KR101754664B1 - 치환된 피리도〔2,3-ｄ〕피리미딘-7(8ｈ)-온스 및 이의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

항증식제로서 유용한 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이의 염; 항체 컨쥬게이트, 약학 조성물, 치료 방법 및 합성 방법이 제공된다:
Figure 112012057453427-pct00091

상기 식에서 n, A, R1, R2 및 Ar1은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 피리도〔2,3-Ｄ〕피리미딘-7(8Ｈ)-온스 및 이의 치료 용도{SUBSTITUTED PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES AND THERAPEUTIC USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2009년 12월 18일에 제출된 미국 가 출원 제 61/287,784호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 이에 한정하는 것은 아니나, 암을 포함하는 세포 증식성 질환의 치료용 화합물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 세포 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
암과 같은 세포 증식성 질환은 선진국에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. 암과 같은 치료가 진행중인 질병에 대해, 계속되는 진행에도 불구하고, 기존 치료법은 원하지 않는 부작용 및 제한된 효능을 갖는다. 암을 포함하는 세포 증식성 질환에 대한 새로운 효과적인 약제를 개발하는 것은 의학 연구에 있어 관심이 계속 집중되고 있다.
포유류 폴로 키나아제 ( mammalian polo kinases ) : 폴로-유사 키나아제(polo like kinase)(Plk) 1, 2, 3, 4 및 5로 칭하여지는 5가지의 포유류 폴로 키나아제가 있다. 이 중에서, Plk1은 가장 광범위하게 특성화된 멤버이며 G2/M 단계에서 세포 사이클 조절에 연결된다. 상기 단백질은 다양한 인간 종양 타입에서 이의 과발현에 기인한 암 생물학과 관련되며, 이에 따라 과발현은 나쁜 예후와 관련된다.
Plk2 또는 Snk는 전초기 유전자(immediate-early gene) 산물로서 확인되었다. siRNA에 의한 이러한 유전자의 발현 억제는 파클리탁셀-처리 세포에서 유사 분열 카타스트로프(mitotic catastrophe)를 일으키는 것으로 연구 결과 나타났다. 더욱이, Plk2 삭제 돌연변이(null mutant) 배아 및 배아 섬유아세포는 감소된 증식 및 S 단계로의 지연된 진입과 각각 관련된 세포 사이클 진행에 결함을 나타내며, 이는 이러한 단백질이 세포 사이클 조절에 작용함을 입증한다. PLK-2는 중심체 관련 물질의 특이적 인산화를 통해 세포 사이클 조절에 중요한 역할을 한다. 특히, PLK-2는 G1/S 경계에서 일어나는 중심립 복제를 조절하고, CDK2/시클린 E 복합체, CDK2/시클린 A 복합체 및 PLK4에 의해 대등하게 조절된다.
폴로-유사 키나아제의 인히비터는 Plk1 및 Plk2 모두에 영향을 미치는 경향이 있으며, 그리고 Plk1 인히비터는 인간 대상자에서 심한 골수 억제를 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, PLk1에 영향을 주지않고 Plk2를 억제하기 위해 선택적인 항증식제가 요구된다.
특정 화합물 및 조성물이 암 및 다른 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 발견되었다. 본 발명의 생물학적으로 활성적인 화합물은 설피드, 설폭시드 및 설폰 치환 피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온스이다.
일 견지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112012057453427-pct00001
상기 식에서,
A는 S(O)m 또는 NRA이며;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 비치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2, 4-메틸피페라진-1-일, 4-BOC-피페라진-1-일, 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1, 2, 3 또는 4이며;
RA는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 RA 및 R2가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우에, RA 및 R2는 결합하여 헤테로시클 또는 치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 치환된 헤테로시클은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2, (C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; (C1-C6)아실; 피리딜; 3-트리플루오로메틸피리딜; 및 4-트리플루오로메틸피리딜로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴, 치환된 (C2-C9)헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 (C6-C10)아릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 치환체로 치환되며;
각 R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현으로, 상기 화학식 I 범위 내에 있는 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 포함한다:
Figure 112012057453427-pct00002
상기 식에서,
X1은 질소, CR5 및 C(=O)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Z1은 질소 또는 CR5이며;
Z2는 질소 또는 CR5이며;
RA는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
RB는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 비치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 비치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 및 -C(=O)O-(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴 및 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R6; -C(=O)OR6; -C(=O)NR6 2; -C(=NR6)NR6 2; -OR6; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR6 2; -NR6 2; -NR6C(=O)R6; -NR6C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR6C(=O)NR6 2; -NR6SO2R6; -SR6; -S(O)R6; -SO2R6; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR6 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR6, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR7)2; 및 -OP(=O)(OR7)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
각 R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, Ar1, R1, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 견지로,
(1) 하기 화학식의 알데히드를
Figure 112012057453427-pct00003
화학식 Ar1-SO2-CH2CO2R(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)의 아릴설포닐아세트 산 또는 에스테르로 처리하는 단계; 및
(2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-a의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
Figure 112012057453427-pct00004
를 포함하는, 화학식 I-a에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
본 발명의 다른 견지로,
(1) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112012057453427-pct00005
설피드를 설폭시드로 산화시킬 수 있는 산화제로 처리하는 단계; 및
(2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-b의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
Figure 112012057453427-pct00006
를 포함하는, 화학식 I-b에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
다른 견지로,
화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 아민 R2-N(RA)H로 처리하는 단계, 및
화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112012057453427-pct00007
분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I-c의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 견지는, 화학식 I-L-Ab의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염으로 된 항체 컨쥬게이트로서, 상기 식에서 I는 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이며; 그리고 -L-은 상기 화학식 I의 화합물을 상기 항체에 공유결합으로 연결하는 단일 결합 또는 연결기인, 항체 컨쥬게이트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 견지로, 약학적으로 허용되는 담체, 및 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물이 제공된다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I-L-Ab에 따른 적어도 하나의 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따르면, 세포 증식성 질환, 특히 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
또한, 암에 걸린 개체에서 암 세포, 바람직하게는, 종양 세포의 세포사멸을 유도하는 방법으로서, 화학식 I에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 세포사멸 유도 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따르면, 세포 증식성 질환, 특히 암을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서, 화학식 I-L-Ab의 적어도 하나의 컨쥬게이트의 유효량을 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I-L-Ab에 따른 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I-L-Ab에 따른 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료를 위한, 또는 암에 걸린 개체에서 종양 세포의 세포사멸을 유도하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.
상기 화합물, 컨쥬게이트, 약학 조성물, 방법 및 용도의 바람직한 구현에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 III에 따른 화합물이다.
도 1a 및 1b는 실시예 39 화합물, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(도 1a) 및 공지된 키나아제 인히비터 워트만닌(wortmanin)(도 1b)의 키나아제 프로파일링 어세이의 결과를 나타낸 것이다. Plk1, Plk2, Plk3 또는 Plk4 키나아제는 실온에서 30분간 표시된 농도의 화합물로 배양되었다. 키나아제 반응은 30℃에서 15분간 기질 혼합물(5μM ATP, 10μCiγ32P-ATP, 1μg α-카제인, 10mM MgCl2)의 첨가에 의해 시작되었다. 반응은 3% 인산에 의해 중지되고, PE30 필터매트 상에 스포팅되고, 세정, 건조하고 섬광 계수(scintillation counting)에 적용하였다. 데이터는 IC50 값을 얻기 위해 가변 슬로프를 갖는 비선형 회귀분석 플롯으로서 GraphPad Prism4를 이용하여 (백그라운드 서브트랙션(background subtraction) 후에) 도시된다.
도 2는 Plk2에 대한 실시예 39 화합물의 친화도 분석 결과를 나타낸다. 바이오티닐레이티드(biotinylated) 형태의 상기 화합물의 농도를 증가시키면서 이를 U2OS 용해물과 함께 배양하였다. 상기 바이오티닐레이티드 화합물을 이와 상호작용하는 단백질과 함께 복합체로 끌어 내리기 위해 스트렙타비딘-컨쥬게이티드 아가로즈 비드를 사용하였다. 상기 비드를 변성 겔 상에 런닝한 후에, 항-Plk2 항체("실시예 39 화합물-바이오틴")로 웨스턴 블롯팅을 실시하였다. 경합 어세이를 위해, 상기 바이오티닐레이티드 실시예 39 화합물을 유리(free) 실시예 39 화합물("실시예 39 화합물-프리")의 농도를 증가시키면서 이와 혼합하였다.
도 2에 나타낸 시험 결과는 Plk2가 투여량-의존적 방식으로 실시예 39 화합물-바이오틴 복합체와 복합체를 형성할 수 있었음을 입증하였다. 이러한 상호작용은 또한 투여량-의존적 방식으로 상기 유리(바이오티닐레이티드되지 않은) 실시예 39 화합물에 의해 쉽게 경합될 수 있었다.
도 3은 실시예 39 화합물, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온에 의한 U2OS 골육종 세포의 세포사멸의 투여량-의존적 유도를 나타낸다. U2OS 세포는 24시간 동안 상기 화합물의 농도를 증가시키면서 상기 화합물로 처리되었다. 세포 생존성은 5% CO2 하에서 3시간 동안 37℃에서 Cell Titer Blue 시약으로 세포를 배양함으로써 측정되었다. 그 후, 상기 세포를 카스파아제 3/7 활성의 유도를 평가하기 위해 실온에서 1시간 동안 Caspase Glo 시약으로 배양하였다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 암세포의 증식을 선택적으로 억제하고, 그리고 정상 세포를 사멸시키지 않고(또는 사멸을 감소시키지 않고) 다양한 종양 세포 타입을 사멸시키는 것으로 여겨진다.
화합물, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 39)은 약 100nM의 농도에서 종양 세포의 세포사멸을 유도하는 높은 항암 효능을 갖는다. 상기 화합물은 고 특이적이며 강력한 Plk2 인히비터이다. 이는, 폴로-유사 키나아제의 인히비터가 Plk1 및 Plk2 모두에 영향을 미치는 경향이 있으며, 그리고 Plk1 인히비터가 인간 대상자에서 심한 골수억제를 유도하는 것으로 나타나는 것에 비하면, 중요한 의미가 있는 것이다. 예비조사 결과는 Plk2의 선택적인 억제가 마우스에서 골수억제를 유도하지 않는 것으로 나타났으며, 이는 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온과 같은 이러한 고 선택적 Plk2 인히비터가 무독성 치료제로서 유용함을 제시한다.
본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식을 억제하며, 일부 화합물은 세포사(cell death)를 유도하는 것으로 여겨진다. 세포사는 세포 사멸(apoptosis)의 유도로부터 일어난다. 상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나, 난소암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 대장암, 뇌암 및 백혈병을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 사료된다.
상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나, 신생아에서 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 만성 진행성 골수발생 질환(chronic progressive myelodegenerative disease), 신경 섬유종증, 신경절신경종증(ganglioneuromatosis), 켈로이드 형성(keloid formation), 뼈의 파제트병(Paget's disease), 유방의 섬유 낭성 질환(fibrocystic disease), 자궁 근종, 페이로니병(Peyronie's disease), 뒤피트렌병(dupuytren's disease), 협착증 재발 및 간경변을 포함하는 비-암 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
I. 정의
A. 일반
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단일 형 "하나의(a, an) 및 상기 또는 그(the)"는 달리 표기하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "처리(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 호환적으로 사용되며, 질병 발달의 지연 및/또는 발달되거나 발달될 것으로 예측되는 증상의 중증도의 감소를 나타내는 것을 의미한다. 또한, 상기 용어는 현존하는 증상의 완화, 추가적인 증상의 예방 및 증상의 근원적인 대사 원인의 예방을 포함한다.
본 명세서에 사용된, "개체(individual)"(치료 대상으로서)는 포유류 및 비포유류 모두를 의미한다. 포유류는 예를 들어, 인간; 유인원 및 원숭이와 같은 인간이 아닌 영장류; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비포유류는 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.
암 또는 다른 세포 증식성 질환을 앓고 있는 개체에 대한 치료를 설명하는데 사용될 경우에, 용어 "유효량(effective amount)"은 비정상적인 성장 또는 증식을 억제하거나 암 세포, 바람직하게는 종양 세포의 세포 사멸을 유도하여, 증식성 세포에 치료적으로 유용하며 선택적인 세포독성 효과를 일으키는 화학식 I에 따른 화합물의 양을 나타낸다.
용어 "세포 증식성 질환(cellular proliferative disorder)"은 다세포 생물체에서 하나 이상의 하위 세포의 원하지 않는 세포 증식이 일어나는 질환을 의미한다. 일부 이러한 질환에서, 세포는 비정형적으로 가속된 속도로 생물체에 의해 생성된다.
B. 화학
하기 단락에서 정의 중 일부는 예시를 포함한다. 예시는 설명을 위한 것일 뿐이며 이로 제한하려는 것은 아니다. 두 탄소 원자 사이의 파선(hashed bond mark)은 탄소-탄소 단일 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 적절히 나타내는 것으로 이해된다.
그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 용어 "알킬(akkyl)"은, 달리 표기하지 않는 한, 지정된 탄소 원자수(즉, C1-C6은 1 내지 6 탄소를 의미함)를 가지며, 선형, 분지형 사슬 또는 고리형 기를 포함하는, 선형, 분지형 또는 고리형 사슬 탄화수소(시클로알킬)를 의미한다. 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 테르트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 시클로헥실 및 시클로프로필메틸을 포함한다. (C1-C3)알킬이 가장 바람직하며, 특히 에틸, 메틸 및 이소프로필이 바람직하다. 또한, (C3-C7)시클로알킬이 바람직하다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알케닐(alkenyl)"은 달리 표기하지 않는 한, 지정된 탄소 원자수를 갖는 안정한 모노-불포화 또는 디-불포화 선형 사슬(여기서 불포화는 탄소-탄소 이중 결합(-CH=CH-)을 의미함), 분지형 사슬 또는 고리형 탄화수소 기를 의미한다. 예로서, 비닐, 프로페닐(알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 보다 고급의 동족체 및 이성질체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용기는 -CH=CH-CH2- 및 CH2=CH-CH2-로 예시된다.
"치환된 알킬(substituted alkyl)" 또는 "치환된 알케닐(substituted alkenyl)"은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬이 하나, 둘 혹은 세 개의 치환기에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐을 의미한다. 치한체는 예를 들어, 할로겐, -OH, -NH2, -N(CH3)2, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4)알킬, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, -C(=O)NH2, -SO2NH2, -C(=NH)NH2, -C≡N 및 -NO2로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 할로겐, -OH, -NH2, -N(CH3)2, 트리플로로메틸 및 -C(=O)OH로부터 선택된, 보다 바람직하게는 할로겐 및 -OH로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 함유하는 것이다. 치환된 알킬의 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 2,2,-디플루오로프로필, 2-카르복시시클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함한다.
"알킬렌(alkylene)"이라는 용어는, 그 자체로 혹은 다른 치환체의 일부로서, 다른 언급이 없는 경우, 2가의 선형, 분지형 또는 고리형 사슬 탄화수소를 의미한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알키닐(alkynyl)"은 달리 표기하지 않는 한, 지정된 탄소 원자수를 갖는, 안정한 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 기(-C≡C-), 분지형 사슬 또는 고리형 탄화수소 기를 의미한다. 예로서 에티닐 및 프로파길을 포함한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알콕시(alkoxy)"는 달리 표기하지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 보다 높은 등급의 동족체 및 이성질체와 같이, 산소 원자를 통해 그 분자의 나머지에 연결된, 상기 정의된 바와 같이 지정된 탄소 원자수를 갖는 알킬기를 의미한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "알카노일(alkanoyl)"은 카르보닐을 통해 그 분자의 나머지에 연결된 알킬기, 즉, (C1-C6)알킬-C(=O)-를 의미한다. 이러한 기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐 등을 포함한다.
용어 "아실(acyl)"은 화학식 R-C(=O)-의 라디컬(여기서, R은 수소, 하이드로카빌, 아릴, 아미노 또는 알콕시임)을 의미한다. 예를 들어, 아실은 치환된 알카노일을 포함하는 (C1-C6)알카노일을 포함하며, 여기서 알킬부는 -NR'R"로 치환될 수 있다. 전형적인 아실기는 이에 한정하는 것은 아니나, 아세틸, 벤조일, 펜아세틸, 카보에톡시, 디메틸카바모일 등을 포함한다.
용어 "카바밀(carbamyl)" 또는 "카바모일(carbamoyl)"은 기 -C(=O)NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 하이드로카빌 작용기로부터 독립적으로 선택되거나, R 및 R'는 결합하여 헤테로시클을 형성한다. 카바밀기의 예는 -C(=O)NH2 및 -C(=O)N(CH3)2를 포함한다.
용어 "시아노(cyano)"는 -C≡N 기를 칭한다.
"헤테로알킬(heteroalkyl)"이란 용어는 단독으로 혹은 다른 용어와 결합하여, 다른 언급이 없는 한, 지정된 수의 탄소 원자와 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 선형 또는 분지형 사슬 알킬기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized) 되거나 산화될 수 있다. 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 가장 먼 탄소 원자 뿐만 아니라, 그것이 붙어있는 프레그먼트와 헤테로알킬기의 나머지 사이를 포함한 헤테로알킬기의 어떤 자리에도 위치할 수 있다. 예시들은 -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 및 -CH2CH2-S(=O)-CH3를 포함한다. 두 헤테로원자까지 연속적일 수 있으며, 예를 들어 -CH2-NH-OCH3, 혹은 -CH2-CH2-S-S-CH3같은 것이다.
"헤테로알케닐(heteroalkenyl)"이란 용어는 단독으로 혹은 다른 용어와 결합하여, 다른 언급이 없는 한, 지정된 수의 탄소 원자와 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 선형 또는 분지형 사슬 모노불포화 또는 디-불포화 탄화수소기를 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 두 헤테로원자까지 연속적일 수 있다. 예로서, -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH를 포함한다.
"할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"이라는 용어는 그 자체로 혹은 다른 치환체의 일부로서, 다른 언급이 없는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더 바람직하게는, 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "니트로(nitro)"는 -NO2 기를 칭한다.
"(Cx-Cy)퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl)"이란 용어는, 상기 식에서 x＜y이며, 최소의 x 탄소원자와 최대의 y 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 상기 식에서 모든 수소원자는 불소원자로 치환된다. 바람직한 것은 -(C1-C6)퍼플루오로알킬, 더 바람직한 것은 -(C1-C3)퍼플루오로알킬, 가장 바람직한 것은 -CF3이다.
"(Cx-Cy)퍼플루오로알킬렌(perfluoroalkylene)"이란 용어는, 상기 식에서 x＜y이며, 최소의 x 탄소원자와 최대의 y 탄소원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 상기 식에서 모든 수소원자는 불소원자로 치환된다. 바람직한 것은 -(C1-C6)퍼플루오로알킬렌, 더 바람직한 것은 -(C1-C3)퍼플루오로알킬렌, 가장 바람직한 것은 -CF3이다.
용어 "포스포네이토(phosphonato)"는 기 -P(=O)(OH)2를 의미한다.
용어 "포스페이트(phosphate)"는 기 -OP(=O)(OR2)를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 이는 또한 포스페이트 에스테르에 대해서 고려된다.
용어 "설파밀(sulfamyl)"은 기 -SO2NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 하이드로카빌기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 여기서 R 및 R'는 결합하여 헤테로시클을 형성한다. 설파밀기의 예는 -SO2NH2, -SO2N(CH3)2 및 -SO2NH(C6H5)를 포함한다. 바람직한 것은 -SO2NH2, SO2N(CH3)2 및 -SO2NHCH3이다.
용어 "방향족(aromatic)"은 일반적으로 방향족 특성을 갖는(즉, (4n+2) 비편재화된(delocalized) π(pi) 전자(여기서 n은 정수임)를 갖는)을 갖는 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카보시클 또는 헤테로시클을 나타낸다.
단독 또는 다른 용어와 함께 사용되는 상기 용어 "아릴(aryl)"은 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 고리(전형적으로 1, 2 또는 3 고리)를 함유하는 카보시클릭 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 비페닐과 같이 펜던트 방식으로 함께 부착되거나, 또는 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예시들은 페닐, 안트라실, 및 나프틸을 포함한다. 페닐 및 나프틸이 바람직하며, 페닐이 가장 바람직하다.
용어 "아릴-(C1-C3)알킬"은 1 내지 3 탄소 알킬렌 사슬이 예를 들어, -CH2CH2-페닐과 같은 아릴기에 결합된 작용기를 의미한다. 예로서, 아릴(CH2)- 및 아릴(CH(CH3))-를 포함한다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C3)알킬"은 아릴기가 치환된 아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 치환된 아릴(CH2)-가 바람직하다. 이와 유사하게, 용어 "헤테로시클(C1-C3)알킬"은 1 내지 3 탄소 알킬렌 사슬이 예를 들어, 모폴리노-CH2CH2-와 같은 헤테로시클릭기에 결합된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다.
상기 용어 "아릴렌(arylene)"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서, 다른 언급이 없다면, 아렌에서 2개의 탄소로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 구조를 의미한다. 페닐 아릴렌, 특히 1,4-페닐 아릴렌이 바람직하다.
용어 "헤테로시클(heterocycle)" 또는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"은 그 자체 또는 다른 치환체의 일부로서, 다른 언급이 없다면, 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된, 미치환된 혹은 치환된, 안정한, 모노시클릭 혹은 다중시클릭 헤테로시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 원자는 선택적으로 쿼터나이즈(quaternized) 될 수 있다. 상기 헤테로시클릭계는 다르게 정의된 바 없다면, 안정한 구조를 제공하는 어떠한 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다.
상기 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클을 칭한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로아릴(C1-C3)알킬"은 -CH2CH2-피리딜과 같이 헤테로아릴기에 1 내지 3 탄소 알킬렌 사슬이 결합된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴-(C1-C3)알킬 작용기를 의미한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합된 고리를 포함할 수 있다. 예로서, 인돌, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 등을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 예로서, 인돌린, 테트라히드로퀴놀린 및 2,3-디히드로벤조퓨릴을 포함한다.
비방향족 헤테로시클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디히드로퓨란, 2,5-디히드로퓨란, 테트라히드로퓨란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 1,4-디히드로피리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 피란, 2,3-디히드로퓨란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥시드와 같은 모노시클릭 기를 포함한다.
헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히 3-피라졸릴 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리시클릭 헤테로시클은 방향족 및 비방향족 모두의 폴리시클릭 헤테로시클을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로시클의 예는 인돌릴, 특히, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 특히 1H-인다졸-5-일, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-타프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마릴, 디히드로쿠마릴, 벤조퓨릴, 특히 3-, 4-, 1,5-나프티리디닐, 5-, 6- 및 7-벤조퓨릴, 2,3-디히드로벤조퓨릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티옥산티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 및 퀴놀리지닐을 포함한다. 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 1H-인다졸-5-일 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이 특히 바람직하다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴부의 상기 리스트는 예시적인 것이며 이로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 다른 언급이 없는 한, 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 아릴렌을 의미한다. 바람직하게는 5- 또는 6-원자 모노시클릭 헤테로아릴렌이다. 더욱 바람직하게는 피리딘, 피페라진, 피리미딘, 피라진, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸로부터 선택된 헤테로아릴 고리를 포함하는 헤테로아릴렌 부이다.
용어 "하이드로카빌(hydrocarbyl)"은 오직 수소 및 탄소 원자만을 포함하는 어떠한 부를 칭한다. 바람직한 하이드로카빌기는 (C1-C12)하이드로카빌이며, 더 바람직하게는 (C1-C7)하이드로카빌이며, 그리고 가장 바람직하게는 벤질 및 (C1-C6)알킬이다.
용어 "치환된"은 수소가 다른 기에 부착된 치환체로 대체된 원자 또는 원자의 그룹을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴기에 대해, 상기 용어 "치환된"은 치환이 허용되는 곳에서의 어떠한 수준의 치환, 즉 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 나타낸다. 상기 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 어떠한 화학적으로 접근가능한 위치일 수 있다.
치환체가 알킬 또는 알콕시기인 경우에, 탄소 사슬은 분지형, 선형 또는 고리형일 수 있으며, 선형이 바람직하다.
용어 "항체(antibody)"는 본래의 항원-바인딩 면역글로블린 분자 뿐만 아니라, Fab, Fab' 및 F(ab')2 프레그먼트와 같은 이의 항원-바인딩 프레그먼트, 또는 본래의 항체의 항원-바인딩 능력을 보유하는 어떠한 다른 프레그먼트를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "단일 특이성 폴리클로날 항체(monospecific polyclonal antibody)"는 단일 항원에 대해 특이성을 갖는 다중 항체종을 포함하는 항체 제조물을 의미한다.
용어 "펩티딜기(peptidyl group)"는 펩타이드 작용기를 칭한다. 이러한 작용기는 펩타이드의 구조적 구성요소, 즉, 알파 아미노기, 측쇄 아미노기, 알파 카르복시기 또는 측쇄 카르복시기가 치환체가 될 이의 분자에 결합될 경우에 다른 작용성을 형성하는 점에서 이에 상응하는 펩타이드의 구조와 다른 화학 구조를 갖는다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 상의 치환체인, 하기에 나타낸 바와 같은 펩타이드에 대해
H2N-Val-Pro-Ala-C(=O)OH
상기 펩타이드의 카르복시부가 화학식 I 화합물 상의 유리 아민부에 결합되도록 상기 펩타이드는 화학식 I의 화합물에 결합된다. 물의 제거는 아미드 결합의 형성을 일으킨다. 실제 결과로서, 이에 상응하는 1가 펩티딜 치환체는 화학식 I의 화합물에 결합된 상기 언급된 펩타이드의 아래 그림에서 점선의 좌측에 나타내어진다:
Figure 112012057453427-pct00008
1가 펩타이드기는 알파- 또는 측쇄 아미노기, 또는 알파 또는 측쇄 카르복시기를 통해 결합될 수 있다. 펩타이드 상의 결합 지점은 펩타이드기가 화학식 I의 화합물 또는 항체에 연결되는 기의 말단에 있는 작용기에 따라 달라질 것이다.
구체적으로, 상기 펩티딜기는 연결기가 예를 들면,
-C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 SO2
에서 종료되는 경우에 알파 아미노 또는 측쇄 아미노기를 통해 연결기에 결합될 수 있다.
마찬가지로, 펩티딜기는 연결기가
-C(=O)NR5-, -SO2NR5-, -NR5-, -S- 또는 -O-
에서 종료되는 경우에 알파 카르복시 또는 측쇄 카르복시기를 통해 연결기에 결합될 수 있다.
II. 본 발명의 화합물
일 견지로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염에 관한 것으로,
Figure 112012057453427-pct00009
상기 식에서,
A는 S(O)m 또는 NRA이며;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 비치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2, 4-메틸피페라진-1-일, 4-BOC-피페라진-1-일, 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
m은 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1 또는 2이며;
r은 1, 2, 3 또는 4이며;
RA는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 RA 및 R2가 동일한 질소 원자에 결합되는 경우에, RA 및 R2는 결합하여 헤테로시클 또는 치환된 헤테로시클을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 치환된 헤테로시클은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2, (C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; (C1-C6)아실; 피리딜; 3-트리플루오로메틸피리딜; 및 4-트리플루오로메틸피리딜로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴, 치환된 (C2-C9)헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 (C6-C10)아릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 치환체로 치환되며;
각 R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 구현은 화학식 I에 따른 화합물에서,
A는 S(O)m이며(여기서 m은 0 또는 1임); 그리고
R2는 (C1-C6)알킬
인 화합물이다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서, A가 S(O)m이며(여기서 m은 0 또는 1임); 그리고 R2가 (C1-C6)알킬인 특정 화합물은 2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이다.
본 발명의 특정 구현은 화학식 I에 따른 화합물에서,
A는 S(O)m이며(여기서 m은 0 또는 1임); 그리고
R2는 (C6-C10)알킬
인 화합물이다.
이러한 구현에 따른 특정 화합물은 6-(페닐설포닐)-2-(페닐설파닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이다.
본 발명의 특정 구현은 화학식 I에 따른 화합물에서,
A는 NRA이며;
R1은 (C3-C7)시클로알킬이며; 그리고
Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴인, 화합물이다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서 A는 NRA이며; R1은 (C3-C7)시클로알킬이며; 그리고 Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴인 특정 화합물은, 2-(5-(4-테르트-부톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-모폴리노페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-메톡시페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-모폴리노페닐아미노)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 이의 염을 포함한다.
이러한 구현에서, 바람직한 A는 -NH-이다.
본 발명의 특정 구현은 화학식 I에 따른 화합물에서,
A는 NRA이며;
R1은 (C1-C6)알킬이며; 그리고
Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴인, 화합물이다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서 A는 NRA이며; R1은 (C1-C6)알킬이며; 그리고 Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴인 특정 화합물은, 2-(4-클로로페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(3-모폴리노프로필아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-2-(퀴놀린-8-일아미노)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-6-(페닐설포닐)-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-2-(2-모폴리노에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 이의 염을 포함한다.
이러한 구현에서, 바람직한 A는 NH이다.
본 발명의 바람직한 부-구현으로, 화학식 II에 따른 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112012057453427-pct00010
상기 식에서,
X1은 질소, CR5 및 C(=O)으로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X2는 질소 또는 CR5이며;
Z1은 질소 또는 CR5이며;
Z2는 질소 또는 CR5이며;
Z3는 질소 또는 CR5이며;
Z4는 질소 또는 CR5이며;
RA는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
RB는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 비치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 비치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 및 -C(=O)O-(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴 및 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R6; -C(=O)OR6; -C(=O)NR6 2; -C(=NR6)NR6 2; -OR6; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR6 2; -NR6 2; -NR6C(=O)R6; -NR6C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR6C(=O)NR6 2; -NR6SO2R6; -SR6; -S(O)R6; -SO2R6; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR6 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR6, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR7)2; 및 -OP(=O)(OR7)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
각 R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
Ar1, R1, R3 및 R4를 포함하는 다른 치환체들은 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, R1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이다.
화학식 II에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴이다.
화학식 II에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, RA는 수소이다.
화학식 II에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 바람직한 부-구현으로, 화학식 III에 따른 화합물, 또는 이의 염이 제공된다:
Figure 112012057453427-pct00011
상기 식에서,
X1은 질소, CR5 및 C(=O)으로부터 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Z1은 질소 또는 CR5이며;
Z2는 질소 또는 CR5이며;
RA는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
RB는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 비치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 비치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 및 -C(=O)O-(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴 및 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R6; -C(=O)OR6; -C(=O)NR6 2; -C(=NR6)NR6 2; -OR6; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR6 2; -NR6 2; -NR6C(=O)R6; -NR6C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR6C(=O)NR6 2; -NR6SO2R6; -SR6; -S(O)R6; -SO2R6; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR6 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR6, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR7)2; 및 -OP(=O)(OR7)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
각 R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
Ar1, R1, R3 및 R4를 포함하는 다른 치환체들은 화학식 I 및 II에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, RA는 수소이다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, R1은 (C3-C7)시클로알킬이다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴이다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서 RA가 수소이며; R1이 (C3-C7)시클로알킬이며; n이 2이며; 그리고 Ar1이 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴인 화학식 III의 특정 화합물은, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 포함한다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, R1은 (C1-C6)알킬이다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, X1은 질소 및 (C=O)으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서 RA가 수소이며; R1이 (C1-C6)알킬이며; n이 2이며; Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴이며; 그리고 X1은 질소 및 C(=O)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화학식 III의 특정 화합물은, 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 포함한다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, X1은 CH이며, 그리고 파선(hashed bond mark)은 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, Z2는 CH이며, 그리고 파선(hashed bond mark)은 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, X1은 CH이며, Z2는 CH이며, 그리고 파선(hashed bond mark)은 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
화학식 III에 따른 이러한 부-구현의 다른 특정 구현으로, X1은 CH이며, Z1는 CH이며, Z2는 CH이며, 그리고 파선은 탄소-탄소 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 구현으로 상기 식에서 RA가 수소이며; R1이 (C1-C6)알킬이며; n이 2이며; Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴 또는 치환된 (C6-C10)아릴이며; X1은 CH이며; Z2는 CH이며; 그리고 파선은 탄소-탄소 이중 결합을 나타내는 화학식 III의 특정 화합물은, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-브로모페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 메틸 4-(2-(1H-인돌-5-일아미노)-7,8-디히드로-8-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조에이트; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-에틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 4-(2-(1H-인돌-5-일아미노)-7,8-디히드로-8-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조산; 및 이의 염을 포함한다.
화학식 III에 따른 부-구현의 다른 특정 구현으로, R1은 수소이다. 이러한 구현의 특정 화합물은 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온이다.
본 발명의 다른 특정 구현으로, Ar1은 비치환된 및 치환된 페닐, 바람직하게는 치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특정 구현으로, R2는 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴 또는 치환된 (C2-C9)헤테로아릴이다. 특히 바람직한 것은 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 1H-인다졸-5-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일 등이며, 이는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2, 4-메틸피페라진-1-일, 4-BOC-피페라진-1-일 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환체로 더욱 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 특정 및 바람직한 구현은 상기 명백하게 나타낸 본 발명의 특정 및 바람직한 구현과 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 조합에 의해 정의되는 구현들은 본 발명의 특정 구현으로 예측된다.
다른 바람직한 구현으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 어떠한 구현은 분리된 화합물이다. 다른 바람직한 구현으로, 화학식 I의 화합물 및 약학 조성물을 포함하여 상기 화합물을 함유하는 조성물은 실질적으로 약학적으로 허용되지 않는 오염물을 함유하지 않는다. 약학적으로 허용되지 않는 오염물은, 만일 그 오염물이 미약한 양 이상으로 존재할 경우에 상기 화합물 또는 조성물을 치료 투여용 약학 조성물로서 사용하기에 부적합하게 하는 물질이다. 예로서, 할로겐화 용매 및 중금속과 같은 독성 물질, 및 박테리아, 균류, 바이러스 및 박테리아 스포어와 균류 스포어와 같은 잠재적 감염성 물질을 포함한다.
III. 본 발명의 화합물 제조 방법 및 본 발명의 화합물 합성에 유용한 중간물
화학식 I에 따른 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물의 제조에 유용한 중간물 및 이러한 중간물을 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 I-a의 화합물
Figure 112012057453427-pct00012
을 제조하는 방법이 제공된다
화학식 I-a의 화합물은
(1) 하기 화학식의 알데히드를
Figure 112012057453427-pct00013
화학식 Ar1-SO2-CH2CO2R(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)의 아릴설포닐아세트 산 또는 에스테르로 처리하는 단계; 및
(2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-a의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I-a의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일 구현으로, n은 2이며, R1은 메틸이며, 그리고 R2는 메틸이다. 특정 바람직한 방법에 따르면, n은 2이며, R1은 메틸이며, R2는 메틸이며, 그리고 Ar1은 2,4-디플루오로페닐이다.
화학식 I-b의 화합물
Figure 112012057453427-pct00014
을 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 I-b의 화합물은
(1) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112012057453427-pct00015
설피드를 설폭시드로 산화시킬 수 있는 산화제로 처리하는 단계; 및
(2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-b의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I-b의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일 구현으로, n은 2이며, R1은 메틸이며, 그리고 R2는 메틸이다. 특정 바람직한 방법에 따르면, n은 2이며, R1은 메틸이며, R2는 메틸이며, 그리고 Ar1은 2,4-디플루오로페닐이다.
다른 견지로, 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 아민 R2-N(RA)H로 처리하는 단계, 및
화학식 I-c의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112012057453427-pct00016
분리하는 단계를 포함하는, 화학식 I-c의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
또한, 화학식 III에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 일 구현으로, 화학식 III에 따른 화합물
Figure 112012057453427-pct00017
을 제조하는 방법으로서,
(1) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을
Figure 112012057453427-pct00018
화학식 A의 아민으로 처리하는 단계
Figure 112012057453427-pct00019
(상기 식에서,
X1은 질소, CR5 및 C(=O)으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
Z1은 질소 또는 CR5이며;
Z2는 질소 또는 CR5이며;
RB는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)아실, 비치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴, 비치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴, 및 -C(=O)O-(C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환된 -C(=O)-(C6-C10)아릴 및 치환된 -(CH2)q-(C6-C10)아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R6; -C(=O)OR6; -C(=O)NR6 2; -C(=NR6)NR6 2; -OR6; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR6 2; -NR6 2; -NR6C(=O)R6; -NR6C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR6C(=O)NR6 2; -NR6SO2R6; -SR6; -S(O)R6; -SO2R6; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR6 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR6, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR7)2; 및 -OP(=O)(OR7)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
각 R5는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3, -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2, -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
각 R6은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각 R7은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨);
(2) 그 반응 산물로부터 화학식 III의 화합물, 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
를 포함하는, 화학식 III에 따른 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 상기 방법의 일 구현으로, n은 2이며, R1은 메틸이며, R2는 메틸이며, Z1은 탄소이며, Z2는 탄소이며, RA는 수소이며, RB는 수소이다. 특정 바람직한 구현에 따르면, n은 2이며, R1은 메틸이며, R2는 메틸이며, Z1은 탄소이며, Z2는 탄소이며, RA는 수소이며, RB는 수소이며, 그리고 Ar1은 2,4-디플루오로페닐이다. 이러한 구현에서, 화학식 A의 아민은 5-아미노인돌이다.
상기 화합물은 다양한 합성 경로에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법을 스킴 1-6에 나타내었다. 상기 화합물은 하기에 나타낸 합성에서 적절한 출발 물질, 반응물 및 시약을 대신 사용하여 합성될 수 있음을 쉽게 인식할 수 있을 것이다. 또한, 선택적인 보호 및 탈보호 단계 뿐만 아니라, 그 단계들 자체의 순서는 반응 특성에 따라 순서를 변경하여 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 전구체 화합물, 중간물 및 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 하기 스킴은 대표적인 것이며, 본 발명의 구현으로 상기 화합물의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
하기 본문, 화학식 및 스킴에서, 달리 언급하지 않는 한, A, R1, R2, RA, RB, m 및 n은 화학식 I 및 III에 대해 상기 정의된 바와 같다.
스킴 1
Figure 112012057453427-pct00020
화학식 (2)의 화합물의 합성을 스킴 1에 나타내었다. 알킬 4-치환-아미노-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복실레이트(2)는 가열하면서 극성 또는 비 프로톤성 용매에 용해된 염기의 존재 하에서 알킬 4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복실레이트(1)과 같은 4-할로피리미딘 카르복실레이트와 아민 R1-NH2의 반응에 의해 제조될 수 있다. 유용한 염기는 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(TEA)와 같은 3차 아민과 같은 유기 염기를 포함한다. 유용한 용매는 아세토니트릴, p-디옥산 또는 N,N,-디메틸포름아미드(DMF)를 포함할 수 있다. 약 100℃로의 가열이 이용될 수 있다.
스킴 2
Figure 112012057453427-pct00021
화학식 (3)의 화합물의 합성을 스킴 2에 나타내었다. 에스테르(2)는 극성 용매에서 리튬 알루미늄 하이드리드(LAH)와 같은 환원제를 이용하여 환원되어 알코올 중간물(-CH2OH)을 제공할 수 있다. 다른 유용한 환원제는 디이소부틸알루미늄 하이드리드(DIBAL-H), 보란-THF 복합체 등을 포함한다. 유용한 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸 에테르 등을 포함한다. 상기 중간물 알코올은 할로겐화 용매에서 망간 디옥시드와 같은 산화제를 이용하여 알데히드(3)로 산화될 수 있다. 다른 유용한 산화제는 피리디늄 디크로메이트(PDC) 등을 포함한다. 유용한 할로겐화 용매는 디크로메탄, 클로로포름 등을 포함한다. 변형적으로, 상기 에스테르(2)는 디클로로메탄, THF 또는 톨루엔과 같은 용매에서 DIBAL-H로 처리함으로써 알데히드로 직접 전환될 수 있다.
스킴 3
Figure 112012057453427-pct00022
화학식 (I-a')의 화합물의 합성을 스킴 3에 나타내었다. 4-치환-아미노-2-메틸설파닐피리미딘-5-카르복스알데히드(3)는 가열 하에 아세트산에서 화학식 (4)(R=수소 또는 (C1-C6)알킬)의 아릴설포닐 아세트산 또는 에스테르 화합물로 응축되어 화학식 (I-a')의 6,8-치환-2-메틸설파닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 화합물을 제공할 수 있다. 촉매량의 벤질아민이 응축 반응에 사용될 수 있다. 응축 반응을 위한 온도는 약 100-120℃ 범위(환류)일 수 있다.
스킴 4
Figure 112012057453427-pct00023
화학식 (I-b')의 화합물의 합성을 스킴 4에 나타내었다. 화학식 (I-a')의 2-메틸설파닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 화합물은 이를 산화제로 처리함으로써 설폭시드, 즉, 2-메틸설피닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 화합물로 산화될 수 있다. 유용한 산화제는 이에 한정하는 것은 아니나, 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 과산화수소, 소듐 하이포클로라이트, 소듐 페리오데이트, 테르트-부틸 하이포클로라이트, 및 페라세트산과 같은 과산을 포함할 수 있다. 상기 산화제의 화학량론적인 사용이 필요에 따라 황의 산화 상태를 조절하기 위해 이용될 수 있다. 유용한 용매는 아세트산 및 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 용매 등을 포함한다. 바람직한 산화제는 클로로포름에 용해된 m-CPBA이다.
스킴 5
Figure 112012057453427-pct00024
화학식 (I-c')의 화합물의 합성을 스킴 5에 나타내었다. 화학식 (I-b')의 2-메틸설피닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 화합물은 화학식 R2-NH2(5)의 아민 화합물로 처리되어 화학식 (I-c')의 화합물, 2-아미노-치환-6-아릴설포닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제공할 수 있다. 화합물 (I-b')의 설피닐기는 다양한 아민 화합물(5)과의 친핵성 치환에 민감하다. 예시적인 용매는 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, o-자일렌, 자일렌 혼합물, 아니솔 및 이의 혼합물과 같은 벤제노이드 용매를 포함한다. 다른 유용한 용매는 p-디옥산, 1,2-디메톡시에탄(DME), THF 등을 포함한다. 치환 반응에 효과적인 유용한 온도는 약 100-150℃ 범위(환류)일 수 있다. 예를 들어, 최고 1.5 내지 2.0 당량과 같은, 과량의 몰의 상기 아민(5)이 사용될 수 있다.
바람직한 아민 화합물(5)은 아닐린, 치환 아닐린 및 다른 융합-고리 아닐린을 포함한다. 특히 바람직한 아민 화합물(5)은 헤테로아릴 아민, 치환된 헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민 및 치환된 헤테로시클릭 아민을 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 아민은 4-아미노인돌, 5-아미노인돌, 6-아미노인돌, 5-아미노인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 등을 포함한다.
상기 친핵성 치환을 더욱 설명하기 위해, 화학식 III의 화합물의 합성을 하기 스킴 6에 나타내었다.
스킴 6
Figure 112012057453427-pct00025
스킴 6에 나타낸 화학식 (III-a)의 화합물의 제조에서, 화학식 (A-1)의 헤테로아릴 아민 화합물이 화학식 (I-b')의 화합물의 치환 반응에서 구핵 원자(nucleophile)로 사용될 수 있다. 유용한 용매는 톨루엔(환류)이다.
상기 언급된 산화 공정은 적절한 온도에서 적절한 용매 하에 출발 물질을 적절한 산화제와 반응시킴으로써 수행된다. 이러한 산화 공정에 적절한 용매는 전형적으로 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복시산 또는 예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 클로리네이티드 용매를 포함한다. 적절한 산화제는 전형적으로 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 카르복시 과산 또는 포타슘 퍼옥시모노설페이트와 같은 퍼설페이트염을 포함한다. 포타슘 퍼옥시모노설페이트와 같은 무기 산화제의 경우에, 알코올과 같은 히드록실릭 용매가 바람직하며, 상기 용매는 전형적으로 산화제가 용액에 유지되도록 충분한 양으로 물을 함유한다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 그 용매의 환류 온도, 전형적으로 약 100℃ 사이의 온도에서 수행된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 산화제 및 반응 조건을 선택하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, 저온과 같은 순한 조건 하에서 그리고 제한된 양의 산화제를 이용하여, 티오에테르의 설폭시드로의 선택적 산화가 종종 달성될 수 있으나, 과다한 산화제, 보다 높은 온도 또는 연장된 반응시간과 같은 보다 강한 조건 하에서 티오에테르 또는 설폭시드의 설폰으로의 산화가 달성될 수 있다. 특정 시약(예, 소디움 페리오데이트)이 티오에테르를 선택적으로 설폭시드로 산화시키는 것으로 알려져 있다.
상기 반응은 달리 언급되지 않는 한, 보통 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게 대기압(약 1기압)의 압력에서 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 분리된 화합물을 포함한다. 표현 "분리된 화합물(isolated compound)"은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I에 따른 화합물의 혼합물의 제조물을 지칭하는 것으로, 여기서 분리된 화합물은 상기 화합물 또는 화합물들의 합성시 사용된 시약, 및/또는 형성된 부산물로부터 분리된 것을 의미한다. "분리된(isolated)"은 기술적으로 순수(동질)한 것을 의미하지는 않으나, 치료적으로 사용될 수 있는 형태의 화합물로 충분히 순수한 것이다. 바람직하게, "분리된 화합물"은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물의 혼합물의 제조물을 지칭하는 것으로, 이는 명기된 화합물 또는 화학식 I에 따른 화합물의 혼합물을 총 중량의 적어도 10중량%의 양으로 함유하는 것이다. 바람직하게, 상기 제조물은 명기된 화합물 또는 화합물의 혼합물을 총 중량의 적어도 50중량%의 양으로; 보다 바람직하게 총 중량의 적어도 80중량%; 그리고 가장 바람직하게 그 제조물의 총 중량의 적어도 90중량%, 적어도 95중량% 또는 적어도 98중량%의 양으로 함유한다.
본 발명의 화합물 및 중간물은 이의 반응 혼합물로부터 분리되고, 여과, 액체-액체 추출, 고상 추출, 증류, 재결정화 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC를 포함하는 크로마토그래피와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염의 정제를 위한 바람직한 방법은 용매로부터 상기 화합물 또는 염을 결정화하여, 바람직하게 결정질 형태의 상기 화합물 또는 이의 염을 형성하는 것을 포함한다. 결정화 후, 결정화 용매는 예를 들어, 여과 또는 비우기와 같은 증발 이외의 방법으로 제거되고, 그 다음 결정을 순수 용매(또는 순수 용매의 혼합물)로 세정된다. 결정화를 위한 바람직한 용매는 물, 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 부탄-1-올, 부탄-2-올, 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 최고 4개의 탄소 원자를 함유하는 알코올, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산, 예를 들어, 포름산 및 아세트산과 같은 카르복시산, 예를 들어, 펜탄, 헥산, 톨루엔과 같은 탄화수소 용매, 및 이의 혼합물, 특히 수성 에탄올과 같은 수성 혼합물을 포함한다. 순수 용매, 바람직하게 적어도 분석용 등급, 그리고 보다 바람직하게 약학 등급의 순수 용매가 바람직하게 사용된다. 본 발명의 방법의 바람직한 구현으로, 그 산물이 또한 분리된다. 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 염, 및 이의 약학 조성물에서, 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 염은 바람직하게 결정 형태이거나, 결정 형태로부터 제조되며, 바람직하게는 이러한 방법에 따라 제조된 것이다.
상기 합성 방법은 수렴적인(convergent) 합성 전략을 나타낸다. 따라서, 2가지 성분은 목표 화합물을 형성하기 위해 그 2가지 성분을 응축 또는 커플링하기 전에 각각 합성 및 준비될 수 있다. 이러한 수렴적 합성 스킴은 작용기 민감성을 수용하기 위한 목표 화합물의 백본의 어셈블리 단계의 준비 및 유도체화가능한 작용기의 유도체화를 가능하게 하며, 그리고/또는 작용기 또는 원소가 상기 응축 또는 커플링 반응을 통해 목표 화합물의 백본의 어셈블리 전 또는 후에 도입되도록 한다.
본 발명의 화합물에서 특정 방향족 치환체들, 상기 방법에 사용되는 중간물 또는 이에 대한 전구체들은 치환체를 도입 또는 치환하기 위한 방향족 치환을 이용하거나 기존의 치환체를 개질하기 위한 작용기 변형을 이용하여, 또는 이의 조합을 이용하여 도입될 수 있는 것이 당해 기술분야의 통상의 기술자라면 알 수 있을 것이다. 이러한 반응은 상기 언급된 방법들 전에 또는 직후에 일어날 수 있으며, 본 발명의 방법 견지의 일부로서 포함된다. 이러한 반응 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 당해 기술분야에 알려져 있다. 사용될 수 있는 절차의 특정 예는 이에 한정하는 것은 아니나, 예를 들어, 질화, 할로겐화 또는 아실화를 통한 방향족 고리의 친전자성 작용화; 예를 들어, 촉매 수소화에 의한 것과 같은 환원을 통한 니트로기의 아미노기로의 변형; 아미노 또는 히드록시기의 아실화, 알킬화 또는 설포닐화; 중간물 디아조늄염으로의 전환 후, 디아조늄염의 친핵성 또는 자유 래디컬 치환을 통한 아미노기의 다른 작용기로의 치환; 또는 예를 들어, 친핵 또는 유기금속-촉매 치환 반응을 통한 할로겐의 다른 기로의 치환을 포함한다.
또한, 상기 방법에서, 반응 조건에 민감할 수 있는 특정 작용기는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호기는 반응이 수행된 후에 본래의 작용기를 재생성하기 위해 제거될 수 있는 특정 반응을 수행하는데 필요한 조건과 비호환적인 화학 작용기의 유도체이며, 이에 따라 "보호되는(protected)" 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 어느 시약의 구조적 성분인 어느 화학 작용기는, 만일 이러한 보호기가 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 경우에 화학 보호기로 선택적으로 보호될 수 있다. 보호기가 표시된 경우에, 이러한 보호기를 선택하는 방법 및 이를 선택적으로 도입하고 선택적으로 제거하는데 사용될 수 있는 방법은, 보호기를 선택하고 사용하는 방법이 화학 분야에서 광범위하게 문서로 기록되어있기 때문에, 당해 기술분야의 통상의 기술자라면 알 수 있을 것이다. 화학 보호기를 선택, 편입 및 제거하는 기술은 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts(John Wiley & Sons, Inc. 1999)에서 찾아볼 수 있으며, 이의 전문은 본 명세서에 참조로 편입된다.
보호기의 사용에 부가적으로, 민감성 작용기는 중간물 또는 최종 산물에 필요한 작용기에 합성 전구체로 도입될 수 있다. 이의 예는 방향족 니트로(-NO2)기이다. 방향족 니트로기는 방향족 아미노기의 어떠한 친핵 반응을 겪지 않는다. 그러나, 이는 대부분의 다른 작용기에 대해 니트로기에 선택적인 순한 조건 하에서 아미노기로 쉽게 환원되기 때문에, 니트로기는 보호된 아미노기의 등가물로 제공될 수 있다.
상기 방법은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 독점적인 수단이 아니며, 광범위한 범위의 합성 유기 반응 레퍼토리가 본 발명의 화합물 합성에 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 인식될 것이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 합성 경로를 선택하고 이행하는 방법을 알 것이다. 적절한 합성 방법은 문헌을 참조하여 확인할 수 있으며, 이러한 예로 하기 문헌들이 포함된다: Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost 및 I. Fleming(Pergamon Press, 1991), Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, 및 C. W. Rees(Pergamon Press, 1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Ed. A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor(편집자)(Elsevier, 2nd Edition, 2004), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. A. R. Katritzky 및 C. W. Rees(Pergamon Press, 1984), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ed. A. R. Katritzky, C. W. Rees, 및 E. F. V. Scriven(Pergamon Press, 1996), 및 Advanced Organic Chemistry , 4 th Ed ., J. March (John Wiley & Sons, 1992).
IV. 항체 컨쥬게이트
본 발명의 다른 견지는 화학식 I-L-Ab로 된 화학식 I의 화합물의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염에 관한 것으로, 상기 식에서 I는 화학식 I의 화합물이며; Ab는 항체이며; 그리고 -L-은 상기 화학식 I의 화합물을 상기 항체에 공유결합으로 연결하는 단일 결합 또는 연결기이다. 일 구현으로, 본 발명은 화학식 III-L-Ab로 된 화학식 III의 화합물의 항체 컨쥬게이트, 또는 이의 염에 관한 것으로, 상기 식에서 III은 화학식 III의 화합물이며; Ab는 항체이며; 그리고 -L-은 상기 화학식 III의 화합물을 상기 항체에 공유결합으로 연결하는 단일 결합 또는 연결기이다.
상기 화학식 I-L-Ab, 또는 III-L-Ab의 컨쥬게이트의 바람직한 부-구현으로, 상기 항체(Ab)는 모노클로날 항체 또는 단일 특이적인 폴리클로날 항체이다.
상기 화학식 I-L-Ab, 또는 III-L-Ab의 컨쥬게이트의 보다 바람직한 부-구현으로, 상기 항체(Ab)는 종양-특이적 항체이다.
항체, 바람직하게는 모노클로날 항체 및 단일 특이적인 폴리클로날 항체, 가장 바람직하게는 종양-특이적 항체는 본 발명의 화합물에 공유결합으로 연결될 수 있다. "종양-특이적 항체(tumor-specific antibody)"는 예를 들어, 종양 세포 상의 항원과 같이 종양 항원에 특이적으로 바인딩하는 항체이다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 공유결합 연결기는 이의 가장 간단한 형태로, 화학식 I의 화합물을 항체와 연결하는 단일 공유결합을 포함한다. 보다 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 적절한 2작용성 연결 시약을 이용하여 상기 항체에 부착된다. 용어 "2작용성 연결 시약(bifunctional linking reagent)"은 일반적으로 스페이서 엘리먼트에 의해 연결되는 2 반응성 부를 포함하는 분자를 칭한다. 용어 "반응성 부(reactive moieties)"는, 이러한 정황에서 항체 및 화학식 I의 화합물 상의 작용기와의 반응에 의해 항체 또는 화학식 I의 화합물과 커플링할 수 있는 화학 작용기를 칭한다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 연결기로서 형성되는 공유결합의 예는 항체 및 화학식 I의 화합물의 산화에 의해 형성되는 이황화 결합이며, 여기서 하나 이상의 시스테인 아미노산을 함유하는 연결기가 사용된다. 상기 시스테인 잔기는 화학식 I의 적절한 화합물 1mg 및 원하는 항체 0.5 당량을 1.5ml의 0.1%(v/v) 17.5mM 아세트산(pH 8.4)에 용해한 후, 이를 질소로 플러싱한 다음 0.01M K2Fe(CN)6으로 플러싱함으로써 산화되어 이황화 결합을 형성할 수 있다. 실온에서 1시간 동안 배양 후, 그 부가물 펩타이드를 HPLC에 의해 정제한다.
화학식 I의 화합물과 항체 사이의 연결기로서 형성된 적절한 공유결합의 다른 예는 본 발명의 화합물 상의 아미노기를 상기 항체(Ab)의 일차구조의 일부(예, 글루타믹 또는 아르파틱 아미노산 잔기)를 형성하는 카르복시산과 반응시킴으로써 형성되는 아미드 결합이다. 변형적으로, 아미드 결합은 반응부가 역전될(reverse) 경우에 형성될 수 있는 것으로, 즉, 화학식 I의 화합물은 카르복시산 작용기를 함유할 수 있으며, 상기 Ab 구조 내의 아미노 작용기와 반응할 수 있다.
변형적으로, 화학식 I의 화합물 및 항체 Ab는 2작용성 연결 시약을 이용하여 공유결합될 수 있다.
예를 들어, 부가물은 Cheronis et al., J. Med. Chem. 37: 348(1994)(이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입됨)의 방법에 따라, 우선, 항체 및 화학식 I의 화합물의 S-(-N-헥실숙신이미도)-변형 유도체를 제조함으로써 제조될 수 있다. N-헥실말레이미드, 상기 변형 항체 및 화학식 I의 화합물에 대한 전구체는 N-(메톡시카보닐)말레이미드 및 N-헥실아민을 Bodanszky 및 Bodanszky의 절차(The Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag, New York, pp. 29-31(1984))(이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입됨)에 따라 0℃에서 포화 NaHCO3에서 혼합시킴으로써 N-(메톡시카보닐)말레이미드 및 N-헥실아민으로부터 제조된다. 그 결과 형성되는 반응 혼합물의 산물은 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 세정하고, Na2SO4를 통해 건조한 다음, 진공 하에 농축하여 분리하여 연한 황색 오일로서 N-헥실말레이미드가 생성된다. 그 다음, S-(N-헥실숙신이미도)-변형 항체 및 화학식 I의 화합물은 시스테인-함유 펩타이드 1부(one part)와 N-헥실말레이미드 1.5부(1.5 parts)를 N,N-디메틸포름아미드(3.3mL/mM 펩타이드)에서 혼합한 후, 30 체적의 0.1M 암모늄 비카보네이트(pH 7.5)를 첨가하여 시스테인-함유 펩타이드 및 N-헥실말레이미드로부터 제조된다. 이러한 방식으로 수행되는 S-알킬화 반응은 30분 내에 완료된다. 그 결과 형성되는 S-(N-헥실숙신이미도)-변형 펩타이드 모노머는 제조용 역상 HPLC에 의해 정제된 다음, 동결건조에 의해 플러피한(fluffy) 백색 분말로서 얻어진다.
비스-숙신이미도헥산 펩타이드 헤테로다이머(여기서, 하나의 펩타이드는 상기 항체이며, 다른 펩타이드는 상기 화학식 I의 화합물에 부착된 것임)는 시스테인-치환 펩타이드로부터 Cheronis et al.(상기 참조)의 방법에 따라 제조될 수 있다. 1부의 비스말레이미도헥산의 혼합물은 N,N-디메틸포름아미드(3.3mL/mM 펩타이드)에서 2부의 펩타이드 모노머를 첨가한 다음, 0.1 암모늄 비카보네이트(pH 7.5)를 첨가함으로써 제조된다. 그 반응 혼합물은 실온에서 교반되고, 일반적으로 30분 내에 완료된다. 그 결과 형성되는 비스-숙신이미도헥산 펩타이드 다이머는 제조용 역상 HPLC에 의해 정제된다. 동결건조 후, 그 물질은 플러피한 백색 분말이다.
본 발명의 일반식 I-L-Ab의 공유결합 부가물은 예를 들어, 디숙신이미딜 타르트레이트, 디숙신이미딜 서베레이트, 에틸렌 글리콜비스-(숙신이미딜 숙시네이트), 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠("DFNB"), 4,4'-디이소티오시아노-2,2'-디설폰산 스틸벤("DIDS") 및 비스-말레이미도헥산("BMH")과 같은 호모-2작용성 연결 시약(여기서, 2 반응 부는 동일함)을 이용하여 제조될 수 있다.
변형적으로, 헤테로-2작용성 연결 시약이 이용될 수 있다. 이러한 시약은 예를 들어, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트("SPDP"), 설포숙신이미딜-2-(p-아지도살리실아미도)에틸-1-3'-디티오프로피오네이트("SASD", Pierce Chemical Company, Rockford, IL), N-말레이미도벤조일-N-히드록시-숙신이미딜 에스테르("MBS"), m-말레이미도벤조일설포숙신이미드 에스테르("설포-MBS(sulfo-MBS)"), N-숙신이미딜(4-요오드아세틸)아미노벤조에이트("SIAB"), 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-시클로헥산-1-카르복실레이트("SMCC"), 숙신이미딜-4-(p-말레이미도페닐)부티레이트("SMPB"), 설포숙신이미딜(4-요오드아세틸)아미노-벤조에이트("설포-SIAB(sulfo-SIAB)"), 설포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카복실레이트("설포-SMCC(sulfo-SMCC)"), 설포숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)-부티레이트("설포-SMPB(sulfo-SMPB)"), 브로모아세틸-p-아미노벤조일-N-히드록시-숙신이미딜 에스테르, 요오드아세틸-N-히드록시숙신이미딜 에스테르 등을 포함한다.
헤테로-2작용성 연결을 위해, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 상기 2작용성 시약의 N-히드록시숙신이미딜 부분으로 유도체화되고, 그 결과 형성되는 유도체화 화합물은 크로마토그래피에 의해 정제된다. 그 다음, 적절한 종양-특이적 Mab가 상기 2작용성 시약의 제 2 작용기와 반응하며, 이는 원하는 부가물의 성분들 사이의 직접적인 바인딩 시퀀스를 보장한다.
단백질-단백질 컨쥬게이트를 형성하는 전형적인 헤테로-2작용성 연결 시약은 일 작용기로서 아미노-반응성 N-히드록시숙신이미드 에스테르(NHS-에스테르) 및 다른 작용로서 설피드릴 반응성 기를 갖는다. 우선, Mab 또는 화학식 I 화합물의 표면 리신 잔기의 엡실론-아미노기가 가교제의 NHS-에스테르기로 아실화된다. 프리 설피드릴기를 갖는 나머지 성분은 가교제의 설피드릴 반응성 기와 반응하여 공유결합적으로 가교된 다이머를 형성한다. 일반적인 티올 반응성 기는 예를 들어, 말레이미드, 피리딜 디설피드 및 활성 할로겐을 포함한다. 예를 들어, MBS는 아미노 반응성 기로서 NHS-에스테르를 함유하며, 설피드릴 반응성 기로서 말레이미드 부를 함유한다.
예를 들어, 광활성 페닐 아미드와 같은 광활성 헤테로-2작용성 연결 시약이 또한 이용될 수 있다. 이러한 시약 중 하나인, SASD는, 이의 NHS-에스테르기를 통해 부착된 펩티딜 기로 Mab 또는 화학식 I 화합물에 연결될 수 있다. 컨쥬게이션 반응은 실온에서 약 10분간 pH 7에서 수행된다. 가교제 대 연결하고자 하는 화합물 간에 약 1 내지 20의 몰비가 사용될 수 있다.
특히 모노클로날 항체에 소 분자를 커플링하는데 사용되는 연결기(-L-)로서 유용한 다양한 2작용성 연결기가 존재하며, 이 중 다수는 상업적으로 입수가능하다. 예로서, N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)-프로피오네이트(SPDP), 2-이미노티올란(2-IT), 3-(4-카르복스아미도페닐디티오)프로피온티오이미데이트(CDPT), N-숙신이미딜-아세틸티오아세테이트(SATA), 에틸-S-아세틸-프로피온티오이미데이트(AMPT) 및 N-숙신이미딜-3-(4-카르복스아미도페닐디티오)프로피오네이트(SCDP)를 포함한다. 이러한 연결기를 사용하는 면역컨쥬게이트의 제조를 위한 절차는 Cattel, et al, "Toxin-Targeted Design for Anticancer Therapy II: Preparation and Biological Comparison of Different Chemically Linked Gelonin-Antibody Conjugates", J. Pharm. Sci., 1993, 82, 699-704(이의 전문이 본 명세서에 참조로 편입됨)에 상세히 기재되어 있다.
V. 본 발명의 화합물을 이용한 세포 증식성 질환의 치료
본 발명의 다른 구현에 따르면, 세포 증식성 질환, 특히 암에 걸린 개체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 이를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따르면, 암에 걸린 개체에서 암 세포, 바람직하게는 종양 세포의 세포사멸을 유도하는 방법으로서, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 이를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 세포사멸 유도 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 구현에 따르면, 세포 증식성 질환, 특히 암에 걸린 개체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 적어도 하나의 화학식 I-L-Ab의 컨쥬게이트를 단독으로, 또는 이를 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I-L-Ab에 따른 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 I-L-Ab에 따른 컨쥬게이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료를 위한 또는 암에 걸린 개체에서 종양 세포의 세포사멸을 유도하기 위한 약제의 제조에 사용되는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 견지의 특정 구현 및 바람직한 구현은, 단독으로서 또는 조성물의 일부로서, 또는 항체 컨쥬게이트의 성분으로서 상기 치료 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 제공된 본 발명의 화합물 및 조성물의 설명에서 화학식 I의 화합물의 특정 구현 또는 바람직한 구현인 것들이다. 일 바람직한 구현으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 암, 악성 및 양성 종양, 혈관 증식성 질환, 자가면역 질환 및 섬유증 질환과 같은 세포 증식성 질환에 걸린 개체(동물 및 인간을 포함하는 포유류)에 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현으로, 치료되는 개체는 인간이다.
상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나, 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 결장암; 피부암; 뇌암; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병 및 만성 림프구 백혈병을 포함하는 백혈병을 포함하는 광범위한 범위의 종양 타입에 대해 효과적인 것으로 여겨진다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 이에 한정하는 것은 아니나,
예를 들어, 혈관 육종, 섬유 육종, 횡문근육종 및 지방육종과 같은 육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종 및 기형종을 포함하는 심장암;
예를 들어, 편평상피 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포 및 선암과 같은 기관지원성암종; 폐포성 암종 및 세기관지성 암종; 기관지 선종; 육종; 림프종; 연골 과오종(chondromatous hamartoma); 및 중피종을 포함하는 폐암;
예를 들어, 편평상피암, 선암, 평할근육종 및 림프종과 같은 식도암; 예를 들어, 암종, 림프종 및 평할근육종과 같은 위암; 예를 들어, 췌관 선암, 기능성 췌도 종양, 글루카곤종, 가스트리노마, 암양종 종양 및 VIP종(vipoma)과 같은 췌장암; 예를 들어, 선암, 림프종, 암양종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경 섬유종 및 섬유종과 같은 소장암; 예를 들어, 선암, 관상선종, 융모선종, 과오종 및 평활근종과 같은 대장암을 포함하는 위장관암;
예를 들어, 선암, 빌름스 종양(네프로블라스토마), 림프종 및 백혈병과 같은 신장암; 예를 들어, 편평상피 세포 암종, 이행세포암종 및 선암과 같은 방광 및 요도의 암; 예를 들어, 선암 및 육종과 같은 전립선암; 예를 들어, 정상피종, 기형종, 태생성 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유 선종, 유선종성 종양 및 지방종과 같은 고환암을 포함하는 비뇨생식관 암;
예를 들어, 간세포암과 같은 간종양; 담관암종; 간아종; 혈관육종; 간세포 선종; 및 혈관종을 포함하는 간암;
예를 들어, 골육종(오스테오사코마), 섬유육종, 악성 섬유성조직구종, 연골육종, 유윙종양, 악성 림프종(세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척색종, 골연골종(오스테오카틸라지너스 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액양섬유종, 유골골종 및 거대 세포 종양을 포함하는 뼈암;
예를 들어, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종 및 변형성골염과 같은 두개골의 암; 예를 들어, 수막종, 수막육종 및 신경교종증과 같은 뇌척수막의 암; 예를 들어, 성상 세포종, 수모세포종, 신경교종, 뇌질피복 세포종, 배세포종(피니얼로마), 교아종 다형, 희돌기교종, 쉬반종, 망막아종 및 선천성 종양과 같은 뇌암; 및 예를 들어, 심경섬유종, 수막종 및 육종과 같은 척수암을 포함하는 신경계암;
예를 들어, 자궁내막암과 같은 자궁암; 예를 들어, 자궁경부암, 및 전종양 자궁경부 형성장애와 같은 자궁경관의 암; 예를 들어, 장액성낭포, 점액성낭선종. 미분류 암종, 과립층-낭 세포 종양, 세르톨리-라이디히세포 종양(Sertoli-Leydig cell tumour), 미분화세포종 및 악성 기형종을 포함하는 난소암과 같은 난소의 암; 편평상피 세포 암종, 상피내암, 선암, 섬유육종 및 흑색종과 같은 음문의 암; 예를 들어, 명세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도상형 육종, 및 배아 횡문근육종과 같은 질암; 및 예를 들어, 암종과 같은 나팔관암을 포함하는 산부인과 암;
예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성림프종, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 및 골수이형성증후군, 호즈킨 림프종(악성 림프종) 및 발덴스트림 거대글로불린혈증과 같은 혈액암을 포함하는 혈액학적 암;
악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 기태 형성장애 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선을 포함하는 피부암; 및
예를 들어, 신경아세포종을 포함하는 부신암
을 포함한다.
암은 전이성이거나 전이성이지 않은 고형 종양일 수 있다. 암은 또한 백혈병에서와 같이 확산 조직으로 일어날 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "종양 세포(tumor cell)"는 상기 나타낸 질병 중 어느 하나에 걸린 세포를 포함한다.
상기 화합물은 또한 비-암 세포 증식성 질환, 즉, 양성을 나타내는 것으로 특성화된 세포 증식성 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 질병은 세포가 이형적으로 증강된 속도로 신체에 의해 형성되는 점에서 "세포질증식성(cytoproliferative)" 또는 "과증식성(hyperproliferative)"으로도 알려져 있다. 본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 비-암 세포 증식성 질환은 예를 들어, 신생아에서 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 만성 진행성 골수발생 질병, 신경섬유종증, 신경절신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파젯 질병, 유방의 섬유낭성 질환, 자궁 유섬유종, 페이로니병, 듀프렌병, 재협착, 양성 증식성 유방 질환, 양성 전립성 과형성, X-연관 림프세포 증식성 질환(던칸병), 이식후 림프세포 증식성 질환(PTLD), 시력 감퇴 및 당뇨성 망막증 및 증식성 초자체망막증과 같은 망막증을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료가능한 것으로 여겨지는 다른 비-암 세포 증식성 질환은 암 질환으로의 진행의 증가된 위험과 관련된 전암 림프구증식성 세포의 존재를 포함한다. 다수의 비-암 림프세포 증식성 질환은 엡스테인-바 바이러스(EBV) 및 헤파타이티스 C와 같은 잠재성 바이러스 감염과 관련된다. 이러한 질환은 종종 양성 병리학으로 시작하여 시간이 지남에 따라 림프성 종양형성으로 진행된다.
이론으로 규정지으려는 것은 아니나, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온, 및 이의 염이 키나아제 Plk2의 활성을 억제하는데 효과적이며, Plk2의 억제에 의해 종양 세포 상에 항증식성 및 세포사멸 효과를 미칠 수 있다.
VI. 본 발명에 따른 화합물의 염
본 발명의 화합물은 염 형태를 취할 수 있다. 용어 "염(salts)"은 본 발명의 화합물 인 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically-acceptable salt)"은 약학 적용시 유용성을 나타내는 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 칭한다. 약학적으로 허용불가한 염은 그럼에도 불구하고, 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제조 과정에서 유용성을 갖는 것과 같이, 본 발명의 시행시 유용성을 갖는 고 결정성과 같은 특성을 가질 수 있다.
적절한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기산은 지방족산, 시클로지방족산, 방향족산, 아랄리파틱산(araliphatic acids), 헤테로시클릭산, 카르복시산 및 술폰산 부류의 유기산을 포함하며, 이의 예로 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글리콘산, 락틱산, 말산, 터르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레이산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산(파모익산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈라타르산, 피발산 및 갈락트론산을 포함한다. 약학적으로 허용불가한 산 부가염의 예는 예를 들어, 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 예로, 피리딘기, 또는 아자인돌과 같은 융합-고리 피리딘을 함유하는 화합물이, 예를 들어, 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 산 또는 강 유기산의 염으로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리토 금속 및, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 염과 같은 전이 금속염을 포함하는 금속염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카멘), 트로메탄민(트리스(히드록시메틸)아미노메탄), 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 약학적으로 허용불가한 염기 부가염의 예는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다. 약학적으로 허용불가한 염이 일반적으로 의약으로서 유용하지 않더라도, 이러한 염은 예를 들어, 재결정화에 의한 정제시와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성시에 중간물로 유용할 수 있다.
이러한 모든 염은 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화학식 I에 따른 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 상기 염은 결정 형태이며, 바람직하게 적절한 용매로부터 염의 결정화에 의해 제조된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자라면 적절한 염 형태를 제조 및 선택하는 방법을 알 것이며, 이는 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth(Wiley-VCH 2002))에 기재되어 있다.
VII. 약학 조성물
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제형에서 활성 성분은 0.1-99.99중량%로 포함될 수 있다. "약학적으로 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 제형의 다른 성분과 호환적이며, 수용자에게 유해하지 않는 어떠한 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
활성 성분은 바람직하게 선택된 투여 경로 및 표준 약학 시행에 준하여 선택된 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여된다. 활성 성분은 약학 제조 분야에서 표준 수행에 따른 투여 형태로 제형화될 수 있다. Alphonso Gennaro, ed., Reminton's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 참조. 적절한 투여 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키, 좌약 또는 서스펜션을 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로, 상기 활성 성분은 물, 오일(특히, 식물성 오일), 에탄올, 염류 용액, 수성 덱스트로즈(글루코즈) 및 관련 당 용액, 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 같은 적절한 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게 활성 성분의 수용해성 염을 함유한다. 안정화제, 항산화제 및 보존제가 또한 첨가될 수 있다. 적절한 항산화제는 설피트, 아스코르브산, 시트르산 및 이의 염, 및 소듐 EDTA를 포함한다. 적절한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로르부탄올을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 서스펜션 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다.
경구 투여용으로, 상기 활성 성분은 정제, 캡슐, 필, 분말, 과립 또는 다른 적절한 경구 투여 형태의 제조를 위한 하나 이상의 고형의 불활성 성분과 함께 혼합될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 성분은 필러, 바인더, 습윤제, 붕해제, 용액 억제제, 흡수 촉진제, 습윤제 흡수제 또는 윤활제와 같은 적어도 하나의 부형제와 혼합될 수 있다. 하나의 정제 구현에 따르면, 상기 활성 성분은 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 마그메슘 스테아레이트, 만니톨 및 전분과 혼합된 다음, 통상적인 정제화 방법에 따라 정제로 형성될 수 있다.
세포 증식성 질환의 치료를 위한 치료 이익을 얻기 위하여 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은, 물론 환자의 키, 체중, 나이 및 성병, 세포 증식성 질환의 특성 및 단계, 세포 증식성 질환의 공격성 및 상기 화합물의 투여 경로를 포함하여 각 환자의 특정 환경에 의해 결정될 것이다.
예를 들어, 약 0.05-50mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있으며, 보다 바람직하게 약 0.1-10mg/kg/일의 일일 투여량이 이용될 수 있다. 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있으므로 보다 많은 투여량 또는 보다 낮은 투여량이 또한 예상된다. 일일 투여량은 일일 투여량 당 2 내지 4회로 동등하게 나누는 것과 같이 분할될 수 있다. 상기 조성물은 바람직하게 단위 투여량 당 각각 약 1 내지 500mg, 보다 전형적으로 약 10 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태(unit dosage form)"는 인간 대상자 및 다른 동물에 대해 일원화된 투여량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 칭하며, 각 단위는 적절한 약학 부형제와 관련되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 정해진 양을 함유한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀 및/또는 마이크로스페어를 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드로프로필메틸 셀룰로즈를 이용하여 내부의 활성 성분의 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
일반적으로, 조절-방출 제조물은 원하는 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하기 위해 필요한 속도로 활성 성분을 방출시킬 수 있는 약학 조성물이다. 이러한 투여 형태는 미리 정해진 기간 중에 신체에 약물의 공급을 제공하며, 이에 따라 통상적인 비조절 제형에 비해 더 긴 기간 동안 치료 범위 내의 약물 수준을 유지한다.
미국 특허 제 5,674,533호에는 강력한 페리페럴 진해제인 모귀스타인의 투여용 액체 투여 형태의 조절-방출 약학 조성물이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,059,595호에는 기질적 정신 장애의 치료용 위 저항성 정제의 사용에 의한 활성제의 조절 방출이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,591,767호에는 강력한 진통 특성을 갖는 비스테로이드 항염증제인 케토롤락의 조절 투여용 액체 레저보어 경피 패치가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,120,548호에는 팽창성 폴리머를 포함하는 조절 방출 약물 운반 기구가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,073,543호에는 갱글리오사이드-리포좀 비이클에 의해 포획된 영양 인자를 함유하는 조절 방출 제형이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,639,476호에는 소수성 아크릴 폴리머의 수성 분산물로부터 유도된 코팅제를 갖는 안정한 고형 조절 방출 제형이 개시되어 있다. 생분해 마이크로파티클은 조절 방출 제형에 사용되는 것으로 알려져 있다. 미국 특허 제 5,354,566호에는 활성 성분을 함유하는 조절 방출 분말이 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,733,566호에는 구충 조성물을 방출하는 중합 마이크로파티클의 사용이 개시되어 있다.
상기 활성 성분의 조절 방출은 예를 들어, pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물과 같은 다양한 유도인자에 의해 자극될 수 있다. 다양한 메커니즘의 약물 방출이 존재한다. 예를 들어, 일 구현으로, 조절 방출 성분은 팽창되고, 환자에게 투여후 활성 성분을 방출하기에 충분히 큰 다공성 구멍을 형성할 수 있다. 용어 "조절-방출 성분(controlled-release component)"은 본 발명의 정황에서 약학 조성물에서 활성 성분의 조절 방출을 촉진하는 폴리머, 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 리포좀 및/또는 마이크로스페어와 같은 화합물 또는 화합물들로서 정의된다. 다른 구현으로, 조절 방출 성분은 신체 내의 수성 환경, pH, 온도 또는 효소에 노출에 의해 유도되는 생분해가능한 것이다. 다른 구현으로, 졸-겔이 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 실온에서 고형인 졸-겔 매트릭스로 편입된다. 이러한 매트릭스는 졸-겔 매트릭스의 겔 형성을 유도하여 이에 따라 환자 내로 활성 성분을 방출하기에 충분히 높은 체온을 갖는 환자, 바람직하게는 포유류에 주입된다.
상기 약학 조성물을 제형화하는데 사용되는 성분은 고 순도이며 실질적으로 잠재적으로 유해한 오염물을 함유하지 않는다(예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석용 등급, 그리고 보다 전형적으로 적어도 약학 등급). 특히 인간 소비용으로, 상기 조성물은 바람직하게, 미국 식품 의약청의 적용가능한 규정에 정의된 바와 같은 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스(Good Manufacturing Practice) 스탠다드 하에 제조 또는 제형화된다. 예를 들어, 적절한 제형은 멸균되거나 그리고/또는 실질적으로 등장성이며 그리고/또는 미국 식품 의약청의 모든 굿 매뉴팩쳐링 프랙틱스 규정에 준수한 것이다.
VIII. 본 발명의 화합물 및 조성물의 투여 경로
상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나, 직장, 설하, 구강, 안구, 폐, 및 비경구 투여, 또는 경구 또는 비강 스프레이(예, 분무 증기, 드롭렛 또는 고형 파티클의 흡입)을 포함하는 어떠한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내, 비강내, 질내, 방광내(예, 방광으로), 피부내, 경피, 국소 또는 피하 투여를 포함한다. 또한, 약물의 전신성 또는 국소 방출이 이후에 일어나는, 예를 들어, 조절된 제형으로 환자의 신체 내로 약물의 적하가 예상된다.
본 발명의 수행에 유용한 하나 이상의 화합물이 동일하거나 다른 경로에 의해, 동시에 또는 치료 동안에 다른 시기에 투여될 수 있다. 상기 화합물은 다른 항증식성 화합물을 포함하는 다른 치료 전에, 이와 함께 또는 이후에 투여될 수 있다.
상기 치료는 단일의 연속 세션으로 또는 별개의 세션으로 필요한 만큼 긴 시간 동안 수행될 수 있다. 이를 치료하는 의사는 환자 반응에 기초하여 치료를 증가, 감소 또는 중단하는 것을 알 수 있을 것이다. 일 구현에 따르면, 치료는 약 4주 내지 약 7주간 수행된다. 치료 스케쥴은 필요한 만큼 반복될 수 있다.
IX. 본 발명의 화합물의 이성질체
A. 기하학적 이성질체
본 발명의 화합물은 올레핀 이중 결합을 가질 수 있다. 올레핀 이중 결합을 갖는 화합물의 입체 화학은 E 및 Z 지정을 이용한 명명법을 이용하여 나타낸다. 상기 화합물들은 Cahn-Ingold-Prelog 시스템(IUPAC 1974 Recommendation, Section E: Stereochemistry, in Nomenclature of Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 4th ed., 1992, pp.127-38, 본 명세서에 이의 전문이 참조로 편입됨)에 따라 명명된다. 이러한 시스템의 명명법을 이용하여, 이중 결합에 대한 4기는 다양한 작용기가 등급화된 일련의 룰에 따라 우선순위가 매겨진다. 동일한 측의 이중 결합 상에 2개의 보다 높은 등급의 기를 갖는 이성질체는 Z로 지정되고, 2개의 보다 높은 등급의 기가 이중 결합의 반대측에 존재하는 다른 이성질체는 E로 지정된다. 이는 스킴 7에 개략적으로 설명되며, 여기서 이중 결합 치환체 A의 Cahn-Ingold-Prelog 시스템 우선번호는 B의 것보다 크며, A'의 우선번호는 B'의 것보다 크다.
Figure 112012057453427-pct00026
스킴 7
B. 광학 이성질체
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 센터를 함유할 경우, 그 화합물은 순수 에난티오머 또는 디아스테레오머 형태 또는 라세믹 혼합물로 존재하고, 분리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 따라서, 암 또는 다른 증식성 질병 상태의 치료에 생물학적으로 활성적인 어느 가능한 본 발명의 화합물의 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 이의 혼합물을 포함한다.
키랄 센터의 존재로부터 형성되는 이성질체는 "에난티오머(enantiomers)"라 불리는 한 쌍의 비-중첩성 이성질체를 포함한다. 순수 화합물의 단일 에난티오머는 광학적으로 활성적인, 즉, 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있는 것이다. 단일 에난티오머는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다. 4기를 등급화하는 우선순위가 정해지면, 그 분자는 가장 낮은 등급의 기가 관측자로부터 멀리 가리켜지도록 배향된다. 그 다음, 다른 기의 하향 등급 순서가 시계방향으로 진행되면, 그 분자는 (R)로 지정되고, 만일 다른 기의 하향 등급 순서가 반시계방향으로 진행되면, 그 분자는 (S)로 지정된다. 스킴 8의 실시예에서, Cahn-Ingold-Prelog 등급은 A>B>C>D이다. 가장 낮은 등급의 원자, D는 관측자로부터 멀리 배향된다.
Figure 112012057453427-pct00027
스킴 8
본 발명의 화합물에서 키랄 센터는 예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기 Ar1 및/또는 R2에 결합된 치환체에서 일어날 수 있다. 또한, n이 1(설폭시드)인 화합물은 스킴 9의 예로 나타낸 바와 같이 황 원자에서 가능한 두 형태를 갖는 키랄이다.
Figure 112012057453427-pct00028
스킴 9
본 발명은 디아스테레오머 뿐만 아니라, 이의 라세믹 및 분해된, 디아스테레오머리컬리 및 에난티오머리컬리 순수 형태 및 이의 염을 포함한다. 디아스테레오머 쌍은 노말 및 역상 크로마토그래피 및 결정화를 포함하는 알려진 분리 기술에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 이론적으로 22=4 디아스테레오머, 즉, S,S-, S,R- 및 R,R- 형태를 제공할 수 있는 두 개의 별개의 설폭시드기를 가질 수 있다.
"분리된 광학 이성질체(isolated optical isomer)"는 동일한 화학식의 이에 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게, 분리된 이성질체는 적어도 약 80중량%, 보다 바람직하게 적어도 90중량% 순도, 보다 바람직하게 적어도 98중량% 순도, 가장 바람직하게 적어도 약 99중량% 순도를 갖는다.
분리된 광학 이성질체는 잘 알려진 키랄 분리 기술에 의해 라세믹 혼합물로부터 정제될 수 있다. 이러한 방법에 따르면, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 라세믹 혼합물, 또는 이의 키랄 중간물은 DAICEL® CHIRALPAK® 패밀리의 컬럼 시리즈 멤버(Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan)와 같은 적절한 키랄 컬럼을 이용하여 HPLC에 의해 99중량% 순도 광학 이성질체로 분리된다. 상기 컬럼은 제조자의 지시에 따라 수행된다.
C. 회전 이성질체
아미드 결합 연결(하기에 설명되는 바와 같은)에 대한 제한된 회전의 화학 특성(즉, C-N 결합에 대한 일부 이중 결합 특성을 미치는 공명)에 기인하여 개별 회전 이성질체 종이 관찰되는 것이 가능하며, 그리고 심지어 일부 환경 하에서 이러한 종을 분리하는 것이 가능한 것으로 이해된다(스킴 10). 아미드 질소 상의 스테릭 벌크 또는 치환체를 포함하는 특정 구조적 엘리먼트는 화합물이 분리되고 단일 안정성 회전 이성질체로 무기한으로 존재할 수 있는 정도로 회전 이성질체의 안정성을 증가시킬 수 있는 것으로 또한 이해된다. 본 발명은 따라서, 암 또는 다른 증식성 질환 상태의 치료에 생물학적으로 활성적인 화학식 I의 어느 가능한 안정한 회전 이성질체를 포함한다.
Figure 112012057453427-pct00029
스킴 10
D. 위치이성질체
본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 고리 상의 특정 공간적 배열을 가지며, 이는 그 화합물 종류에 의해 나타내어지는 구조적 활성 관계와 관련된다. 종종 이러한 치환 배열은 넘버링 시스템에 의해 표기되지만, 넘버링 시스템은 종종 다른 고리 시스템들 간에 일정하지 않다. 6원자 방향족 시스템에서, 공간 배열은 하기에 나타낸 바와 같이(스킴 11), 일반 명명법에 따라 1,4-치환에 대해 "파라"로 명시되며, 1,3-치환에 대해 "메타", 그리고 1,2-치환에 대해 "오르토"로 명시된다.
Figure 112012057453427-pct00030
스킴 11
화학식 II의 화합물에 대한 위치이성질체의 다른 예는 화학식 I의 화합물의 부-구현이다. 하기 스킴 12에 나타낸 바와 같이, 벤즈이미다졸은 두 이성질 형태(즉, 호변체)로 존재한다. 이러한 벤즈이미다졸의 추가 유도체화는 위치이성질체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 알킬화에 의한 벤즈이미다졸의 치환은 두 N-알킬화 위치이성질체를 제공할 수 있으며, 이는 분리되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
E. 호변체
본 발명에서, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 II의 부-구현 화합물, 또는 화학식 III의 부-구현 화합물, 또는 이의 염은 둘 중 하나가 공유결합을 형성하는 두 원자 사이의 수소 원자를 교환함으로써 용이한 교환이 가능한 두 화학 화합물인 호변체화 현상을 나타낼 수 있다. 호변체 화합물은 서로 이동 평형으로 존재하기 때문에, 동일한 화합물의 다른 이성질 형태로 간주될 수 있다. 본 명세서에서의 화학식 도면은 가능한 호변체 형태 중 하나만을 나타낸 것으로 이해된다. 그러나, 본 발명은 세포 증식성 질환에 걸린 개체를 치료하는데 사용될 수 있는 어떠한 호변체 형태를 포함하며, 상기 화학식 내에 사용되는 어떠한 호변체 형태로 제한되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 나타낸 화학식은 가능한 호변체 형태 중 하나만을 나타내는 것이며 본 명세서에 그래프로 나타내기에 편리한 형태로 도시되지 않은 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포함하는 것으로 이해된다.
예시적으로, RB가 수소인 화학식 II의 화합물(즉, II-a)은, 상기 RB 수소가 상기 일반 화학식 II의 X2로 나타낸 위치에서 질소와 교환된 화합물의 형태를 갖는 호변체 평형으로 존재할 수 있다. 평형은 하기 스킴 12에 도식적으로 나타내었다. RB가 수소인 경우, 상세한 설명 및 청구범위가 화학식 II-a(RB=H)의 화합물에 대해서만 읽혀질 수 있으나, 화학식 II-a'의 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함되며, 여기서 다른 모든 결합 위치는 고정된 채로 유지되는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112012057453427-pct00031
스킴 12
실시예
하기 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 예시되는 합성 경로는 본 발명의 다른 구현에 적용가능하다. "일반 방법(general methods)"으로 기재된 합성 절차는 표시된 합성을 수행하는데 전형적으로 효과적일 것으로 여겨지는 것이다. 그러나, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 어느 주어진 구현에 대한 절차를 변경할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 박층 크로마토그래피(TLC), 또는 HPLC를 이용함으로써 반응 모니터링은 최적 반응 시간을 검출하는데 사용될 수 있다. 산물은 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있으며, 이는 예를 들어, 생성된 부산물의 양 및 화합물의 물리적 특성에 따라 달라질 것이다. 실험실 스케일로, 적절한 용매로부터 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 노말 또는 역상 HPLC 또는 증류가 모두 유용한 기술이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 본 발명의 범위 내에 주어진 어떠한 화합물을 합성하기 위한 반응 조건을 변경하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry(A.I.Vogel, et al), Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale(L.M.Harwood et al, 2ndED., Blackwell Scientific Publications, 1998), 및 Advanced Practical Organic Chemistry(J.Leonard, et al., 2ndED, CRC Press 1994) 참조.
합성예
합성예 1-3의 전구체 화합물이 제조된다.
합성예 1. 에틸 4-( 메틸아미노 )-2-( 메틸설파닐 )피리미딘-5- 카르복실레이트
4-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-5-카르복시산 에틸 에스테르(10g, 429mmol)를 아세토니트릴에 용해하고, 여기에 DIPEA(4.34g, 642mmol) 및 메틸아민 염산(11.10g, 858mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 얼음물에 부었다. 황백색 결정 고형물이 침전되었다. 그 고형물을 Buchner 깔때기에 여과하여 수집하고, 진공하에 건조하여 원하는 산물을 얻었다(11g). 1H NMR (DMSO-d6): d 1.30 (t, J=7Hz, 3H), d 2.46 (s, 3H), d 2.99 (d, J=5Hz, 3H), d 4.29 (q, J=7Hz, 2H), d 8.09 (br, s, 1H), d 8.53 (s, 1H).
합성예 2. (4-( 메틸아미노 )-2-( 메틸설파닐 )피리미딘-5-일)메탄올
리튬 알루미늄 하이드리드(3.86g, 97.7mmol)를 질소 분위기 하에 THF에 현탁시키고, 드라이 아이스로 냉각하였다. 합성예 1의 화합물(9g, 48.5mmol)을 THF에 용해하고, 반응 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서 냉각된 LAH 용액에 적가하였다. 그 반응물을 실온으로 되게 하고 밤새 교반하였다. (TLC에 의해 모니터된) 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 물(5ml), 15% NaOH(10ml), 및 그 다음 다시 물(15ml)을 첨가하여 담금질하였다. 침전된 백색 고형물을 여과하고, 그 여과물을 진공하에 증발시켜 연한 노란색 고형물로서 원하는 산물을 얻었다(6g). 1H NMR (DMSO-d6): d 2.57 (s, 3H), d 3.00 (d, 3H), d 4.40 (s, 2H), d 5.22 (m, 1H), d 6.95 (br, s, 1H), d 7.96 (s, 1H).
합성예 3. (4-( 메틸아미노 )-2-( 메틸설파닐 )피리미딘-5- 카르복스알데히드 )
합성예 2의 화합물(6g, 32.3mmol)을 클로로포름에 용해하고, 여기에 MnO2(14.46g, 166.3mmol)를 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 추가 부의 MnO2(6.19g, 71.2mmol)를 첨가하고, 6시간 동안 연속 교반하였다. 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 고형물을 제거하고, 클로로포름으로 전체적으로 세정하였다. 진공하에 클로로포름을 증발시켜 백색 결정 고형물로서 원하는 산물을 얻었다(4.8g). 1H NMR (DMSO-d6): d 2.50 (s, 3H), d 3.12 (d, J=5 Hz, 3H), d 8.47 (s, 1H), d 8.60 (br, s, 1H), d 9.72 (s, 1H).
제조 실시예
실시예 1a-1h. 6- 아릴설포닐 -8- 메틸 -2- 메틸설파닐피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온 화합물의 제조
Figure 112012057453427-pct00032
합성예 3(1g, 7.2mmol)의 화합물, 1.2 당량의 치환된 또는 비치환된 아릴설포닐 아세트산(Ar1-SO2CH2CO2H) 및 촉매량의 벤질아민의 혼합물을 아세트산(10ml)에 취하고, 밤새 환류하였다. (TLC에 의해 모니터된) 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 침전된 산물을 여과 및 건조하였다. 적절한 곳에서, 반응 혼합물을 헥산으로 희석하여 고형 산물을 침전하였다. 그 고형물을 포화 소듐 비카보네이트 및 물로 세정하고, 진공하에 건조하였다. 그 원료 산물(crude product)을 2-프로판올에 재결정화하여 하기에 열거한 바와 같이 순수 산물로서 실시예 1a-1i의 화합물을 얻었다.
실시예 1a: Ar1 = 페닐: 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), δ 3.50 (s, 3H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), δ 8.00-8.02 (m, 2H), δ 9.02 (s, 1H), δ 9.19 (s, 1H).
실시예 1b: Ar1 = 4-클로로페닐: 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (CDCl3): δ 2.57 (s, 3H), δ 3.60 (s, 3H), 7.25 (d, J=7.8 Hz, 2H), δ 8.00 (d, J=7.8 Hz, 2H), δ 8.64 (s, 1H), δ 8.73 (s, 1H).
실시예 1c: Ar1 = 4-플루오로페닐: 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), δ 3.61 (s, 3H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2H), δ 8.12 (d, J=8.2 Hz, 2H), δ 8.63 (s, 1H), δ 8.77 (s, 1H).
실시예 1d: Ar1 = 4-메틸페닐: 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.39 (s, 3H), δ 2.61 (s, 3H), δ 3.50 (s, 3H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), d 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), δ 8.99 (s, 1H), δ 9.10 (s,1H).
실시예 1e: Ar1 = 4-브로보페닐: 6-(4-브로모페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.62 (s, 3H), δ 3.51 (s, 3H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), δ 7.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), δ 9.03 (s, 1H), δ 9.20 (s, 1H).
실시예 1f: Ar1 = 4-카보메톡시페닐: 메틸 4-(7,8-디히드로-8-메틸-2-(메틸설파닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조에이트. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.41 (s, 3H), δ 3.30 (s, 3H), δ 3.71 (s, 3H), 7.94 (s, 4H), δ 8.86 (s, 1H), δ 9.01 (s, 1H).
실시예 1g: Ar1 = 4-메톡시페닐: 6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.60 (s, 3H), δ 3.51 (s, 3H), δ 3.84 (s, 3H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 2H), δ 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), δ 8.96 (s, 1H), δ 9.17(s,1H).
실시예 1h: Ar1 = 3-클로로-4-플루오로페닐: 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.79 (s, 3H), δ 3.42 (s, 3H), 7.54-7.59 (m, 1H), δ 7.90-7.93 (m, 1H), δ 8.03-8.06 (m, 1H), δ 9.03 (s, 1H), δ 9.38 (s, 1H).
실시예 2a-2h. 6- 아릴설포닐 -8- 메틸 -2- 메틸설피닐피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온 화합물의 제조
Figure 112012057453427-pct00033
m-클로로퍼옥시벤조산(5.25mmol)을 클로로포름에 담긴 각 실시예 1a-1h의 화합물(3.5mmol)의 아이스 콜드 용액에 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. (TLC에 의해 모니터된) 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조하였다. 유기층을 농축하여 하기 열거된 바와 같이 각각 실시예 2a-2h의 화합물을 얻었으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용되었다.
실시예 2a: Ar1=페닐:8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2b: Ar1=4-클로로페닐:6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2c: Ar1=4-플루오로페닐:6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2d: Ar1=4-메틸페닐:8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2e: Ar1=4-브로모페닐:6-(4-브로모페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2f: Ar1=4-카보메톡시페닐:메틸 4-(7,8-디히드로-8-메틸-2-(메틸설피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조에이트.
실시예 2g: Ar1=4-메톡시페닐:6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
실시예 2h: Ar1=3-클로로-4-플루오로페닐:6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온.
하기 절차가 실시예 3-68의 화합물을 제조하는데 사용되었다.
실시예 3. 2-(4- 클로로페닐아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
톨루엔에 담긴 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(1eq) 및 4-클로로아닐린(1.5eq)의 혼합물을 밤새 환류하였다. (TLC에 의해 모니터된) 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 분리된 고형물을 여과하고, 헥산으로 세정하고, 건조하여 원하는 화합물을 얻었다.
실시예 4. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-2-(4- 메톡시페닐아미노 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
4-클로로아닐린을 4-메톡시아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 5. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 메틸 -2-(퀴놀린-3- 일아미노 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
4-클로로아닐린을 3-아미노퀴놀린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 6. 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 7. 2-(3-모폴리노프로필아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
4-클로로아닐린을 3-모폴리노프로판으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 8. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-2-(4- 아세틸피페라진 -1-일)-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
4-클로로아닐린을 4-아세틸피페라진으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 9. 2-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8-메 틸피리도[2,3-d]피리미 딘-7(8H)-온
4-클로로아닐린을 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 10. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-(4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 11. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 12. 2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일아미노 )-6-(4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 13. 2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-6-(4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-인다졸-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 14. 8- 메틸 -2-(퀴놀린-8- 일아미노 )-6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 8-아미노퀴놀린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 15. 8- 메틸 -2-(퀴놀린-6- 일아미노 )-6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노퀴놀린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 16. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-8- 메틸 -6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 17. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-8- 메틸 -6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 18. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(4- 브로모페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-브로모페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 19. 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 20. 2-(4- 메톡시페닐아미노 )-8- 메틸 -6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-메톡시아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 21. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-8- 메틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 22. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-8- 메틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 23. 8- 메틸 -6-( 페닐설포닐 )-2-(퀴놀린-6- 일아미노 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노퀴놀린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 24. 2-(1H-인돌-6- 일아미노 )-6-(4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 25. 2-(1H-인돌-6- 일아미노 )-8- 메틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 26. 메틸 4-(2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-7,8- 디히드로 -8- 메틸 -7- 옥소피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 일설포닐 ) 벤조에이트
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 메틸 4-(7,8-디히드로-8-메틸-2-(메틸설피닐)-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조에이트로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 27. 2-(2- 옥소인돌린 -5- 일아미노 )-8- 메틸 -6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 28. 2-(1H-인돌-6- 일아미노 )-8- 메틸 -6- 토실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-메틸-2-(메틸설피닐)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 29. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(4- 메톡시페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 30. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-(4- 메톡시페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 31. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 32. 2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
4-클로로아닐린을 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 33. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )-8-메틸피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 34. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )-8-메틸피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 35. 2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 36. 2-(2- 옥소인돌린 -5- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 37. 4-(2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-7,8- 디히드로 -8- 메틸 -7- 옥소피리도[2,3-d]피리미딘 -6- 일설포닐 )벤조산
메탄올(20ml)에 담긴 실시예 40의 아이스 냉각 용액(0.3g, 0.61mmol)에 5% 수성 소듐 히드록시드(10ml)를 교반하면서 첨가하였다. 첨가 후, 그 반응 혼합물을 60℃로 1시간 동안 서서히 가열하였다. (TLC에 의해 모니터된) 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 희석 염산으로 중화하였다. 침전된 갈색 고형물을 여과하고, 진공 하에 건조하여 상기 명칭의 화합물을 얻었다(0.12g).
실시예 38. 2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )-8-메 틸피리도[2,3-d]피리미 딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-인다졸-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 39. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
단계 39a. 페닐설포닐아세트산을 2,4-디플루오로페닐설포닐아세트산으로 대체하여, 실시예 1a의 절차에 따라 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 39b. 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2a의 절차에 따라 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 39c. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체한 것을 제외하고, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 40. 2-(1H- 인다졸 -5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1H-인다졸-5-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 41. 6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-2-(2- 옥소인돌린 -5- 일아미노 )-8-메틸피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌린-2-온으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 42. 6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-2-(2- 모폴리노에틸아미노 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 2-모폴리노에틸아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 43. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(4- 히드록시페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
단계 43a. 페닐설포닐아세트산을 4-히드록시페닐설포닐아세트산으로 대체하여, 실시예 1a의 절차에 따라 6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 43b. 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2a의 절차에 따라 6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 43c. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 44. 2-(1H-인돌-6- 일아미노 )-6-( 페닐설포닐 )-8- 프로필피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
단계 44a. 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2a의 절차에 따라 2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 44b. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 6-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 45. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-( 페닐설포닐 )-8- 프로필피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 46. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐설포닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
단계 46a. 메틸아민을 암모니아로 대체하고, 실시예 1h에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)을 제조하였다.
단계 46b. 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2h의 절차에 따라 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 46c. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 47. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-( 페닐설포닐 )-8- 프로필피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 44a)으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 48. 2-( 메틸설파닐 )-6-( 페닐설포닐 )-8- 프로필피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
메틸아민을 n-프로필아민으로 대체하고, 실시예 1a에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 50. 2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
단계 50a. 메틸아민을 시클로헥실아민으로 대체하고, 실시예 1b에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 50b. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2b의 절차에 따라 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 50c. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 51. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 50b)으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 52. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-2-(4- 모폴리노페닐아미노 )-8- 시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 50b)으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-모폴리노아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 53. 2-(1H-인돌-4- 일아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(실시예 50b)으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 54. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-8-에틸-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
단계 54a. 메틸아민을 에틸아민으로 대체하고, 실시예 1a에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 8-에틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 54b. 8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-에틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2a의 절차에 따라 8-에틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 제조하였다.
단계 54c. 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-에틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 55. 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-8- 시클로펜틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-아미노인돌로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 56. 2-(4- 메톡시페닐아미노 )-8- 시클로펜틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-메톡시아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 57. 8- 시클로펜틸 -2-(4-(5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 58. 2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 시클로페닐피리도[2,3-d]피리미딘 -78H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 59. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 시클로펜틸 -2-( 메틸설피닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2b의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 60. 6-(4- 클로로페닐설포닐 )-8- 시클로펜틸 -2-( 메틸설파닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
메틸아민을 시클로펜틸아민으로 대체하고, 실시예 1b에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여 합성예 1-3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 61. 8- 시클로펜틸 -2-( 시클로펜틸아미노 )-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 시클로펜틸아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 62. 2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 3,4,5-트리메톡시아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 63. 2-(4- 모폴리노페닐아미노 )-8- 시클로펜틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-모폴리노아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 64. 2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐아미노 )-8- 시클로펜틸 -6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 65. 2-(5-(4- 테르트 - 부톡시카보닐피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )-8-시 클로펜 틸-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d] 피리미딘-7 (8H)-온
6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하고, 4-클로로아닐린을 5-(4-(t-BOC)-피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로 대체하여, 실시예 3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 66. 8- 시클로펜틸 -2-( 메틸설피닐 )-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d] 피리미딘-7 (8H)-온
8-메틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온을 8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 대체하여, 실시예 2a의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 67. 8- 시클로펜틸 -2-( 메틸설파닐 )-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
메틸아민을 시클로펜틸아민으로 대체하고, 실시예 1a에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 68. 2-( 메틸설파닐 )-6-( 페닐설포닐 )피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
메틸아민을 암모니아로 대체하고, 실시예 1a에서 이에 따라 얻어진 산물로 대체하여, 합성예 1-3의 절차에 따라 상기 명칭의 화합물을 제조하였다.
실시예 3-68의 화합물을 이의 구조식 및 대표적인 특성화 데이터와 함께 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112012057453427-pct00034
Figure 112012057453427-pct00035
Figure 112012057453427-pct00036
Figure 112012057453427-pct00037
Figure 112012057453427-pct00038
Figure 112017019638346-pct00096

Figure 112012057453427-pct00040
Figure 112012057453427-pct00041
Figure 112012057453427-pct00042
Figure 112012057453427-pct00043
Figure 112012057453427-pct00044
Figure 112012057453427-pct00045
Figure 112012057453427-pct00046
Figure 112012057453427-pct00047
Figure 112012057453427-pct00048
Figure 112012057453427-pct00049
Figure 112012057453427-pct00050
Figure 112012057453427-pct00051
Figure 112012057453427-pct00052
Figure 112012057453427-pct00053
Figure 112012057453427-pct00054
Figure 112012057453427-pct00055
Figure 112012057453427-pct00056
Figure 112012057453427-pct00057
Figure 112012057453427-pct00058
Figure 112012057453427-pct00059
Figure 112012057453427-pct00060
Figure 112012057453427-pct00061
Figure 112012057453427-pct00062
Figure 112012057453427-pct00063
Figure 112012057453427-pct00064
Figure 112012057453427-pct00065
Figure 112012057453427-pct00066
Figure 112012057453427-pct00067
Figure 112012057453427-pct00068
Figure 112012057453427-pct00069
Figure 112012057453427-pct00070
Figure 112012057453427-pct00071
Figure 112012057453427-pct00072

생물학 실시예 1
본 발명의 화합물이 종양 세포주에 미치는 영향의 조사
본 발명의 화합물의 종양 세포에 대한 영향을 Latham et al.(Oncogene 12:827-837(1996))에 의해 기술된 분석법에 의해 조사하였다. 종양 세포 K562(만성 골수성 백혈병; 백혈병 세포주 + Bcr-Abl에 대한 ve) 또는 DU145(전립선암)를 2.5 x 104 cells/well의 세포 밀도로 12-웰 플래이팅하였다. 플래이팅된 세포는 24시간 후에 0.01-100μM 범위의 다양한 농도로 DMSO에 용해된 본 발명의 화합물로 처리되었다. 96시간 후에, 상기 플래이트를 10배율로 도립현미경(Olympus CK-2) 하에서 관찰하고, 화합물 활성을 물리적 관찰에 의해 주시하였다. 필요에 따라, 생존 세포의 총수를 상기 웰을 트립신처리하고, 헤마토사이토미터를 이용한 트립판 블루 익스클루션에 의해 검출되는 생존 세포의 수를 셈으로써 조사하였다.
표 2에 나타낸 바와 같은 대표적인 화합물들을 상기 방법에 의해 시험하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
유사한 방법을 이용하여, 실시예 12 및 실시예 40의 화합물을 두 정상 세포주, HFL(인간 섬유아세포) 및 hMSC(인간 골수 줄기 세포) 상에서 시험하였다. 상기 화합물들은 종양 세포에서 사멸을 일으키는 농도 보다 5배 더 높은 농도에서도 정상 세포들을 사멸시키지 않았다.
Figure 112012057453427-pct00073
Figure 112012057453427-pct00074
Figure 112012057453427-pct00075
Figure 112012057453427-pct00076

생물학 실시예 2
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온이 종양 세포주에 미치는 영향
실시예 39, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 화합물은 다음과 같이 다양한 종양 세포주에 대한 영향을 추가로 시험되었다. 시험은 Latham et al.(Oncogene 12:827-837(1996))에 의해 기술된 바와 같다. 종양 세포들을 2.5x104 cells/well의 세포 밀도로 96-웰 디쉬에 플래이팅하였다. 24시간 후에, 플래이팅된 세포를 0.01-100μM 범위의 다양한 농도로 DMSO에 용해된 실시예 39 화합물로 처리하였다. 96시간 후에, 상기 플래이트를 10배율로 도립현미경(Olympus CK-2) 하에서 관찰하고(MOLT 4 및 U266B1 제외), 화합물 활성을 물리적 관찰에 의해 주시하였다. MOLT 4 및 U266B1은 120시간 후에 조사되었다. 필요에 따라, 생존 세포의 총수를 상기 웰을 트립신처리하고, 헤마토사이토미터를 이용한 트립판 블루 익스클루션에 의해 검출되는 생존 세포의 수를 셈으로써 조사하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112012057453427-pct00077
생물학 실시예 3
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온이 종양 세포주에 미치는 영향
실시예 39, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 화합물은 다음과 같이 다양한 종양 세포주에 대한 영향을 추가로 시험되었다. 세포들(1x105)을 6-웰 디쉬에 플래이팅하고, 24시간 후에, 시험 화합물을 2 log 희석(1-100μM)으로 5가지 다른 농도로 첨가하였다. 96시간 연속 처리 후, 트립판 블루로 염색하고, 헤마토사이토미터를 이용하여 각 웰에 잔존하는 비-염색 세포(생존)의 수를 셈으로써 생존 세포의 총수를 조사하였다. 잔존 생존 세포의 퍼센트를 다음과 같이 산출하였다: #생존 세포(화합물 처리)/#생존 세포(DMSO 처리)*100. GI50(성장 억제의 50% 순 손실을 일으키는 약물 농도)를 조사하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
Figure 112012057453427-pct00078
생물학 실시예 4
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온의 키나아제 프로파일링
실시예 39, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 화합물을 하기 표 5에 나타낸 키나아제에 대한 키나아제 억제 시험에 적용하였다. 화합물들은 10μM로 시작하여 10배 연속 희석으로 5 투여 IC50 모드로 시험되었다. 공지된 단백질 키나아제 인히비터인 스타우로스포린은 20μM로 시작하여 3배 연속 희석으로 5 투여 IC50 모드로 시험되었다. 그 결과를 표 5에 나타내었다. 시험 결과, 실시예 39의 화합물이 키나아제 Plk2에 고 선택적인 키나아제 인히비터인 것으로 나타났다.
Figure 112012057453427-pct00079
Figure 112012057453427-pct00080

생물학 실시예 5
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온의 Plk 키나아제 억제
실시예 39, 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온의 화합물을 Plk2에 대한 화합물의 선택성을 입증하는 다음과 같은 Plk 키나아제(Plk1, Plk2, Plk3 또는 Plk4) 억제 시험에 적용하였다. 10ng의 재조합 Plk 키나아제를 하기 표시된 농도의 실시예 39 화합물 또는 워트만닌(Plk 키나아제 인히비터)으로 실온에서 30분간 배양하였다. 키나아제 반응은 기질 혼합물(5μM ATP, 10μCi γ32P-ATP, 1μg α-카세인, 10mM MgCl2)을 30℃에서 15분간 첨가하여 시작하였다. 반응은 PE30 필터매트 상에 스폿팅된 3% 인산에 의해 중지되고, 세정, 건조하고 섬광계수에 적용하였다. IC50 값을 얻기 위해 가변 슬로프를 갖는 비선형 회귀 플롯으로서 GraphPad Prism4 소프트웨어를 이용하여 (백그라운드 서브트랙션 후) 데이터를 도시하였다. 그 결과를 도 1a(2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온) 및 도 1b(워트만닌)에 나타내었다.
시험 결과, 실시예 39 화합물은 PLK-2의 강력한 인히비터이며, PLK-1, PLK-3 및 PLK-4에 대해 억제 활성을 거의 나타내지 않거나 억제 활성이 없는 것으로 나타났다. 양성 대조군인 워트만닌은 Plk-1, 2 및 3에 대해 나노몰의 억제 활성을 나타내었다.
생물학 실시예 6
Plk2 와 2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리 도[ 2,3-d]피리미딘 -7(8H)-온 사이의 직접적인 상호작용의 확립
실시예 39 화합물과 Plk2의 직접적인 상호작용은 상기 화합물의 바이오틴화 형태를 이용한 친화도 분석에 의해 확인하였다. 상기 화합물의 바이오틴화 형태의 농도를 증가시키면서 U2OS 세포주로부터 유도된 U2OS 용해물(0.6mg/ml)과 함께 2시간 동안 배양하였다. 바이오틴화 실시예 39 화합물의 배양 농도를 도 2에 나타내었다. 스트렙타비딘-컨쥬게이티드 아가로즈 비드를 사용하여 이의 상호작용 단백질과의 복합체에서 바이오틴화 화합물을 끌어당겼다. 사전승인된 스트렙타비딘 비드를 각 반응 혼합물에 첨가하고, 4℃에서 밤새 배양하였다. 상기 비드를 세정하고, SDS-PAGE 로딩 버퍼로 블로팅하고, 10% 아크릴아미드 변성 겔 상에 런닝하였다. 경합 어세이를 위해, 바이오틴화 실시예 39 화합물을 유리 실시예 39 화합물의 농도를 증가시키면서 이와 혼합하였다. 웨스턴 블롯팅은 항-Plk2 항체를 사용하여 수행하였다.
Plk2가 실시예 39 화합물-바이오틴 복합체와 복합체를 형성할 수 있었음을 입증하는 도 2에 나타낸 시험 결과는 투여량-의존 방식이다. 이러한 상호작용은 유리(바이오틴화되지 않은) 실시예 39 화합물에 의해 쉽게 경합될 수 없었으며, 이는 또한 투여량 의존 방식이었다.
생물학 실시예 7
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온에 의한 종양 세포의 세포사멸 유도
A. 실시예 39 화합물에 의한 U2OS 골육종 세포의 세포사멸의 투여량-의존적 유도는 다음과 같이 입증되었다. U2OS 세포를 실시예 39 화합물의 농도를 증가시키면서 24시간 동안 처리하였다. 세포 생존율은 5% CO2 하에 37℃에서 3시간 동안 Cell Titer Blue 시약(Promega)으로 세포를 배양함으로써 측정하였다. 그 후, 카스파라제 3/7 활성 유도를 분석하기 위해 실온에서 1시간 동안 Caspase Glo 시약(Promega)으로 상기 세포를 배양하였다.
도 3의 실험 결과는, 실시예 39의 화합물이 투여량-의존적 형태로 U2OS 골육종 세포의 세포사멸을 유도하고, 투여량-의존적 형태로 카스파아제 3/7 활성 유도를 일으키는 것으로 나타났다. 형광발생 기질(Cell Titer Blue)의 감소에 의해 측정되는, 세포 생존율의 수반적인 투여량-의존적 감소가 동일한 셋트의 세포에서 관찰되었다.
B. 추가 실험에서, U2OS 골육종 세포를 커버슬립 상에 플래이팅하고, DMSO 또는 1μM의 실시예 39 화합물로 24시간 처리하였다. 그 세포들을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, FITC와 컨쥬게이트된 안티-알파 튜블린 항체로, 그 다음 5㎍/ml DAPI 염색으로 염색하였다. 상기 커버슬립을 인사이트 디지털 카메라 시스템이 장착된 올림푸스 현미경을 사용하여 100배율로 형광 현미경 검사로 가시화되었다. 다중 스핀틀 형태가 실시예 39 화합물-처리된 USOS 세포에서 관찰되었으나, DMSO-처리된 세포에서는 관찰되지 않았다. 1μM 농도에서, 처리된 세포의 95% 이상이 다극 스핀들로 유사분열 정지되었으며, 이는 유사분열 카타스트로프를 나타내는 것이었다.
생물학 실시예 8
2-(1H-인돌-5- 일아미노 )-6-(2,4- 디플루오로페닐설포닐 )-8- 메틸피리도[2,3-d] 피리미딘-7(8H)-온의 안전성 프로파일
A. 하기 독성 시험은 실시예 39 화합물의 포유류 독성을 임상시험으로 기존의 Plk1 인히비터인 BI-2536(Boehringer Ingelheim Pharma, Ingelheim, Germany)과 비교하여 수행하였다. 그룹당 3마리의 CD-1 암컷 마우스를 사용하였다. 약물은 100mg/kg으로 복막 내로 투여하였다. 생존성, 독성의 징후 및 체중을 다음 7일에 걸쳐 관찰하였다. 실시예 39 화합물로 주입된 마우스의 독성의 무징후 및 100% 생존율이 관찰되었으며, 뿐만 아니라, 플라시보에서도 동일한 결과가 관찰되었다. 실시예 39 화합물 및 플라시보로 주입된 마우스에서 체중 감소가 관찰되지 않았다. BI-2536으로 주입된 셋트에서, 2마리의 마우스가 24시간 내에 사망하였고, 3번째 마우스는 72시간 내에 사망하였으며, 이는 주입 후 1일에 독성의 징후를 나타낸다. 비교를 통한 체중 분석은 동물들의 조기 사망으로 인해 이러한 화합물에 대해 수행할 수 없었다. 이러한 관찰은 BI2536의 공지된 독성과 부합하는 것이었다. 별도의 실험에서, CD-1 암컷 마우스에 200mg/kg의 실시예 39 화합물을 주입하고, 독성 징후 및 생존율을 조사하였다. 이러한 처리 후, 주입 후 10일 넘게 100% 생존율이 관찰되었다. 이러한 시험은 강력한 PLK1 인히비터인 BI-2536이 100mg/kg 투여량으로 마우스에서 독성을 유발함에도 불구하고, PLK2를 특이적으로 억제하는 실시예 39 화합물은 포유류에서 매우 잘 용인되는 것을 제시한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌들은 이의 전문이 참조로 편입된다. 본 발명은 본 발명의 정신 또는 본질적인 속성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있으며, 이에 따라 참조는 상기 상세한 설명보다는 본 발명의 범위를 나타내는 첨부된 청구범위로 이루어져야 한다.

Claims (61)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017019638346-pct00081

    상기 식에서,
    A는 S(O)m 또는 NRA이며;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2는
    -(C1-C6)알킬;
    -(C3-C7)시클로알킬;
    -(CH2)r-모폴리노;
    4-위치에서 (C1-C6)알킬로 치환된 -(CH2)r-피페라지닐;
    -C(=O)O-(C1-C6)알킬로 4-위치에서 치환된 피리디닐;
    할로겐; -OR3; -(C1-C6)알킬로 4-위치에서 치환된 피페라지닐; 및 모폴리노로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐;
    퀴놀리닐;
    인돌릴;
    인다졸릴;
    피롤로피리미디닐; 및
    옥소인돌리닐
    로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    n은 2이며;
    r은 1, 2, 3 또는 4이며;
    RA는 수소이거나, 또는 RA 및 R2는 결합하여, -C(=O)-(C1-C6)알킬 또는 4-트리플루오로메틸피리딜로 4-위치에서 선택적으로 치환된 피페라지닐을 형성하며;
    Ar1은 비치환된 페닐 및 (C1-C6)알킬, 할로겐, -C(=O)R3, -C(=O)OR3 및 -OR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5의 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    각 R3은 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 NRA인, 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 (C3-C7)시클로알킬 또는 (C1-C6)알킬인, 화합물 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    2-(5-(4-테르트-부톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-모폴리노페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(3,4,5-트리메톡시페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로페닐피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)피페라진-1-일)-6-페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-메톡시페닐아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-모폴리노페닐아미노)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-클로로페닐아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸-2-(퀴놀린-3-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(3-모폴리노프로필아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-2-(퀴놀린-8-일아미노)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-2-(퀴놀린-5-일아미노)-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(4-메톡시페닐아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-메틸-6-(페닐설포닐)-2-(퀴놀린-6-일아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-2-(2-모폴리노에틸아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-시클로펜틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로헥실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인다졸-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-2-(2-옥소인돌린-5-일아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리돌[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-브로모페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-(4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-8-메틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 메틸 4-(2-(1H-인돌-5-일아미노)-7,8-디히드로-8-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조에이트; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-8-에틸-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-8-메틸-6-토실피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(4-클로로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-6-일아미노)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-4-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(4-히드록시페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 4-(2-(1H-인돌-5-일아미노)-7,8-디히드로-8-메틸-7-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일설포닐)벤조산; 및 이의 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 화합물.
  9. 제3항에 있어서,
    2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 염인, 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    2-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(3-클로로-4-플루오로페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 염인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    A는 S(O)m이며, R2는 (C1-C6)알킬이며, R1은 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이며, 그리고 m은 0 또는 1인, 화합물 또는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)-8-프로필피리돌[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)-6-(페닐설포닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(4-클로로페닐설포닐)-8-시클로펜틸-2-(메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-(메틸설파닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 6-(2,4-디플루오로페닐설포닐)-8-메틸-2-메틸설피닐)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온; 및 6-(페닐설포닐)-2-(페닐설파닐)-8-프로필피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 화합물.
  13. 약학적으로 허용되는 담체 및 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 신생아에서 혈관종증, 2차 진행성 다발성 경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 만성 진행성 골수발생 질병, 신경섬유종증, 신경절신경종증, 켈로이드 형성, 뼈의 파젯 질병, 유방의 섬유낭성 질환, 자궁 유섬유종, 페이로니병, 듀프렌병, 재협착, 양성 증식성 유방 질환, 양성 전립성 과형성, X-연관 림프세포 증식성 질환, 이식후 림프세포 증식성 질환, 시력 감퇴, 망막증, 증식성 초자체망막증, 비암성 림프세포 증식성 질환 및 암으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 세포 증식성 질환 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 암은 난소암; 자궁경부암; 유방암; 전립선암; 고환암, 폐암, 신장암; 결장암; 피부암; 뇌암; 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구 백혈병 및 만성 림프구 백혈병을 포함하는 백혈병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  15. 화학식 I-a
    Figure 112017019638346-pct00084

    (상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 비치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 기는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; 4-메틸피페라진-1-일; 4-BOC-피페라진-1-일; 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴, 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 (C6-C10)아릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 치환체로 치환되며;
    각 R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 2이며; 그리고
    r은 1, 2, 3 또는 4이다.)
    에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 하기 화학식의 알데히드를
    Figure 112017019638346-pct00085

    화학식 Ar1-SO2-CH2CO2R(여기서, R은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)의 아릴설포닐아세트 산 또는 에스테르로 처리하는 단계; 및
    (2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-a의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-a에 따른 화합물을 제조하는 방법.
  16. 화학식 I-b
    Figure 112017019638346-pct00086

    (상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 비치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 기는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; 4-메틸피페라진-1-일; 4-BOC-피페라진-1-일; 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴, 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 (C6-C10)아릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 치환체로 치환되며;
    각 R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 2이며; 그리고
    r은 1, 2, 3 또는 4이다.)
    을 갖는 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 염을
    Figure 112017019638346-pct00097

    (상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 비치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클, 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 여기서 상기 치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 -(CH2)r-(C2-C7)헤테로시클 및 치환된 (C2-C9)헤테로시클릴 기는 (C1-C6)알킬; (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C2-C9)헤테로시클릴; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; -OP(=O)(OR4)2; 4-메틸피페라진-1-일; 4-BOC-피페라진-1-일; 및 4-아세틸피페라진-1-일로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Ar1은 비치환된 (C6-C10)아릴, 치환된 (C6-C10)아릴, 비치환된 (C2-C9)헤테로아릴, 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 치환된 (C6-C10)아릴 및 치환된 (C2-C9)헤테로아릴 기는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐; (C2-C6)알키닐; 할로겐; -C≡N; -NO2; -C(=O)R3; -C(=O)OR3; -C(=O)NR3 2; -C(=NR3)NR3 2; -OR3; -OC(=O)(C1-C6)알킬; -OC(=O)O(C1-C6)알킬; -OC(=O)NR3 2; -NR3 2; -NR3C(=O)R3; -NR3C(=O)O(C1-C6)알킬; -NR3C(=O)NR3 2; -NR3SO2R3; -SR3; -S(O)R3; -SO2R3; -OSO2(C1-C6)알킬; -SO2NR3 2; (C1-C3)퍼플루오로알킬; -(C2-C6)알킬렌-OR3; -O(C2-C6)알킬렌-N((C1-C6)알킬)2; -P(=O)(OR4)2; 및 -OP(=O)(OR4)2로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5의 치환체로 치환되며;
    각 R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    각 R4는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    n은 2이며; 그리고
    r은 1, 2, 3 또는 4이다.)
    설피드를 설폭시드로 산화시킬 수 있는 산화제로 처리하는 단계; 및
    (2) 그 반응 산물로부터 화학식 I-b의 화합물 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I-b을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
  17. 화학식 III'
    Figure 112017019638346-pct00098

    을 갖는 제2항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (1) 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을
    Figure 112017019638346-pct00089

    (상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)알킬 및 (C3-C7)시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 인돌릴; 인다졸릴; 피롤로피르미디닐; 및 옥소인돌리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    n은 2이며;
    Ar1은 비치환된 페닐 및 (C1-C6)알킬, 할로겐, -C(=O)R3, -C(=O)OR3 및 -OR3로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5의 치환체로 치환된 페닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되며; 그리고
    R3는 수소 및 (C1-C6)알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.)
    화학식 R2-NH2의 아민으로 처리하는 단계
    (상기 식에서,
    R2는 인돌릴; 인다졸릴; 피롤로피르미디닐; 및 옥소인돌리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.); 및
    (2) 그 반응 산물로부터 화학식 III'의 화합물, 또는 이러한 화합물의 염을 분리하는 단계
    를 포함하는, 화학식 III'을 갖는 제2항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
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