfato de magnesio. Se filtró y el filtrado se
evaporó a presión reducida obteniéndose 77 g del
4-((S)-2-hidroxi-propil-amino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilato
de etilo, en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
B
Se agitó hidruro de litio y aluminio (5,7 g, 150
mmoles) en THF anhidro (500 ml) a 5ºC y se trató gota a gota con
una solución de
4-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilato
de etilo (27 g, 100 mmoles) en THF anhidro (450 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió
agua (18 ml) gota a gota con cuidado. La reacción se agitó durante
30 minutos y a continuación se añadió gota a gota una solución
acuosa de hidróxido de sodio (15%, 8,5 ml), seguido de agua (25,5
ml). La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a TA y a
continuación se filtró. El residuo del filtro se lavó con
isopropanol (2X, 100 ml) y el filtrado y los lavados mezclados se
evaporaron a presión reducida obteniéndose 25,8 g del
4-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-metanol.
Paso
C
Se mezclaron el
4-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-metanol
(26 g, 100 mmoles) y 1 litro de diclorometano, agitando, y se
trataron con dióxido de manganeso (102 g, 1 mol). La suspensión
resultante se agitó durante 24 horas y a continuación se filtró a
través de celite. El residuo del filtro se lavó con diclorometano
(100 ml) y el filtrado y los lavados mezclados se evaporaron a
presión reducida obteniéndose 16,5 g del
4-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído
en forma de un sólido de color blanco.
Paso
A
A una mezcla de
4-((S)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído
(16,5 g, 73 mmoles) y éster metílico del ácido
(2,4-difluorfenoxi)acético (29,4 g, 145
mmoles) en dimetil formamida anhidra (300 ml) se añadió carbonato
de potasio (30 g, 218 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a
60ºC y después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió y la
dimetilformamida se eliminó por destilación al vacío. El residuo en
crudo se suspendió en agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano,
se lavó con sal muera y se secó con sulfato de magnesio. Se filtró
y se concentró al vacío obteniéndose 41 g de material crudo que se
cromatografió sobre una columna de silica gel eluyendo con 1% de
metanol en diclorometano obteniéndose 30 g de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxipropil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 274).
Paso
B
A una solución en diclorometano (500 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxipropil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(29,7 g, 108 mmoles) a 5ºC, se añadió en porciones ácido
m-clorperbenzoico (55 g, 240 mmoles) y se agitó
durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con sulfito de
sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso y se secó con sulfato de
magnesio. Se filtró y se evaporó obteniéndose 24 g de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxi-propil)-2-metanosulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 412).
Paso
C
A una solución en THF (5 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(400 mg, 1 mmoles), se añadió
(S)-2-amino-1-propanol
(0,38 ml, 5 mmoles) y se agitó durante la noche a TA. Se concentró
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano y se convirtió en la sal de hidrocloruro
obteniéndose 320 mg de la
6-(2,4-difluor-fenoxi)2-((S)-(+)-2-hidroxi-1-metil-etil-
amino)-8-((S)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (espectr. de masas M+1 = 407, P.f. = 175,1-179,1ºC).
amino)-8-((S)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (espectr. de masas M+1 = 407, P.f. = 175,1-179,1ºC).
A una solución en THF (5 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(400 mg, 1 mmoles), se añadió
(R)-2-amino-1-propanol
(0,38 ml, 5 mmoles) y se agitó durante la noche a TA. Se concentro
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano y se convirtió en la sal de hidrocloruro
obteniéndose 370 mg de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-((R)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-8-((S)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 407, P.f.
174,9-178,1ºC.
A una solución en THF (10 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((S)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(717 mg, 1,74 mmoles), se añadió
2-amino-2-metil-1-propanol
(1,55 ml, 174,43 mmoles) y se agitó durante la noche a TA, se
concentró al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con
4% de metanol en diclorometano obteniéndose después de convertir en
la sal de hidrocloruro, en 291 mg de
6-(2,4-difluor-fenoxi)-2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-8-((S)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,
en forma de un sólido de color blanco (espectr. de masas M+1 = 421,
P.f. = 187,4-189,9ºC).
Paso
A
A una solución de
4-cloro-2-metiltiopirimidin-5-carboxilato
de etilo (Aldrich, 62,6 g, 260 mmoles) en 1 litro de THF a 0ºC, se
añadió trietilamina (135 ml, 1000 mmoles) y
(R)-1-amino-propanol
(30 g, 400 mmoles). Después de agitar durante 4 horas, se evaporó a
presión reducida obteniéndose 66,6 g de
(4-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilato
de etilo en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
B
Se agitó hidruro de litio y aluminio (14 g, 368
mmoles) en THF anhidro (500 ml) a 5ºC y se trató gota a gota con
una solución de
4-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxilato
de etilo (66,6 g, 246 mmoles) en THF anhidro (150 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos y a continuación se añadió
agua (18 ml) gota a gota con cuidado. La reacción se agitó durante
30 minutos y a continuación se añadió gota a gota una solución
acuosa de hidróxido de sodio (15%, 8,5 ml), seguido de agua (25,5
ml). La suspensión resultante se agitó durante 17 horas a TA y a
continuación se filtró. El residuo del filtro se lavó con
isopropanol (2 X 100 ml) y el filtrado y los lavados mezclados se
evaporaron a presión reducida obteniéndose 58,6 g del
4-(R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
C
Se mezclaron el
4-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-metanol
(58,6 g, 256 mmoles) y 1 litro de diclorometano, agitando, y se
trataron con dióxido de manganeso (222 g, 2560 moles). La suspensión
resultante se agitó durante 24 horas y a continuación se filtró a
través de celite. El residuo del filtro se lavó con diclorometano
(100 ml) y el filtrado y los lavados mezclados se evaporaron a
presión reducida obteniéndose 34 g del
4-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído
en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
A
A una mezcla de
4-((R)-2-hidroxi-propilamino)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carbaldehído
(17,7 g, 78 mmoles) y éster metílico del ácido
(2,4-difluorfenoxi)acético (31,6 g, 156
mmoles) en dimetil formamida anhidra (300 ml) se añadió carbonato
de potasio (30 g, 218 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a
60ºC y después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió y la
DMF se eliminó por destilación. El residuo se suspendió en agua
(300 ml) y se extrajo con diclorometano, se lavó con sal muera y se
secó con sulfato de magnesio. Se filtró y se concentró al vacío
obteniéndose 29,5 g de material crudo el cual se cromatografió sobre
una columna de silica gel eluyendo con 1% de metanol en
diclorometano obteniéndose 17,5 g de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 274).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
B
A una solución en diclorometano (200 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(9,38 g, 24,7 mmoles) a 5ºC, se añadió en porciones ácido
m-cloroperbenzoico (12,5 g, 54 mmoles) y se agitó
durante 24 horas. La mezcla de reacción se lavó con sulfito de sodio
acuoso, bicarbonato de sodio acuoso y se secó con sulfato de
magnesio. Se filtró y se evaporó obteniéndose 10,7 g de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 412).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Paso
C
A una solución en THF (5 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(615 mg, 1,5 mmoles), se añadió
(S)-2-amino-1-propanol
(1,2 ml, 15 mmoles) y se agitó durante la noche a TA. Se concentró
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano y se convirtió en la sal de hidrocloruro
obteniéndose 295 mg de la
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-8-((R)-2-hidroxi-propil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 407, P.f. =
186,0-189,1ºC).
A una solución en THF (5 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(400 mg, 1 mmoles), se añadió
(R)-2-amino-1-propanol
(0,38 ml, 5 mmoles) y se agitó durante la noche a TA. Se concentró
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano y se convirtió en la sal de hidrocloruro,
obteniéndose 350 mg de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-((R)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-8-((R)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 407, P.f. =
181,5-184,4ºC).
Una mezcla de
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-((R)-2-hidroxi-propil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(886 mg, 2,15 mmoles) y
2-amino-2-metil-1-propanol
(5,15 g, 58 mmoles) se calentó a 60ºC en atmósfera de nitrógeno
durante 2 horas. Se enfrió y cromatografió sobre silica gel eluyendo
con 2% de metanol en diclorometano para dar después de convertir en
la sal de hidrocloruro, 385 mg de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etilamino)-8-((R)-2-hidroxi-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 421, P.f. =
182,0-183,9ºC).
Paso
a
A una solución en diclorometano (100 ml) de
cloruro de oxalilo (1,05 ml, 12 mmoles), a -60ºC, se añadió
sulfóxido de dimetilo (1,7 ml, 24 mmoles) y
6-(2,4-difluorofenoxi)-8-(2-hidroxipropil)-2-metanosulfonil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(4,12 g, 10 mmoles). A esta mezcla se añadió trietilamina (7 ml, 50
mmoles) y se agitó durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y se
extrajo con diclorometano, se lavó con sal muera y se secó con
sulfato de magnesio. Se filtró y concentró al vacío, se
cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de metanol en
diclorometano obteniéndose 1,0 g de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-metanosulfonil-8-(2-oxo-propil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 410).
Paso
b
A una suspensión en THF de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-metanosulfonil-8-(2-oxopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(412 mg, 1 mmoles), se añadió
(S)-2-amino-1-propanol
(0,39 ml, 5 mmoles) a TA y se agitó durante la noche. Se concentró
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano obteniéndose después de convertir en la
sal de hidrocloruro, 330 mg de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-((S)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-8-(2-oxipropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 405, P.f. =
207,9-214,6ºC).
A una suspensión en THF (10 ml) de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-metanosulfonil-8-(2-oxopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(417 mg, 1 mmoles), se añadió
(R)-(-)-2-amino-1-propanol
(0,40 ml, 5 mmoles) a TA y se agitó durante la noche. Se concentró
al vacío y se cromatografió sobre silica gel eluyendo con 2% de
metanol en diclorometano obteniéndose después de convertir en la
sal de hidrocloruro, 330 mg de
6-(2,4-difluorfenoxi)-2-((R)-2-hidroxi-1-metil-etilamino)-8-(2-oxopropil)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
(espectr. de masas M+1 = 405, P.f. = 207,8-
216,4ºC).
216,4ºC).
\global\parskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de la p38 MAP quinasa de
los compuestos de esta invención in vitro se determinó
midiendo la transferencia de l \gamma-fosfato del
\gamma-^{33}P-ATP mediante la
p-38 quinasa a la proteína básica de la mielina
(MBP), empleando una modificación menor del método descrito en Ahn
et al., J. Biol. Chem. 266:4220-4227
(1991).
La forma fosforilada de la p38 MAP quinasa
recombinante se co-expresó con SEK-1
y MEJJ en E. coli (ver Khokhlatchev et al., J. Biol.
Chem. 272:11057-11062 (1997)) y a continuación se
purificó mediante afinidad cromatográfica empleando una columna de
níquel.
La p38 MAP quinasa fosforilada se diluyó en
tampón de quinasa (20 mM de ácido
3-(N-morfolino)propanosulfónico, pH 7,2, 25
mM de fosfato de \beta-glicerol, 5 mM de
etilenglicol-ácido bis(beta-aminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetracético, 1 mM
de orto-vanadato de sodio, 1 mM de ditiotreitol, 40
mM de cloruro de magnesio). Se añadió el compuesto de ensayo
disuelto en DMSO o solamente DMSO (control) y las muestras se
incubaron durante 10 minutos a 30ºC. La reacción de la quinasa se
inició mediante la adición de una mezcla de sustratos conteniendo
MBP y \gamma-^{33}P-ATP.
Después de incubar durante 20 minutos adicionales a 30ºC, la
reacción se terminó añadiendo 0,75% de ácido fosfórico. El MBP
fosforilado se separó a continuación del
\gamma-^{33}P-ATP residual
empleando una membrana de fosfocelulosa (Millipore, Bedford, MA) y
se cuantificó empleando un contador de centelleo (Packard, Meriden,
CT).
Empleando el ensayo anterior, se demostró que
los compuestos de la invención eran inhibidores de la p38 MAP
quinasa. Los compuestos de la invención presentaron valores
p38IC_{50} en el margen desde menos de 0,001 hasta 0,1 \muM.
Por ejemplo, la
6-(2,4-difluorfenoxi)-8-(3-hidroxi-propil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
mostró un IC_{50} de 0,0008 \muM empleando el ensayo
anterior.
Este ejemplo ilustra un ensayo in vitro
con sangre humana entera (HWB) (es decir, la producción de la
IL-1\beta inducida con LPS en sangre humana entera
mediante la inhibición de la p38 MAP quinasa) para la evaluación de
los compuestos de la presente invención y los resultados
comparativos de los correspondientes alquil análogos.
El tratamiento con LPS (lipopolisacáridos) de la
sangre humana entera induce la IL-1\beta
(interleucina-1\beta) la producción de la cual
puede medirse mediante un análisis ELISA específico para
IL-1\beta. La sangre humana entera se preincubó
con la concentración indicada de un compuesto de la presente
invención en 0,5% de DMSO (concentración final) durante 30 minutos
a 37ºC. Las muestras fueron estimuladas con 0,5 \mug/ml de
lipopolisacáridos (LPS de Sigma) (concentración final) durante 18
horas para inducir la síntesis y la secreción de la
IL-1\beta la cual se midió empleando un análisis
ELISA para IL-1\beta.
Se preparó una solución de stock de 6 mM en DMSO
(de Sigma), disolviendo el compuesto en DMSO en 449 \mul de DMSO.
A partir de la solución 6 mM de stock se efectuaron seis
subsiguientes diluciones semilogarítmicas en serie en DMSO, para
dar las siguientes concentraciones; 1,9 mM, 600, 190, 60, 19 y 6
\muM. Tubos con etiqueta 1-7. la solución de
stock 6 mM en el tubo 1. Se introdujeron 216 \mul de DMSO en cada
uno de los tubos 2-7. A partir del tubo 1, se
transfirieron 100 \mul al tubo 2. El tubo 2 se agitó en el Vortex
y 100 \mul se transfirieron del tubo 2 al tubo 3. Este proceso se
repitió hasta el tubo 7.
Empleando las diluciones en serie del compuesto
en DMSO preparadas más arriba, se efectuó una dilución adicional
1/20 (100 \mul en 190 \mul de medio RPMI 1640 de
Gibco-BRL) obteniéndose una curva final de
concentraciones del compuesto de 30, 10, 2,9, 1, 0,3, 0,1, 0,03
\muM.
Reconstitución de los LPS: en el vial de 10 mg
de LPS, se añadieron 10 ml de solución salina tamponada con fosfato
1X (es decir, 1XPBS de Gibco-BRL) se mezcló bien y
se transfirió a un tubo de 50 ml. Se añadieron otros 10 ml al vial
de LPS, seguido de un enjuague, y este enjuague se añadió al tubo de
50 ml y se mezcló bien. La solución se filtró y esterilizó, y se
repartió en alícuotas en cantidades deseadas (alícuotas de 100
\mul fue suficiente para 4 placas). Esto suministró un stock de
0,5 mg/ml el cual se diluyó 1/100 para emplear en el protocolo.
Justo antes de ser empleado, el stock de LPS se diluyó 1/100 (100
\mul en 10 ml de RPMI).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El ensayo se efectuó en una placa de 96 pocillos
de fondo en forma de U (de Costar). En cada ensayo se incluyeron
dos controles, más y menos LPS en ausencia del compuesto. Todas las
muestras y controles se efectuaron por triplicado.
La sangre humana (de donadores que no habían
recibido ninguna medicación durante por lo menos 14 días, y ningún
alcohol durante 48 horas) se recogió en "vacutainers"
siliconizados que contenían heparina (19 unidades/ml). Un alícuota
de 25 \mul de 5% de DMSO en RPMI 1640 se añadió a los pocillos de
control (controles LPS más y menos). Se añadieron alícuotas de 25
\mul de cada concentración del compuesto preparados más arriba a
los pocillos designados. Se añadieron 200 \mul e sangre humana
entera a cada pocillo y se incubó a 37ºC y 5% de CO_{2} durante
30 minutos. Se añadieron 25 \mul de LPS diluido a todos los
pocillos excepto los pocillos de control LPS menos. 25 \mul de
RPMI se añadieron a los pocillos de control LPS menos.
Las placas se incubaron a 37ºC y 5% de CO_{2}
durante 18 horas. Después de la incubación, las placas se
centrifugaron a 400xg para sedimentar las células y recoger el
plasma, teniendo cuidado de no estropear la bolita del sedimento.
El plasma se transfirió a una placa nueva de polipropileno de 96
pocillos. Se efectuó un análisis ELISA inmediatamente y el plasma
residual se almacenó a -20ºC para repetir el ensayo en caso
necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis ELISA IL-1\beta
empleó dos anticuerpos monoclonales IL-1\beta: el
IL\beta1-H6 (1 mg/ml) y el
IL\beta1-H67 (2,71 mg/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
El IL-1\beta recombinante
humana (rhuIL-1\beta, 2,5 \mug/ml) se obtuvo de
R&D Systems. La solución salina tamponada con fosfato de
Dulbecco (1XPBS) se obtuvo de Gibco-BRL. La solución
salina tamponada con fosfato (10XPBS) se obtuvo de
Gibco-BRL. La modificación de Dulbecco sin calcio y
sin magnesio, pH 7,2. Las botellas sin abrir se almacenaron a
temperatura ambiente. Tampón de incubación de ELISA (EIB): -0,1%
BSA/PBS; 1 g de albúmina de suero bovino (BSA); 100 ml de 10XPBS;
añadir agua desionizada hasta 1 litro y almacenar a 4ºC. Tampón de
lavado para ELISA (EWB): 0,05% de Tween/PBS; 0,5 ml de Tween 20; 100
ml 10x PBS; añadir agua desionizada hasta 1 litro y
almacenar a 4ºC. Tampón de bloqueo -3% de leche seca desgrasada/PBS:
15 g de leche seca desgrasada en polvo (Carnation); 50 ml de
10XPBS; añadir agua destilada hasta 500 ml y almacenar a 4ºC.
Streptavidina conjugada con peroxidasa (de Pharmingen): Diluir
aproximadamente 1:3000 (10 \mul/30 ml) en tampón EWB. Tampón de
citrato 0,1 M, pH 4,5: 9,6 g de ácido cítrico (P.m. 192,1 de Sigma);
14,7 g de citrato trisódico (P.m. 294,1, de Sigma); ajustar a pH
4,5 empleando NaOH y añadir agua destilada hasta 500 ml. Almacenar a
4ºC. Solución sustrato de OPD: 1 mg/ml OPD/0,03% de
H_{2}O_{2}/tampón de citrato; 1 comprimido de
o-fenilendiamina (OPD, de Zymed); 12 \mul de
peróxido de hidrógeno al 30%; 12 ml de tampón de citrato 0,1 M.
\vskip1.000000\baselineskip
Se empleó una solución de stock de
rhuIL-1\beta (2,5 \mul/ml) para construir una
curva estándar. Las concentraciones para la curva son: 12500, 4167,
1389, 463, 154, 51 y 17 pg/ml. Los tubos se etiquetaron de 1 a 8. la
solución de stock rhuIL-1\beta se diluyó 1/500 (3
\mul de stock + 597 \mul de EWB) en el tubo 1. Se añadieron 400
\mul de EWB a los tubos 2-8. Del tubo 1, se
transfirieron 200 \mul al tubo 2 y se agitaron en el Vortex. 200
\mul se transfirieron del tubo 2 al tubo 3. Se repitió el proceso
hasta el tubo 7. El tubo 8 se dejó como blanco para el ensayo
ELISA.
Las muestras de plasma se diluyeron 1:4 en EWB
(20 \mul de plasma + 60 \mul de EWB).
\vskip1.000000\baselineskip
El anticuerpo IL\beta1-H6 se
diluyó 1/100 en 1XPBS para generar 10 \mul/ml de solución. Por
placa, se diluyeron 50 \mul de anticuerpo en 5 ml de PBS. El
anticuerpo IL\beta1-H67 se diluyó 1/100 en EWB
para generar 2 \mug/ml de solución. Por placa, se diluyeron 3,69
\mul de anticuerpo en 5 ml de EIB.
\vskip1.000000\baselineskip
Las placas EIA de 96 pocillos se recubrieron con
50 \mul por pocillo, del anticuerpo IL\beta1-H6
(10 \mug/ml), se agitaron suavemente para eliminar cualquier
burbuja de aire y se sellaron con sellador de placas y se incubaron
en una cámara humidificadora durante la noche a 4ºC. Las placas se
vaciaron y se secaron con una toalla de papel exenta de fibras. Los
sitios de unión no específicos se bloquearon con 175 \mul por
pocillo de tampón de bloqueo durante 1-2 horas a
TA. Las placas se lavaron una vez con EWB (es decir, vaciado de la
placa, llenado con 150 \mul de EWB, vaciado y secado con una
toalla de papel sin fibras).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Alícuotas de 25 \mul del estándar,
triplicadas, se añadieron a pocillos apropiados (cada placa tiene su
propia curva estándar). Un alícuota de 25 \mul de plasma diluido
se añadió al pocillo apropiado. A todos los pocillos se añadieron
25 \mul de anticuerpo monoclonal biotinilado
IL\beta1-H67 (2 \mug/ml). Las placas se
sellaron con sellador de placas y se incubaron durante 2 horas a TA
(o durante la noche a 4ºC) agitando suavemente (Bellco
Mini-Orbital Shaker, ajuste a 3,5). Después de la
incubación, las placas se lavaron 3 veces con EWB (como se ha
descrito más arriba). Se añadió una alícuota de 50 \mul de
peroxidasa-estreptavidina, diluido 1:3000 en EIB, a
cada pocillo. Las placas se sellaron con sellador de placas, se
incubaron las placas durante 1 hora a TA mientras se agitaba, y se
lavaron 3 veces como se ha descrito más arriba.
Se disolvió un comprimido de OPD en tampón de
citrato (1 comprimido/12 ml de tampón de citrato), y 12 \mul de
H_{2}O_{2} al 30%, se añadió al tampón OPD/citrato. Se añadieron
50 \mul de solución del sustrato de OPD a cada pocillo, y las
placas se incubaron en la oscuridad durante 30 minutos a TA para el
desarrollo del color. Las placas se leyeron en una doble longitud
de onda: filtro de la muestra = 450 nm/filtro de referencia = 650
nm. Los valores de las muestras que contenían el estándar se
emplearon para trazar una curva estándar (absorbancia en función de
la concentración) empleada para determinar la concentración de
muestras desconocidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Si la curva de
concentración-inhibición no incluye puntos sobre
cualquiera de los dos lados del 50%, entonces el IC_{50} se
registra como > que la concentración más alta o < que la
concentración más baja. Por otro lado, si el número de
concentraciones es \geq 5, los datos de ajustaron al siguiente
modelo de 2 parámetros para estimar un IC_{50}.
Media \ del \
% \ de \ inhibición = \frac{100}{I +
\left(\frac{IC_{50}}{Conc}\right)^{n}}
Este modelo asume que las respuestas mínima y
máxima fueron de 0% y 100% respectivamente, y estima el IC_{50} y
el parámetro de la pendiente. Si la regresión no lineal falla, o si
el número de concentraciones ensayadas fue < 5, se empleó la
regresión lineal para estimar el IC_{50}, empleando los 2 puntos
que flanquean el 50%.
Si se empleó la regresión lineal para estimar el
IC_{50}, se hizo constar en las notas de ensayo y puede también
verse con la presencia (regresión no lineal) o ausencia (regresión
lineal) del error estándar de IC_{50} y el parámetro de la
pendiente.
Empleando el ensayo anterior, quedó demostrado
que los compuestos de la invención inhibían la producción de
IL-1\beta inducida por LPS en la sangre humana
entera sin diluir, mediante la inhibición de la p38 MAP quinasa, la
cual induce la producción de IL-1\beta como se ha
descrito más arriba. Los compuestos de la invención presentaron
valores de IC_{50} para la producción de
IL-1\beta inducida por LPS en la sangre humana
entera sin diluir, en el margen desde <0,001 \muM hasta 0,30
\muM. Por ejemplo, la
6-(2,4-difluor-fenoxi)-8-((R)-2-hidroxipropil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
mostró un IC_{50} de 0,001 \muM.
Sorprendentemente, la producción de
IL-1\beta inducida por LPS empleando compuestos de
la invención en donde R^{2} de la fórmula (I) es hidroxialquilo o
alcoxialquilo es sustancialmente mayor que los resultados de los
correspondientes compuestos en donde R^{2} es metilo u otro
alquilo. Esta inesperada ventaja de la invención se ilustra más
completamente en la tabla 2 en la cual los compuestos
representativos de la invención en donde R^{2} (de la fórmula I)
es hidroxialquilo, se comparan con los correspondientes análogos en
donde R^{2} es metilo). Los compuestos de la primera columna más
a la izquierda de la tabla 1, están preparados como se describe en
los ejemplos de la presente, y figuran también en la tabla 1. Los
compuestos de la segunda columna o columna del centro de la tabla 2
se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la
patente WO 02/064594. Los valores en la tercera columna o columna
más a la derecha corresponden al ratio:
(inhibición del IC_{50} de la producción de
IL-1\beta en donde R^{2} =
hidroxialquilo)/(inhibición del IC_{50} de la producción de
IL-1\beta en donde R^{2} = metilo).
Como puede verse en la tabla 2, los compuestos
en donde R^{2} es hidroxialquilo, proporcionan la inhibición de
la producción de IL-1\beta en sangre humana
completa sin diluir inducida por LPS, la cual es del orden de 2,7 a
>100 veces, es decir de un 270% a >10,000% mayor que los
correspondientes metil análogos (R^{2} = metilo).
\newpage
La precedente descripción de la invención ha
sido efectuada con la finalidad de ilustrar y describir. La
precedente descripción no se pretende que limite la invención a la
forma o formas que en la misma se describen. Aunque la descripción
de la invención ha incluido la descripción de una o más versiones y
ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y
modificaciones están dentro del ámbito de la invención, p. ej.,
pueden estar en la destreza y conocimiento de los expertos en la
técnica, después de conocer la presente descripción.
Claims (9)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde
- X^{1}
- es O, C=O o S(O)_{n}, en donde n es 0, 1 ó 2;
- Ar^{1}
- es arilo o heteroarilo;
- R^{1}
- es alcoxialquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, hidroxialquilo o hidroxicicloalquilo; y
- R^{2}
- es hidroxialquilo, oxoalquilo o hidroxicicloalquilo.
2. El compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene la fórmula II
en
donde
- m
- es de 0 a 4;
cada R^{3} es alquilo, halógeno,
alcoxilo o haloalquilo;
y
R^{1} y R^{2} son como se han
definido en la reivindicación
1.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, para emplear como sustancia terapéuticamente activa.
4. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula IF
en donde R es alquilo de 1 a 6
átomos de carbono y X^{1}, Ar^{1} y R^{2} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, con una amina de
fórmula
R^{1}-NH_{2}.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, siempre que esté preparado de acuerdo con el
procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4.
6. El empleo de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1, para la elaboración de un
medicamento para el control o prevención de un trastorno inducido
por la p38 quinasa.
7. Una composición que comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I de acuerdo
con la reivindicación 1.
8. El uso de un compuesto de fórmula I de
acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno inducido por la p38
quinasa.
9. El uso de la reivindicación 8, en donde dicho
trastorno inducido por la p38 quinasa es artritis, enfermedad de
Crohn, síndrome del intestino irritable, síndrome de dolor
respiratorio en adultos, enfermedad obstructiva pulmonar crónica o
la enfermedad de Alzheimer.
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