KR20090068277A - 키나아제 억제제 - Google Patents

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KR20090068277A
KR20090068277A KR1020097009595A KR20097009595A KR20090068277A KR 20090068277 A KR20090068277 A KR 20090068277A KR 1020097009595 A KR1020097009595 A KR 1020097009595A KR 20097009595 A KR20097009595 A KR 20097009595A KR 20090068277 A KR20090068277 A KR 20090068277A
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제이슨 더블유. 브라운
큉 동
브히마 알. 파라셀리
제프리 알란 스태포드
미카엘 비. 웰러스
하산티 위제스케라
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 (I)로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함하는 키나아제와 함께 사용하기 위한 화합물이 제공된다.
Figure 112009027860286-PCT00543
식 중에서, 변수들은 본원에 정의한 바와 같다. 또한, 그러한 화합물을 포함하는 의약 조성물, 키트 및 제품과, 상기 화합물의 제조 방법 및 그 제조에 유용한 중간체와, 상기 화합물의 이용 방법이 제공된다.

Description

키나아제 억제제{KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나아제 억제에 사용되는 화합물 및 그 조성물, 이들 화합물을 포함하는 키트 및 제품에 관한 것이다. 또한 본 발명은 키나아제를 억제하는 방법과 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오로라(Aurora) 키나아제 억제제; 그 조성물, 이들 화합물을 포함하는 키트 및 제품; 오로라 키나아제를 억제하는 방법; 및 오로라 키나아제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포스포릴 전달을 촉진 및/또는 ATP/GTP 뉴클레오티드를 결합시키는 효소의 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 상기 억제제 및 조성물을 포함하는 키트 및 제품, 상기 억제제 및 조성물의 제조 방법, 및 상기 억제제 및 억제제 조성물의 이용 방법에 관한 것이다. 상기 억제제 및 이들을 포함하는 조성물은 키나아제를 비롯한 포스포릴 전이 효소 (phosphoryl transferases)와 관련이 있는 질환, 이들 질환의 증상 또는 키나아제를 비롯한 포스포릴 전이 효소에 의하여 매개되는 기타의 생리적인 사건의 영향을 치료 또는 조절하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명은 억제제 화합물의 제조 방법과, 키나아제를 비롯한 1종 이상의 포스포릴 전이 효소 활성과 관련이 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
포스포릴 전이 효소는 인 함유 기를 하나의 기질로부터 다른 기질로 이동시키는 커다란 족의 효소들이다. 국제 생화학 및 분자 생물학 연합 명명 위원회에 의하여 기술된 조약에서 이들 유형의 효소는 2.7.-.-로 시작되는 엔자임 커미션 (EC) 번호를 갖는다 (Bairoch A., The 효소 database in Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000) 참조).
키나아제는 포스포릴 전이의 촉매 작용을 하는 효소의 부류이다. 단백질 키나아제는 구조적으로 관련이 있는 포스포릴 전이 효소의 가장 큰 아족을 구성하며, 세포 내에서의 광범위한 신호 전달 과정의 조절을 담당한다. (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The 단백질 키나아제 Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, CA 참조). 단백질 키나아제는 이들의 구조 및 촉매 기능의 보존 때문에 통상의 선구 유전자 (ancestral gene)로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나아제는 유사한 250-300개의 아미노산 촉매 작용 도메인을 함유한다. 단백질 키나아제는 이들이 인산화하는 기질 (즉, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 히스티딘, 등)에 따른 족으로 분류될 수 있다. 단백질 키나아제 서열 모티프는 일반적으로 이들 키나아제 족의 각각에 대응하는 것으로 확인되었다 (예를 들면, Hanks, S.K.; Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Kinghton 외, Science, 253:407-414 (1991); Hiles 외, Cell 70:419-429 (1992); Kunz 외, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos 외, EMBO J., 13:2352-2361 (1994) 참조). 지질 키나아제 (예를 들면, PI3K)은 단백질 키나아제와 구조적 유사항을 갖는 별개의 군의 키 나아제를 구성한다.
단백질 및 지질 키나아제는 단백질 또는 지질 등의 표적에 인산기를 가하는 것에 의한 증식, 성장, 분화, 대사, 세포 주기 (cell cycle events), 세포 자멸사, 운동, 전사, 암호 해독 및 기타의 신호 전달 과정을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다수의 서로 다른 세포 과정을 제어한다. 키나아제가 촉매 작용을 하는 인산화는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절 또는 제어할 수 있는 분자 온/오프 (on/off) 스위치로 작용한다. 다양한 세포외 신호 (호르몬, 신경 전달 물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기, 환경 또는 영양 스트레스 (nutritional stresses) 등에 응하여 표적 단백질의 인산화가 일어난다. 단백질 및 지질 키나아제는 신호 전달 경로에서 표적의 활성을 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성화 또는 비활성화하거나, 또는 조정하는 작용을 할 수 있다. 이들 표적은 예를 들면 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포 골결 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 포함할 수 있다. 결함이 있는 단백질 인산화의 제어에 기인하는 제어되지 않은 신호는 예를 들면 염증, 암, 알러지/천식, 면역 체계의 질환 및 증상, 중추 신경계 (CNS)의 질환 및 증상, 심장 혈관 질환, 피부과학 및 혈관 신생(angio유전자is)를 비롯한 다수의 질환 및 질환 증상에서 암시되어진다.
약리학적 표적으로서의 단백질 키나아제에 대한 초기의 관심은 다수의 바이러스성 종양 유전자가 구조적 효소 활성을 갖는 구조적으로 변형된 (modified) 세포 단백질 키나아제를 부호화한다는 발견에 의하여 고무되었다. 이러한 발견은 인간의 증식성 질환에 있어서 종양 유전자와 관련이 있는 단백질 키나아제의 잠재적 인 관련성을 나타내었다. 이어서, 예를 들면, 암, CNS 증상 및 면역 관련 질환을 비롯한 중요한 다수의 인간 질환의 병리학에 있어서 다수의 민감한 메커니즘에 의하여 유발되는 조절되지 않은 (deregulated) 단백질 키나아제 활성이 암시되었다. 따라서, 비정상적인 단백질 키나아제에 기인하는 질환 병리학 및/또는 증상을 차단할 수 있는 선택적인 단백질 키나아제 억제제의 개발이 큰 관심사로 떠오르고 있다.
암은 세포 분열, 분화 및 자멸성 세포 치사를 제어하는 정상적인 과정의 비조절(deregulation)에 기인한다. 단백질 키나아제는 이러한 조절 과정에서 중요한 역할을 한다. 그러한 키나아제의 부분적이고 비제한적인 목록은 ab1, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4, Flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및 Zap70을 포함한다. 포유 동물 생물학에 있어서, 이러한 단백질 키나아제는 미토겐(mitogen) 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 신호 전달 경로를 포함한다. MAPK 신호 전달 경로는 ras 유전자의 돌연변이 및 성장 인자 수용체의 비조절 등과 같이 통상적인 다수의 질환 관련 메커니즘에 의하여 부적절하게 활성화된다(Magnuson 외, Seminars in Cancer Biology 5:247-252 (1994)). 따라서, 본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 억제이다.
오로라(Aurora) 키나아제 (Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C)는 결장, 유방 및 기타의 고형 종양과 같은 인간의 암을 암시하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. Aurora-A (때로 AIK로 지칭되기도 함)는 세포 주기를 조절하는 단백질 인산화에 관여하는 것으로 여겨진다. 특히, Aurora-A는 유사 분열 중에 염색체의 정확한 분리를 제어하는 역할을 할 수 있다. 세포 주기의 잘못된 조절은 세포 증식 및 기타의 기형(abnormalities)을 유발할 수 있다. Aurora-A, Aurora-B 및 Aurora-C는 인간 결장직장암 조직에서 과발현되는 것으로 밝혀져 있다 (Bischoff 외, EMBO J., 17:3052-3065 (1998); Schumacher 외, J. Cell Biol. 143:1635-1646 (1998); Kimura 외, J. Biol. Chem., 272:13766-13771 (1997) 참조).
인간의 질병을 치료하기 위한 새로운 치료제를 발견하는 것에 대한 지속적인 요구가 존재한다. 단백질 키나아제, 특히, 이에 한정되는 것은 아니지만, Aurora-A, Aurora-B 및 Aurora-C는 특히 암, 당뇨병, 알츠하이머병 및 기타의 질환에서 중요한 역할을 하므로 새로운 치료제의 발견을 위하여 특별히 매력적인 표적이다.
발명의 요약
본 발명은 키나아제 억제 활성이 있는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 제품 및 키트를 제공한다.
한 가지 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 키나아제 억제제를 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 선택적으로 0.001%-100%의 본 발명에 따른 1종 이상의 키나아제 억제제를 포함할 수 있다. 이들 의약 조성물은 예를 들면, 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과(transbuccally), 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내(intraoccularly), 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의한), 피하, 지방내(intraadiposally), 관절내 또는 경막내를 비롯한 매우 다양한 경로에 의하여 투여 또는 공투여(coadministation)될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 서방 투여 제형으로 투여 또는 공투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 키나아제와 관련이 있는 질병 상태를 치료하기 위한 키트 및 기타의 제품에 관한 것이다.
한 가지 구체례에 있어서, 지시 사항에 따라 조합된 1종 이상의 본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 지시 사항은 상기 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타낸다. 상기 키트는 포장 재료를 포함할 수도 있다. 포장 재료는 조성물을 담는 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수도 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수 있다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 포장 재료와 조합된 1종 이상의 본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 제품이 제공된다. 상기 포장 재료는 조성물을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의로 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 표지를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수도 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트의 제조 방법이 제공된다. 예를 들면, 다수의 합성 계획안(schemes)이 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위하여 본원에서 제공된다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제품을 이용하는 방법 역시 제공된다.
한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 키나아제를 억제하는 데에 사용된다. 특히, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 오로라 키나아제를 억제하는 데에 사용된다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 화합물, 조성물, 키트 및 제품은 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 질병 상태를 치료하는 데에 사용된다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 화합물이 대상 (subject)에게 투여되고, 여기서 상기 대상 내의 키나아제 활성이 변화되고, 바람직하게는 감소된다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 화합물의 전구 약물을 대상에게 투여하는데, 상기 전구 약물은 생체 내에서 상기 화합물로 전환되어 키나아제를 억제한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 키나아제와 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 생체 내에서 키나아제를 억제하기 위하여 대상 내에 존재하도록 하는 것을 포함하는 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하고, 상기 제2 화합물이 생체 내에서 키나아제를 억제하는 것인 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 세포 증식 억제 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 키나아제에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있거나 또는 키나아제 억제제에 의하여 치료되는 것으로 알려져 있는 환자의 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 키나아제에 의하여 매개되는 것으로 알려져 있거나 또는 키나아제 억제제에 의하여 치료되는 것으로 알려져 있는 질병 상태의 치료에 사용되는 약제의 제조용으로 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 키나아제가 갖는 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상 내에 본 발명에 따른 화합물을 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 키나아제가 갖는 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하여 제2 화합물이 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 키나아제가 갖는 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물을 대상에게 투여하여 상기 화합물이 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함한다.
상기 모든 구체례에 있어서, 본 발명은 상기 화합물의 약학적으로 수용 가능한 모든 이온화 형태 (예를 들면, 염) 및 용매화물 (예를 들면, 수화물)을 포괄하고자 하는 것으로서, 이는 약학 제제를 이온화 또는 용매화 형태로 투여하는 것이 본 발명 분야에 알려져 있으므로 그러한 이온화 형태 및 용매화물이 특정되었는가에 무관하다는 점에 주목하여야 한다.
특별한 입체 화학이 특정되지 않는 한, 화합물에 대한 기재는 상기 화합물이 개개의 이성질체로서 또는 이성질체들의 혼합물로서 존재하는가와는 독립적으로, 모든 가능한 입체 이성질체 (즉, 키랄 중심의 개수에 따른 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체)를 포괄하고자 하는 것이라는 점 역시 주목하여야 한다. 또한, 달리 특정되지 않는 한, 화합물에 대한 기재는 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포괄하고자 하는 것이다. 청구범위와 관련하여 "화학식을 포함하는 화합물"이라는 용어는 특정의 청구항에서 달리 특별하게 특정하지 않는 한 화합물 및 약학적으로 수용 가능한 모든 이온화 형태 및 용매 화합물, 모든 가능한 입체 이성질체, 및 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포괄하고자 하는 것이다.
생체 내에서 변화되어 본 발명에 따른 화합물로 되는 전구 약물 역시 투여될 수 있다는 것에도 주목하여야 한다. 전구 약물의 전달이 특정되었는가에 무관하게, 본 발명의 화합물을 이용하는 다양한 방법은 생체 내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 전구 약물의 투여를 포함하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명의 특정의 화합물은 키나아제를 억제하기에 앞서 생체 내에서 변화되어 그 자체가 다른 화합물을 위한 전구 약물로 될 수도 있다는 것에도 주목하여야 한다. 이러한 다른 화합물의 전구 약물은 그 자체가 독립적으로 키나아제 억제 활성을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다.
정의
달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 아래의 용어는 본원의 목적에서는 아래와 같은 의미를 갖는 것이다.
"지환족(alicyclic)"은 비방향족 고리 구조를 포함하는 부분을 의미한다. 지환족 부분은 포화되거나 또는 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환족 부분은 임의로 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자를 포함할 수도 있다. 질소 원자은 임의로 4차화(quaternerized) 또는 산화될 수 있고, 황 원자은 임의로 산화될 수 있다. 지환족 부분의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로펜탄, 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥탄, 사이클로옥텐 및 사이클로옥타디엔과 같은 (C3-8) 고리를 갖는 부분을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"지방족"은 구성 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 배열을 특징으로 하는 것으로서, 1개, 2개 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-CR=CR'- 또는 -CR=CR'R'', 여기서 R, R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프레닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐"은 (C2 -20)알케닐, (C2 -15)알케닐, (C2 -10)알케닐, (C2 -5)알케닐 또는 (C2 -3)알케닐일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐"은 (C2)알케닐, (C3)알케닐 또는 (C4)알케닐일 수 있다.
"알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합 (-CR=CR'-, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐렌의 예는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C2-20) 알케닐렌, (C2-15) 알케닐렌, (C2-10) 알케닐렌, (C2-5) 알케닐렌 또는 (C2-3) 알케닐렌일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C2) 알케닐렌, (C3) 알케닐렌 또는 (C4) 알케닐렌일 수 있다.
"알콕시"는 추가의 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
그 자체로서 나타낼 때 "알킬"은 탄소 원자 사슬을 갖는 직선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미하는 것인데, 임의로 1개 이상의 탄소 원자가 산소("옥사알킬" 참조), 카보닐기 ("옥소알킬" 참조), 황 ("티오알킬" 참조), 또는 질소 ("아자알킬" 참조)로 치환되는 것이다. (CX) 알킬 및 (CX -Y) 알킬은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자 개수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, C1 -6 알킬은 탄소 원자 1 내지 6개의 사슬을 갖는 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등)을 포함한다. (예를 들면, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등에서와 같이) 다른 라디칼과 함께 표시된 알킬은 표시된 원자 수를 갖거나, 또는 원자가 표시되지 않은 경우 결합을 의미하는 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼 (예를 들면, (C6 -10)아릴(C1 -3)알킬은 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함한다)이다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬"은 C1 -20)알킬, (C1 -15)알킬, (C1 -10)알킬, (C1 -5)알킬 또는 (C1 -3)알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬"은 (C1)알킬, (C2)알킬 또는 (C3)알킬일 수 있다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-C≡C- 또는 -C≡CR, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)을 갖는 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파질, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐"은 (C2-20)알키닐, (C2-15)알키닐, (C2-10)알키닐, (C2-5)알키닐 또는 (C2-3)알키닐일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐"은 (C2)알키닐, (C3)알키닐 또는 (C4)알키닐일 수 있다.
다른 표시가 없는 한, "알킬렌"은 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. (CX)알킬렌 및 (CX -Y)알킬렌은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, (C1 -6) 알킬렌은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬렌"은 (C1-20)알킬렌, (C1-15)알킬렌, (C1-10)알킬렌, (C1-5)알킬렌 또는 (C1-3)알킬렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬렌"은 (C1)알킬렌, (C2)알킬렌 또는 (C3)알킬렌일 수 있다.
"알키닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 (-CR≡CR'-, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직선형 또는 분지형, 2가 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐렌의 예는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알키닐렌"은 (C2 -20) 알키닐렌, (C2 -15) 알키닐렌, (C2 -10) 알키닐렌, (C2 -5) 알키닐렌 또는 (C2 -3) 알키닐렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알케닐렌"은 (C2) 알키닐렌, (C3) 알키닐렌 또는 (C4) 알키닐렌일 수 있다.
"알킬리덴"은 이중 결합에 의하여 모분자(parent molecule)에 연결되어 있는 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. (CX)알킬리덴 및 (CX-Y)알킬리덴은 통상적으로 X 및 Y가 사슬 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, C1-6 알킬리덴은 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬리덴"은 (C1 -20)알킬리덴, (C1-15)알킬리덴, (C1 -10)알킬리덴, (C1 -5)알킬리덴 또는 (C1 -3)알킬리덴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "알킬리덴"은 (C1)알킬리덴, (C2)알킬리덴 또는 (C3)알킬리덴일 수 있다.
"아미노"는 예를 들면, 수소 또는 탄소 원자가 질소 원자에 부착되어 있는 경우 2개의 추가 치환기를 갖는 질소 부분을 의미한다. 예를 들면, 대표적인 아미노기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1 -10)알킬), -N((C1 -10)알킬)2, -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2 등을 포함한다. 임의로, 2개의 치환기는 질소와 함께 고리를 형성할 수도 있다. 다른 표시가 없는 한, 아미노 부분을 갖는 본 발명의 화합물은 이들의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분을 위한 적당한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다.
"아자알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 중 1개 이상이 치환 또는 비치환 질소 원자 (-NR- 또는 -NRR', 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)로 치환되어 있는 것을 제외하고는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 예를 들면, (C1 -10)아자알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.
"동물"은 인간, 인간이 아닌 포유 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비 포유 동물 (예를 들면, 조류 등)을 포함한다.
"방향족"은 구성 원자가 불포화 고리 시스템을 구성하고, 고리 시스템 내의 모든 원자가 sp 2 혼성이며, 총 파이 전자 수가 4n+2와 같은 부분을 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자가 탄소 원자만인 것일 수 있거나 또는 탄소 원자와 비 탄소 원자 ("헤테로아릴" 참조)를 포함할 수 있다 .
"아릴"은 각 고리가 방향족인 단일 고리 또는 다중 고리 어셈블리 또는 1개 이상의 고리와 융합되는 경우 방향족 고리 어셈블리를 형성하는 것을 의미한다. 1개 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌 경우 (예를 들면, N, S), 상기 아릴은 헤테로아릴이다. (CX) 아릴 및 (CX -Y) 아릴은 X 및 Y가 고리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 통상적으로 사용된다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "아릴"은 (C3-14)아릴, (C3 -10)아릴, (C3 -7)아릴, (C8 -10)아릴 또는 (C5 -7)아릴일 수 있다일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "아릴"은 (C5)아릴, (C6)아릴, (C7)아릴, (C8)아릴., (C9)아릴 또는 (C10)아릴일 수 있다.
"바이사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 융합, 스파이로 또는 다리형(bridged) 두고리 어셈블리를 의미한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C4 -15)바이사이클로알킬, (C4 -10)바이사이클로알킬, (C6 -10)바이사이클로알킬 또는 (C8 -10)바이사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C8)바이사이클로알킬, (C9)바이사이클로알킬 또는 (C10)바이사이클로알킬일 수 있다.
"바이사이클로아릴"은 어셈블리를 포함하는 고리 중 1개 이상이 방향족인 융합, 스파이로 또는 다리형 두고리 어셈블리를 의미한다. (CX)바이사이클로아릴 및 (CX -Y)바이사이클로아릴은 통상적으로 X 및 Y가 두 고리 어셈블리 내의 탄소 원자의 수를 나타내는 경우에 사용되며, 고리에 직접 부착되어 있는 것이다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로아릴"은 ((C4 -15)바이사이클로아릴, (C4-10)바이사이클로아릴, (C6 -10)바이사이클로아릴 또는 (C8 -10)바이사이클로아릴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "바이사이클로알킬"은 (C8)바이사이클로아릴, (C9)바이사이클로아릴 또는 (C10)바이사이클로아릴일 수 있다.
본원에서 사용되는 "브리징(bridging) 고리" 및 "다리형("bridged) 고리"는 다른 고리에 결합하여 두 고리 또는 다중 고리 구조를 갖는 화합물을 형성하는 것으로서, 양쪽 고리에 공통인 2개의 고리 원자는 서로 직접 결합되어 있지 않은 것을 지칭한다. 브리징 고리를 갖는 통상의 화합물의 배타적인지 않은 예는 보르네올(borneol), 노보넨, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 두 고리 시스템의 한쪽 또는 양쪽 고리는 헤테로 원자를 포함할 수도 있다.
"카바모일"은 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -OC(O)NRR'를 의미한다.
"카보사이클"은 탄소 원자로 이루어진 고리를 의미한다.
"카보사이클 케톤 유도체"는 고리가 -CO- 부분을 갖는 카보사이클 유도체를 의미한다.
"카보닐"은 R이 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=O)- 및/또는 -C(=O)R을 의미한다. 카보닐 라디칼은 추가로 다양한 치환기로 치환되어 산, 산 할로겐화물, 알데히드, 아미드, 에스테르 및 케톤을 비롯한 다른 카보닐기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
"카르복시"는 R이 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=O)-O- 및/또는 -C(=O)-OR을 의미한다. 카르복시 부분을 갖는 본 발명의 화합물은 이들의 보호된 유도체를 포함할 수 있는데, 즉 상기 산소는 보호기로 치환될 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 카르복시 부분을 위한 적당한 보호기는 벤질, tert-부틸 등을 포함한다.
"시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"사이클로알킬"은 비방향족 포화 또는 부분적 불포화 단일 고리, 두 고리 또는 다중 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)사이클로알킬 및 (CX -Y)사이클로알킬은 통상적으로 X 및 Y가 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 예를 들면, (C3-10)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,5-사이클로헥사디에닐, 바이사이클로[2.2.2]octyl, 아다만탄-1-일, 데카하이드로나프틸, 옥소사이클로헥실, 디옥소사이클로헥실, 티오사이클로헥실, 2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬"은 (C3-14)사이클로알킬, (C3-10)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C8-10)사이클로알킬 또는 (C5-7)사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬"은 (C5)사이클로알킬, (C6)사이클로알킬, (C7)사이클로알킬, (C8)사이클로알킬, (C9)사이클로알킬 또는 (C10)사이클로알킬일 수 있다.
"사이클로알킬렌"은 가 포화 또는 부분적 불포화 단일 고리, 두 고리 또는 다중 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)사이클로알킬렌 및 (CX -Y)사이클로알킬렌은 통상적으로 X 및 Y가 고리 어셈블리 내의 탄소 원자 수를 나타내는 경우에 사용된다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬렌"은 (C3 -14)사이클로알킬렌, (C3 -10)사이클로알킬렌, (C3 -7)사이클로알킬렌, (C8 -10)사이클로알킬렌 또는 (C5-7)사이클로알킬렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "사이클로알킬렌"은 (C5)사이클로알킬렌, (C6)사이클로알킬렌, (C7)사이클로알킬렌, (C8)사이클로알킬렌., (C9)사이클로알킬렌 또는 (C10)사이클로알킬렌일 수 있다.
"질환(disease)"은 구체적으로 동물 또는 그 일부의 건강하지 않은 상태를 포함하는 것으로서, 상기 동물에게 적용되는 의학적 또는 수의학적 치료에 대하여 일어나거나 또는 기인할 수 있는 건강하지 않은 상태, 예를 들면, 그러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
본원에서 사용된 "융합 고리"는 다른 고리에 결합하여 양쪽 고리에 공통인 고리 원자가 서로 직접 결합하는 경우의 두 고리 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 지칭한다. 통상의 융합 고리의 배타적인지 않은 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 퓨란, 벤조퓨란, 퀴놀린 등을 포함한다. 융합 고리 시스템을 갖는 화합물은 포화, 부분적 포화, 카보사이클, 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
분리된 기 또는 커다란 기의 부분으로서의 "할로-치환 알킬"은 1개 이상의 본원에 정의된 것과 같은 "할로" 원자에 의하여 치환된 "알킬"을 의미한다. 할로-치환 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다 (예를 들면, 할로-치환 (C1-3)알킬은 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 포함한다).
"헤테로 원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 지칭한다. 헤테로원자의 구체적인 예는 질소, 산소 및 황을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로 원자 부분"은 상기 부분이 부착되는 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로 원자 부분의 예는 -N=, -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)2-를 포함하는 것이고, R은 수소 또는 추가 치환기인기이다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 알킬을 의미하는데, 단 알킬 사슬 내의 원자 1개 이상이 헤테로 원자인 것이다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로알킬"은 헤테로(C1-20)알킬, 헤테로(C1-15)알킬, 헤테로(C1- 10)알킬, 헤테로(C1-5)알킬, 헤테로(C1-3)알킬 또는 헤테로(C1-2)알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로알킬"은 헤테로(C1)알킬, 헤테로(C2)알킬 또는 헤테로(C3)알킬일 수 있다.
"헤테로바이사이클로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 바이사이클로알킬을 의미하는 것인데, 단 고리 내의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것이다. 예를 들면, 본원에서 사용된 헤테로(C9-12)바이사이클로알킬은 3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로알킬"은 헤테로(C1-14)바이사이클로알킬, 헤테로(C4- 14)바이사이클로알킬, 헤테로(C4-9)바이사이클로알킬 또는 헤테로(C5-9)바이사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로알킬"은 헤테로(C5)바이사이클로알킬, 헤테로(C6)바이사이클로알킬, 헤테로(C7)바이사이클로알킬, 헤테로(C8)바이사이클로알킬 또는 헤테로(C9)바이사이클로알킬일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬렌"은 본원에 정의된 것과 같은 사이클로알킬렌을 의미하는 것인데, 단 1개 이상의 고리 구성원 탄소 원자가 헤테로 원자로 교체된 것이다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬렌"은 헤테로(C1-13)사이클로알킬렌, 헤테로(C1-9)사이클로알킬렌, 헤테로(C1-6)사이클로알킬렌, 헤테로(C5-9)사이클로알킬렌 또는 헤테로(C2-6)사이클로알킬렌일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬렌"은 헤테로(C2)사이클로알킬렌, 헤테로(C3)사이클로알킬렌, 헤테로(C4)사이클로알킬렌, 헤테로(C5)사이클로알킬렌, 헤테로(C6)사이클로알킬렌, 헤테로(C7)사이클로알킬렌, 헤테로(C8)사이클로알킬렌 또는 헤테로(C9)사이클로알킬렌일 수 있다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 원자가 헤테로 원자이고 나머지 고리 원자가 탄소인 단일 고리, 두 고리 또는 다중 고리 방향족 기를 의미한다. 단일 고리형 헤테로아릴 기는 P는 보호기이다. 이상의 고리 원자를 가지며, 1개 이상의 고리 원자가 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 고리형 방향족 기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 퓨란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 또한, "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리가 아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 사이클로알케닐 고리, 및 다른 단일 고리형 헤테로아릴 고리 또는 헤테로사이클로알킬 고리로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 고리에 융합되어 있는 두 고리 또는 세 고리형 고리를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 두 고리 또는 세 고리형 헤테로아릴은 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디하이드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리딘온으로부터 유도되는 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 두 고리 또는 세 고리형 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 기 그 자체 또는 이것이 융합되는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 기를 통하여 모 분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환일 수 있다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로아릴"은 헤테로(C1-13)아릴, 헤테로(C2 -13)아릴, 헤테로(C2-6)아릴, 헤테로(C3-9)아릴 또는 헤테로(C5-9)아릴일 수 있다. 대안적으로, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된, can be 헤테로(C3)아릴, 헤테로(C4)아릴, 헤테로(C5)아릴, 헤테로(C6)아릴, 헤테로(C7)아릴, 헤테로(C8)아릴 또는 헤테로(C9)아릴일 수 있다.
"헤테로바이사이클로아릴"은 본원에 정의된 것과 같은 바이사이클로아릴을 의미하는 것인데, 단 고리 내의 1개 이상의 원자가 헤테로 원자인 것이다. 예를 들면, 본원에서 사용된 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴은 2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로프테리딘-6-일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된"헤테로바이사이클로아릴"은 헤테로(C1-14)바이사이클로아릴, 헤테로(C4-14)바이사이클로아릴, 헤테로(C4-9)바이사이클로아릴 또는 헤테로(C5-9)바이사이클로아릴일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로바이사이클로아릴"은 헤테로(C5)바이사이클로아릴, 헤테로(C6)바이사이클로아릴, 헤테로(C7)바이사이클로아릴, 헤테로(C8)바이사이클로아릴 또는 헤테로(C9)바이사이클로아릴일 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 본원에 정의된 것과 같은 사이클로알킬을 의미하는 것인데, 단 고리를 형성하는 1개 이상의 원자가 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자인 것이다. 배타적인지 않은 헤테로사이클로알킬의 예는 피페리딜, 4-모폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼하이드로피로리지닐, 1,4-디아자퍼하이드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 테트라졸릴 등을 포함한다. 특정 구체례에 있어서, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로(C1-13)사이클로알킬, 헤테로(C1-9)사이클로알킬, 헤테로(C1-6)사이클로알킬, 헤테로(C5-9)사이클로알킬 또는 헤테로(C2-6)사이클로알킬일 수 있다. 대안적으로, 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시된 "헤테로사이클로알킬"은 헤테로(C2)사이클로알킬, 헤테로(C3)사이클로알킬, 헤테로(C4)사이클로알킬, 헤테로(C5)사이클로알킬, 헤테로(C6)사이클로알킬, 헤테로(C7)사이클로알킬, 헤테로(C8)사이클로알킬 또는 헤테로(C9)사이클로알킬일 수 있다.
"하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"IC50 "은 표적 효소를 50% 억제하는 억제제의 몰 농도를 의미한다.
"이미노"는 R 및 R'가 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -CR(=NR') 및/또는 -C(=NR')-을 의미한다.
"이미노케톤 유도체"는 R이 수소 또는 추가 치환기인 부분 -C(NR)-을 포함하는 유도체를 의미한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 결합의 본성 또는 순서, 또는 공간 내에서의 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간 내에서의 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라 하고, 중첩될 수 없는 거울상 이미지인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체" 때로는 "광학 이성질체"라 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라 한다. 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄성을 갖는 2개의 거울상 이성질체 형을 갖는다. 2개의 거울상 이성질체 형의 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 n -1개의 거울상 이성질체 쌍을 갖는데, 상기 n은 키랄 중심의 개수이다. 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체로서 또는 "부분 입체 이성질체 혼합물"이라고 지칭되는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 1개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체 이성질체는 그 키랄 중심에서 절대 배열 (absolute configuration)에 의하여 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기의 공간 내에서의 배열을 지칭한다. 거울상 이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열에 의하여 특성화되는데, Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-서열 규칙으로 설명된다. 입체 화학 명명 조약 (Conventions for stereochemical nomenclature), 입체 화학 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리 방법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들면, "Advanced Organic Chemistry", 4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).
2개의 다른 부분 사이의 "X 원자 분리를 제공하는 링커" 및 "X 원자 분리를 제공하는 부분"은 2개의 다른 부분을 직접 연결하는 원자 사슬이 길이 방향으로 X 원자인 것을 의미한다. X가 범위 (예를 들면, X1-X2)로 주어지는 경우, 원자 사슬은 길이에 있어서 X1 이상이고 X2 원자 이하인 것이다. 원자 사슬은 예를 들면, 탄소, 질소, 황 및 산소 원자를 비롯한 원자의 조합으로부터 형성될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 각 원자는 임의로 원자가가 허용하는 한 1개 이상의 치환기와 결합할 수 있다. 그 외에, 원자 사슬은 고리의 일부를 형성할 수 있다. 따라서, 한 가지 구체례에 있어서, 2개의 다른 부분 (R 및 R') 사이에서 X 원자 분리를 제공하는 부분은 R-(L)X-R'로 표시될 수 있고, 여기서 각각의 L은 CR''R''', NR'''', O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO2 등으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이고, R'', R''', R'''' 및 R''''' 중의 2개 이상은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다.
"니트로"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
"옥사알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 1개 이상의 탄소 원자가 산소 원자 (-O- 또는 -OR, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)로 교체된 것이라는 점 이외에는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 예를 들면, 옥사(C1 -10) 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.
"옥소알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 1개 이상의 탄소 원자가 카보닐 기 (-C(=O)- 또는 -C(=O)-R, R은 수소 또는 추가 치환기인기임)로 교체된 것 이외에는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 카보닐 기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 염화물일 수 있다. 예를 들면, 옥소(C1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 카보닐 기를 포함하는 사슬을 지칭한다.
"옥시"는 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -O- 또는 -OR을 의미한다. 따라서, 옥시 라디칼은 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 카보닐옥시를 비롯한 서로 다른 옥시기를 형성하는 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
"약학적으로 수용 가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 다른 어떤 것으로나 바람직하지 않은 것인 의약 조성물을 제조하는 데에 유용한 것을 의미하는 것으로서, 인간에 대한 의약적인 사용은 물론 수의학적 사용에도 수용 가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 수용 가능한 염"은 앞에서 정의한 바와 같이 약학적으로 수용 가능하고 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵탄산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산과의 산 부가염을 포함한다.
또한, 약학적으로 수용 가능한 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 생성될 수 있는 염기 부가염을 포함한다. 수용 가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 수용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"다중 고리형(polycyclic) 고리"는 두 고리 및 복수 고리형 고리를 포함한다. 다중 고리형 고리를 포함하는 개별 고리는 융합, 스파이로 또는 브리징 고리일 수 있다.
"전구 약물"은 생체 내에서 대사적으로 본 발명에 따른 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 상기 전구 약물은 그 자체가 키나아제 억제 활성을 가질 수도 있고, 갖지 않을 수도 있다. 예를 들면, 하이드록시 기를 포함하는 억제제는 생체 내에서 가수분해에 의하여 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체 내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적당한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토에이트, 젠티세이트(gentisates), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트(quinates), 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 유사하게, 아미노기를 포함하는 억제제는 생체 내에서 가수분해에 의하여 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"보호된 유도체"는 반응 영역 또는 영역들이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나 또는 그 자체로서 억제제로서 작용할 수도 있다. 적당한 보호기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, 보호기s in Organic 합성, 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.
"고리" 및 "고리 어셈블리"는 카보사이클 또는 헤테로사이클 시스템을 의미하는 것으로서, 방향족 및 비방향족 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 단일 고리형, 두 고리형 또는 다중 고리형일 수 있다. 그 외에, 두 고리형 및 다중 고리형 시스템에 있어서, 다중 고리형 고리를 포함하는 개개의 고리는 융합, 스파이로 또는 브리징 고리일 수 있다.
"대상(subject)"은 인간, 인간이 아닌 포유 동물 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비 포유 동물 (예를 들면, 조류 등)을 포함한다.
"생체 내에서 수소로 전환될 수 있는 치환기"는 가수분해 및 수소화 분해를 포함하지만 이에 한정되지는 않은 화학적 또는 효소적 수단에 의하여 수소 원자로 전환될 수 있는 임의의 기를 의미한다. 예는 아실 기, 옥시카보닐 기, 아미노산 잔기, 펩티드 잔기, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라하이드로피라닐, 디페닐포스피닐 등과 같은 가수분해될 수 있는 기를 포함한다. 아실 기의 예는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등을 포함한다. 옥시카보닐 기를 갖는 기의 예는 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 [(CH3)3C-OCO-], 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카보닐 등을 포함한다. 적합한 아미노산 잔기의 예는 아미노산 잔기 그 자체 및 보호기로 보호된 아미노산 잔기를 포함한다. 적합한 아미노산 잔기는 Gly (글리신), Ala (알라닌; CH3CH(NH2)CO-), Arg (아르기닌), Asn (아스파라긴), Asp (아스파르트산), Cys (시스테인), Glu (글루탐산), His (히스티딘), Ile (이소루이신), Leu (루이신; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (리신), Met (메티오닌), Phe (페닐알라닌), Pro (프롤린), Ser (세린), Thr (트레오닌), Trp (트립토판), Tyr (티로신), Val (발린), Nva (노르발린), Hse (호모세린), 4-Hyp (4-하이드록시프롤린), 5-Hyl (5-하이드록시리신), Orn (오르티닌) 및 β-Ala의 잔기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 보호기의 예는 (포밀 및 아세틸과 같은) 아실 기, (벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은) 아릴메틸옥시카보닐 기, t-부톡시카보닐 기 [(CH3)3C-OCO-] 등을 비롯하여, 펩티드 합성에 통상적으로 이용되는 것들을 포함한다. 적합한 펩티드 잔기는 2 내지 P는 보호기이다., 임의로 2 내지 3개의 전술한 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드 잔기를 포함한다. 이러한 펩티드 잔기의 예는 Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met 및 Ala-Leu와 같은 펩티드의 잔기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 아미노산 또는 펩티드의 잔기는 D-형, L-형 또는 이들의 혼합물의 입체 화학적 배열 상태로 존재할 수 있다. 그 외에, 상기 아미노산 또는 펩티드 잔기는 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 적합한 아미노산 잔기의 예는 Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 및 Tyr의 잔기를 포함한다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 펩티드 잔기는 비대칭 탄소 원자를 갖는 구성 아미노산 잔기를 1개 이상 갖는 펩티드 잔기를 포함한다. 적합한 아미노산 보호기의 예는 아실 기 (포밀 및 아세틸과 같은), 아릴메틸옥시카보닐 기 (벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은), t-부톡시카보닐 기 [(CH3)3C-OCO-] 등을 비롯하여, 펩티드 합성에 통상적으로 이용되는 것들을 포함한다.
"생체 내에서 수소로 전환될 수 있는" 다른 치환기의 예는 환원적으로 제거될 수 있는 수소화 분해 기를 포함한다. 환원적으로 제거될 수 있는 수소화 분해 가능 기의 적합한 예는 (o-톨루엔설포닐과 같은) 아릴설포닐 기, (벤질, 트리틸 및 벤질옥시메틸과 같은) 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸 기, (벤질옥시카보닐 및 o-메톡시-벤질옥시카보닐과 같은) 아릴메톡시카보닐 기, 및 (β,β,β-트리클로로에톡시카보닐 및 β-요오도에톡시카보닐과 같은) 할로게노에톡시카보닐 기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"치환 또는 비치환"은 주어진 부분의 명칭에 의하여 달리 언급되지 않는, 주어진 부분이 이용 가능한 원자가(valencies)를 통하여 수소 치환기만으로 이루어질 수 있는 것 (치환되지 않은 것) 또는 이용 가능한 원자가를 통하여 1개 이상의 비 수소 치환기를 추가로 포함할 수 있는 것 (치환된 것)을 의미한다. 예를 들면, 이소프로필은 -CH3에 의하여 치환된 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비 수소 치환기는 치환되는 것으로 명시된 주어진 부분의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 치환기의 예는 알데히드, 지환족, 지방족, (C1 -10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 바이사이클로알킬, 바이사이클로아릴, 카바모일, 카보사이클릴, 카르복실, 카보닐 기, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로바이사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로바이사이클로아릴, 헤테로사이클로알킬, 옥소, 하이드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬 및 옥소알킬 부분을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 것이며, 이들 각각은 임의로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 한 가지 특정 구체례에 있어서, 치환기의 예는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 그 외에, 상기 치환기는 그 자체가 임의로 추가의 치환기에 의하여 치환된다. 한 가지 특정 구체례에 있어서, 추가 치환기의 예는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"설피닐"은 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -SO- 및/또는 -SO-R을 의미한다. 상기 설피닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르 및 설폭사이드를 비롯한 다른 설피닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
"설포닐"은 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -SO2- 및/또는 -SO2-R을 의미한다. 상기 설포닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르 및 설폰을 비롯한 다른 설포닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
"치료학적 유효량"은 질병을 치료하기 위하여 동물에게 투여하는 경우에 상기 질병에 대한 치료 효과가 나타나는 데에 충분항 양을 의미한다.
"티오"는 산소가 황으로 교체된 것을 나타내며, -SR, -S- 및 =S 함유 기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"티오알킬"은 알킬 사슬을 형성하는 탄소 원자 1개 이상이 황 원자로 교체된 것 (-S- 또는 -S-R, R은 수소 또는 추가 치환기인기임) 이외에는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬을 의미한다. 예를 들면, 티오(C1 -10) 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자와 1개 이상의 황 원자를 포함하는 사슬을 지칭한다.
"티오카보닐"은 R은 수소 또는 추가 치환기인 라디칼 -C(=S)- 및/또는 -C(=S)-R을 의미한다. 상기 티오카보닐 라디칼은 다양한 치환기로 더 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르 및 티오케톤을 비롯한 다른 티오카보닐 기를 형성할 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
"치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미하는 것으로서, 다음과 같은 것을 포함한다.
(1) 질병에 걸릴 수 있으나 아직 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타나지 않은 동물에 있어서의 질병 발생의 예방,
(2) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 억제 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발전의 저지), 또는
(3) 질병의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 동물에서의 질병의 완화 (즉, 병리 및/또는 징후의 후퇴).
본원에 제공된 모든 정의와 관련하여, 그 정의는 명시된 것을 넘는 추가의 치환기를 포함할 수 있다는 점에서 제한이 없는 (open ended) 것으로 해석되어야 한다는 것에 주목하여야 한다. 따라서, C1 알킬은 1개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내지만, 탄소 원자 상의 치환기가 무엇인가를 나타내는 것은 아니다. 따라서, (C1) 알킬은 메틸 (즉, -CH3)은 물론, R, R'및 R''가 각각 독립적으로 수소 또는 추가 치환기일 수 있는 -CRR''R 역시 포함하는 것이고, 상기 탄소 원자에 부착된 원자는 헤테로 원자 또는 시아노이다. 따라서, CF3, CH2OH 및 CH2CN은, 예를 들면, 모두 (C1) 알킬이다. 유사하게, 알킬아미노 등과 같은 용어는 디알킬아미노 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "결정형"은 수화 및/또는 용매화될 수 있는 특정 화합물을 함유하는 물질을 지칭하는 것으로서, XRPD 또는 기타의 회절 기술에 의하여 식별할 수 있는 회절 패턴을 나타내기에 충분한 결정형 함량을 갖는 것이다. 종종 용액 중에 용해되는 있는 화합물의 직접적인 결정화 또는 다른 결정화 조건에서 얻어진 결정의 상호 전환에 의하여 얻어지는 결정형 물질은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 결정을 가질 수 있는데, 이를 결정형 용매화물이라고 한다. 또한, 집합적으로 결정화 조건으로 지칭되는, 결정화가 수행되는 구체적인 용매 시스템 및 물리적인 구현(embodiment)은 일반적으로 결정 내의 각각의 화합물의 화학적 부분의 배향성 및/또는 결정형 물질 내의 화합물의 특정 다형체(polymorphic) 형의 지배성에 기인하여, 결정화 조건에 따른 독특한 물리 화학적 특성을 갖는 결정형 물질이 얻어지도록 할 수 있다.
조성물 내에 존재하는 화합물의 다형체 형에 따라 많은 양의 무정형 고체 상태의 화합물이 초기 결정화 생성물의 부생성물로서 및/또는 결정형 물질을 포함하는 결정의 분해 생성물로서 존재할 수도 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 결정형은 조성물이 무정형 함량을 포함할 수 있고, 무정형 물질 중에서 결정형 물질의 존재는 식별할 수 있는 회절 패턴을 갖는 조성물에 의하여 다른 방법 중에서 검출 가능한 것이다.
결정형 물질 중의 무정형 함량은 물질의 분쇄 또는 분말화(pulverizing)에 의하여 증가될 것이고, 이는 분쇄 전의 결정형 물질에 비하여 넓어진 회절선 및 기타의 스펙트럼선에 의하여 확인된다. 충분한 분쇄 및/또는 분말화는 XRPD 또는 가타의 결정 특이적 스펙트럼을 식별 불가능하게 하고, 물질이 실질적으로 무정형 또는 반(quasi) 무정형으로 될 때까지 분쇄하기 이전의 결정형 물질에 비하여 선이 넓어질 수 있다.
계속적인 분쇄는 무정형 함량을 증가시키고, XRPD 패턴의 한계와 함께 XRPD 패턴을 더 넓게 하여 더 이상 노이즈 (noise)로부터 식별할 수 없도록 할 것으로 예측된다. XRPD 패턴이 식별할 수 있는 한계까지 넓어지는 경우 물질은 더 이상 결정형 물질이라고 여겨지지 않고, 대신 완전한 무정형일 수 있다. 무정형 함량이 증가된 물질과 완전히 무정형인 물질에 있어서는 피크가 관찰되지 않으며, 분쇄가 다른 형태를 생성시켰음을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "무정형"은 XRPD 패턴 또는 기타의 회절 기술에 의하여 식별할 수 있는 패턴을 얻을 수 없을 정도로 화합물의 결정형 함량을 적은 양으로 함유하는 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 유리질(glassy) 물질은 일종의 무정형 물질이다. 무정형 물질은 진정한 결정 격자를 갖지 않고, 그 결과 진정한 고체라고 하기보다는 유리질이며, 기술적으로는 점성이 큰 비결정형 액체와 유사하다. 진정한 고체라고 하기보다는 유리질은 반(quasi) 고체 무정형 물질이라고 설명하는 편이 낫다. 따라서, 무정형 물질은 반고체, 유리질 물질이라고 지칭된다.
본원에서 XRPD, NMR 및 IR 분광학, 및 라만(Raman) 분광학의 선을 비롯한 스펙트럼 선을 설명하기 위하여 사용되는 용어 "넓은" 또는 "넓어진"은 기준선 스펙트럼의 선 넓이에 대한 상대적인 용어이다. 기준선 스펙트럼은 종종 용매 조성과, 온도 및 압력과 같은 성질을 비롯하여, 주어진 세트의 물리 화학적 조건으로부터 직접 얻어지는 구체적인 화합물의 조작되지 않은 결정형의 것이다. 예를 들면, "넓어진"은 분쇄 전의 물질에 대하여 상대적인 결정형 화합물을 포함하는 분쇄 또는 분말화된 물질의 XRPD 스펙트럼의 스펙트럼 선을 설명하는 데에 사용될 수 있다. 용매화 또는 수화되어 구성 분자, 이온 또는 원자가 신속하게 텀블링(tumbling)하지 않는 물질에 있어서, 선의 넓어짐은 화합물의 화학적 부분의 배향에 무질서도가 증가한 것을 나타내고, 이는 무정형 함량의 증가를 나타낸다. 서로 다른 결정화 조건에서 얻어진 결정형 물질을 비교하는 경우, 넓은 스펙트럼 선은 상대적으로 더 넓은 스펙트럼 선을 만들어내는 물질이 무정형 물질 수준이 더 높다는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 실제 값이 기재된 값의 ±5% 범위 내에 들어간다는 추정을 나타낸다.
키나아제 억제제
한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00001
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
Z, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이거나, 또는 Z1이 N인 경우 R1은 존재하지 않는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것, 또는 R1과 R2는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
Y1, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 R12, R13 또는 R14 및 Y1, Y2 또는 Y3이 부착되는 고리 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것이고, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, Z, Z1, Z2, Z3 및 Z5가 모두 C인 경우 -Y3-R14는 H가 아니고, R5는 치환 아미노기이고, R2는 메톡시 또는 R7은 메틸 또는 아미노이다. 상기 구체례 및 변형의 다른 한 가지 변형에 있어서, R1, R5, R6 및 R7이 각각 H인 경우 R14는 3-클로로페닐이 아니고, Z 및 Z2는 각각 N이고, R2 및 R4는 존재하지 않는 것이고, Z1, Z3, Z4 및 Z5는 모두 C이고, Y3은 NH이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00002
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00003
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00004
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00005
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00006
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00007
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, Z1이 N인 경우 -Y1-R12는 존재하지 않는 것이고, Z2가 N인 경우 -Y2-R13는 존재하지 않는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00008
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00009
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, n이 1인 경우 R15는 3-클로로가 아니고, R1, R5, R6 및 R7은 각각 H이고, Z 및 Z2는 각각 N이고, R2 및 R4는 존재하지 않는 것이고, Z1, Z3, Z4 및 Z5는 모두 C이고, Y3은 NH이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00010
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00011
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, A, A2, A3 및 A4가 각각 CH인 경우 A1은 CCl이 아니고, R1, R5, R6 및 R7은 각각 H이고, Z 및 Z2는 각각 N이고, R2 및 R4는 존재하지 않는 것이고, Z1, Z3, Z4 및 Z5는 모두 C이고, Y3은 NH이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00012
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00013
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R23은 수소, 카보닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1- 10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00014
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00015
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00016
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R23은 수소 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00017
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R23은 수소, 카보닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00018
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R15는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R15는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1 -10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00019
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00020
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00021
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00022
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A2는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1 -10)아자알킬, (C1 -10)옥사알킬, (C1 -10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4- 12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00023
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A2는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1 -10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00024
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A2는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1 -10)아자알킬, (C1 -10)옥사알킬, (C1 -10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4- 12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00025
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A2는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R27 및 R29는 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1 -10)옥사알킬, (C1 -10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R27 및 R29는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00026
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R16은 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00027
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R16은 아미노, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00028
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R16은 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1 -3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00029
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R16은 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1- 5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00030
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R16은 아미노, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23 및 R24는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00031
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R16은 아미노, (C1-10)알킬아미노, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R26은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00032
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A는 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00033
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00034
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00035
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R22는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R22는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00036
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R2는 -Y2-R13이고,
Y2는 존재하지 않거나, 또는 R13과 Y2가 부착되어 있는 고리 사시에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R16은 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00037
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00038
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함하는 것인데, 상기 화합물의 적어도 일부는 무정형 (Amorphous Form)으로 존재하는 것으로서, 다음 중에서 한 가지 이상의 물리적 성질을 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) ACN 및 물 (water) 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
(b) 식별 가능한 피크가 없는 확산(diffuse) 할로(halo)를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
(c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00039
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
Q는 CR1 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1 -10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00040
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
A, A1, A2, A3 및 A4는 각각 독립적으로 CR25 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00041
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00042
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다:
식 중에서,
R16은 아미노, (C1 -10)알킬아미노, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명의 키나아제 억제제는 다음 화학식,
Figure 112009027860286-PCT00043
및
Figure 112009027860286-PCT00044
또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함한다.
다른 한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00045
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00046
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서, 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00047
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00048
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00049
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00050
식 중에서,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이거나, 또는 Z1이 N인 경우 R1은 존재하지 않는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것, 또는 R1과 R2는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
X1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, 상기 방법은 추가로 다음 화학식을 포함하는 화합물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00051
식 중에서,
Y3은 존재하지 않거나, 또는 R14 및 Y3이 부착되어 있는 고리 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00052
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00053
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00054
상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 에티닐트리메틸실란과 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00055
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00056
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00057
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00058
다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00059
다음 화학식을 포함하는 제7 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00060
다음 화학식을 포함하는 화합물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제7 반응 생성물을 처리하는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00061
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3가 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
P는 보호기이고,
X2 및 X3은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00062
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00063
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00064
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00065
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00066
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00067
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00068
다음 화학식을 포함하는 화합물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 처리하는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00069
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3가 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1-5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00070
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00071
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00072
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00073
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00074
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00075
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00076
다음 화학식을 포함하는 화합물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 화학식 HNR23R24를 포함하는 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00077
식 중에서,
Z, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3가 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1-5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23 및 R24는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00078
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00079
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00080
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00081
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00082
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00083
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00084
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3가 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, 상기 방법은 다음 화학식을 포함하는 화합물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 처리하는 단계를 더 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00085
식 중에서,
R1은 -Y1-R12이고,
Y1은 존재하지 않거나, 또는 R12 및 Y1이 부착되어 있는 고리 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R12는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00086
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00087
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00088
상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00089
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00090
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00091
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00092
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00093
상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00094
다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00095
G1, G2, G3, G4 및 G5는 각각 독립적으로 이탈기이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00096
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00097
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00098
상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00099
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00100
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00101
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00102
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00103
상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00104
다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112009027860286-PCT00105
추가의 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00106
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00107
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00108
상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00109
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00110
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00111
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00112
상기 제4 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00113
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계
Figure 112009027860286-PCT00114
상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00115
다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00116
상기 제6 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00117
다음 화학식을 포함하는 제7 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00118
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 임의의 2개의 R25는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
X4, G1, G2, G3, G4, G5 및 G6은 각각 독립적으로 이탈기이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 상기 방법은
다음 화학식을 포함하는 화합물을
Figure 112009027860286-PCT00119
다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00120
다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00121
상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00122
다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00123
상기 제2 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00124
다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00125
다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
Figure 112009027860286-PCT00126
다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00127
상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00128
다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
Figure 112009027860286-PCT00129
상기 제6 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
Figure 112009027860286-PCT00130
다음 화학식을 포함하는 제7 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00131
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R25는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
X5, X6, G7, G8, G9, G10, G11 및 G12는 각각 독립적으로 이탈기이다.
또 다른 한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유용한 화합물에 관한 것이다. 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00132
식 중에서,
X1은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이거나, 또는 Z1이 N인 경우 R1은 존재하지 않는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것, 또는 R1과 R2는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R6은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R6은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00133
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3이 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
P는 보호기이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00134
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2는 존재하지 않거나, 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00135
식 중에서,
Z, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y2 또는 Y3 가 부착되어 있는 고리와 R13 또는 R14 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R4는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 카보닐, 아미노, (C1 -5)알킬아미노, (C1 -5)알킬, 할로(C1-5)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -5)알킬, 아릴(C1-5)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3 -6)사이클로알킬 및 헤테로(C3-6)사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R4는 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R14는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00136
식 중에서,
Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 독립적으로 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R2는 -Y2-R13이거나, 또는 Z2가 N인 경우 R2는 존재하지 않는 것이고,
Y2는 존재하지 않거나, 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R5 및 R6은 각각 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 치환되지 않은 것인데, 단 R7은 이것이 결합되는 원자가 질소인 경우 존재하지 않는 것이고,
R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고,
R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00137
식 중에서,
G2는 이탈기이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00138
식 중에서,
G2는 이탈기이다.
추가의 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00139
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00140
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00141
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1-5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
G1 및 G4는 각각 독립적으로 이탈기이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00142
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
G1은 이탈기이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00143
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
G10은 이탈기이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00144
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4 -12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
G10은 이탈기이다.
추가의 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00145
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-R13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 그러한 화합물은 다음 화학식을 포함한다:
Figure 112009027860286-PCT00146
식 중에서,
Y5는 존재하지 않거나, 또는 Y5가 부착되어 있는 N과 O 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R1은 -Y1-R12이고,
R2는 -Y2-RY13이고,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 또는 Y1 또는 Y2가 부착되어 있는 고리와 R12 또는 R13 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, 상기 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 것이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R7은 수소, 할로, 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이고,
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R30 및 R31은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있는 것이거나, 또는 R30 및 Y5는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고,
G11은 이탈기이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 한 가지 변형에 있어서, A는 CR25이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, A1은 CR25이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, A2는 CR25이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, A3은 CR25이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, A4는 CR25이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, Y1은 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Y1은 -O-, -(CR19R20)m-, -NR21-, -S- 및 -S-CH2-로 구성된 군에서 선택되는 것이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R19 및 R20은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R19 및 R12는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고, R21은 수소, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3 -12)사이클로알킬(C1 -5)알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R21과 R12는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Y1은 -C(O)-NR23-이고, R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, Y1은 -C(O)-O-이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, Y1은 -NR23-C(O)-이고, R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1 -10)알킬, 이미노(C1 -3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23과 R12는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, Y2는 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, Y2는 -O-, -(CR19R20)m-, -NR21-, -S- 및 -S-CH2-로 구성된 군에서 선택되는 것이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R19 및 R20은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R19와 R13는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이고, R21은 수소, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R21과 R13은 함께 결합하여 치환 또는 비치환 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Y3은 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Y3은 -O-, -(CR19R20)m-, -NR21-, -S- 및 -S-CH2-로 구성된 군에서 선택되는 것이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R19 및 R20은 수소, 할로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고, R21은 수소, 카보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, Y3은 존재하지 않는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, -Y3-R14는 아릴, 헤테로아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, Z는 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, Z1은 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Z2는 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Z3은 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, Z4는 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, Z5는 N이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, Z, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, Z, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 각각 C이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R1은 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카보닐옥시, 아미노카보닐, 설포닐, 카보닐아미노, 설포닐아미노, (C1 -10)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 피페라디닐이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 1-메틸(피페라딘-4-일)이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R2는 수소, 할로, 아미노, 알콕시, (C1 -10)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R2는 수소이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 수소, 할로 및 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 메틸이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R4는 치환 또는 비치환 옥사알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R4는 치환 또는 비치환 알콕시이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R4는 치환 또는 비치환 아릴옥시이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 -Y4-R27이고, Y4는 존재하지 않거나, 또는 Y4가 부착되어 있는 고리와 R27 사이에 1 또는 2개의 원자 분리를 제공하는 링커로서, R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 한 가지 변형에 있어서, Y4는 -CH2-, -NH-, -O- 및 -S-로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 다른 한 가지 변형에 있어서, Y4는 존재하지 않는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 -OR27이고, R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1 -10)아릴(C1-5)알킬, (C9 -12)바이사이클로아릴(C1 -5)알킬, 헤테로(C8 -12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9 -12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4 -12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9 -12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R4는 -SR27이고, R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R4는 -NR28-R27이고, R27은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고, R28은 수소, 옥시, 하이드록시, 카보닐옥시, (C1 -10)알콕시, (C4 -12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카보닐, 옥시카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 하이드록시(C1-10)알킬, 카보닐(C1-10)알킬, 티오카보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 한 가지 변형에 있어서, R28은 수소 및 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R5는 수소, 할로 및 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R5는 수소이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R5는 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R5는 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R6은 수소, 할로, 아미노, 카보닐, 알콕시 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R6은 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R6은 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 사이클로프로필로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R7은 수소, 하이드록시, 아미노 및 (C1 -5)알킬로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R7은 수소이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R12는 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카보닐옥시, 아미노카보닐, 설포닐, 카보닐아미노, 설포닐아미노, (C1 -10)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R13은 수소, 할로, 아미노, 알콕시, 카보닐옥시, 아미노카보닐, 설포닐, 카보닐아미노, 설포닐아미노, (C1 -10)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R14는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R14는 (C3 -12)사이클로알킬, 헤테로(C3 -12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R14는 각각 할로, 카보닐, (C1 -5)알킬, 알콕시, 아미노카보닐, 아미노 및 설포닐로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들은 각각 치환되거나 치환되지 않은 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R15는 (C1 -10)알킬, -OR22, -C(O)-R22, -NR23-C(O)-R22, -C(O)-NR23-R22, --SO2-R22, -NR23-SO2-R22 및 -SO2-NR23R24로 구성된 군에서 선택되는 것이고, R22는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23 및 R24는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R16은 -NR23-C(O)-R22이고, R22는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카보닐, 아미노, (C1 -10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)바이사이클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, (C9-12)바이사이클로알킬, 헤테로(C3-12)바이사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C9-12)바이사이클로아릴 및 헤테로(C4-12)바이사이클로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환되거나 또는 치환되지 않은 것이고, R23은 수소, 카보닐, (C1 -10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카보닐(C1-3)알킬, 티오카보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, 아미노 (C1-10)알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)사이클로알킬, 헤테로(C3-12)사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것으로서, 이들 각각은 치환된 것 또는 치환되지 않은 것이거나, 또는 R23 및 R24는 함께 결합하여 고리를 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R22는 치환 또는 비치환 (C3 -6)사이클로알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R22는 치환 또는 비치환 사이클로프로필이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R23 및 R24는 함께 결합하여 카보사이클 또는 헤테로사이클 (C5 -10) 고리를 형성하는 것이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R23 및 R24는 함께 결합하여 치환 또는 비치환 피페라진을 형성하는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R23은 수소이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R25는 수소이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 헤테로사이클로알킬(C1-3)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 피페라디닐(C1 -3)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 1-메틸(피페라딘-4-일)(C1-3)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 1-메틸(피페라딘-4-일)메틸이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 아미노(C1-5)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 추가의 변형에 있어서, R27은 치환 또는 비치환 디메틸아미노프로필이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R30은 치환 또는 비치환 (C1-5)알킬이다. 상기 화합물 및 상기 각 구체례의 공정의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R30은 메틸이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, R31은 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, R31은 메틸이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 한 가지 변형에 있어서, P는 벤질 및 p-메톡시벤질로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, G1은 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, G2는 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, G3은 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, G4는 할로이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, G5는 -B(OH)2이다.
상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 또 다른 한 가지 변형에 있어서, Y5는 치환 또는 비치환 (C1 -5)알킬렌이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 추가의 변형에 있어서, Y5는 에틸이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 화합물 및 방법의 다른 추가의 변형에 있어서, Y5는 프로필이다.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
5-브로모-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-브로모-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-브로모-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-페닐-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(메틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-(3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)에탄설폰아미드;
5-m-톨릴-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
5-(3-메톡시페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;
3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-(3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)프로피온아미드;
N-사이클로프로필-3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
N-(4-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일티오)페닐)아세트아미드;
5-(벤질티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(페닐티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(벤질티오)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(벤질티오)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
7-벤질-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온;
8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-로판-1,3-디아민;
N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일아미노]-에탄올;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3,8-디메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에틸-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카보니트릴;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카르복실산 아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에톡시-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
{3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에탄올;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-1-올;
(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;
(S)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;
1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-페녹시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(티아졸-5-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
(S)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
(R)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
L-발린-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에틸 에스테르;
L-알라닌-(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-1-메틸-에틸 에스테르;
3-(3-브로모-5-클로로-피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온;
3,8-디클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
(R)-1-[3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메틸 아민;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메탄티올;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;
8-클로로-5-[3-(사이클로프로필카르복사미드)페닐]-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
2-[5-(3-사이클로프로필카보닐아미노-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;
9-(3-에탄설포닐-페닐)-5H-피라지노[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌 아세테이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(메톡시)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N,N-디메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-메틸카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-피페라진-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(모폴리노)메탄온;
아제티딘-1-일(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(티아졸리딘3-일)메탄온;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2,3-디하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시-2메틸프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-티아졸-2-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴;
5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 아미드;
5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄올;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-디메틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-모폴린-4-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-에틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄온;
N-에틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
6-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
8-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
6-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
5-(벤질티오)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
5-(벤질티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(N-에틸설파모일)페닐)-8-메톡시-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-클로로-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-3-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-4-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
N-사이클로프로필-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
N,N-디에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
6-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-4H-크로멘-4-온;
N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
N-에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
8-에톡시-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(디플루오로메톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
N,N-디메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
N-(3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
5-(3-(에틸티오)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌;
3-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
N-(3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
N-사이클로프로필-3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-N-디메틸벤젠설폰아미드;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-카보니트릴;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)아세토니트릴;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;
(R)-8-(1-tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-일옥시)-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(S)-4-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-2-메틸펜탄-2-올;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸 2-아미노프로파노에이트;
(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;
(S)-3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;
(R)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시-5-(3-에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;
(R)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;
(R)-1-(디메틸아미노)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(R)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(S)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
5-브로모-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;
N-(3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)-사이클로프로판카르복사미드;
3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)프로판아미드;
N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-사이클로프로판카르복사미드;
1-아세틸-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)피페리딘-4-카르복사미드;
3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
3-(7-(사이클로프로판카르복사미도)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
3-(7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸사이클로프로판카르복사미드;
3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸프로판아미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
4-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)모폴린;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(모폴리노)메탄온;
N-메톡시-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드; 및
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-모폴리노프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들 역시 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 HCl 염;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 HCl 염;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 HCl 염;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 HCl 염;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 HCl 염; 및
N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드 HCl 염.
그 외에, 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
N-(2-(메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(메톡시)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N,N-디메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-메틸카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-피페라진-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(모폴리노)메탄온;
아제티딘-1-일(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(티아졸리딘3-일)메탄온;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2,3-디하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시-2메틸프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-티아졸-2-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 아미드;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드;
(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄온;
N-에틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(벤질티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(N-에틸설파모일)페닐)-8-메톡시-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-모폴리노프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-플루오로-8-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)피페리딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)피페리딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)피페리딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-(4-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)피페리딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-((2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)에틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-((2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)에틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-N-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)에틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-N-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-((2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)에틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
N-(3-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미도)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(4-(2-하이드록시에틸)사이클로헥실)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)메탄온;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(2-(하이드록시메틸)모폴리노)메탄온;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-하이드록시부틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-하이드록시부틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-N-(3-(디메틸아미노)-2-하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-N-(2-(디메틸아미노)-3-하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(3-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(3-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드; 및
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드.
그 외에, 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
5-페닐-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드 ;5
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-클로로-5-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-메틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-b]피리딘;
N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에톡시-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-1-올;
(S)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
5-(3-(에틸설포닐)페닐-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
N-에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
8-에톡시-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올; 및
(R)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올.
그 외에, 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(메톡시)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드;
5-(3-(N-에틸설파모일)페닐)-8-메톡시-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드; 및
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드.
그 외에, 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
{3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
L-발린-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에틸 에스테르;
L-알라닌-(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-1-메틸-에틸 에스테르;
3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
N,N-디메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
N-(3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
5-(3-(에틸티오)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌;
(R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌;
3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
N-(3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-카보니트릴;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸 2-아미노프로파노에이트;
(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;
(R)-1-(디메틸아미노)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
4-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)모폴린;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올;
디-tert-부틸-2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
N-사이클로프로필-3-(8-(3-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
디-tert-부틸-2-((3-(5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(4-클로로-6-메틸-9H-카바졸1-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-에탄올;
디-tert-부틸 2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-(3-클로로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-플루오로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-에틸벤젠설폰아미드;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
(S)-3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
1-(3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)피페리딘-4-올;
8-(3-(1H-이미다조l-1-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에탄올;
디-tert-부틸 2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 디하이드로클로라이드;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
(S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트;
(R)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트;
3-클로로-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-아민;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
2-((2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올;
2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올;
2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올;
1-(2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
2-((2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올;
1-(2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
1-(2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
1-(2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
1-(2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
1-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올;
N-사이클로프로필-3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
8-(2-(1H-이미다조l-1-일)에톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(2-(1H-이미다조l-1-일)에톡시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(1-(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메탄올;
(1-(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
8-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로폭시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(1-(3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메탄올;
(1-(3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
8-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(1-(3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메탄올;
(1-(3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
8-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로폭시)-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(1-(3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메탄올;
(1-(3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-1H-이미다조l-4-일)메틸 디하이드로겐 포스페이트;
8-(3-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-((2,2-디플루오로에틸)(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에탄올;
2-((2,2-디플루오로에틸)(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2-디플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)-2,2-디플루오로에탄올;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)-2,2-디플루오로디에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로디에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로에탄올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-2,2-디플루오로에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)아미노)에탄올;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-1,1-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)아미노)에탄올;
2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에탄올; 및
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3,3-디플루오로프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트.
본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들 역시 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
{3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로필}-디메틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-(3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
N-(3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
(R)-1-(디메틸아미노)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올;
디-tert-부틸-2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
3-(3-클로로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-에틸벤젠설폰아미드;
2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
(S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올;
(S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트; 및
(R)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트.
그 외에, 본 발명에 따른 화합물의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌; 및
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올.
본 발명에 따른 화합물의 추가의 구체적인 예는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다:
5-브로모-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-페닐-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-브로모-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-브로모-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(메틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-(3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)에탄설폰아미드;
5-m-톨릴-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
5-(3-메톡시페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드;
3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드;
3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-(3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)프로피온아미드;
N-사이클로프로필-3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
N-(4-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일티오)페닐)아세트아미드;
5-(벤질티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(페닐티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(벤질티오)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(벤질티오)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
8-클로로-5-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-메틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-b]피리딘;
N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민;
N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일아미노]-에탄올;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3,8-디메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에틸-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카보니트릴;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카르복실산 아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에톡시-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에탄올;
3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-1-올;
(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;
(S)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올;
1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-페녹시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(티아졸-5-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
(S)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
(R)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
3-(3-브로모-5-클로로-피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온;
5-클로로-3-(5-클로로-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온;
3,8-디클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
(R)-1-[3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메틸 아민;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메탄티올.;
2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;
5-[3-(사이클로프로필카르복사미드)페닐]-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온;
8-클로로-5-[3-(사이클로프로필카르복사미드)페닐]-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
2-[5-(3-사이클로프로필카보닐아미노-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올;
9-(3-에탄설포닐-페닐)-5H-피라지노[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌 아세테이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄올;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-디메틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-모폴린-4-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-에틸-아민;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
6-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
8-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
6-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르;
5-(벤질티오)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산;
5-(벤질티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
5-(3-(에틸설포닐)페닐-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-3-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
N-사이클로프로필-4-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)피콜린아미드;
N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)아세트아미드;
N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드;
N-사이클로프로필-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
N,N-디에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
6-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-4H-크로멘-4-온;
N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온;
N-에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드;
8-에톡시-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(디플루오로메톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)아세토니트릴;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;
(R)-8-(1-tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-일옥시)-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(R)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
(S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(S)-4-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-2-메틸펜탄-2-올;
2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올;
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드;
(R)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시-5-(3-에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
(S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;
(R)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올;
(R)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(S)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올;
(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;
3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)프로판아미드;
N-(3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)-사이클로프로판카르복사미드;
N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-사이클로프로판카르복사미드;
1-아세틸-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)피페리딘-4-카르복사미드;
3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
3-(7-(사이클로프로판카르복사미도)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드;
7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌;
7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올;
3-(7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
tert-부틸 7-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-카르복실레이트;
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-N,3-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민;
N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸사이클로프로판카르복사미드;
3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸프로판아미드;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴;
(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(모폴리노)메탄온;
N-메톡시-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드;
5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤;
8-(3-(벤질옥시)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올;
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(3-요오도프로폭시)-9H-피리도[2,3-b]인돌;
8-(3-(1H-이미다조l-1-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌; 및
5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드.
본 발명의 화합물은 이들의 약학적으로 수용 가능한 염, 생 가수분해성 에스테르, 생 가수분해성 아미드, 생 가수분해성 카바메이트, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물의 형태일 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 예를 들면, 상기 화합물은 임의로 생체 내에서 수소와 같은 다른 치환기로 전환될 수 있는 치환기를 포함한다.
한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 화합물은 염산염, 트리플루오로아세트산염, 톨루엔설폰산염, 벤젠설폰산염, 메탄설폰산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 황산염, 인산염, 벤조산염, 비스-염화수소 염, 비스-트리플루오로아세트산염, 토실레이트 염, 헤미-푸마르산염, 락트산염, 말산염, 히퓨르산염(hippuric acid salt) 및 브롬산염으로 구성된 군에서 선택되는 염의 형태이다.
다른 한 가지 특정 변형에 있어서, 염산염, 톨루엔설폰산 염, 헤미-푸마르산 염 및 히퓨르산 염으로 구성된 군에서 선택되는 염의 형태이다. 다른 한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 화합물은 염산염의 형태이다. 한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 염산염은 아세토니트릴 내에서 생성된 것이다. 또 다른 한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 화합물은 헤미-푸마르산염 형태이다. 한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 헤미-푸마르산염은 메탄올 내에서 생성된 것이다.
본 발명의 화합물은 임의로 그 활성 형태에 있어서 오로지 또는 지배적으로 에놀(enol) 호변체일 수 있다는 것 역시 주목하여야 한다. 상기 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로 존재하거나 또는 상기 화합물은 단일 입체 이성질체를 포함할 수 있다는 것 역시 주목하여야 한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 구체례 및 변형 중의 어느 한 가지에 따른 화합물을 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 또한, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 또는 액체 제형일 수 있다. 추가의 변형에 있어서, 상기 의약 조성물은 정제일 수 있다. 또 다른 한 가지 변형에 있어서, 상기 의약 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 제형일 수 있다.
한 가지 구체례에 있어서, 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물을 포함하는 의약 조성물이 제공되는데, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과, 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의한), 피하, 지방내, 관절내 및 경막내로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의한 투여에 적합하다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물을 포함하는 의약 조성물이 제공된다:
여기서, 상기 화합물의 적어도 일부는 다음과 같은 것 중에서 한 가지 이상을 포함하는 물리적 성질을 특징으로 하는 무정형으로 존재하는 것이다.
(a) ACN 및 물 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
(b) 식별 가능한 피크가 없는 확산 할로를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
(c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 다음 화학식을 갖는 화합물 및 1종 이상의 약학적 담체를 포함하는 의약 조성물이 제공된다:
여기서, 상기 화합물의 적어도 일부는 다음과 같은 것 중에서 한 가지 이상을 포함하는 물리적 성질을 특징으로 하는 무정형으로 존재하는 것이다.
(a) ACN 및 물 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
(b) 식별 가능한 피크가 없는 확산 할로를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
(c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, 상기 화합물의 0.1% 내지 100% (중량비)가 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 추가의 변형에 있어서, 상기 화합물의 0.1% 내지 99% (중량비)가 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 다른 추가의 변형에 있어서, 0.1% (중량비)를 초과하는 양의 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 또 다른 추가의 변형에 있어서, 1% (중량비)를 초과하는 양의 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, 5% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 다른 추가의 변형에 있어서, 10% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 또 다른 추가의 변형에 있어서, 50% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 추가의 변형에 있어서, 75% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 다른 추가의 변형에 있어서, 90% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 또 다른 추가의 변형에 있어서, 99% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다. 상기 구체례의 한 가지 변형에 있어서, 99% (중량비)를 초과하는 상기 화합물이 조성물 내에서 무정형으로 존재한다.
상기 구체례 및 변형의 추가의 변형에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 환약 또는 캡슐이다. 상기 구체례 및 변형의 다른 추가의 변형에 있어서, 상기 조성물은 환약, 정제, 캡슐, 에멀전, 현탁액, 마이크로 현탁액, 웨이퍼(wafers), 스프링클(sprinkles), 씹는 검(chewing gum), 분말, 동결 건조 분말, 과립 및 토치로 구성된 군에서 선택되는 경구 투여 제형이다. 상기 구체례 및 변형의 또 다른 추가의 변형에 있어서, 상기 조성물은 현탁액, 마이크로 현탁액, 에멀전, 주사에 앞서 현탁액 또는 유화하기에 적합한 고체 형태 및 이식 가능한 장치로 구성된 군에서 선택되는 비경구 투여 제형이다. 상기 구체례 및 변형의 한 가지 변형에 있어서, 상기 조성물은 국소 또는 경피 투여에 적합한 것이다. 상기 구체례 및 변형의 다른 추가의 변형에 있어서, 상기 조성물은 현탁액, 마이크로 현탁액, 에멀전, 크림, 젤, 연고, 로션, 팅크제, 페이스트, 분말, 발포제(foams), 에어로졸, 관주(irrigations), 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치로 구성된 군에서 선택되는 국소 또는 경피 투여 제형이다. 상기 구체례 및 변형의 다른 추가의 변형에 있어서, 상기 조성물은 분말, 에어로졸, 현탁액, 마이크로 현탁액 및 에멀전으로 구성된 군에서 선택되는 폐 투여 제형이다. 상기 구체례 및 변형의 또 다른 추가의 변형에 있어서, 상기 화합물의 다형체 형이 투여 후에 일정 기간 동안 적어도 부분적으로 보존된다.
또한, 본 발명은 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물과, 상기 화합물이 투여되는 질병 상태, 상기 화합물의 보관 정보, 투여 정보 및 상기 화합물을 투여하는 방법에 관한 지시 사항을 나타나는 것 로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 정보를 포함하는 지시를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명은 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물 및 포장 재료를 포함하는 제품을 제공한다. 한 가지 변형에 있어서, 상기 포장 재료는 화합물 또는 조성물을 담는 용기를 포함한다. 상기 용기는 임의로 화합물 또는 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 표지를 포함한다. 상기 구체례 및 변형에 있어서, 상기 제품은 임의로 복수 개의 투여 제형 (multiple dose form) 형태의 상기 화합물 또는 조성물을 포함한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명은 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명은 키나아제를 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 생체 내에서 키나아제를 억제하기 위하여 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 대상 내에 존재하도록 하는 것을 포함하는 키나아제를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 한 가지 관점에 있어서, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상에게 상기 구체례 및 변형의 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것이고, 여기서 상기 화합물은 상기 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것이다.
또한, 본 발명은 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 키나아제를 억제하는 방법을 제공하는 것으로서, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 키나아제를 억제하는 것이고, 상기 제2 화합물은 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물이다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 대상 내에 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하는, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대상에게 생체 내에서 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
그 외에, 상기 구체례 및 변형의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물 또는 조성물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 구체례 및 변형의 각각에 있어서, 상기 키나아제는 임의로 오로라 키나아제이다. 상기 구체례 및 변형의 각각의 구체적인 변형에 있어서, 상기 키나아제는 오로라-B 키나아제이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 가지 구체례에 있어서, 상기 암은 비늘 세포 암종(squamous cell carcinoma), 별아교세포종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 교아세포종, 비 소세포 폐암, 방광암, 머리 및 경부 암(head and neck cancer), 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 결장직장암, 비뇨생식기암, 위암, 갑상선암, 피부암, 신장암, 직장암, 결장암(colonic cancer), 경부암(cervical cancer), 중피종, 췌장암, 간암, 자궁암, 뇌종양 암, 뇨(urinary) 방광암, 및 다발성 골수종을 비롯한 혈액암으로 구성된 군에서 선택되는 것이다. 특정 구체례에 있어서, 상기 화합물 또는 방법은 암의 성장 억제, 암의 전이 억제, 세포 자멸사(apoptosis) 억제 등에 유용하다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 장질환, 건선, 또는 이식 거부 반응을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 구체례의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저 퇴화(corticobasal degeneration), 다운 증후군, 헌팅턴 병, 파킨슨병, 포스트엔세펠라틱(postencephelatic) 파킨슨병, 진행성 상방핵 마비(progressive supranuclear palsy), 피크(Pick) 병, 니만-피크(Niemann-Pick) 병, 발작, 두뇌 외상성 장애(head trauma) 및 기타의 만성 신경 퇴행성 질환(neurodegenerative diseases), 이극 질환(Bipolar Disease), 정동 장애(affective disorders), 우울증, 정신분열증, 인지 장애(cognitive disorders), 탈모 및 피임제 투약(contraceptive medication)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 구체례의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 예방 및 치료가 필요한 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가벼운 인지 장애(mild Cognitive Impairment), 노화 관련 기억 장애, 노화 관련 인지 저하, 치매 없는 인지 장애, 가벼운 인지 저하, 가벼운 신경 인지 저하(mild neurocognitive decline), 말년 건망증(Late-Life Forgetfulness), 기억 장애 및 인지 장애, 및 안드로겐성 탈모증(안드로겐etic alopecia)을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 구체례에 있어서, 상기 구체례의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물 종에서 투여하는 것을 포함하는, 치매 관련 질환, 알츠하이머병 및 키나아제 관련 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 한 가지 특정 변형에 있어서, 상기 치매 관련 질환은 이마 관자 치매 파킨슨 형(Frontotemporal 치매 Parkinson's Type), 괌의 파킨슨 치매 복합증(Parkinson 치매 complex of Guam), HIV 치매, 신경 섬유 매듭 병리학(neurofibrillar tangle pathologies) 관련 질환, 예비 미친 상태(predemented states), 혈관성 치매, Lewy 신체가 있는 치매 (dementia with Lewy bodies), 이마 관자 치매 및 치매 투사(pugilistica)로 구성된 군에서 선택되는 것이다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 상기 구체례의 하나에 따른 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염 치료 방법을 제공한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물을 제공한다.
또 다른 한 가지 구체례에 있어서, 키나아제 억제용 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물을 제공한다.
추가의 구체례에 있어서, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물을 제공한다.
또 한 가지 추가의 구체례에 있어서, 암, 염증, 염증성 장질환, 건선, 이식 거부 반응, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저 퇴화, 다운 증후군, 헌팅턴병, 파킨슨병, 포스트엔세펠라틱(postencephelatic) 파킨슨병, 진행성 상방핵 마비, 피크 병, 니만-피크 병, 발작, 두뇌 외상성 장애 및 기타의 만성 신경 퇴행성 질환, 이극 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모, 피임, 가벼운 인지 장애, 노화 관련 기억 장애, 노화 관련 인지 저하, 치매 없는 인지 장애, 가벼운 인지 저하, 가벼운 신경 인지 저하, 말년 건망증, 기억 장애, 인지 장애, 안드로겐성 탈모증, 치매 관련 질환 및 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 구체례 및 변형의 어느 한 가지에 따른 화합물을 제공한다.
키나아제 억제제의 염, 수화물, 및 전구 약물
본 발명의 화합물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 전구 약물의 형태로 존재할 수 있고, 임의로 이러한 형태로 투여될 수 있다는 것을 인식하여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 절차에 따라 다양한 유기산 및 무기산과 염기로부터 유도되는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염의 형태로 전환되하여 사용하는 것은 본 발명의 범위 내이다. 본 발명의 화합물이 유리 염기(free base) 형인 경우, 상기 화합물은 유리 염기 형의 상기 화합물을 약학적으로 수용 가능한 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드와 같은 하이드로할라이드; 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 등과 같은 기타의 무기산 및 이들의 대응 염; 및 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트와 같은 알킬 및 모노아릴설포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타의 유기산 및 이들의 대응 염과 반응시켜 약학적으로 수용 가능한 산 부가염으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 산 부가염은 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카플릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, (점액산으로부터의) 갈락테레이트, 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이퓨레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
상기 유리 염기 형은 통상적으로 극성 용매에 대한 용해도와 같은 물리적 성질에 있어서 이들의 대응되는 염과 약간 상이할 것이지만, 그 이외에 이들 염은 본 발명의 목적 하에서 이들의 대응되는 유리 염기 형과 동등한 것으로 인식되어야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산(유리 산) 형인 경우, 유리 산 형의 상기 화합물을 약학적으로 수용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염을 제조할 수 있다. 그러한 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 비롯한 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘 등의 알칼리 토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면, 포타슘 에탄올레이트 및 소듐 프로파놀레이트; 및 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민 등의 다양한 유기 염기이다. 본 발명의 화합물의 알루미늄 염 역시 포함된다. 본 발명의 추가의 염기 염은 구리 염, 철(II) 염, 철(I) 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 망간(II) 염, 망간(I) 염, 칼륨 염, 나트륨 염 및 아연 염을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 유기 염기 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 그로코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 유리 산 형은 통상적으로 극성 용매에 대한 용해도 등의 물리적 성질에 있어서 이들의 대응되는 염 형태와는 약간 상이할 것이지만, 그 외에 이들 염은 본 발명의 목적 하에서 이들의 대응되는 유리 산 형과 동등하다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1 -4) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요다이드; 디 (C1 -4) 알킬 설페이트, 예를 들면, 디메틸, 디에틸 및 디아밀설페이트; (C10 -18) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요다이드; 및 아릴 (C1-4) 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드 등의 시약으로 4차화 (quaternized) 될 수 있다. 그러한 염은 수용성 및 유용성(oil-soluble) 양쪽 모두의 본 발명의 화합물을 제조할 수 있도록 한다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 상기 화합물의 비산화 형을 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 내에서 약 0℃에서 산화제 (예를 들면, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 상기 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
유도체 본 발명에 따른 화합물의 전구 약물은 본 발명의 화합물의 치환기를 변경하는 것에 의하여 제조될 수 있는데, 이는 생체 내에서 다른 치환기로 전환된다. 다수의 경우에, 전구 약물 그 자체 역시 본 발명에 따른 화합물의 범위 내에 들어간다. 예를 들면, 전구 약물은 화합물을 카바밀화제 (예를 들면, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, para-니트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구 약물을 제조하는 방법의 추가의 예는 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985에 설명되어 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 역시 제조될 수 있다. 보호기의 창안 및 그 제거에 적용될 수 있는 기술의 예는 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들면, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 공정 중에 생성될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올 등의 유기 용매를 사용하여, 물/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의하여 편리하게 제조될 수 있다.
본원에서 사용될 때 "약학적으로 수용 가능한 염"은 염 그 자체의 형태로 이용하는 본 발명에 따른 화합물 중의 어떤 것을 포함시키고자 하는 것인데, 특히 상기 염이 화합물에 상기 화합물의 유리 형 또는 다른 염 형에 비하여 향상된 약물 동력학적 성질을 부여하는 경우에 그러하다.
약학적으로 수용 가능한 염은 화합물에 이전에는 갖지 않았던 바람직한 약물 동력학적 성질을 처음으로 부여할 수도 있고, 신체 내에서의 치료 효과와 관련하여 상기 화합물의 약물 동력학에 더 긍정적으로 영향을 미칠 수도 있다. 우호적으로 작용할 수 있는 약물 동력학적 성질의 예는 상기 화합물이 세포막을 가로질러 통과하는 방식으로서, 이는 상기 화합물의 흡수, 분배, 생체내 변화(biotransformation) 및 배출에 직접적으로 또는 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 의약 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자들이 생체 이용률에 중요한 영향을 미치는 반면에, 상기 화합물의 용해도는 대체적으로 사용되는 화합물의 특정 염 형태의 특성에 의존한다. 본 발명 분야의 숙련자는 상기 화합물의 수용액이 치료되는 대상의 체내로의 가장 신속한 상기 화합물의 흡수를 제공하는 반면에, 고체 투여 제형은 물론, 액체 용액 및 현택액은 덜 신속한 상기 화합물의 흡수를 초래할 것이라는 점을 이해할 것이다.
키나아제 억제제의 제조
본 발명에 따른 화합물의 합성을 위하여 다양한 방법이 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 대표적인 방법이 실시예에서 제공된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 다른 사람들이 창안할 수 있는 다른 합성 방법에 의하여 합성될 수도 있다는 것에 주목하여야 한다.
특정의 본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물에 특정의 입체 화학 (예를 들면, 키랄 중심)을 부여하는, 다른 원자에 결합된 원자를 갖는다는 것은 쉽게 인식될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성은 상이한 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체)의 혼합물의 창안을 가져올 수도 있다. 특정 입체 화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 기재는 서로 상이한 가능한 모든 입체 이성질체를 포함하는 것이다.
상이한 입체 이성질체의 혼합물을 분리하는 다양한 방법은 본 발명 분야에 알려져 있다. 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 이성질적으로 활성인 분할 시약 (resolving agents)과 반응시켜 부분 입체 이성질 화합물의 쌍(pair)을 생성킬 수 있다. 그 다음, 상기 부분 입체 이성질체를 분리하여, 광학 이성질적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다. 분리능이 있는(dissociable) 착화합물 역시 거울상 이성질체를 분할하는 데에 사용할 수 있다 (예를 들면, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 통상적으로 충분히 독특한 물리적 성질 (예를 들면, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지므로, 이러한 차이점(dissimilarities)을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 예를 들면, 부분 입체 이성질체는 통상적으로 크로마토그래피 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 화합물의 입체 이성질체를 라세미 혼합물로부터 분할하는 데에 이용되는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Re용액, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾을 수 있다.
키나아제 억제제를 포함하는 조성물
본 발명의 키나아제 억제제와 관련하여 매우 다양한 조성물 및 투여 방법이 이용된다. 그러한 조성물은 본 발명의 키나아제 억제제 이외에 통상의 약학적 부형제와, 기타의 통상의 약학적 비활성제(inactive agents)를 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 본 발명의 키나아제 억제제 이외의 활성제를 포함할 수 있다. 이들 추가 활성제는 본 발명에 따른 추가의 화합물 및/또는 1종 이상의 기타의 약학적 활성제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 사용되는 투여 경로에 적합한 방식으로 제제화된 기체(gaseous), 액체, 반(semi)-액체 또는 고체 형태일 수 있다. 경구 투여의 경우, 통상적으로 캡슐 및 정제가 사용된다. 비경구 투여의 경우에는 통상적으로 본원에 설명된 것과 같이 제조된 동결 건조 분말의 재구성 형태(reconstitution)가 사용된다.
본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과, 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로 (예를 들면, 카테터 또는 스텐트에 의한), 피하, 지방내, 관절내 또는 경막내로 투여 또는 공투여(co-administation)될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 서방(slow release) 투여 제형으로 투여 또는 공투여될 수 있다.
이들을 포함하는 키나아제 억제제 및 조성물은 통상의 투여 제형 중의 어떤 것에 의하여 투여 또는 공투여될 수 있다. 본 발명의 범위 내에 있어서, 공투여(co-adminstration)는 향상된 임상 결과를 달성하기 위한 조합 치료의 과정으로서, 2종 이상의 치료제의 투여를 의미하는 것인데, 상기 2종 이상의 치료제 중의 하나는 키나아제 억제제를 포함한다. 그러한 공투여는 동일한 시간에 걸치는 것(coextensive), 즉 중복되는 기간 중에 일어나는 것일 수도 있다.
비경구, 피내, 설하 또는 국소 적용에 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 임의로 주사용 물, 식염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글라이콜, 글리세린, 프로필렌 글라이콜 또는 기타의 합성 용매 등의 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤 등의 항미생물제; 아스코르브산 및 소듐 바이설파이트 등의 산화 방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 등의 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트 등의 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스 등의 탄력성(tonicity) 조절을 위한 시약; 및 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 염산, 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산과 같은 알칼리 또는 산성화 시약 등, 조성물의 산도 또는 알칼리도를 조절하기 위한 시약 중에서 한 가지 이상을 포함할 수 있다.
비경구 제제는 임의로 유리, 플라스틱 또는 기타의 적합한 재료로 만들어진 앰풀, 주사기 또는 1개 또는 여러개의 투여 바이알(vial) 내에 포장될 수 있다.
본 발명에 따른 키나아제 억제제가 충분하지 않은 용해도를 나타내는 경우, 화합물을 가용화하는 방법이 사용된다. 그러한 방법은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 것으로서, 디메틸설폭사이드 (DMSO)와 같은 공용매를 사용하는 것, TWEEN 등의 계면활성제를 사용하는 것, 또는 탄산수소나트륨 수용액 내에 용해시키는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 상기 화합물의 전구 약물과 같은 상기 화합물의 유도체가 효과적인 의약 조성물의 제제화에 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 키나아제 억제제의 조성물에 대한 혼합 또는 첨가 시에는 용액, 현탁액, 에멀전 등이 생성될 수 있다. 얻어지는 조성물의 형태는 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 운송 수단 내에서의 상기 화합물의 용해도를 비롯한 다수의 인자들에 의존한다. 치료되는 질병을 완화하는 데에 필요한 유효 농도는 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 임의로 인간 및 동물에게 투여하기 위한, 적합한 양의 상기 화합물, 특히 이들의 약학적으로 수용 가능한 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는, 정제, 캡슐, 환약, 분말, 흡입기용 건조 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀전 등의 단위 투여 제형으로 제공된다.
약학적으로 치료학적 활성 화합물 및 이들의 유도체는 통상적으로 단위-투여 제형 또는 다중(multiple)-투여 제형으로 제조화 및 투여된다. 본원에서 사용될 때 단위 투여 제형은 인간 및 동물 대상에게 적합하고, 본 발명 분야에 알려진 바와 같이 개별적으로 포장되어 있는 물리적으로 불연속적인 단위를 지칭하는 것이다. 각 단위 투여형은 필요한 약학적 담체, 운송 수단 또는 희석제와 조합된, 원하는 치료 효과를 나타내는 데에 충분한 사전에 결정된 양의 치료학적 활성 화합물을 함유한다.
단위 투여 제형의 예는 앰풀 및 주사기, 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투여 제형은 이들의 일부 또는 여러 개로 투여될 수 있다. 다중 투여 제형은 하나의 용기 내에 분리된 단위 투여 제형으로 투여되는 동일한 복수개의 단위 투여 제형이다. 다중 투여 제형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 파인트(pint) 또는 갤론(gallons)의 병을 포함한다.
1종 이상의 본 발명에 따른 키나아제 억제제 이외에, 상기 조성물은 락토오스, 수크로오스, 디칼슘 포스페이트 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크 등의 윤활제; 및 전분, 고무 아카시아젤라틴과 같은 천연 고무, 글루코오스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 그러한 결합제 등의 결합제를 포함할 수 있다. 액체 약학적으로 투여 가능한 조성물은 예를 들면, 앞에서 정의한 것과 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 담체, 예를 들면, 물, 식염수, 수계 덱스트로스, 글리세롤, 글라이콜, 에탄올 등에 용해, 분산 또는 혼합시켜 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 필요한 경우, 투여되는 의약 조성물은 습윤제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들면, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올리에이트 및 기타의 그러한 작용제와 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수도 있다. 그러한 투여 제형을 실제로 제조하는 방법은 본 발명 분야에 알려져 있거나, 또는 본 발명 분야의 숙련자에게 명백한데, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975를 참조한다. 투여되는 조성물 또는 제형은 어떤 경우에도 생체 내에서 키나아제 활성을 감소시키기 위한 충분한 양의 본 발명의 키나아제 억제제를 함유함으로써, 대상의 질병 상태를 치료할 것이다.
투여 제형 또는 조성물은 임의로 0.005% 내지 100% (중량/중량) 범위의 본 발명에 따른 키나아제 억제제 1종 이상을, 본원에 설명된 것과 같은 추가 물질을 포함하는 잔여물(balance)과 함께 포함할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 약학적으로 수용 가능한 조성물은 임의로 예를 들면, 약학 등급의 마니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로오스 유도체, 소듐 크로스카멜로스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘, 소듐 사카린, 탈크 등의 통상적으로 사용되는 부형제를 1종 이상 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말, 흡입기용 건조 분말, 및 예를 들면, 임플란트 및 미세 캡슐화 전달 시스템을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 지연 방출(sustained release) 제형, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리락트산 및 기타 등의 생분해성 생체 적합성 폴리머를 포함한다. 이들 제형을 제조하는 방법은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 상기 조성물은 임의로 1종 이상의 키나아제 억제제를 0.01%-100% (중량/중량), 임의로 0.1-95%, 및 임의로 1-95%를 함유할 수 있다.
한 가지 변형에 있어서, 상기 조성물은 적어도 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% (중량비)의 1종 이상의 본 발명에 따른 키나아제 억제제를 포함한다. 특정의 변형에 있어서, 0.1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% (중량비)를 초과하는 양의 1종 이상의 본 발명에 따른 키나아제 억제제가 상기 조성물 내에 단일 결정형 또는 무정형으로서 존재한다. 상기 조성물은 임의로 의약 조성물일 수 있다. 상기 의약 조성물은 임의로 1종 이상의 약학적 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 키나아제 억제제의 염, 바람직하게는 나트륨 염이 신체로부터의 빠른 제거에 대하여 화합물을 보호하는 담체, 예를 들면, 시간 방출 제형 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다. 상기 제형은 원하는 특성을 조합을 얻기 위한 기타의 활성 화합물을 더 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형
경구 약학적 투여 제형은 고체, 젤 또는 액체일 수 있다. 고체 투여 제형의 예는 정제, 캡슐, 과립 및 벌크(bulk) 분말을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 경구 정제의 더욱 구체적인 예는 장용 피복, 당류 피복 또는 필름 피복될 수 있는 압축(compressed)된 씹을 수 있는 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐의 예는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 과립 및 분말은 비(非) 비등성 형태 또는 비등성(effervescent) 형태로 제공될 수 있다. 각각은 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 기타의 성분과 조합될 수 있다.
특정의 구체례에 있어서, 본 발명에 따른 키나아제 억제제는 고체 투여 제형, 바람직하게는 캡슐 또는 정제으로서 제공된다. 정제, 환약, 캡슐, 토치 등은 임의로 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 풍미제 중에서 한 가지 이상의 성분, 또는 특성이 유사한 화합물을 함유할 수 있다.
결합제의 예는 미세 결정성 셀룰로오스, 고무 트라가칸스, 글루코오스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로오스 및 전분 페이스트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
윤활제의 예는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐(lycopodium) 및 스테아르산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 희석제의 예는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카올린, 염, 마니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 활택제의 예는 콜로이달 이산화규소를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 붕해제의 예는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 아가 및 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 착색제의 예는 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료 중의 어떤 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 감미제의 예는 수크로오스, 락토오스, 마니톨, 및 소듐 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공감미제, 및 스프레이 건조 향미료(flavors)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 풍미제의 예는 과일 등의 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트와 같은, 그러나 이에 한정되지는 않는, 유쾌한 감각을 만들어 내기 위한 화합물의 합성 블렌드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 습윤제의 예는 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글라이콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 구토 방지 피복의 예는 지방산, 지방, 왁스, 셸락(shellac), 암모니아와 화합시킨(ammoniated) 셸락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 필름 피복의 예는 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글라이콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
경구 투여가 바람직한 경우, 상기 화합물의 염은 임의로 위장의 산성 환경으로부터 그것을 보호하는 조성물 내에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 위장에서의 완전성을 유지하고 창자에서 활성 화합물을 방출하는 장용 피복 내에 제제화될 수 있다. 상기 조성물은 제산제(antacid) 또는 기타의 그러한 성분과 함께 제제화될 수도 있다.
투여 단위 제형이 캡슐인 경우, 그것은 임의로 지방 오일과 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다. 그 외에, 투여 단위 제형은 임의로 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 기타의 물질, 예를 들면, 당류 및 기타의 장용 작용제의 피복을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 스프링클 또는 씹는 검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 임의로 활성 화합물 이외에도, 감미제로서의 수크로오스 및 특정 보존제, 염료 및 착색 및 향미료를 포함할 수 있다.
본 발명의 키나아제 억제제는 필요한 작용을 손상시키지 않는 기타의 활성 물질 또는 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이, 필요한 작용을 보충하는 물질과 혼합될 수도 있다. 예를 들면, 화합물이 천식 또는 고혈압의 치료에 사용되는 경우, 그것은 각각 다른 기관지 확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 정제에 포함될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 담체의 예는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 및 습윤제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 장용 피복에 기인하여 장용 피복 정제는 위산의 작용에 저항하며, 중성 또는 알칼리성 창자 내에서 용해 또는 붕해된다. 당류 피복 정제는 서로 다른 약학적으로 수용 가능한 물질이 적용되어 있는 압축 정제일 수 있다. 필름 피복 정제는 폴리머 또는 다른 적합한 피복으로 피복된 압축 정제일 수 있다. 다중 압축 정제는 전술한 약학적으로 수용 가능한 물질을 이용하는 2회 이상의 압착에 의하여 제조된 정제일 수 있다. 착색제는 정제에도 사용될 수 있다. 풍미제 및 감미제가 정제에 사용될 수 있고, 씹을 수 있는 정제 및 로젠지를 제조하는 경우에 특히 유용하다.
사용될 수 있는 액체 경구 투여 제형의 예는 비 비등성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀전, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액과, 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
사용될 수 있는 수용액의 예는 엘릭시르 및 시럽을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용될 때, 엘릭시르는 투명하고 달콤한 하이드로알콜 제제를 지칭한다. 사용될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 담체의 예는 용매를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 엘릭시르에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 구체적인 예는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 시럽은 당류, 예를 들면, 수크로오스의 농축 수용액을 지칭한다. 시럽은 임의로 보존제를 더 포함할 수 있다.
에멀전은 1종의 액체가 다른 1종의 액체 전반에 걸쳐 작은 구체(globules)의 형태로 분산되어 있는 2상 시스템을 지칭한다. 에멀전은 임의로 수중유 또는 유중수 에멀전일 수 있다. 에멀전에 사용될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 담체의 예는 비수계 액체, 유화제 및 보존제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
액체 경구 투여 제형으로 재구성될 수 있는 비 비등성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 물질의 예는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 제형으로 재구성될 수 있는 비등성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 물질의 예는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함한다.
착색제 및 풍미제는 임의로 상기 모든 투여 제형에 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 보존제의 구체적인 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산나트륨 및 알코올을 포함한다.
에멀전에 사용될 수 있는 비수계 액체의 구체적인 예는 무기산 및 면실유를 포함한다.
사용될 수 있는 유화제의 구체적인 예는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸스, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 계면활성제를 포함한다.
사용될 수 있는 현탁제의 구체적인 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸스, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토오스 및 수크로오스를 포함한다. 감미제는 수크로오스, 시럽, 글리세린 및 소듐 시클라메이트 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다.
사용될 수 있는 습윤제의 구체적인 예는 프로필렌 글라이콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 디에틸렌 글라이콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다.
사용될 수 있는 유기산의 구체적인 예는 시트르산 및 타르타르산을 포함한다.
비등성 조성물에 사용될 수 있는 이산화탄소 공급원은 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다. 착색제는 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물 중의 어떤 것을 포함한다.
사용될 수 있는 풍미제의 구체적인 예는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향미료, 및 유쾌한 감감을 제공하는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
예를 들면, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 내의 고체 투여 제형, 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 그러한 용액과, 이들의 제제 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245오, 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 개시되어 있다.
액체 투여 제형의 경우, 예를 들면, 폴리에틸렌 글라이콜 내의 용액은 투여를 위하여 용이하게 계량되는 충분한 양의 약학적으로 수용 가능한 액체 담체, 예를 들면, 물로 희석될 수 있다.
대안적으로, 액체 또는 반(semi)-고체 경구 제형은 활성 화합물 또는 염을 식물성 오일, 글라이콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글라이콜 에스테르 (예를 들면, 프로필렌 카보네이트) 및 기타의 그러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 기타의 유용한 제형은 미국 특허 제Re 28,819호 및 제4,358,603호에 개시된 것들을 포함한다.
주사 가능한 용액 및 에멀전
또한 본 발명은 본 발명의 키나아제 억제제를 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의한 것이 특징인 비경구 투여에 의하여 투여하도록 고안된 조성물에 관한 것이다. 주사 가능 물질(injectables)은 예를 들면 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀전과 같은 통상의 형태 중의 어떤 것으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 주사 가능 물질과 관련하여 사용될 수 있는 부형제의 예는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 주사 가능한 조성물은 임의로 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정제, 용해도 개선제, 및 예를 들면, 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 기타의 그러한 작용제 등의 소량의 비독성 보조 물질을 소량으로 포함할 수도 있다. 일정한 수준의 투여량이 유지되는 서방 또는 지연 방출 시스템 (예를 들면, 미국 특허 제3,710,795호 참조)의 이식 역시 본원에서 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유되는 활성 화합물의 비율(percentage)는 상기 화합물의 활성 및 환자의 요구와, 이들의 구체적인 본질에 의존한다.
제형의 비경구 투여는 정맥내, 설하 및 근육내 투여를 포함한다.비경구 투여용 제제는 주사용으로 준비된 멸균 용액, 피하 주사용 정제를 비롯하여 사용 직전에 용매와 조합되도록 준비된 본원에 기술되어 있는 동결 건조 분말과 같은 멸균 건조 용해성 제품, 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 운송 수단과 조합되도록 준비된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀전을 포함한다. 상기 용액은 수계 또는 비수계 중의 어느 한쪽일 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 적합한 담체의 예는 생리 식염수 or 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 및 농후제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코오스, 폴리에틸렌 글라이콜 및 폴리프로필렌 글라이콜, 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
임의로 비경구 제제에 사용될 수 있는 약학적으로 수용 가능한 담체의 예는 수계 운송 수단, 비(非)수계 운송 수단, 항미생물제, 등장제(isotonic agents), 완충제, 산화 방지제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트화제, 및 기타의 약학적으로 수용 가능한 물질을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
임의로 사용될 수 있는 수계 운송 수단의 예는 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장(Isotonic) 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 유산화된(Lactated) 링거 주사액을 포함한다.
임의로 사용될 수 있는 비수계 비경구 운송 수단의 예는 식물 기원 고정 오일, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다.
세균 발육 저지 또는 균류 발육 저지 농도의 항미생물제가 비경구 제제에 첨가될 수 있는데, 특히 제제가 다중 투여 용기 내에 보관되도록 고안된 것 및 제거되는 다중 앨리쿼트(aliquots)인 경우에 그러하다. 사용될 수 있는 항미생물제의 예는 페놀 또는 크레졸, 수은 물질(mercurials), 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티머로살(thimerosal), 벤잘코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다.
사용될 수 있는 등장제의 예는 염화나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 사용될 수 있는 완충제의 예는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 사용될 수 있는 산화 방지제의 예는 소듐 바이설페이트를 포함한다. 사용될 수 있는 국소 마취제의 예는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함한다. 사용될 수 있는 현탁 및 분산제의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
사용될 수 있는 유화제의 예는 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리 또는 킬레이트화제는 EDTA를 포함한다.
또한 약학적 담체는 임의로 수혼화성 운송 수단을 위한 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜 및 pH 조정을 위한 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
비경구 제형 내의 키나아제 억제제의 농도는 주사액이 필요한 약리학적 효과를 달성하는 데에 충분한 약학적 유효량을 투여하도록 조절될 수 있다. 사용되는 키나아제 억제제의 정확한 농도 및/또는 투여량은 본 발명 분야에 알려져 있는 바와 같이, 연령, 체중 및 환자 또는 동물의 상태에 의존한다.
단위 투여 비경구 제제는 앰풀, 바이알 또는 바늘이 있는 주사기 내에 포장될 수 있다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 본 발명 분야에 알려져 있고 실시되고 있는 바와 같이 멸균되어야 한다.
주사 가능한 물질은 국소 및 전신 투여용으로 고안될 수 있다. 통상적으로 치료학적 유효 투여량은 치료되는 조직에 대하여 적어도 약 0.1% w/w 최대 약 90% w/w 또는 그 이상, 바람직하게는 1% w/w를 초과하는 키나아제 억제제의 농도를 함유하도록 제제화된다. 키나아제 억제제는 한번에 투여될 수 있고, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 소량 투여 형태로 나뉠 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 상기 조성물이 비경구 투여되는 경우의 위치, 담체 및 경험적으로 알려진 시험 프로토콜을 이용하여, 또는 생체 내 또는 생체 외 데이터의 외삽에 의하여 결정될 수 있는 다른 변수들의 함수일 것이라는 점을 이해하여야 한다.
농도 및 투여량 값은 치료되는 개인의 연령에 따라 변화될 수도 있다는 것에 주목하여야 한다. 특정 환자의 경우, 구체적인 투여량 섭생은 개인적인 요구와, 투여하는 사람 및 제형의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정될 필요가 있다는 것 또한 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 개시되는 농도 범위는 예시적인 것으로서, 특허청구의 범위 또는 제형을 제한하고자 하는 것이 아니다.
키나아제 억제제는 임의로 미분화 또는 다른 적합한 형태로 현탁되거나 또는 용해성이 더 좋은 활성 생성물 또는 전구 약물을 생성하도록 유도체화될 수 있다. 얻어지는 혼합물의 형태는 의도하는 투여 방식 및 선택된 담체 또는 운송 수단 내에서의 상기 화합물의 용해도를 비롯한 여러 가지 인자에 의존한다. 유효 농도는 질병 상태의 증상을 완화하는 데에 충분한 것으로서, 경험적으로 결정될 수 있다.
동결 건조 분말
본 발명의 키나아제 억제제는 용액, 에멀전 및 기타의 혼합물로서 투여를 위하여 재구성될 수 있는 동결 건조 분말로서 제조될 수도 있다. 동결 건조 분말은 고체 또는 젤로서 제제화될 수도 있다.
멸균 동결 건조 분말은 화합물을 덱스트로스 또는 기타의 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충제 용액에 용해시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 그 다음, 용액을 멸균 여과하고, 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 표준 조건하에서 동결 건조하여 원하는 제형을 얻는다. 간단하게, 상기 동결 건조 분말은 임의로 덱스트로스, 소르비톨, 프락토오스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코오스, 수크로오스 또는 기타의 적합한 작용제를 약 1-20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%로, 시트레이트, 나트륨 or 칼륨 포스페이트 또는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려져 있는 완충제와 같은 적합한 완충제, 통상적으로, 약 중성의 pH에서 용해시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 그 다음, 얻어지는 혼합물에 키나아제 억제제를, 바람직하게는 실온 이상에서, 더욱 바람직하게는 약 30-35oC에서 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다. 추가의 완충제를 필요한 농도까지 첨가하여 얻어지는 혼합물을 희석한다. 얻어지는 혼합물을 멸균 여과 또는 처리하여 미립자를 제거하고, 멸균성을 확보하고, 동결 건조를 위한 바이알에 나누어 담는다. 각 바이알은 키나아제 억제제의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유한다.
국소 투여
본 발명의 키나아제 억제제는 국소 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소 혼합물은 국소 또는 전신 투여용으로 사용될 수 있다. 얻어지는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 에멀전 등일 수 있고, 크림, 젤, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭시르s, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 다른 어떤 제형으로서 투여된다.
키나아제 억제제는 흡입에 의한 것과 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제제화될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 설명하는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조). 호흡 기관에 대한 투여용의 이들 제형은 분무기용의 용액 또는 에어로젤, 또는 흡입(insufflation)을 위한 미세 분말로서, 단독으로 또는 락토오스와 같은 비활성 담체와의 조합된 형태일 수 있다. 이 경우, 제형의 입자는 통상적으로 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
키나아제 억제제는 젤, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 눈과 같은 점막에 대한 국소 적용과 같이, 부분 또는 국소 적용을 위하여, 및 눈에 대한 적용을 위하여 또는 시스터널내(intracisternal) 또는 척추내 적용을 위하여 제제화될 수도 있다.경피 전달 및 눈 또는 점막에 대한 투여, 또는 흡입 요법을 위한 국소 투여가 예상된다. 단독으로 또는 기타의 약학적으로 수용 가능한 부형제와 조합된 키나아제 억제제의 코(nasal) 용액이 투여될 수도 있다.
기타의 경로를 위한 제형
치료되는 질병 상태에 따라 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여 등의 다른 투여 경로가 이용될 수도 있다. 예를 들면, 직장 투여를 위한 약학적 투여 제형은 직장 좌약, 캡슐 및 전신 효과용의 정제이다. 본원에서 사용되는 직장 좌약은 체온에서 융해 또는 연화되어 약학적 또는 치료학적 활성 성분 1종 이상을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체 덩어리(bodies)를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 수용 가능한 물질은 기재(bases) 또는 운송 수단과, 녹는점을 상승시키기 위한 작용제이다. 기재의 예는 코코아 버터 (테오브로마 오일, theobroma oil), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(carbowax), (폴리옥시에틸렌 글라이콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합이 사용될 수 있다. 좌약의 녹는점을 상승시키기 위한 작용제는 경뇌(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축법 또는 몰딩에 의하여 제조될 수 있다. 직장 좌약의 통상의 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여 제형에 대한 것과 동일한 약학적으로 수용 가능한 물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
제형의 예
다음은 본 발명의 화합물과 함께 임의로 사용될 수 있는 경구, 정맥내 및 정제 제형의 구체적인 예이다. 이들 제형은 사용되는 구체적인 화합물 및 상기 제형을 사용되는 지시 사항에 따라 달라질 수 있다는 것에 주의하여야 한다.
경구 제형
본 발명의 화합물 10-100 mg
시트르산 1 수화물 105 mg
수산화나트륨 18 mg
풍미제
물 100 mL로 맞추는 데에 충분한 양
정맥내 제형
본 발명의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 1 수화물 등장으로 만드는 데에 충분한 양
시트르산 1 수화물 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용 물 1.0 mL로 맞추는 데에 충분한 양
정제 제형
본 발명의 화합물 1%
미세 결정성 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이달 실리카 1%.
키나아제 억제제를 포함하는 키트
또한, 본 발명은 키나아제와 관련된 질환을 치료하기 위한 키트 및 기타의 제품에 관한 것이다. 질환은 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 모든 상태를 포괄하고자 하는 것이라는 점에 주의하여야 한다.
한 가지 구체례에 있어서, 지시 사항과 조합된 1종 이상의 본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 포함하도록 제공된다. 상기 지시 사항은 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타낼 수 있다. 또한, 상기 키트는 포장 재료를 포함할 수 있다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담는 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수도 있다.
또한 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 키트 및 기타의 제품을 제공하는데, 상기 1종 이상의 본 발명의 화합물은 단일 결정형 또는 무정형으로 존재한다. 한 가지 변형에 있어서, 상기 조성물은 적어도 0.1%, 0.25%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%의 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는데, 여기서 0.1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%를 초과하는 양의 1종 이상의 본 발명의 화합물 (중량비)은 상기 조성물 내에 단일 결정형 또는 무정형으로 존재한다. 키트 및 제품 내의 상기 조성물은 임의로 의약 조성물일 수 있다. 상기 의약 조성물은 임의로 1종 이상의 약학적 담체를 더 포함할 수 있다. 의약 조성물을 비롯한 상기 구체례 각각과 관련하여, 상기 의약 조성물은 임의로 1종 이상의 본 발명의 화합물의 일부가 인간에 대한 약학적 제형의 투여 이후에 일정 기간 동안 단일 결정형 또는 무정형으로 존재하도록 제제화될 수 있다.
다른 한 가지 구체례에 있어서, 포장 재료와 조합된 1종 이상의 본 발명의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 포함하는 제품이 제공된다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담는 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의로 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 포지를 포함할 수 있다. 상기 키트는 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수 있다. 상기 키트는 1개 또는 다수개의 투여 제형 형태의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트 및 제품에 사용되는 상기 포장 재료는 분리된(divided) 병 또는 분리된 포일 주머니(foil packet)과 같은 분리된 여러 개의 용기를 형성할 수 있다. 상기 용기는 본 발명 분야에 알려져 있는 통상의 모양 또는 형태일 수 있고, 이것은 약학적으로 수용 가능한 재료, 예를 들면 종이 또는 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉 가능한 백 (예를 들면, 다른 용기에 넣기 위한 정제의 "재충전(refill)"을 보관하기 위한), 또는 치료 계획에 따라 포장의 압축을 위한 개별 투여량이 있는 블리스터 팩(blister pack)으로 만들어진다. 채용되는 상기 용기는 정확한 관련 투여 제형에 의존할 것인데, 예를 들면, 통상의 카드 보드 상자는 액체 현탁액을 보관하는 데에는 사용되지 않을 것이다. 1개를 초과하는 용기가 단일 투여 제형을 판매하기 위한 단일 포장 내에 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제는 병에 담겨 있고, 이 병은 다시 상자 내에 담길 수 있다. 통상적으로 상기 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지시를 포함한다. 상기 키트 형태는 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 제형 (예를 들면, 경구, 국소, 경피 및 비경구)으로 투여되는 경우, 서로 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 임상의의 처방에 의한 조합의 개별 성분들의 적정(titration)이 필요한 경우에 특히 유리하다.
본 발명에 따른 키트의 한 가지 구체적인 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 알려져 있고, 약학적 단위 투여 제형 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재질의 포일로 덮인 상대적으로 단단한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 공정 중에 리세스(recesses)가 플라스틱 포일 내에 형성된다. 상기 리세스는 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가지거나, 또는 포장되는 다수의 정제 및/또는 캡슐을 담기에 적당한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 상기 정제 또는 캡슐을 리세트에 넣고, 상대적으로 단단한 재료의 시트를 리세스가 형성되는 방향과 반대쪽의 포일의 면에서 플라스틱 포일에 대하여 밀봉한다. 그 결과 상기 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 리세스 내에 필요에 따라 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 상기 시트의 강도는 정제 또는 캡슐이 리세스에 기계적으로 가해지는 압력에 의하여 블리스터 팩으로부터 제거되고, 이에 의하여 개구가 상기 리세스의 위치에서 시트에 형성될 수 있도록 한다. 그 다음, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통하여 제거될 수 있다.
키트의 다른 한 가지 특정 구체례는 일일 투여를 의도하는 사용의 순서로 분배하도록 고안된 분배기(dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 분배기에는 섭생에 맞추는 것을 더 용이하게 하는 기억 보조 수단이 장치되어 있다. 분배되는 일일 투여의 회수를 나타내는 기계적인 카운터(counter)이다. 그러한 기억 보조 수단의 다른 한 가지 예는 예를 들면, 마지막 투여가 이루어진 날짜를 표시하는 것 및/또는 다음 투여가 이루어져야 하는 시간을 상기시키는, 액체 크리스탈 판독기 또는 들을 수 있는 상기(reminder) 신호와 조합된 배터리 전원 마이크로 칩 메모리이다.
투여량, 호스트 및 안전성
본 발명의 화합물은 안정하며, 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 대상 (예를 들면, 인간, 인간이 아닌 포유 동물 및 비(非) 포유 동물)을 위한 키나아제 억제제로서 유용하다. 최적의 투여는 예를 들면, 대상의 유형, 대상의 체중, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 구체적인 성질과 같은 조건에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여에 있어서 성인 (체중 약 60 kg)에 대한 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 약 3 내지 300 mg, 약 10 내지 200 mg, 약 100 내지 500 mg, 약 150 내지 450 mg, 약 200 내지 400 mg, 또는 약 200 내지 300 mg이다. 하루 단일 투여 또는 다중 투여 (예를 들면, 2 또는 3회)에서 일일 투여량이 제공될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
조합 치료
광범위한 치료제가 본 발명에 따른 키나아제 억제제와 함께 치료 추가 또는 상승 효과를 가질 수 있다. 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합 치료가 예를 들면, 1) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 치료 효과를 향상시키기 위하여, 2) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제에 의하여 나타나는 부작용을 감소시키기 위하여, 및/또는 3) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 유효 투여량을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 이러한 치료제를 바람직하지 않은 온화한 상태 또는 종양 성장에서 나타나는 부적절한 세포 성장과 같은 바람직하지 않은 세포 성장을 억제하기 위하여 키나아제 억제제와 추가적으로 또는 상승적으로 조합할 수 있다.
한 가지 구체례에 있어서, 항증식제(anti-proliferative agent)와 조합된 본 발명에 따른 화합물로 세포를 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 세포는 본원에 조합 치료에 관하여 언급된 항증식제로 치료하지 전, 동시 및/또는 후에 본 발명에 따른 화합물로 치료된다. 다른 한 가지의 치료 전의 한 가지의 약제의 치료는 이들이 함께 투여되는 경우에라도 본원에서 언급되는 경우 순차적인 치료법으로 지칭된다는 것에 주의하여야 한다. 조합 치료는 약제들이 다른 것 이전 또는 이후에 투여되는 경우 (순차 치료)와, 상기 약제들이 동시에 투여되는 경우를 모두 포함하고자 하는 것이라는 점에 주목하여야 한다.
키나아제 억제제와의 조합으로 사용될 수 있는 치료제의 예는 항암제, 일킬화제, 항생제, 항대사제, 호르몬제, 식물 유래 약제(plant-derived agents) 및 생물학 약제(biologic agents)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
일킬화제는 수소 이온을 알킬기로 치환하는 능력을 갖는 다관능성 화합물이다. 일킬화제의 예는 비스클로로에틸아민 (질소 머스타드류, 예를 들면, 클로로암부실, 사이클로포스파미드, 입소파미드, 메틀로레타민, 멜팔란, 우라실 머스타드), 아지리딘류 (예를 들면, 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트 (예를 들면, 부설판), 니트로소우레아류 (예를 들면, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비고전적인 일킬화제 (알트레타민, 다카바진 및 프로카바진), 백금 화합물 (카보플라틴 및 시스플라틴)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 하이드록실, 설프하이드릴, 카르복실 및 이미다졸 기와 반응한다. 생리학적 조건 하에서, 이들 약물은 이온화하여 양전하를 띤 이온을 생성하고, 영항을 받기 쉬운 핵산 및 단백질에 부착하여 세포 주기 차단 및/또는 세포 치사를 유발한다. 키나아제 억제제 및 알킬화제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항생제는 천연물의 변형으로서 항생 물질(antibiotics)과 유사한 방식으로 생산되는 일군의 약물이다. 항생제의 예는 안트라사이클린류 (예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라센디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 항생제는 상이한 세포 성분을 표적으로 함으로써 세포 성장에 간섭한다. 예를 들면, 안트라사이클린은 일반적으로 전사 활성 DNA의 영역에서 DNA 토포아이소머라제(topoisomerase II)의 작용을 간섭하는 것으로 여겨지는데, 이는 DNA 가닥 절단을 초래한다. 블레오마이신은 일반적으로 철을 킬레이트화하여 활성화 착물을 형성한 다음, DNA의 염기에 결합하여 가닥 절단 및 세포 사멸을 초래한다. 키나아제 억제제 및 항생제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항 대사제는 암 세포의 생리학 및 증식에 필수적인 대사 과정에 간섭하는 일군의 약물이다. 활발하게 증식하는 암 세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 기타의 필수 세포 성분들의 지속적인 합성을 필요로 한다. 다수의 항 대사제는 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드의 합성을 억제하거나 또는 DNA 복제 효소를 억제한다. 몇 가지 항 대사제는 단백질 합성은 물론, 리보뉴클레오시드 및 RNA 및/또는 아미노산의 합성을 억제할 수도 있다. 필수 세포 성분의 합성을 간섭함으로써, 항 대사제는 암 세포의 성장을 지연시키거나 차단할 수 있다. 항대사제의 예는 플루오로우라실 (5-FU), 플록스유리딘 (5-FUdR), 메쏘트렉세이트, 레우코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌 (6-TG), 머캅토퓨린 (6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (2-CDA), 아스파라기나아제 및 젬시타빈을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 키나아제 억제제 및 항 대사제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 호르몬제는 일군의 약물이다. 대부분의 호르몬제는 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴과 같은 성 스테로이드, 이들의 유도체 및 유사체이다. 이들 호르몬제는 수용체 발현 및 필수 유전자의 전사를 하향 조절(down regulate)하는 성 스테로이드를 위한 수용체의 길항제로서 작용할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예는 합성 에스트로겐 (예를 들면, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐 (예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 프루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타아제 억제제 (예를 들면, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메제스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이다. 키나아제 억제제 및 호르몬제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
식물 유래 약제는 식물로부터 유래되거나 또는 상기 약제의 분자 구조에 기초하여 변형된 일군의 약물이다. 식물 유래 약제의 예는 빈카 알칼로이드류 (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신류 (예를 들면, 에토포시드 (VP-16) 및 테니포시드 (VM-26)), 탁산류 (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 식물 유래 약제는 일반적으로 튜불린에 결합하고 유사 분열을 억제하는 세포분열 저지제로 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신류는 토포이소머라제 II와의 상호 작용에 의하여 DNA 합성을 간섭하여 DNA 가닥 절단을 유발하는 것으로 여겨진다. 키나아제 억제제 및 식물 유래 약제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있고, 이들 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
생물학 약제는 단독으로 또는 화학 요법 및/또는 방사선 요법과 함께 사용되는 경우에 암/종양 퇴보(regression)를 이끌어내는 일군의 생체 분자이다. 생물학 약제의 예는 시토킨과 같은 면역 조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종약 억제 유전자 및 암 백신을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 키나아제 억제제 및 생물학 약제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가져오고, 종양 형성(tumorigenic) 신호에 대한 환자의 면역 응답을 향상시키고, 이 화학 요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
시토킨은 의미있는 면역 조절 활성을 갖는다. 인터루킨-2 (IL-2, 알데스루킨) 및 인터페론과 같은 몇 가지 시토킨은 항종양 활성이 입증되었고, 메타스태틱(metastatic) 신장 세포 암종 및 메타스태틱 악성 흑색종이 있는 환자의 치료용으로서 승인되어 있다. IL-2는 T 세포 매개 면역 응답에 중심적인 T-cell 성장 인자이다. 약간의 환자에 대한 IL-2의 선택적인 항종양 효과는 자신과 비(非)자신을 구병ㄹ하는 세포-매개 면역 응답의 결과인 것으로 여겨진다. 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있는 인터루킨의 예는 인터루킨 2 (IL-2) 및 인터루킨 4 (IL-4), 인터루킨 12 (IL-12)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
인터페론은 활성이 중복되는 23개의 관련 하부 유형 (subtypes)을 포함하는데, 이들 모든 IFN 하부 유형은 본 발명의 범위내 이다. IFN은 다수의 고형 및 혈액 악성 종양에 대한 활성이 입증되었고, 후자에는 특히 민감한 것으로 나타났다.
키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있는 기타의 시토킨은 조혈 및 면역 기능에 의미 있는 효과를 나타내는 시토킨을 포함한다. 이러한 시토킨의 예는 에리쓰로포이에틴, 그래뉼로사이트-CSF (필그라스틴), 및 그래뉼로사이트, 마크로파지-CSF (사르그라모스팀)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들 시토킨은 화학 요법에 의하여 유발된 골수 생성(myelopoietic) 독성을 감소시키기 위하여 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 시토킨 이외의 다른 면역 조절제가 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위하여 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 면역 조절제의 예는 바실루스 칼메트-구에린 (bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 및 옥트레오티드, 장기 작용(long-acting) 옥타펩티드를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 이들은 천연 hormone somatostatin의 효과를 모방한 것이다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양에 의하여 발현되는 항원, 바람직하게는 종양-특이적 항원에 대하여 도출되는 항체이다. 예를 들면, 모노클로날 항체 HERCEPTIN
Figure 112009027860286-PCT00147
(트라스트루주마브)는 메타스태틱 유방암을 비롯한 몇 가지 유방 종양에서 과발현되는 인간 상피 성장 인자 수용체2 (HER2)에 대하여 유도된 것이다. HER2 단백질의 과발현은 임상에 있어서 더욱 공격적인 질환 및 더욱 나쁜 예후와 관련이 있다. HERCEPTIN
Figure 112009027860286-PCT00148
은 종양이 HER2 단백질을 과발현시키는 메타스태틱 유방암 환자를 치료하는 데에 단독 약제로서 사용된다. 키나아제 억제제 및 HERCEPTIN
Figure 112009027860286-PCT00149
을 포함하는 조합 치료는 종양, 특히 메타스태틱 암에 대하여 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 다른 한 가지 예는 임파종 세포 상의 CD20에 대하여 유도된 RITUXAN
Figure 112009027860286-PCT00150
(Rituximab)인데, 이것은 정상 및 악성 CD20+ pre-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 감소시킨다. RITUXAN
Figure 112009027860286-PCT00151
은 재발 또는 고질적인 저급(low-grade) 또는 여포성(follicular), CD20+, B 세포 비호드킨 임파종 환자의 치료에 단독 약제로서 사용된다. 키나아제 억제제 및 RITUXAN
Figure 112009027860286-PCT00152
를 포함하는 조합 치료는 임파종 뿐 아니라, 다른 형태 또는 유형의 악성 종양에 대한 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.
종양 억제 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 억제하고, 이에 의하여 종양 형성의 발달을 방지하는 작용을 하는 유전자이다. 종양 억제 유전자의 돌연변이는 세포가 억제 신호 네트워크의 성분 한 가지 이상을 무시하도록 하여, 세포 주기 항목(check point)을 극복하여 높은 비율로 제어된 세포 성장 암을 초래한다. 종양 억제 유전자의 예는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
DPC-4는 췌장암에 관여하며, 세포 분열을 억제하는 세포질 경로(cytoplasmic pathway)에 참여한다. NF-1는 Ras, 세포질 억제 단백질을 억제하는 단백질을 암호화한다. NF-1는 신경계의 신경섬유종 및 페노크로모세포종(pheochromocytomas), 및 골수성 백혈병에 관여한다. NF-2는 수막종, 슈반세포종(schwanoma) 및 신경계의 에펜디모마(ependymoma)에 관여하는 핵 단백질을 암호화한다. RB는 세포 주기의 주요 억제제인 pRB 단백질, 핵 단백질에 대하여 암호화한다. RB는 골(bone), 방광, 소세포 폐암 및 유방암은 물론, 망막아종(retinoblastoma)에 관여한다. P53은 세포 분열을 조절하고, 세포 자멸사를 유도할 수 있는 p53 단백질에 대하여 암호화한다. p53의 돌연변이 및/또는 불활성(inaction)이 광범위한 암에서 발견된다. WT1은 신장의 Wilms 종양에 관여한다. BRCA1는 유방 및 난소암에 관여하며, BRCA2는 유방암에 관여한다. 종양 억제 유전자는 종양 억제 기능을 나타내는 경우 종양 세포로 변환될 수 있다. 키나아제 억제제 및 종양 억제자를 포함하는 조합 치료는 다양한 형태의 암으로 고통을 당하는 환자에 대하여 치료 상승 효과를 가져올 수 있다.
암 백신은 종양에 대하여 신체의 특정 면역 응답을 유도하는 일군의 약제이다. 연구, 개발 및 임상 시험되고 있는 대부분의 암 백신은 종양-회합(associated) 항원 (TAA)이다. TAA는 종양 세포에 존재하고 상대적으로 정상 세포에는 존재하지 않거나 또는 감소된 구조 (즉, 단백질, 효소 또는 탄수수화물)이다. 종양 세포에 상당히 독특하다는 것에 기인하여 TAA들은 이들의 파괴를 인식하고 유발하는 면역 체계를 위한 표적을 제공한다. TAA의 예는 강글리오시드류 (GM2), 전립선 특이적 항원 (PSA), 알파-페토프로테인 (AFP), 암배 항원 (CEA) (결장암 및 기타의 선암, 예를 들면, 유방, 폐, 위장 및 췌장 암 등), 흑색종 관련 항원 (MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 파필로마 바이러스 E6 및 E7 단편, 안톨로고스(antologous) 종양 세포 및 동종이계(allogeneic) 종양 세포의 전체 세포 또는 부분/분리물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
TAA들에 대한 면역 응답을 증대시키기 위하여 보조제가 사용될 수 있다. 보조제의 예는 바실러스 칼메트-구에린 (BCG), 엔도톡시 리포폴리사카라이드, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, GKLH), 인터루킨-2 (IL-2), 그래뉼로사이트-마크로파지 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 및 시톡산(cytoxan), 화학요법제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는데, 이들은 소량으로 제공되는 경우 종융 유발 억제를 감소시키는 것으로 여겨진다.
도 1은 화합물 88의 무정형의 특징적인 XRPD 스펙트럼이다.
1. 키나아제 억제제의 제조
다양한 방법이 본 발명에 따른 화합물의 합성을 위하여 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법이 실시예에서 제공된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 다른 사람이 창안할 수 있는 다른 합성 경로에 의하여 합성될 수도 있다는 것에 주의하여야 한다.
특정의 본 발명에 따른 화합물은 다른 원자에 대한 연결을 갖는 원자를 가질 것이고, 이는 상기 화합물에 특정의 입체 화학을 부여할 것이라는 것은 쉽게 인식될 것이다 (예를 들면, 키랄 중심). 본 발명에 따른 화합물의 합성은 서로 상이한 입체 이성질체 (거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체)의 혼합물을 생성시킬 수 있는 것으로 인식된다. 특별한 입체 화학이 명시되지 않는 한, 화합물의 반응은 가능한 모든 서로 다른 입체 이성질체를 포함하는 것이다.
상이한 입체 이성질체의 혼합물을 분리하는 다양한 방법은 본 발명 분야에 알려져 있는데, 예를 들면, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 이성질적으로 활성인 분할 시약 (resolving agents)과 반응시켜 부분 입체 이성질 화합물의 쌍(pair)을 생성킬 수 있다. 그 다음, 상기 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학 이성질적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다. 분리능이 있는(dissociable) 착화합물 역시 거울상 이성질체를 분할하는 데에 사용할 수 있다 (예를 들면, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 통상적으로 충분히 독특한 물리적 성질 (예를 들면, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지므로, 이러한 차이점(dissimilarities)을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 예를 들면, 부분 입체 이성질체는 통상적으로 크로마토그래피 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 화합물의 입체 이성질체를 라세미 혼합물로부터 분할하는 데에 이용되는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Re용액, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형을 약학적으로 수용 가 능한 무기산 또는 유기산과 반응시켜 약학적으로 수용 가능한 산 부가염의 형태로 제조될 수도 있다. 대안적으로, 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형을 약학적으로 수용 가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물의 약학적으로 수용 가능한 염의 제조에 적합한 무기산 및 유기산은 본 발명의 정의 부분에 설명되어 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 염 형태는 출발물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 화합물의 유리 산 형 또는 유리 염기 형은 대응되는 염기 부가염 또는 산 부가염 형으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 적합한 염기 (예를 들면, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)으로 처리함으로써 산 부가염 형의 화합물을 대응하는 유리 염기로 전환할 수 있다. 적합한 산 (예를 들면, 염산, 등)으로 처리함으로써 염기 부가염 형의 화합물을 대응하는 유리 산으로 전환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥사이드는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, N-옥사이드는 화합물의 비 산화 형을 적합한 비활성 용매 (예를 들면, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소) 내에서 약 0oC에서 산화제 (예를 들면, 트리플루오로과아세트산, 과말레산, 과벤조산, 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 N-옥사이드는 적절한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
비 산화형의 화합물은 0 내지 80oC에서 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들 면, 아세토니트릴, 에탄올, 디옥산 수용액 등) 내에서 환원제 (예를 들면, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 화합물의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
상기 화합물의 전구 약물 유도체는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들면, 추가의 상세한 설명은 Saulnier 외(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조). 예를 들면, 적절한 전구 약물은 비 유도체화 (non-derivatized) 화합물을 적합한 카바밀화제(carbamylating agent) (예를 들면, 1,1-아실옥시알킬카본클로리데이트, para-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 화합물의 보호된 유도체는 본 발명 분야의 숙련자에게 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 보호기의 창작 및 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis , 3판, John Wiley & Sons, Inc. 1999에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 용매화물 (예를 들면, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 과정 중에 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 물/유기 용매 혼합물로부터 재결정에 의하여 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 이성질적 활성 분할 시약과 반응시켜 부분 입체 이성질 화합물의 쌍을 생성시키고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학 이성질적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써, 개개의 입체 이성질체로서 제조될 수도 있다. 화합물의 공유 부분 입체 이성질 유도체를 사용하여 거울상 이성질체를 분할하는 경우, 분리능이 있는 착물이 바람직하다 (예를 들면, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 부분 입체 이성질체는 독특한 물리적 성질 (예를 들면, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성, 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 그 다음, 라세미화를 초래하지 않는 실용적인 수단으로 광학 이성질적으로 순수한 거울상 이성질체를 분할 시약과 함께 회수한다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체 이성질체를 분할하는 데에 이용할 수 있는 기술에 대한 더욱 상세한 설명은 Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용될 때, 공정, 반응식 및 실시예에서 사용되는 부호 및 약속 (conventions)은 당대의 과학 문헌, 예를 들면, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에서 사용되는 것들과 일치한다. 표준 단문자(single-letter) 또는 3 문자(three-letter) 약어는 일반적으로 아미노산 잔기를 나타내는 데에 사용되는 것으로서, 이들은 달리 언급되지 않는 한 L-배열인 것으로 가정된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 시중의 공급자로부터 얻은 것으로서, 추가의 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 다음의 약어들이 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다.
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (평방 인치당 파운드);
M (몰); mM (밀리몰);
i.v. (정맥내); Hz (헤르츠);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (상온);
min (분); h (시간);
mp (녹는점); TLC (박층 크로마토그래피);
Tr (머무름 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라하이드로퓨란);
DMSO (디메틸설폭사이드); EtOAc (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포메이트); HOAc (아세트산);
HOSu (N-하이드록시석신이미드); HOBT (1-하이드록시벤조트리아졸);
Et2O (디에틸 에테르); EDCI (에틸카보디이미드 하이드로클로라이드);
BOC (tert-부틸옥시카보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카보닐);
DCC (디사이클로헥실카보디이미드); CBZ (벤질옥시카보닐);
Ac (아세틸); atm (분위기);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸);
OMe (메톡시); Et (에틸);
Et (에틸); tBu (tert-부틸);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
mCPBA (메타-클로로과벤조산.
에테르 또는 Et2O에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 관한 것이고, 브라인(brine)은 포화 NaCl 수용액을 지칭하는 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표시된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 상온(RT)에서 비활성 분위기 하에서 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400으로 기록되었다. 화학적 이 동(Chemical shifts)는 ppm (parts per million)으로 표시된다. 커플링 상수(coupling constants)는 헤르츠 (Hz)로 표시된다. 갈라짐(splitting) 패턴은 나타나는 다중도를 설명하는 것으로서, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (넓음)로 표시된다.
저 분해능 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터는 전기 분무 이온화 (ESI) 광원(source), UV 검출기 (220 및 254 nm) 및 증발성(evaporative) 광 산란 검출기 (ELSD)가 이 장착된 Waters ZQ LC/MS 단일 사중 극자(single quadrupole) 시스템으로 얻었다. 0.25 mm E. Merck 실리카겔 플레이트 (60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피를 실시하고, UV 광, 5% 몰리브덴인산(phosphomolybdic acid) 에탄올 용액, 닌하이드린(Ninhydrin) 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화 (visualized)하였다. 실리카겔 (230-400 메시, Merck) 상에서 플래시(flash) 칼럼 크로마토그래피를 실시하였다.
이들 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 모두 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI), 바켐 (Bachem, Torrance, CA), 시그마 (Sigma, St. Louis, MO) 등의 상업적인 공급자로부터 구입하거나, 또는 Fieser and Fieser의 Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 및 supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4판, John Wiley and Sons, New York, NY; 및 Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989와 같은 표준 참고 문헌에 설명되어 있는 절차에 따라 본 발명 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다.
본원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문헌은 그 개시 내용 전체가 본원에 참고 문헌으로서 병합된다.
2. 본 발명의 키나아제 억제제의 합성 전략
본 발명에 따른 키나아제 억제제는 이하에 나타낸 반응 전략(reaction scheme)에 따라 합성될 수 있다. 다른 반응 전략들이 본 발명 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 창안될 수 있을 것이다. 다양한 상이한 용매, 온도 및 기타의 반응 조건이 반응의 수율을 최적화하기 위하여 변경될 수 있다는 것 역시 이해하여야 한다.
이하에 설명된 반응에 있어서, 반응성 작용기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는, 이들이 최종 생성물에서 필요한 경우, 소망하지 않는 반응에 참여하는 것을 방지하기 위하여 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 실행 절차에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들면, T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991을 참조한다.
실험 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 경로가 반응식 1-8에 제시된다.
반응식 1:
Figure 112009027860286-PCT00153
반응식 1을 참조하여, 화합물 A와 화합물 B를 혼합하고, 다양한 조건 하에서 처리하여 화합물 C를 생성시킨다. 예를 들면, 화합물 A와 화합물 B의 혼합물을 순물질(neat) 상태로 또는 적절한 용매 내에서 80℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 마이크로파 조사(microwave irradiation) 시킬 수 있다. 화합물 C에 있는 니트로기를 예를 들면, 촉매 수소화 또는 금속 환원 (예를 들면, SnCl2로)으로 환원시켜 화합물 D를 생성시킨다. 적합한 조건 (예를 들면, AcOH 내에서) 하에서 NaNO2를 이용하여 화합물 D를 화합물 E로 전환한다. 화합물 E를 산 (예를 들면, o-인산)으로 또는 150℃ 내지 350℃에서 순간 진공(flash vacuum)으로 처리하여 화합물 F를 얻는다. 화합물 F에 있는 X1이 할로인 경우, 알코올, 아민, 티올로 처리하는 것에 의하여 또는 스즈키(Suzuki) 타입 커플링에 의하여 화합물 F는 화합물 G로 추가 전환될 수 있다.
반응식 2:
Figure 112009027860286-PCT00154
반응식 2를 참조하여, 소노가시라(Sonogashira) 타입 커플링을 이용하여 화합물 H를 화합물 I과 반응시켜 화합물 J를 얻는다. 화합물 J를 에티닐트리메틸실란과 적합한 조건 하에서 (예를 들면, 염기의 존재 또는 부존재 하에서 Pd 매개) 반응시켜 화합물 K를 얻는다. 디엘스-알더 반응 조건 (예를 들면, 100℃ 내지 200℃ 사이의 온도까지 가열) 하에서 화합물 K를 화합물 L로 변환시킨다. 화합물 L의 TMS 기를 할로 기로 전환하여 화합물 M을 얻는다. 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 M을 화합물 N으로 더 전환시킨다. 화합물 N의 탈보호로 화합물 O를 얻는다. 화합물 O를 POX3로 처리하여 화합물 P를 얻는다. 화합물 P를 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 Q로 더 전환시킨다.
반응식 3:
Figure 112009027860286-PCT00155
반응식 3을 참조하여, 화합물 R과 화합물 S의 울만 커플링(Ullmann coupling)은 화합물 T를 제공한다. 화합물 T에 있는 니트로기를 (예를 들면, 촉매 수소화 또는 Fe와 같은 금속 환원에 의하여) 환원시켜 화합물 U를 생성시킨다. 화합물 U를 고리화하여 화합물 V를 생성시킨다. 화합물 V를 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 조건으로 반응시켜 화합물 W 를 얻는다. 화합물 W를 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 X로 더 전환시킨다. 화합물 X를 염기 (예를 들면, KOH)로 처리하여 화합물 X의 시아노기를 가수분해하여 화합물 Y를 얻는다.
반응식 4:
Figure 112009027860286-PCT00156
반응식 4를 참조하여, 화합물 R과 화합물 Z의 울만 커플링은 화합물 AA를 제 공한다. 화합물 AA를 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 스즈키 타입 커플링에 의하여화합물 AB로 더 전환시킨다. 화합물 AB에 있는 니트로기를 (예를 들면, 촉매 수소화 또는 Fe를 이용하는 것과 같은 금속 환원에 의하여) 환원시켜 화합물 AC를 생성시킨다. 화합물 AC를 고리화하여 화합물 AD를 생성시킨다. 화합물 AD를 산으로 처리하여 화합물 AE를 얻는다. 화합물 AE의 적합한 아민과의 펩티드 커플링은 화합물 AF를 제공한다.
반응식 5:
Figure 112009027860286-PCT00157
반응식 5를 참조하여, Pd 매개 조건 (예를 들면, 적합한 용매 내에서 50℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 Na2CO3와 같은 염기 존재 하에서의 Pd(PPh3)4) 하에서 화합물 R과 보론산 (화합물 AG)의 스즈키 타입 커플링은 화합물 AH를 제공한다. 화합물 AH를 니트로화 조건 (예를 들면, HNO3/H2SO4)으로 반응시켜 화합물 AI를 얻는다. 화합물 AI에 있는 니트로기를 (예를 들면, 촉매 수소화 또는 Fe를 이용하는 것과 같은 금속 환원에 의하여) 환원시켜 화합물 AJ 생성시킨다. 화합물 AJ를 고리화하여 화합물 AK를 생성시킨다. 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 AK를 화합물 AL로 더 전환시킨다. 화합물 Al는 샌드마이어 반응에 의하여 대응하는 할로 유도체 (R1=할로인 화합물 AM)로, 또는 적합한 산과의 펩티드 커플링에 의하여 대응하는 아미드 (R1=NHCOR28인 화합물 AM)으로 전환될 수 있다.
반응식 6:
Figure 112009027860286-PCT00158
반응식 6을 참조하여, 화합물 AN과 화합물 AO의 울만 커플링은 화합물 AP를 제공한다. 화합물 AP를 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 AR로 더 전환시킨다. 화합물 AR에 있는 니트로기를 (예를 들면, 촉매 수소화 또는 Fe를 이용하는 것과 같은 금속 환원에 의하여) 환원시켜 화합물 AS를 생성시킨다. 화합물 AS를 고리화하여 화합물 AT를 생성시킨다. 화합물 AT 를 산으로 가수 분해하여 화합물 AU를 얻는다. 화합물 AU의 AV와 같은 적합한 아민과의 펩티드 커플링은 화합물 AW를 제 공한다.
반응식 7:
Figure 112009027860286-PCT00159
반응식 7를 참조하여, 화합물 AX를 미쓰노부(Mitsunobu) 반응 또는 다른 알킬 할로겐화물과의 염기 매개 친핵성 치환 반응으로 알킬화하여 화합물 AZ를 얻는다. 방향족 아민 BA와 화합물 AZ의 부치월드(Buchwald) 반응은 화합물 BB를 생성시킨다. 화합물 BB에서 분자 내 헤크(Heck) 반응을 수행하여 화합물 BC를 얻는다. 화합물 BC 상에서의 작용기 조작을 통하여 보호된 하이드록실기를 화합물 BD를 경유하여 화합물 BF에 있는 적합한 이탈기로 전환시킨다. 적합한 아민 BG에 의한 화합물 BF의 이탈기의 직접적인 치환은 화합물 BH를 제공한다. 화합물 BH와 화합물 BI 사이의 스즈키 타입 커플링 반응은 화합물 BJ를 생성시킨다.
반응식 8:
Figure 112009027860286-PCT00160
반응식 8을 참조하여, 화합물 BK에서의 BL과의 방향족 친핵성 치환은 화합물 BM을 제공한다. 방향족 친전자성 치환 반응을 이용하여 방향족 고리를 적절하게 할로겐화하여 화합물 BO를 얻는다. 화합물 BO 상에서의 화합물 BP와의 부치월드 반응은 화합물 BO를 제공한다. 화합물 BQ의 니트로기를 (예를 들면, 촉매 수소화 또는 Fe를 이용하는 것과 같은 금속 환원에 의하여) 환원시켜 화합물 BR를 생성시킨다. 화합물 BR를 고리화하여 화합물 BS를 생성시킨다. 화합물 BS를 샌드마이어 반응에 의하여 대응하는 할로 유도체 (G11=할로인 화합물 BU)으로 전환할 수 있다. 알코올, 아민 또는 티올으로 처리하는 것에 의하여, 또는 화합물 BV와의 스즈키 타입 커플링에 의하여 화합물 BU를 화합물 BW으로 더 전환시킨다.
상기 반응 절차 또는 반응식 각각에 있어서, 다양한 치환기는 본원에서 달리 교시되지 않은 다양한 치환기들 중에서 선택될 수 있다.
상기 반응식에 기초하여 본 발명에 따른 구체적인 화합물의 합성에 관한 설명을 설명한다.
3. 키나아제 억제제의 실시예
본 발명에서는 본 발명에 따른 구체적인 화합물의 합성을 설명하는 다음의 실시예를 추가로 예시하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
화합물 1: N-(3-브로모페닐)-3-니트로피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00161
마이크로파 반응기 내에서 180oC에서 2-클로로-3-니트로피리딘 (2.0 g, 12.6 mmol, 1 eq)을 5-브로모아닐린 (4.12 ml, 37.8 mmol, 3 eq)과 20분 동안 반응시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제의 화합물을 적색 고체로서 얻 었다 (4.9 g). [M+H] 계산치 C11H8BrN3O2, 293; 측정치 293.
화합물 2: N2-(3-브로모페닐)피리딘-2,3-디아민
Figure 112009027860286-PCT00162
화합물 1 (4.9 g, 16.6 mmol)을 에탄올 (20 ml)에 용해시켰다. 염화주석(II) 2수화물 (7.5 g, 33.3 mmol)을 가하고, 상기 용액을 70oC에서 4시간 동안 교반하여 표제의 화합물을 얻었다. 생성물을 LC-MS로 확인하였다. 과량의 트리에틸아민을 가하여 고체 생성을 유도하였다. 고체를 여과하고, 상기 용액을 증발시켜 회백색 고체를 남겼다. 고체를 에탄올로 재결정하여 표제의 화합물을 얻었다 (3.8 g, 86%). [M+H] 계산치 C11H10BrN3, 265; 측정치 265.
화합물 3: 3-(3-브로모페닐)-3H-[1,2,3]트라이졸로[4,5-b]피리딘
Figure 112009027860286-PCT00163
화합물 2 (3.8 g, 14.4 mmol)를 아세트산 (4 mL), 물 (4 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (4 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 나트륨 니트레이트 (1.29 g, 18.7 mmol)를 천천히 가하였다. 나트륨 니트레이트의 첨가 완료 후에, 상기 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 20분 동안 교반하였다. 목적 화합물을 LC-MS로 확인하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 희석하고, 물 (3x30 mL)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 표제의 화합물을 얻었다 (2.9 g, 73%). [M+H] 계산치 C11H7BrN4, 274; 측정치, 274.
화합물 4: 5-브로모-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00164
화합물 3 (2.8 g, 10.2 mmol)을 오르쏘-인산 (40 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 18시간 동안 150oC로 가열한 다음, 목적 화합물을 LC-MS로 확인하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOH 수용액으로 중화하였다. 조질 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 제조용(preparative) HPLC로 정제하여 화합물 4 (180 mg, 9%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J=7.8 Hz 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.62 (d, J=7.8 Hz 1 H) 7.52 (d, J=6.8 Hz 1 H) 7.44 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C17H12N2, 245; 측정치 245.
화합물 5: 5-페닐-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00165
디옥산 (3 mL) 및 포화 K2CO3 용액 (1 mL)를 포함하는 용액 내에서 화합물 4 (20 mg, 0.081 mmol)를 페닐보론산 (20 mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (19 mg, 0.016 mmol)와 혼합하였다. 상기 혼합물을마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (4 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 7.67 (m, 2 H) 7.60 (m, 5 H) 7.27 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C17H12N2, 245; 측정치 245.
화합물 6: 5-브로모-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00166
출발 물질로서 5-브로모-2-메틸아닐린을 사용한 것 이외에는, 화합물 4의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였 다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (d, J=7.8 Hz 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.62 (d, J=7.8 Hz 1 H) 7.52 (d, J=6.8 Hz 1 H) 7.44 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C17H12N2, 257; 측정치 257.
화합물 7: 5-브로모-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00167
화합물 4의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 7.18 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C13H11BrN2 275, 277; 측정치, 275.2, 277.2.
화합물 8: 5-(3-(메틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00168
3-메틸설포닐페닐보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 27%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J=0.076 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.87 (t, 1 H) 7.68 (d, J=6.04, 1 H) 7.59 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C18H14N2O2S, 323; 측정치, 323.
화합물 9: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00169
3-에틸설포닐페닐보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 48%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.09 (t, 2 H) 8.02 (d, J=7.84 Hz, 1 H) 7.88 (t, 1 H) 7.74 (m, 2 H) 7.35 (m, 2 H) 3.30 (s, 2 H) 1.28 (m, 3 H). [M+H] 계산치 C19H16N2O2S, 337; 측정치 337.
화합물 10: N-(3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)에탄설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00170
3-(메탄설포닐아미노) 페닐보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 63%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1 H) 8.28 (d, J=7.6 Hz 1 H) 7.70 (d, J=4.04 Hz 2 H) 7.57 (t, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.41 (m, 1 H) 7.32 (d, J=7.32 Hz 1 H) 7.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.31 (t, 1 H) 2.93 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C18H15N3O2S, 338; 측정치 338.
화합물 11: 5-m-톨릴-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00171
m-톨릴보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1 H) 8.01 (d, J=7.84 Hz 1 H) 7.62 (d, J=4.8 Hz 2 H) 7.45 (t, 1 H) 7.39 (m, 3 H) 7.21 (t, 1 H) 7.16 (m, 1 H) 3.30 (m, 3 H). [M+H] 계산치 C18H14N2 259; 측정치 259.
화합물 12: N-사이클로프로필-3-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00172
3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법 에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 19%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.84 Hz 1 H) 7.97 (d, J=8.6 Hz 1 H) 7.90 (m, 1 H) 7.81 (t, 1 H) 7.68 (m, 2 H) 7.28 (d, J=6.32 Hz 1 H) 7.18 (t, 1 H) 2.26 (m, 1 H) 1.28 (s, 2 H) 0.53 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C20H17N3O2S 364; 측정치 364.
화합물 13: 5-(3-메톡시페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00173
3-메톡시페닐보론산을 사용하여 화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 42%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J=7.08 1 H) 7.60 (m, 2 H) 7.48 (t, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.17 (d, J=8.08 Hz 2 H) 7.12 (m, 1 H) 7.10 (d, J=9.08 Hz 1 H) 3.85 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C18H14N2O 275; 측정치, 275.
화합물 14: 5-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-2-메톡시-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00174
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.53 (d, J=5.05 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.00 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.18 (q, J=5.05 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.91 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C21H21N3O3S 396; 측정치, 396.3.
화합물 15: 3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00175
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 7.06 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.60 (q, J=5.05 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 2 H) 8.00 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.96 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C20H19N3O2S 366; 측정치, 366.3.
화합물 16: 3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00176
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.70 (s, 6 H) 7.08 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 4 H) 8.31 (br. s., 1 H) 12.11 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C21H21N3O2S 380; 측정치, 380.3.
화합물 17: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00177
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 51%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.08 Hz 1 H) 7.99 (t, 2 H) 7.86 (t, 1 H) 7.52 (d, J=8.08 Hz 1 H) 7.23 (m, 2 H) 2.70 (s, 3 H) 1.28 (m, 3 H). [M+H] 계산치 C20H18N2O2S 351; 측정치, 351.
화합물 18: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00178
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1 H) 8.17 (t, J=3.83 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=7.83 Hz 1 H) 7.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 1.28 (t, J=7.33 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C21H20N2O2S; 측정치, 364.
화합물 19: N-(3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)프로피온아미드
Figure 112009027860286-PCT00179
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.20 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.93 (s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 7.21 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.31 (dt, J=7.07, 1.64 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=3.41, 1.64 Hz, 2 H) 7.97 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C22H21N3O, 344; 측정치, 344.
화합물 20: N-사이클로프로필-3-(3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00180
화합물 5의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.65 (dd, J=3.79, 2.02 Hz, 2 H) 0.82 (dd, J=7.20, 2.15 Hz, 2 H) 1.93 (s, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.68 (s, 3 H) 2.88 (td, J=7.20, 4.04 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=7.58, 0.76 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.66 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.77 (dt, J=7.64, 1.48 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 7.95 (dt, J=7.64, 0.98 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C23H21N3O, 355; 측정치, 355.
화합물 21: N-(4-(9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일티오)페닐)아세트아미드
Figure 112009027860286-PCT00181
DMF 내에서 화합물 4 (25 mg, 0.10 mmol, 4-머캅토-N-메틸벤즈아미드 (21 ml, 0.20 mmol), CS2CO3 (33 mg, 0.10 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (7 mg, 0.01 mmol)를 혼합하고, 마이크로파 반응기 내에서 170℃에서 20분 동안 가열하여 표제의 화합물을 합성하였다. 생성물을 HPLC로 정제하였다 (수율 = 42%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J=7.84 1 H) 8.41 (d, J=5.56 Hz 1 H) 7.55 (m, 3 H) 7.50 (t, 1 H) 7.40 (q, 1 H) 7.36 (d, J=8.84 Hz 2 H) 7.12 (d, J=7.36 Hz 1 H) 2.11 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C19H15N3OS 334; 측정치, 334.
화합물 22: 5-(벤질티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00182
화합물 21의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다.수율 = 39%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.84 Hz 1 H) 8.01 (d, J=8.56 Hz 2 H) 7.87 (t, 1 H) 7.71 (t, 2 H) 7.32 (d, J=8.36 Hz 1 H) 7.24 (q, 1 H) 1.28 (t, 2 H). [M+H] 계산치 C18H14N2S 291; 측정치, 291.
화합물 23: 5-(페닐티오)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00183
화합물 21의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 수율 = 18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J=7.84 Hz 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.56 (d, J=8.32 Hz 1 H) 7.45 (t, 1 H) 7.25 (m, 3 H) 7.21 (d, J=7.93 Hz 2 H) 7.14 (q, 1 H) 1.30 (t, 2 H). [M+H] 계산치 C17H12N2S 277; 측정치, 277.
화합물 24: 5-(벤질티오)-8-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00184
화합물 21의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 수율 = 14%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J=7.84 Hz 1 H) 8.34 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.19 (m, 6 H) 7.11 (d, J=7.56 Hz 1 H) 6.89 (s, 1 H) 2.28 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C19H16N2S 305; 측정치, 305.
화합물 25: 5-(벤질티오)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00185
화합물 21의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.54 (s, 4 H) 2.59 (s, 3 H) 4.27 (s, 2 H) 7.18 (dd, J=7.45, 1.39 Hz, 1 H) 7.16 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 (dd, J=6.19, 1.39 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 8.22 (br. s., 1 H) 8.91 (d, J=1.52 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C20H18N2S, 319; 측정치, 319.
화합물 26: 1-벤질-3-(3-브로모-5-메틸-피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1H-피라진-2-온
Figure 112009027860286-PCT00186
실온에서 질소 하에서 2-아미노-3-브로모-5-메틸-피리딘 (1.0 g, 5.35 mmol)을 수소화나트륨 (60%, 321 mg, 8.0 mmol)의 무수 THF (20 mL) 용액에 가하였다. 30분 후에, 1-벤질-3,5-디클로로-2(1H)-피페라진온 (Vekemans, 외, J. Heterocycle Chem ., 20, (1983), 919-923 참조) (1.36 g, 5.35 mmol)을 가하고, 반응물을 72℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기층을 H2O 및 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다 실리카겔 크로마토그래피 (2:1:1 헥산/EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(860 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 2.29 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C17H14BrClN4O, 405, 407; 측정치 405, 407.
화합물 27: 1-벤질-5-클로로-3-(5-메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-1H-피라진-2-온
Figure 112009027860286-PCT00187
화합물 26 (2.0 g, 4.9 mmol), 트리페닐포스핀 (52 mg, 0.2 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (173 mg, 0.25 mmol), 트리에틸아민 (1.03 mL, 7.4 mmol), 및 TMS-아세틸렌 (1.05 mL, 7.4 mmol)을 실온에서 질소 하에서 THF (20 mL) 내에서 혼합하였다. 10분 동안 교반한 후에, 요오드화구리 (40 mg)를 가하고, 반응물을 8시간 동안교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (2:1:2 헥산/EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(2.0 g, 96%). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H23ClN4OSi, 423, 425; 측정치 423, 425.
화합물 28: 7-벤질-3-메틸-5-트리메틸실라닐-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00188
화합물 27 (3.5 g, 8.29 mmol)을 브로모벤젠 (150 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 140℃에서 N2 하에서 7시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (2.5 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 7.27-7.39 (m, 6H), 5.40 (s, 2H), 2.57 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H23N3OSi, 362; 측정치 362.
화합물 29: 7-벤질-5-요오도-3-메틸-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00189
화합물 28 (2.5 g, 6.93 mmol)을 무수 에탄올 (200 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 0℃에서 교반하였다. 실버 테트라플루오로보레이트 (1.45 g, 7.45 mmol)를 가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하였다. 아이오다인(iodine, 1.85 g, 7.3 mmol)을 가하고, 반응물을 1시간 교반하였을 때 침전이 생성되기 시작하였다. 용매를 증발 시킨 후에, 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세정하여, 불용성 침전을 생성시켰다. 여과하여 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제의 화합물을 얻었다 (2.5 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.74 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C18H14IN3O, 416; 측정치 416.
화합물 30: 7-벤질-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00190
화합물 29 (2.82 g, 6.79 mmol), 3-에탄설포닐보론산 (1.59 g, 7.46 mmol) 및 포화 탄산칼륨 용액 (2 mL)을 질소로 충전된 플라스크 내에서 디옥산 (8 mL) 내에서 혼합하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.57 g, 1.36 mmol)을 가하고, 반응물을 150℃에서 마이크로파 내에서 20분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 고체를 물, 그 다음 DCM으로 세정하여, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻었다 (1.7 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.83 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23-7.40 (m, 5H), 5.34 (s, 2H), 3.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H23N3O3S, 458; 측정치 458.
화합물 31: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00191
화합물 30 (24 mg, 0.053 mmol)을 아세트산 무수물 (2 mL) 내에서 환류 조건 하에서 하루 밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 수소 분위기 하에서 36℃에서 아세트산 (5 mL) 내에서 탄소 상의 20% 팔라듐 하이드록사이드 (25 mg)로 4시간 동안 수소화하였다. 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 진공 농축시켰다. prep HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (4.6 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 /CDCl3): δ 8.41 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C19H17N3O3S, 368; 측정치 368.
화합물 32: 8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00192
화합물 31 (50 mg, 0.136 mmol)을 POCl3 (2 mL) 내에서 108℃에서 질소 하에서 디메틸아닐린 (0.1 mL)과 함께 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시켰다. 얼음과 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 유기층을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(36 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 /CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C19H16ClN3O2S, 386, 388; 측정치 386, 388.
대안적으로, 화합물 32 화합물 33으로부터 다음과 같이 합성하였다.
화합물 33: 2-(4-메톡시벤질아미노) 아세토니트릴-HCl.
Figure 112009027860286-PCT00193
둥근 바닥 플라스크 내에 4-메톡시y벤질아민 (50.57 g, 368.66 mmol)을 먼저 무수 THF (800 mL) 내에 현탁시키고, 트리에틸아민 (39.05 g, 385.89 mmol)으로 처리하고, 얼음/물 중탕 내에서 냉각시켰다. N2 하에서, 마지막으로 브로모아세토니트릴 (41.33 g, 344.54 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 서서히 상온까지 올렸다. 3시간 후에, 반응물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 400 mL의 물이 담긴 1 L 분별 깔대기로 옮겼다. 2개의 층을 분리한 후에, 수층을 추가의 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 세정하였다. 모아진 유기층을 브라인 (2 x 300 mL)으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 농축하여 탁한 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산 (2/3)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 투명 한 오일을 얻고 (46.4 g , 76%), 이를 1H-NMR 및 분석용 LCMS로 확인하였다. 투명한 오일을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 1.4 당량의 4N HCl/디옥산 (92.1 mL, 368.63 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 진공 농축하여 백색 고체를 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.94 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.54 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.67 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 6.88 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.59 Hz, 2 H). ESI-MS: m/z 177.3 (M + H)+.
화합물 34: 3,5-디클로로-1-(4-메톡시벤질)피라진-2(1H)-온.
Figure 112009027860286-PCT00194
N2 하에서 2-(4-메톡시벤질아미노) 아세토니트릴-HCl (55.6 g, 261.43 mmol)가 담긴 1 L 둥근 바닥 플라스크에 클로로벤젠 (414 mL)을, 이어서 옥살릴 클로라이드 (99.54 g, 784.27 mmol)를 가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후에, 트리에틸아민-HCl (179.9 g, 1307.13 mmol)을 가하고, 혼합물을 상온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 조질 생성물을 DCM (700 mL)에 용해시키고, 2 L 분별 깔대기로 옮겼다. 그 다음, 유기층을 물 (2 x 600 mL) 및 브라인 (2 x 500 mL)으로 세정하였다. 건조 (MgSO4) 후에, 유기층을 여과하고, 투명한 갈색 오일로 농축시켰다. 에틸 아세테이트 / DCM (3/97)로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 결정형 고체를 얻었다 (63.1 g, 84.6%). 목적 화합물을 1H-NMR 및 분석용 LCMS로 확인하였다 . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.73 (s, 3 H) 5.02 (s, 2 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.24 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 307.2 (M + Na)+.
화합물 35: 3-(3-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1-(4-메톡시벤질)피라진-2(1H)-온.
Figure 112009027860286-PCT00195
무수 테트라하이드로퓨란 (500 mL) 내에 현탁되어 있는 NaH (60% 오일 분산액, 11.9 g, 298.11 mmol)를 오븐 건조 2 L 3구 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 얼음 중탕 내에서 냉각시켰다. 상기 냉각혼합물에 2-아미노-3-브로모-5-메틸 피리딘 (39.4 g, 210.433 mmol, 150 mL의 무수 THF)의 용액을 가하였다. 얼음 중탕을 제거하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온까지 온도가 올라가도록 하였다. 첨가 깔대기를 통하여 3,5-디클로로-1-(4-메톡시벤질)피라진-2(1H)-온 (50.0 g, 175.36 mmol, 150 mL 무수 테트라하이드로퓨란)의 용액을 신속하게 적가하고, 환류 냉각기를 부착하고, 오일 중탕 내에서 72℃에서 가열 교반하였다 (가열 시에 발열 반응이 일어남). 3시간 후에, 플라스크를 오일 중탕으로부터 제거하고, 실온까지 냉각시키고, 이소프로판올 (15 mL) 및 BHT (0.075g)로 반응을 중단시키고, 진공 농축하여 어두운 색의 조질 생성물을 얻었다. 에틸 아세테이트 / DCM (3/97)로 실리카겔 플러그 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 얻었다. 혼합(mix) 분획을 모아서 농축시키고, 목적 화합물을 에틸 아세테이트 / 디에틸 에테르에서 재결정하여 정제하고, 진공 여과하여 분리하였다. 2가지 고체 풀을 모아서 (43g, 56% 수율), 1H-NMR 및 분석용 LCMS로 확인하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.39 (s, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 437.2 (M + H)+.
화합물 36: 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-(5-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2(1H)-온.
Figure 112009027860286-PCT00196
1 L 둥근 바닥 내에서 3-(3-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1- (4-메톡시벤질)피라진-2(1H)-온 (51.90 g, 119.12 mmol), 트리페닐포스핀 (1.56 g, 5.96 mmol), (Ph3P)PdCl2 (4.18 g, 5.96 mmol)를 혼합하고, 무수 THF (450 mL) 내에 현탁시켰다. 그 다음, 트리에틸아민 (18.08 g, 178.68 mmol) 및 트리메틸실릴 아세틸렌 (35.10 g, 357.36 mmol)를 가하고, 혼합물을 상온에서, N2 하에서 10분 동안 교반하였다. 마지막으로 요오드화구리 (catalytic)를 가하고, 반응물을 상온에서 교반하였다. 반응물을 분석용 LCMS로 1시간 간격으로 모니터하고, 반응이 완결될 때까지 CuI를 첨가하였다. 완결된 반응물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (700 mL) 및 브라인 (300 mL)에 용해시키고, 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거한 후에 추출하였다. 유기층을 추가의 브라인 (4 x 300 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 실리카겔 플러그 상에서 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)으로 2회 크로마토그래피하여 목적 화합물을 얻었다 (43.36g. 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.11 (s, 9 H) 2.26 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 5.00 (s, 2 H) 6.91 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.45 (s, 1 H) 7.74 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.51 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 453.3 (M + H)+.
화합물 37: 7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-트리메틸실릴-7,9-디하이드로-8H-피리도[4',3':4,5] 피롤로[2,3-b]피리딘-8-온.
Figure 112009027860286-PCT00197
2 L 둥근 바닥 플라스크 내에서 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-(5-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-일아미노)피라진-2(1H)-온 (35.2 g, 77.85 mmol)을 무수 톨루엔 (880 mL)에 용해시키고, 환류 냉각기를 부착하고, 오일 중탕으로 옮겨서 130℃로 가열하였다. 반응물을 오일 중탕 내에서 94 시간 동안 교반하고, 진공 농축하여 갈색 고체를 얻었다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 현탁시키고, 가볍게 끓는 정도로 가열하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 추가의 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 건조시켜 표제의 화합물을 연한 황색 분말로서 얻었다 (27.4 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.43 (s, 9 H) 2.56 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.30 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.52 (d, J=1.52 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 392.4 (M + H)+.
화합물 38: 5-요오도-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온.
Figure 112009027860286-PCT00198
2 L 둥근 바닥 플라스크 내에서 7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-트리메틸실릴-7,9-디하이드로-8H-피리도[4',3':4,5] 피롤로[2,3-b]피리딘-8-온 (18.6 g, 47.505 mmol)을 에탄올 (1 L) 및 DCM (150 mL)에 현탁시킨 다음, 얼음 중탕 내에서 냉각시켰다. 냉각 혼합물에 실버 테트라플루오로보레이트 (AgBF4, 10.17g, 52.3 mmol)를 가하고, 15분 교반 후에 아이오다인 (18.08 g, 71.3 mmol)을 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 여과하여 조질의 황색 고체를 수집하고, 10 중량% Na2S2O3 (700 mL) 내에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 수집하고, 다시 10 중량% Na2S2O3로 세정하였다. 여과하여 생성물 (밝은 황색 고체)을 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세정하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 446.2 (M + H)+.
화합물 39: 5-[3-(에틸설포닐)페닐]-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드 로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온.
Figure 112009027860286-PCT00199
적절한 마이크로파 반응 용기 내에 5-요오도-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온 (8.0 g, 17.967 mmol), 3-(에틸설포닐)페닐 보론산 (4.62 g, 21.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)Pd(0) (6.23 g, 5.4 mmol)을 넣었다. 그 다음, 고체를 디옥산 / 포화 K2CO3 용액 (40.0 mL, 4/1)에 현탁시키고, 그 혼합물을 대규모(large scale) CEM 마이크로파 내에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM (400 mL)로 희석한 다음, 여과하여 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 유기층을 브라인 (300 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 조질의 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트/헥산 용액 (400 mL, 1/1)으로, 이어서 뜨거운 에탄올 / DCM 용액 (400 mL, 4/1)으로 세정하였다. 여과하여 생성물을 분리하고, 에테르로 세정하고, 진공 건조시켜 회백색 고체를 얻었다. (6.83 g, 78%) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.36 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.20 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 5.37 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 3 H) 7.75 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 2 H) 8.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.43 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 488.3 (M + H)+.
화합물 40: 8-클로로-5-[3-(에틸설포닐)페닐]-3-메틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112009027860286-PCT00200
실온에서 N2 주입구 및 환류 냉각기가 장착된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-[3-(에틸설포닐)페닐]-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온 (19.3 g, 39.6 mmol), 테트라메틸염화암모늄 (4.77 g, 43.542 mmol) 및 POCl3 (249.5 g, 1626.9mmol)를 넣고, 오일 중탕으로 옮긴 다음, 100℃에서 가열하였다. 반응물을 HPLC로 모니터하여, 2시간 후에 완결된 것으로 결정하였다. 상기 혼합물을 상온까지 냉각되도록 방치하였다. 별도의 3구 3 L 플라스크에 저온 온도계와 2개의 첨가 깔대기를 설치하였다. 이 플라스크에 33 중량% K3PO4 (1500 mL) 수용액을 가하고, 드라이아이스/아세톤 중탕 내에서 냉각시킨 다음, 아릴 클로라이드 현탁액을 적가하였다. 내부 온도를 5 내지 20℃ 사이 로 유지하고, pH를 주의 깊게 모니터하고, 필요한 경우 10M KOH를 서서히 첨가하여 급냉(quench) 중에 11.5로 유지하였다. 첨가 완료 후에 상기 현탁액을 5oC에서 10분 동안 교반하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 수층으로부터 조질 생성물을 DCM (5 x 500 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하여 총 부피가 약 500 mL가 되도록 하였다. 상기 용액을 상온에서 하루 밤 동안 놓아 두었다. 여과하여 침전을 수집하고, 추가의 DCM으로 세정하고, 건조시켜 밝은 회색 고체 (9.79 g)를 얻고, 분석용 LCMS 및 1H-NMR로 유리 염기인 것으로 확인하였다. 상기 DCM 모액(mother liquor)을 농축시키고, 메탄올/DCM 혼합물 (300 mL, 15/85)에 용해시켰다. 밝은 녹색 용액에 30 mL의 4N HCl 디옥산 용액을 가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 1200 mL의 MTBE를 천천히 가하고, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 실리카겔 플러그 상에서 메탄올/DCM (3/97)으로 크로마토그래피하여 황색 고체를 얻었다. 고체를 따뜻한 메탄올 (30 mL)로 세정하고, 여과하여 얻어진 생성물을 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여 추가의 1.7 g의 생성물을 유리 염기로서 얻었다. (9.79 + 1.7 = 11.49 g, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.44 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.93 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 - 8.15 (m, 2 H) 8.21 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 8.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.78 (br. s., 1 H). ESI-MS: m/z 386.3 (M + H)+.
화합물 41: N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-프로판-1,3-디아민
Figure 112009027860286-PCT00201
화합물 40 (16 mg, 0.041 mmol)을 마이크로파 내에서 206oC에서 3-디메틸아미노-1-프로필아민 (1mL)과 함께 30분 동안 가열하였다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(10.2 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.65 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.28-3.43 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.29-2.38 (m, 5H), 1.28 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C24H29N5O2S, 452; 측정치 452.
화합물 42: N'-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
Figure 112009027860286-PCT00202
N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 77%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.53 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.11 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.06 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C23H27N5O2S, 438; 측정치 438.
화합물 43: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민
Figure 112009027860286-PCT00203
1-(3-아미노프로필)-모폴린을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 81%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.82-4.03 (m, 4H), 3.81 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20-3.55 (m, 8H), 2.32-2.40 (m, 5H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H31N5O3S, 494; 측정치 494.
화합물 44: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민
Figure 112009027860286-PCT00204
4-아미노-1-메틸-피페리딘 을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 31%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.53 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.69-3.77 (m, 2H), 3.20-3.38 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H29N5O2S, 464; 측정치 464.
화합물 45: 2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일아미노]-에탄올
Figure 112009027860286-PCT00205
에탄올아민을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 88%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.99 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H22N4O3S, 411; 측정치 411.
화합물 46: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아민
Figure 112009027860286-PCT00206
4-아미노메틸-1-메틸-피페리딘을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 55%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H31N5O2S, 478; 측정치 478.
화합물 47: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3,8-디메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00207
질소 하에서 밀봉 튜브 내에서 트리메틸알루미늄 (2.0 M, 70 mL, 0.14 mmol)을 화합물 40 (9.0 mg, 0.023 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (13.3 mg, 0.012 mmol)의 디옥산 (1 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 마이크로파 내에서 120oC에서 20분 동안 가열한 다음, 진공 농축시켰다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다 (8.2 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.14 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C20H19N3O2S, 366; 측정치 366.
화합물 48: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에틸-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00208
트리에틸알루미늄을 사용하여 화합물 47의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 68%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.69 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 3.51 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.57 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H21N3O2S, 380; 측정치 380.
화합물 49: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카보니트릴
Figure 112009027860286-PCT00209
질소 하에서 밀봉 튜브 내에서 시안화아연 (5.0 mg, 0.037 mmol)을 화합물 40 (12.0 mg, 0.031 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (11 mg, 0.009 mmol)의 DMF (1 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 마이크로파 내에서 160oC에서 30분 동안 가열한 다음, 진공 농축시켰다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다 (10 mg, 86%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.76 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 3.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C20H16N4O2S, 377; 측정치 377.
화합물 50: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-카르복실산 아미드
Figure 112009027860286-PCT00210
THF (1 mL) 내의 화합물 49 (10 mg, 0.027 mmol)의 교반 용액에 KOH (25 mg, 0.44 mmol) 및 30% H2O2 (0.5 mL)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻었다 (8.2 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.49 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.85 (s, 1H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C20H18N4O3S, 395; 측정치 395.
화합물 51: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-에톡시-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00211
나트륨 에톡사이드의 에탄올 (21 중량%, 0.5 mL) 용액 내에서 화합물 40 (4 mg, 0.01 mmol)을 마이크로파 내에서 200oC에서 30분 동안 가열하였다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(3.2 mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.47 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81-7.89 (m, 3H), 4.63 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.56 (t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H21N3O3S, 396; 측정치 396.
화합물 52: {3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로필}-디메틸-아민
Figure 112009027860286-PCT00212
질소 하에서 3-디메틸아미노-1-프로판올 (100 mL, 0.84 mmol)을 수소화나트륨 (60%, 34 mg, 0.84 mmol)의 무수 디옥산 (1 mL) 용액에 가하였다. 20분 동안 교반한 후에, 화합물 40 (30 mg, 0.11 mmol)을 가하고, 반응물을 마이크로파 내에서 180oC에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(30 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.75 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.01 (s, 6H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C24H28N4O3S, 453; 측정치 453.
화합물 53: 2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에탄올
Figure 112009027860286-PCT00213
에틸렌 글라이콜을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 18%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.47 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.88 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.68 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H21N3O4S, 412; 측정치 412.
화합물 54: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00214
1-메틸-피페리딘-3-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 78%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.42 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81-7.89 (m, 3H), 4.51 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 3H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H30N4O3S, 479; 측정치 479.
화합물 55: 3-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00215
1,3-프로판디올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 30%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.52 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.75 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.88 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H23N3O4S, 426; 측정치 426.
화합물 56: (R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
Figure 112009027860286-PCT00216
(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 68%의 수율로 제조한 다음, TFA/H2O/THF (1:1:5) 내에서 3시간 동안 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.40-4.90 (m, 4H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H23N3O5S, 442; 측정치 442.
화합물 57: (S)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시메틸]-프로판-1,3-디올
Figure 112009027860286-PCT00217
(R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 65%의 수율로 제조하고, TFA/H2O/THF (1:1:5)로 3시간 동안 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.40-4.90 (m, 4H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.55 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H23N3O5S, 442; 측정치 442.
화합물 58: 1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-2-메틸-프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00218
2-벤질옥시-2-메틸-1-프로판올 (Fleming, 외, Can. J. Chem., 52, (1974), 888-892 참조)을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 16%의 수율로 제조하고, 1 기압에서 MeOH 내에서 10% Pd/C로 1시간 동안 수소화하여 벤질 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.40 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C23H25N3O4S, 440; 측정치 440.
화합물 59: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-페녹시-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00219
페놀을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 30%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.40 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77-7.85 (m, 3H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 3.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.38 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H21N3O3S, 444; 측정치 444.
화합물 60: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-8-(티아졸-5-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00220
티아졸-5-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 20%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.98 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96-8.07 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 3.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C23H20N4O3S2, 465; 측정치 465.
화합물 61: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-에틸-피페리딘-4-일메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00221
1-에틸-피페리딘-3-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술 된 절차로 표제의 화합물을 24%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.49 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.89 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.56 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.40 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.43 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C27H32N4O3S, 493; 측정치 493.
화합물 62: (S)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00222
(S)-2-벤질옥시-1-프로판올 (Mislow, 외, J. Am. Chem. Soc., 82, (1960), 5512-5513 참조)을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 13%의 수율로 제조하고, 이어서 1 기압에서 MeOH 내에서 1시간 동안 10% Pd/C로 수소화하여 벤질 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.43 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.82-7.90 (m, 3H), 4.29-4.59 (m, 3H), 3.36 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.39 (s, 3H), 1.38 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H23N3O4S, 426; 측정치 426.
화합물 63: (R)-1-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00223
(S)-2-벤질옥시-1-프로판올 (Mulzer, 외, Tetrahedron Lett., 24, (1983), 2843-2846 참조)을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 56%의 수율로 제조하고, 이어서 1 기압에서 MeOH 내에서 1시간 동안 10% Pd/C로 수소화하여 벤질 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.40 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.43 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.26 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H23N3O4S, 426; 측정치 426.
화합물 64: L-발린-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3- b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-에틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00224
BOC-L-발린 (51 mg, 0.23 mmol) 및 화합물 53 (80 mg, 0.19 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (6 mL) 내에서 교반하고, DIEA (51 mL, 0.29 mmol) 및 HATU (110 mg, 0.29 mmol)을 가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 유기층을 0.1 N HCl 및 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 33% TFA/CH2Cl2 (3 mL) 내에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 분말로서 얻었다 (68 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.40 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81-7.88 (m, 3H), 4.69-4.96 (m, 4H), 3.97 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.93-1.02 (m, 6H). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H30N4O5S, 511; 측정치 511.
화합물 65: L-알라닌-(R)-2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-1-메틸-에틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00225
BOC-L-알라닌 및 화합물 63을 사용하여 화합물 64의 제조 방법에 대하여 약술한 절차로 표제의 화합물을 79%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.46 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.79-7.88 (m, 3H), 5.51-5.59 (m, 1H), 4.60-4.85 (m, 2H), 4.12 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.51 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H28N4O5S, 497; 측정치 497.
화합물 66: 3-(3-브로모-5-클로로-피리딘-2-일아미노)-5-클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온
Figure 112009027860286-PCT00226
2-아미노-3-브로모-5-클로로피리딘 및 3,5-디클로로-1-(4-메톡시-벤질)-1H- 피라진-2-온으로부터 화합물 26의 제조 방법에 대한 것과 유사한 방식으로 표제의 화합물을 58%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.58 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C17H13BrCl2N4O2, 455, 457, 459; 측정치 455, 457, 459.
화합물 67: 5-클로로-3-(5-클로로-3-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라진-2-온
Figure 112009027860286-PCT00227
화합물 27의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 66으로부터 표제의 화합물을 89%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.68 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 0.16 (s, 9H). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H22Cl2N4O2Si, 473, 475; 측정치 473, 475.
화합물 68: 3-클로로-7-(4-메톡시-벤질)-5-트리메틸실라닐-7,9-디하이드로- 디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00228
화합물 67 (5.8 g, 12.3 mmol) 및 DIEA (3.2 mL, 18.4 mmol)을 톨루엔 (600 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 N2 하에서 4일 동안 가열 환류하였다. 상기 용액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (30% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (4.4 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.98 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.25 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.39 (s, 9H). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H22ClN3O2Si, 412, 414; 측정치 412, 414.
화합물 69: 3-클로로-5-요오도-7-(4-메톡시-벤질)-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00229
화합물 29의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 68로부터 표제의 화합물을 정량적인 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.12 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.59 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C18H13ClIN3O2, 466, 468; 측정치 466, 468.
화합물 70: 3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-7-(4-메톡시-벤질)-7,9-디하이드로-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-온
Figure 112009027860286-PCT00230
화합물 69부터 화합물 30의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 표제의 화합물을 48%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.12 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.80-7.99 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.27 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.39 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H22ClN3O4S, 508, 510; 측정치 508, 510.
화합물 71: 3,8-디클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00231
포스포러스 옥시클로라이드 (8 mL)을 화합물 70 (1.05 g, 2.07 mmol) 및 염화암모늄 (380 mg, 2.28 mmol)의 혼합물에 가하고, 반응물을 108oC에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축시키고, 얼음으로 급냉시켰다. 여과하여 침전물을 수집하고, H2O 및 차가운 MeOH로 세정하여, 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다(660 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.12 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.04-8.10 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80 (s, 1H), 3.42 (q, 2H, J = 7.2Hz), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C18H13Cl2N3O2S, 406, 408; 측정치 406, 408.
화합물 72: 3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00232
화합물 71 및 1-메틸-피페리딘-3-메탄올을 사용하여 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 14%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 4.52 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.25-2.33 (m, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H27ClN4O3S, 499, 501; 측정치 499, 501.
화합물 73: (R)-1-[3-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일옥시]-프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00233
표제의 화합물을 제조하였다 15%의 수율로 을 사용하여 (S)-2-벤질옥시-1-프로판올 (see Mulzer, 외, Tetrahedron Lett., 24, (1983), 2843-2846) and 화합물 71 화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로, 이어서 1 기압에서 MeOH 내에서 1시간 동안 10% Pd/C로 수소화하여 벤질 탈보호 하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80-7.89 (m, 3H), 4.30-4.59 (m, 3H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.32-1.40 (m, 6H). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H20ClN3O4S, 446, 448; 측정치 446, 448.
화합물 74: 2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메틸 아민
Figure 112009027860286-PCT00234
메틸 아민을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, J=7.71, 1.14, 0.88, 0.88 Hz, 1 H) 8.15 (ddd, J=7.89, 1.83, 1.14 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C20H20N4O2S, 381; 측정치, 381.
화합물 75: 2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]메탄티올.
Figure 112009027860286-PCT00235
메탄티올을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 - 1.31 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 7.82 (s, 1 H) 7.92 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 8.05 - 8.08 (m, J=7.71, 1.14, 0.88, 0.88 Hz, 1 H) 8.14 (ddd, J=7.64, 1.20, 1.01 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=3.66, 0.63 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C20H19N3O2S2, 398; 측정치, 398.
화합물 76: 2-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올
Figure 112009027860286-PCT00236
에탄티올을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.45 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.93 (s, 3 H) 2.37 (s, 2 H) 3.44 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.92 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.07 (dt, J=7.77, 1.42 Hz, 1 H) 8.13 (dt, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.50 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C21H21N3O2S2, 412; 측정치, 412.
화합물 77: 5-[3-(사이클로프로필카르복사미드)페닐]-7-(4-메톡시벤질)-3-메틸-7,9-디하이드로-8H-피리도 [4',3':4,5]피롤로 [2,3-b]피리딘-8-온
Figure 112009027860286-PCT00237
화합물 39의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 0.63 (ddd, J=3.79, 1.77, 1.52 Hz, 2 H) 0.81 (dd, J=7.33, 2.02 Hz, 2 H) 2.31 (s, 2 H) 2.66 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 5.34 (s, 2 H) 6.89 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.64 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.60 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=7.96, 1.14 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H) [M+H] 계산치 C29H26N4O3, 479; 측정치, 479.
화합물 78: 8-클로로-5-[3-(사이클로프로필카르복사미드)페닐]-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00238
화합물 40의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 77로부터 표제의 화합물을 제조하였다. [M+H] 계산치 C21H17ClN4O, 377.1; 측정치, 377.2.
화합물 79: 2-[5-(3-사이클로프로필카보닐아미노-페닐)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤-8-일]에탄티올
Figure 112009027860286-PCT00239
에탄티올을 사용하여 화합물 41의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.88 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 0.97 (t, J=2.40 Hz, 2 H) 1.44 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.41 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.56 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.48 (br. s., 1 H) 10.26 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C23H22N4OS, 403; 측정치, 403.
화합물 80: 1-아세틸-4-브로모-1,2-디하이드로-인돌-3-온
Figure 112009027860286-PCT00240
4-브로모-1H-인돌-3-carb알데히드 (4.0 g, 17.8 mmol)을 아세트산 무수물 (20 mL) 내에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 차가운 MeOH를 가하여 백색 고체를 침전시키고, 이를 여과에 의하여 수집하여 표제의 화합물을 얻었다 (3.5 g, 74%). MS (ES) [m+H] 계산치 C11H8BrNO2, 266, 268; 측정치 266, 268.
1-아세틸-4-브로모-1H-인돌-3-carb알데히드 (3.5 g, 13.2 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. 3-클로로과벤조산 (3.9 g, 15.8 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 교반하였다. 상기 용액을 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 MeOH (50 mL) 내에서 K2CO3 (100 mg)와 함께 2분 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (100% CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 희미한 청색 고체로서 얻었다 (880 mg, 26%). MS (ES) [m+H] 계산치 C10H8BrNO2, 254, 256; 측정치 254, 256.
화합물 81: 9-브로모-5H-피라지노[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00241
1-아세틸-4-브로모-1,2-디하이드로-인돌-3-온 (460 mg, 1.81 mmol)을 CH2Cl2 (8 mL)에 용해시켰다. 브롬 (111 mL, 2.2 mmol)을 천천히 가하고, 반응물을 20분 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. 잔사를 THF (8 mL)에 용해시켰다. 에틸렌디아민 (244 mL, 3.6 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (2 mL) 및 MeOH (4 mL)을 가하고, 반응물을 공기 중에 개방한 상태로 24시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 적색 고체로서 얻었다 (248 mg, 55%). MS (ES) [m+H] 계산치 C10H6BrN3, 248, 250; 측정치 248, 250.
화합물 82: 9-(3-에탄설포닐-페닐)-5H-피라지노[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00242
밀봉 튜브 내에서 질소 하에서 화합물 81 (50 mg, 0.2 mmol), 3-에탄설포닐-페닐보론산 (65 mg, 0.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (116 mg, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol)을 디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 내에서 혼합하였다. 반응물을 150℃에서 마이크로파 내에서 20분 동안 가열한 다음, 진공 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 밝은 오렌지색 고체로서 얻었다 (46 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (t, 1H, J = 2.8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.31 (dd, 1H, J = 7.2, 1.2 Hz), 3.33 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C18H15N3O2S, 338; 측정치 338.
화합물 83: 3-(6-클로로-3-메틸-2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-플루오로-5-메틸피리딘
Figure 112009027860286-PCT00243
NMP (115 mL) 내의 3,4-디클로로로-2-니트로-6-(트리플루오로메틸)-톨루엔 (52.1 g, 190 mmol) 및 구리(copper, 12.1 g, 190 mmol)의 교반 현탁액에 190oC에서 NMP (20 mL) 내의 용액 상태의 2-플루오로-3-요오도-5-피콜린 (15.0 g, 63 mmol)을 NMP (20 mL) 내의 용액 상태의 2-플루오로-3-요오도-5-피콜린 (15.0 g, 63 mmol)을 2 시간 동안 적가하였다. 반응의 완결 (2.5h) 후에, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, NMP (3x5 mL)로 이어서 EtOAc (1x100 mL)로 세정하였다. 여액을 EtOAc (400 mL)로 희석하여 탁한 용액을 얻었다. 유기층을 포화 NaHCO3 (150 mL)에 분배시켜 현탁액/에멀전을 얻었다. 용해를 돕기 위하여 H2O (50 mL) 및 MeOH (50 mL)를 가하였다. 수층을 EtOAc (5x150 mL)로 세정하였다. 유기층을 모으고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (98:2 톨루엔:EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (11.4 g, 52%).. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C14H9ClF4N2O2, 349; 측정치 349.2.
화합물 84: 3-(3'-(에틸설포닐)-4-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일)-2-플루오로-5-메틸피리딘
Figure 112009027860286-PCT00244
화합물 83 (6.0 g, 17.2 mmol), 3-에틸설포닐페닐보론산 (4.79 g, 22.4 mmol), 비스(디벤질리딘아세톤)Pd(0) (1.48 g, 2.6 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (1.45 g, 5.2 mmol), Cs2CO3 (14.0 g, 43 mmol) 및 디옥산 (60 mL)의 혼합물을 4.5 시간 동안 가열 환류하였다. 완결 후에 반응물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 디옥산로 세정하고, 진공 농축시켰다. 얻어진 오일을 EtOAc (75 mL)로 재구성(reconstituted)하고, H2O (1x30 mL) 및 브라인 (1x30 mL)로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (6.5 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 0.85 (t, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H18F4N2O4S, 483; 측정치 483.3.
화합물 85: 3'-(에틸설포닐)-2-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-4-메틸-5-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-아민
Figure 112009027860286-PCT00245
화합물 84 (6.4 g, 13.3 mmol), 철(iron) (3.7 g, 66.3 mmol), HOAc, (32 mL) 및 H2O (11 mL)의 혼합물을 80oC에서 2시간 동안 가열하였다. 완결 후에, 반응물을 진공 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (100 mL)으로 재구성하고, 여과하고, 디클로로메탄 (3x30 mL)으로 세정하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (1x100 mL) 및 브라인 (1x50 mL)으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다 (5.0 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93 (s, 1H), 7.67-7.7.71 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.11 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.85 (t, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H20F4N2O2S, 453; 측정치 453.3.
화합물 86: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-7-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌 아세테이트
Figure 112009027860286-PCT00246
화합물 85 (4.9 g, 10.8 mmol)를 HOAc (35 mL)에 용해시키고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 결정형 생성물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 여과하고, HOAc (3x5 mL)로, 이어서 H2O (3 x10 mL)로 세정하고, 고체를 진공 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.73 g, 70%). NMR 분석은 생성물이 모노-아세테이트 염으로서 분리되었음을 확인시켜 주었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.35 (s, 1H), 12.0 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.09 (m, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H19F3N2O2S, 433; 측정치 433.3.
화합물 87: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카 르복실산
Figure 112009027860286-PCT00247
화합물 86 (3.6 g, 7.3 mmol)을 진한 H2SO4 (30 mL)에 용해시키고, 120oC에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 얼음에 부어 백색 침전물을 얻었다. 얻어진 현탁액을 여과하고, H2O (3x30 mL)로, 이어서IPA (3x10 mL)로 세정하고, 진공 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (3.2 g, quant.). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.18 (t, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H20N2O4S, 409; 측정치 409.3.
화합물 88: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00248
화합물 87 (11.3 g, 27.6mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (9.47 g, 82.9 mmol), HATU (13.66 g, 35.9 mmol), DIEA (17.88 g, 138 mmol), DMF (250 mL) 및 DCM (250 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, DMF (10 mL x 4)로 세정하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 DMSO (77 mL)에 용해시키고, 여과하고, 여액을 제조용 HPLC (ACN/H2O with TFA)로 정제하였다. HPLC 정제에 이어, 순수한 분획을 수집하고, 탄산수소나트륨으로 염기화하고, 진공 농축하여 부피를 반으로 만들었다. 얻어진 현탁액을 여과하고, H2O (200 mL x 5)로 세정하고, 진공 건조시켜 화합물 88을 백색 고체로서 얻었다 (11.41 g, 81.8%).
화합물 88의 하이드로클로라이드 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (175 mL) 및 H2O (175 mL) 내의 화합물 88 (8.7 g)의 교반 현탁액에 1N HCl (18.1 mL, 1.05 eq)을 가하여 황색 용액을 얻었다. 15분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다 (9.02 g, 96.7%). 상기 과정은 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 하이드로클 로라이드를 무정형 물질 ("무정형")으로 제공하였고, 이것은 다음과 같은 물리적 특성을 한 가지 이상 갖는 것을 특징으로 할 수 있다(조성물이 무정형의 존재를 나타내기 위하여 이들 특성을 모두 나타내어야 하는 것은 아니라는 것에 주목하여야 한다):
(a) ACN, 물 및 HCl 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
(b) 식별 가능한 피크가 없는 확산 할로를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
(c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
상기 화합물 88의 결정형 하이드로클로라이드 염은 다음과 같이 제조되었다. PA (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (0.55 g)의 교반 현탁액에 12.1N HCl (1.05-1.10 eq)을 가하여 황색 용액을 얻었다. 45분 동안 교반한 후에, 결정화가 일어났고, 실온에서 추가의 IPA (15 mL)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 하루 밤 동안 교반하였다. 여과하여 고체를 분리하고, 60℃에서 진공 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 하이드로클로라이드를 황갈색 내지 황금색 고체로서 얻었다 (0.51g, 87%).
화합물 88의 디하이드로클로라이드 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (101 mg)의 교반 현탁액에 12.1N HCl (0.42 mL, 2.1 eq)를 가하여 황색 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/ 아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 디하이드로클로라이드를 황색 고체로서 얻었다 (0.108 g).
화합물 88의 벤젠설페이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (98 mg)의 교반 현탁액에 벤젠설폰산 (32 mg, 1.05 eq)을 가하여 약간 흐린 용액을 얻고, 용해를 돕기 위하여 이를 따뜻하게 하였다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 벤젠설포네이트 (118 mg)를 얻었다.
화합물 88의 메탄설포네이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (101 mg)의 교반 현탁액에 메탄설폰산 (0.014 mL, 1.05 eq)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 메탄 설포네이트 (116 mg)를 얻었다.
화합물 88의 숙시네이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (100 mg)의 교반 현탁액에 숙신산 (25 mg, 1.05 eq)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘- 4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 숙시네이트 (119 mg)를 얻었다.
화합물 88의 타르트레이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (108 mg)의 교반 현탁액에 L-타르타르산 (34 mg, 1.05 eq)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 타르트레이트 (137 mg)를 얻었다.
화합물 88의 시트레이트 염은 다음과 같다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (104 mg)의 교반 현탁액에 시트르산 (42 mg, 1.05 eq)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 시트레이트 (142 mg)를 얻었다.
화합물 88의 푸마레이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (104 mg)의 교반 현탁액에 푸마르산 (25 mg, 1.05 eq)을 가하여 아주 조금 흐린 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 푸마레이트 (123 mg)를 얻었다.
화합물 88의 설페이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (107 mg)의 교반 현탁액에 황산 (0.012 mL, 1.05 eq)을 가하여 황색 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 설페이트 (125 mg)를 얻었다.
화합물 88의 포스페이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (104 mg)의 교반 현탁액에 인산 (0.015 mL, 1.05 eq)을 가하여 약간 흐린 용액을 얻고, 용해를 돕기 위하여 따뜻하게 하였다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 포스페이트 (122 mg)를 얻었다.화합물 88의 벤조에이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (100 mg)의 교반 현탁액에 벤조산 (25 mg, 1.05 eq)을 가하여 매우 소량의 현탁된 벤조산 결정을 함유하는 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 벤조에이트 (118 mg)를 얻었다.
화합물 88의 비스-트리플루오로아세트산 염을 다음과 같이 제조하였다. 조질 화합물 88의 HPLC 정제 (ACN/H2O with TFA)에 이어, 순수한 분획을 모아서 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)를 황색 고체로 서 얻었다.
화합물 88의 토실레이트 염을 다음과 같이 제조하였다. ACN (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 내의 화합물 88 (103 mg)의 교반 현탁액에 p-톨루엔설폰산 (39 mg, 1.05 eq)을 가하여 투명한 용액을 얻었다. 5분 후에, 상기 용액을 드라이아이스/아세톤으로 동결시키고, 동결 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 토실레이트 (130 mg)를 얻었다.
화합물 88의 헤미-푸마레이트 염을 다음과 같이 제조하였다. MeOH 내의 화합물 88 (360 mg)의 교반 용액에 58oC에서 0.5M 푸마르산 (0.53 eq) MeOH 용액을 가하였다. 15분 후에 결정화가 일어났고, 얻어진 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 추가의 2 시간 동안 더 교반하였다. 여과하여 고체를 분리하고, 진공 건조시켜 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 hemi푸마레이트를 백색 결정형 분말로서 얻었다 (219.24 mg, 50%).
화합물 89: N-(2-(메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00249
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (t, J=5.31 Hz, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.12 (ddd, J=11.87, 6.32, 6.06 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.56 (q, J=6.15 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.91 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.04 (ddd, J=16.36, 7.77, 1.14 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.43 (br. s., 1 H) 8.57 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 12.09 (s, 1 H) ESI-MS: m/z 465 (m + H)+
화합물 90: N-(2-(메톡시)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00250
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, , DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.37 - 3.51 (m, 6 H) 7.12 (s, 1 H) 7.53 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.43 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H) ESI-MS: m/z 466 (m + H)+
화합물 91: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00251
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.86 (s, 3 H) 2.91 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 6 H) 7.06 (s, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 - 8.09 (m, 3 H) 8.31 (s, 1 H) 9.49 (br. s., 1 H) 12.11 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 493 (m + H)+
화합물 92: N,N-디메틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-메틸카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00252
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.46 (br. s., 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.05 (br. s., 3 H) 3.33 - 3.50 (m, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.52 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.30 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.08 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 436 (m + H)+
화합물 93: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00253
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.57 (br. s., 3 H) 2.82 - 2.85 (br, 3 H) 3.10 -3.68 (m, 9 H) 4.77 (m, 1H) 7.10 (br. d., 1 H) 7.51 (br. d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 3 H) 8.32 (s, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H) 12.15 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 491 (m + H)+
화합물 94: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-피페라진-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00254
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.17 - 3.45 (m, 12 H) 3.59 (q, J=5.64 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.33 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.56 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 8.99 (br. s., 1 H) 12.10 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 520 (m + H)+
화합물 95: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00255
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.83 Hz, 3 H) 1.87 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.82 (br. s., 3 H) 3.03 (br. s., 4 H) 3.31 - 3.49 (m, 8 H) 7.15 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.49 - 8.53 (m, 1 H) 12.08 (s, 1 H) ESI-MS: m/z 548 (m + H)+
화합물 96: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(모폴리노)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00256
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 3.23 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.39 (m, 2 H) 3.64 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 3.64 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 3.80 - 4.01 (m, 4 H) 7.04 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.78 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.93 (dt, J=7.77, 1.42 Hz, 1 H) 8.07 (ddd, J=7.71, 1.64, 1.52 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 10.97 (br. s., 1 H) ESI-MS: m/z 478 (m + H)+
화합물 97: 아제티딘-1-일(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00257
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.28 - 2.41 (m, 5 H) 2.75 (s, 3 H) 3.23 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.77 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.94 (ddd, J=7.89, 1.45, 1.26 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 10.25 (br. s., 1 H). ESI-MS: m/z 448 (m + H)+
화합물 98: (5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)(티아졸리딘3-일)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00258
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.56 (s, 3H) 2.99 (m, 1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 m, 3H) 3.89 (m, 1 H) 4.32 (s, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 7.06 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.52 (br. s., 1 H) 7.88 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.12 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.11 (br. s., 1 H). ESI-MS: m/z 480 (m + H)+
화합물 99: (R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00259
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.30 -3.45 (m, 2 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 8.11 (m, 2 H) 8.30 (s, 1 H) 12.04 (s, 1 H) ESI-MS: m/z 466 (m + H)+
화합물 100: (S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00260
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.32 Hz, 3 H) 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.22 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.72 - 3.88 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.13 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 12.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 466 (m + H)+
화합물 101: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00261
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.34 (q, J=6.23 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.53 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.53 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.13 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 452 (m + H)+
화합물 102: N-(2,3-디하이드록시프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00262
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.22 (ddd, J=13.14, 6.44, 6.19 Hz, 1 H) 3.35 - 3.45 (m, 5 H) 3.66 (qd, J=5.60, 5.43 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.89 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 8.29 - 8.35 (m, 2 H) 12.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 482 (m + H)+
화합물 103: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-하이드록시-2메틸프로필)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00263
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 -1.14 (m, 9 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.26 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 8.13 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.25 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 12.07 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 480 (m + H)+
화합물 104: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00264
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 9 H) 1.72 - 1.84 (m, 2 H) 2.05 - 2.17 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.13 (m, 3 H) 3.42 (m, 4 H) 4.08 (m, 1H) 7.12 (s, 1 H) 7.53 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (m, 2 H) 8.09 - 8.14 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 9.11 (br. s., 1 H) 12.11 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 533 (m + H)+
화합물 105: N-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00265
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 6 H) 1.73 (m, 2 H) 2.00 -2.12 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.00 - 3.17 (m, 4 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.53 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.52 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.53 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 9.17 (br. s., 1 H) 12.08 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 519 (m + H)+
화합물 106: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-티아졸-2-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00266
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 3.42 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 7.30 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.56 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=7.59 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 12.25 (s, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H). ESI-MS: m/z 491 (m + H)+
화합물 107: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00267
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.47 (q, J=5.56 Hz, 2 H) 3.75 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.11 (q, J=9.52 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.91 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.49 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 12.10 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 534 (m + H)+
화합물 108: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00268
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.96 - 1.88 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.82 (m, 2 H) 3.22 (m, 1 H) 3.42 (m, 3 H) 4.16 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 2H) 8.11 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.58 - 8.74 (m, 2 H) 12.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 491 (m + H)+
화합물 109: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00269
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 2.05 - 2.03 (m, 2H) 2.27 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.04 (q, J=9.85 Hz, 2 H) 3.33 - 3.29 (m, 2H) 3.42 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 4.10 (m, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.34-8.42 (m, 1H) 8.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.60-8.66 (m,1H)12.08 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 491 (m + H)+
화합물 110: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00270
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.57 -1.69 (m, 2 H) 1.83 - 2.01 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.74 - 2.90 (m, 2 H) 3.21 (m, 1 H) 3.42 ((m, 3 H)) 4.17 (m, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 8.03 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.50 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.58 - 8.71 (m, 2 H) 12.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 491 (m + H)+
화합물 111: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)에틸-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00271
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.58 (m, 11 H) 7.14 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.88 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.04 - 8.03 (m, 2H) 8.12 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.41 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 12.08 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 496 (m + H)+
화합물 112: 5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00272
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.75 - 0.84 (m, 4 H) 1.80 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.87 (d, J=4.55 Hz, 6 H) 3.29 (q, J=5.56 Hz, 2 H) 3.61 (q, J=5.64 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.58 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 9.39 (br. s., 1 H) 10.38 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C28H31N5O2 469.25; 측정치 470.4 (M+H)+
화합물 113: N-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00273
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.04 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.17 (t, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H30N4O3S, 479; 측정치 479.4.
화합물 114: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00274
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 1.78 (br. s., 1 H) 1.91 (d, J=13.39 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.75 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.20 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 4 H) 7.14 (s, 1 H) 7.51 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=10.61, 8.59 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.50 (q, J=6.06 Hz, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 12.08 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C29H34N4O3S 518.24; 측정치 519.4 (M+H)+
화합물 115: N-(3-(디메틸아미노)프로필)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00275
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 1.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.80 (d, J=4.80 Hz, 6 H) 3.13 (dt, J=10.36, 5.18 Hz, 2 H) 3.34 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=9.09 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.53 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) 12.08 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C27H32N4O3S 492.22; 측정치 493.4 (M+H)+
화합물 116: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00276
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.87 (dd, J=7.20, 4.93 Hz, 2 H) 2.03 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 3.08 (dd, J=10.48, 7.45 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=5.89 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.63 (td, J=12.88, 5.56 Hz, 4 H) 7.24 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.90 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=14.27, 7.71 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.62 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 9.53 (br. s., 1 H) 12.10 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C28H32N4O3S 504.22; 측정치 505.4 (M+H)+
화합물 117: (S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00277
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.20-2.0 (m, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.70 - 4.4 (m, 8 H) 7.12 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) . [M+H] 계산치 C28H32N2O2S 505; 측정치, 505.4.
화합물 118: (R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00278
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.20 - 2.0 (m, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.70-4.40 (m, 8 H) 7.13 (s, 1 H) 7.53 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.04 (dd, J=17.43, 8.34 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.62 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 12.11 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C28H32N2O2S 505; 측정치, 505.4.
화합물 119: 5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00279
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 5-클로로-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복살산(carboxalic acid) 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 with TFD) δ ppm 1.70-2.2 (m, 4 H) 2.53 (br. s., 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.74 - 2.82 (m, 3 H) 2.80-4.10 (m, 5 H) 7.29 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C20H18N2O2S 371; 측정치, 371.4.
화합물 120: 5-(3-(사이클로프로판카르복사미도)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00280
화합물 84의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 119 및 3-(사이클로프로판카르복사미도) 페닐 보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 4 H) 1.53 (qd, J=11.66, 3.41 Hz, 2 H) 1.79 - 1.82 (m, 3 H) 1.95 (t, J=10.86 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.74 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 2 H) 10.37 (s, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C30H34N5O2, 496.3.; 측정치, 496.4.
화합물 121: 5-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00281
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 5-클로로-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복살산 및 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.20 (s, 6 H) 2.42 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 2.49 (br. s., 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.35 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 8.31 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 12.14 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C18H21ClN4O 345; 측정치, 345.4.
화합물 122: 5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00282
화합물 84의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 5-클로로-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 및 3-(사이클로프로필카바모일)페닐 보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (dd, J=3.92, 2.40 Hz, 2 H) 0.71 (dd, J=6.95, 2.40 Hz, 2 H) 1.23 (s, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.87 (d, J=5.05 Hz, 6 H) 3.29 (q, J=5.98 Hz, 2 H) 3.61 (q, J=6.15 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.66 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.57 - 8.61 (m, 1 H) 8.59 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 12.05 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C28H31N5O2 470; 측정치, 470.4.
화합물 123: 4-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-3,5-디니트로-벤조니트릴
Figure 112009027860286-PCT00283
밀봉 튜브 내에서 질소를 불어 넣으면서 4-클로로-3,5-디니트로-벤조니트릴 (200 mg, 0.88 mmol), 2-플루오로-3-요오도-5-피콜리온 (208 mg, 0.88 mmol) 및 구리 (45 mm 분말, 168 mg, 2.6 mmol)을 DMF (2 mL) 내에서 혼합하였다. 반응물을 마이크로파 내에서 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 아세톤으로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 상기 용액을 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (80% CH2Cl2/hexanes)로 정제하여 표제의 화합물을 희미한 황색 고체로서 얻고 (119 mg, 45%), 이를 천천히 결정화하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 2.38 (s, 3H). MS (ES) [m+H] 계산치 C13H7FN4O4, 303; 측정치 303.
화합물 124: 3,5-디아미노-4-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-벤조니트릴
Figure 112009027860286-PCT00284
화합물 123 (119 mg, 0.39 mmol)을 HOAc (3 mL) 내에서 H2O (0.5 mL)와 함께 교반하고, 76℃에서 교반하였다. 철 분말 (~325 메시, 88 mg, 1.56 mmol)을 가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하고 , 포화 NaHCO3으로 염기성으로 만들었다. 그 다음, 상기 물질을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하여 표제의 화합물을 갈색 오일로서 얻었다 (148 mg, 66%). MS (ES) [m+H] 계산치 C13H11FN4, 243; 측정치 243.
화합물 125: 5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴
Figure 112009027860286-PCT00285
화합물 124 (148 mg, 0.61 mmol)를 디옥산 (2 mL) 및 피리디늄 클로라이드 (80 mg)에 용해시키고, 상기 용액을 마이크로파 내에서 180℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 용액을 진공 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 얻었다 (118 mg, 87%). MS (ES) [m+H] 계산치 C13H10N4, 223; 측정치 223.
화합물 126: 5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴
Figure 112009027860286-PCT00286
화합물 125 (118 mg, 0.53 mmol)를 HOAc (2 mL) 및 H2O (1 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃에서 교반하였다. 진한 HCl (120 mL) H2O (120 mL) 용액을 가하고, 반응물을 5분 동안 교반하였다. 아질산나트륨 (54 mg, 0.78 mmol) H2O (120 mL) 수용액을 적가하고, 적색 용액을 10분 동안 교반하였다. 아이오다인 (10 mg) 및 요오드화칼륨 (129 mg, 0.78 mmol)의 H2O (300 mL) 용액을 적가하고, 갈색의 거품 같은 용액 0℃에서을 30분 동안 교반한 다음, 30분 동안 실온까지 따뜻하게 하였다. 반응물을 H2O (5 mL)로 희석하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 을 희미한 황색 고체로서 얻었다 (108 mg, 61%). MS (ES) [m+H] 계산치 C13H8IN3, 334; 측정치 334.
화합물 127: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카보니트릴
Figure 112009027860286-PCT00287
화합물 84의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 126으로부터 표제의 화합물을 43%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.89-7.98 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.35 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H17N3O2S, 376; 측정치 376.
화합물 128: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 아미드
Figure 112009027860286-PCT00288
화합물 127 (30 mg, 0.08 mmol)을 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 수산화칼륨 (25 mg, 0.44 mmol) 30% H2O2 용액 (1 mL)의 용액을 가하고, 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 1N HCl로 중화하고, 진공 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (5 내지 8% MeOH/CH2Cl2 g)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (14.8 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H19N3O3S, 394; 측정치 394.
화합물 129: 4-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00289
화합물 123의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 4-클로로-3,5-디니트로-벤조산 메틸 에스테르로부터 94%의 수율로 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES) [m+H] 계산치 C14H10FN3O6, 336; 측정치 336.
화합물 130: 3,5-디아미노-4-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00290
화합물 129 (2.02, 6.03 mmol)를 MeOH (150 mL) 내에서 수소 분위기 하에서 10% Pd/C (200 mg)와 함께 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 농축시켜 표제의 화합물을 갈색 고체로서 얻었다 (1.64 g, 99%). MS (ES) [m+H] 계산치 C14H14FN3O2, 276; 측정치 276.
화합물 131: 5-아미노-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00291
화합물 125의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 실시예 화합물 130로부터 표제의 화합물을 88%의 수율로 제조하였다. MS (ES) [m+H] 계산치 C14H13N3O2, 256; 측정치 256.
화합물 132: 5-요오도-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00292
화합물 126의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 131로부터 표제의 화합물을 69%의 수율로 제조하였다. MS (ES) [m+H] 계산치 C14H11IN2O2, 367; 측정치 367.
화합물 133: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00293
화합물 84의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 132로부터 표제의 화합물을 65%의 수율로 제조하였다. MS (ES) [m+H] 계산치 C22H20N2O4S, 409; 측정치 409.
화합물 134: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄올
Figure 112009027860286-PCT00294
화합물 133의 LAH 환원으로 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (t, J=7.45 Hz, 5 H) 2.40 (s, 4 H) 7.34 (s, 1 H) 7.74 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.03 (ddd, J=7.71, 1.39, 1.26 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.22 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C21H20N2O3S, 381; 측정치, 381.
화합물 135: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-디메틸-아민
Figure 112009027860286-PCT00295
0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (18 mL, 0.24 mmol)를 화합물 134 (46 mg, 0.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (43 mL, 0.25 mmol)의 THF (1 mL) 용액에 가하였다. 3시간 동안 교반한 후에, 디메틸아민 (2M, 1 mL, 2 mmol)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 오일로서 얻었다 (32 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.33 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.94 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C23H25N3O2S, 408; 측정치 408.
화합물 136: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-모폴린-4-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00296
화합물 135의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 134 및 모폴린으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.00-4.09 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H27N3O3S, 450; 측정치 450.
화합물 137: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00297
화합물 135의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 134 및 1-메틸피페라진으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H30N4O2S, 463; 측정치 463.
화합물 138: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-피롤리딘-1-일메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00298
화합물 135의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 134 및 피롤리딘으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.20-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.15-2.23 (m, 2H), 1.99- 2.07 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H27N3O2S, 434; 측정치 434.
화합물 139: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일메틸]-에틸-아민
Figure 112009027860286-PCT00299
화합물 135의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 화합물 134 및 에틸아민 으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.20-1.29 (m, 6H). MS (ES) [m+H] 계산치 C23H25N3O2S, 408; 측정치 408.
화합물 140: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산
Figure 112009027860286-PCT00300
60℃에서 화합물 133 (260 mg, 0.64 mmol)을 1N NaOH (1 mL) 및 MeOH (2 mL)에 2시간 동안 용해시켰다. 반응물을 냉각시키고, 1 N HCl로 산성화하고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (228 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H18N2O4S, 395; 측정치 395.
화합물 141: [5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
Figure 112009027860286-PCT00301
실온에서 화합물 140 (40 mg, 0.1 mmol) 및 HOBT (17 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시켰다. EDC (29 mg, 0.15 mmol) 및 1-메틸피페라진 (45 mL, 0.4 mmol)을 가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 농축시켰다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 연한 황색 고체로서 얻었다 (32 mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.39-3.62 (m, 4H), 3.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.16-3.30 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H28N4O3S, 477; 측정치 477.
화합물 142: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure 112009027860286-PCT00302
화합물 141의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 표제의 화합물을 65%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.01 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C25H28N4O3S, 465; 측정치 465.
화합물 143: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (3-디메틸아미노-프로필)-아미드
Figure 112009027860286-PCT00303
화합물 141의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 표제의 화합물을 63% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 3.56 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.20-3.35 (m, 4H), 2.93 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C26H30N4O3S, 478; 측정치 478.
화합물 144: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-7-(2H-테트라졸-5-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00304
화합물 127 (14 mg, 0.037 mmol), 소듐 아지드 (9.7 mg, 0.15 mmol) 및 염화암모늄 (8.0 mg, 0.15 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 마이크로파 내에서 158 oC에서 1시간 동안 가열하였다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (12 mg, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 7.94 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.44 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.27 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C21H18N6O2S, 419; 측정치 419.
화합물 145: (3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일]-메탄온
Figure 112009027860286-PCT00305
화합물 141의 제조 방법에 대하여 약술한 절차에 따라 표제의 화합물을 71%의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.71-4.16 (m, 5H), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.85-3.05 (m, 6H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C27H30N4O3S, 491; 측정치 491.
화합물 146: N-에틸-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00306
화합물 141의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.28 (dt, J=10.29, 7.23 Hz, 7 H) 2.37 (s, 3 H) 3.32 - 3.36 (m, 2 H) 3.48 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.91 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.06 (ddd, J=7.70, 1.39, 1.26 Hz, 1 H) 8.11 - 8.14 (m, 1 H) 8.12 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.24 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C23H23N3O3S, 422; 측정치, 422.
화합물 147: 6-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00307
실온에서 N-브로모석신이미드 (59 mg, 0.33 mmol)를 화합물 133 (128 mg, 0.31 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 용액에 가하였다. 반응물을 30oC에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (36 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.08 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.22 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H19BrN2O4S, 487, 489; 측정치 487, 489.
화합물 148: 8-브로모-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00308
화합물 147의 제조 중에 표제의 화합물을 %의 수율로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.32 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10-8.20 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.79-7.88 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H19BrN2O4S, 487, 489; 측정치 487, 489.
화합물 149: 6-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00309
실온에서 N-클로로석신이미드 (79 mg, 0.59 mmol)을 화합물 133 (220 mg, 0.54 mmol)의 CH2Cl2 (3 mL) 및 HOAc (1 mL)의 용액에 가하였다. 반응물을 32oC에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 농축시켰다. prep-HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (88 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.20 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.37 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H19ClN2O4S, 443, 445; 측정치 443, 445.
화합물 150: 8-클로로-5-(3-에탄설포닐-페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌 -7-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112009027860286-PCT00310
화합물 149의 제조 중에 표제의 화합물을 5%의 수율로 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.70 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11-8.26 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.80-7.88 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.50 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] 계산치 C22H19ClN2O4S, 443, 445; 측정치 443, 445.
화합물 151: 5-(벤질티오)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산
Figure 112009027860286-PCT00311
화합물 21의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD δ ppm 2.52 (s, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 7.15 - 7.29 (m, 3 H) 7.34 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.87 (s, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.75 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C20H16N2O2S, 349; 측정치, 349.
화합물 152: 5-(벤질티오)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00312
화합물 141의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 151로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 3.02 (s, 6 H) 3.43 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.82 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 4.42 (s, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 7.31 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C24H26N4OS, 419; 측정치, 419.
화합물 153: 5-(3-(N-에틸설파모일)페닐)-8-메톡시-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00313
화합물 84의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 119 및 3-(N-에틸설파모일)페닐보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.04 (m, 1 H) 7.88 (m, 1 H) 7.75 (m, 1 H) 7.81 (t, J= 7.84 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 4.22 (m, 1 H) 3.62 (m, br, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.01(q, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.36 (m, 5 H) 1.93 (m, 2 H) 1.11 (t, J = 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C28H34N5O3S, 520; 측정치, 520.
화합물 154: 5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00314
화합물 84의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 119 및 3-(사이클로프로필설포닐)페닐보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.11 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 4.22 (m, 1 H) 3.74 (m, 1 H) 3.65 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 2.36 (m, 5 H) 1.93 (m, 2 H) 1.28 (m, 2 H) 1.14 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C29H33N4O3S, 517; 측정치, 517.
화합물 155: 3-브로모-N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-메틸피리딘-아민
Figure 112009027860286-PCT00315
실온에서 오븐 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-2-요오도-1-메톡시벤젠 (1.13 g, 4.2 mmol), 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (945 mg, 5.05 mmol), Pd2(dba)3 (192 mg, 0.21 mmol), 크산트포스(xantphos, 146 mg, 0.25 mmol) 및 Na t BuO (605 mg, 6.3 mmol)를 넣었다. 고체 물질을 진공 하에서 5분 동안 유지한 다음, 질소를 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 건조 탈기 디옥산 (10 mL)을 가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 다음 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에, 에테르로 희석하고, 여러 차례 세정하면서 작은 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (1.16 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.81 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.77 (br. s, 1 H) 8.07 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M + H] 계산치 C13H13ClN2O, 326.98; 측정치 327.2.
화합물 156: 5-클로로-8-메톡시-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00316
질소 하에서 화합물 155 (1.0 g, 3.05 mmol)의 무수 및 탈기 DMF (10 mL) 교 반 용액에 Pd(OAc)2 (69 mg, 0.31 mmol) 및 DBU (1.37 mL, 9.15 mmol)를 가하였다. 155℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세정하였다. 잔사를 진공 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (488 mg, 65%).
화합물 157: 5-(3-(에틸설포닐)페닐-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00317
질소 하에서 화합물 156 (400 mg, 1.62 mmol) 및 3-(에틸설포닐)페닐보론산 (694 mg, 3.24 mmol)의 무수 및 탈기 디옥산 (8 mL) 교반 용액에 Pd(dba)2 (140 mg, 0.24 mmol), PCy3 (0.68 mL, 20 중량% 톨루엔 용액, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (1.32 g, 4.05 mmol)를 가하였다. 환류 조건 하에서 (오일 중탕 온도 125℃) 6시간 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 작은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 잔사를 EtOAc 및 10% MeOH CH2Cl2 용액으로 철저하게 세정하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 에테르로, 이어서 MeOH로 분말화하였다. 조질의 덩어리(mass)를 진공 건조시켜 표제의 화합물을 얻고 (493 mg, 80%), 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 7.06 - 7.18 (m, 2 H) 7.53 (br. s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 8.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 12.03 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C21H21N2O3S, 381.12; 측정치 381.3.
화합물 158: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올
Figure 112009027860286-PCT00318
화합물 157 (450 mg, 1.18 mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 (2.73 g, 23.6 mmol)를 밀봉 튜브 내에 넣고, 215℃에서 12시간 동안 가열하였다. 검은색 덩어리를 물에 용해시키고, 5 % EtOH CH2Cl2 용액으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 농축시키고, 남은 덩어리를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (259 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.40 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 6.97 (s, 2 H) 7.54 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 10.08 (s, 1 H) 11.73 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C20H18N2O3S 367; 측정치, 367.1.
화합물 159: 8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-1-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00319
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.72 - 1.68 (m, 4 H) 2.25 (s, 3 H) 3.23 -3.19 (m, 4 H) 4.02 (s, 3 H) 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 3 H) 8.26 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.03 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H24N3O-3S, 422.2; 측정치, 422.3.
화합물 160: (R)-8-메톡시-3-메틸-5-(3-(피롤리딘-3-일설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00320
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.92 - 2.02 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=8.0, 8.1, Hz, 1 H) 3.11 (dd, J=5.31, 8.0 Hz, 1 H) 3.17 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.04 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H23N3O3S, 422.2; 측정치, 422.3.
화합물 161: N-사이클로프로필-4-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)피콜린아미드
Figure 112009027860286-PCT00321
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.74 (br. s., 2 H) 0.88 (d, J=9.35 Hz, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 7.22 (s, 2 H) 7.82 (br. s., 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.26 (br. s., 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 8.76 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C22H20N4O2, 373; 측정치, 373.
화합물 162: N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)아세트아미드
Figure 112009027860286-PCT00322
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.52 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.34 (m, 1 H) 7.22 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C21H20N3O2, 346; 측정치, 346.
화합물 163: N-(3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00323
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.27 (m, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 1.80 (m, 1 H) 0.95 (m, 2 H) 0.88 (m, 2 H). [M+H] 계산 치 C23H22N3O2, 372; 측정치, 372.
화합물 164: N-사이클로프로필-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00324
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 7.77 (m, 1 H) 7.66 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 2.80 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 0.82 (m, 2 H) 0.66 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C23H22N3O2, 372; 측정치, 372.
화합물 165: N,N-디에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00325
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.26 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.91 (m, 2 H) 7.77 (m, 1 H) 7.66 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.24 (m, 2 H) 4.12 (s, 3 H) 3.99 (q, J= 7.52 Hz, 4 H) 2.38 (s, 3 H) 1.35 (t, J= 7.52 Hz, 6 H). [M+H] 계산치 C24H25N3O2, 387; 측정치, 387.2
화합물 166: 5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00326
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 7.04 (m, 4 H) 6.10 (s, 2 H) 4.11 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C20H17N2O3, 333; 측정치, 333.
화합물 167: 6-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-4H-크로멘-4-온
Figure 112009027860286-PCT00327
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1 H) 8.29 (m, 2 H) 8.07 (m, 2 H) 7.84 (d, J= 8.84 Hz, 1 H) 7.31 (m, 2 H) 6.48 (d, J = 5.8 Hz, 1 H) 4.15 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C22H17N2O3, 357; 측정치, 357.
화합물 168: N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00328
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1 H) 8.12 (m, 2 H) 8.00 (m, 1 H) 7.72 (m, 1 H) 7.70 (t, J= 7.84 Hz, 1 H) 7.34 (m, 2 H) 4.14 (s, 3 H) 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 3.56 (t, J = 5.8 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C22H22N3O3, 376; 측정치, 376.
화합물 169: (3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00329
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.70 (m, 4 H) 7.26 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.12 (s, 3 H) 3.64 (t, J = 6.84 Hz, 2 H) 3.58 (t, J = 6.84 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.95 (m, 4 H). [M+H] 계산치 C22H22N3O3, 376; 측정치, 376.
화합물 170: N-에틸-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00330
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.86 (dd, J=7.33, 5.81 Hz, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.69 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.06 (s, 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C21H21N3O3S 395.13; 측정치 396.3 (M+H)+
화합물 171: 8-에톡시-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00331
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.48 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 4.31 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 7.07 - 7.11 (m, 1 H) 7.09 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=3.41, 1.64 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.28 (br. s., 1 H) 12.03 (br. s., 1 H); ESI-MS: m/z 계산치 C22H22N2O3S 394.14; 측정치 395.3 (M+H)+
화합물 172: 8-(디플루오로메톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00332
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.36 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.89 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.0-8.1 (m, 2 H) 8.11 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.33 (br. s., 1 H) 12.36 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C21H18F2N2O3S 417; 측정치, 417.3.
화합물 173: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00333
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 5.03 (q, J=9.01 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 (td, J=8.72, 1.26 Hz, 2 H) 8.09 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.23 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C22H19F3N2O3S 449; 측정치, 449.3.
화합물 174: 4-((4-클로로-2-요오도페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘
Figure 112009027860286-PCT00334
4-클로로-2-요오도페놀 (1.72 g, 6.75 mmol)의 무수 THF (10.0 mL) 교반 용액에 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (1.31 g, 10.14 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (2.66 g, 10.14 mmol)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디이소프로필-아조디카르복실레이트 (1.96 mL, 10.14 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 추가로 0℃에서 0.5시간 동안, 그 다음 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 172를 얻었다 (1.85 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.60 - 1.63 (m, 2 H) 1.63 (br. s., 1 H) 1.93 - 2.00 (m, 3 H) 2.19 (t, J=11.24 Hz, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.07 (br. d, J=11.62 Hz, 2 H) 3.84 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 6.69 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.0, 3.6 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M + H] 계산치 C13H18ClINO, 366.0; 측정치 366.2.
화합물 175: 3-브로모-N-(5-클로로-2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00335
실온에서 오븐 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 화합물 174 (620 mg, 1.69 mmol), 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (381 mg, 2.03 mmol), Pd2(dba)3 (77 mg, 0.08 mmol), 크산트포스 (59 mg, 0.10 mmol) 및 Na t BuO (244 mg, 2.53 mmol)를 차례로 넣었다. 고체 물질을 5분 동안 진공으로 유지한 다음, 질소를 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 건조 탈기 디옥산 (8 mL)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 다음 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에, EtOAc로 희석하고, 여러 차례 세정하면서 작은 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 화합물 175를 얻었다 (574 mg, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53 (br. m, 2 H) 2.06 (br. m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.00 (br. m, 2 H) 3.48 (br. d, J=12.8 Hz, 2 H) 4.03 (br. s., 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.08 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.93 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.61 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.07 (br. s., 1 H). [M + H] 계산치 C19H24BrClN3O, 424.07; 측정치 424.2.
화합물 176: 5-클로로-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00336
질소 하에서 화합물 175 (450 mg, 1.06 mmol)의 무수 및 탈기 DMF (3 mL) 교반 용액에 Pd(OAc)2 (59 mg, 0.26 mmol) 및 DBU (0.48 mL, 3.18 mmol)를 가하였다. 155℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세정하였다. 잔사를 진공 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 176을 얻었다 (237 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (br. m., 2 H) 1.85 - 1.98 (m, 5 H) 2.33 (br. d, J=2.02 Hz, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.97 (s, 3 H) 4.02 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C19H23ClN3O, 344.15; 측정치 344.2.
화합물 177: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00337
질소 하에서 화합물 176 (170 mg, 0.49 mmol) 및 3-(에틸설포닐)페닐보론산 (265 mg, 1.24 mmol)의 무수 및 탈기 디옥산 (5 mL) 교반 용액에 Pd(dba)2 (70 mg, 0.12 mmol), PCy3 (0.34 mL, 20 중량% 톨루엔 용액, 0.24 mmol) 및 Cs2CO3 (479 mg, 1.47 mmol)를 가하였다. 환류 조건 (오일 중탕 온도 125℃) 하에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 작은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 잔사를 EtOAc 및 10% MeOH CH2Cl2 용액으로 철저하게 세정하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 에테르로, 그 다음 MeOH로 분쇄하고, 제조용 HPLC로 정제하여 를 화합물 177 황색 고체로서 얻었다 (176 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 2 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.23 - 2.31 (m, 5 H) 2.82 (s, 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.39 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=10.60 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=6.52 Hz, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.74 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.66 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.66 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.28 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 11.83 (br. s., 1 H), [M+H] 계산치 C27H32N3O3S, 478.2; 측정치, 478.4; [M+H+TFA] 계산치 C29H33N3O5F3S, 592.2; 측정치, 592.4.
화합물 88의 HCl 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 177의 염화수소 염을 제조하였다.
화합물 88의 TFA 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 177의 비스-트리플루오로아세트산 염을 제조하였다.
화합물 178: N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00338
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.92 (m, 3 H) 7.79 (m, 1 H) 7.67 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 4.24 (d, J= 6.08 Hz, 2 H) 3.65 (br, m, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 2.94(m, 4 H) 2.38 (m, 6 H) 1.75 (m, 2 H) 0.83 (m, 2 H) 0.66 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C29H33N4O2, 469; 측정치, 469.
화합물 179: 5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00339
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 7.85 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 4.21 (d, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.65 (br, m, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 2.94(s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 2.40 (m, 6 H) 1.75 (m, 2 H) 1.29 (m, 2 H) 1.14 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C28H32N3O3S, 490; 측정치, 490.
화합물 180: N-메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00340
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 7.85 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 4.21 (d, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.65 (br, m, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 2.94(s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 2.47 (d, J= 6.2 Hz, 3 H) 1.75 (m, 2 H) 1.29 (m, 2 H) 1.14 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C26H30N4O3S, 479; 측정치, 479.2
화합물 181: N,N-디메틸-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00341
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 7.93 (m, 1 H) 7.85 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 4.21 (d, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.65 (br m, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 2.94(s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 1.75 (m, 2 H) 1.29 (m, 2 H) 1.14 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C27H32N4O3S, 493; 측정치, 493.2
화합물 182: N-(3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00342
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.78 - 0.80 (m, 4 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 2.80 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 2.96 - 3.08 (m, 2 H) 3.53 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 4.08 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.25 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.23 (br. s., 1 H) 10.33 (s, 1 H) 11.89 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C29H33N4O2, 469.3; 측정치, 469.5; [M+H+TFA] 계산치 C31H34N4O4F3, 583.3; 측정치, 583.5.
화합물 183: 5-(3-(에틸티오)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00343
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.48 - 1.56 (m, 2 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.25 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.80 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 3.03 (q, J=7.16 Hz, 4 H) 3.53 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 4.08 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.36 - 7.52 (m, 4 H) 7.59 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.41 (br. s., 1 H) 11.95 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H32N3OS, 446.2; 측정치, 446.4; [M+H+TFA] 계산치 C29H33N3O3F3S, 560.2; 측정치, 560.4.
화합물 184: 5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H- 피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00344
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.44 - 1.56 (m, 2 H) 2.10 -2.18 (m, 1 H) 2.25 (br. s., 5 H) 2.80 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.97 - 3.07 (m, 2 H) 3.52 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.06 - 4.09 (m, 4 H) 6.98 - 7.14 (m, 5 H) 7.44 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H) 11.87 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H32N3O2, 430.2; 측정치, 430.5; [M+H+TFA] 계산치 C29H33N3O4F3, 544.2; 측정치, 544.4.
화합물 185: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00345
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.71 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 2.27-2.40 (m, 6 H) 3.11 (t, J=12.25 Hz, 2 H) 3.51 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 4.20 (br. s., 2 H) 7.28 (br. s., 2 H) 7.86 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.00 - 8.08 (m, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H) 8.29 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C26H29N3O3S, 464; 측정치, 464.
화합물 186: (S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00346
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, br, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 7.27 (m, 2 H) 4.38 (m, 2 H) 3.91 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.35 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.19 (m, 1 H) 3.07 (s, 3H) 2.6-2.25 (m, 6 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C26H30N3O3S, 464; 측정치, 464.
화합물 187: (R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00347
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (s, br, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 7.89 (m, 2 H) 7.27 (m, 2 H) 4.38 (m, 2 H) 3.91 (m, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 3.35 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.19 (m, 1 H) 3.07 (s, 3H) 2.6-2.25 (m, 6 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C26H30N3O3S, 464; 측정치, 464.
화합물 188: (S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00348
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.71 - 1.77 (m, 4 H) 2.12 (m, 1 H) 2.26 (s, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.78 (br. s., 1 H) 3.03 (m, 1 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.07 (dd, J=9.60, 6.32 Hz, 1 H) 4.28 (dd, J=9.85, 5.05 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.84 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 12.06 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H30N3O3S, 464.2.; 측정치, 464.4.
화합물 189: (S)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌
Figure 112009027860286-PCT00349
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29-8.21 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H) 8.00-7.92 (m, 2 H) 7.86 (m, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 4.50-4.12 (m, 4 H) 3.70-3.48 (m, 1 H) 3.35 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.19 (m, 1 H) 2.58 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H28N3O3S, 450; 측정치, 450.
화합물 190: (R)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-(피롤리딘-3-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b] 인돌
Figure 112009027860286-PCT00350
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.29-8.21 (m, 2 H) 8.07 (m, 1 H) 8.00-7.92 (m, 2 H) 7.86 (m, 1 H) 7.27 (m, 2 H) 4.50-4.12 (m, 4 H) 3.70-3.48 (m, 1 H) 3.35 (t, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.19 (m, 1 H) 2.58 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H28N3O3S, 450; 측정치, 450.
화합물 191: 3-(4-클로로-2-요오도페녹시)-N,N-디메틸프로판-1- 아민
Figure 112009027860286-PCT00351
화합물 174의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차로 4-클로로-2-요오도페놀 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.38 (s, 6 H) 2.67 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C11H16ClINO, 339.99; 측정치, 340.2.
화합물 192: 3-브로모-N-(5-클로로-2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00352
화합물 175의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 방법을 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.18 (m, 2H) 2.23 (s, 3 H) 2.80 (s, 6 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 4.18 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.93 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.56 (d, J=2.78 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C17H22BrClN3O, 398.06; 측정치, 398.2.
화합물 193: 3-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00353
화합물 176의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.91-1.99 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.47 (S, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 4.19 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J-8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.84 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.25 (s, 1H); [M+H] 계산치 C17H21ClN3O, 318.13; 측정치, 318.2
화합물 194: 3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00354
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 191로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (m, 4H) 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (m, 5 H) 2.47 (s, 3 H) 3.32 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 4.29 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H29N3O3S, 464.6; 측정치, 464.6.
화합물 195: N-(3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00355
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 193으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.75 - 0.81 (m, 4 H) 1.80 (m, 1 H) 2.22 (dd, J=9.98, 5.43 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 4.28 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 6.99 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 8.27 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 9.63 (br. s., 1 H) 10.34 (s, 1 H) 11.90 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H31N4O2, 443.2; 측정치, 443.3.
화합물 196: 3'-(에틸설포닐)바이페닐-4-올
Figure 112009027860286-PCT00356
4-브로모페놀 (10.0 g, 57.8 mmol), 3-(에틸설포닐)페닐보론산 (13.6 g, 63.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3.3 g, 0.05 mmol)을 디옥산과 포화 탄산칼륨 수용액 (3:1, 280 mL)의 혼합물에 용해시키고, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. (TLC로 모니터하였을 때) 출발 물질이 사라진 후에, 디옥산을 진공 제거하고, 유기물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출액을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 196를 얻었다 (12.8 g, 85%).
화합물 197: 3'-(에틸설포닐)-3-요오도바이페닐-4-올
Figure 112009027860286-PCT00357
화합물 196 (11.1 g, 42.3 mmol)을 MeOH (150 mL)에 용해시키고, 여기에 NaI (6.98 g, 46.5 mmol) 및 NaOH (1.95 g, 48.6 mmol)를 차례로 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaOCl 수용액 (23.2 mL, 13% 수용액; 첨가 전에 23.2 mL를 100 mL에 희석시켰음)을 0 내지 5℃에서 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 슬러리를 1시간 동안 더 교반하고, 10% Na2SO3 수용액으로 급냉시켰다. 5% HCl 수용액으로 상기 용액의 pH를 7로 조정하였다. MeOH 일부를 진공 제거하고, 남은 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 고체를 에테르로 분쇄하였다. 백색 잔사를 건조시켜, 화합물 197을 얻었다 (11.4 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 6.99 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.69 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.80 (br. d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 - 8.03 (m, 1 H) 8.07 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 10.65 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C14H15IO3S, 388.96; 측정치, 389.0.
화합물 198: 4-((3'-(에틸설포닐)-3-요오도바이페닐-4-일옥시)메틸)-1-메틸피페리딘
Figure 112009027860286-PCT00358
화합물 197 (1.06 g, 2.73 mmol)의 무수 벤젠 (8.0 mL) 교반 용액에 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (529 mg, 4.09 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.07 g, 4.09 mmoL)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디이소프로필-아조디카르복실레이트 (0.79 mL, 4.09 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 추가로 0℃에서 0.5시간 동안, 그 다음 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 198을 얻었다 (982 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.42 (qd, J=11.87, 3.54 Hz, 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 4 H) 2.17 (s, 2 H) 2.81 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.40 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.71 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.05 (br. m, 1 H) 8.16 (d, J=3.9 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C21H27INO3S, 500.07; 측정치, 500.2.
화합물 199: 3-브로모-5-클로로-N-(3'-(에틸설포닐)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)바이페닐-3-일)피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00359
실온에서 오븐 건조 50 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 화합물 198 (1.18 g, 2.36 mmol), 화합물 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (589 mg, 2.83 mmol), Pd2(dba)3 (108 mg, 0.12 mmol), 크산트포스(xantphos, 208 mg, 0.36 mmol) 및 Na t BuO (340 mg, 3.51 mmol)를 차례로 가하였다. 고체 물질을 5분 동안 진공으로 유지한 다음, 질소를 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 건조 탈기 디옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 다음 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에, EtOAc로 희석하고, 여러 차례 세정하면서 작은 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 화합물 199를 얻었다 (956 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.92 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 1.98 (br. m, 3H) 2.60 (s., 3 H) 2.67 (br.m, 2 H) 3.38 (q, J=7.58 Hz, 2H) 4.06 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.74 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.63 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C26H30BrClN3O3S, 578.08; 측정치, 578.2.
화합물 200: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00360
질소 하에서 화합물 199 (1.13 g, 1.95 mmol)의 무수 및 탈기 DMF (8 mL) 교반 용액에 Pd(OAc)2 (44 mg, 0.19 mmol) 및 DBU (0.88 mL, 5.86 mmol)를 가하였다. 155℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)을 가하여 반응을 중단시켰다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 철저하게 세정하였다. 잔사를 진공 건조시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 200을 얻었다 (388 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.41 (qd, J=11.62, 3.03 Hz, 2 H) 1.86 - 1.96 (m, 5 H) 2.19 (s, 3 H) 2.84 (br. d, J=10.86 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 4.09 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 12.45 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H29ClN3O3S, 498.2; 측정치, 498.2; [M+H+TFA] 계산치 C28H30ClN3O5F3S, 612.2; 측정치, 612.1.
화합물 88의 HCl 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 200의 염화수소 염을 제조하였다.
화합물 88의 TFA 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 200의 비스-트리플루오로아세트산 염을 제조하였다.
화합물 201: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(피페리딘-4-일메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00361
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.32 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.60 - 1.72 (m, 5 H) 2.31 (d, J=13.89 Hz, 2 H) 3.11 (td, J=12.82, 2.40 Hz, 2 H) 3.51 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.95 (ddd, J=7.71, 1.39, 1.26 Hz, 1 H) 8.05 (ddd, J=8.08, 1.52, 1.26 Hz, 1 H) 8.13 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H)
화합물 202: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00362
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.72 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.10 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.88 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.24 (d, J= 6.32 Hz, 2 H) 3.65 (br, m, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.14 (br, m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 2.38 (br, m, 3 H) 1.68 (m, br, 2 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C27H29F3N3O3S, 532; 측정치, 532.
화합물 203: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-3-카보니트릴
Figure 112009027860286-PCT00363
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 7.98 (m, 1 H) 7.94 (m, 2 H) 7.89 (t, J= 7.84 Hz, 1 H) 7.26 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.24 (d, J= 6.28 Hz, 2 H) 3.65 (m, br, 2 H) 3.38 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.15(br, m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 2.42 (br, m, 3 H) 1.72 (br, m, 2 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C27H29N4O3S, 489; 측정치, 489.
화합물 204: 2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
Figure 112009027860286-PCT00364
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.13 (s, 6 H) 3.74 (t, J=4.8 Hz, 2H) 4.64 (t, J=4.80 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=6.82, 2.02 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=7.45, 1.64 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C24H26FN3O3S, 456; 측정치, 456.
화합물 205: 3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-7-플루오로-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00365
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.31 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.34 (br. s., 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.54 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C24H25ClFN3O3S, 490; 측정치, 490.
화합물 206: 3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00366
질소 분위기 하에서 5 mL 마이크로파 바이알에 화합물 158 (290 mg, 0.79 mmol), 3-(디메틸아미노)프로필-4-메틸벤젠설포네이트 (224 mg, 0.87 mmol), 탄산칼륨 (218 mg, 1.58 mmol) 및 2 mL의 무수 DMF를 넣었다. 반응 혼합물을 고흡수 (high absorption) 마이크로파 내에서 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 물을 가하여 반응을 중단시키고, 여과하여 고체 침전물을 수집하고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다 (143 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.99 (qd, J=6.61, 6.44 Hz, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 2.26 (s, 3 H) 2.53 - 2.56 (m, 2 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 7.05 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.54 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 8.06 - 8.08 (m, 1 H) 8.27 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C25H30N3O3S, 452.2; 측정치, 452.4.
화합물 88의 HCl 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용 하여 화합물 206의 염화수소 염을 제조하였다.
화합물 88의 TFA 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 206의 비스-트리플루오로아세트산 염을 제조하였다.
화합물 207: 2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
Figure 112009027860286-PCT00367
2-브로모-N,N-디메틸에탄아민을 사용하여, 화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.29 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.91 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=5.43 Hz, 2H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.65 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H) 8.02 (dd, J=7.33, 1.52 Hz, 1 H) 8.15 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.02 Hz, 1 H) [M+H] 계산치 C24H27N3O3S, 438; 측정치, 438.
화합물 208: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-메톡시에톡시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00368
2-브로모에틸메틸에테르를 사용하여, 화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.28 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 7.22 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.44 (m, 2 H) 3.95 (m, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 3.23 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 1.37 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C23H25N2O4S, 425; 측정치, 425.
화합물 209: 2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)아세토니트릴
Figure 112009027860286-PCT00369
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158 및 2-브로모아세토니트릴로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.36 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 3.22 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.82 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.11 - 8.15 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 14.04 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C22H19N3O3S, 406; 측정치, 406.
화합물 210: 3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴
Figure 112009027860286-PCT00370
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158 및 3-브로모프로피오니트릴로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.28 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.10 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 5.12 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 7.00 - 7.05 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=2.02, 0.76 Hz, 1 H) 7.81 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.92 (ddd, J=7.89, 1.45, 1.26 Hz, 1 H) 8.02 (dt, J=7.83, 1.52 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.02 Hz, 1 H) [M+H] 계산치 C23H21N3O3S, 421; 측정치, 421.
화합물 211: (R)-8-(1-tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-일옥시)-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00371
화합물 158 (75 mg, 0.204 mmol)의 무수 THF (3.0 mL) 교반 용액에 (R)-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-2-올 (77 mg, 0.245 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (81 mg, 0.31 mmol)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디이소프로필-아조디카르복실레이트 (60 mL, 0.31 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 추가로 0℃에서 0.5시간 동안, 그 다음 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다 (108 mg, 80%).
화합물 212: (R)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00372
화합물 211 (100 mg, 0.15 mmol)을 THF (3 mL)에 용해시키고, TBAF (0.19 mL, 0.19 mmol, 1 M THF 용액)과 함께 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 수용액 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (50 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.40 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H) 4.63 (m, 1 H) 4.90 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 - 7.99 (m, 2 H) 8.07 - 8.10 (m, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.82 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O4S, 425.2.; 측정치, 425.3.
화합물 213: (S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00373
화합물 212의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.40 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H) 4.63 (m, 1 H) 4.90 (t, J=6.19 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 - 7.99 (m, 2 H) 8.07 - 8.10 (m, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.82 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O4S, 425.2.; 측정치, 425.3.
화합물 214: 1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00374
화합물 212의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (s, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.87 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 4.31 (m, 2 H) 4.10 (m, 1 H) 3.30 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 1.40 (d, J = 8 Hz, 3 H) 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C23H25N2O4S, 425; 측정치, 425.
화합물 215: (S)-4-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-2-메틸펜탄-2-올
Figure 112009027860286-PCT00375
화합물 212의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.46 (s, 3H) 1.93 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 3.41 (q, J=6.33 Hz, 2 H) 4.05 (m, 1 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.86 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=7.71, 1.64 Hz, 2 H) 8.09 - 8.11 (m, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 11.95 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H31N2O4S, 467.2; 측정치, 467.3.
화합물 216: 2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00376
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158 및 2-브로모에탄올로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 7.87 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2 H) 4.38 (t, J= 4 Hz, 2 H) 4.08 (t, J= 4 Hz, 2 H) 3.30 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C22H23N2O4S, 411; 측정치, 411.
화합물 217: 3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00377
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158 및 3-브로모프로판올로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.01 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.72 (q, J=5.98 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.57 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 (br. s., 1 H) 7.98 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O4S 425.15; 측정치 425.3
화합물 218: 3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-9H-피리도[2,3- b]인돌-8-올
Figure 112009027860286-PCT00378
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.05 (s, 3 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.62 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 12.47 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C20H18ClN2O3S 401; 측정치, 401.2.
화합물 219: (3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올
Figure 112009027860286-PCT00379
화합물 158의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합 물 218로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1 H) 8.15(m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 4.44 (t, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.72 (t, J= 8.0 Hz, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 2.41 (m, 2 H) 1.34 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C24H27ClN3O3S, 472; 측정치, 472.
화합물 220: 3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00380
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 화합물 220은 황색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1 H) 8.15(m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.36 Hz, 1 H) 4.44 (t, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.72 (t, J= 8.0 Hz, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 2.41 (m, 2 H) 1.34 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C24H27ClN3O3S, 472; 측정치, 472.
화합물 88의 TFA 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 220의 트리플루오로아세트산 염을 제조하였다.
화합물 221: 2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디에틸에탄아민
Figure 112009027860286-PCT00381
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.37 (s, 1 H) 8.15 (m, 1 H) 8.07 (m, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.30 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.67 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.80 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.51 (m, 4 H) 3.41 (q, J = 8.0 Hz, 2 H) 1.45 (t, J= 7.36 Hz, 6 H) 1.33 (t, J= 8.0 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H29ClN3O3S, 486; 측정치, 486.
화합물 222: 2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8- 일옥시)-N,N-디메틸에탄아민
Figure 112009027860286-PCT00382
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219 및 2-브로모-N,N'-디메틸에탄아민으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 화합물 222는 밝은 황색 고체로서 분리되었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (s, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 8.10 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 7.89 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.68 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.80 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.13 (s, 6 H) 1.33 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C23H25ClN3O3S, 458; 측정치, 458.
의 트리플루오로아세트산 염 화합물 222 을 제조하였다 화합물 88의 TFA 염의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 .
화합물 223: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00383
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.40 (s, 1 H) 8.13 (m, 1 H) 8.10 (m, 1 H) 7.98 (m, 1 H) 7.90 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.65 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.87 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.40 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.25 (br, 4 H) 2.25 (br, 4H) 1.33 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H27ClN3O3S, 484; 측정치, 484.
화합물 224: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00384
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1 H) 7.90 (m, 3 H) 7.88 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.20 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.46 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.75-3.0 (m, br, 10 H) 2.80 (s, 3 H) 1.18 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C26H30ClN4O3S, 513; 측정치, 513.
화합물 225: 2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00385
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (s, 1 H) 8.14 (m, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.00 (m, 1 H) 7.87 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.36 (t, J= 4 Hz, 2 H) 4.07 (t, J= 4 Hz, 2 H) 3.30 (q, J = 7.5 Hz, 2 H) 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C21H20ClN2O4S, 431; 측정치, 431.
화합물 226: (S)-2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸 2-아미노프로파노에이트
Figure 112009027860286-PCT00386
화합물 65의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 216으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.40 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.20 (d, J=5.05 Hz, 1 H) 4.53 (t, J=4.42 Hz, 2 H) 4.58 - 4.69 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.87 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=12.63, 7.58 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.33 (br. s., 2 H) 11.95 (s, 1 H) [M+H] 계산치 C25H27N3O5S, 482; 측정치, 482.
화합물 227: (S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트
Figure 112009027860286-PCT00387
화합물 65의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 217 로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=7.07 Hz, 3 H) 2.20 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 4.14 (m, 1 H) 4.32 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.54-4.58 (m., 2 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=10.23, 8.46 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 8.28 (br. s., 3 H) 12.07 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H30N3O5S, 496.2.; 측정치, 496.4.
화합물 228: 5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00388
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 및 3-(사이클로프로필카바모일)페닐보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 4 H) 1.53 (qd, J=11.66, 3.41 Hz, 2 H) 1.79 - 1.82 (m, 3 H) 1.95 (t, J=10.86 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.74 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.75 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.02 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.25 - 8.30 (m, 2 H) 10.37 (s, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C30H33N5O2, 496.3; 측정치, 496.4.
화합물 229: (R)-8-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시-5-(3-에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00389
화합물 158 (160 mg, 0.44 mmol)의 무수 THF (2.5 mL) 교반 용액에 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (82 mL, 0.66 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (173 mg, 0.66 mmoL)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디이소프로필-아조디카르복실레이트 (128 mL, 0.66 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 추가로 0℃에서 0.5시간 동안, 그 다음 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (148 mg, 70%). [M+H] 계산치 C26H28N2O-5S, 481.1; 측정치, 481.3.
화합물 230: (S)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올
Figure 112009027860286-PCT00390
화합물 229 (120 mg, 0.25 mmol)을 THF-TFA-H2O (3:1:1, 5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.60 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.96 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=9.60, 6.06 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=9.60, 4.29 Hz, 1 H) 4.73 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.57 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 8.09 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O-5S, 441.1; 측정치, 441.3.
화합물 231: (R)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1,2-디올
Figure 112009027860286-PCT00391
화합물 230의 제조 방법에 대하여 설명한 절차와 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.60 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.96 (m, 1 H) 4.11 (dd, J=9.60, 6.06 Hz, 1 H) 4.27 (dd, J=9.60, 4.29 Hz, 1 H) 4.73 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.99 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 2 H) 7.57 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 8.09 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O-5S, 441.1; 측정치, 441.4.
화합물 232: (R)-1-(디메틸아미노)-3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00392
0℃에서 화합물 231 (75 mg, 0.17 mmol)의 DMF 및 CH2Cl2 (5 mL, 2:3)의 혼합물의 용액에 트리에틸 아민 (5 mL, 0.34 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.26 mmol)를 차례로 가하였다. 반응 온도를 천천히 실온까지 올리고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 유기층을 NH4Cl 및 브라인 용액으로 연속적으로 세정하였다. 용매를 Na2SO4로 건조시키고, 진공 제거하였다. 남은 덩어리를 다음 단계에 직접 사용하였다. 밀봉 튜브 내에서 조질의 덩어리를 1 mL의 MeOH에 용해시키고, 0.5 mL의 디메틸 아민으로 80℃에서 6시간 동안 처리하였다. 용매를 제거하고, 직접 제조용 HPLC로 정제하여, 표제의 화합물을 얻었다 (22 mg, 27% 두 단계에 대하여). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.32 (s, 6 H) 2.66 -2.73 (m, 2 H) 4.05 - 4.16 (m, 2 H) 4.25 (dd, J=9.09, 3.28 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (dt, J=7.77, 1.80 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.29 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.02 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C25H30N3O4S, 468.2; 측정치, 468.3.
화합물 233: (R)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00393
5 mL 마이크로파 바이알에 화합물 158 (200 mg, 0.545 mmol), (R)-2-메틸옥시란 (191 mL, 2.72 mmol), 트리에틸 아민 (8 mL, 0.054 mmol) 및 2 mL의 EtOH를 넣었다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 140℃에서 40분 동안가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (46 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.16 (m, 2 H) 4.97 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.28 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 11.94 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O-4S, 425.2.; 측정치, 425.3.
화합물 234: (S)-1-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00394
화합물 233의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.94 (m, 1 H) 4.09 - 4.16 (m, 2 H) 4.97 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.28 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 11.94 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H25N2O-4S, 425.2.; 측정치, 425.3.
화합물 235: 3-2(-브로모-5-메톡시페닐)-2-플루오로-5-메틸-피리딘
Figure 112009027860286-PCT00395
DME (200 mL) 내의 2-플루오로-3-요오도-5-메틸피리딘 (4.65 g, 19.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.26 g, 1.96 mmol)의 혼합물에 2-브로모-5-메톡시페닐보론산 (4.99 g, 21.6 mmol)의 EtOH (15 mL) 용액을 가하였다. 상기 혼합물에 Na2CO3 수용액 (3 M, 39.2 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 환류 조건 하에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 셀라이트 베드를 통과시켜 여과하고, 농축시키고, 잔류 수층을 에테르로 추출하고, 5% NaOH 수용액, 10% HCl 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 브라인으로 차례로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그 래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (5.3 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 6.99 (dd, J=8.72, 3.16 Hz, 1 H) 7.02 - 7.04 (m, 1 H) 7.64 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.47, 1.89 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C13H12BrFNO, 296.0; 측정치 296.2.
화합물 236: 3-(6-브로모-3-메톡시-2,4-디니트로페닐)-2-플루오로-5-메틸피리딘
Figure 112009027860286-PCT00396
-20℃에서 화합물 235 (2.0 g, 6.75 mmol)을 conc. HNO3 (90%) 및 conc. H2SO4 (95-98%) (20 mL, 2:3)의 혼합물에 가하였다. 반응물의 온도를 천천히 -5℃ 까지 상승시키고, 추가의 1.5시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체를 침전시키고, 여과하여 수집하고, 물로 철저하게 세정하고, 진공 건조시켜 표제의 화합물을 얻었다 (2.08 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.87 (dd, J=9.22, 2.15 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C13H10BrFN3O5, 385.97; 측정치 386.2.
화합물 237: 5-4-(2-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-메톡시벤젠-1,3-디아민
Figure 112009027860286-PCT00397
AcOH-H2O (8 mL, 3:1) 내의 화합물 236 (1.02 g, 2.65 mmol)에 80℃에서 철 분말 (1.48 g, 26.5 mmol)을 가하고, 2.0시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (830 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.30 (s, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 4.46 (s, 2 H) 5.09 (s, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 7.56 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C13H14BrFN3O, 326.02; 측정치 326.2.
화합물 238: 5-브로모-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민
Figure 112009027860286-PCT00398
화합물 237 (5.0 g, 15.32 mmol)을 디옥산-H2O (100 mL, 1:4)의 혼합물에 용 해시키고, 여기에 HCl 수용액 (9.6 mL, 1.6 N 수용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (4.2 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.36 (s, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 8.12 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 11.65 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C13H13BrN3O, 306.02; 측정치, 306.2.
화합물 239: (5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민
Figure 112009027860286-PCT00399
15 mL 마이크로파 바이알에 화합물 238 (500 mg, 1.63 mmol), 3-(에틸설포닐)페닐보론산 (419 mg, 1.96 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (188 mg, 0.16 mmol). 상기 혼합물에 was added 디옥산 (5 mL) 및 K2CO3 포화 수용액 (2.5 mL)을 넣었다. 반응 혼합 물을 마이크로파 내에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (528 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 5.29 (s, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 7.27 (d, J=2.24 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.02-8.05 (m, 2 H) 11.59 (s., 1 H); [M+H] 계산치 C21H21N3O-4S, 396.2; 측정치, 396.3.
화합물 240: 3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)프로판아미드
Figure 112009027860286-PCT00400
피리딘 (2.0 mL) 내의 화합물 239 (150 mg, 0.38 mmol)의 현탁액에 3-(디메틸아미노)프로파노일 클로라이드 (71 mg, 0.38 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 가열하고, NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 유기물을 CH2Cl2 (10% EtOH와 함께)로 추출하고, 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (103 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.33 (s, 6 H) 2.56 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 7.41 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.93 - 7.97 (m, 1 H) 8.03 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.06 (s, 2 H) 8.22 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H) 12.07 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H31N4O-4S, 495.2.; 측정치, 495.4.
화합물 241: N-(3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)-사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00401
화합물 239의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 238로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77-0.81 (m, 4 H) 1.79 (p, J=6.06 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.45-7.41 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H22N4O2, 387.17; 측정치, 387.13.
화합물 242: N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00402
화합물 240의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 239로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.82 (br. s., 4 H) 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.17 (m., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.78 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.07 (br. s., 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 9.88 (br. s., 1 H) 12.07 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C25H26N3O-4S, 464.2; 측정치, 464.3.
화합물 243: 1-아세틸-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)피페리딘-4-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00403
화합물 240의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 239로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.45 (qd, J=12.25, 3.92 Hz, 1 H) 1.60 (qd, J=12.08, 3.92 Hz, 1 H) 1.86 (t, J=12.13 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 2.01 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.87 (m, 1 H) 3.08 (t, J=13.89 Hz, 1 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.88 (d, J=13.89 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.42 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.62 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C29H33N4O-5S, 549.2; 측정치, 549.4.3.
화합물 244: 3-(7-아미노-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00404
화합물 239의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 238로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.77-0.80 (m, 4 H) 1.79 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 5.21 (s, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.45 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.83 (br. s, 1 H) 8.00 (br. s, 1 H) 10.31 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C23H22N4O2, 387.2; 측정치, 387.4.
화합물 245: 3-(7-(사이클로프로판카르복사미도)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00405
화합물 240의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 244로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53-0.57 (m, 2 H) 0.68-0.71 (m, 2 H) 0.81 (br. m, 4 H) 2.17 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.87 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 7.40 (s, 1 H) 7.63 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72-7.71 (m, 2H) 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.21 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.84 (s, 1 H) 12.00 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H27N4O-3, 455.2; 측정치, 455.4.
화합물 246: 7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00406
CH3CN (1 mL) 내의 화합물 239 (19.0 mg, 0.05 mmol)의 현탁액에 CuCl2 (9.7 mg, 0.072 mmol) 및 t -BuONO (12.6 mL, 0.096 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 65oC에서 30분 동안 가열하고, NH4Cl 수용액으로 급냉시켰다. 유기물을 EtOAc로 추 출하고, 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (4.2 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, 아세톤) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 7.24 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.01 (dt, J=1.26, 8.02 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C21H20ClN2O-3, 415.1; 측정치, 415.3.
화합물 247: 7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-올
Figure 112009027860286-PCT00407
화합물 158의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 246으로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C20H17ClN2O-3S, 401.1; 측정치, 401.3.
화합물 248: 3-(7-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00408
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 247 및 3-브로모프로판-1-올로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.99 - 2.06 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.71 (br. s., 2 H) 4.26 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.81 (br. s., 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C23H24ClN2O-4S, 459.1; 측정치, 459.3.
화합물 249: tert-부틸 5-브로모-7-(tert-부톡시카보닐아미노)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-카르복실레이트
Figure 112009027860286-PCT00409
화합물 238 (660 mg, 2.15 mmol)의 CH2Cl2-THF (4 mL, 1:1) 혼합물의 용액에 (Boc)2O (1.24 mL, 5.38 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 50oC의 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 제거하고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 249를 얻었다 (762 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 1.62 (s, 9 H) 2.48 (s, 3H) 3.74 (s, 3 H) 7.91 (s, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 8.38 ((dd, J = 1.5, 4.0 Hz, 1 H), 8.62 ((dd, J = 1.5, 4.0 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C23H29BrN3O5, 506.12; 측정치 506.3.
화합물 250: tert-부틸 5-브로모-7-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-8-메 톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-카르복실레이트
Figure 112009027860286-PCT00410
0℃에서 화합물 249 (610 mg, 1.2 mmol)의건조 DMF (3 mL) 용액에 NaH (60 mg, 1.51 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 얼음 냉각 반응 혼합물에 MeI (0.72 mL, 1.44 mmol, 2 M 용액)를 가하고, 0℃에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 온도를 천천히 실온까지 올리고, 1시간 동안 더 교반하였다. 물로 반응울 종결시키고, 에테르로 추출하고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 최종적으로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 250을 얻었다 (468 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.63 (s, 9 H) 3.20 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H). [M + H] 계산치 C24H31BrN3O5, 520.14; 측정치 520.3.
화합물 251: tert-부틸 7-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-9-카르복실레이트
Figure 112009027860286-PCT00411
5 mL 마이크로파 바이알에 화합물 250 (520 mg, 1.0 mmol), 3-(에틸설포닐)페닐보론산 (321 mg, 1.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.10 mmol)를 넣었다. 상기 혼합물에 디옥산 (2 mL) 및 K2CO3 포화 수용액 (1 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 내에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 브라인으로 세정하였다. 유기 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 조질 화합물 251을 Boc 탈보호시켰다.
화합물 252: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-N,3-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-아민
Figure 112009027860286-PCT00412
이전 단계의 조질 잔사 (화합물 251)를 3 mL CH2Cl2에 용해시키고, 여기에 0.2 mL의 아니솔 및1 mL의 TFA를 차례로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 최종적으로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 252를 얻었다 (287 mg, 70%, 두 단계에 대하여).
화합물 253: N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸사이클로프로판카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00413
0℃에서 화합물 252 (150 mg, 0.37 mmol)의건조 THF (3 mL) 용액에 사이클로프로필카보닐 클로라이드 (34 mL, 0.37 mmol)를 가하였다. 온도를 천천히 실온까지 올리고, 1시간 동안 더 교반하였다. 반응을 NaHCO3 수용액으로 중단시키고, EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 최종적으로 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 253을 얻었다 (132 mg, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.63 (br. d, J=8.1 Hz, 2 H) 0.80 (br. s., 2 H) 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.48 (td, J=8.02, 3.92 Hz, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.14 (s, 1 H) 8.31 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 12.31 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C26H28N3O4S, 478.2; 측정치, 478.3.
화합물 254: 3-(디메틸아미노)-N-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-일)-N-메틸프로판아미드
Figure 112009027860286-PCT00414
화합물 240의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 252로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.02 (br. s., 6 H) 2.19 - 2.33 (m, 7 H) 3.26 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 8.32 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 12.31 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H33N4O4S, 509.2; 측정치, 509.3.
화합물 255: 4-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)모폴린
Figure 112009027860286-PCT00415
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1 H) 8.00(m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 7.74 (t, J= 7.84 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.09 (m, 1 H) 7.02 (m, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 4.40 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 4.11 (br. m, 4 H) 3.80 (br. m, 4 H) 3.55 (t, J= 5.0 Hz, 2 H) 3.30 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 1.27 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H27ClN3O4S, 500; 측정치, 500.
화합물 256: 3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판니트릴
Figure 112009027860286-PCT00416
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 (d, J= 2.24 Hz, 1 H) 8.08(m, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 7.92 (m, 1 H) 7.84 (t, J= 7.56 Hz, 1 H) 7.54 (d, J= 2.24 Hz, 1 H) 7.08 (d, J= 8.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J= 8.08 Hz, 1 H) 5.13 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 3.30 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.13 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 1.27 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C22H19ClN3O3S, 440; 측정치, 440.
화합물 257: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00417
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (br, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.05 (m, 2 H) 7.90 (t, J = 7.84 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 4.76 (br, 1 H) 3.56 (m, br, 2 H) 3.33 (m, 4 H) 3.12 (s, 3 H) 2.80 (m, 2 H) 1.30 (m, 5 H). [M+H] 계산치 C25H27ClN3O3S, 484; 측정치, 484.
화합물 258: 3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure 112009027860286-PCT00418
화합물 200의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 합성 순서를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.72 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.10 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.88 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.28 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 7.23 (d, J = 8.08 Hz, 1 H) 4.44 (t, J= 5.8 Hz, 2 H) 3.72 (t, J= 8.0 Hz, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 2.41 (m, 2 H) 1.34 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H27F3N3O3S, 506; 측정치, 506.
화합물 259: (3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)페닐)(모폴리노)메탄온
Figure 112009027860286-PCT00419
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.30 (s, 1 H) 8.15(s, 1 H) 7.73 (m, 2 H) 7.69 (m, 2 H) 7.34 (d, J= 8.32 Hz, 1 H) 7.29 (d, J= 8.32 Hz, 1 H) 4.14 (s, 3 H) 3.63-3.85 (m, 8 H) 2.44 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C24H24N3O3, 402; 측정치, 402.
화합물 260: N-메톡시-3-(8-메톡시-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00420
화합물 157의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 156으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.24 (s, 1 H) 8.08(m, 1 H) 8.03 (m, 1 H) 7.90 (m, 1 H) 7.84 (m, 1 H) 7.68 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 7.21 (d, J= 8.08 Hz, 1 H) 7.18 (d, J= 8.08 Hz, 1 H) 4.11 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H). [M+H] 계산치 C21H20N3O3, 362; 측정치, 362.
화합물 261: 5-(3-에탄설포닐-페닐)-8-(사이클로프로필메톡시)-3-메틸-9H-디피리도[2,3-b;4',3'-d]피롤
Figure 112009027860286-PCT00421
화합물 52의 제조 방법에 대하여 약술된 절차로 사이클로프로판아민을 사용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.02 (m, 2 H) 7.83 (m, 3 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 3.0 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 1.31 (t, J= 7.32 Hz, 3 H) 0.93 (m, 2 H) 0.67 (m, 2 H). [M+H] 계산치 C22H23N4O2S, 407; 측정치, 407.
화합물 262: N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00422
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. ESI-MS: m/z 계산치 C28H34N4O3S 506.2; 측정치 507.4 [M+H]+
화합물 263: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(3-모폴리노프로필)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00423
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. ESI-MS: m/z 계산치 C29H34N4O4S 534.6; 측정치 535.7 [M+H]+
화합물 264: 1-(3-(벤질옥시)프로폭시)-4-클로로-2-요오도벤젠
Figure 112009027860286-PCT00424
무수 THF (300.0 mL) 내의 4-클로로-2-요오도페놀 (20.0 g, 78.6 mmol)의 교반 용액에 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (18.75 mL, 117.9 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (30.92 g, 117.9 mmoL)을 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (22.8 mL, 117.9 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료 후에, 추가로 0℃에서 0.5시간 동안, 그 다음 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제의 화합물 264를 얻었다 (28.5 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.08 (p, J=5.2 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.06 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 6.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.19 - 7.30 (m, 6 H) 7.69 (d, J=2.53 Hz, 1 H).
화합물 265: N-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)-5-클로로페닐)-3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00425
실온에서 오븐 건조 1.0 L 둥근 바닥 플라스크에 화합물 264 (31.0 g, 76.9 mmol), 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민 (15.84 g, 84.69 mmol), Pd2(dba)3 (3.52 g, 3.84 mmol), 크산트포스(xantphos, 6.67 g, 11.53 mmol) 및 Na t BuO (11.09g, 115.3 mmol)를 차례로 가하였다. 고체 물질을 5분 동안 진공으로 유지한 다음, 질소를 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 건조 탈기 디옥산 (300 mL)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 다음 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후에, 에테르로 희석하고, 작은 실리카겔를 통과시켜 여러 차례 세정하면서 여과하였다. 세정액과 여액을 모두 모아서 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 265 (26.6, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.07 (p, J=6.13Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 3.66 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 6.95 (dd, J=2.4, 8.59, Hz, 1 H) 7.06 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 5 H) 7.82 (s, 1 H) 7.89 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.60 (d, J=2.53 Hz, 1 H); [M+H] 계산치 C22H23BrClN2O2, 461.1; 측정치, 461.2.
화합물 266: 8-(3-(벤질옥시)프로폭시)-5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00426
질소 하에서 무수 및 탈기 DMF (200 mL) 내의 화합물 265 (25.7 g, 55.65 mmol)의 교반 용액에 Pd(OAc)2 (1.25 g, 5.56 mmol) 및 DBU (24.9 mL, 166.9 mmol)를 가하였다. 155℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 물 (250 mL)을 가하여 반응을 종결시켰다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 물로 철저하게 세정하였다. 잔사를 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공 건조시켜 표제의 화합물 266을 얻고 (12.72 g, 60%), 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.06 (p, J=6.25 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.50 (s, 2 H) 7.03 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 5 H) 8.36 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 12.09 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C22H22ClN2O2, 381.1; 측정치, 381.3.
화합물 267: 3-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00427
화합물 266 (6.5 g, 17.06 mmol)을 25% 포름산 MeOH (400 mL) 용액에 용해시키고, N2 분위기 하에서 10% Pd-C (1.5 g)로 처리하였다. 24시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 작은 셀라이트 플러그를 통과시켜 여과하였다. 여과 케이크 (filter cake)를 THF로 여러 차례 세정하였다. 모아진 여액 및 세정액을 농축시키고, 최소 부피의 뜨거운 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 30% NH3 수용액으로 염기화하였다. 고체를 침전시키고, 여과하여 수집하였다. 상기 고체 잔사를 물로 철저하게 세정하고, 진공 건조시켜 표제의 화합물을 얻고 267 (3.47 g, 70%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.96 (p, J=6.13 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 3.69 (q, J=5.81 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.55 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 12.09 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C15H16ClN2O2, 290.1; 측정치, 291.3.
화합물 268: 5-클로로-8-(3-요오도프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00428
실온에서 N2 분위기 하에서 CH2Cl2 (150 mL) 내의 화합물 267 (4.7 g, 16.16 mmol)의 현탁액에 트리페닐 포스핀 (6.36 g, 24.2 mmol), 이미다졸 (1.54 g, 22.62 mmol) 및 아이오다인 (4.93 g, 19.39 mmol)을 차례로 가하였다. 16시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 직접 여과하고, 얻어진 고체를 에테르로 2회 세정하여 표제의 화합물 268을 황색 고체로서 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 269: 2-((3-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)-(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00429
이전 단계에서 얻은 조질 생성물 268 (5.4 g, 16.72 mmol)을 무수 DMF (50 mL)에 용해시키고, N2 분위기 하에서 2-(에틸아미노)에탄올 (4.89 mL, 50.16 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 여기에 물 (100 mL)을 가하였다. 고체를 침전시키고, 여과하고, 물 (3 X 50 mL)로 세정하였다. 잔사를 진공 건조시킨 다음, 실리카겔 칼럼 정제하여 표제의 화합물 269를 얻었다 (2.81 g, 48% after 2 steps). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.90 (p, J=6.51Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 2.48 - 2.53 (m, 4 H) 2.68 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 4.32 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.14 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C19H25ClN3O2, 362.2; 측정치, 362.2.
화합물 270: 2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00430
질소 하에서 무수 및 탈기 디옥산 (50 mL) 내의 화합물 269 (1.2 g, 3.32 mmol) 및 2-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디oxaborolane (2.55 g, 8.29 mmol)의 교반 용액에 Pd(dba)2 (286 mg, 0.5 mmol), PCy3 (1.4 mL, 20 중량% 톨루엔 용액, 0.99 mmol) 및 Cs2CO3 (3.24 g, 9.96 mmol)을 가하였다. 환류 조건 (오일 중탕 온도 120oC)하에서 6시간 동안 교반한 다음, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 작은 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하였다. 잔사를 EtOAc 및 10% MeOH CH2Cl2 용액으로 철저하게 세정하였다. 세정액과 여액을 모두 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 표제의 화합물 270을 얻었다 (1.31 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (td, J=6.69, 3.28 Hz, 2 H) 1.15 (dd, J=4.80, 2.02 Hz, 2 H) 1.29 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.24 - 2.28 (m, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.98 - 3.05 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 4 H) 3.54 - 3.51 ((br. m, 2 H) 3.80 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.09 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.28 (br. s., 1 H) 12.03 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C28H34N3O4S, 508.2; 측정치, 508.2.
화합물 271: 디-tert-부틸-2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00431
실온에서 화합물 270 (1.53 g, 3.02 mmol)의 건조 DMF (15 mL) 용액에 테트라졸 (26.8 mL, 12.08 mmol, 0.4 M CH3CN 용액) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (1.81 mL, 6.05 mmol)를 차례로 가하고, N2 분위기 하에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 -60oC로 냉각시키고, 여기에 모노퍼옥시프탈산 마그네슘 염 (896 mg, 1.81 mmol)의 DMF (10 mL) 용액을 천천히 가하였다. 얻어진 혼합물을 -60oC에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 물 (20 mL) 내의 소듐 메타바이설파이트 (5.74 g, 30.2 mmol) 용액을 가하였다. 그 다음, 상기 혼합물을 천천히 상온까지 올라가게 하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로, 이어서 제조용 HPLC 정제하여 표제의 화합물 271을 얻었다 (1.1 g, 52%).
화합물 272: 2-((3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00432
화합물 271 (462 mg, 0.66 mmol)을 4N HCl 디옥산 (10 mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 표제의 화합물 272를 황색 디하이드로클로라이드 염으로서 얻었다 (427 mg, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 1.13 - 1.16 (m, 2 H) 1.32 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1 H) 3.29 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=4.67 Hz, 2 H) 3.54 (br.t, J=7.2 Hz, 2 H) 4.28 - 4.35 (m, 4H) 7.11 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.20 (m, 1 H) 7.65 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 (dt, J=7.77, 1.29 Hz, 1 H) 8.01 (dt, J=7.83, 1.39 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.35 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C28H35N3O7PS, 588.2; 측정치, 588.1.
화합물 272의 유리 염기를 다음과 같이 제조하였다. 화합물 272 (730 mg, 1.105 mmol)의 MeOH (15 mL)용액에 사이클로헥센옥사이드 (2.23 mL, 22.1 mmol, 20 eq)를 가하고, 48시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 여과하였다. 잔사를 디에틸에테르로 철저하게 세정하 고, 24시간 동안 고진공에서 건조시켜 유리 염기 (630 mg, 97%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 272의 2나트륨 염 (disodium salt)를 다음과 같이 제조하였다.
MeOH (4 mL) 내의 화합물 272의 유리 염기 형 (116 mg, 0.197 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 NaOMe (0.87 mL, 0.434 mmol, 0.5 M MeOH 용액)의 용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 0oC에서 1시간 실온에서 1시간 교반하였을 때 반응 혼합물이 균질의 밝은 황색으로 되었다. 용매를 제거하고, 잔사를 고 진공에서 24시간 동안 건조시켜 272의 2나트륨 염 (비스 sodium salt) (122 mg, 98%)를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
화합물 273: N-사이클로프로필-3-(8-(3-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00433
화합물 270의 제조 방법에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 269 (195 mg, 0.54 mmol) 및 3-(사이클로프로필카바모일)페닐보론산으로부터 표제의 화합물 273 (188 mg, 72%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.53 - 0.59 (m, 2 H) 0.68 -0.71 (m, 2 H) 1.29 (td, J=7.14, 2.91 Hz, 3 H) 2.22 - 2.26 (m, 2H) 2.25 (s, 3 H) 2.87 (dd, J=7.45, 3.66 Hz, 1 H) 3.27 (br.d, J=2.78 Hz, 4 H) 3.48 - 3.67 (br.m, 4H) 4.31 (br. s., 2 H) 7.05 (dd, J=7.96, 3.41 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=3.28, 8.4 Hz, 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.62 (td, J=7.71, 3.28 Hz, 1 H) 7.71 (m, 1 H) 7.92 (br.d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.27 (br. s., 1 H) 8.55 (br. s., 1 H) 9.21 (br. s., 1 H) 11.96 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C29H35N4O3, 487.3; 측정치, 487.2.
화합물 274: 디-tert-부틸-2-((3-(5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00434
화합물 271의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 273으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
화합물 275: 2-((3-(5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00435
화합물 272의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 274로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H) 0.67 - 0.72 (m, 2 H) 1.32 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.34 2.29 (m, 2H) 2.87 (td, J=7.33, 4.04 Hz, 1 H) 3.29 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.48 (t, J=4.67 Hz, 2 H) 3.57 (br. t., J=7.62 Hz, 2 H) 4.25 - 4.34 (m, 4 H) 7.07 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 12.22 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C29H36N4O6P, 567.2; 측정치, 567.1.
화합물 276: 2-((3-(4-클로로-6-메틸-9H-카바졸1-일옥시)프로필)(에틸)아미노)-에탄올
Figure 112009027860286-PCT00436
화합물 270의 제조 방법에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 269 (1.53 g, 4.24 mmol) 및 3-(에틸설포닐)페닐보론산으로부터 표제의 화합물 (1.15 g, 55%)을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.2 - 2.27 (m, 2H) 2.27 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 4 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.80 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.4, Hz, 1 H) 7.15 (d, J=8.4, Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 2 H) 8.07 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 9.25 (br. s., 1 H) 12.03 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H33N3O4S, 496.2; 측정치, 496.4.
화합물 277: 디-tert-부틸 2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00437
화합물 272의 제조 방법에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 276 (124 mg, 0.25 mmol)으로부터 표제의 화합물 277을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.36 (s, 18 H) 1.95 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.57 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.76 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.40 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.89 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 4.26 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (dt, J=1.2, 7.6 Hz, 2 H) 8.07 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 12.02 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C35H51N3O7PS, 688.3; 측정치, 688.6.
화합물 278: 2-(에틸(3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00438
화합물 272의 제조 방법에 약술된 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 277로부터표제의 화합물 278의 디하이드로클로라이드 염을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.33 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 3.29 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.48 (br. m, 2 H) 3.57 (br. T, J=7.6 Hz, 2 H) 4.29 - 4.36 (m, 4 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.70 (s, 1 H) 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.34 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 12.59 (br. s., 1 H); [M+H] 계산치 C27H35N3O7PS, 576.2; 측정치, 576.1.
화합물 279: 1-메틸-4-((4-니트로페녹시)메틸)피페리딘
Figure 112009027860286-PCT00439
무수 DMSO (60 mL) 내의 p-클로로 니트로벤젠 (6.0 g, 38 mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘메탄올 (4.91 g, 38 mmol)의 혼합물에 실온에서 N2 분위기 하에서 NaH (1.82 g, 45.6 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 40oC로 데우고, 2시간 더 교반하였다. 물로 반응을 중단시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조질 생성물을 에테르로 재결정하여 6.6 g (69%)의 표제의 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.59 - 1.72 (m, 2 H) 1.92 (d, J=11.37 Hz, 3 H) 2.19 (t, J=11.49 Hz, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.09 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 8.20 (d, J=9.6 Hz, 2 H); [M+H] 계산치 C13H19N2O-3, 251.2; 측정치, 251.4.
화합물 280: 4-((2-요오도-4-니트로페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘
Figure 112009027860286-PCT00440
오븐 건조 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 279 (6.0 g, 23.9 mmol) 및 고체 아이오다인 (3.03 g, 11.9 mmol)을 넣었다. 반응 온도를 30oC 이하로 유지하면서 여기에 conc. H2SO4 (40 mL)을 천천히 가하고, 이어서 NaIO3 (2.36 g, 11.9 mmol)를 조금씩 나누어 가하였다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 차가운 물 (160 mL)에 붓고, 10% Na2SO3 수용액 (160 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체가 분리되었고, 여과하여 수집하였다. 여액을 50% NaOH 수용액 용액을 사용하여 염기화하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 브라인으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여 요오드화 생성물의 두번째 수확물 (second crop)을 얻었다. 모아진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.0 g (56%)의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.24 (br. m., 5 H) 2.78-2.88 (m, 2H) 2.89 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 3.70 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=3.54 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=2.78 Hz, 1 H); [M+H] 계산치 C13H18IN2O-3, 377.0; 측정치, 377.2.
화합물 281: 3-브로모-5-클로로-N-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-니트로페닐)피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00441
실온에서 오븐 건조 200 mL 둥근 바닥 플라스크 내에 화합물 280 (5.0 g, 13.3 mmol), 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (2.76 g, 13.3 mmol), Pd2(dba)3 (610 mg, 0.66 mmol), 크산트포스(xantphos, 1.15 g, 1.99 mmol) 및 Na t BuO (1.92 g, 19.93 mmol)를 차례로 가하였다. 고체 물질을 5분 동안 진공으로 유지한 다음, 질소를 재충전하였다. 이 과정을 3회 반복하고, 건조 탈기 디옥산 (60 mL)을 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 15분 동안, 그 다음 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완결 후에, 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 작은 실리카겔 플러그를 통과시켜 여과하였다. 여액을 진공 농축시키고, 조질의 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3.76g (62%)의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (dq, J=3.6, 12.0 Hz, 2 H) 1.71 - 1.78 (m, 3 H) 1.92 (t, J=11.37 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.81 (br.d, J=10.86 Hz, 2 H) 4.11 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.97, 2.91 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.0Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.0Hz, 1 H) 9.23 (d, J=3.03 Hz, 1 H); [M+H] 계산치 C18H21BrClN4O-3, 455.0; 측정치, 455.2.
화합물 282: N1-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-6-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)벤젠-1,3-디아민
Figure 112009027860286-PCT00442
화합물 281, 암모늄 metavanadate (0.053g, 0.45 mmol), 인산(phosphorous acid), 트리페닐 에스테르 (0.1 mL, 0.4 mmol) 및 5% Pt/C (0.35g)의 혼합물을 수소 하에서 하루 밤 동안 교반하였다. 완결 후에, 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 (5 mL) 내에 재구성하고, 작은 실리카겔의 플러그를 통과시킨 다음, 적절한 분획을 진공 건조시켰다. 조질 생성물을 아세토니트릴로 재결정하여 1.75g (52.0%)의 표제의 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 - 1.44 (m, 2 H) 1.66 - 1.83 (m, 3 H) 1.93 - 2.12 (m, 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.87 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.80 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.70 (br. s., 2 H) 6.20 (dd, J=8.59, 2.78 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.18 - 8.20 (m, 1 H) 8.20 - 8.21 (m, 1 H) . [M+H] 계산치 C18H22BrClN4O, 427; 측정치 427.2.
화합물 283: 3-클로로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-아민
Figure 112009027860286-PCT00443
Pd(OAc)2 (6.3mg, 5 mol%), 2-(디사이클로헥실포스피노)바이페닐 (9.9mg, 5 mol%), DBU (0.17ml, 1.12 mmol) 및 탈기 DMAc (1ml)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 화합물 282 (0.24 g, 0.56 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 130℃에서 하루 밤 동안 교반하였다. 완결 후에, H2O를 상기 혼합물에 가하여 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, H2O로 세정하고, 진공 건조시켜 0.17g (87.2%)의 표제의 화합물을 어두운 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 - 1.39 (m, 2 H) 1.67-1.90 (m, 5H) 2.16 (s, 3 H) 2.80 (d, J=10.36 Hz, 2 H) 3.87 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.37 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.84 (br. s., 1 H). [M+H] 계산치 C18H21ClN4O, 345; 측정치 345.3.
화합물 284: 3-클로로-5-요오도-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리 도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00444
0℃에서 화합물 283 (0.16 g, 0.47 mmol) 및 6N HCl (3.3ml)의 혼합물에 아질산나트륨 (0.035g, 0.5 mmol)을 H2O (3ml) 내의 용액으로서 5분 동안 가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온까지 데워지도록 하였다. 다음으로, 요오드화칼륨 (0.24g, 1.44 mmol)을 H2O 용액으로서 5분 동안 가하였다. 완결 후에, 반응물을 메탄올 (1.0ml)로 희석하고, 10% 아황산나트륨 (6.6ml), 이어서 5N NaOH (3.3ml)를 가하여 현탁액을 얻었다. 얻어진 고체를 여과하고, H2O로 세정하고, 진공 건조시켜 0.17g (78.7%)의 표제의 화합물을 어두운 갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29-1.44 (m, 2H) 1.60-2.20 (m, 5 H) 2.29 (br. s., 3 H) 2.94 (m, 2 H) 4.02 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 6.94 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 12.49 (br. s., 1 H). [M+H] 계산치 C18H19ClIN3O, 456; 측정치 456.2.
화합물 285: 3-(3-클로로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00445
화합물 284 (0.17g, 0.37 mmol), 3-(사이클로프로필카바모일)페닐보론산 (152 mg, 0.74 mmol), Pd(PPh3)4 (21.5mg, 5 mol%), 탄산칼륨 (0.1g, 0.74 mmol), 탈기 DMAc (4mL) 및 H2O (1.5ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결 후에, 반응물을 여과하고, 메탄올로 세정하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 0.048g (26.5%)의 표제의 화합물 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (dd, J=3.79, 2.27 Hz, 2 H) 0.69 (dd, J=6.95, 2.40 Hz, 2 H) 1.34 - 1.48 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 5 H) 2.19 (s, 3 H) 2.85 (m, 3 H) 4.08 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.64 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.74 (ddd, J=7.71, 1.39, 1.26 Hz, 1 H) 7.94 (dt, J=7.83, 1.39 Hz, 1 H) 8.03 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 12.38 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C28H29Cl1N4O2 489; 측정치, 489.4.
화합물 286: 3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00446
화합물 285의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.21 (m, 4 H) 1.45 - 1.58 (m, 2 H) 1.90-2.35 (m, 4 H) 2.81 (d, J=4.80 Hz, 3 H) 2.97 - 3.10 (m, 3 H) 3.55 (m, 1 H) 4.12 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 (ddd, J=7.71, 1.39, 1.26 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 2 H) 8.47 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 12.43 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C27H28ClN3O3S 510; 측정치, 510.2.
화합물 287: 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-플루오로-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00447
화합물 285의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.42 - 1.61 (m, 2H) 1.80-2.35 (m, 5 H) 2.81 (d, J=4.55 Hz, 3 H) 2.94 - 3.10 (m, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.54 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 4.12 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=9.60, 2.78 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 4 H) 8.47 (dd, J=2.78, 1.52 Hz, 1 H) 12.30 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C26H28FN3O3S 482; 측정치, 482.4.
화합물 288: 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-3'-(에틸설포닐)-3-요오도바이페닐
Figure 112009027860286-PCT00448
벤젠 (100 mL) 내의 화합물 197 (9.79 g, 25.2 mmol), 3-벤질옥시-1-프로판올 (5.03 g, 30.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.6 g, 33 mmol)의 교반 용액에 DIAD (6.35 mL, 33 mmol)를 0℃에서 15분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 데워지도록 하고, 추가로 12시간 더 교반하였다. 완결 후에, 상기 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 실리카겔 상에서 정제하여 6.1 g (45.1%)의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.01 - 2.09 (m, 2 H) 3.39 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 7.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 5 H) 7.69 - 7.85 (m, 2 H) 8.07 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.01 (dt, J=7.83, 1.39 Hz, 1 H) . [M+Na] 계산치 C24H25IO4SNa, 559; 측정치 559.2.
화합물 289: N-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-3'-(에틸설포닐)바이페닐-3-일)-3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00449
Pd(OAc)2 (0.124 g, 5 mol%), 크산트포스(xantphos, 0.318 g, 5 mol%) 및 탈기 톨루엔 (30 mL)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민 (2.51 g, 12.1 mmol), 화합물 288 (5.90 g, 11 mmol), Cs2CO3 (7.17 g, 22 mmol) 및 탈기 톨루엔 (30 mL)이 담긴 반응 플라스크에 가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하였다. 완결 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O (100 mL x 1) 및 브라인 (100 mL x 1)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축하여 5.0 g (73.8%)의 표제의 화합물을 얻었 다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 3.38 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.24 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 5 H) 7.42 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=1.26 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.97 - 8.02 (m, 2 H) 8.05 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=0.51 Hz, 1 H) 8.23 - 8.25 (m, 1 H) 8.62 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C29H28BrClN2O4S, 617; 측정치 617.0.
화합물 290: 8-(3-(벤질옥시)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00450
화합물 289 (4.99 g, 8.1 mmol), Pd(OAc)2 (0.182 g, 10 mol%), DBU (3.63 mL, 24.3 mmol) 및 DMF (40 mL)의 혼합물을 155oC에서 하루 밤 동안 교반하였다. 완결 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 H2O 및 브라인으로 세정하였다. 상기 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (7 mL)에 용해시키고, 실리카겔 상에서 정제하여 2.1 g (48.1%)의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.11 - 2.19 (m, 2 H) 3.42 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.12 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 6 H) 7.63 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 2 H) 8.07 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.42 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C29H27ClN2O4S, 535; 측정치 535.4.
화합물 291: 3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로판-1-올
Figure 112009027860286-PCT00451
화합물 290 (1.862 g, 3.48 mmol) 및 CH2Cl2 (35 mL)의 혼합물에 0℃에서 BBr3을 CH2Cl2 (3.48 mL, 3.48 mmol) 내의 1M 용액으로서 첨가하였다. 완결 후에, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 (125 mL)로 급냉시키고, 수층을 CH2Cl2 (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아서 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진 공 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 상에서 정제하여 0.925 g (60%)의 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.72 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=5.05 Hz, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.63 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 8.00 (m, 2 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.42 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C22H21ClN2O4S, 445; 측정치 445.3.
또한, 화합물 216의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 제조하였다 . 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (s, 1 H) 8.06 (m, 1 H) 8.01 (m, 2 H) 7.87 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.23 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.34 (t, J= 6.32 Hz, 2 H) 3.72 (t, J= 6.32 Hz, 2 H) 3.43 (q, J = 7.32 Hz, 2 H) 2.02 (m, 2 H) 1.18 (t, J= 7.32 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C22H22ClN2O4S, 445; 측정치, 445.
화합물 292: 3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-(3-요오도프로폭시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00452
화합물 268의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.29 - 2.37 (m, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 8.07 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.47 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C22H20ClIN2O3S, 555.0; 측정치 555.3.
화합물 293: 2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00453
화합물 269의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 - 1.08 (m, 2 H) 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.95-2.05 (m, 2 H) 2.55-2.68 (m, 3 H) 2.70-2.88 (m, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 3 H) 3.50 (m, 2 H) 4.29 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.63 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 - 8.03 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.43 (br. s., 1 H). [M+H] 계산치 C26H30ClN3O4S, 516.0; 측정치 516.3.
화합물 294: 2-((3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00454
화합물 272의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.32 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.25-2.34 (m, 2 H) 3.30 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.42 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.46-3.50 (m, 2 H) 3.50-3.57 (m, 2 H) 4.25-4.30 (m, 2 H) 4.35 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 2 H) 8.06 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 12.50 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C26H31ClN3O7PS 596; 측정치 596.3.
화합물 295: 3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-에틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00455
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 191로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 (t J=7.2 Hz, 3H) 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (m, 5 H) 2.47 (s, 3 H) 3.32 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 4.29 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C25H30N4O3S, 467.2; 측정치, 467.2.
화합물 296: 3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌 -5-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00456
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 191로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.66 (s, 6 H) 2.88 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 4.29 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C25H30N4O3S, 467.2; 측정치, 467.2.
화합물 297: (S)-3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필 2-아미노프로파노에이트
Figure 112009027860286-PCT00457
화합물 65의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 291로부터 표제의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.08 (m, 1 H) 7.97 (m, 1 H) 7.88 (t, J= 7.84 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.21 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 7.16 (d, J = 8.32 Hz, 1 H) 4.65 (m, 2 H) 4.42 (t, J= 6.08 Hz, 2 H) 4.14 (q, J = 7.32 Hz, 1 H) 3.36 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 2.39 (m, 2 H) 1.55 (d, J = 7.32 Hz, 3 H) 1.33 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). [M+H] 계산치 C25H27ClN3O5S, 516; 측정치, 516.
화합물 298: 2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00458
화합물 269의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 0.97 - 1.20 (m, 8 H) 1.23 (s, 1 H) 1.86 - 2.09 (m, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 3.47 (br. s., 2 H) 4.30 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 528.3 (M + H)+.
화합물 299: 2-((3-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00459
화합물 272의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. [M+H] 계산치 C27H31ClN3O7PS 608.5, 측정치 608.3.
화합물 300: 1-(3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00460
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (br. s., 2 H) 0.97 - 1.20 (m, 8 H) 1.23 (s, 1 H) 1.86 - 2.09 (m, 2 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 3.47 (br. s., 2 H) 4.30 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 7.64 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.87 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 520.1 (M + H)+.
화합물 301: 8-(3-(1H-이미다조l-1-일)프로폭시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00461
표제의 화합물을 화합물 293의 제조 중에 부생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.28 - 2.37 (m, 2 H) 3.40 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 7.06 - 7.22 (m, 3 H) 7.40 (br. s., 1 H) 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 - 8.09 (m, 4 H) 8.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.50 (s, 1 H) . [M+H] 계산치 C25H23ClN4O3S, 495.0; 측정치 495.3.
화합물 302: 3'-(에틸설포닐)-3-요오도-4-(3-요오도프로폭시)바이페닐
Figure 112009027860286-PCT00462
화합물 198에 대하여 앞에서 설명한 것과 같은 방법에 따라 1-요오도프로판올 및 197을 사용하여 미쓰노부 반응을 통하여 표제의 화합물 302를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.32 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.35 (p, J=6.06 Hz, 2 H) 3.17 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.80 (br. d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.86 (br. d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.03 - 8.05 (m, 2H).
화합물 303: 2-((3-(3'-(에틸설포닐)-3-요오도바이페닐-4-일옥시)프로필)(메틸)아미노)-에탄올
Figure 112009027860286-PCT00463
화합물 269의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 1.32 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 2.06 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.60 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 3.17 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.62 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 4.14 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1 H) 7.63 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.81 (ddd, J=7.83, 1.89, 1.14 Hz, 1 H) 7.85 (ddd, J=7.83, 1.77, 1.01 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=1.64 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C20H27INO4S, 504.06; 측정치 504.1.
화합물 304: 2-((3-(3-(3-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-3'-(에틸설포닐)바이페닐-4-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00464
화합물 265의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (td, J=7.33, 1.52 Hz, 3 H) 1.95 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.42 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.38 (dd, J=7.45, 1.39 Hz, 2 H) 3.46 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.20 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 4.36 (br. s., 1 H) 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.07 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=7.6, 1.01 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 7.98 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.04 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C26H33BrN3O4S, 562.13; 측정치 562.2.
화합물 305: 2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00465
화합물 266의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.27 (m, 5 H) 2.89 (d, J=5.05 Hz, 3 H) 3.15 - 3.20 (m, 2H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 2H) 3.80 (t, J=5.31 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 7.09 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 - 7.17 (m, 1 H) 7.56 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=12.38, 7.83 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=9.47, 7.71 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 9.35 (br. s., 1 H) 11.99 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C26H32N3O4S, 482.2; 측정치 482.2.
화합물 306: 디-tert-부틸 2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00466
화합물 271의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다.
화합물 307: 2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 디하이드로클로라이드
Figure 112009027860286-PCT00467
화합물 272의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.28 (m, 5 H) 2.91 (s, 3 H) 3.41 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.48 (br. m., 2 H) 3.56 (br. m., 2 H) 4.27 (ddd, J=7.20, 5.18, 5.05 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.59 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.86 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=1.52 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=1.77 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H). [M+H] 계산치 C26H33N3O7PS, 562.2; 측정치 562.2.
화합물 308: 2-((3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00468
실온에서 화합물 307 (181 mg, 0.285 mmol)을 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고, 사이클로헥센옥사이드 (0.57 mL, 5.7 mmol)으로 처리하였다. 상기 용액을 상온에서 48시간 동안 교반하였을 때 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 에테르 (5 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 회수하고, 에테르로 세정하고 진공 건조시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (150 mg, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.78 (s, 3 H) 3.25 (br. m., 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 4 H) 4.03 (dd, J=13.26, 6.95 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.55 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=7.14, 5.62, 1.64 Hz, 2 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 12.35 (br. s., 1 H). [M+H] 계산치 C26H33N3O7PS, 562.2; 측정치 562.2.
화합물 309: (S)-2-((4-클로로-2-요오도페녹시)메틸)옥시란
Figure 112009027860286-PCT00469
화합물 198에 대하여 앞에서 설명한 것과 같은 방법에 따라 (R)-(+)-글라이시돌 및 4-클로로-2-요오도페놀을 사용하여 미쓰노부 반응을 통하여 표제의 화합물 309를 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.88 (dd, J=2.8, 5.2 Hz, 1 H) 2.91 (dd, J=4.8, 5.2 Hz, 1 H) 3.38 - 3.41 (m, 1 H) 4.02 (dd, J=11.24, 5.18 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=11.12, 2.78 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C9H9ClIO2, 310.9; 측정치 310.9.
화합물 310: (S)-3-브로모-N-(5-클로로-2-(oxiran-2-일메톡시)페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
Figure 112009027860286-PCT00470
화합물 265의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-D) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 2.85 (dd, J=4.93, 2.65 Hz, 1 H) 2.95 (t, J=4.55 Hz, 1 H) 3.43 (ddd, J=3.85, 3.03, 2.72 Hz, 1 H) 4.06 (dd, J=10.86, 5.56 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=10.99, 2.91 Hz, 1 H) 6.79 - 6.83 (m, 1 H) 6.87 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.07 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C15H15BrClN2O2, 368.99; 측정치 369.2.
화합물 311: (S)-1-(2-(3-브로모-5-메틸피리딘-2-일아미노)-4-클로로페녹시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00471
EtOH (8 mL) 내의 화합물 310 (708 mg, 1.92 mmol)의 현탁액에 디메틸 아민 (2.87 mL, 5.75 mmol, 2 M THF 용액)을 가하고, 얻어진 혼합물을 밀봉 튜브 내에서 60oC에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 완결 후에, 용매를 진공 제거하고, 조질의 덩어리를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 311을 얻었다 (583 mg, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.18 (s, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 2.38 (dd, J=12.1, 6.57 Hz, 1 H) 2.47 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 4.08 (dd, J=3.54, 9.6 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.34, 2.27 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.13 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.57 (d, J=2.78 Hz, 1 H). [M+H] 계산치 C17H22BrClN3O2, 414.1; 측정치 414.2.
화합물 312: (S)-1-(5-클로로-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00472
화합물 266의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 2.39 (dd, J=12.25, 5.94 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.55 (dd, J=12.4, 6.4 Hz, 1 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.15 - 4.22 (m, 1 H) 4.88 (br. s., 1 H) 7.03 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 12.12 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C17H21ClN3O2, 334.1; 측정치 334.4.
화합물 313: (S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-올
Figure 112009027860286-PCT00473
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.1 (m, 2 H) 1.13 - 1.18 (m, 2 H) 2.24 (s, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.45 (m, 1 H) 2.56 (m, 1 H) 3.02 (dd, J=12.88, 3.03 Hz, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 4.25 (br. d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.93 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.84 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 2 H) 8.09 (t, J=1.64 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 12.02 (s, 1 H). [M+H] 계산치 C26H30N3O4S, 480.2; 측정치 480.1.
화합물 314: (S)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00474
화합물 272의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 2.97 (s, 6 H) 3.00 (dd, J=8.84, 3.79 Hz, 1 H) 3.63 (d, J=13.64 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=13.64, 9.60 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=10.4, 4.8 Hz, 1 H) 4.96 (br. m, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1H). [M+H] 계산치 C26H31N3O7PS, 560.2; 측정치 560.2.
화합물 315: (R)-1-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-3-(디메틸아미노)프로판-2-일 디하이드로겐 포스페이트
Figure 112009027860286-PCT00475
화합물 272의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 디하이드로클로라이드 염으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.19 (m, 4 H) 2.28 (s, 3 H) 2.97 (s, 6 H) 3.00 (dd, J=8.84, 3.79 Hz, 1 H) 3.63 (d, J=13.64 Hz, 2 H) 3.97 (dd, J=13.64, 9.60 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=10.4, 3.2 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=10.4, 4.8 Hz, 1 H) 4.96 (br. m, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.85 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 12.01 (s, 1H). [M+H] 계산치 C26H31N3O7PS, 560.2; 측정치 560.2.
화합물 316: 3-클로로-N-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-아민
Figure 112009027860286-PCT00476
15 mL 스크류 캡 바이알에 톨루엔 (2 mL) 내의 3-클로로-5-요오도-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 (77 mg, 0.168 mmol), 33-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린 (42 mg, 0.203 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.0 mg, 0.008 mmol), 크산트포스(xantphos, 5.0 mg, 0.008 mmol) 및 CESIUM 카보네이트 (110 mg, 0.338 mmol)를 가하였다. 반응물을 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, prep HPLC-MS로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (d, J=6.32 Hz, 1 H), 1.19 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 1.50 (br. s., 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.23 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 2.72 - 2.92 (m, 6 H), 2.92 - 3.03 (m, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 3.12 - 3.28 (m, 3 H), 3.41 - 3.60 (m, 4 H), 4.02 (d, 2 H), 6.60 - 6.75 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 7.88 (br. s., 1 H), 8.04 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 12.11 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 533.4 (M+H)+.
화합물 317: 5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메 톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00477
화합물 286의 제조 중에 표제의 화합물을 부생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 - 1.19 (m, 4 H), 1.40 (dd, J=11.87, 3.03 Hz, 2 H), 1.86 - 1.99 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.83 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 3.01 (dd, J=12.63, 2.78 Hz, 1 H), 4.08 (d, J=6.57 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J=7.83, 4.80 Hz, 1 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.71 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.84 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=13.26, 7.71 Hz, 2 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.42 (dd, J=4.67, 1.39 Hz, 1 H), 12.20 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 510.3 (M+H)+.
화합물 318: 2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00478
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 - 1.20 (m, 4 H), 1.29 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 3.31 - 3.50 (m, 4 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 3.80 (t, J=5.05 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=4.04 Hz, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 (t, J=4.04 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.82 - 8.05 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 9.15 (br. s., 1 H), 12.09 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 494.4 (M+H)+.
화합물 319: 2-((2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00479
화합물 293의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 (m, 2 H), 1.17 (d, J=2.59 Hz, 2 H), 2.89 - 2.95 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 4 H), 3.04 (s, 3 H), 3.74 - 3.80 (m, 2 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.69 (d, J=0.19 Hz, 1 H), 7.82 - 7.92 (m, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.04 (d, J=1.45 Hz, 1 H), 8.07 (dt, J=1.23, 0.58 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=2.40, 0.13 Hz, 1 H), 12.35 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
화합물 320: 2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00480
화합물 319의 제조 중에 표제의 화합물을 부생성물로서 분리하였다. ESI-MS: m/z 466.3 (M+H)+.
화합물 321: 2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(메틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00481
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 1 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.22 - 3.28 (m, 2 H), 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 3.75 - 3.81 (m, 2 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 4.53 - 4.67 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 8.08 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 11.98 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 480.3 (M+H)+.
화합물 322: 1-(2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00482
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (dd, J=7.83, 2.27 Hz, 2 H), 1.15 (ddd, J=4.99, 2.78, 2.59 Hz, 2 H), 1.57 - 1.72 (m, 1 H), 1.78 - 1.87 (m, 1 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 3.02 (dd, J=12.63, 3.03 Hz, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 1 H), 3.38 (d, J=12.88 Hz, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.69 (dd, J=14.65, 4.29 Hz, 3 H), 4.58 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.30 - 8.35 (m, 1 H), 11.99 (d, J=9.09 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 506.4 (M+H)+.
화합물 323: 2-((2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00483
화합물 293의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (ddd, J=15.92, 7.96, 2.15 Hz, 2 H), 1.17 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 1.31 (t, J=7.20 Hz, 3 H), 3.00 (ddd, J=12.69, 9.66, 4.93 Hz, 1 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.40 - 3.50 (m, 1 H), 3.61 - 3.79 (m, 2 H), 3.82 (t, J=5.05 Hz, 2 H), 4.46 (t, J=4.80 Hz, 2 H), 4.62 (d, J=4.29 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 12.38 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 506.5 (M+H)+.
화합물 324: 2-((2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)(에틸)아미노)에탄올
Figure 112009027860286-PCT00484
화합물 323의 제조 중에 표제의 화합물을 부생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 1 H), 1.13 - 1.20 (m, 2 H), 1.33 (t, 3 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 1 H), 2.90 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.31 - 3.41 (m, 1 H), 3.42 - 3.59 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.56 - 4.67 (m, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 (d, J=0.13 Hz, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.87 (d, J=0.44 Hz, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 8.05 (dd, J=2.49, 0.35 Hz, 2 H), 8.43 - 8.49 (m, 1 H), 12.17 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 480.4 (M+H)+.
화합물 325: 1-(2-(3-클로로-5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리 도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00485
화합물 293의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 - 1.22 (m, 4 H), 1.84 (m, 4 H), 2.93 - 3.09 (m, 1 H), 3.11 - 3.32 (m, 1 H), 3.32 - 3.44 (m, 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 3.58 - 3.76 (m, 2 H), 4.60 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 (t, J=7.96 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.49 (t, J=2.15 Hz, 1 H), 12.36 (d, J=10.86 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 526.4 (M+H)+.
화합물 326: 1-(2-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00486
화합물 325의 제조 중에 표제의 화합물을 부생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 - 1.20 (m, 4 H), 1.57 - 1.74 (m, 2 H), 1.79 - 2.01 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.25 (t, J=6.95 Hz, 1 H), 3.33 (t, J=6.69 Hz, 1 H), 3.55 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 3.47 (t, J=5.68 Hz, 1 H), 3.72 (br. s., 2 H), 4.60 (d, J=3.79 Hz, 2 H), 7.03 - 7.19 (m, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.75 (d, J=7.07 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=7.71 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H), 8.46 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 12.13 (d, J=9.35 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 494.4 (M+H)+.
화합물 327: 1-(2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00487
화합물 329의 제조 중에 표제의 화합물을 부생성물로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.58 - 1.73 (m, 1 H), 1.80 - 1.90 (m, 1 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 3.08 - 3.29 (m, 1 H), 3.41 (q, J=7.16 Hz, 2 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 1 H), 3.61 - 3.76 (m, 3 H), 4.59 (d, J=4.55 Hz, 2 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=15.16, 7.83 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 11.96 (d, J=8.34 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 494.4 (M+H)+.
화합물 328: 1-(2-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00488
화합물 270의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.65 (t, J=9.73 Hz, 1 H), 1.79 - 1.90 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 3.04 - 3.32 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.40 (q, J=7.83 Hz, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.61 - 3.76 (m, 2 H), 4.37 - 4.45 (m, 1 H), 4.60 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 7.02 - 7.20 (m, 2 H), 7.66 - 7.79 (m, 2 H), 7.86 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.92 - 8.11 (m, 3 H), 8.45 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 12.10 (d, J=9.09 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 480.4 (M+H)+.
화합물 329: 1-(2-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)에틸)피페리딘-4-올
Figure 112009027860286-PCT00489
화합물 293의 합성에서 설명한 것과 동일한 절차에 따라 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 1.52 - 1.73 (m, 1 H), 1.88 - 2.01 (m, 1 H), 3.13 - 3.29 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 3 H), 3.51 - 3.57 (m, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 2 H), 4.42 - 4.49 (m, 1 H), 4.61 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 7.12 - 7.34 (m, 2 H), 7.58 - 7.80 (m, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 2 H), 7.93 - 8.11 (m, 2 H), 8.48 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 12.33 (d, J=10.61 Hz, 1 H). ESI-MS: m/z 514.3 (M+H)+.
화합물 330: N-사이클로프로필-3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드
Figure 112009027860286-PCT00490
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 191로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.54 - 0.58 (m, 2 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 2.88 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 4.29 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C27H31N4O2, 443.2; 측정치, 443.3.
화합물 331: 3-(8-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)-N-메틸벤젠설폰아미드
Figure 112009027860286-PCT00491
화합물 177의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 191로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.21 - 2.24 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 4.29 (t, J=5.43 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.62 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.55 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 9.60 (br. s., 1 H) 11.93 (s, 1 H); [M+H] 계산치 C24H28N4O3S, 453.2; 측정치, 453.4.
화합물 332: 5-(3-(사이클로프로필카바모일)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드
Figure 112009027860286-PCT00492
화합물 88의 제조 방법에 대하여 설명한 것과 유사한 절차를 이용하여 5-클로로-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 및 3-(사이클로프로필카바모일)페닐보론산으로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80 (d, J=5.81 Hz, 4 H) 1.53 (qd, J=11.62, 3.03 Hz, 2 H) 1.82 (br. s., 1 H) 1.79 (d, J=5.56 Hz, 2 H) 1.95 (t, J=10.86 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 2.74 (br. d, J=10.86 Hz, 2 H) 3.75 (dt, J=7.33, 3.66 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.49 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.69 (br. s., 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.24 - 8.31 (m, 2 H) 10.37 (s, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H) [M+H] 계산치 C30H34N5O2, 496.3.; 측정치, 496.4.
화합물 333: 8-(2-(1H-이미다조l-1-일)에톡시)-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00493
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 158로부터 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.40 (q, J=7.24 Hz, 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 2 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 7.25 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 7.92 - 8.08 (m, 1 H), 8.17 (dd, J=13.39, 2.02 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 461.2 (M+H)+.
화합물 334: 8-(2-(1H-이미다조l-1-일)에톡시)-3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌
Figure 112009027860286-PCT00494
화합물 206의 제조 방법에 대하여 약술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 219로부터 표제의 화합물을 합성하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=7.49 Hz, 3 H), 3.37 (q, J=7.49 Hz, 2 H), 4.49 (t, J=4.93 Hz, 2 H), 4.67 (t, J=4.80 Hz, 2 H), 7.00 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=10.48, 1.89 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 1 H), 7.66 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1 H), 7.74 (quin, J=3.92 Hz, 1 H), 7.80 - 7.90 (m, 1 H), 8.02 (t, J=1.77 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.41 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 9.15 (s, 1 H). ESI-MS: m/z 481.2 (M+H)+.
화합물 335-353
Figure 112009027860286-PCT00495
Figure 112009027860286-PCT00496
Figure 112009027860286-PCT00497
Figure 112009027860286-PCT00498
Figure 112009027860286-PCT00499
화합물 335-353는 다음과 같이 제조될 수 있다. 조질 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산 (화합물 87; 예를 들면, 124.3 g, 0.244 mol)을 NMP와 함께 가열하여 묽은 슬러리(thin slurry)를 얻는다 (예를 들면, 1.0 L의 NMP를 70℃에서 39분 동안 가열하였다). 가열을 제거하고, 혼합물을 냉각시켰다 (예를 들면, 차가운 물 중탕의 도움으로 16℃까지). 적절한 아민 (2.0 당량)을 가한 다음, HBTU (92.6 g, 1.0 당량)를 26분에 걸쳐 조금씩 가한다. 그 다 음, 2.5시간에 걸쳐 추가의 HBTU (예를 들면, 4.7 및 4.65 g)을 가할 수 있고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 (예를 들면, HPLC 분석에서 >99% 전환이 나타날 때까지) 교반하였다 (예를 들면, 하루 밤 동안). 그 다음, 혼합물을 여과하고 (예를 들면, 셀라이트를 채운 패드를 통과시키고, NMP로 2회 (27 및 39 g) 세정한다). 여액에 KOH (27.7 g, 이론적인 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복실산를 기준으로 85%인 1.7 당량)의 수(250 mL) 용액을 가하여 용액을 pH 11.7이 되도록 한다. 고체 생성이 시작되면 (예를 들면, 약 15분), 물 (500 mL)을 가한다 (예를 들면, 28-29℃에서 30분에 걸쳐). 실온에서 약 3시간 후에, 여과하여 고체를 제거하고, 습윤 케익(wet cake)을 물로 세정하고 (예를 들면, 1150 mL로 여러 차례), 진공 오븐 (45-55℃)에서 건조시켜 목적 생성물을 얻는다. HPLC 분석이 순도 확인에 이용될 수 있다 (215 nm에서 AUC).
본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 수용 가능한 염으로서 제조될 수도 있다. 그 외에, 앞에서 기술한 염에 대하여, 본 발명의화합물의 염은 예를 들면, 벤조산, 푸마르산, HBr, HCl, hippuric acid, 락트산, 말레산, 말산, MSA, 인산, p-TSA, 숙신산, 황산, 타르타르산 등의 산을 이용하여 생성시킬 수 있다. 상기 산의 염들은 (MeCN, EtOH, MeOH, DMA, THF, AcOH 등, 또는 이들의 혼합물과 같은) 다양한 용매 중의 어떤 것 내에서 약 10℃ 내지 75℃의 온도에서 0.5 내지 2.0 당량의 적절한 산을 첨가하는 것에 의하여 제조될 수 있다.
예를 들면, 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 (화합물 113)의 모노 HCl 염을 다음과 같이 제조하였다. 5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3,8-디메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-9H-피리도[2,3-b]인돌-7-카르복사미드 (2.105 g)의 MeOH (20 mL) 용액에 4.38 mL의 1N HCl 수용액을 가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 15-30분 동안 교반하였다. 거의 건조될 정도로 용매를 제거하여, 얻어진 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 2.23 g의 표제의 화합물을 얻었다. 또한, 다음 화합물의 모노 HCl 염을 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 (화합물 177 및 183);
3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌 (화합물 200);
3-(5-(3-(에틸설포닐)페닐)-3-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (화합물 206);
3-(3-클로로-5-(3-(에틸설포닐)페닐)-9H-피리도[2,3-b]인돌-8-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (화합물 220); 및
N-사이클로프로필-3-(3-메틸-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-9H-피리도[2,3-b]인돌-5-일)벤즈아미드 (화합물 178).
상기의 것들 이외에도, 상기 반응식 및 이들의 변형이 다음의 것들을 제조하는 데에 이용될 수 있다.
Figure 112009027860286-PCT00500
Figure 112009027860286-PCT00501
Figure 112009027860286-PCT00502
Figure 112009027860286-PCT00503
Figure 112009027860286-PCT00504
Figure 112009027860286-PCT00505
Figure 112009027860286-PCT00506
Figure 112009027860286-PCT00507
Figure 112009027860286-PCT00508
Figure 112009027860286-PCT00509
Figure 112009027860286-PCT00510
Figure 112009027860286-PCT00511
Figure 112009027860286-PCT00512
Figure 112009027860286-PCT00513
화합물 88의 무정형(Amorphous Form)의 특성화(characterization)
화합물 88의 무정형을 XRPD 및 이온 크로마토그래피로 특성화하였다.
1. X-선 분말 회절 (XRPD)
Shimadzu XRD-6000 회절계(diffractometer)를 사용하여 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석을 실시하였다. Cu-Ka 방사 (radiation)을 이용하여 약 3　°2θ at에서 시작하여 2°/분의 속도로 단계 크기를 0.04°로 하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류량(amperage)를 각각 40 kV 및 40 mA로 하였다. 패턴은 2.5 내지 45 °2θ에서 나타난다. 시료를 Si 제로-리턴 초미세 시료 홀더(zero-return ultra-micro sample holders)에 놓아 분석 시료를 준비하였다.
화합물 88의 무정형의 얻어진 XRPD 스펙트럼은 식별 가능한 피크가 없는 분산 할로(diffuse halo)를 보여주는데, 이는 상기 물질이 무정형이라는 것을 확인시켜주는 것이다.
2. 이온 크로마토그래피 (IC)
Dionex IonPac AS17, 250x4　mm 칼럼 및Dionex IonPac AS17, 50x4　mm 가드(guard) 칼럼을 사용하는 Dionex DX600 이온 크로마토그래프(Ion Chromatograph)를 이용하여 이온 크로마토그래피 (IC)를 실시하였다. 칼럼 온도는 35 ±℃이었다. 검출기를 Dionex ASRS Ultra 4　mm 억제기(suppressor) 및 억제기 전류가 220　mA인 억제 전도(suppressed conductivity) 모드로 작동시켰다. 이동상 A는 정제수(purified water)이었고, 이동상 B는 수산화칼륨 (KOH)이었으며, 이를 용리 발생기(eluent generator)를 이용하여 전달하였다. 속도는 1.5　mL/분, 주입 부피는 10　μL이었다. 다음과 같은 구배 조건을 사용하였다.
시간 (분) 이동상 A KOH의 농도 (mM)
0.0 100% 5
3.0 100% 5
10.0 100% 15
20.0 100% 60
20.1 100% 5
30.0 100% 5
화합물 88의 무정형의 IC 분석은 7.6　중량% Cl- 존재를 보여주었고, 이는 모노-HCl 염에 대하여 예상되는 것보다 1.0 중량% 높은 것이다.
생물학적 시험
화합물의 단백질 키나아제 억제제로서의 활성을 생체 외에서, 생체 내에서 또는 세포계(cell line)에서 분석하였다. 생체외 분석은 활성화된 단백질 키나아제 의 ATPase 활성 또는 인산화 활성 중 어느 한쪽의 억제를 결정하는 분석을 포함한다. 교대(alternate) 생체외 분석은 단백질 키나아제에 결합하는 억제제의 능력을 정량화한다. 억제제 결합은 결합에 앞서 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/단백질 키나아제 복합체를 분리하고, 방사성 표지된 결합체(bound)의 양을 결정하는 것에 의하여 측정된다. 대안적으로, 억제제 결합은 신규 억제제를 공지의 방사성 리간드에 결합된 단백질 키나아제와 함께 배양하는 경쟁 실험의 실시에 의하여 결정될 수 있다.
A. AIK 억제의 측정
Greiner 소부피(small volume) 흑색(black) 384-웰 플레이트 형식을 사용하는 직접 형광 편광 검출법(Direct Fluorescence Polarization detection method, FP)에 의하여 화합물의 오로라 B/INCENP에 대하여 상대적인 억제 특성을 다음과 같은 반응 조건에서 결정할 수 있다: 50 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.01% Brij35, 5FAM-GRTGRRNSI-NH2 (Anaspec 제공), 5% DMSO, 10 uM ATP 및 0.8 nM 오로라 B/INCENP. Progressive IMAP 결합 시약(binding reagent)(Molecular Devices)를 첨가하여 반응 생성물을 검출한다. 반응 생성물은 485 nm의 여기 파장과 530 nm의 방출 파장을 갖는 Analyst HT 플레이트 판독기 (Molecular Devices)를 사용하고, Fluorescein 505 이색성 거울(dichroic mirror)를 사용하는 FP에 의하여 정량적으로 결정될 수 있다.
분석 반응을 다음과 같이 개시할 수 있다. 2 uL의 (3x) 300 nM Fl-펩티드/ 30 uM ATP를 플레이트의 각 웰에 가한 다음, 15% DMSO를 함유하는 2 ul of (3x) 억제제 (각 억제제에 대하여 11개의 데이터 점을 얻기 위한 2배 연속 희석물)을 첨가한다. 2 마이크로리터의 (3x) 2.4 nM 오로라 B/INCENP 용액을 첨가하여 반응을 개시할 수 있다 (최종 효소 농도는 오로라 B/INCENP에서 0.8 nM이었다). 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 배양하고, 급냉시키고, 1x proprietary Progressive IMAP 결합 완충제 A 내의 20 uL의 1 내지 400 희석 Progressive IMAP 결합 시약을 첨가하여 발현시킬 수 있다. 실온에서 60분 배양 후에 얻어진 반응 혼합물의 형광 편광 기록을 측정하였다. 표준 IC50 방정식에 대한 형광 편광 값 및 상기 화합물 농도의 비선형 곡면 조정(non-linear curve fitting)에 의하여 IC50 값을 계산할 수 있다. 이 분석의 대표적인 점으로서 스타우로스포린(Staurosporin)은 <10 nM의 IC50을 보여주었다. 선택된 본 발명의 화합물의 AIK B에 대한 IC50 값이 표 1에 제시되어 있다.
Figure 112009027860286-PCT00514
Figure 112009027860286-PCT00515
B. c-KIT의 억제 결정
소부피 흑색 384-웰 플레이트 (Greiner) 포멧(format)을 사용하는 Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET)법으로 c-Kit에 대한 화합물의 억제 특성을 다음의 반응 조건에서 결정할 수 있다: 50 mM Hepes pH 7.3, 10 mM MgCl2, 10 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.01% Brij35, 250 nM Biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF 펩티드 (SYNPEP 제공), 5% DMSO, 100uM ATP. Streptavidin-APC (Prozyme) 및 Eu-Anti-포스포티로신 항체 (Perkin Elmer)를 첨가하여 반응 생성물을 검출할 수 있다. 반응 생성물은 330 nm 여기 (Europium) 및 방출 665 nm (APC)와 대비하는 330 nm의 여기 파장 및 615 nm (Europium) 방출 파장을 갖는 Analyst HT 플레이트 판독기 (Molecular Devices)과, Europium 400 이색성 거울을 사용하는 TR-FRET 기록에 의하여 정량적으로 결정될 수 있다.
분석 반응을 다음과 같이 개시하였다. 4 uL의 (2.5x) 625 nM Biotin-펩티드/250 uM ATP를 플레이트의 각 웰에 가한 다음, 25% DMSO를 함유하는 2 uL의 (5x) 억제제 (각 억제제에 대하여 11개의 데이터 점을 얻기 위한 2.5배 연속 희석물)을 첨가하였다. 4 uL의 (2.5x) c-Kit 용액을 첨가하여 반응을 개시할 수 있다 (최종 효소 농도는 c-Kit에 대하여 0.13 nM이었다). 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하고, 급냉시키고, 50mM Hepes pH 7.3, 30mM EDTA, 0.1% Triton X-100 완충제 내의 10 uL의 (2x) 3.2 nM Eu-항체 및 25 nM Streptavidin-APC를 첨가하여 발현시켰다. Analyst HT 상에서 실온에서 60분 배양 후에 얻어진 반응 혼합물의 TR-FRET 기록을 측정할 수 있다.
표준 IC50 방정식에 대한 비율 계량(ratio metric) Eu:APC 값 및 상기 화합물 농도의 비선형 곡선 조정에 의하여 IC50 값을 계산할 수 있다. 이 분석에 대한 참조 점으로서 스타우로스포린의 IC50은 <5 nM이다.
다음의 약어들이 사용되었다.
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소(bovine) 혈청 알부민
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
GSK3 글리코겐 신타아제(Glycogen synthase) 키나아제 3
MOPS 모폴린프로판설폰산
SPA 섬광 근점 분석(Scintillation Proximity Assay)
본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 방법에 있어서 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어남이 없이 다양한 개조 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 이들이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 것인 한 본 발명의 개조 및 변형을 포함하는 것을 의도하는 것이다.

Claims (92)

  1. 다음 화학식을 포함하는 화합물, 또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물:
    Figure 112009027860286-PCT00516
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 염산염, 트리플루오로아세트산염, 톨루엔설폰산염, 벤젠설폰산염, 메탄설폰산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 푸마르산염, 황산염, 인산염, 벤조산염, 비스-염화수소염, 비스-트리플루오로아세트산염, 토실레이트염, 헤미-푸마르산염, 락트산염, 말산염, 히퓨르산염 및 브롬산염으로 구성된 군에서 선택되는 염 형태인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 염산염, 톨루엔설폰산염, 헤미-푸마르산염 및 히퓨르산염으로 구성된 군에서 선택되는 염 형태인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 염산염 형태인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염산염은 아세토니트릴 내에서 생성된 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 헤미-푸마레이트염 형태인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 헤미-푸마레이트 염은 메탄올 내에서 생성된 것인 화합물.
  8. 다음 화학식을 포함하는 화합물을
    Figure 112009027860286-PCT00517
    다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00518
    다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00519
    상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00520
    다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00521
    다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00522
    다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
    Figure 112009027860286-PCT00523
    다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계, 및
    Figure 112009027860286-PCT00524
    상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00525
    다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112009027860286-PCT00526
    식 중에서, G1, G2, G3, G4 및 G5는 각각 독립적으로 이탈기이다.
  9. 제8항에 있어서, G1은 할로인 방법.
  10. 제8항에 있어서, G2는 할로인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 인 방법 G3은 할로인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 인 방법 G4는 할로인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 인 방법 G5는 -B(OH)2인 방법.
  14. 다음 화학식을 포함하는 화합물을
    Figure 112009027860286-PCT00527
    다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00528
    다음 화학식을 포함하는 제1 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00529
    상기 제1 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00530
    다음 화학식을 포함하는 제2 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00531
    다음 화학식을 포함하는 제3 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계,
    Figure 112009027860286-PCT00532
    다음 화학식을 포함하는 제4 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계
    Figure 112009027860286-PCT00533
    다음 화학식을 포함하는 제5 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계, 및
    Figure 112009027860286-PCT00534
    상기 제5 반응 생성물을 다음 화학식을 포함하는 화합물과
    Figure 112009027860286-PCT00535
    다음 화학식을 포함하는 제6 반응 생성물을 생성시키는 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure 112009027860286-PCT00536
  15. 다음 화학식을 포함하는 화합물:
    Figure 112009027860286-PCT00537
    식 중에서, G2는 이탈기이다.
  16. 다음 화학식을 포함하는 화합물:
    Figure 112009027860286-PCT00538
    식 중에서, G2는 이탈기이다.
  17. 다음 화학식을 포함하는 화합물:
    Figure 112009027860286-PCT00539
  18. 다음 화학식을 포함하는 화합물:
    Figure 112009027860286-PCT00540
  19. 제1항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 의약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 제형인 것인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 정제인 것인 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 액체 제형인 것인 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여에 적합한 액체 제형인 것인 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강통과, 비강내, 리포좀, 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로, 피하, 지방내, 관절내 및 경막내로 구성된 군에서 선택되는 경로에 의한 투여에 적합한 것인 조성물.
  25. 제1항에 따른 화합물, 및
    상기 화합물이 투여되는 질병 상태, 상기 화합물의 보관 정보, 투여 정보 및 상기 화합물을 투여하는 방법에 관한 지시 사항으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 정보를 포함하는 지시 사항
    을 포함하는 키트.
  26. 제1항에 따른 화합물 및 포장 재료를 포함하는 제품.
  27. 제1항에 따른 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  28. 키나아제를 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법.
  29. 제23항에 있어서, 상기 키나아제는 오로라 키나아제인 방법.
  30. 제24항에 있어서, 상기 오로라 키나아제는 오로라-B 키나아제인 방법.
  31. 생체 내에서 키나아제를 억제하기 위하여 대상 내에 제1항에 따른 화합물이 존재하도록 하는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법.
  32. 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 키나아제를 억제하는 것으로서, 제1항에 따른 화합물인 것인, 키나아제의 억제 방법.
  33. 제1항에 따른 화합물을 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하는, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  34. 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  35. 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 키나아제에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  36. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 암은 비늘 세포 암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 교아세포종, 비 소세포 폐암, 방광암, 머리 및 경부 암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 결장직장암, 비뇨생식기암, 위암, 갑상선암 및 피부암로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  38. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 장질환, 건선 또는 이식 거부 반응의 치료 방법.
  39. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저 퇴화, 다운 증후군, 헌팅턴병, 파킨슨병, 포스트엔세펠라틱(postencephelatic) 파킨슨병, 진행성 상방핵 마비, 피크 병, 니만-피크 병, 발작, 두뇌 외상성 장애 및 기타의 만성 신경 퇴행성 질환, 이극 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모 및 피임제 투약의 예방 또는 치료하는 방법.
  40. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가벼운 인지 장애, 노화 관련 기억 장애, 노화 관련 인지 저하, 치매 없는 인지 장애, 가벼운 인지 저하, 가벼운 신경 인지 저하, 말년 건망증, 기억 장애 및 인지 장애 및 안드로겐성 탈모증을 예방 또는 치료하는 방법.
  41. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 치매 관련 질환, 알츠하이머병 및 키나아제와 관련이 있는 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  42. 제36항에 있어서, 상기 치매 관련 질환은 이마 관자 치매 파킨슨 형, 괌의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경 섬유 매듭 병리학과 관련이 있는 질환, 예비 미친 상태, 혈관성 치매, 레위(Lewy) 신체가 있는 치매, 이마 관자 치매 및 치매 투사로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  43. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에서 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  44. 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물을 포함하는 조성물:
    Figure 112009027860286-PCT00541
    식 중에서, 상기 화합물의 적어도 일부는 다음 중 한 가지 이상의 물리적 성질을 특징으로 하는 무정형으로 존재하는 것이다.
    (a) ACN 및 물 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
    (b) 식별 가능한 피크가 없는 확산 할로를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
    (c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
  45. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 0.1% 내지 99%(중량비)가 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 5% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  47. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 10% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  48. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 50% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  49. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 75% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  50. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 90% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에 서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  51. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 99% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  52. 제44항에 있어서, 상기 화합물의 99% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 조성물.
  53. 다음 화학식을 갖는 화합물, 또는 이들의 다형체, 용매화물, 에스테르, 호변체, 거울상 이성질체, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 전구 약물과, 1종 이상의 약학적 담체를 포함하고,
    Figure 112009027860286-PCT00542
    상기 화합물의 적어도 일부는 다음 중 한 가지 이상의 물리적 성질을 특징으로 하는 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물:
    (a) ACN 및 물 내에서 화합물 88의 용액의 동결 건조에 의하여 생성될 수 있는 것,
    (b) 식별 가능한 피크가 없는 확산 할로를 특징으로 하는 XRPD 스펙트럼을 갖는 것, 및/또는
    (c) 이온 크로마토그래피로 7.6 중량% Cl-의 존재를 보여주는 것.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 0.1% 내지 100% (중량비)가 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 0.1% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 1% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  57. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 5% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  58. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 10% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  59. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 50% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  60. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 75% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  61. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 90% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  62. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 99% (중량비)를 초과하는 양이 조성물 내에서 무정형으로 존재하는 것인 의약 조성물.
  63. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여에 적합한 환약 또는 캡슐인 의약 조성물.
  64. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 환약, 정제, 캡슐, 에멀전, 현탁액, 마이크로 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 씹는 검, 분말, 동결 건조 분말, 과립, and 토치로 구성된 군에서 선택되는 경구 투여 제형인 것인 의약 조성물.
  65. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 현탁액, 마이크로 현탁액, 에멀전, 주사 전 현탁 및 유화에 적합한 고체 제형 및 이식 가능 장치로 구성된 군에서 선택되는 비경구 투여 제형인 의약 조성물.
  66. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 국소 또는 경피 투여에 적합한 것인 의약 조성물.
  67. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 현탁액, 마이크로 현탁액, 에멀전, 크림, 젤, 연고, 로션, 팅크제, 페이스트, 분말, 발포제, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대 및 피부 패치로 구성된 군에서 선택되는 국소 또는 경피 투여 제형인 것인 의약 조성물.
  68. 제53항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 에어로졸, 현탁액, 마이크로 현탁액 및 에멀전으로 구성된 군에서 선택되는 폐 투여 제형인 것인 의약 조성물.
  69. 제53항에 있어서, 상기 화합물의 다형체형은 투여 이후에 일정 기간 동안 적어도 일부가 보존되는 것인 의약 조성물.
  70. 제53항에 따른 의약 조성물, 및
    상기 조성물이 투여되는 질병 상태, 조성물의 보관 정보, 투여 정보 및 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 것으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 정보를 포함하는 키트.
  71. 제70항에 있어서, 상기 조성물은 다중 투여 제형인 것인 키트.
  72. 제53항에 따른 의약 조성물 및 포장 재료를 포함하는 제품.
  73. 제71항에 있어서, 상기 포장 재료는 조성물을 담는 용기를 포함하는 것인 제품.
  74. 제72항에 있어서, 상기 용기는 상기 조성물이 투여되는 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 구성원을 나타내는 표지를 포함하는 것인 제품.
  75. 제71항에 있어서, 상기 조성물은 다중 투여 제형인 것인 제품.
  76. 대상에게 제44항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  77. 키나아제를 제44항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법.
  78. 제77항에 있어서, 상기 키나아제는 오로라 키나아제인 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 오로라 키나아제는 오로라-B 키나아제인 방법.
  80. 생체 내에서 키나아제를 억제하기 위하여 제44항에 따른 화합물을 대상 내에 존재하도록 하는 것인 키나아제의 억제 방법.
  81. 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 키나아제를 억제하는 것으로서, 제44항에 따른 화합물인 것인, 키나아제의 억제 방법.
  82. 제44항에 따른 화합물을 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하도록 하는 것을 포함하는, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  83. 생체 내에서 제44항에 따른 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 제2 화합물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  84. 제44항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 화합물은 대상 내에 질병 상태에 대하여 치료학적 유효량으로 존재하는 것인, 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  85. 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 암은 비늘 세포 암종, 별아교세포종, 카포시 육종, 교아세포종, 비 소세포 폐암, 방광암, 머리 및 경부 암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 신경 교종, 결장직장암, 비뇨생식기암, 위암, 갑상선암 및 피부암으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  87. 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 장질환, 건선 또는 이식 거부 반응의 치료 방법.
  88. 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 포유 동물 종에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증, 피질 기저 퇴화, 다운 증후군, 헌팅턴병, 파킨슨병, 포스트엔세펠라틱(postencephelatic) 파킨슨병, 진행성 상방핵 마비, 피크 병, 니만-피크 병, 발작, 두뇌 외상성 장애 및 기타의 만성 신경 퇴행성 질환, 이극 질환, 정동 장애, 우울증, 정신분열증, 인지 장애, 탈모 및 피임제 투약을 예방 또는 치료하는 방법.
  89. 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 가벼운 인지 장애, 노화 관련 기억 장애, 노화 관련 인지 저하, 치매 없는 인지 장애, 가벼운 인지 저하, 가벼운 신경 인지 저하, 말년 건망증, 기억 장애 및 인지 장애 및 안드로겐성 탈모증을 예방 또는 치료하는 방법.
  90. 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유 동물에게 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 치매 관련 질환, 알츠하이머병 and 키나아제와 관련이 있는 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 치매 관련 질환은 이마 관자 치매 파킨슨 형, 괌의 파킨슨 치매 복합증, HIV 치매, 신경 섬유 매듭 병리학과 관련이 있는 질환, 예비 미친 상태, 혈관성 치매, 레위(Lewy) 신체가 있는 치매, 이마 관자 치매 및 치매 투사로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  92. 치료학적 유효량의 제44항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유 동물 종 에게 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
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