CN100455582C - 羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)化合物，其中X1、Ar1、R1和R2如说明书中所定义，并提供包含该化合物的组合物。本发明还提供使用式(I)化合物治疗患者的p38介导的疾病的方法。

Description

羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮
本发明涉及吡啶并嘧啶及其衍生物。具体而言，本发明提供2，6-二取代的7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶，它们的制造方法，包含这些化合物的药物制剂和使用它们的方法。
促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是一类脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，这类激酶通过双磷酸化活化它们的底物。所述激酶是通过多种信号活化的，这些信号包括营养和渗透应激、UV光、生长因子、内毒素以及炎性细胞因子。一组MAP激酶是p38激酶组，包括多种同工型(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶负责磷酸化和活化转录因子以及其它激酶，并且被物理和化学应激、促炎细胞因子和细菌脂多糖活化。
更为重要的是，据显示p38磷酸化产物介导了炎性细胞因子，包括TNF、IL-1和环加氧酶-2的生成。这些细胞因子每一个都牵连许多疾病状态和病症。例如，TNF-α是主要由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。过量或不受控制地产生TNF-α已经被认为是类风湿性关节炎发病的起因之一。最近，抑制TNF的生成已经显示出在治疗炎性病症，炎性肠病，多发性硬化和哮喘中有广泛应用。
TNF还涉及病毒感染，例如HIV，流感病毒和疱疹病毒，其中包括1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)，2-型单纯疱疹病毒(HSV-2)，细胞肥大病毒(CMV)，水痘-带状疱疹病毒(VZV)，EB病毒，人疱疹病毒-6(HHV-6)，人疱疹病毒-7(HHV-7)，人疱疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻气管炎。
类似地，IL-1是由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的，并且在许多病理生理响应包括类风湿性关节炎、发热和骨再吸收的减少中起作用。
另外，p38的卷入已经牵连到中风，阿尔茨海默氏病，骨关节炎，肺损伤，脓毒性休克，血管生成，皮炎，牛皮癣和特应性皮炎。J.Exp.Opin.Ther.Patents，2000，10(1)。
通过抑制p38激酶而抑制这些细胞因子将有益于控制、减轻和缓和许多这些疾病状态。
WO 96/34867中公开了作为介导细胞增殖的蛋白酪氨酸激酶的抑制剂的某些6-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮、-7-亚胺和7-硫酮。WO 96/15128中还公开了其它的6-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶和二氮杂萘作为酪氨酸激酶抑制剂。WO 98/33798中公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂的6-烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。EP 0 278 686A1中公开了作为二氢叶酸还原酶抑制剂的某些4-氨基-吡啶并嘧啶。
本发明的一个实施方案提供式I化合物
Figure C20048003372200051
其中
X1是O、C＝O或S(O)n，其中n是0、1或2；
Ar1是芳基或杂芳基；
R1是烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，羟烷基或羟基环烷基；并且
R2是羟烷基、氧代烷基或羟基环烷基。
尽管已知某些取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮在体外抗p38试验中具有酶活性(参见，例如US-2003-0171584-A1，该文献通过引用以全文形式结合在此)，但是本发明的发明人却令人惊奇和出乎意料地发现，与先前公开的化合物相比，式I化合物在脂多糖(LPS)诱导的人全血半胱氨酸生成试验中具有明显更高的活性。
式I化合物是蛋白激酶抑制剂，并且在体内表现出抗p38的有效活性。相对于细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶，它们是选择性的抗p38激酶。因此，本发明的化合物可用于治疗由促炎细胞因子如TNF和IL-1介导的疾病。因而，本发明的另一方面提供一种治疗p38介导的疾病或病症的方法，其中将治疗有效量的式I化合物给药到患者。
除非另外声明，在说明书和权利要求书中使用的如下术语具有下面所给的含义。
“烷氧基烷基”是指式Ra-O-Rb-部分，其中Ra是烷基并且Rb是此处定义的亚烷基。烷氧基烷基的示例包括，例如，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基-丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基”是指1到6个碳原子的线性饱和一价烃基或者3～6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基等。
“亚烷基”是指1～6个碳原子的线性饱和二价烃基，或者3～6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基，亚乙基，2，2-二甲基亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，亚戊基等。
“芳基”是指任选独立地被一个或多个取代基，优选1、2或3个取代基取代的一价单环或双环芳族烃基，所述取代基优选选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和酰基。特别优选的芳基取代基是卤化物。更具体而言，术语芳基包括但不限于，苯基，氯苯基，氟苯基，二氟苯基(例如2，4-和2，6-二氟苯基)，甲氧基苯基，1-萘基，2-萘基和它们的衍生物。
“环烷基”是指3～7个环碳的饱和一价环状烃基，例如环丙基，环丁基，环己基，4-甲基-环己基等。环烷基可以任选被一个或多个取代基，优选1、2、或3个取代基取代。优选环烷基的取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基和酰基。特别优选的环烷基的取代基包括烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和卤代基。尤其优选的环烷基取代基包括烷基，羟基，烷氧基和卤代基。
“环烷基烷基”是指式Rc-Rd-部分，其中Rc是此处定义的环烷基，Rd是此处定义的亚烷基。
“卤代基”和“卤化物”在此处可以交互使用，是指氟、氯、溴或碘。优选的卤化物是氟和氯，其中氟是特别优选的卤化物。
“卤代烷基”是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“杂芳基”是指含有至少一个芳环的5～12个环原子的一价单环或双环基，所述的芳环含有1、2或3个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余环原子为C，应当理解杂芳基的连接点在芳环上。杂芳环任选独立地被一个或多个取代基，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基或氰基。更具体而言，术语杂芳基包括但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，咪唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氢苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氢喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基或苯并噻吩基，咪唑[1，2-a]-吡啶基，咪唑[2，1-b]噻唑基，以及它们的衍生物。
“杂环基”是指3～8个环原子的饱和或不饱和非芳族环基，所述环原子中有1或2个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0～2的整数)，优选N或O的杂原子，剩余环原子是C，其中1或2个碳原子可以任选被羰基取代。杂环基环可以任选独立地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，羟烷基，卤代基，硝基，氰基，氰基烷基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氢(其中X是NRf)，烷基，卤代烷基，羟基(当n是0时)，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，或者任选取代的苯基，并且Rf是H或烷基)，-亚烷基-C(O)Rg(其中Rg是烷基，-ORh或NRiRj，Rh是氢，烷基或卤代烷基，并且Ri和Rj独立地为氢或烷基)，或者-S(O)nRk(其中n是0～2的整数)，使得当n是0时，Rk是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基，而当n是1或2时，Rk是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰氨基，一烷基氨基或二烷基氨基。特别优选的杂环基取代基包括烷基，卤代烷基，羟烷基，卤代基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基和-S(O)nRk。具体而言，术语杂环基包括但不限于，四氢呋喃基，吡啶基，四氢吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉代-1-氧化物，硫代吗啉代-1，1-二氧化物，4-(1，1-二氧代-四氢-2H-硫代吡喃基)，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺酰基-哌啶-4-基，以及它们的衍生物，其中每一个都可以被任选取代。
“羟烷基”是指被一个或多个，优选1、2或3个羟基取代的此处定义的烷基部分，条件是同一碳原子携带的羟基数不超过1个。代表性实例包括但不限于，羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指此处定义的环烷基部分，其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基取代。代表性的实例包括但不限于，2-、3-或4-羟基环己基等。
“离去基团”具有在合成有机化学中通常和其有关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(例如氯，溴，和碘)，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，烷羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳羰基氧基，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羟氨基等。
“任选取代的苯基”是指任选独立地被一个或多个取代基，优选1或2个取代基取代的苯环，所述取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和酰基。
“氧代烷基”是指被一个或多个羰基氧部分(即＝O)取代的烷基，例如式Rz-C(＝O)-Ry-的部分，其中Ry是亚烷基，Rz是烷基。代表性的氧代烷基包括2-丙酮-3-基，2-甲基-3-丁酮-4-基等。
“可药用的赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，这些赋形剂通常安全，无毒，既无生物不适宜性也无其它不适宜性。该术语包括可用于兽药和人用药用途的赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“可药用的赋形剂”包括一种和一种以上的这样的赋形剂。
化合物的“可药用盐”表示药学上可接收的并且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。这样的盐包括：(1)和无机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者和有机酸形成的酸加成盐，有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成的盐，金属离子如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子；或者和有机碱，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺(tromethamine)，N-甲基葡糖胺配位时形成的盐。
术语“前药”和“前体药”在此处可互换使用，是指当将这种前药向哺乳动物对象给药时，在体内释放出根据式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药的制备方法是：通过改性式I化合物中存在的一个或多个官能团，使改性物可以在体内分裂，释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中将式I化合物中的羟基，氨基，氢硫基，羧基或羰基结合到任何基团上，该基团可以在体内分裂，分别产生游离的羟基，氨基或氢硫基。前药的实例包括但不限于，式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯，二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能团的酯基(例如乙基酯，吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)，N-曼尼希碱，西佛碱和烯胺酮(enaminone)，酮和醛官能团的肟，醛缩醇，酮缩醇和烯醇酯，等等，参见Bundegaard，“Design of Prodrugs”p1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)。
“保护基”是指当连接到分子中活性基团上时掩蔽、减少或防止所连接基团的反应性的原子团。保护基的实例可以参见Green和Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry(Wiley，1991年第二版)，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基包括将羟基酰基化或烷基化的基团，例如苄基和三苯甲基醚以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。
疾病的“治疗”或“疗法”包括：(1)预防疾病，也就是使疾病的临床症状不会在哺乳动物中发展，所述的哺乳动物可能与该疾病接触或易感该疾病，但还没有经历或显现出该疾病症状；(2)抑制疾病，也就是阻止或减轻该疾病或其临床症状的发展；和(3)缓解疾病，也就是引起疾病或其临床症状的减退。
“治疗有效量”是指当向哺乳动物给药以治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”应根据化合物、疾病及其严重程度以及所治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。
术语“处理”、“接触”或“反应”当其涉及化学反应时，是指在合适的条件下加入或混和两种或多种试剂以制备指示的和/或所需的产物。应当理解，制备指示的和/或所需的产物的反应可以不必直接由最初加入的两种试剂的组合产生，即在混合物中可以产生一种或多种中间体，最终导致指示的和/或所需的产物的生成。
本发明化合物的存在形式可以是非溶剂化的或者溶剂化的，包括水合形式。通常，溶剂化形式，包括水合形式，与非溶剂化形式是等价的，并且意在包含在本发明的范围内。除了上述的化合物外，本发明的化合物包括所有的互变异构形式。此外，本发明还包括这些化合物的所有可药用盐形式以及所述化合物的前药形式和纯手性形式或外消旋混合物或其它混合物形式的所有立体异构体。
式I化合物还能够形成可药用的酸加成盐。所有这些形式都在本发明的范围内。
式I化合物的可药用酸加成盐包括衍生自无机酸的盐以及衍生自有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸等，所述有机酸如脂肪族一羧酸和二羧酸，苯基-取代的链烷酸，羟基链烷酸，链烷二酸，芳族酸，脂肪族和芳香族磺酸等。因此，这样的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐等。还值得考虑的是氨基酸的盐，如精氨酸盐等，和葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge等，J.ofPharmaceutical Science 66：1-19(1977)。
碱性化合物的酸加成盐可以用以下方法制备：让游离碱形式与足量的所需酸接触，从而以常规方式生成盐。通过将盐形式与碱接触，并且以常规方式分离游离的碱，再次产生游离碱形式。该游离碱形式在某些物理性质方面如在极性溶剂中的溶解度与其相应的盐形式不同，但是对于本发明的目的而言，这些盐与它们的相应游离碱是等价的。
在一个实施方案中，Ar1是芳基。特别优选的Ar1是任选取代的苯基。在某些实施方案中，Ar1是任选被烷基，卤代基，卤代烷基或烷氧基取代一次或多次的苯基。更优选的Ar1是二取代的苯基，例如2，4-二取代的苯基。还更优选Ar1是2，4-二卤代基取代的苯基。特别优选的Ar1是2，4-二氟苯基。
在另一实施方案中，X1是O。
在另一实施方案中，R1是烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基或杂环基。在这组中，特别优选的R1包括任选取代的四氢吡喃基、1-甲基-2-甲氧基乙基，任选取代的环戊基，任选取代的环丙基、异丙基，任选取代的环己基、1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基、1-羟甲基-2-羟基丙基、1-羟甲基-3-羟基丙基、1-甲基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基、N-甲磺酰基哌啶基、乙基、甲基、2-羟基丙基、新戊基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、1-(羟甲基)丙基、2-甲基丙基、环丙基甲基，任选取代的环丁基、1，2-二甲基-2-羟基丙基和1-(羟甲基)-2-羟基乙基。
在再一实施方案中，优选的R1是羟烷基，其中2-羟基-1-甲基乙基是特别优选的R1。尤其优选的R1包括对映体富集的2-羟基-1-甲基乙基，即(R)-和(S)-2-羟基-1-甲基乙基。
在一具体的实施方案中，R2是2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基丙基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基或2-氧代丙基。
在另一实施方案中，R2是羟烷基。在这组中，特别优选的R2是2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基丙基和1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基。尤其优选的R2是2-羟基丙基。在另一实施方案中，R2是氧代烷基。
更进一步，此处描述的优选基团的组合形成了其它优选实施方案。例如，在一个特别优选的实施方案中，R1是(R)-或(S)-2-羟基-1-甲基乙基，R2是(R)-或(S)-2-羟基丙基，或者2-氧代丙基，X1是O，并且Ar1是2，4-二氟苯基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，并且X1是O。在本发明的另一实施方案中，提供一种式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，并且R1是烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基或杂环基。本发明的再一实施方案中，提供一种式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，并且R1是四氢吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，环戊基，环丙基，异丙基，环己基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基，1-羟甲基-2-羟基丙基，1-羟甲基-3-羟基丙基，1-甲基丙基，2-羟基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺酰基哌啶基，乙基，甲基，2-羟基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羟基乙基，1-(羟甲基)丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环丁基，1，2-二甲基-2-羟基丙基或1-(羟甲基)-2-羟基乙基。本发明的又一实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是四氢吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，环戊基，环丙基，异丙基，环己基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基，1-羟甲基-2-羟基丙基，1-羟甲基-3-羟基丙基，1-甲基丙基，2-羟基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺酰基哌啶基，乙基，甲基，2-羟基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羟基乙基，1-(羟甲基)丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环丁基，1，2-二甲基-2-羟基丙基，或1-(羟甲基)-2-羟基乙基，并且R2是2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基丙基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基，或2-氧代丙基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基或(S)-2-羟基-1-甲基乙基，并且R2是2-氧代丙基，(R)-2-羟基丙基或(S)-2-羟基丙基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O并且R1是羟烷基。本发明的另一实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是羟烷基，并且R2是羟烷基。本发明的再一实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，R1是羟烷基，并且R2是2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基丙基或1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基。
本发明的另一实施方案提供式I化合物，其中Ar1是芳基，X1是O，
R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(R)-2-羟基丙基；
R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(S)-2-羟基丙基；
R1是(S)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(R)-2-羟基丙基；或者
R1是(S)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(S)-2-羟基丙基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中R1是羟烷基。本发明的另一实施方案提供式I化合物，其中R1是羟烷基并且R2是羟烷基。本发明的再一实施方案提供式I化合物，其中R1是羟烷基，R2是羟烷基并且Ar1是芳基。
本发明的一个实施方案提供式I化合物，其中R2是羟烷基。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以是式II化合物
Figure C20048003372200131
其中
m是0～4；
每个R3是烷基，卤素，烷氧基或卤代烷基；并且
R1和R2如此处所定义。
在特定的实施方案中，m是1并且R3是卤素。
在另一实施方案中，m是2并且R3是卤素。
本发明的一个实施方案提供式II化合物，其中R1是烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，羟烷基，或杂环基。
本发明的一个实施方案提供式II化合物，其中R1是四氢吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，环戊基，环丙基，异丙基，环己基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基，1-羟甲基-2-羟基丙基，1-羟甲基-3-羟基丙基，1-甲基丙基，2-羟基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺酰基哌啶基，乙基，甲基，2-羟基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羟基乙基，1-(羟甲基)丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环丁基，1，2-二甲基-2-羟基丙基或1-(羟甲基)-2-羟基乙基。本发明的另一实施方案提供式II化合物，其中R1是四氢吡喃基，1-甲基-2-甲氧基乙基，环戊基，环丙基，异丙基，环己基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基，1-羟甲基-2-羟基丙基，1-羟甲基-3-羟基丙基，1-甲基丙基，2-羟基-1-甲基乙基，1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基，N-甲磺酰基哌啶基，乙基，甲基，2-羟基丙基，新戊基，1，1-二甲基-2-羟基乙基，1-(羟甲基)丙基，2-甲基丙基，环丙基甲基，环丁基，1，2-二甲基-2-羟基丙基，或1-(羟甲基)-2-羟基乙基，并且R2是2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基丙基，1-(2-羟基乙基)-3-羟基丙基或2-氧代丙基。
本发明的一个实施方案提供式II化合物，其中R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基或(S)-2-羟基-1-甲基乙基，并且R2是2-氧代丙基，(R)-2-羟基丙基或(S)-2-羟基丙基。
本发明的一个实施方案提供式II化合物，其中R1和R2都是羟烷基。
本发明的一个实施方案提供式II化合物，其中
R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(R)-2-羟基丙基；
R1是(R)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(S)-2-羟基丙基；
R1是(S)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(R)-2-羟基丙基；或者
R1是(S)-2-羟基-1-甲基乙基并且R2是(S)-2-羟基丙基。
本发明的另一实施方案提供式II化合物，其中R1和R2是羟烷基，n是1并且R3是卤代基。
本发明的另一实施方案提供式II化合物，其中R1和R2是羟烷基，n是2并且R3是卤代基。
根据本发明的代表性化合物示于表1中。
表1
  #   名称
  1   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(2-羟基-乙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  2   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(3-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  3   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(2-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  4   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙基]-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  5   2-环戊氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  6   2-环丙氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  7   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-异丙氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  8   2-环己氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  9   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基-乙基)-丙氨基]-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  10   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  11   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((1R，2R)-2-羟基-1-羟甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  12   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-3-羟基-1-羟甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  13   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-3-羟基-1-羟甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  14   2-((S)-仲丁氨基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  15   2-((R)-仲丁氨基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  16   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  17   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-f]嘧啶-7-酮
  18   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  19   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-[3-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-丙氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  20   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  21   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  22   2-环丙基氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  23   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-异丙氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  24   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-乙氨基-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  25   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-甲氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  26   2-((S)-仲丁氨基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  27   2-((R)-仲丁氨基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  28   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  29   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-2-((S)-2-羟基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  30   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(2，2-二甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  31   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  32   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-1-羟甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  33   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  34   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-((S)-2-羟基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  35   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-((R)-2-羟基-丙氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  36   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  37   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-1-羟甲基-丙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  38   6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-异丁氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  39   2-(环丙基甲基-氨基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  40   2-环丁基氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  41   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  42   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  43   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(2，2-二甲基-丙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  44   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  45   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  46   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  47   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  48   6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
  49   6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
尽管此处本发明的形式目前构成了优选实施方案，但是许多其它方案也是可能的。本说明书不想提及所有这些可能的等价形式或者本发明的分支，应当理解此处使用的术语仅是描述性而非限制性的，可以在不背离本发明精神和范围的情况下进行各种变化。
本发明的化合物可以用各种方法制备，包括在公知的US-2003-0171584-A1中公开的方法，该文献先前通过引用而结合。在本发明的一个方面，一种制备式I化合物的方法示于下面的方案1中。应当理解，尽管所述方案经常示出精确的结构，但是适当考虑通过有机化学领域中的标准方法进行活性官能团的保护和去保护，本发明的方法广泛应用于类似的式I化合物。例如，在分子中其它位点的化学反应过程中，为了防止不希望有的副反应，有时需要保护羟基(例如转化成醚或酯)。然后除去羟基保护基，得到游离的羟基。类似地，可以保护氨基和羧酸基(例如通过衍生)以防止它们发生不希望的副反应。典型的保护基以及连接和解离它们的方法在上面结合的参考文献中有充分描述，如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，NewYork，1999，以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic OrganicMethods，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。
方案1
用羟烷基胺(R2-NH2)处理式Ia化合物，得到式Ib化合物。该反应按照常规在溶剂中进行，所述溶剂在反应条件是惰性的，优选是卤代脂族烃，特别是二氯甲烷，任选卤代的芳族烃，或者开链的或环状的醚如四氢呋喃(THF)，甲酰胺或者低级链烷醇。适宜的是，在约-20℃～约120℃，典型地在约0℃进行反应。经常向反应混合物中加入碱，例如三烷基胺，优选三乙胺。
还原式Ib化合物，得到式Ic的醇。该步还原典型地使用氢化铝锂以本领域技术人员熟知的方式进行(例如，在溶剂中，所述溶剂在反应条件是惰性的，优选开链的或环状的醚，特别是THF，在约-20℃～约70℃，优选约0℃～约室温(RT)下进行反应)。
氧化式Ic的醇得到式Id的醛。该氧化典型地用二氧化锰进行，尽管还可以采用多种其它的方法(参见，例如ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，4TH ED.，March，John Wiley & Sons，New York(1992))。根据采用的氧化剂，反应便利地在溶剂中进行，所述溶剂在特定氧化条件下是惰性的，优选是卤代脂族烃，特别是二氯甲烷，或者任选卤代的芳族烃。氧化适宜在约0℃～约60℃下进行。
式Id的醛与酯Ar1-X1CH2-CO2R’(其中R’是烷基，Ar1和X1如此处定义)在碱存在下的反应得到式Ie的化合物。可以使用任何相对非亲核性的碱，包括碳酸盐，例如碳酸钾，碳酸锂和碳酸钠；碳酸氢盐，例如碳酸氢钾，碳酸氢锂和碳酸氢钠；胺，例如仲胺和叔胺；以及树脂结合的胺，例如1，3，4，6，7，8-六氢-2H嘧啶并[1，2-a]嘧啶。反应是在相对极性的但是在反应条件下是惰性的溶剂中，优选在酰胺如二甲基甲酰胺、N-取代的吡咯烷酮，特别是1-甲基-2-吡咯烷酮中，并且在约25℃～约150℃的温度下便利地进行的。
用氧化剂，例如过酸如3-氯过苯甲酸(即，MCPBA)或
Figure C20048003372200201
氧化Ie，得到砜(If)，该化合物可以转化成多种目标化合物。典型地，在氧化条件下是惰性的溶剂中进行Ie的氧化。例如，当将MCPBA用作氧化剂时，优选溶剂是卤代脂族烃，特别是氯仿。当使用
Figure C20048003372200202
作为氧化剂时，溶剂优选为甲醇，乙醇水溶液或者THF水溶液。反应温度取决于使用的溶剂。对于有机溶剂，反应温度通常在约-20℃～约50℃，优选约0℃～约RT。当使用水作为溶剂时，反应温度通常为约0℃～约50℃，优选约0℃～约RT。备选地，可以在使用铼/过氧化物基的试剂的催化条件下进行氧化，参见(Lahti等，Inorg.Chem.，2000，39，2164-2167；Catal.Today，2000，55，317-363，和Coperet等，J.Org.Chem.，1998，63，1740-1741。
If化合物与胺(R1-NH2)反应得到式I化合物。反应可以在溶剂存在或不存在下进行。便利地，反应在约0℃～约200℃的温度，更优选在约RT～约150℃的温度进行。备选地，在不使用砜If的某些情况下，可以将硫醚Ie或者相应的亚砜与胺(R1-NH2)直接反应，得到式I化合物。
本领域的技术人员将理解，上述方案的某些修改是预期的并且在本发明的范围内。例如，某些步骤将涉及官能团保护基的使用，所述官能团与特定的反应条件不相容。
备选地，还可以采用下面方案2所示的方法制备式I化合物。尽管方案2的反应是以具体化合物形式显示的，但是对于本领域技术人员显而易见的是，对于本发明的所有化合物，都可以使用方案2的方法。
如方案2所示，用硫脲处理二乙基乙缩醛IIa，得到嘧啶化合物IIb。该反应是在碱如甲醇钠存在下在醇溶剂中便利地进行的。然后用例如甲基碘甲基化硫醇基，得到硫醚IIc。
然后，可以用α-芳氧基酯IId如(2，4-二氟苯氧基)乙酸乙酯处理硫醚IIc，得到吡啶并-嘧啶酮硫醚IIe。该反应可以在以下条件下进行，例如，在碳酸钠或其它弱碱存在下，在n-甲基吡咯烷酮或其它极性非质子溶剂中进行加热。
硫醚IIe与碳酸异丙烯酯等碳酸酯在极性非质子溶剂条件下反应，得到N-羟烷基吡啶并-嘧啶酮硫醚IIf。通过在碳酸钾存在下进行加热可以促进该反应。
然后将硫醚IIf氧化，得到相应的吡啶并-嘧啶酮砜IIg。该氧化反应可以在乙酸存在下，在极性溶剂如二氯甲烷中使用过氧化氢进行。备选地，可以以上述方案1所述的方式使用
Figure C20048003372200211
或MCPBA进行该步氧化。
用其中羟基被适当保护的羟胺处理砜IIg，得到根据本发明的吡啶并-嘧啶酮化合物IIh。该反应可以如上所述参考方案1通过加热而进行。
方案2
还可以如下面方案3所示的，通过用环氧化物代替碳酸酯来烷基化吡啶并嘧啶酮IIe，制备吡啶并嘧啶酮IIf。方案3的反应可以在压力下，过量环氧丙烷存在下，在N-甲基吡咯烷酮或其它极性非质子溶剂条件下，通过加热化合物IIe而进行。
Figure C20048003372200222
方案3
可以将式I化合物用作药物，例如以药物制剂形式用作药物。药物制剂可以经肠给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬或软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂形式口服，经鼻给药，例如以鼻喷雾剂形式，或者直肠给药，例如以栓剂形式。但是还可以肠胃外给药，例如以注射液形式。
本发明的另一方面提供包含式I化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物配方。
可以通过用药学惰性的无机或有机载体加工式I化合物而制造药物制剂。例如，可以使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等，作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种载体。软明胶胶囊的合适载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；但是，根据活性成分的自身性质，软明胶胶囊通常不需要载体。制造溶液和糖浆的合适载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。栓剂的合适载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
药物制剂还可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。还可以包含式I化合物以外的其它有治疗价值的物质。
包含式I化合物与相容的药物载体材料的药物也是本发明的一个目的，作为这种药物的生产方法，该方法包括将这些化合物或其盐中的一种或多种，如果需要，还有一种或多种其他有治疗价值的物质，连同相容的药物载体，结合到盖仑给药形式中。
如前所述，根据本发明，可以将式I化合物用作治疗活性物质，特别是作为抗炎药或者用于移植手术后的移植排斥的预防。剂量可以在宽限度内变化，当然在每个具体病例中将被调整以适应个体需要。通常，在向成年人给药的情况下，日剂量为约0.1mg/kg～约100mg/kg，优选约0.5mg/kg～约5mg/kg应当是便利的。日剂量可以以单剂量或分剂量形式给药，另外，当发现必须治疗时，可以超过此前提及的剂量上限。
最后，式I化合物用于制备药物的用途也是本发明的一个目的，所述的药物具体地用于治疗或预防炎症，免疫的，肿瘤的，支气管肺的，皮肤病学的和心血管疾病，治疗哮喘，中枢神经系统疾病或者糖尿病并发症或者用于预防移植手术后的移植排斥。
式I化合物可用于但不限于治疗人或其它哺乳动物的任何疾病或病症，所述疾病或病症是因该哺乳动物过量或不受控制的TNF或p38激酶产生而加剧或导致的。因此，本发明提供治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给药细胞因子干涉有效量的式I化合物或其可药用盐或互变异构体。
式I化合物可用于但不限于治疗对象的炎症，并且用作治疗发热的退热药。本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎，脊椎关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，牛皮癣关节炎，强直性脊柱炎，系统性红斑狼疮和青少年关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎病症。这样的化合物可用于治疗肺病或肺炎症，包括成人呼吸窘迫综合征，肺肉瘤病，哮喘，矽肺病和慢性肺炎。所述化合物还可用于治疗病毒和细菌感染，包括脓毒病，脓毒性休克，革兰氏阴性脓毒病，疟疾，脑膜炎，恶病质继发感染或恶性肿瘤，恶病质继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，AIDS，ARC(AIDS相关综合征)，肺炎和疱疹病毒。本发明化合物还可用于治疗：骨吸收疾病如骨质疏松症，内毒素性休克，中毒性休克综合征，再灌注损伤，包括移植物抗宿主反应和同种异体移植排斥的自身免疫性疾病，心血管疾病，包括心肌梗死，动脉粥样硬化，血栓形成，充血性心力衰竭，心脏再灌注损伤，肾再灌注损伤，肝病和肾炎，以及感染引起的肌痛。
本发明的化合物还可用于治疗：阿尔茨海默氏病，流感，多发性硬化，癌症，糖尿病，系统性红斑狼疮(SLE)，皮肤相关性疾病，例如牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、瘢痕形成和疤痕组织形成。此外，本发明的化合物还可用于治疗胃肠疾病，例如炎性肠病，局限性回肠炎，胃炎，过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎。本发明的化合物还可用于治疗眼病，例如视网膜炎，视网膜病，葡萄膜炎，恐光症和眼组织急性损伤。本发明的化合物还可以用于治疗：血管生成，包括瘤形成；转移；眼科疾病，例如角膜移植排斥，眼新血管形成，视网膜新血管形成，包括损伤或感染后的新血管形成，糖尿病性视网膜病，晶状体后纤维增生和新生血管性青光眼；溃疡性疾病，例如胃溃疡；病理性但非恶性病症，例如血管瘤，包括新生儿血管瘤，鼻咽血管纤维瘤和骨无血管形成性坏死；糖尿病性肾病和心肌病；以及妇女生殖系统疾病，例如子宫内膜异位。所述化合物还可以用于防止环加氧酶-2的产生并且具有止痛剂性质。因此，式I化合物可用于治疗疼痛。
式I化合物的其它用途包括治疗HCV，重哮喘，牛皮癣，慢性阻塞性肺病(COPD)，以及可以用抗-TNF化合物治疗的其它疾病。
除了可用于人类的治疗，本发明的化合物还可用于对动物的兽医治疗，所述动物如陪伴动物，外来动物和农场动物，包括哺乳动物，啮齿动物等。更优选的动物包括马，狗和猫。
另外，本发明的化合物还可用于共同治疗，部分或完全代替其它常规抗炎药，例如与类固醇、环加氧酶-2抑制剂、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂共同使用。
此处所用的术语“TNF介导的疾病”指的是TNF通过TNF本身的控制或者通过TNF导致另一种单核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如在一种病症中，其中IL-1是一种主要成分，且其产生或作用响应于TNF而加剧或分泌，这类疾病由此被认为是TNF介导的疾病。
此处所用的术语“p38介导的疾病”指的是通过p38本身的控制或者通过p38导致另一种因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被释放而发挥作用的任何和所有疾病和病症。例如，在一种病症中，其中IL-1是一种主要成分，且其产生或作用响应于p38而加剧或分泌，这类疾病由此被认为是p38介导的疾病。
因为TNF-β与TNF-α(也称为恶病质素)存在密切的结构同源性，并且由于它们均诱导类似的生物反应并结合同样的细胞受体，所以，TNF-α和TNF-β的合成都被本发明的化合物所抑制。除非另有具体说明，在本说明书中通称为“TNF”。
实施例
对于本领域的技术人员而言，通过检验以下说明性实施例，本发明的另外的目的、优点和新特征将变得显而易见，但是以下的实施例无限制性意图。
实施例1：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-(+)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物16)的制备
步骤A：4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
向0℃的4-氯-2-甲基硫代嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，65g，280mmol)的500mL THF溶液中加入三乙胺(140mL 1000mmol)和(S)-1-氨基-2-丙醇(21g，280mmol)。搅拌4小时后，加入水(200mL)并且进行相分离。水层用二氯甲烷萃取。浓缩有机相，将残余物溶解在二氯甲烷中，并且用盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤，减压蒸发滤液，得到77g 4-(S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固体。
步骤B：4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇的制备
将氢化铝锂(5.7g，150mmol)在无水THF(500mL)中于5℃搅拌，并且滴加4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(27g，100mmol)的无水THF(450mL)溶液进行处理。将反应混合物搅拌15分钟，然后小心滴加水(18mL)。将反应物搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠水溶液(15％，8.5mL)，随后是水(25.5mL)。将得到的悬浮液在RT下搅拌17小时，然后过滤。过滤残余物用异丙醇(2X，100mL)洗涤，减压蒸发合并的滤液和洗液，得到25.8g 4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步骤C：4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛的制备
将4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(26g，100mmol)和1L二氯甲烷在搅拌下合并，并且用二氧化锰(102g，1mol)处理。将得到的悬浮液搅拌24小时，然后通过C盐过滤。过滤残余物用二氯甲烷(100mL)洗涤，减压蒸发合并的滤液和洗液，得到16.5g 4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛白色固体。
砜
步骤A：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向4-((S)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(16.5g，73mmol)和(2，4-二氟苯氧基)乙酸甲酯(29.4g，145mmol)的无水二甲基甲酰胺(300mL)混合物中加入碳酸钾(30g，218mmol)。将反应混合物加热到60℃，18小时后冷却反应混合物，并且在真空下蒸馏除去二甲基甲酰胺。将粗的残余物悬浮在水(300mL)中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤并且硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，得到41g粗品，将其进行硅胶柱色谱，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到30g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝274)。
步骤B：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向5℃的6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(29.7g，108mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中分批加入间氯过苯甲酸(55g，240mmol)并且搅拌24小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。过滤并且蒸发，得到24g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝412)。
步骤C：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)并且在RT下搅拌过夜。真空浓缩，进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并且转化成盐酸盐，得到320mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-(+)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝407，MP＝175.1-179.1℃)。
实施例2：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(R)-(-)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物17)的制备
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(R)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)，并且在RT下搅拌过夜。真空浓缩，进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并且转化成盐酸盐，得到370mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝407，MP＝174.9-178.1℃)。
实施例3：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物36)的制备
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((S)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(717mg，1.74mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.55g，17.43mmol)，并且在RT下搅拌过夜。真空浓缩，进行硅胶色谱，用4％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，在转化成盐酸盐后，得到291mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((S)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮白色固体(质谱M+1＝421，MP＝187.4-189.9℃)。
实施例4：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物41)的制备
步骤A：4-((R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
向0℃下的4-氯-2-甲硫代嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，62.6g，269mmol)的1L THF溶液中加入三乙胺(135mL 1000mmol)和(R)-1-氨基-2-丙醇(30g，400mmol)。搅拌4小时后，减压蒸发，得到66.6g 4-(R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固体。
步骤B：4-((R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇的制备
将氢化铝锂(14g，368mmol)在5℃的无水THF(500mL)中搅拌，并且滴加4-(R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(66.6g，246mmol)的无水THF(150mL)溶液进行处理。将反应混合物搅拌15分钟，然后小心滴加水(18mL)。将反应物搅拌30分钟，然后滴加氢氧化钠(15％，8.5mL)水溶液，随后是水(25.5mL)。将得到的悬浮液在RT下搅拌17小时然后过滤。过滤残余物用异丙醇(2X，100mL)洗涤，并且减压蒸发合并的滤液和洗液，得到58.6g 4-(R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步骤C：4-((R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛的制备
将4-(R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(58.6g，256mmol)和1L二氯甲烷在搅拌下合并，并且用二氧化锰(222g，2560mol)处理。将得到的悬浮液搅拌24小时，然后通过C盐过滤。过滤残余物用二氯甲烷(100mL)洗涤，并且减压蒸发合并的滤液和洗液，得到34g 4-((R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-醛白色固体。
砜
步骤A：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向4-((R)-2-羟基-丙氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(17.7g，78mmol)和(2，4-二氟苯氧基)乙酸甲酯(31.6g，156mmol)的无水二甲基甲酰胺(300mL)混合物中加入碳酸钾(30g，218mmol)。将反应混合物加热到60℃，18小时后冷却反应混合物，并且蒸馏除去DMF。将残余物悬浮在水(300mL)中，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤并且硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，得到29.5g粗品，将其进行硅胶柱色谱，用1％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到17.5g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝274)。
步骤B：6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向5℃的6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(9.38g，24.7mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中分批加入间氯过苯甲酸(12.5g，54mmol)并且搅拌24小时。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。过滤并且蒸发，得到10.7g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝412)。
步骤C：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(615mg，1.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(1.2mL，15mmol)并且在RT下搅拌过夜。真空浓缩，进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并且转化成盐酸盐，得到295mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝407，MP＝186.0-189.1℃。
实施例5：6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物48)的制备
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(400mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入(R)-2-氨基-1-丙醇(0.38mL，5mmol)并且在RT下搅拌过夜。真空浓缩，进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并且转化成盐酸盐，得到350mg 6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝407，MP＝181.5-184.4℃)。
实施例6：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物31)的制备
将6-(2，4-二氟苯氧基)-8-((R)-2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(886mg，2.15mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5.15g，58mmol)的混合物在氮气下于60℃加热2小时。冷却并且进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，在转化成盐酸盐后得到385mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝421，MP＝182.0-183.9℃)。
实施例7：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物45)的制备
步骤a：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮的制备
向-60℃的草酰氯(1.05mL，12mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二甲亚砜(1.7mL，24mmol)和6-(2，4-二氟苯氧基)-8-(2-羟基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(4.12g，10mmol)。向该混合物中加入三乙胺(7mL，50mmol)并且搅拌过夜。加入水(100mL)，用二氯甲烷萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，经过硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到1.0g 6-(2，4-氟苯氧基)-2-甲磺酰基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝410)。
步骤b：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物45)的制备
在RT下向6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(412mg，1mmol)的THF悬浮液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(0.39mL，5mmol)并且搅拌过夜。真空浓缩并且进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，在转化成盐酸盐后得到330mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝405，MP＝207.9-214.6℃)。
实施例8：6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(化合物49)的制备
在RT下向6-(2，4-二氟苯氧基)-2-甲磺酰基-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(417mg，1mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.40mL，5mmol)并且搅拌过夜。真空浓缩并且进行硅胶色谱，用2％的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，在转化成盐酸盐后得到330mg 6-(2，4-二氟苯氧基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙氨基)-8-(2-氧代丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(质谱M+1＝405，MP＝207.8-216.4℃)。
实施例9：体外试验
本发明化合物在体外的p38MAP激酶抑制活性是使用Ahn等，J.Biol.Chem.Vol.266：4220-4227(1991)中所述方法的微小改进的方法，通过测量γ-磷酸通过p-38激酶从γ-33P-ATP向髓鞘碱性蛋白(MBP)的转移而测定的。
用SEK-1和MEKK在大肠杆菌中共同表达重组p38MAP激酶的磷酸化形式(参见，Khokhlatchev等，J.Biol.Chem.Vol.272：11057-11062(1997))，然后用镍柱通过亲合色谱纯化。
将磷酸化的p38MAP激酶在激酶缓冲液(20mM 3-(N-吗啉代)丙磺酸，pH7.2、25mM β-磷酸甘油酯、5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM原钒酸钠、1mM二硫苏糖醇、40mM氯化镁)中稀释。加入溶于DMSO的测试化合物或仅DMSO(对照)，并将样品在30℃下温育10分钟。通过加入含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物引发激酶反应。在30℃下再温育20分钟后，加入0.75％磷酸终止该反应。利用磷酸纤维素膜(Millipore，Bedford，MA)从残余γ-33P-ATP中分离出磷酸化MBP并且利用闪烁计数器(Packard，Meriden，CT)定量。
使用上述试验，本发明化合物显示为p38MAP激酶抑制剂。本发明化合物表现出的p38IC50值在小于0.001～0.1μM的范围内。例如，6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(3-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在上述试验中的IC50为0.0008μM。
实施例10：体外试验
该实施例举例说明了用于评价本发明化合物和相应烷基类似物的比较结果的人全血(HWB)体外试验(即，通过抑制p38MAP激酶在未稀释的人全血中的LPS-诱导的IL-1β产生)。
人全血的LPS(脂多糖)处理诱导IL-1β(白介素-1β)生成，产生的IL-1β可以通过IL-1β特异性ELISA测量。将人全血用指示浓度的本发明化合物在0.5％DMSO中的溶液(最终浓度)在37℃下预温育30分钟。将样品用0.5μg/mL的脂多糖(LPS，获自Sigma)(终浓度)刺激18小时，以诱导用IL-1βELISA测量的IL-1β的合成和分泌。
化合物溶液
将化合物溶解在449μL DMSO中制备DMSO(获自Sigma)中的6mM储液。从6mM储液开始，在DMSO中进行6次半对数系列稀释，得到以下浓度：1.9mM，600，190，60，19和6μM。标记管1-7。6mM储液置于管1中。将216μL DMSO置于管2-7每个之中。将100μL从管1转移到管2。旋转管2，并且从管2转移100μL到管3。重复该过程直至管7。
使用如上制备的化合物的系列DMSO稀释液，进行另外的稀释1/20(10μL稀释到190μL RPMI 1640培养基，获自Gibco-BRL)，得到最终的化合物浓度曲线：30，10，2.9，1，0.3，0.1，0.03μM。
LPS溶液
LPS的重组：在10mg LPS的小瓶中，加入10mL 1X磷酸盐-缓冲的盐水(即，1XPBS，获自Gibco-BRL)，充分混和并且转移到50mL管中。另外的10mL加入到LPS小瓶中，随后冲洗，将该冲洗液加入到50mL管中并且混和。将溶液过滤并且灭菌，并且等分成所需的量(100μL等分试样足以用于4个板)。如此得到0.5mg/mL储液，将其稀释1/100用于草案中。在即将使用前，稀释LPS储液1/100(100μL稀释到10mL RPMI中)。
试验程序
在96孔U底板(获自Costar)上进行试验。每个试验中包括两个对照，其不含化合物，含有或不含有LPS。所有的样品和对照均重复三次。
将人血(来自捐赠人，这些捐赠人至少14天没有接受药物，48小时没有饮酒)收集到含有肝素(19单位/ml)的硅化vacutainers中。将5％DMSO在RPMI 1640中的25μL等分试样加入到对照孔中(含有或不含有LPS对照)。将如上制备的每个化合物浓度的25μL等分试样分配到指定的孔中。每个孔中加入200μL人全血，并且在37℃和5％CO2条件下温育30分钟。将25μL稀释的LPS分配到除不含有LPS的对照孔外的所有孔中。向不含有LPS的对照孔中加入25μL RPMI。
将板在37℃和5％CO2条件下温育18小时。温育后，在400xg下离心板，使细胞成丸并且收集血浆，此时应小心不要扰动细胞丸。将血浆转移到新的96孔聚丙烯板上。立即进行ELISA，剩余的血浆在-20℃储存，以备需要时再次测试。
ELISA草案
IL-1βELISA使用两种抗-IL-1β单克隆抗体：ILβ1-H6(1mg/mL)和ILβ1-H67(2.71mg/mL)。
材料
重组人IL-1β(rhuIL-1β，2.5μg/mL)获自R&D Systems。磷酸盐缓冲的盐水-Dulbecco’s(1XPBS)获自Gibco-BRL。磷酸盐缓冲的盐水(10XPBS)获自Gibco-BRL。不含钙和镁的Dulbecco氏变体，pH为7.2。未打开的瓶子在RT下储存。ELISA温育缓冲液(EIB)：-0.1％BSA/PBS；1g牛血清白蛋白(BSA)；100mL 10XPBS；加入去离子水至1升，并且在4℃下储存。ELISA洗涤缓冲液(EWB)：0.05％Tween/PBS；0.5mL Tween 20；100mL 10x PBS；加入去离子水至1升，并且在4℃下储存。封闭缓冲液-3％脱脂奶粉/PBS：15g脱脂奶粉(Carnation)；50mL 10XPBS；加入去离子水至500mL，并且在4℃下储存。过氧化物酶接合的链霉抗生物素(获自Pharmingen)：在EWB缓冲液中稀释约1∶3000(10μL/30mL)。0.1M柠檬酸盐缓冲液，pH4.5：9.6g柠檬酸(MW 192.1，获自Sigma)；14.7g柠檬酸三钠(MW 294.1，获自Sigma)；用NaOH调节到pH 4.5，并且加入蒸馏水至500mL。在4℃储存。OPD底物溶液：1mg/mL OPD/0.03％H2O2/柠檬酸盐缓冲液；1片邻-苯二胺(OPD，获自Zymed)；12μL 30％过氧化氢；12mL的0.1M柠檬酸盐缓冲液。
标准物的制备(在放置在板上前新鲜制备)。
使用rhuIL-1β储液(2.5μg/mL)构造标准曲线。曲线的浓度为：12500，4167，1389，463，154，51和17pg/mL。管的标号为1-8。在管1中将rhuIL-1β储液稀释1/500(3μL储液+597μL EWB)。将400μL EWB分配到管2-8中。将200μL从管1转移到管2并且旋转。从管2转移200μL到管3。重复该操作直到管7。使用管8作为ELISA试验空白。
将血浆样品在EWB中1∶4稀释(20μL血浆+60μL EWB)。
抗体溶液的制备
将抗体ILβ1-H6在1XPBS中1/100稀释，得到10μg/mL溶液。对于每个板，将50μL抗体稀释在5mL PBS中。将抗体ILβ1-H671/100稀释在EWB中，得到2μg/mL溶液。对于每个板，将3.69μL抗体稀释在5mLEIB中。
程序
以每孔50μL的抗体ILβ1-H6(10μg/mL)涂覆96孔EIA板，温和振动以除去任何气泡，用板密封器密封并且在潮湿的室中于4℃温育过夜。倒空该板，并且在不脱绒毛的纸巾上轻拍干燥。用每孔175μL的封闭缓冲液在RT下封闭非特异性结合位点1-2小时。用EWB洗涤板一次(即，空板，填充150μL EWB，倒空并且在不脱绒毛的纸巾上轻拍干燥)。
将一式三份的25μL的标准物等分试样加入到合适的孔中。(每个板有其特有的标准曲线)。将25μL等分试样的稀释血浆加入到合适的孔中。向所有孔中加入25μL生物素化的单克隆抗体ILβ1-H67(2μg/mL)。用板密封器密封该板，并且在RT下温育2小时(或者在4℃下过夜)，同时温和摇动(Bellco Mini-Orbital Shaker，设置值3.5)。在温育后，用EWB洗涤板3x(如上所述)。将1∶3000稀释于EIB中的50μL等分试样的过氧化物酶-链霉抗生物素加入到每孔中。用板密封器密封该板，并且在RT下温育该板1小时同时摇动，并且如上所述地洗涤3x。
将OPD片溶解在柠檬酸盐缓冲液中(1片/12mL柠檬酸盐缓冲液)，并且向OPD/柠檬酸盐缓冲液中加入12μL 30％H2O2。将50μL OPD底物溶液分配给每孔，将板在黑暗中RT下温育30分钟用于显色。在双波长下读板：样品过滤器＝450nm/参考过滤器＝650nm。使用含有标准物的样品的数值作出标准曲线(吸光度vs.浓度)，用于测定未知样品的浓度。
统计方法
如果浓度-抑制曲线的两端均不包含50％的点，则将IC50报道为＞最高浓度或者＜最低浓度。另外，如果浓度数为≥5，则将数据拟合到以下的2-参数模型以估计IC50：
Figure C20048003372200361
该模型假设最小和最大响应分别为0％和100％，并且估计IC50和斜率参数。如果非线性回归失败或者如果测试浓度数＜5，使用位于侧面50％处的2点，用线性回归法估计IC50。
如果使用线性回归法估计IC50，这是以试验记录形式输出的，可以看到IC50标准误差和斜率参数的存在(非线性回归)或不存在(线性回归)。
使用上述分析，本发明的化合物通过抑制p38MAP激酶而显示对未稀释的人全血中LPS-诱导的IL-1β生成的抑制作用，如上所述，p38MAP激酶介导IL-1β生成。本发明化合物对于未稀释人全血中LPS-诱导的IL-1β生成表现出的IC50值在＜0.001μM到0.30μM范围内。例如，6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-((R)-2-羟基-丙基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮显示的IC50为0.001μM。
惊奇的是，使用其中式(I)中R2是羟烷基或烷氧基烷基的本发明化合物对LPS-诱导的IL-1β生成的抑制作用极大地大于其中R2是甲基或其它烷基的相应化合物。本发明的这种出乎意料的优点更加完全地举例说明于表2中，其中将其中R2(式I的)是羟烷基的本发明的代表性化合物与其中R2是甲基的相应类似物进行比较)。表1第一或最左栏中的化合物是如本说明书实施例中所述制备的，也示于表1中。表2第二或中心栏中的化合物是根据WO 02/064594报道的程序制备的。第三或最右栏中的数值对应于其比率：
(IL-1β生成的IC50抑制率，其中R2＝羟烷基)/(IL-1β生成的IC50抑制率，其中R2＝甲基)。
从表2可见，其中R2是羟烷基的化合物对未稀释人全血中LPS-诱导的IL-1β生成的抑制作用比相应的甲基类似物(R2＝甲基)的抑制作用大2.7倍到＞100倍，即270％到＞10,000％。
表2
Figure C20048003372200371
Figure C20048003372200381
Figure C20048003372200391
提供本发明的上述讨论的目的在于解释和描述。上述内容并非意在将本发明限制到此处公开的形式。尽管本发明的说明书已经包括了一种或多种实施方案和某些变化形式和修改，但是例如其它变化形式和修改也属于本发明的范围，因为在理解了本公开内容后，它们属于本领域技术人员的技能和知识范围。其目的在于获得包括所允许程度的可选实施方案的权利，包括可选的、可互换的和/或与所要求保护的等价的结构、功能、范围或步骤，无论这类可选、可互换和/或等价结构、功能、范围或步骤是否是在此公开，并且不在于明显地提供任何可获得专利权的主题。为了所有这些目的，将此处引述的所有公开文献、专利和专利申请的全部内容通过引用结合在此。

Claims (6)

1.一种式I的化合物
Figure C2004800337220002C1
其中
X1是O，C＝O或S(O)n，其中n是0、1或2；
Ar1是芳基或杂芳基；
R1是烷氧基烷基，烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，羟烷基或羟基环烷基；并且
R2是羟烷基，氧代烷基或羟基环烷基；
其中所述烷基是指1到6个碳原子的线性饱和一价烃基或者3～6个碳原子的支链饱和一价烃基；
环烷基是指3～7个环碳的饱和一价环状烃基，其任选被1、2、或3个取代基取代，所述取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基和酰基；
芳基是指任选独立地被1、2或3个取代基取代的一价单环或双环芳族烃基，所述取代基选自烷基，羟基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代基，硝基，氰基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和酰基；
杂芳基是指含有至少一个芳环的5～12个环原子的一价单环或双环基，所述的芳环含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余环原子为C，杂芳基的连接点在芳环上，所述杂芳环任选独立地被1或2个取代基取代，所述的取代基选自烷基，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代基，硝基或氰基；
杂环基是指3～8个环原子的饱和或不饱和非芳族环基，所述环原子中有1或2个环原子是选自N、O或S(O)n，其中n是0～2的整数，剩余环原子是C，其中1或2个碳原子任选被羰基取代，杂环基环任选独立地被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自烷基，卤代烷基，羟烷基，卤代基，羟基，烷氧基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，和-S(O)nRk，其中n是0～2的整数，使得当n是0时，Rk是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基，而当n是1或2时，Rk是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰氨基，一烷基氨基或二烷基氨基。
2.根据权利要求1的式I化合物，其具有式II
Figure C2004800337220003C1
其中
m为0到4；
每个R3是烷基，卤素，烷氧基或卤代烷基；并且
R1和R2如权利要求1所定义。
3.一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括将式If的化合物
Figure C2004800337220003C2
其中R是C1-C6烷基，并且X1、Ar1和R2具有如权利要求1所定义的含义，与式R1-NH2的胺反应，其中R1具有如权利要求1所定义的含义。
4.根据权利要求1的式I化合物用于制造药物的用途，所述药物用于控制或预防由p38激酶介导的疾病。
5.根据权利要求4的用途，所述的p38激酶介导的疾病是关节炎，局限性回肠炎，过敏性肠综合征，成人呼吸窘迫综合征，慢性阻塞性肺病或者阿尔茨海默氏病。
6.一种组合物，其包含可药用的赋形剂和权利要求1的式I化合物。
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