KR101444924B1 - 폴로형 키나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

하기 식의 화합물은 키나아제와 함께 사용하기 위해 제공된다:
Figure 112010026465682-pct00373

상기 식에서, 변수는 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, 그와 같은 화합물을 포함하여 약제학적 조성물, 키트 및 제조품; 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체; 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

폴로형 키나아제 억제제{POLO-LIKE KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나아제를 억제하기 위해 사용될 수 있는 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물, 키트 및 제조품에 관한 것이다. 본 발명은 또한 키나아제를 억제하는 방법 및 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 그와 같은 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폴로형 키나아제 (polo-like kinase; PLK) 억제제, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 키트 및 제조품, PLK 를 억제하는 방법, 억제제의 제조방법 및 그 억제제의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 인산화기 이동을 촉진하고/하거나 ATP/GTP 뉴클레오티드를 결합하는 효소의 억제제, 이 억제제를 포함하는 조성물, 및 억제제 및 억제제 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
많은 질환들 상태는 세포의 통제불능 증식 및 분화를 특징으로 한다. 이들 질환들 상태는 다양한 세포형 및 병, 예컨대 암, 동맥경화증, 재협착, 및 건선을 포함한다. 단백질 인산화의 불완전한 제어에 기인하는 제어되지 않은 신호전달은 예를 들어 하기를 포함하는 수많은 질환들 및 질병 상태에 관련되어 있었다: 염증, 암, 알러지/천식, 면역계의 질환들 및 상태, 중추신경계(CNS)의 질환 및 상태, 심혈관 질환, 피부병, 및 신생혈관형성.
억제제, 및 이를 포함하는 조성물은 키나아제를 포함하는 인산화기 전이효소가 관련될 수 있는 질환, 그와 같은 질환의 증상, 또는 키나아제를 포함하는 인산화기 전이효소에 의해 매개되는 다른 생리학적 단계변화를 치료 또는 조절하는데 유용하다. 본 발명은 또한 억제제 화합물의 제조 방법, 및 키나아제를 포함하는 하나 이상의 인산화기 전이효소 활성이 관련되어 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
인산화기 전이효소는 하나의 기질로부터 다른 기질로 인(燐) 함유 기를 전달하는 거대한 효소족(family)이다. 국제생화학·분자생물학연맹(IUBMB)의 명명위원회에 의해 설정된 조약(convention)에 의하면, 이러한 유형의 효소는 2.7.-.-로 시작하는 EC(Enzyme Commission) 번호를 가진다 (Bairoch A., The ENZYME database in Nucleic Acids Res. 28:204-305 (2000) 참조). 키나아제는 인산화기 전이의 촉매작용에 작용하는 효소류(class)이다. 단백질 키나아제는 구조적으로 관련된 인산화기 전이효소의 가장 큰 아과(subfamily)를 구성하고, 세포 내에서의 다양한 신호 전달 과정의 조절을 담당한다 (Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, I 및 II, Academic Press, San Diego, CA 참조). 단백질 키나아제는 그 구조 및 촉매 기능이 보존되기 때문에 하나의 공통된 조상 유전자(ancestral gene)으로부터 진화한 것으로 여겨진다. 거의 모든 키나아제가 유사한 250-300개 아미노산 촉매 도메인을 함유하고 있다. 단백질 키나아제는 이들이 인산화시키는 기질에 의하여 과(family)로 분류될 수 있다 (예컨대, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 히스티딘 등). 이들 키나아제 과 각각에 일반적으로 대응하는 단백질 키나아제 서열 모티프가 동정되어 왔다 (예컨대, Hanks, S.K.; Hunter, T., FASEB J. 9:576-596 (1995); Kinghton el al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles et al, Cell 70:419-429 (1992); Kunz et al, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos 외, EMBO J., 13:2352-2361 (1994) 참조). 지질 키나아제(예컨대 PI3K)는 단백질 키나아제와 구조적으로 유사한 별도의 키나아제 군을 구성한다.
단백질 및 지질 키나아제는 단백질 또는 지질과 같은 표적에 인산기를 부가함으로써, 증식, 성장, 분화, 대사, 세포 주기 단계 변화(cell cycle event), 아폽토시스(apoptosis), 운동, 전사, 번역 및 기타 신호 과정을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 상이한 세포 과정을 조절한다. 키나아제에 의하여 촉매되는 인산화는 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정하거나 조절할 수 있는 분자적 on/off 스위치로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 세포 외부 신호(호르몬, 신경 전달 물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포주기 단계변화, 환경 또는 영양 스트레스 등에 대한 반응으로 일어난다. 단백질 및 지질 키나아제는 신호 전달 경로를 활성화 또는 불활성화시키도록 기능하거나, 표적의 활성을 (직접적으로나 간접적으로) 조정할 수 있다. 이들 표적에는, 예컨대, 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포 골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자가 포함될 수 있다. 많은 바이러스성 종양 유전자가 구성 효소 활성을 가진 구조적으로 개질된 세포 단백질 키나아제를 암호화한다는 발견에 의하여 약리 표적으로서의 단백질 키나아제에 관한 초기의 관심이 촉발되었다. 이러한 발견은 인간 증식성 질환에 종양 유전자 관련 단백질 키나아제가 잠재적으로 개입한다는 것을 시사하였다. 이어서, 수많은 미묘한 메카니즘으로부터 비롯된, 탈규제화된(deregulated) 단백질 키나아제 활성은 예컨대, 암, CNS 증상 및 면역 관련 질병을 포함하는, 수많은 중요한 인간 질환의 병태생리에 개입되어 왔다. 그러므로, 비정상적인 단백질 키나아제 활성으로부터 발생하는 질병 병리학 및/또는 징후학을 막을 수 있는 선택적인 단백질 키나아제 억제제를 개발하는 것이 큰 관심을 끌었다.
암은 세포 분열, 분화 및 세포 자멸 세포사를 조절하는 정상 과정의 탈규제(deregulation)로부터 발생한다. 단백질 키나아제는 이러한 조절 과정에서 중요한 역할을 한다. 이러한 키나아제의 일부 예에는 ab1, 오로라-A(Aurora-A), 오로라-B, 오로라-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB4, ERK, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, Flt-4, Flt-1, FER, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PLKs, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및 Zap70을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 포유 동물 생물학에 있어서, 이러한 단백질 키나아제는 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 신호 전달 경로를 구성한다. MAPK 신호 전달 경로는 ras 유전자의 돌연변이 및 성장인자 수용체의 탈규제와 같은 다양한 일반적인 질병-관련 메커니즘에 의해 부적절하게 활성화된다 (Magnuson et al, Seminars in Cancer Biology 5:247-252 (1994)). 그러므로, 단백질 키나아제를 억제하는 것이 본 발명의 목적이다.
폴로형 키나아제(Polo-like kinase)(PLK1, PLK2, PLK3 및 PLK4를 포함하는 PLK들)는 대장, 유방 및 기타 고형 종양과 같은 인간 암에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다. 폴로형 키나아제(PLK로도 지칭됨)는 세포 주기를 조절하는 단백질 인산화 단계변화에 관련되어 있다고 여겨진다. 특히, PLK1은 유사분열 동안에 염색체의 정확한 분리(segregation)를 조절하는 역할을 수행할 수 있다. 세포 주기를 잘못 조절하면 세포 증식 및 다른 이상(abnormality)을 초래할 수 있다. 인간 대장암 조직에서, PLK가 과발현되는 것으로 나타났다 (Barr et al in Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5: 429 (2004); van Vugt et al in Ocogene, 24: 2844 (2005) 참조). 최근에 표적화 종양 치료요법을 위한 매력적인 후보 분자로 PLK1이 보고된다 (see Takai et al in Oncogene, 24:287 (2005); McInnes et al in Current Topics in Med. Chem., 5: 181 (2005)).
인간 질환들을 치료하기 위한 신규 치료제를 발견하기 위한 계속적인 필요가 있다. 단백질 키나아제는, 폴로형 키나아제 (PLK)로 특별히 제한되지는 않지만, 하기에서의 중요한 역할에 기인하는 신규 치료법의 발견에 대해 특히 매력적인 표적이다:과잉증식성 장애; 암 (예, 고형물 종양, 백혈병, 림프종, 비소세포 폐암 및 식도 암종); 염증성 및 자가면역 질환들 (예, 건선, 탈모증; 다발성 경화증; 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 창상 치유); 화학치료제에 의해 야기된 탈모증 및 점막염; 심혈관 질환들 (예, 협착증, 동맥경화증, 재협착증, 및 비대); 바이러스, 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염성 질환들 (예, 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 카포시(Karposi) 육종, HIV 질환들); 신장 질환들 (예, 사구체신염); 만성 및 급성 신경변성 질환들 (예, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS, 치매, 알츠하이머병, 뇌의 허혈 및 신경손상); 피부 질환들 (예, 건선); 뼈 질환들; 방사선, UV 치료 및/또는 세포증식억제 치료에 의해 야기된 DNA 손상으로부터 증식 세포 (예, 모발, 장(腸), 혈액 및 전구 세포)의 보호; 및 다른 질환들. PLK 의 어떤 억제제는 WO 2007/095188 에 개시되어 있다. 본 발명은 다중약물 내성에 대해 감소된 감수성을 갖는 어떤 것을 포함하는 PLK 의 억제제를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 키나아제를 억제하기 위한 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물, 제조품 및 키트를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 그와 같은 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명에 따른 키나아제 억제제를 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의로 0.001% 내지 100% 의 본 발명의 하나 이상의 억제제를 포함할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 예를 들어, 구강, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥주사, 피부, 설하선, 근육내, 직장, 점막, 비강, 리포솜, 흡입을 통해, 질, 안내, 국소 전달 (예를 들어, 도뇨관 또는 스텐트(stent)에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 수강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여 또는 병용투여될 수 있다. 조성물은 또한 서방성 투약 형태로 투여 또는 병용투여될 수 있다.
본 발명은 또한 키나아제와 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 키트 및 다른 제조품에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 적어도 하나의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 지시 사항을 함께 포함하는 키트를 제공한다. 지시 사항은 조성물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 표시할 수 있다. 키트는 또한 포장 재료를 포함할 수 있다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 임의로 부가 성분, 예컨대 조성물 투여용 주사기를 포함할 수 있다. 키트는 1회 또는 다회 투약 형태로 조성물을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명의 적어도 하나의 키나아제 억제제를 포함하는 조성물을 포장재와 함께 포함하는 제조품을 제공한다. 포장재는 조성물을 수납하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 임의로 조성물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 표시하는 라벨을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트를 제조하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 제공하기 위한 몇 개의 합성 반응식을 본 명세서에 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제조품을 사용하기 위한 방법을 제공한다.
하나의 구체예에서, 화합물, 조성물, 키트 및 제조품은 키나아제를 억제하기 위해 사용된다. 특히, 화합물, 조성물, 키트 및 제조품은 PLK 를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물, 조성물, 키트 및 제조품은, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 가지고 있는 질병 상태를 치료하기 위해 사용된다.
다른 구체예에서, 화합물은 대상체에 투여되는데, 여기서, 대상체 내의 키나아제 활성은 변형, 바람직하게는 감소한다.
다른 구체예에서, 화합물의 프로드럭(prodrug)은 생체 내에서 화합물로 전환되는 대상체 투여되고, 키나아제를 억제한다.
다른 구체예에서, 키나아제를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물이 대상체에 존재하도록 하여 생체 내에서 키나아제를 억제하는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에 투여함을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공하고, 여기서, 상기 제2 화합물이 생체 내에서 키나아제를 억제한다. 본 발명의 화합물은 상기 제1 또는 제2 화합물일 수 있는 것에 주목한다.
다른 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 키나아제에 의해 매개되거나 키나아제 억제제에 의해 치료되는 것으로 공지되어 있는, 환자의 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 가지고 있는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은, 본 발명에 따른 화합물이 질병 상태를 위한 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 가지고 있는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 제2 화합물이 질병 상태의 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 환자에 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물은 상기 제1 또는 제2 화합물일 수 있다는 것에 주목한다.
다른 구체예에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 가지고 있는 질병 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 화합물이 질병 상태의 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록, 본 발명에 따른 화합물을 대상체에 투여함을 포함한다.
다른 구체예에서, 키나아제에 의해 매개되거나 키나아제 억제제에 의해 치료되는 것으로 공지되어 있는 질병 상태의 치료에 사용하기 위한 의약품을 제조하기 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은, 이온화 형태 및 용매화물이 특정되어 있는지 그렇지 않은지에 관계없이 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 이온화 형태 (예, 염) 및 용매화물 (예, 수화물)을 포함할 작정이라는 것을 모든 상기 구체예에 관해서 주목하는데, 그 이유는 약제학적 제제를 이온화 또는 용매화 형태로 투여하는 것이 선행기술에 공지되어 있기 때문이다. 또한, 특정 입체화학이 구체화되지 않으면, 화합물의 인용은, 화합물이 개별 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재하는 지와는 무관하게 모든 가능한 입체이성질체 (예, 키랄 중심의 수에 의존하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 기하이성질체)를 포함할 작정이라는 것을 주목한다. 또한, 달리 특정되지 않으면, 화합물의 인용은 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포함할 작정이다. 특허청구범위에 관해서, 표현 "식을 포함하는 화합물", "식을 갖는 화합물" 및 "식의 화합물"은 그 화합물 및 모든 약제학적으로 허용가능한 이온화 형태 및 용매화물, 모든 가능한 입체이성질체, 및 모든 가능한 공명 형태 및 호변체를 포함할 작정이데, 단, 특정 청구항에서 달리 구체적으로 특정되지 않는 경우이다.
프로드럭은 투여되어 생체 내에서 변형되고, 본 발명의 따른 화합물로 될 수 있다는 것을 또한 주목한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 다양한 방법은, 프로드럭 전달의 특정화와는 무관하게, 본 발명에 따른 화합물로 생체 내에서 전환되는 프로드럭의 투여를 포함한다. 어떤 본 발명의 화합물은 키나아제를 억제하기 전에 생체 내에서 변형될 수 있고, 이에 따라 자체가 다른 화합물을 위한 프로드럭일 수 있다는 것을 또한 주목한다. 다른 화합물의 그와 같은 프로드럭은 자체로 독립적으로 키나아제 억제 활성을 가지거나 그렇지 않을 수 있다.
도1은 본 출원에서 참조되는 SEQ. ID Nos. 1-6 를 예증하고 있다.
정의들
달리 언급하지 않으면, 명세서 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어는 본 출원의 목적을 위해 하기의 의미를 가질 것이다.
명세서 및 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "하나"는, 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상물들을 포함한다는 것을 주목한다. 또한, 표준 화학 용어의 정의는 하기를 포함하는 참조 저술에서 발견될 수 있다: Carey 및 Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York. 또한, 달리 지적되지 않으면, 질량분석기, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법은 선행기술의 범위 내에서 이용된다.
"지환족"이란 비(non)-방향족 고리 구조를 포함하는 부분을 의미한다. 지환족 부분은 포화, 또는 하나, 둘 또는 그 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환족 부분은 또한 임의로 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 포함할 수 있다. 질소 원자는 임의로 4원화 또는 산화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 지환족 부분의 예는 하기를 갖는 부분을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다: (C3-8) 고리, 예컨대 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 및 시클로옥타디엔. 또한, 지환족 부분의 예는 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등을 포함한다.
"지방족"이란 구성성분 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 사슬 배열을 특징으로 하는 부분을 의미하고, 포화, 또는 하나, 둘 또는 그 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다.
"알케닐"이란 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 (-CR=CR'- 또는 -CR=CR'R''(여기서, R, R' 및 R'' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2-20)알케닐, (C2-15)알케닐, (C2-10)알케닐, (C2-5)알케닐 또는 (C2-3)알케닐일 수 있다. 대안적으로, "알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2)알케닐, (C3)알케닐 또는 (C4)알케닐일 수 있다.
"알케닐렌"이란 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합 (-CR=CR'-, 여기서, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알케닐렌의 예는 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 메틸렌-1,1-디일 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2-20) 알케닐렌, (C2-15) 알케닐렌, (C2-10) 알케닐렌, (C2-5) 알케닐렌 또는 (C2-3) 알케닐렌일 수 있다. 대안적으로, "알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2) 알케닐렌, (C3) 알케닐렌 또는 (C4) 알케닐렌일 수 있다.
"알콕시"란 추가 알킬 치환기를 갖는 산소 부분들의 의미한다. 본 발명의 알콕시 기는 임의 치환될 수 있다. 치환될 때, 알콕시에 대한 특정 기는 아미노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함한다. 임의 치환된 (C1-4)알콕시는 1 내지 6개의 그와 같은 치환기를 갖는다.
자체로 표현되는 "알킬"이란 탄소원자의 사슬을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미하는데, 임의로 하나 이상의 탄소원자는 산소 (참조 "옥사알킬"), 카르보닐 기 (참조 "옥소알킬"), 황 (참조 "티오알킬"), 및/또는 질소 (참조 "아자알킬")로 치환된다. (CX)알킬 및 (CX-Y)알킬이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 사슬에서 탄소원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, (C1-6)알킬은 1 내지 6개의 탄소의 사슬을 갖는 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등)을 포함한다. 다른 라디칼과 함께 표현되는 알킬 (예, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 등으로서)은 지적된 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미하거나, 원자가 지적되지 않을 때, 하나의 결합 (예, (C6-10)아릴(C1-3)알킬은, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등을 포함함)을 의미한다. 특정 구체예에서, "알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1-20)알킬, (C1-15)알킬, (C1-10)알킬, (C1-5)알킬, (C1-4)알킬 또는 (C1-3)알킬일 수 있다. 대안적으로, "알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1)알킬, (C2)알킬 또는 (C3)알킬일 수 있다. 치환될 때, 알킬에 대한 특정 기는 아미노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 포스포릭 (-OP(O)(OH)2) 산의 에스테르, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함한다. 임의 치환된 (C1-4)알킬 또는 (C1-10)알킬은 1 내지 6개의 그와 같은 치환기를 갖는다.
"알킬렌"이란, 달리 지적되지 않으면, 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미한다. (CX)알킬렌 및 (CX-Y)알킬렌이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 사슬에서 탄소원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, (C1-6)알킬렌은 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1-20)알킬렌, (C1-15)알킬렌, (C1-10)알킬렌, (C1-5)알킬렌 또는 (C1-3)알킬렌일 수 있다. 대안적으로, "알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1)알킬렌, (C2)알킬렌 또는 (C3)알킬렌일 수 있다.
"알킬리덴"이란 이중결합에 의해 모분자에 연결된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 의미한다. (CX)알킬리덴 및 (CX-Y)알킬리덴이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 사슬에서 탄소원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, (C1-6)알킬리덴은 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알킬리덴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1-20)알킬리덴, (C1-15)알킬리덴, (C1-10)알킬리덴, (C1-5)알킬리덴 또는 (C1-3)알킬리덴일 수 있다. 대안적으로, "알킬리덴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C1)알킬리덴, (C2)알킬리덴 또는 (C3)알킬리덴일 수 있다.
"알키닐"이란 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합 (-C≡C- 또는 -C≡CR, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기임)을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파르길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알키닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2-20)알키닐, (C2-15)알키닐, (C2-10)알키닐, (C2-5)알키닐 또는 (C2-3)알키닐일 수 있다. 대안적으로, "알키닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2)알키닐, (C3)알키닐 또는 (C4)알키닐일 수 있다.
"알키닐렌"이란 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합 (-CR≡CR'-, 여기서, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄소 사슬을 의미한다. 알키닐렌의 예는 에틴-1,2-디일, 피로핀-1,3-디일 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C2-20) 알키닐렌, (C2-15) 알키닐렌, (C2-10) 알키닐렌, (C2-5) 알키닐렌 또는 (C2-3) 알키닐렌일 수 있다. 대안적으로, "알키닐렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여(C2) 알키닐렌, (C3) 알키닐렌 또는 (C4) 알키닐렌일 수 있다.
"아미도"는 라디칼 -C(=O)-NR-, -C(=O)-NRR', -NR-C(=O)- 및/또는 -NR-C(=O)R' 을 의미하고, 여기서, 각 R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 추가 치환기이다. 질소에 부착될 때, R 은 전형적으로 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질소에 부착될 때, R' 은 전형적으로 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다. R' 이 치환된 (C1-4)알킬일 때, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다. R' 이 치환된 (C3-8)시클로알킬인 경우, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다. R' 이 치환된 헤테로(C3-6)시클로알킬일 때, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다.
"아미노"은 2개의 치환기를 갖는 질소 부분을 의미하고, 여기서, 예를 들어, 수소 또는 탄소원자는 질소에 부착된다. 예를 들어, 대표적인 아미노 기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH((C1-10)알킬), -N((C1-10)알킬)2, -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(아릴)2, -N(헤테로아릴)2, -NH(시클로알킬), -NH(헤테로시클로알킬) 등을 포함하고, 질소 상의 추가 치환기는 자체로 치환 또는 비치환될 수 있다. 추가 치환기가 (C1-4)알킬인 경우, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다. 추가 치환기가 (C-3-8)시클로알킬인 경우, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다. 추가 치환기가 헤테로(C3-6)시클로알킬인 경우, 그 위의 전형적인 치환기는 (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 및 임의 치환된 페닐이다. 임의로, 2개의 치환기는 또한 질소와 함께 고리를 형성할 수 있다. 달리 지적되지 않으면, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분에 대한 적당한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
"동물"이란 인간, 비(non)-인간 포유동물 (예, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비(non)-포유동물 (예, 새 등)을 포함한다.
"방향족"이란, 구성 원자가 4n+2 의 파이 전자의 총수를 가지거나, 방향족 특성을 가지거나 이중결합의 최대 수를 갖는 불포화의, 콘쥬게이트된 고리계를 만드는 부분을 의미한다. 방향족 고리는, 고리 원자가 단지 탄소원자일 수 있거나, 탄소 및 비(non)-탄소원자 (참조 "헤테로아릴")을 포함할 수 있다.
"아릴"이란 단일환 또는 다중환 고리 어셈블리를 의미하는데, 여기서, 각 고리는 방향족이거나, 하나 이상의 고리와 융합될 때 방향족 고리 어셈블리를 형성한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아니면 (예, N, S), 아릴은 헤테로아릴이다. (CX)아릴 및 (CX-Y)아릴이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 고리에서의 탄소원자의 수를 나타낸다. 특정 구체예에서, "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C3-14)아릴, (C3-10)아릴, (C3-7)아릴, (C8-10)아릴 또는 (C5-7)아릴일 수 있다. 대안적으로, "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C5)아릴, (C6)아릴, (C7)아릴, (C8)아릴, (C9)아릴 또는 (C10)아릴일 수 있다. 특히, 아릴은 페닐 및 나프틸이다. 치환될 때, 아릴에 대한 특정 기는 아미노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기이다. 임의 치환된 (C4-12)아릴은 1 내지 4개의 그와 같은 치환기를 갖는다.
"아자알킬"이란 상기에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미하는데, 단, 여기서, 알킬 사슬을 형성하는 하나 이상의 탄소원자는 치환 또는 비치환 질소 원자 (-NR- 또는 -NRR', 여기서, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기임)로 대체된다. 예를 들어, (C1-10)아자알킬은 1 내지 10개의 탄소 및 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 의미한다.
"비시클로알킬"이란 포화 또는 부분적 불포화 융합된, 스피로 또는 다리걸친 이중환 고리 어셈블리를 의미한다. 특정 구체예에서, "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C4-15)비시클로알킬, (C4-10)비시클로알킬, (C6-10)비시클로알킬, (C7-10)비시클로알킬 또는 (C8-10)비시클로알킬일 수 있다. 대안적으로, "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C8)비시클로알킬, (C9)비시클로알킬 또는 (C10)비시클로알킬일 수 있다.
"비시클로아릴"이란 융합된, 스피로 또는 다리걸친 이중환 고리 어셈블리를 의미하고, 여기서, 어셈블리를 포함하는 적어도 하나의 고리는 방향족이다. (CX)비시클로아릴 및 (CX-Y)비시클로아릴이 전형적으로 사용되는데, 여기서, X 및 Y 는 이중환 고리 어셈블리에서 탄소원자의 수를 나타내고, 고리에 직접 부착된다. 특정 구체예에서, "비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C4-15)비시클로아릴, (C4-10)비시클로아릴, (C6-10)비시클로아릴 또는 (C8-10)비시클로아릴일 수 있다. 대안적으로, "비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C8)비시클로아릴, (C9)비시클로아릴 또는 (C10)비시클로아릴일 수 있다.
본 명세서에 사용된 "다리걸친 고리 (bridging ring 또는 bridged ring)" 는 2개의 고리 모두에 공통적인 2개의 고리 원자가 서로 직접 결합되지 않는 이중환 또는 다중환 구조를 갖는 화합물을 형성하기 위해 다른 고리에 결합되는 고리를 의미한다. 다리걸친 고리를 갖는 공통적인 화합물의 비(non)-제한적인 예는 보르네올, 노르보르난, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 이중 고리계의 고리 하나 또는 둘 모두는 또한 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"카르바모일옥시"란 라디칼 -OC(O)NRR' 를 의미하고, 여기서, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기가다.
"카보사이클"이란 탄소원자로 이루어진 고리를 의미한다.
"카르보닐"이란 라디칼 -C(=O)- 및/또는 -C(=O)R 을 의미하고, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기이다. 카르보닐 라디칼이 산, 산 할라이드, 알데히드, 아미드, 에스테르, 및 케톤을 포함하는 상이한 카르보닐 기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 추가 치환될 수 있다는 것을 주목한다.
"카르보닐옥시"란 라디칼 R-C(=O)O- 를 의미하고, 여기서 치환기는 산소를 통해 부착되고, R 는 수소 또는 추가 치환기, 특히 임의 치환된 (C1-4)알킬 또는 임의 치환된 페닐이다.
"카르복시"는 라디칼 -C(=O)-O- 및/또는 -C(=O)-OR 을 의미하고, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기이다. 카르복시 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있고, 즉, 산소는 보호기로 치환된다는 것을 주목한다. 카르복시 부분에 대한 적당한 보호기는 벤질, tert-부틸 등을 포함한다.
"시아노"는 라디칼 -CN 을 의미한다.
"시클로알킬"이란 비(non)-방향족, 포화 또는 부분적 불포화, 단일환, 이중환 또는 다중환 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)시클로알킬 및 (CX-Y)시클로알킬이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 고리 어셈블리에서 탄소원자의 수를 나타낸다. 예를 들어, (C3-10)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C3-14)시클로알킬, (C3-10)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬, (C8-10)시클로알킬 또는 (C5-7)시클로알킬일 수 있다. 대안적으로, "시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C5)시클로알킬, (C6)시클로알킬, (C7)시클로알킬, (C8)시클로알킬, (C9)시클로알킬 또는 (C10)시클로알킬일 수 있다. 치환될 때, 시클로알킬에 대한 특정 기는 아미노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 포스포릭 (-OP(O)(OH)2) 산의 에스테르, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함한다. 임의 치환된 (C3-8)알킬은 1 내지 5개의 그와 같은 치환기를 갖는다.
"시클로알킬렌"이란 2가의, 포화 또는 부분적 불포화, 단일환, 이중환 또는 다중환 고리 어셈블리를 의미한다. (CX)시클로알킬렌 및 (CX-Y)시클로알킬렌이 전형적으로 사용되고, 여기서, X 및 Y 는 고리 어셈블리에서 탄소원자의 수를 나타낸다. 특정 구체예에서, "시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C3-14)시클로알킬렌, (C3-10)시클로알킬렌, (C3-7)시클로알킬렌, (C8-10)시클로알킬렌 또는 (C5-7)시클로알킬렌일 수 있다. 대안적으로, "시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 (C5)시클로알킬렌, (C6)시클로알킬렌, (C7)시클로알킬렌, (C8)시클로알킬렌., (C9)시클로알킬렌 또는 (C10)시클로알킬렌일 수 있다.
"질환", "장애" 및 "상태"는 구체적으로 동물 또는 그의 일부분의 어떤 건강하지 않은 상태를 포함하고, 의료, 또는 동물에 적용된 수의(獸醫) 요법에 의해 야기될 수 있거나 그에 부수적인 건강하지 않은 상태, 즉, 그와 같은 요법의 "부작용"을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "융합 고리"란 2개의 고리 모두에 공통적인 고리 원자가 서로 직접 결합되는 이중환 구조를 갖는 화합물을 형성하기 위해 다른 고리에 결합되는 고리를 의미한다. 공통적인 융합 고리의 비(non)-제한적인 예는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 펜안트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등을 포함한다. 융합 고리계를 갖는 화합물은 포화, 부분 포화, 카보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족 화합물 등일 수 있다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이도를 의미한다.
"헤테로알킬"이란 본 출원에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 단, 알킬 사슬 내의 하나 이상의 원자는 헤테로원자이다. 특정 구체예에서, "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-20)알킬, 헤테로(C1-15)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, 헤테로(C1-5)알킬, 헤테로(C1-3)알킬 또는 헤테로(C1-2)알킬일 수 있다. 대안적으로, "헤테로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1)알킬, 헤테로(C2)알킬 또는 헤테로(C3)알킬일 수 있다.
"헤테로아릴"이란 단일환, 이중환 또는 다중환 방향족 기를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다. 단일환 헤테로아릴은 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 질소 원자는 임의로 4원화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 하기로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸. "헤테로아릴"은 이중환 또는 트리시클릭 고리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 여기서 헤테로아릴 고리는 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 및 다른 단일환 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 고리에 융합된다. 이들 이중환 또는 트리시클릭 헤테로아릴은 하기로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈아진, 퀸옥살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 2-옥소인돌린, 벤족사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 펜아진, 펜오티아젠, 펜옥사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리디논, 벤조[b][1,4]옥사진, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔. 이중환 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 기 자체, 또는 이것이 융합된 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬 기를 통해 모분자에 부착될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 구체예에서, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-10)아릴, 헤테로(C1-13)아릴, 헤테로(C2-13)아릴, 헤테로(C2-6)아릴, 헤테로(C3-9)아릴 또는 헤테로(C5-9)아릴일 수 있다. 대안적으로, "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C3)아릴, 헤테로(C4)아릴, 헤테로(C5)아릴, 헤테로(C6)아릴, 헤테로(C7)아릴, 헤테로(C8)아릴 또는 헤테로(C9)아릴일 수 있다. 치환될 때, 헤테로아릴에 대한 특정 기는 아미노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함한다. 임의 치환된 헤테로(C1-10)아릴은 1 내지 4개의 그와 같은 치환기를 갖는다. 질소 함유 헤테로아릴은 질소 상에서, 특히 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 카르복시, 및 임의 치환된 페닐로 치환될 수 있고 생각된다.
"헤테로원자"란 탄소원자가 아닌 원자를 의미한다. 헤테로원자의 특정 예는 질소, 산소, 및 황을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로원자 부분"은 그 부분이 부착된 원자가 탄소가 아닌 부분을 포함한다. 헤테로원자 부분의 예는 -NR-, -N+(O-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)2- 을 포함하는데, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기이다.
"헤테로비시클로알킬"이란 본 출원에서 정의된 바와 같은 비시클로알킬을 의미하고, 단, 고리 내의 하나 이상의 원자는 헤테로원자이다. 예를 들어, 본 출원에서 사용된 바와 같은 헤테로(C9-12)비시클로알킬 3-아자-비시클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, "헤테로비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-14)비시클로알킬, 헤테로(C4-14)비시클로알킬, 헤테로(C4-9)비시클로알킬 또는 헤테로(C5-9)비시클로알킬일 수 있다. 대안적으로, "헤테로비시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C5)비시클로알킬, 헤테로(C6)비시클로알킬, 헤테로(C7)비시클로알킬, 헤테로(C8)비시클로알킬 또는 헤테로(C9)비시클로알킬일 수 있다.
"헤테로비시클로아릴"이란 본 출원에서 정의된 바와 같은 비시클로아릴을 의미하고, 단, 고리 내의 하나 이상의 원자는 헤테로원자이다. 예를 들어, 본 출원에 사용된 바와 같은 헤테로(C4-12)비시클로아릴은 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, "헤테로비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-14)비시클로아릴, 헤테로(C4-14)비시클로아릴, 헤테로(C4-9)비시클로아릴or 헤테로(C5-9)비시클로아릴일 수 있다. 대안적으로, "헤테로비시클로아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C5)비시클로아릴, 헤테로(C6)비시클로아릴, 헤테로(C7)비시클로아릴, 헤테로(C8)비시클로아릴 또는 헤테로(C9)비시클로아릴일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"이란 본 출원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하고, 단, 고리를 형성하는 하나 이상의 원자는 N, O, 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이다. 헤테로시클로알킬의 비(non)-제한적인 예는 아제티디닐, 피페리딜, 모르폴릴, 피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함한다. 특정 구체예에서, "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-13)시클로알킬, 헤테로(C1-9)시클로알킬, 헤테로(C1-6)시클로알킬, 헤테로(C5-9)시클로알킬 또는 헤테로(C2-6)시클로알킬 또는 헤테로(C3-6)시클로알킬일 수 있다. 대안적으로, "헤테로시클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C2)시클로알킬, 헤테로(C3)시클로알킬, 헤테로(C4)시클로알킬, 헤테로(C5)시클로알킬, 헤테로(C6)시클로알킬, 헤테로(C7)시클로알킬, 헤테로(C8)시클로알킬 또는 헤테로(C9)시클로알킬일 수 있다. 치환될 때, 헤테로시클로알킬에 대한 특정 기는 아미노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 옥소, 포스포릭 (-OP(O)(OH)2) 산의 에스테르, 및 임의 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함한다. 임의 치환된 헤테로(C3-6)알킬은 1 내지 5개의 그와 같은 치환기를 갖는다. 질소 함유 헤테로시클로알킬은 질소 상에서, 특히 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 카르복시, 및 임의 치환된 페닐로 치환될 수 있다고 생각된다.
"헤테로시클로알킬렌"이란 본 출원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬렌을 의미하고, 단, 하나 이상의 고리 멤버 탄소원자는 헤테로원자에 의해 대체된다. 특정 구체예에서, "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C1-13)시클로알킬렌, 헤테로(C1-9)시클로알킬렌, 헤테로(C1-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-9)시클로알킬렌 또는 헤테로(C2-6)시클로알킬렌일 수 있다. 대안적으로, "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 표시하여 헤테로(C2)시클로알킬렌, 헤테로(C3)시클로알킬렌, 헤테로(C4)시클로알킬렌, 헤테로(C5)시클로알킬렌, 헤테로(C6)시클로알킬렌, 헤테로(C7)시클로알킬렌, 헤테로(C8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C9)시클로알킬렌일 수 있다.
"히드록시"란 라디칼 -OH 을 의미한다.
"IC50"이란 표적 효소의 억제율 50% 를 산출하는 억제제의 몰농도를 의미한다.
"이미노"란 라디칼 -CR(=NR') 및/또는 -C(=NR')- 을 의미하고, 여기서, R 및 R' 각각은 독립적으로 수소 또는 추가 치환기, 특히 임의 치환된 (C1-4)알킬이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합의 본성 또는 서열 또는 공간 내의 원자들의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간 내에 원자들의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 다른 것의 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고, 비중첩 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때때로 "광학이성질체"라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된는 탄소원자를 "키랄 중심"이라고 한다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대 키랄특성의 2개의 거울상이성질 형태를 갖는다. 2개의 거울상이성질체 형태의 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다. 하나의 키랄 중심 보다 많은 것을 갖는 화합물은 2 n -1 거울상이성질체 쌍을 갖는데, 여기서, n 은 키랄 중심의 수이다. 하나의 키랄 중심 보다 많은 것을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물" ("부분입체이성질체 혼합물"이라 함)로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 그 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 한다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 거울상이성질체는 그의 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 하고, Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S-정렬(sequencing) 규칙에 의해 기재된다. 입체화학의 명명법에 대한 협정, 및 입체화학의 결정과 분리 방법은 선행기술에 공지되어 있다 (예, 참고 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992).
"이탈기"란 합성 유기 화학에서 그와 종래에 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 반응 (예, 알킬화) 상태 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로 (예, F, Cl, Br 및 I), 알킬 (예, 메틸 및 에틸) 및 설포닐옥시 (예, 메실옥시, 에탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 토실옥시), 티오메틸, 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 테트라할로포스폭시, 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
2개의 다른 부분 사이의 "X 원자를 분리를 제공하는 부분" 및 "X 원자를 분리를 제공하는 링커"란, 2개의 다른 부분을 직접 연결하는 원자의 사슬이 그 길이가 X 원자인 것을 의미한다. 범위 (예, X1-X2)로서 주어질 때, 원자의 사슬은 그 길이가 적어도 X1, 및 X2 원자 이하이다. 원자의 사슬은 예를 들어, 탄소, 질소, 황 및 산소 원자를 포함하는 원자들의 조합으로부터 형성된다고 생각된다. 또한, 각 원자는 원자가가 허용되는 바와 같이 하나 이상의 치환기에 임의로 결합될 수 있다. 또한, 원자의 사슬은 고리의 일부분을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 구체예에서, 2개의 다른 부분 (R 및 R') 사이에서 X 원자 분리를 제공하는 부분은 R-(L)X-R' 로 나타낼수 있는데, 각각의 L 는 CR''R''', NR'''', O, S, CO, CS, C=NR''''', SO, SO2 등으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R'', R''', R'''' 및 R''''' 중 임의 2개 이상은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성할 수 있다. 링커는 적합한 화합물로 얻기 위한 것이다. 여기서, 용어 "적합한"이란 생산, 회수 및 보관에 의해 실질적으로 변형되지 않은 화합물을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 그 용어로부터 퍼옥시드, 티오퍼옥시드, 케탈, 아미날(aminal), 케텐 등은 제외된다.
"니트로"란 라디칼 -NO2 을 의미한다.
"옥사알킬"이란 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하는데, 알킬 사슬을 형성하는 하나 이상의 탄소원자가 산소 원자 (-O- 또는 -OR, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기임)로 대체되는 경우는 제외된다. 예를 들어, 옥사(C1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 및 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 사슬을 의미한다.
"옥소"란 부착된 다른 치환기에 따라 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 또는 산의 카르보닐 기일 수 있는 카르보닐 기를 얻기 위해, 이중결합된 산소로 치환된 탄소원자를 의미한다.
"옥소알킬"이란 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하는데, 알킬 사슬을 형성하는 하나 이상의 탄소원자는 카르보닐 기 (-C(=O)- 또는 -C(=O)-R, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기임)로 대체되는 경우는 제외된다. 카르보닐 기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산, 또는 산 할라이드일 수 있다. 예를 들어, 옥소(C1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소원자 및 하나 이상의 카르보닐 기를 포함하는 사슬을 의미한다.
"옥시"란 라디칼 -O- 또는 -OR 을 의미하는데, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기이다. 따라서, 옥시 라디칼은 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 카르보닐옥시를 포함하는 상이한 옥시 기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 추가 치환될 수 있다는 것을 주목한다.
"약제학적으로 허용가능한"이란, 사용된 양이 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 비생물학적으로 바람직한 약제학적 조성물의 제조에 유용하다는 것을 의미하고, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의 용도에 대해 허용되는 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 약제학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그와 같은 염 하기로 형성된 산 부가 염을 포함한다: 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 헵타노산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵타노산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등.
약제학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 나트륨 히드록시드, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 알루미늄 히드록시드 및 칼슘 히드록시드를 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"임의 치환된 페닐"이란 아미노, 임의 치환된 Cl-4 알킬, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 아미도, 아미노, 카르복시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기를 임의로 갖는 페닐 기를 의미한다.
"옥시카르보닐"이란 라디칼 R-O(=O)C- 을 의미하는데, 여기서, 치환기는 탄소를 통해 부착되고, R 은 추가 치환기, 특히 임의 치환된 (C1-4)알킬이다.
"다중환 고리"는 이중환 및 다중환 고리를 포함한다. 다중환 고리를 포함하는 개별 고리는 융합된, 스피로 또는 다리걸친 고리일 수 있다.
"프로드럭"란 생체 내에서 물질대사적으로 본 발명에 따른 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드럭 자체는 주어진 표적 단백질에 대해 활성을 가지거나 또한 그렇지 않을 수 있다. 예를 들어, 히드록시 기를 포함하는 화합물은 생체 내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체 내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적당한 에스테르는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토네이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르 등을 포함한다. 마찬가지로, 아민 기를 포함하는 화합물은 생체 내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여될 수 있다.
"보호된 유도체"란 반응 부위(들)이 보호기로 차단된 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에 유용하거나, 자체로 억제제로서 활성적일 수 있다. 적당한 보호기의 포괄적인 목록은 T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999 에 발견될 수 있다.
"고리" 및 "고리 어셈블리"이란 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 시스템을 의미하고, 방향족 및 비(non)-방향족 시스템을 포함한다. 상기 시스템은 단일환, 이중환 또는 다중환일 수 있다. 또한, 이중환 및 다중환 시스템에 대해, 다중환 고리를 포함하는 개별 고리는 융합된, 스피로 또는 다리걸친 고리일 수 있다.
"대상체" 및 "환자"는 인간, 비(non)-인간 포유동물 (예, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비(non)-포유동물 (예, 새 등)을 포함한다. 특정 대상체 또는 환자는 인간이다.
"생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기"는 가수분해 및 수소첨가공정을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 효소학적 또는 화학적 수단에 의해 수소 원자로 전환될 수 있는 어떤 기를 의미한다. 그 예는 가수분해성 기, 예컨대 아실 기, 옥시카르보닐 기를 갖는 기, 아미노산 잔기, 펩타이드 잔기, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라히드로-피라닐, 디페닐포스피닐 등을 포함한다. 아실 기의 예는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸 등을 포함한다. 옥시카르보닐 기를 갖는 기들의 예는 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 [(CH3)3C-OCO-], 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, β-(p-톨루엔설포닐)에톡시카르보닐 등을 포함한다. 적당한 아미노산 잔기의 예는 아미노산 잔기 자체, 및 보호기로 보호된 아미노산 잔기를 포함한다. 적당한 아미노산 잔기는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: Gly (글리신), Ala (알라닌; CH3CH(NH2)CO-), Arg (아르기닌), Asn (아스파라긴), Asp (아스파르트산), Cys (시스테인), Glu (글루탐산), H는 (히스티딘), Ile (이소류신), Leu (류신; (CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-), Lys (리신), Met (메티오닌), Phe (페닐알라닌), Pro (프롤린), Ser (세린), Thr (트레오닌), Trp (트립토판), Tyr (티로신), Val (발린), Nva (노르발린), Hse (호모세린), 4-Hyp (4-히드록시프롤린), 5-Hyl (5-히드록실리신), Orn (오르니틴) 및 β-Ala 의 잔기. 적당한 보호기의 예는 하기를 포함하는, 펩타이드 합성에 전형적으로 사용되는 것을 포함한다: 아실 기 (예컨대 포르밀 및 아세틸), 아릴메틸옥시카르보닐 기 (예컨대 벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐), t-부톡시카르보닐 기 [(CH3)3C-OCO-] 등. 적당한 펩타이드 잔기는 2개 내지 5개, 임의로 2개 내지 3개의 상기 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드 잔기를 포함한다. 그와 같은 펩타이드 잔기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: Ala-Ala [CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-], Gly-Phe, Nva-Nva, Ala-Phe, Gly-Gly, Gly-Gly-Gly, Ala-Met, Met-Met, Leu-Met 및 Ala-Leu 와 같은 펩타이드의 잔기. 이들 아미노산 또는 펩타이드의 잔기는 D-형, L-형 또는 그의 혼합물의 입체화학 배열로 존재할 수 있다. 또한, 아미노산 또는 펩타이드 잔기는 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 비대칭 탄소원자를 갖는 적당한 아미노산 잔기의 예는 Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr 및 Tyr 의 잔기를 포함한다. 비대칭 탄소원자를 갖는 펩타이드 잔기는 비대칭 탄소원자를 갖는 하나 이상의 구성성분 아미노산 잔기를 갖는 펩타이드 잔기를 포함한다. 적당한 아미노산 보호기의 예는 하기를 포함하는, 펩타이드 합성에 전형적으로 사용되는 것을 포함한다: 아실 기 (예컨대 포르밀 및 아세틸), 아릴메틸옥시카르보닐 기 (예컨대 벤질옥시카르보닐 및 p-니트로벤질옥시카르보닐), t-부톡시카르보닐 기 [(CH3)3C-OCO-] 등. "생체 내에서 수소로 전환가능한" 치환기의 다른 예는 환원적으로 제거가능한 수소첨가성 기를 포함한다. 적당한 환원적으로 제거가능한 수소첨가성 기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 아릴설포닐 기 (예컨대 o-톨루엔설포닐); 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸 기 (예컨대 벤질, 트리틸 및 벤질옥시메틸); 아릴메톡시카르보닐 기 (예컨대 벤질옥시카르보닐 및 o-메톡시-벤질옥시카르보닐); 및 할로게노에톡시카르보닐 기 (예컨대 β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐 및 β-아이도에톡시카르보닐).
"치환 또는 비치환"이란, 주어진 부분이 이용가능한 원자가(비치환됨)를 통해 수소 치환기만으로 이루어질 수 있거나, 주어진 부분의 명칭에 의해 특정화되지 않은 이용가능한 원자가 (치환됨)를 통해 하나 이상의 비(non)-수소 치환기를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 이소프로필은 -CH3 에 의해 치환된 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비(non)-수소 치환기는 치환되도록 특정된 주어진 부분의 원자에 결합할 수 있는 어떤 치환기일 수 있다. 치환기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 알데히드, 지환족, 지방족, (C1-10)알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미도, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 비시클로알킬, 비시클로아릴, 카르바모일옥시, 카보시클릴, 카르복실, 카르보닐 기, 카르보닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로비시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥시카르보닐, 옥사알킬, 및 옥소알킬 부분, 이의 각각은 또한 임의로 치환 또는 비치환될 수 있다. 하나의 특정 구체예에서, 치환기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴. 또한, 치환기 자체는 추가 치환기에 의해 임의 치환된다. 하나의 특정 구체예에서, 추가 치환기의 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴.
"설피닐"이란 라디칼 -SO- 및/또는 -SO-R 을 의미하고, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기, 특히 (C1-4)알킬 및 임의 치환된 페닐이다. 설피닐 라디칼이 다양한 치환기와 추가 치환되어 설핀산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르, 및 설폭시드를 포함하는 상이한 설피닐 기를 형성할 수 있다는 것을 주목한다.
"설포닐"이란 라디칼 -SO2- 및/또는 -SO2-R 을 의미하고, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기, 특히 (C1-4)알킬 및 임의 치환된 페닐이다. 설포닐 라디칼이 다양한 치환기로 추가 치환되어 설폰산, 설폰아미드, 설포네이트 에스테르, 및 설폰을 포함하는 상이한 설포닐 기를 형성할 수 있다는 것을 주목한다.
"치료적 유효량"이란, 질환을 치료하기 위해 동물에 투여될 때, 질환의 그와 같은 치료를 달성하는데 충분한 양을 의미한다.
"티오"란 황에 의한 산소의 치환을 나타내고, -SR, -S- 및 =S 함유 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
"티오알킬"이란 상기에서 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 단, 알킬 사슬을 형성하는 하나 이상의 탄소원자는 황 원자 (-S- 또는 -S-R, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기임)로 대체된다. 예를 들어, 티오(C1-10)알킬은 1 내지 10개의 탄소 및 하나 이상의 황 원자를 포함하는 사슬을 의미한다.
"티오카르보닐"이란 라디칼 -C(=S)- 및/또는 -C(=S)-R 을 의미하고, 여기서, R 는 수소 또는 추가 치환기이다. 티오카르보닐 라디칼은 다양한 치환기로 추가 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르, 및 티오케톤을 포함하는 상이한 티오카르보닐 기를 형성할 수 있다는 것을 주목한다.
"치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료한다"란 본 발명의 화합물의 어떤 투여를 의미하고, 하기:
질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환의 병리 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내고 있지 않은 동물에게서 질환이 발생하는 것을 방지하는 것,
질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질환을 억제하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후학의 추가 진전을 정지시키는 것), 또는
질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 동물에게서 질환을 개선하는 것 (즉, 병리학 및/또는 징후학을 역전시키는 것)
를 포함하고, 본 명세서에 기재된 상태의 진전을 느리게 하고, 중단시키고, 정지시키고, 제어하고 또는 멈추게 함을 제공하는 모든 과정을 포함하지만, 반드시 모든 증상의 완전한 제거 또는 질환의 치료를 나타내는 것은 아니다.
특정된 것의 범위를 넘은 추가 치환기가 포함될 수 있다는 의미에서 제한이 없는 것으로 정의가 해석되어야 하는, 본 명세서에서 제공된 모든 정의에 관해서 주목한다. 따라서, C1 알킬은 하나의 탄소원자가 있다는 것을 나타내지만, 탄소원자 상의 치환기가 무엇인지를 나타내지는 않는다. 따라서, (C1)알킬은 메틸 (즉, -CH3), 및 -CRR'R'' (여기서, R, R', 및 R'' 각각은 독립적으로 수소, 또는 탄소에 부착된 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 추가 치환기일 수 있음)를 포함한다. 따라서, CF3, CH2OH 및 CH2CN 은 예를 들어 모든 (C1)알킬류이다. 마찬가지로, 용어들, 예컨대 알킬아미노 등은 디알킬아미노 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 만드는 원자들은 그와 같은 원자들의 모든 동위원소를 포함할 작정이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 동위원소는 동일한 원사 수를 갖지만 질량 수가 상이한 원자들를 포함한다. 일반적인 예에 의해, 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 13C 및 14C 를 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 키나아제를 억제하기 위해 사용될 수 있는 화합물, 특히, 폴로형 키나아제 (여기서는 PLK 라 칭함)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 키트 및 제조품에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 동일한 단백질 패밀리의 다른 멤버에 대해 활성을 가질 수 있고, 따라서 이들 다른 패밀리 멤버와 관련 질병 상태를 다루기 위해 사용될 수 있다는 것을 주목한다.
PLK 의 조절장애는 하기와 같은 범위를 시사한다: 과잉증식성 장애; 암 (예, 고형물 종양, 백혈병, 림프종, 비소세포 폐암 및 식도 암종); 염증성 및 자가면역 질환들 (예, 건선, 탈모증; 다발성 경화증; 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 창상 치유); 화학치료제에 의해 야기된 탈모증 및 점막염; 심혈관 질환들 (예, 협착증, 동맥경화증, 재협착증, 및 비대); 바이러스, 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염성 질환들 (예, 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 카포시(Karposi) 육종, HIV 질환들); 신장 질환들 (예, 사구체신염); 만성 및 급성 신경변성 질환들 (예, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS, 치매, 알츠하이머병, 뇌의 허혈 및 신경손상); 피부 질환들 (예, 건선); 뼈 질환들; 방사선, UV 치료 및/또는 세포증식억제 치료에 의해 야기된 DNA 손상으로부터 증식 세포 (예, 모발, 장(腸), 혈액 및 전구 세포)의 보호.
본 발명의 화합물은 또한 다른 단백질 키나아제 패밀리 멤버에 대해 억제 활성을 가질 수 있고, 따라서 이들 다른 패밀리 멤버와 관련 질병 상태를 다루기 위해 사용될 수 있다는 것을 주목한다.
폴로형 키나아제 억제제
하나의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00001

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R7, 및 L 이 부착되는 질소 사이에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 을 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R32 및 R33 는 함께 X 를 형성하고, 또는 R32 및 R33 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
X 는 C-R40, NR14, O, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는 R2, R5, R6, R9, R10, R32 및 R33 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
p 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 는 -CONJ34 -, -NJ34 CO -, -NJ34 -, -SO2NJ34 -, -NJ34SO2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
J34 는 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35 는 아미노, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, (C7-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
q 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 는 (C1-4)알킬, (C1-4)아자알킬, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
r 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 이 임의 치환된 (C1-4)알킬 및 임의 치환된 (C1-4)아자알킬일 때, R37 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬이고;
R36 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
R40 는 2수소, 할로, 니트로, 시아노, (C1-10)알콕시, 및 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00002

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R7, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R5, R6, R9 및 R10 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00003

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고, 또는 R5, R6, R15 및 R16 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00004

한층 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00005

추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00006

상기 식에서,
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
더욱 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00007

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고 (m-2 는 여기에서 -2로 정의된 m 인 것으로 이해된다);
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00008

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R18 는 수소, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00009

상기 식에서,
X 는 O 이고;
L 은 부재이고;
m 은 2 및 3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;;
R17 는 할로이고;
R17a 는 수소, 할로, 및 임의 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18 는 아미노이다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00010

상기 식에서,
X 는 O 이고;
L 은 부재이고;
R17a 는 수소, 할로, 및 임의 치환된 알콕시이고;
R17b 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18 는 아미노이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00011

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00012

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
한층 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00013

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
R21 및 R22 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R5, R6, R15, R16, R21 및 R22 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00014

더욱 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00015

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고, 또는 R5, R6, R15 및 R16 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00016

다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00017

더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00018

상기 식에서,
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
한층 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00019

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00020

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R18 는 수소, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
더욱 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00021

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00022

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00023

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
R21 및 R22 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R5, R6, R15, R16, R21 및 R22 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00024

한층 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00025

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고, 또는 R6, R15 및 R16 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00026

더욱 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00027

한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00028

상기 식에서,
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00029

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 및 R17b 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00030

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R18 는 수소, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00031

상기 식에서,
m 은 2 및 3 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;;
R17 는 할로이고;
R17a 는 수소, 할로, 및 임의 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18 는 아미노이다.
더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00032

상기 식에서,
X 는 O 이고;
L 은 부재이고;
R17a 는 수소, 할로, 및 임의 치환된 알콕시이고;
R17b 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18 는 아미노이다.
한층 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00033

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00034

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
더욱 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00035

상기 식에서,
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
R21 및 R22 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R6, R15, R16, R21 및 R22 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00036

상기 식에서,
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R15 및 R16 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00037

더욱 다른 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00038

p 가 0 일 때, R34, R35, R36, 및 R37 모두는 부재한 것으로 이해된다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00039

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 은 1 이고;
L 은 부재이고;
R1 는 수소, 알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-4)알킬, 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 임의 치환된 (C4-12)아릴이고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 및 임의 치환된 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X 는 O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 는 -CONJ34 이고;
J34 는 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35 는 (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, (C7-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
q 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 는 (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
r 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 이 임의 치환된 (C1-4)알킬일 때, R37 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬이고;
R36 이 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00040

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 은 1 이고;
L 은 부재이고;
R1 는 수소, 알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-4)알킬, 및 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (Cl-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의 치환된 (C4-12)아릴이고;
R9 및 R10 은 수소이고;
p 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 는 -CONJ34 이고;
J34 는 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35 는 (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, (C7-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
q 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 는 (C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
r 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 이 임의 치환된 (C1-4)알킬일 때, R37 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬이고;
R36 이 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00041

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 은 1 이고;
L 은 부재이고;
R1 는 수소, 알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-4)알킬, 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (Cl-4)알킬, (C1-4)알콕시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의 치환된 (C4-12)아릴이고;
R9 및 R10 은 수소이고;
p 는 1 이고;
R34 는 -CONJ34 이고;
J34 는 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
p 는 1 이고;
R35 는 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q 는 1 이고;
R36 는 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬이고;
r 은 1 이고;
R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이다.
한층 추가의 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00042

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고; 또는 R2, R5, R6, R9, 및 R10 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
p 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R34 는 -CONJ34 -, -NJ34 CO -, -NJ34 -, -SO2NJ34 -, -NJ34 SO2- 로 이루어진 군으로부터 선택되고,
J34 는 수소 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R35 는 아미노, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-6)시클로알킬, (C7-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
q 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 는 (C1-4)알킬, (C1-4)아자알킬, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
r 는 0 및 1 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 이 임의 치환된 (C1-4)알킬 및 임의 치환된 (C1-4)아자알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬이고;
R36 이 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
R38 는 플루오로 또는 클로로이고;
s 는 0, 1, 2, 3, 및 4 이고;
R39 는 아미노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 임의 치환된 (C1-4)알킬, 아미도, 카르복시, 시아노, (C3-8)시클로알킬, 할로, 히드록시, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
그와 같은 화합물은 다중약제 저항성 종양에 대한 감수성을 감소시키는 것으로 기대된다.
특히, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00043

상기 식에서,
n 은 1 이고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
R1 는 수소, (C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 은 수소이고;
R19 및 R20 각각은 수소, 아미노, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R38 는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s 는 0, 1, 2, 3, 및 4 이고;
각 R39 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
특히, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00044

상기 식에서,
n 은 1 이고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
R1 는 수소, (C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 은 수소이고;
R19 는 수소이고;
R20 은 임의 치환된 헤테로(C3-12)시클로알킬이고;
R38 는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s 는 0, 1, 2, 3, 및 4 이고;
각 R39 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
특히, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00045

상기 식에서,
n 은 1 이고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
R1 는 수소, (C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 은 수소이고;
R35 는 (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬, (C7-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R36 는 (C1-4)알킬, (C1-4)아자알킬, (C3-8)시클로알킬, 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R36 이 임의 치환된 (C1-4)알킬 및 임의 치환된 (C1-4)아자알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬이고;
R36 이 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬 및 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 때, R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
R38 는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s 는 0, 1, 2, 3, 및 4 이고;
각 R39 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 및 헤테로(C1-10)아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
특히, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00046

상기 식에서,
n 은 1 이고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
R1 는 수소, (C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소 및 임의 치환된 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 는 수소, (C1-10)알킬, 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 은 수소이고;
R35 는 임의 치환된 (C3-8)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R36 는 임의 치환된 헤테로(C3-8)시클로알킬이고;
R37 은 임의 치환된 (C1-4)알킬이고;
R38 는 플루오로 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
s 는 0, 1, 및 2 이고;
각 R39 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, (C1-4)알콕시, (C1-14)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
추가 구체예에서, 본 발명의 PLK 억제제는 하기 식의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00047

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R7, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R31 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R5, R6, R9 및 R10 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-시클로프로필-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
N-(아제판-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제판-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
9-시클로펜틸-2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
6-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-2-(2-옥소인돌린-6-일아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
2-(1H-인돌-5-일아미노)-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-2-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
3-클로로-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
(1R,4R)-4-(4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)시클로헥실 2수소 포스페이트;
N-(아제판-4-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((cis)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
9-시클로헥실-7,7-디플루오로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N',N'-디메틸벤조히드라지드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-모르폴리노벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-시클로프로필-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산;
4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-((R)-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
(R)-2-(4-(4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)피페리딘-1-일)에틸 2수소 포스페이트;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
N-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시벤조산;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조산;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;
N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-5-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-시클로펜틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
9-시클로펜틸-2-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
9-시클로펜틸-2-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
9-시클로펜틸-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥소l-4-일아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시에틸)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-에틸-3-메톡시벤즈아미드
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N',N'-디메틸벤조히드라지드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1S,2S)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1S,2RS)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-모르폴리노벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-옥소아제판-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤즈아미드;
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드; 및
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1S,2RS)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드; 및
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드.
본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로헥실-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로부틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드;
4-((R)-9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-N-((R)-피페리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드;
4-((R)-9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드;
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-(프로프-1-이닐)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로헥실-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
(S)-4-(9-시클로부틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 및
N-(아제판-4-일)-4-((R)-9-시클로펜틸-7-에티닐-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
4-(5-시클로펜틸-7,7-디플루오로-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-d]피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-3-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(5-시클로펜틸-7-플루오로-7-메틸-6,7-디히드로-5H-이미다조[1,2-d]피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-3-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4-플루오로-4-메틸-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b][1,2,4]트리아졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4-플루오로-4-메틸-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b][1,2,4]트리아졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4,4-디플루오로-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b]테트라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-시클로펜틸-4-플루오로-4-메틸-5,6-디히드로-4H-피리미도[4,5-b]테트라졸로[1,5-d][1,4]디아제핀-8-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-6-(히드록시이미노)-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-6-(히드록시이미노)-5,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-(시아노이미노)-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(6-(시아노이미노)-9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-6-(메톡시이미노)-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-6-(메톡시이미노)-5,7-디메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-(니트로이미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드; 및
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-(니트로이미노)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
(4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐)메탄올; 및
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드.
더욱 또한, 본 발명에 따른 화합물의 특정 예는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
3-(시클로펜틸(2-(2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)페닐아미노)-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로프로파노산; 및
3-(시클로펜틸(2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)페닐아미노)-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로프로파노산.
그의 다른 측면에서, 본 발명은 PLK 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00048
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00049
의 화합물을 식
Figure 112013110322760-pct00050
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00051
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00052
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 식 R2-Z3 의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00053
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 식 R7-L-NR3H 의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R7, 및 L 이 부착되는 질소 사이에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R7 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고; 또는 R5, R6, R9 및 R10 중 임의 2개는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
Z1, Z2 및 Z3 각각은 독립적으로 이탈기이다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00054
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00055
의 화합물을 식
Figure 112013110322760-pct00056
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00057
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00058
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 식 R2-Z3 의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00059
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00060
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
Z1 및 Z3 각각은 독립적으로 이탈기이다.
더욱 다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00061
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00062
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00063
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00064
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00065
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00066
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00067
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00068
의 제6 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00069
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00070
의 제7 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00071
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00072
의 제8 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제7 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00073
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체 내에서 히드록실로 전환가능한 치환기이고;
Z3 는 이탈기이다.
한층 다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00074
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00075
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00076
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00077
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00078
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00079
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식 NHR19R20 의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
추가 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00080
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00081
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00082
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00083
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00084
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00085
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00086
의 제6 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00087
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00088
의 제7 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 식 NHR19R20 의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
더욱 추가의 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00089
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00090
의 화합물을 식
Figure 112013110322760-pct00091
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00092
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계 ; 및
식
Figure 112013110322760-pct00093
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00094
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R3 는 수소, 또는 생체내에서 수소로 전환가능한 치환기이고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
m 은 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고(m-1 은 -1 인 것으로 정의되는 m 을 의미하는 것으로 이해된다);
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R30 는 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R30 는 생체 내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이고, 또는 R29 및 R30 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
한층 추가의 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00095
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00096
의 화합물을 식
Figure 112013110322760-pct00097
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00098
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00099
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00100
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00101
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00102
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00103
의 제6 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 식 R2-Z5 의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00104
의 제7 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00105
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00106
의 제8 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제7 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00107
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체 내에서 히드록실로 전환가능한 치환기이고;
Z4 및 Z5 각각은 독립적으로 이탈기이다.
다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00108
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00109
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00110
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00111
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00112
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식 R6-NH2 의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00113
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00114
의 제6 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00115
의 제7 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00116
의 제8 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제7 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00117
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00118
의 제9 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제8 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00119
의 제10 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 제9 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00120
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00121
의 제11 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 제10 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00122
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00123
의 제12 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제11 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00124
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체 내에서 히드록실로 전환가능한 치환기이고;
Z5 는 이탈기이다.
더욱 다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00125
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00126
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00127
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00128
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00129
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00130
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00131
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00132
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성하고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이다.
한층 다른 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00133
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00134
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00135
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00136
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00137
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00138
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00139
의 제5 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제4 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00140
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00141
의 제6 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제5 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00142
의 제7 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제6 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00143
의 제8 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제7 반응 생성물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00144
의 제9 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제8 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00145
의 화합물과 반응시키는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00146
의 제10 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제9 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00147
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
m 은 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R17a 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R19 및 R20 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R19 및 R20 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R19 는 생체 내에서 히드록실로 전환가능한 치환기이고;
Z5 는 이탈기이다.
추가 구체예에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
식
Figure 112013110322760-pct00148
의 제1 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 식
Figure 112013110322760-pct00149
의 화합물을 처리하는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00150
의 제2 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제1 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00151
의 화합물과 반응시키는 단계;
식
Figure 112013110322760-pct00152
의 제3 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제2 반응 생성물을 처리하는 단계; 및
식
Figure 112013110322760-pct00153
의 제4 반응 생성물을 형성하는 조건 하에서 상기 제3 반응 생성물을 식
Figure 112013110322760-pct00154
의 화합물과 반응시키는 단계;
상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 고리, 및 L 이 부착되는 질소 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 을 형성하고;
R11 는 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 카르보닐옥시, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
그의 또 다른 측면에서, 본 발명은 PLK 억제제를 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00155

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
Z2 는 이탈기이다.
다른 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00156

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
Z1 는 이탈기이다.
더욱 다른 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00157

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성한다.
한층 다른 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00158

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
추가 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00159

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R15 및 R16 각각은 수소, 시아노, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R14 및 R15 는 이들이 결합되는 원자와 함께 카르보닐 또는 이미노 기를 형성한다.
더욱 추가의 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00160

상기 식에서,
W 는 CR8 및 N 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 NR14, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R2 는 수소, 카르보닐, 옥시카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R2 및 R1 또는 R14 는 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고;
R4 는 할로이고;
R6 는 수소, 카르보닐, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R8 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R14 는 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
한층 추가의 구체예에서, 중간체는 하기 식을 포함한다:
Figure 112013110322760-pct00161

상기 식에서,
Y 는 -(CR9R10)n- 이고;
n 는 1, 2, 3 및 4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 는 수소, 시아노, 티오, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R4 는 할로이고;
R5 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R6 는 수소, 카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R9 및 R10 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께 C=O, C=S, C=NR11 또는 C=CR12R13 를 형성하고;
R11 는 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고;
R12 및 R13 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노 (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예들 각각의 하나의 변화에서, W 는 N 이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, X 는 O 이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, L 는 치환 또는 비치환 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, L 은 부재이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, L 은 -CHR23- 이고; R23 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R1 는 수소이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R2 는 수소, 및 치환 또는 비치환 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R2 는 메틸이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R3 는 수소이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R3 는 생체 내에서 수소로 전환가능한 치환기이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R3 는 가수분해성 기, 옥시카르보닐 기를 갖는 기들, 아미노산 잔기, 펩타이드 잔기, o-니트로페닐설페닐, 트리메틸실릴, 테트라히드로-피라닐, 디페닐포스피닐, 아릴설포닐 기, 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 및 할로게노에톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R4 는 플루오로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R4 는 브로모이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R5 는 수소, 할로, 치환 또는 비치환 (C1-3)알킬 및 치환 또는 비치환 (C1-3)알케닐이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R5 는 치환 또는 비치환 (C1-3)알케닐이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R5 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, 여기서, R5 는 플루오로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, 여기서, R5 는 브로모이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R6 는 (C1-5)알킬 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R6 는 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서,
R6 는 (C1-5)알킬 및 -L1-R24 이고;
L1 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R24, 및 L1 이 부착되는 고리 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R24 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R7 는 치환 또는 비치환 헤테로(C1-10)아릴이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R7 는 하기 식이다:
Figure 112013110322760-pct00162

상기 식에서,
m 은 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 R17 는 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R17 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R7 은 하기의 식이다:
Figure 112013110322760-pct00163

상기 식에서,
R17a, R17b 및 R17c 각각은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르바모일옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 카르복시아미노, 우레이도, 이미노, 설포닐, 아미노설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R8 는 수소, 및 치환 또는 비치환 (C1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R15 는 수소이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R15 는 치환 또는 비치환 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R16 는 수소이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R16 는 치환 또는 비치환 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 치환 또는 비치환 알콕시이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 메톡시이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 플루오로이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 -C(O)NR25R26 를 포함하고, 여기서, R25 및 R26 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R25 및 R26 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, 적어도 하나의 R17 는 -C(O)OR27 를 포함하고, 여기서, R27 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, m 은 2 이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R17a 는 수소, 할로, 알콕시 및 (C1-10)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R17a 는 치환 또는 비치환 알콕시이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R17a 는 메톡시이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R17b 는 -C(O)NR25R26, 를 포함하고, 여기서, R25 및 R26 각각은 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R25 및 R26 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R17b 는 -C(O)OR27 를 포함하고, 여기서, R27 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, 적어도 하나의 R17c 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, 적어도 하나의 R17c 는 플루오로이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R18 은 히드록시이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R19 는 수소이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R19 는 포스페이트이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R20 는 수소, 할로, 아미노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C1-10)아자알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서,
R20 는 (C1-5)알킬 및 -L2-R28 이고;
L2 은 부재, 또는 링커이고, 이 링커는 R28, 및 L2 이 부착되는 고리 사이에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자 분리를 제공하고, 여기서, 분리를 제공하는 링커의 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R28 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서,
R20 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112013110322760-pct00164

q 는 0, 1, 2, 3, 4 및 5 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R29 는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, (C1-10)옥사알킬, (C1-10)옥소알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 2개의 R29 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성하고, 또는 R29 는 생체 내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이고;
R30 는 수소, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, (C1-10)알콕시, (C4-12)아릴옥시, 헤테로(C1-10)아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-10)알킬, 티오카르보닐(C1-10)알킬, 설포닐(C1-10)알킬, 설피닐(C1-10)알킬, 아자(C1-10)알킬, 이미노(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-10)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로(C1-10)아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 치환 또는 비치환되고, 또는 R30 는 생체 내에서 히드록시로 전환가능한 치환기이고, 또는 R29 및 R30 은 함께 치환 또는 비치환 고리를 형성한다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R15 및 R21 은 함께 치환 또는 비치환 5-, 6-, 7- 또는 8-원 고리를 형성한다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R15 및 R21 은 함께 치환 또는 비치환 피롤리딘을 형성한다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R15 및 R21 에 의해 형성된 고리는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 티오, 옥시, 히드록시, 카르보닐옥시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 카르보닐, 옥시카르보닐, 아미도, 아미노, (C1-10)알킬아미노, 설폰아미도, 이미노, 설포닐, 설피닐, (C1-10)알킬, 할로(C1-10)알킬, 히드록시(C1-10)알킬, 카르보닐(C1-3)알킬, 티오카르보닐(C1-3)알킬, 설포닐(C1-3)알킬, 설피닐(C1-3)알킬, (C1-10)아자알킬, 이미노(C1-3)알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C3-12)비시클로알킬, (C4-12)아릴, 헤테로(C1-10)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 각각은 치환 또는 비치환된다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R27 은 히드록시이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R31 은 히드록시이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, R32 는 수소 및 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R32 는 수소이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, R33 는 수소 및 (C1-3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, R33 는 수소이다.
상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, Z1 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 추가 변화에서, Z2 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, Z3 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 추가 변화에서, Z4 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 다른 변화에서, Z5 는 할로이다. 상기 구체예 및 변화 각각의 더욱 다른 변화에서, R7 은 임의 치환된 3-플루오로 또는 3-클로로-1,4-페닐렌이다. 상기 구체예 각각의 또 다른 변화에서, R7 은 할로, 니트로, 시아노, 임의 치환된 (C1-4)알콕시, 및 임의 치환된 (C1-4)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의 치환된 3-플루오로 또는 3-클로로-1,4-페닐렌이다.
본 발명의 화합물은 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 카바메이트, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭의 형태일 수 있다는 것에 주목한다. 예를 들어, 화합물은 수소와 같은 상이한 치환기로 생체 내에서 전환가능한 치환기를 임의로 포함한다.
또한, 화합물은 입체이성질체의 혼합물에 존재할 수 있고, 또는 화합물은 단일 입체이성질체를 포함할 수 있다는 것에 주목한다.
본 발명은 또한 의약품으로서 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 폴로형 키나아제(polo-like kinase)를 억제하기 위한 의약품의 제조에서의, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 폴로형 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태를 치료하기 위한 의약품의 제조에서의, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과잉증식성 장애; 암; 염증성 질환들; 자가면역 질환들; 화학치료제에 의해 야기된 탈모증 및 점막염; 심혈관 질환들; 바이러스, 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염성 질환들; 신장 질환들; 만성 및 급성 신경변성 질환들; 피부 질환들; 뼈 질환들을 치료하기 위한 의약품의 제조; 및 증식 세포의 보호에서의, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 특정 변화에서, 조성물은 경구 투여를 위해 개조된 고형물 제형이다. 다른 특정 변화에서, 조성물은 경구 투여를 위해 개조된 액체 제형이다. 또 다른 특정 변화에서, 조성물은 정제이다. 또 다른 특정 변화에서, 조성물은 비경구 투여를 위해 개조된 액체 제형이다.
그의 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 상기 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥주사, 피부, 설하선, 근육내, 직장, 점막, 비강, 리포솜, 흡입을 통해, 질, 안내, 국소 전달 (예를 들어, 도뇨관 또는 스텐트(stent)에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 및 수강내으로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의한 투여를 위해 개조된다.
그의 또 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물; 및 조성물이 투여될 질병 상태, 조성물에 관한 보관 정보, 투약 정보 및 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정보를 포함하는 지시 사항을 포함하는 키트를 제공한다. 하나의 특정 변화에서, 키트는 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.
그의 또 다른 측면에서, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물; 및 포장 재료를 포함하는 제조품을 제공한다. 하나의 변화에서, 포장재는 하우징 화합물용 용기를 포함한다. 하나의 특정 변화에서, 용기는 화합물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 화합물의 투여 방법에 관한 지시 사항으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 멤버를 나타내는 라벨을 포함한다. 다른 변화에서, 제조품은 다중 투약 형태로 화합물을 포함한다.
그의 추가 측면에서, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물을 대상체에 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
그의 다른 측면에서, 키나아제를 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
그의 또 다른 측면에서, 생체 내에서 키나아제를 억제하기 위해 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물이 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
그의 추가 측면에서, 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에 투여함을 포함하는 키나아제의 억제 방법을 제공하는데, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 키나아제를 억제하고, 상기 제2 화합물은 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
그의 다른 측면에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은, 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물이 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상체에 존재하게 함을 포함한다.
그의 또 다른 측면에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나의 화합물을 대상체에 투여함을 포함하고, 상기 화합물은 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상체에 존재한다.
그의 추가 측면에서, 키나아제가 질병 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 생체 내에서 제2 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에 투여함을 포함하고, 상기 제2 화합물은 생체 내에서 키나아제를 억제하고, 상기 제2 화합물은 상기 구체예 및 변화 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
상기 각 방법들의 하나의 변화에서, 질병 상태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 과잉증식성 장애; 암 (예, 고형물 종양, 백혈병, 림프종, 비소세포 폐암 및 식도 암종); 염증성 및 자가면역 질환들 (예, 건선, 탈모증; 다발성 경화증; 대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 창상 치유); 화학치료제에 의해 야기된 탈모증 및 점막염; 심혈관 질환들 (예, 협착증, 동맥경화증, 재협착증, 및 비대); 바이러스, 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염성 질환들 (예, 거대세포 감염, 포진, B형 및 C형 간염, 카포시(Kaposi) 육종, HIV 질환들); 신장 질환들 (예, 사구체신염); 만성 및 급성 신경변성 질환들 (예, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS, 치매, 알츠하이머병, 뇌의 허혈 및 신경손상); 피부 질환들 (예, 건선); 뼈 질환들; 방사선, UV 치료 및/또는 세포증식억제 치료에 의해 야기된 DNA 손상으로부터 증식 세포 (예, 모발, 장(腸), 혈액 및 전구 세포)의 보호.
상기 각 방법들의 다른 변화에서, 키나아제는 단백질 티로신 키나아제가다. 상기 각 방법들의 또 다른 변화에서, 키나아제는 폴로형 키나아제 (PLK)이다. 또 다른 변화에서, PLK 는 PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, TTK, FAK 및/또는 AIK 이다.
키나아제 억제제의 염, 수화물 및 프로드럭
본 발명의 화합물은 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 프로드럭의 형태로 존재하고 임의로 투여될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 예를 들어, 선행기술에 공지된 절차에 따라 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래된 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 본 발명의 화합물을 전환하고 사용하는 것은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 가질 때, 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 하기의 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 제조될 수 있다: 예, 히드로할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드; 다른 광물성 산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노아릴설포네이트, 예컨대 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트; 및 다른 유기 산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트. 또한, 본 발명의 산 부가 염은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 2수소 포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (무스산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 핵사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 이오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메틸벤조에이트, 1수소 포스페이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트. 유리 염기 형태는 물리적 성질, 예컨대 극성 용매에서의 용해도가 그의 각 염 형태와 어느 정도 상이할 것이지만, 염은 본 발명의 목적을 위해 그의 각 유리 염기 형태와 동등하다는 것을 인식해야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 가질 때, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 유리 산 형태의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그와 같은 염기의 예는 하기이다: 칼륨, 나트륨 및 리튬 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 알칼리 토 금속 히드록시드, 예컨대 바륨 및 칼슘 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예, 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로판올레이트; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 암모늄 히드록시드, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민. 또한, 본 발명의 화합물의 알루미늄 염을 포함한다. 본 발명의 추가 염기 염은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 유기 염기 염은 하기의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환수지, 예, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N"-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민). 유리 산 형태는 물리적 성질, 예컨대 극성 용매에서의 용해도가 그의 각 염 형태와 어느 정도 상이할 것이지만, 염은 본 발명의 목적을 위해 그의 각 유리 산 형태와 동등하다는 것을 인식해야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 N-산화물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N-산화물은 약 0℃ 에서 적당한 불활성 유기 용매 (예, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄)에서 비산화 형태의 화합물을 산화제(예, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 N-산화물은 적당한 개시 물질의 N-산화물로부터 제조될 수 잇다.
본 발명에 따른 화합물의 프로드럭 유도체는 생체 내에서 상이한 치환기로 전환되는 본 발명의 화합물의 치환기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 많은 경우에, 프로드럭 자체는 또한 본 발명에 따른 화합물의 범위 내에 있다는 것을 주목한다. 예를 들어, 프로드럭은 화합물을 카르바밀화제 (예, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드럭을 만드는 방법의 추가 예는 하기에 기재되어 있다: Saulnier et al.(1994), Bioorganic 및 Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 또한 만들어질 수 있다. 보호기의 창조 및 그의 제거에 적용할 수 있는 기술의 예는 하기에 발견될 수 있다: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예, 수화물)로서 간편하게 제조될 수 있거나, 본 발명의 공정 동안에 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대, 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 간편하게 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 특히 화합물의 유리 형태 또는 화합물의 상이한 염과 비교해서 염이 화합물에 개선된 약동학적 성질을 부여하는 경우에, 염의 형태로 이용되는 어떤 본 발명에 따른 화합물을 포함할 작정이다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 가지지 않았던 바람직한 약동학적 성질을 화합물에 처음으로 부여할 수 있고, 신체 내의 치료적 활성에 대해 화합물의 약력학에 긍정적으로 영향을 미칠 수도 있다. 유리하게 영향을 미칠 수 있는 약동학적 성질의 예는 화합물이 세포막 전역에 이송되는 방식인데, 이는 화합물의 흡수, 분배, 생체내변화 및 배출에 직접적이고 긍정적으로 차례로 영향을 미칠 수 있다. 약제학적 조성물의 투여 경로는 중요하고, 다양한 해부적, 생리적 및 병리적 인자가 생체이용률에 임계적으로 영향을 미칠 수 있지만, 화합물의 용해도는 이용되는 특정 염 형태의 특성에 통상적으로 의존한다. 당업자는, 화합물의 수용액이 화합물의 치료될 환자 신체에의 가장 빠른 흡수를 제공할 것이지만, 지질 용액 및 서스펜션, 및 고형물 투약 형태의 경우는 화합물의 흡수가 덜 빠르다는 것을 알고 있을 것이다.
키나아제 억제제를 포함하는 조성물
광범위한 다양한 조성물 및 투여 방법이 본 발명의 화합물들과 결합하여 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 통상적인 약학적 부형제 및 기타 통상적인 약학적으로 불활성인 제제들을 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 부가적인 활성제들로는 본 발명에 따른 부가적인 화합물, 및/또는 하나 이상의 다른 약학적 활성제들을 들 수 있다.
상기 조성물은 기체상, 액상, 반-액상 또는 고상 형태일 수 있으며, 사용될 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 캡슐과 정제가 일반적으로 사용된다. 비경구 투여의 경우, 일반적으로 본 명세서에 설명된 바와 같이 제조된 동결건조된 분말을 재조성(reconstitution)시켜 사용한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 복막내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 구강(transbuccally), 비내(intranasally), 리포좀(liposomally), 흡입 경로, 질, 안구내, 국소 전달 경로(예컨대, 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내 및 경막내 경로로 투여 또는 병용투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 또한 서방형 제형으로 투여 또는 병용투여될 수 있다.
키나아제 억제제 및 이를 포함하는 조성물은 임의의 통상적인 투여 제형으로 투여되거나 병용투여될 수 있다. 본 발명의 문맥에서 병용투여(co-administration)라 함은 개선된 임상결과를 얻기 위하여 협응치료 과정에서 1종 이상의 치료제를 투여하는 것으로, 이 중 하나가 키나아제 억제제를 포함하는 것을 의미한다. 이러한 병용투여는 또한 동일한 시간대, 즉 중복되는 기간에 걸쳐 수행할 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 1종 이상의 하기 성분들을 선택적으로 포함할 수 있다: 주사용수, 식염용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알코올 및 메틸 파라벤과 같은 항미생물 제제; 아스코르브산 및 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 완충제; 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조절제 및 알칼리화제, 산성화제, 또는 카보네이트, 바이카보네이트, 포스페이트, 염산 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산과 같은 완충제 등의 조성물의 산도나 알칼리도를 조정하기 위한 제제. 비경구용 제형은 임의로 앰퓰, 1회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재질로 만들어진 1회 또는 다회 투여용 비알 내에 봉입시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용해도가 불충분한 경우에는, 화합물을 용해시키기 위한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예컨대 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매(cosolvent)의 사용, TWEEN과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액에서의 용해 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 화합물의 전구 약물과 같은 화합물의 유도체 역시 효과적인 약학 조성물을 조제하는 데 사용될 수 있다
본 발명에 따른 화합물을 조성물에 혼합 또는 첨가하여 용액, 현탁액, 에멀전 등이 형성될 수 있다. 얻어진 조성물의 형태는 의도한 투여 방법 및 선택된 담체나 운반체에 대한 그 화합물의 용해도를 비롯한 수많은 인자들에 따라 달라질 것이다. 치료하고자 하는 질병을 개선하는데 필요한 유효 농도는 실험적으로 결정할 수 있다.
상기 화합물, 특히 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 그의 나트륨염을 적정량으로 함유하는 정제, 캡슐제, 알약, 분말제, 흡입용 건조 분말제, 과립제, 멸균된 비경구용 용액 또는 현탁액, 및 경구용 용액 또는 현탁액, 및 유수형 에멀전과 같은 단위 투여 제형으로 인간 및 동물에게 투여하기 위하여, 본 발명에 따른 조성물이 선택적으로 제공된다. 약학적 치료학적 활성 화합물 및 그의 유도체들은 일반적으로 단위투여 제형 또는 복수 투여 제형으로서 제형화되고 투여된다. 본 명세서에 사용된 단위투여 제형(unit-dose form)이라 함은 사람과 동물 객체에게 적합한 물리적으로 구분된 단위로서, 기술 분야에 알려진 바와 같이 개별 포장된 것이다. 각각의 단위투여 제형은 필요한 약학적 담체, 운반체 또는 희석제와 함께 원하는 치료 효과를 달성하는데 충분한 소정량의 치료적 활성 화합물을 함유한다. 단위투여 제형의 예로는 개별 포장된 정제 또는 캡슐제와 앰퓰, 주사기를 들 수 있다. 단위투여 제형은 분획으로 또는 이들을 복수 개 투여할 수 있다. 복수투여 제형은 분리된 단위투여 제형으로 투여되기 위해 하나의 용기 내에 포장된 복수 개의 단위투여 제형이다. 복수투여 제형의 예로는 비알, 정제 또는 캡슐 병, 파인트 또는 갤론 단위의 병을 들 수 있다. 따라서, 복수투여 제형은 포장 상태로는 격리되지 않은 다수의 단위투여 제형이다.
본 발명에 따른 1종 이상의 화합물에 더하여, 상기 조성물은 다음을 함유할 수 있다: 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트 또는 카르복시메틸셀룰로스와 같은 희석제; 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크와 같은 윤활제; 및 전분, 아카시아젤라틴검과 같은 천연검, 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자에게 알려진 기타 결합제와 같은 결합제. 약학적으로 투여가능한 액상 조성물은 예를 들어, 용액 또는 현탁액을 형성시키기 위하여 전술한 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학적 보조제를 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체 중에 용해, 분산 또는 혼합함으로써 조제할 수 있다. 필요하다면, 투여하고자 하는 약학 조성물은 보습제, 유화제 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예컨대 아세테이트, 시트르산 나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산 나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 및 기타의 이러한 제제와 같은 보조 물질도 소량 함유할 수 있다. 이러한 투여 제형을 제조하는 실질적인 방법은 기술분야에 공지되어 있거나 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다: 예컨대, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15번째판, 1975 참조. 투여하고자 하는 조성물 또는 제형은 어떤 경우든 생체 내에서 키나아제 활성을 경감시키기 위해 충분한 양의 본 발명의 억제제를 함유할 것이며, 이에 따라 대상의 질병 상태를 치료한다.
투여 제형 또는 조성물은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물을 0.005% 내지 100%(중량/중량)의 범위로 임의로 함유하며 그 잔량은 전술한 바와 같은 부가적인 물질로 채워진다. 경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는 조성물은 예컨대 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 탈컴, 셀룰로스 유도체, 크로스카르멜로스 나트륨, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 사카린나트륨, 탈컴과 같은 통상적으로 사용되는 부형제를 1종 이상 임의로 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 캡슐제, 분말제, 흡입용 건조 분말제 및 다음과 같은 지속방출형 제형을 포함하는데, 지속방출형 제형으로는 예컨대 주입 및 마이크로캡슐형 전달 시스템, 및 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 이 조성물은 임의로 1종 이상의 키나아제 억제제를 0.01%-100%(중량/중량), 임의로 0.1-95% 및 임의로 1-95% 함유할 수 있다.
상기 억제제의 염류, 바람직하게는 나트륨염은 지속 방출형 제형 또는 코팅제와 같이, 화합물이 신체로부터 급속히 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 상기 제형은 원하는 특성들을 복합적으로 달성하기 위하여 다른 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용 제형
경구용 약학적 투여 제형은 고상, 젤 또는 액상일 수 있다. 고상 투여 제형의 예로는 정제, 캡슐, 과립제 및 벌크 분말제를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구용 정제의 보다 구체적인 예로는 압축된, 씹을 수 있는 로젠지(lozenge) 및 장용 피복정, 당의정 또는 막 피복정을 들 수 있다. 캡슐의 예로는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 들 수 있다. 과립제 및 분말제는 비발포형 또는 발포형으로서 제공될 수 있다. 이들은 각각 기술분야의 숙련자에게 알려진 다른 성분들과 조합될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 고상 투여 제형, 바람직하게는 캡슐이나 정제로서 제공된다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 선택적으로 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제 및 향미제 등의 성분들, 또는 이와 유사한 특성을 갖는 화합물을 1종 이상 함유할 수 있다.
결합제의 예로는 미결정 셀룰로스, 트라가칸트검, 글루코스 용액, 아카시아 점액, 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
윤활제의 예로는 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 석송 (lycopodium) 및 스테아린산을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
희석제의 예로는 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
활택제의 예로는 콜로이드상 이산화규소를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 알긴산, 옥수수전분, 감자전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
착색제의 예로는 인증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 비수용성 FD 및 C 염료를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
감미제의 예로는 수크로스, 락토스, 만니톨 및 사이클라메이트 나트륨과 사카린과 같은 인공감미제, 및 다수의 분무 건조형 항미료를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
향미제의 예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료 및 비제한적으로 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트 등의 기분 좋은 감각을 불러 일으키는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
보습제의 예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
구토방지 피복제의 예로는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
막피복제의 예로는 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
경구 투여가 필요한 경우, 위장의 산성 환경으로부터 보호 효과를 나타내는 화합물의 염을 필요에 따라 조성물에 제공할 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은 위에서 그의 완전성을 유지하여 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용피복 형태로 제형될 수 있다. 상기 조성물은 또한 제산제 또는 기타 그러한 성분들과 조합되어 제형화될 수도 있다.
투여 단위 제형이 캡슐일 경우, 필요에 따라 지방유와 같은 액상 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 투여 단위 제형은 필요에 따라 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 여러 가지 물질, 예컨대 당 및 기타 장용제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 또한 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 스프링클, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 필요에 따라 활성화합물 외에 감미제로서 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제와 향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 제산제, H2 차단제 및 이뇨제와 같이 원하는 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질들 또는 원하는 작용을 보강시켜주는 물질과 함께 혼합될 수도 있다. 예컨대, 천식이나 고혈압 치료에 화합물이 사용될 경우, 각각 다른 기관지확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 정제에 함유될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 보습제를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 장용피복정은 장용피복 때문에, 위산의 작용을 견디고 중성 또는 알칼리성인 장에서 용해되거나 붕해된다. 당의정은 약학적으로 허용 가능한 물질들의 여러 가지 상이한 층들이 적층된 압착형 정제일 수 있다. 막피복된 정제는 중합체나 기타 적절한 피복제로 피복된 압착형 정제일 수 있다. 다중 압착형 정제는 전술한 약학적으로 허용 가능한 물질들을 이용하여 하나 이상의 압착 사이클에 의해 만들어진 압착형 정제일 수 있다. 착색제 역시 정제에 사용될 수 있다. 향미제와 감미제도 정제에 사용될 수 있으며, 특히 씹을 수 있는 정제와 로젠지 형태에 유용하다.
액상 경구 투여 제형의 예로는 수용액, 에멀전, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재조성된 용액 및/또는 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재조성된 발포성 제제를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
수용액의 예로는 엘릭시르와 시럽을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 엘릭시르라 함은 투명하고 달콤한 하이드로알콜 제제를 의미한다. 엘릭시르에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 용매를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 사용 가능한 용매의 특정 예로는 글리세린, 솔비톨, 에틸알콜 및 시럽을 들 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 시럽이라 함은 설탕, 예컨대 수크로스의 농축 수용액을 가리킨다. 시럽은 필요에 따라 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
에멀전은 한 가지 액상이 다른 액상 중에 작은 방울 형태로 분산되어 있는 2상계를 가리킨다. 에멀전은 선택적으로 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀전일 수 있다. 에멀전에 사용가능한 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 비-수성(non-aqueous) 액제, 유화제 및 방부제를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
액상 경구 투여 제형으로 재조성될 비발포성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 물질의 예로는 희석제, 감미제 및 보습제를 들 수 있다.
액상 경구 투여 제형으로 재조성될 발포성 과립제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 물질의 예로는 유기산과 이산화탄소원을 들 수 있다.
착색제 및 향미제는 전술한 투여 제형 모두에 선택적으로 사용될 수 있다.
사용가능한 방부제의 특정 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 들 수 있다.
에멀전에 사용될 수 있는 비수성 액체의 특정 예로는 미네랄 오일과 면실유를 들 수 있다.
사용가능한 유화제의 특정 예로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제를 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
사용가능한 현탁화제의 특정 예로는 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 펙틴, 트라가칸트, 비검 및 아카시아를 들 수 있다. 희석제로는 락토스와 수크로스를 들 수 있다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 사이클라메이트 나트륨과 사카린과 같은 인공감미제가 포함된다.
사용가능한 보습제의 특정 예로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 들 수 있다.
유기산의 특정 예로는 시트르산과 타르타르산을 들 수 있다.
발포성 조성물에 사용가능한 이산화탄소원은 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 들 수 있다. 착색제는 인증된 수용성 FD 및 C 염료 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
사용가능한 향미제의 특정예로는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 향료, 기분 좋은 미감을 제공해주는 화합물들의 합성 혼합물을 들 수 있다.
고형 투여 제형의 경우, 용액 또는 현탁액을, 예컨대 프로필렌 카보네이트, 채소유 또는 트리글리세리드 중에서 젤라틴 캡슐에 봉입시키는 것이 좋다. 이러한 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화는 미국특허 제4,328,245호; 4,409,239호; 및 4,410,545호에 개시되어 있다. 액상 투여 제형의 경우, 용액은 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 중에서 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 액상 담체, 예컨대 물로 희석하여 쉽게 투여될 수 있다.
또는, 액상 또는 반고상 경구용 제형은 활성 화합물 또는 이의 염을 채소유, 글리콜, 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예컨대, 프로필렌 카보네이트) 및 이러한 기타 유형의 담체 중에서 용해 또는 붕해시키고, 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질 속에 봉입시킴으로써 제조할 수 있다. 기타 유용한 제형에는 미국특허 Re 제28,819호 및 4,358,603호에 설명된 것들을 들 수 있다.
주사가능한 용액 및 에멀전
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여에 의해 투여하도록 설계된 조성물에 관한 것이다. 주사물질은 임의의 통상적인 형태, 예컨대 액상 용액 또는 현탁액, 주사 전 액상 용액 또는 현탁액에 적합한 고상 형태, 또는 에멀전 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 주사가능한 물질과 함께 사용될 수 있는 부형제의 예로는 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 주사가능한 조성물은 또한 필요에 따라 보습제나 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제 및 예컨대 아세테이트 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 사이클로덱스트린과 같은 기타 제제 등의 무독성 보조물질을 소량 포함할 수 있다. 투여량을 일정 수준으로 유지시켜주는 서방형 또는 지속방출형 주입 역시 본 명세서에 고려된다 (예컨대 미국특허 제3,710,795호 참조). 이러한 비경구용 조성물에 함유된 활성 화합물의 백분율은 화합물의 활성 및 객체의 요구뿐만 아니라 그의 특성에 의해 달라진다.
제형의 비경구 투여에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제에는 주사용 멸균 용액, 피하용 정제를 포함하는 사용 직전 용매와 결합시키는 본 명세서에서 설명되는 동결건조된 분말과 같은 멸균된 건조 가용성 생성물, 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전 운반체과 결합시키는 건조한 멸균 불용성 생성물 및 멸균 에멀전을 들 수 있다.
정맥내로 투여시, 적절한 담체의 예로는, 생리적 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS), 및 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 증점제와 가용화제를 함유하는 용액을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
필요에 따라 비경구용 제제에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체의 예로는 수성 운반체, 비수성 운반체, 항미생물 제제, 등장제, 완충액, 항산화제, 국소마취제, 현탁제와 붕해제, 유화제, 격절형성제 또는 킬레이트화제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 물질을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
동결 건조 분말
본 발명의 화합물은 용액, 에멀전 및 기타의 혼합물로 투여되기 위해 재구성될 수 있는 동결 건조 분말로서 제조될 수도 있다. 또한, 동결 건조 분말은 고상 또는 젤상으로 제형화될 수도 있다.
멸균 동결 건조 분말은 상기 화합물을 덱스트로스나 기타의 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 용액을 멸균 여과하고, 본 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 표준 조건하에서 동결 건조하여 원하는 제형을 얻는다. 간단하게, 상기 동결 건조 분말은 임의로 덱스트로스, 솔비톨, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타의 적합한 용제를 약 1-20%, 바람직하게는 약 5 내지 15%로, 약 중성의 pH에서, 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 본 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 완충제와 같은 적합한 완충제에서 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그리고 나서, 얻어진 혼합물에 키나아제 억제제를, 바람직하게는 실온 이상에서, 더욱 바람직하게는 약 30-35℃에서 첨가하고, 용해될 때까지 교반한다. 필요한 농도까지 완충제를 더 첨가하여 얻어진 혼합물을 희석한다. 얻어지는 혼합물을 멸균 여과 또는 처리하여 미립자를 제거하고, 멸균성을 확보하고, 동결 건조를 위한 비알에 나누어 담는다. 각 비알은 키나아제 억제제의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 국소 혼합물로서 투여될 수도 있다. 국소 혼합물은 국소 또는 및 투여용으로 사용될 수 있다. 얻어지는 혼합물은 용액, 현탁액 또는 에멀전 등일 수 있고, 크림, 젤, 연고, 에멀전, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포제, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 기타 제형으로서 투여된다.
키나아제 억제제는 흡입에 의한 것과 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로서 제형화될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달을 위한 에어로졸을 설명하는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참조). 호흡기에 투여하기 위한 이들 제형은 분무기(nebulizer)용 에어로젤 또는 용액, 또는 흡입(insufflation)을 위한 미세 분말로서, 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와의 조합된 형태일 수 있다. 이 경우, 제형의 입자는 통상적으로 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 직경을 가질 것이다.
키나아제 억제제는 젤, 크림 및 로션의 형태로 피부 및 눈과 같은 점막에 대한 국소 적용과 같이, 부분 또는 국소 적용을 위하여, 및 눈에 대한 적용을 위하여 또는 시스터널내(intracisternal) 또는 척추내 적용을 위하여 제형화될 수도 있다. 경피 전달 및 눈 또는 점막에 대한 투여, 또는 흡입 요법을 위한 국소 투여가 고려된다. 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 키나아제 억제제의 비액(nasal solution)이 또한 투여될 수도 있다.
기타 투여 경로를 위한 제형
치료될 질병 상태에 따라 국소 적용, 경피 패치 및 직장 투여와 같은 기타 투여 경로가 이용될 수도 있다. 예를 들면, 직장 투여용 약학적 투여 제형은 전신 효과용 직장 좌약, 캡슐 및 정제이다. 본 명세서에서 사용되는 직장 좌약은 체온에서 융해 또는 연화되어 1종 이상의 약학적 또는 치료학적 활성 성분을 방출하는, 직장 내로 삽입하기 위한 고체를 의미한다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 허용되는 물질은 기재(base)나 운반체(vesicle), 및 녹는점을 상승시키기 위한 제제(agent)이다. 기재의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일, theobroma oil), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스(carbowax), (폴리옥시에틸렌 글리콜), 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합이 사용될 수 있다. 좌약의 녹는점을 상승시키기 위한 제제에는 경뇌(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축법 또는 몰딩에 의하여 제조될 수 있다. 직장 좌약의 통상의 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여 제형에서와 같이 동일한 약학적으로 허용되는 물질을 사용하여 그리고 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
제형의 예
다음은 본 발명의 화합물과 함께 선택적으로 사용될 수 있는 경구, 정맥내 및 정제 제형의 구체적인 예이다. 이들 제형은 사용되는 구체적인 화합물 및 상기 제형이 사용되는 지시 사항에 따라 달라질 수 있다는 것에 주의하여야 한다.
경구 제형
본 발명의 화합물 10-100 mg
시트르산 일수화물 105 mg
수산화나트륨 18 mg
향미제
물 100 mL로 맞추는 데에 충분한 양
정맥내 제형
본 발명의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 일수화물 등장으로 만드는 데에 충분한 양
시트르산 일수화물 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용 물 1.0 mL로 맞추는 데에 충분한 양
정제 제형
본 발명의 화합물 1%
미결정성 셀룰로스 73%
스테아린산 25%
콜로이달 실리카 1%.
키나아제 억제제를 포함하는 키트
또한, 본 발명은 키나아제와 관련된 질환을 치료하기 위한 키트 및 기타 물품에 관한 것이다. 질환은 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 키나아제가 갖는 활성에 기인하는 모든 상태를 포괄하고자 한다는 것에 주의하여야 한다.
일실시예에 있어서, 지시 사항과 조합된 본 발명의 키나아제 억제제를 적어도 하나 이상 포함하는 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 상기 지시 사항은 조성물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 표시할 수 있다. 또한, 상기 키트는 포장 재료를 포함할 수 있다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상기 키트는 선택적으로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 포함할 수 있다. 상기 키트는 조성물을 단일 또는 다수 투여 제형으로 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 포장 재료와 조합된 본 발명의 키나아제 억제제를 1종 이상 포함하는 조성물을 포함하는 제조 물품이 제공된다. 상기 포장 재료는 상기 조성물을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 조성물이 투여될 질병 상태, 보관 정보, 투여 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 지시 사항을 나타내는 라벨을 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 키트는 조성물 투여용 주사기와 같은 추가의 구성 요소를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 키트는 조성물을 단일 또는 다수 투여 제형으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트 및 제조 물품에 사용되는 상기 포장 재료는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷(packet)과 같이 분리된 여러 개의 용기를 형성할 수 있다. 상기 용기는 약학적으로 허용되는 재료, 예를 들면 종이 또는 카드보드 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉 가능한 봉투(예를 들면, "리필" 정제를 다른 용기에 넣기 위한), 또는 치료 계획에 따라 팩에서 짜내기 위한 개별 투여량을 갖는 블리스터 팩(blister pack)으로 만들어진, 본 기술 분야에 알려져 있는 통상의 모양 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 투여 제형에 달라질 것인데, 예를 들어, 통상의 카드 보드 상자는 액상 현탁액을 보관하는 데에는 사용되지 않을 것이다. 단일 투여 제형을 판매하기 위해 단일 포장 내에 하나 이상의 용기가 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 정제는 병에 담겨 있고, 이 병은 다시 상자 내에 담길 수 있다. 통상적으로 상기 키트는 개별 성분의 투여에 대한 지시 사항을 포함한다. 상기 키트 형태는 특히 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 제형(예를 들면, 경구, 국소, 경피 및 비경구)으로 투여되는 경우, 서로 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방하는 의사에 의해 조합의 개별 성분들의 적정(titration)이 필요한 경우 유리하다.
본 발명에 따른 키트의 일 구체적인 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 잘 알려져 있고, 약학적 단위 투여 제형(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 이용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재질의 호일로 덮인 상대적으로 단단한 재질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 중에 플라스틱 호일 내에 오목한 곳(recess)이 형성된다. 상기 오목한 곳은 포장되는 개별 정제 또는 캡슐의 크기와 형상을 가지거나, 또는 포장되는 다수의 정제 및/또는 캡슐을 담기에 적당한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 다음으로, 상기 정제 또는 캡슐을 오목한 곳에 넣고, 상대적으로 단단한 재질의 시트를 오목한 곳이 형성되는 방향과 반대쪽의 호일면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉한다. 그 결과 상기 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 곳 내에 필요에 따라 개별적으로 밀봉되거나 또는 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는 상기 시트의 강도는 오목한 곳에 손으로 압력을 가하여 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거되고, 이에 의하여 시트 내의 오목한 곳 위치에 구멍(opening)이 형성되게 되는 정도의 강도이다. 그리고 나서, 정제 또는 캡슐은 상기 구멍을 통하여 제거될 수 있다.
키트의 또 다른 특정 실시예는 의도하는 사용 순서로 하나씩 분배하도록 설계된 분배기(dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 분배기에는 식이요법을 따르는 것을 훨씬 용이하게 하기 위해 기억 보조 수단이 구비된다. 이러한 기억-보조 수단은 분배된 일일 투여 횟수를 표시하는 기계식 계수기(counter)이다. 이러한 기억 보조 수단의 또 다른 예에는, 예컨대 마지막 투여가 이루어진 날짜를 표시하고/표시하거나 다음 투여가 이루어져야 하는 시간을 상기시키는, 액체 크리스탈 판독기 또는 들을 수 있는 상기(reminder) 신호가 결합된 배터리 전원 마이크로칩 메모리이다.
투여량, 숙주 및 안전성
본 발명의 화합물은 안정하며, 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다양한 대상(예를 들면, 인간, 인간이 아닌 포유 동물 및 비(非) 포유 동물)을 위한 키나아제 억제제로서 유용하다. 최적의 투여량은 예를 들면, 대상의 유형, 대상의 체중, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 특성과 같은 조건에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 성인(체중 약 60 kg)에게 경구 투여시 일일 투여량은 약 1 내지 1000 mg, 약 3 내지 300 mg, 약 10 내지 200 mg이다. 일일 투여량이 단일 투여 또는 하루에 다중(예를 들면, 2 또는 3) 부분으로 제공될 수 있음이 인식될 것이다.
조합 치료
다양한 치료제가 본 발명에 따른 키나아제 억제제와 함께 치료 부가적 또는 상승적 효과를 가질 수 있다. 1종 이상의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합 치료가, 예를 들어 1) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 치료 효과를 향상시키기 위하여, 2) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제에 의하여 나타나는 부작용을 감소시키기 위하여, 및/또는 3) 1종 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 1종 이상의 다른 치료제의 유효 투여량을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 바람직하지 않은 양성 상태나 종양 성장을 야기하는 부적절한 세포 성장과 같은 바람직하지 않은 세포 성장을 억제하기 위하여, 이러한 다른 치료제들을 키나아제 억제제와 부가적으로 또는 상승적으로 조합할 수 있다.
일실시예에 있어서, 항증식제(anti-proliferative agent)와 조합된 본 발명에 따른 화합물로 세포를 치료하는 것을 포함하는, 세포 증식성 질병 상태를 치료하는 방법이 제공되는데, 상기 세포는 본 명세서에 조합 치료로 언급된 항증식제로 치료하기 전, 동시 및/또는 후에 본 발명에 따른 화합물로 치료된다. 다른 약제에 앞서 한 가지 약제로 치료하는 것이, 이들이 함께 투여된다 할지라도, 본 명세서에서는 순차 치료법으로 지칭된다는 것에 주의하여야 한다. 조합 치료는 약제들이 동시에 투여되는 경우뿐만 아니라 다른 약제 이전 또는 이후에 투여되는 경우(순차 치료)를 포함하고자 한다는 점에 주의하여야 한다.
키나아제 억제제와 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 예에는 항암제, 알킬화제, 항생제, 항대사제, 호르몬제, 식물 유래 약제(plant-derived agents) 및 생물학 약제(biologic agents)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
알킬화제는 수소 이온을 알킬기로 치환하는 능력을 갖는 다기능성(polyfunctional) 화합물이다. 알킬화제의 예에는 비스클로로에틸아민(질소 머스타드류, 예를 들면, 클로로암부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드(ifosfamide), 메클로르에타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 우라실 머스타드), 아지리딘류(예를 들면, 티오테파), 알킬 알콘 설포네이트(예를 들면, 부설판), 니트로소우레아류(예를 들면, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신), 비전형적 알킬화제 (알트레타민, 다카바진 및 프로카바진), 백금 화합물 (카보플라틴 및 시스플라틴)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 화합물은 포스페이트, 아미노, 하이드록실, 설프하이드릴, 카르복실 및 이미다졸 기와 반응한다. 생리학적 조건 하에서, 이들 약물은 이온화하여 민감성 핵산 및 단백질에 부착하는 양 전하를 띤 이온을 생성하고, 이로써 세포 주기 정지/및 또는 세포 사멸을 초래한다. 키나아제 억제제 및 알킬화제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 이러한 화학치료 약제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항생제는 천연물의 변형으로서 항생 물질(antibiotics)과 유사한 방식으로 생산되는 약물군이다. 항생제의 예에는 안트라사이클린류(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 안트라세네디온), 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 항생제들은 상이한 세포 성분을 표적화하여 세포 성장에 간섭한다. 예를 들면, 안트라사이클린은 일반적으로 전사 활성 DNA의 영역에서 DNA 토포아이소머라제(topoisomerase II)의 작용을 간섭하는 것으로 여겨지는데, 이는 DNA 가닥 절단을 초래한다. 블레오마이신은 일반적으로 철을 킬레이트화하여 활성화 착물을 형성한 다음, DNA의 염기에 결합하여 가닥 절단 및 세포 사멸을 초래한다. 키나아제 억제제 및 항생제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
항대사제는 암 세포의 생리학 및 증식에 필수적인 대사 과정에 간섭하는 약물군이다. 활발하게 증식하는 암 세포는 다량의 핵산, 단백질, 지질 및 기타의 필수 세포 성분들의 지속적인 합성을 필요로 한다. 많은 항대사제들은 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오시드의 합성을 억제하거나 또는 DNA 복제 효소를 억제한다. 또한, 몇몇 항대사제들은 단백질 합성은 물론, 리보뉴클레오시드 및 RNA 및/또는 아미노산의 합성을 억제할 수도 있다. 항대사제는 필수 세포 성분의 합성을 간섭함으로써, 암세포의 성장을 지연시키거나 정지시킬 수 있다. 항대사제의 예에는 플루오로우라실(5-FU), 플록스우리딘(5-FUdR), 메토트렉세이트, 류코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌(6-TG), 머캅토퓨린(6-MP), 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈(2-CDA), 아스파라기나아제 및 젬시타빈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 키나아제 억제제 및 항대사제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
호르몬제는 이들 표적 기관의 성장 및 발달을 조절하는 약물군이다. 대부분의 호르몬제는 에스트로겐, 안드로겐 및 프로게스틴과 같은 성 스테로이드와 이들의 유도체 및 유사체이다. 이들 호르몬제는 수용체 발현 및 필수 유전자의 전사를 하향 조절하는 성 스테로이드를 위한 수용체의 길항제로서 작용할 수 있다. 이러한 호르몬제의 예에는 합성 에스트로겐(예를 들면, 디에틸스티베스트롤), 항에스트로겐(예를 들면, 타목시펜, 토레미펜, 플루옥시메스테롤 및 랄록시펜), 항안드로겐 (비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드), 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸 및 테트라졸), 케토코나졸, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 메제스트롤 아세테이트 및 미페프리스톤이다. 키나아제 억제제 및 호르몬제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
식물 유래 약제는 식물로부터 유래되거나 또는 상기 약제의 분자 구조에 기초하여 변형된 약물군이다. 식물 유래 약제의 예에는 빈카 알칼로이드류(예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘 및 비노렐빈), 포도필로톡신류(예를 들면, 에토포시드(VP-16) 및 테니포시드(VM-26)), 탁산류(예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 식물 유래 약제는 일반적으로 튜불린에 결합하고 유사분열을 억제하는 유사분열 저해제(antimitotic agent)로 작용한다. 에토포시드와 같은 포도필로톡신류는 토포이소머라제 II와 상호 작용하여 DNA 합성을 간섭하며, 이로써 DNA 가닥 절단을 유발하는 것으로 여겨진다. 키나아제 억제제 및 식물 유래 약제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 이들 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
생물학 약제는 단독으로 또는 화학 요법 및/또는 방사선 요법과 조합되어 사용되는 경우에 암/종양 퇴화를 이끌어내는 생체 분자군이다. 생물학 약제의 예에는 사이토카인과 같은 면역 조절 단백질, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 종양 억제 유전자 및 암 백신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 키나아제 억제제 및 생물학 약제를 포함하는 조합 치료는 암에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있고, 종양 형성(tumorigenic) 신호에 대한 환자의 면역 반응을 향상시키고, 이 화학치료제와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다.
사이토카인은 상당한 면역 조절 활성이 있다. 인터루킨-2(IL-2, 알데스루킨) 및 인터페론과 같은 몇몇 사이토카인은 항종양 활성이 입증되었고, 전이성 신장 세포 암종 및 전이성 악성 흑색종이 있는 환자의 치료용으로서 승인되어 있다. IL-2는 T 세포 매개 면역 반응에 중추적인 T-세포 성장 인자이다. IL-2의 일부 환자에 대한 선택적인 항종양 효과는 자신과 다른 것을 구별하는 세포-매개 면역 반응 결과인 것으로 여겨진다. 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있는 인터루킨의 예에는 인터루킨 2(IL-2) 및 인터루킨 4(IL-4), 인터루킨 12(IL-12)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
인터페론은 활성이 중복되는 23개 이상의 관련 아류형(subtype)을 포함하는데, 이들 모든 IFN 아류형은 본 발명의 범위 내에 속한다. IFN은 많은 고형 및 혈액 종양에 대한 활성이 입증되었고, 후자에는 특히 민감한 것으로 나타났다.
키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있는 기타의 사이토카인은 조혈 및 면역 기능에 상당한 효과를 나타내는 사이토카인을 포함한다. 이러한 사이토카인의 예는 에리트로포이에틴, 과립구-CSF(필그라스틴), 및 과립구, 대식세포-CSF (sargramostim)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 사이토카인은 화학요법에 의하여 유발된 골수성조혈(myelopoietic) 독성을 감소시키기 위하여 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 사이토카인 이외의 다른 면역 조절제가 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위하여 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 그러한 면역 조절제의 예에는 바실러스 칼메트-구에린(bacillus Calmette-Guerin), 레바미솔 및 옥트레오티드, 천연 호르몬인 소마토스타틴의 효과를 모방한 장시간형(long-acting) 옥타펩타이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체는 종양에 의하여 발현되는 항원, 바람직하게는 종양-특이적 항원에 대항하여 생성되는 항체이다. 예를 들면, 모노클로날 항체 HERCEPTIN®(Trastruzumab)는 전이성 유방암을 비롯한 일부 유방 종양에서 과발현되는 인간 상피 성장 인자 수용체2(HER2)에 대항하여 유도된 것이다. HER2 단백질의 과발현은 병원에서의 더욱 공격적인 질환 및 더욱 나쁜 예후와 관련이 있다. HERCEPTIN®은 종양이 HER2 단백질을 과발현시키는 전이성 유방암을 갖는 환자를 치료하기 위한 단일 약제로서 사용된다. 키나아제 억제제 및 HERCEPTIN을 포함하는 조합 치료는 종양, 특히 전이성 암에 대하여 치료 상승 효과를 가질 수 있다.
종양 항원에 대한 모노클로날 항체의 또 다른 예는 림프종 세포 상의 CD20에 대항하여 유도되고, 정상 및 악성 CD20+ pre-B 및 성숙한 B 세포를 선택적으로 감소시키는 RITUXAN®(Rituximab)이다. RITUXAN®은 재발성 또는 난치성 저급(low-grade) 또는 여포성(follicular), CD20+, B 세포 비-호드킨 림프종을 갖는 환자를 치료하기 위한 단일 약제로서 사용된다. 키나아제 억제제 및 RITUXAN®을 포함하는 조합 치료는 림프종 뿐만 아니라, 다른 형태나 유형의 악성 종양에 대한 치료 상승 효과를 가질 수 있다.
종양 억제 유전자는 세포 성장 및 분열 주기를 억제하고, 이로써 종양 형성의 발달을 방지하는 작용을 하는 유전자이다. 종양 억제 유전자의 돌연변이는 세포가 억제 신호 네트워크 중 하나 이상의 성분들을 무시하도록 하여, 세포 주기 점검 항목(check point)을 극복하여 높은 비율로 제어된 세포 성장인 암을 초래한다. 종양 억제 유전자의 예에는 DPC-4, NF-1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1 및 BRCA2를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
DPC-4는 췌장암과 관련되어 있으며, 세포 분열을 억제하는 세포질 경로(cytoplasmic pathway)에 참여한다. NF-1은 세포질 억제 단백질인 Ras를 억제하는 단백질을 암호화한다. NF-1은 신경계의 신경섬유종 및 페노크로모세포종(pheochromocytomas), 및 골수성 백혈병과 관련되어 있다. NF-2는 수막종, 슈반세포종(schwanoma) 및 신경계의 에펜디모마(ependymoma)와 관련된 핵 단백질을 암호화한다. RB는 세포 주기의 주요 억제제인 pRB 단백질인 핵 단백질을 암호화한다. RB는 뼈, 방광, 소세포 폐암 및 유방암은 물론, 망막아종(retinoblastoma)와 관련되어 있다. P53은 세포 분열을 조절하고, 아폽토시스를 유도할 수 있는 p53 단백질을 암호화한다. p53의 돌연변이 및/또는 무활동(inaction)이 광범위한 암에서 발견된다. WT1은 신장의 윌름스(Wilms) 종양과 관련되어 있다. BRCA1은 유방 및 난소암과 관련되어 있으며, BRCA2는 유방암과 관련되어 있다. 종양 억제 유전자는 종양 세포로 전달되어 종양 억제 기능을 나타낼 수 있다. 키나아제 억제제 및 종양 억제제를 포함하는 조합 치료는 다양한 형태의 암으로 고통받는 환자에 대해 치료 상승 효과를 가질 수 있다.
암 백신은 종양에 대한 신체의 특정 면역 반응을 유도하는 약제군이다. 연구, 개발 및 임상 시험 중인 대부분의 암 백신은 종양-관련 항원(TAA)이다. TAA는 종양 세포에 존재하나 상대적으로 정상 세포에는 존재하지 않거나 또는 감소된 구조(즉, 단백질, 효소 또는 탄수화물)이다. TAA는 종양 세포에 상당히 특이적인 덕택에 이들을 인식하고 파괴하는 면역 체계를 위한 표적을 제공한다. TAA의 예에는 강글리오시드류(GM2), 전립선 특이적 항원(PSA), 알파-페토프로틴(AFP), 암배 항원(CEA)(대장암 및 기타 선암, 예를 들면, 유방암, 폐암, 위암 및 췌장암 등에 의해 생성됨), 흑색종 관련 항원(MART-1, gp100, MAGE 1,3 티로시나제), 파필로마바이러스 E6 및 E7 단편, 안톨로고스(antologous) 종양 세포 및 동종이계(allogeneic) 종양 세포의 전체 세포 또는 부분/용해물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
TAA들에 대한 면역 반응을 증대시키기 위하여 보조제가 사용될 수 있다. 보조제의 예에는 바실러스 칼메트-구에린(BCG), 내독소(endotoxin) 지당류(lipopolysaccharide), 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, GKLH), 인터루킨-2(IL-2), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 및 사이톡산(cytoxan), 소량으로 제공되는 경우 종양-유도 억제를 감소시키는 것으로 여겨지는 화학치료제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
실시예
키나아제 억제제의 제조
다양한 방법이 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위해 개발될 수 있다. 이들 화합물을 합성하기 위한 대표적인 방법은 실시예에 제공된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 다른 것들이 고안될 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수 있다는 것을 주목한다.
어떤 본 발명에 따른 화합물이 특정 입체화학을 화합물에 부여하는 다른 원자에의 연결을 갖는 원자(예, 키랄 중심)를 가질 것이라는 것은 쉽게 인정될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성으로 상이한 입체이성질체 (즉, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)의 혼합물이 생길 수 있다는 것이 인정된다. 특정 입체화학이 구체화되지 않으면, 화합물의 인용은 모든 상이한 가능한 입체이성질체를 포함할 작정이다.
상이한 입체이성질체의 혼합물을 분리하기 위한 다양은 방법은 선행기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물의 라세미 혼합물은 광학적으로 활성인 분해제와 반응하여 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성할 수 있다. 그 다음, 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하기 위해 분리될 수 있다. 분리가능 착체는 또한 거울상이성질체 (예, 결정성 부분입체이성질체 염)을 분해하기 위해 사용될 수 있다. 부분입체이성질체는 전형적으로 충분하게 뚜렷한 물리적 성질 (예, 융점, 비점, 용해도, 재활성 등)을 가지며, 이들 비유사성의 이점을 취함으로써 쉽게 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체는 전형적으로 용해도의 차이에 기초한 크로마토그래피 또는 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해하기 위해 사용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 하기에서 발견될 수 있다: Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
본 발명에 따른 화합물은 또한 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜서 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜서 제조될 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하기에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본 출원의 정의 파트에서 기재되어 있다. 대안적으로, 화합물의 염 형태는 개시 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 화합물은 적당한 염기 (예, 암모늄 히드록시드 용액, 나트륨 히드록시드 등)에 의한 처리로 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화합물은 적당한 산 (예, 염산 등)에 의한 처리로 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-산화물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N-산화물은 화합물의 비산화 형태를 0℃에서 적당한 불활성 유기 용매에서 산화제(예, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)와 반응시켜서 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 N-산화물은 적합한 개시 물질의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
비산화 형태의 화합물은 0 내지 80 ℃ 에서 적당한 불활성 유기 용매 (예, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 에서 환원제 (예, 황, 황 디옥사이드, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리하여 화합물의 N-산화물로부터 제조될 수 있다.
화합물의 프로드럭 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예, 추가 세부사항은 하기를 참조: Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). 예를 들어, 적합한 프로드럭은 비(non)-유도화된 화합물을 적당한 카르바밀화제 (예, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 만들어질 수 있다. 보호기의 생성 및 제거에 적용할 수 있는 기술의 상세한 설명은 하기에서 발견될 수 있다: T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
본 발명에 따른 화합물은 용매화물 (예, 수화물)로서 본 발명의 공정으로 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매들, 예컨대 다이옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하기 위해 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하여 상기 화합물의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해가 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행되지만, 분리가능 착체가 바람직하다 (예, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 성질 (예, 융점, 비점, 용해도, 재활성 등)을 가지며, 이들 비유사성의 이점을 취함으로써 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 용해도의 차이에 기초한 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 그 다음, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가 라세미화로 되지 않는 어떤 실제 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분해하기 위해 적용될 수 있는 기술의 상세한 설명은 하기에서 발견될 수 있다: Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 이들 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 관례는 당대의 과학 문헌 (예, the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry)에 사용된 것과 일치한다. 표준 단일 문자 또는 3문자 약어는 통상 아미노산 잔기를 나타내기 위해 사용되는데, 그 잔기는 달리 지적되지 않으면 L-배열인 것으로 추정된다. 달리 지적되지 않으면, 모든 개시 물질은 상업적 공급자로부터 얻고 추가 정제없이 사용되었다. 명확하게, 하기 약어는 실시예에서 그리고 명세서 전체에 걸쳐 사용될 수 있다:
Figure 112013110322760-pct00165

에테르 또는 Et2O 모두는 디에틸 에테르를 의미하고; 염수는 NaCl 의 포화 수용액을 의미한다. 달리 지적되지 않으면, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현된다. 모든 반응은, 달리 지적되지 않으면, 실온에서 불활성 분위기 하에서 수행된다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 상에서 기록되었다. 화학적 이동은 ppm (parts per million)으로 표현된다. 결합상수는 그 단위가 헤르츠(Hz)이다. 분할 패턴은 분명한 중첩수를 기재하고 있고, s (singlet), d (doublet), t (트리plet), q (quartet), m (multiplet), br (broad) 로서 나타낸다.
저분해 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이타는 전기분사 이온화(ESI) 공급원, UV 검출기 (220 및 254 nm), 및 증기화 광산란 검출기 (ELSD)가 구비된 Waters ZQ LC/MS 단일 4중극 시스템 상에서 얻었다.
박층 크로마토그래피는 UV 광, 5% 에탄올성 포스포몰리브드산, 닌히드린(Ninhydrin) 또는 p-아니스알데히드 용액으로 시각화된 0.25 mm E. Merck 실리카겔 플레이트 (60F-254) 상에서 수행되었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 (230-400 mesh, Merck) 상에서 수행되었다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 개시 물질 및 시약은 Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO)와 같은 상업적 공급자로부터 이용할 수 있거나, 하기와 같은 표준 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 and supps., Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March J.: Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock: Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
본 출원 전체에 걸쳐 인용된 모든 문헌의 전체 명세서는 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 화합물에 대한 합성식
본 발명에 따른 화합물은 하기에 보여진 반응식에 따라 합성될 수 있다. 다른 반응식은 당업자에 의해 쉽게 고안될 수 있다. 다양한 상이한 용매, 온도 및 다른 반응 조건이 반응의 수율을 최적화하기 위해 변할 수 있다는 것을 또한 인식해야 한다.
하기에 기재된 반응에서, 반응에서 원하지 않은 관여를 피하기 위해 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호할 필요가 있을 수 있고, 여기서, 이들은 최종 생성물에서 요구된다. 종래의 보호기는 하기의 예를 참조로 하는 표준 실시에 따라 사용될 수 있다: T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley 및 Sons, 1991.
본 발명의 화합물을 생산하기 위한 일반적인 합성 경로는 하기 반응식에 나타나 있다.
반응식 1:
Figure 112013110322760-pct00166

반응식 1 을 참조하여, 화합물 C 를, 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 사용하여 화합물 1A 에 의한 화합물 1B 의 환원성 아민화에 의해 얻는다. 특정 구체예에서, Z1 은 Me 또는 Et 이고; R6 는 시클로펜틸, 이소프로필, 또는 Y 의 R2 또는 R3 에 대한 2-6 원 알킬 브릿지(bridge)이고; Y 의 R2 또는 R3 각각은 독립적으로 H, Me, Et 또는 2-6 원 알킬 브릿지이다. 다른 특정 구체예에서, 화합물 1B 는 시클로펜타논, 시클로헥사논 또는 케톤이다.
반응식 2:
Figure 112013110322760-pct00167

반응식 2 를 참조하여, 화합물 C 를, 화합물 2B (즉, 시클로프로필아민 또는 시클로펜틸아민)와 함께 화합물 2A (즉, 에틸 아실레이트)의 마이클 첨가(Michael addition), 그 다음, R5-Z3 에 의한 알킬화로 제조한다.
반응식 3:
Figure 112013110322760-pct00168

반응식 3 을 참조하여, 화합물 3A 를, 염기 (즉, K2CO3) 및 나트륨 이오다이드의 존재에서 화합물 3B (즉, 시클로프로필아민 또는 시클로펜틸아민)을 사용하여 화합물 C 로 전환한다.
반응식 4:
Figure 112013110322760-pct00169

반응식 4 를 참조하여, 화합물 C 를, 염기 (즉, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재에서 화합물 4A 로 처리하여 화합물 4B 를 얻는다. 화합물 4B 를 환원철을 사용하는 환원 및 그 후의 고리화 반응으로 변형시켜 화합물 4C 를 얻는다. 화합물 4E 를 화합물 4D (예, 알킬 할라이드 (예, 아이도메탄))에 의한 화합물 4C 의 N-알킬화에 의해 제조한다. 화합물 4E 를 극소량의 산 (즉, 농축 HCl 또는 피리디늄 클로라이드) (약 0.1 내지 10 당량)의 존재에서 화합물 4F 로 처리하여 화합물 4G 를 얻는다. 화합물 4F 는 최종 생성물에서 원하는 바와 같이 R7 를 가지거나 최종 생성물에서 원하는 바와 같이 R7 을 산출하는 것이다.
반응식 5:
Figure 112013110322760-pct00170

반응식 5 를 참조하여, 화합물 C 를, 염기 (즉, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재에서 화합물 5A 로 처리하여 화합물 5B 를 얻는다. 화합물 5B 를, 환원철을 사용하는 환원 및 그 후의 고리화 반응에 의해 변형시켜 화합물 5C 를 얻는다. 화합물 5E 를, 알킬 할라이드 5D (즉, 아이도메탄)에 의한 화합물 5C 의 N-알킬화에 의해 제조한다. 화합물 5E 를 소량의 산 (즉, 농축 HCl 또는 피리디늄 클로라이드)의 존재에서 아닐린 또는 벤질아민 (화합물 5F, L = CHR14)로 처리하여 화합물 5G 를 얻는다.
반응식 6:
Figure 112013110322760-pct00171

적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 화합물 6A 와 아민 (화합물 6B, 즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과의 커플링 반응을 수행하여 화합물 6C 을 얻는다.
반응식 7:
Figure 112013110322760-pct00172

Figure 112013110322760-pct00173

반응식 7 을 참조하여, 화합물 7A 를 에탄올에서 디벤질 아민 (7B)으로 처리하여 7C 을 얻는다. 아연 분진, 트리메틸 실릴 클로라이드의 존재에서 에틸 α-브로모 아세테이트 (7D)와 7C 와의 리폼마스키(Reformatsky) 반응으로 화합물 7E 를 얻고, 이에 대하여 팔라듐 촉매 (즉, 탄소상 Pd(OH)2)의 존재에서 수소화를 수행하여 7F 를 얻는다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 및 나트륨 아세테이트의 존재에서 알데히드 또는 케톤 (즉, 시클로펜타논 또는 시클로헥사논)에 의한 화합물 7F의 환원성 아민화를 수행하여 7G 를 얻는다. 화합물 7G 에 대하여, 치환된 피리미딘 7H (즉, 2,4-디클로로 5-니트로 피리미딘)과의 SNAr 반응을 염기 (즉, K2CO3)의 존재에서 수행하여 화합물 7I 를 얻고, 이에 대하여 금속/산 촉매 (즉, Fe/HCl 또는 Sn/HCl)를 사용하여 환원성 고리화를 수행하여 화합물 7J 를 얻는다. 화합물 7J 를, 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 7K (즉, 4-아미노 3-메톡시 벤조산)와 함께 환류시켜서 화합물 7L 를 얻고, 이를 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과 커플링시켜 화합물 7M 을 얻는다.
화합물 7N 에 대하여, 알킬화제 (즉, 메틸 이오다이드)를 사용하는 N-알킬화를 수행하여 화합물 7O 을 얻는다. 이 화합물 7O 을, 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 7P (즉, 4-아미노-3-메톡시 벤조산)과 함께 환류시켜서 화합물 7Q 를 얻고, 이를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과 커플링시켜서 화합물 7R 을 얻는다.
반응식 8:
Figure 112013110322760-pct00174

반응식 8 을 참조하여, 화합물 8A 를, 메탄올에서 염기 (즉, 나트륨 메톡시드)로 처리하여 화합물 8B 를 얻고, 이를 촉매 (즉, Pd/C)의 존재에서 수소화하여 화합물 8C 를 얻는다. 화합물 8D 를, 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 8C 과 함께 환류하여 화합물 8E 를 얻는다. 이 화합물 8E 를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)으로 응축하여 화합물 8F 를 얻는다.
반응식 9:
Figure 112013110322760-pct00175

반응식 9 를 참조하여, 화합물 9A 를 산화제 (예, 아세트산 중 나트륨 퍼보레이트)로 처리하여 화합물 9B 를 얻고, 이를, 메탄올에서 염기 (즉, NaOMe)를 사용하여 그의 메틸 에테르로 전환시켜 화합물 9C 를 얻는다. 이 화합물 9C 에 대하여, CuCN 의 존재에서 친핵 치환 반응을 수행하여 화합물 9D 를 얻고, 이를 강산(즉, 농축 HCl)의 존재에서 그의 산 9E 로 가수분해한다. 화합물 9E 를 촉매 (즉, Pd/C) 및 메탄올과 같은 알콜 중 아세트산의 존재에서 수소화하여 화합물 9F 를 얻는다. 이 화합물 9F 를 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 9G 와 함께 환류하여 화합물 9H 를 얻는다. 이 화합물 9H 를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)를 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)로 처리하여 화합물 9I 를 얻는다.
반응식 10:
Figure 112013110322760-pct00176

반응식 10 을 참조하여, 화합물 10A 를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등) 를 사용하여 피페라진 유도체 (즉, 벤질 4-아미노피페라진-1-카르복실레이트)와 커플링시켜 화합물 10B 를 얻는다. 이 화합물 10B 에 대하여, 알콜 중 촉매 (즉, Pd-C)의 존재에서 Cbz 기 탈보호를 위해 수소화시켜 화합물 10C 를 얻는다. 이 화합물 10C 를, 염기, 예컨대 디이소프로필 에틸 아미드의 존재에서 알킬 할라이드 (즉, 에틸 브로마이드 또는 이소프로필 브로마이드)를 사용하여 알킬화시켜 화합물 10D 를 얻는다.
반응식 11:
Figure 112013110322760-pct00177

반응식 11 을 참조하여, 화합물 7M 에 대하여 알킬화제 (즉, 메틸 이오다이드)를 사용하여 O-알킬화를 수행하여 화합물 11A 를 얻는다.
반응식 12:
Figure 112013110322760-pct00178

반응식 12 를 참조하여, 화합물 12A 를, 강염기 (즉, 광물유 중 60% NaH)의 존재에서 알킬화제 (즉, 아이도메탄)으로 알킬화하여 화합물 12B 를 얻고, 이를 에탄올 중 염기성 매개체 NH3 에서 촉매 (즉, Rh-Al2O3)의 존재에서 수소화로 그의 아민 12C 로 환원시킨다. 화합물 12C 에 대하여, 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 및 나트륨 아세테이트의 존재에서 알데히드 또는 케톤 (즉, 시클로펜타논 또는 시클로헥사논)에 의한 환원성 아민화를 수행하여 12D 를 얻는다. 화합물 12D 에 대하여 염기 (즉, K2CO3)의 존재에서 12E (즉, 2,4-디클로로 5-니트로 피리미딘)와의 SNAr 반응을 수행하여 화합물 12F 를 얻고, 이에 대하여, 아세트산(즉, Fe/HCl 또는 Sn/HCl)에서 금속/산 촉매를 사용하여 환원성 고리화를 수행하여 화합물 12G 를 얻는다. 이 화합물 12G 를 알킬 할라이드 (즉, 아이도메탄)으로 알킬화하여 화합물 12H 를 얻는다. 이 화합물 12H 를 이소프로판올 중 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 12I 와 함께 환류시켜 화합물 12J 를 얻고, 이를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과 커플링시켜 화합물 12K 를 얻는다.
반응식 13:
Figure 112013110322760-pct00179

반응식 13 을 참조하여, 13B 를, 환류 조건 하에서 13A 를 포름알데히드 및 디메틸아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 13B 의 메틸에스테르 13C 로의 전환 후, 이중결합을 에폭시드 13D 로 산화하고, 이를, 알킬아민에 의해 아미노 알콜 13E 로 전환한다. 히드록실 기를, 2차(secondary)가 벤질 기로 보호된 후, 플로오라이드 13G 로 전환할 수 있다. 13G 를 촉매 수소화를 통해 13H 로 탈보호하고, 이를 염기의 존재에서 13I 로 추가 처리하여 13J 를 얻는다. 산성 가열 조건 하에서 니트로 기의 환원제에 의한 환원시, 화합물 13K 를 쉽게 얻을 수 있다. 화합물 13L 를, R2-Z4 (즉, 아이도메탄)에 의한 화합물 13K의 N-알킬화로 제조한다. 화합물 13L 을, 극소량의 산 (즉, 농축 HCl 또는 피리디늄 클로라이드)의 존재에서 아닐린 또는 벤질아민로 처리하여 화합물 13N 을 얻는다. 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 화합물 13N 과 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과의 커플링 반응을 수행하여 화합물 13O 을 얻는다.
반응식 14:
Figure 112013110322760-pct00180

반응식 14 를 참조하여, 화합물 14A 를, 염기 (즉 LDA)의 존재에서 아세트알데히드로 처리하여 14B 를 얻는다. 그 다음, 14B 상의 히드록실 기를 저온에서 메실화, 그 다음 염기 처리 (즉 NaH)를 수행하여 제거된 생성물 화합물 14C 를 얻는다. 냉각 조건 하에서, 화합물 14C 를 염기, 예컨대 LDA의 조건 하에서 할로겐 공급원 14H (예, N-플루오로벤젠설폰아미드)와 추가 반응시켜 비닐 플루오로 화합물 14D 를 얻는다. 화합물 14D 를, 이소프로판올 중 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 14E 와 함께 환류시켜 화합물 14F 를 얻고, 이를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)을 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)과 커플링시켜 화합물 14G 를 얻는다.
반응식 15:
Figure 112013110322760-pct00181

반응식 15 를 참조하여, 염기성 매개체, 예컨대 NH3/에탄올을 사용하여 촉매 (즉, Rh-Al2O3)의 존재에서 화합물 15A 를 수소화하여 화합물 15B 를 얻는다. 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드의 존재에서 알데히드 또는 케톤 (즉, 시클로펜타논 또는 시클로헥사논)에 의한 화합물 15B 의 환원성 아민화를 수행하여 15C 를 얻는다. 이 화합물 15C 에 대하여, 염기 (즉, K2CO3) 의 존재에서 15D (즉, 2,4-디클로로 5-니트로 피리미딘)과의 SNAr 반응을 수행하여 화합물 15E 를 얻고, 이에 대하여, 아세트산(즉, Fe/HCl 또는 Sn/HCl)에서 금속/산 촉매를 사용하는 환원성 고리화를 수행하여 화합물 15F 를 얻는다. 이 화합물 15F 를, DMA 에서 염기 (즉, NaH 또는 t-BuOK) 및 알킬 할라이드 (즉, 아이도메탄)를 사용하여 N-알킬화를 수행하여 화합물 15G 를 얻는다. 이 화합물 15G 를, 염기 (즉, BuLi)의 존재에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화합물 15H 를 얻고, 이를 CBr4/PPh3 와 추가 반응시켜 화합물 15I 를 얻는다. 이 화합물 15I 를 강염기 (즉, BuLi)와 반응시켜 화합물 15J 를 얻는다. 이 화합물 15J 를 산 촉매 (즉, 농축 HCl 또는 TsOH)의 존재에서 화합물 15K 와 함께 환류시켜 화합물 15L 를 얻고, 이를, 적합한 커플링 시약 (즉, HATU, TBTU 등)를 사용하여 아민 (즉, 메틸아민 또는 1-메틸피페리딘-4-아민)와 커플링시켜 화합물 15M 을 얻는다. 최종 화합물 15M 에 대하여, 키랄 분리를 수행하여 순수한 거울상이성질체를 얻는다.
반응식 16:
Figure 112013110322760-pct00182

반응식 16 를 참조하여, 화합물 16A 를 티올화 시약으로 처리하여 화합물 16B 를 얻는다.　 이 화합물 16B 를, 16C 로 표시되는 에탄올성 아민과의 반응으로 아미딘 화합물 16D 로 전환시킨다. 　화합물 16E 를, 화합물 16D 의 산화 및 고리화로 제조한다. 화합물 16E 를 극소량의 산 (즉, 농축 HCl 또는 피리디늄 클로라이드)의 존재에서 아닐린 또는 벤질아민 (화합물 16G)로 처리하여 화합물 16F 를 얻는다.
반응식 17:
Figure 112013110322760-pct00183

이중환 화합물 17A 에 대하여, 개환 반응을 수행하여 화합물 17B 를 형성할 수 있다. 특히, 화합물 17A 를 염기, 예컨대 NaOH 에 노출시키고, A 를 개환시켜 화합물 17B 를 형성한다. 반대로, 화합물 17B 를 산에 노출시키면, 화합물 17A 를 형성할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 염기로 제형하여 평형상태를 오른쪽으로 강제할 수 있고, 또는 산으로 제형하여 평형상태를 왼쪽으로 강제할 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 또한, 평형상태는 예를 들어 소화관에서 화합물 17B 를 산에 노출시킴으로써 생체내에서 영향을 받을 수 있다.
키랄 성분을, 당업자에게 공지된 어떤 다양한 기술을 사용하여 분리하고, 정제할 수 있다. 예를 들어, 키랄 성분을, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 사용하여 정제할 수 있다. 하나의 특정 변화에서, 키랄 분석용 SFC/MS 분석을, Berger 분석 SFC 시스템 (AutoChem, Newark, DE)을 사용하여 수행하는데, 상기 시스템에는 Berger FCM 1100/1200 초임계 유체 펌프 및 FCM 1200 개질제 유체 펌프를 가지고 있는 Berger SFC 이중펌프 제어 모듈, Berger TCM 2000 오븐, 및 Alcott 718 오토샘플러(autosampler)가 구비되어 있다. 통합 시스템은 BI-SFC Chemstation 소프트웨어 버젼 3.4 에 의해 제어될 수 있다. 검출은 ESI 인터페이스 및 스캔 범위 200-800 Da (0.5초/스캔)로 포지티브 모드(positive mode)에서 작동하는 Watrers ZQ 2000 검출기로 달성될 수 있다. 크로마토그래피 분리는 개질제로서 10 내지 40% 메탄올로 그리고 암모늄 아세테이트 (10 mM)의 존부로 ChiralPak AD-H, ChiralPak AS-H, ChiralCel OD-H, 또는 ChiralCel OJ-H 칼럼 (5μ, 4.6×250 mm; Chiral Technologies, Inc. West Chester, PA) 상에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 1.5 또는 3.5 mL/min 를 포함하는 어떤 다양한 유속이 100 바(bar)로 설정된 입구 압력으로 이용될 수 있다. 추가로, 농도 0.1 mg/mL 의 메탄올에서 5 또는 10 μL 의 샘플 주입을 포함하는 다양한 샘플 주입 조건이 사용될 수 있다.
다른 변화에서, 분취 키랄 분리는 Berger MultiGram II SFC 정제 시스템을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 샘플은 ChiralPak AD 칼럼 (21×50 mm, 10μ) 상에 적재될 수 있다. 특정 변화에서, 분리의 유속은 70 mL/min 이고, 주입 체적은 2 mL 까지이고, 입구 입력은 130 bar 로 설정된다. 누적 주입은 효율을 증가시키기 위해 적용될 수 있다.
상기 반응 절차 또는 반응식 각각에서, 다양한 치환기들은, 본 명세서에 달리 지적되지 않으면, 다양한 치환기들 중에서 선택될 수 있다.
상기 반응식을 근거로 한, 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성의 설명은 본 명세서에 기재한다.
키나아제 억제제의 예
본 발명은 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성을 기재하는 하기 실시예에 의해 예시되지만, 그에 의해 한정되는 것은 아니다.
화합물 1: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00184

N-(디벤질아미노메틸)벤조트리아졸: 1H-벤조트리아졸-1-메탄올 (51.0 g, 0.342 mol)을 둥근바닥 플라스크에 넣고, EtOH (800 mL)에 용해시켰다. 디벤질아민 (67.5 g, 0.342 mol)을 빠르게 교반된 용액에 (5분에 걸쳐) 서서히 첨가했다. 백색 침전물의 형성을 첨가 개시 직후 관찰했다. 용액을 24시간 동안 교반했다. 이때, 반응은 전적으로 NMR 로 판단한다 (벤조트리아졸만을 보여주기 위한 LCMS 에 대한 생성물 분획). 대부분의 용매를 로토바프(rotovap)로 제거하고, 디에틸 에테르 (1 L)을 격렬히 교반하면서 잔류물에 첨가했다. 이 혼합물을 여과하고, 여과물 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조하여 목적 생성물을 보풀보풀한 백색 고형물로서 얻었다 (112 g, quat. 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.80 (s, 4 H) 5.48 (s, 2 H) 7.21 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 11 H) 7.49 (d, 1 H) 8.09 (d, J=7.83 Hz, 1 H).
에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트: 아르곤 분위기 하에서 교반된, 건조 THF (75 mL) 중 아연 분진 (2.7 g, 41.6 mmol)의 서스펜션에 클로로트리메틸실란 (2.63 mL, 20.8 mmol)을 첨가한 다음, 10분 후에 에틸 디브로모-플루오로아세테이트 (3.92 g, 20.8 mmol)을 첨가했다. 10분 후에, 약간의 발열이 탐지되었다. 반응을 1시간 동안 활성화시키고, 그 후에, 빙욕에서 냉각시키고, THF (50 mL) 중 N-(디벤질아미노메틸)벤조트리아졸 (6.83 g, 20.8 mmol)의 용액을 (30분에 걸쳐) 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 실온에서 18시간 후, 탄산수소나트륨 (포화, 50 mL)을 첨가하고, 20분 동안 교반시키고, 반응물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터 패드를 EtOAc 로 세정했다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc 로 추출했다 (3×50 mL). 유기 층을 조합하고, 1 N 의 HCl (70 mL), 염수 (70 mL)로 세정한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 용매의 증발 후, 잔류물을 빠르게 교반하는 에테르 (100 mL)에 붓고; 형성된 고형물을 여과로 제거하고, 버렸다. 에테르를 여과물로부터 증발시켜서 담황색 시럽을 얻었다. 이러한 조 잔류물을 색층분석으로 실리카겔 칼럼(0-10% EtOAc:헥산) 상에서 정제하여 목적 생성물을 맑은 액체 (3.6 g, 50% 수율)로서 얻었다. CDCl3 중 1H NMR: (400 MHz) δ ppm 1.18 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 3.14 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 3.69 (s, 4 H) 4.14 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 7.14 - 7.33 (m, 10 H). C19H21F2NO2, 334; 실측치 334.
에틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트-TFA 염: 둥근바닥 플라스크에서, 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (1.72 g, 5.2 mmol)을 EtOH (25 mL)에 용해시키고, TFA (0.4 mL, 5.5 mmol)을 첨가했다. 질소 분위기 하에서, Pd(OH)2/C (습식 중량에 의한 170 mg 의 20% Pd)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소로 반복해서 퍼지하고, 그 다음, 밤새 수소 하에 두었다. 이 시점에서, 반응은 LCMS 에 의해 완전한 것으로 생각되었고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOH 로 세정하고, 여과물을 가열없이 농축하여, 정치시 결정화되기 시작하는 흐린 시럽을 얻었다 (1.31 g, 94% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 3.72 (t, J=16.17 Hz, 2 H) 4.34 (q, J=7.24 Hz, 2 H). C5H9F2NO2, 154; 실측치 154.
에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트: 둥근바닥 플라스크에 에틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트 (1.31 g, 4.9 mmol), THF (50 mL), 시클로펜타논 (0.46 mL, 5.1 mmol), 및 NaOAc (400 mg, 4.9 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.6 g, 7.3 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 그 다음, 이를, 얼음-소금물 배쓰에서 냉각된, 얼음 (30 mL), 탄산수소나트륨 (포화, 10 mL), 및 EtOAc (100 mL)의 교반 용액에 서서히 첨가했다. 그 다음, 층을 분리하고, 수성 pH 를, 배쓰에서 냉각하면서 25% 의 NaOH를 사용하여 11 로 추가 조정했다. 수성 층을 EtOAc 로 세정하고 (2×50 mL), 유기 추출물을 조합하고, 차가운 탄산수소나트륨(포화, 20 mL×2), 염수 (20 mL) 으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물을 맑은 시럽 (960 mg, 89%)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 (t, J=7.07 Hz, 2 H) 1.34 - 1.74 (m, 8 H) 3.00 (q, 1 H) 3.11 (t, J=14.15 Hz, 2 H) 4.27 (q, J=7.07 Hz, 2 H). C10H17F2NO2, 222; 실측치 222.
에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트: 화합물 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (396 mg, 1.79 mmol)을 아세톤 (40 mL, 건조)에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에서 얼음-소금물 배쓰에서 냉각하고, 탄산칼륨 (495 mg, 3.58 mmol)을 첨가했다. 이에, 아세톤 (10 mL, 건조) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (378 mg, 1.97 mmol)의 용액을 적가했다. 첨가 완결 시, 반응 혼합물을 내버려 두고, 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 그 다음, 혼합물을 종이를 통해 여과하고, 필터 패드를 아세톤으로 세정하고, 여과물을 농축했다. 그 다음, 농축물을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 헥산 (70 mL)을 첨가하고, 용액을 로토바프 상에 두어 서서히 농축했다. 형성된 황색 결정을 여과로 수집하여 360 mg 의 목적 생성물 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (53%)를 얻었다. 여과물은 생성물, 디클로로니트로피리미딘, 및 2-부가 생성물의 1:1:1 혼합물을 함유했다. 이 물질을 농축하고, 추가 사용을 위해 보관했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.36 - 1.98 (m, 8 H) 3.64 (q, 1 H) 4.25 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=13.77 Hz, 2 H) 8.94 (s, 1 H). C14H17F2N4O4, 379; 실측치 379.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 화합물 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (1.0 g, 2.7 mmol)을 AcOH (10 mL)에 용해시킨 다음, 빙욕에 냉각했다. 철 분말 (296 mg, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, HCl (1.5 mL, 농축)을 서서히 첨가했다. 10분 후, 반응물 가열 배쓰에 이동시키고, 60 ℃ 에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 교반 바(stir bar) 및 미반응 철을, 종이를 통해 여과로 제거하고, 용매 부피를 로토바프 상에서 약 75%까지 감소시켰다. 그 다음, 혼합물을 빙수 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2×30 mL)로 세정하고, 유기 추출물을 조합하고, 포화 탄산수소나트륨 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 시럽을 얻었다. EtOAc (15 mL) 및 에테르 (100 mL)에 의한 분쇄를 사용하여 담황색 고형물 (535 mg, 65% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.96 (m, 8 H) 3.98 (t, J=11.49 Hz, 2 H) 4.87 (q, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 11.06 (br. s., 1 H). C12H13ClF2N 4O, 303; 실측치 303.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (2.4 g, 7.95 mmol)을 DMA (20 mL) 에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 나트륨 히드라이드 (광물유 중 348 mg 의 65%, 8.75 mmol)을 서서히 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 그 다음, 메틸 이오다이드 (0.546 mL, 8.75 mmol) 을 첨가하고, 그 다음, 10분 후, 용액을 배쓰로부터 제거했다. 30분 후, 반응을 LCMS 로 완료된 것으로 생각했고, 빙수 (300 mL)에 붓고, 용액을 1 N 의 HCl 로 산성화하고, 생성물을 여과 제거하여 황색 고형물 (2.36 g, 94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 - 2.00 (m, 8 H) 3.34 (s, 3 H) 4.15 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.80 (q, 1 H) 8.35 (s, 1 H). C13H15ClF2N4O, 317; 실측치 317.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (2.77 g, 8.8 mmol), 4-아미노-3-메톡시 벤조산 (1.61 g, 9.6 mmol), i-PrOH (30 mL) 및 농축 HCl (30 방울)을 18시간 동안 95 ℃ 로 가열했다. 이때 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 생성물을 황갈색 고형물 (2.74 g, 70% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 1.50 - 2.01 (m, 8 H) 3.32 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.04 (t, J=14.15 Hz, 2 H) 4.75 (q, 1 H) 7.50 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.19 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H). C21H23F2N5O4, 447; 실측치 447.
아미드 결합 합성의 일반적인 절차
3 mL 의 무수 DMF 중 카르복실산 (0.2 mmol), 아민 (0.3 mmol), DIEA (0.054 mL, 0.3 mmol)의 혼합물에 HATU (114 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 HPLC 로 직접 정제하거나 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 그 다음, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, HPLC 상에서 정제했다. 그 다음, 수득한 TFA 염을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세정하여 그의 유리 염기로 전환했다.
화합물 2: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-시클로프로필-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00185

표제 화합물을, HATU 및 1-프로필아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.57 (dd, J=3.66, 2.40 Hz, 2 H) 0.70 (dd, J=6.95, 2.15 Hz, 2 H) 1.50 - 1.77 (m, 6 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.82 (td, J=7.33, 3.54 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 3 H) 4.75 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=4.04 Hz, 1 H). C24H28F2N6O3 에 대한 [M+H] 계산치 487; 실측치 487.
화합물 3: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00186

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.78 (m, 10 H) 1.98 (m, 4 H) 2.18 (s, 3 H) 2.79 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.74 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.04 (t, J=14.0 Hz, 2 H) 4.75 (q, J=7.9 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 4: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00187

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58-1.71 (m, 7 H) 1.90 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.76 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=13.8 Hz, 2 H) 4.38 - 4.60 (m, 1 H) 4.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.59 (m, 2 H) 7.99 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=6.6 Hz, 1 H). 융점: 157-162 ℃. C25H31F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 516; 실측치 516.
화합물 5: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00188

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 피페리딘 1-에탄올을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 2.07 (m, 12 H) 2.38 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.89 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 3.27 - 3.34 (s, 3 H) 3.49 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.65 - 3.83 (m, 1 H) 3.93 (s, 2 H) 3.97 - 4.14 (m, 2 H) 4.37 (t, J=5.31 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H) ), 8.26 (s, 1 H) 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). C28H37F2N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 574; 실측치 574.
화합물 6: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00189

표제 화합물을, HATU 및 4-메틸피페라진-1-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59 - 1.64 (m, 4 H) 1.67 - 1.75 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 2 H) 2.79 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 3.11 - 3.30 (m, 6 H) 3.32 (s, 3 H) 3.44 (d, J=12.6 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.09 (t, J=13.9 Hz, 2 H) 4.76 - 4.81 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.48 (s, 3 H) 8.24 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H). 융점: 168-174 ℃. C26H34F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 545; 실측치 545.
화합물 7: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00190

표제 화합물을, HATU 및 4-에틸피페리딘-1-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.58 - 1.72 (m, 6 H) 1.87 - 2.04 (m, 6 H) 2.96 - 3.06 (br. s., 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.47 (d, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.03 (m, 1 H) 4.16 (t, J=13.4 Hz, 2 H) 4.78 - 4.88 (m, 3 H) 7.55 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 3 H) 7.59 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.54 (d, J=7.3 Hz, 1 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 8: (R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00191

표제 화합물을, HATU 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했고, 여기서 Boc 를 DCM 중 TFA 로 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.85 - 1.99 (m, 3 H) 2.45 (t, J=9.9 Hz, 2 H) 2.85 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=11.8, 3.4 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.85 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.0 Hz, 3 H) 4.76 (quin, J=8.2 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=1.8 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.28 (d, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 9: (S)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00192

표제 화합물을, HATU 및 (S)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했고, 여기서, Boc 를 DCM 중 TFA 로 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 2 H) 1.52 - 1.77 (m, 7 H) 1.85 - 1.99 (m, 3 H) 2.45 (t, J=9.9 Hz, 2 H) 2.85 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=11.8, 3.4 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.85 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.0 Hz, 3 H) 4.76 (quin, J=8.2 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=1.8 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.28 (d, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 10: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00193

표제 화합물을, HATU 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했고, Boc 를 DCM 중 TFA 로 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (qd, J=11.9, 3.8 Hz, 2 H) 1.54 - 1.66 (m, 5 H) 1.66 - 1.77 (m, 4 H) 1.98 (br. s., 2 H) 2.52 (d, J=1.8 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.04 (t, J=14.2 Hz, 2 H) 4.76 (quin, J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 11: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00194

표제 화합물을, 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드를 사용하여 반응식 6 에 따라 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드를 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (dd, J=13.1, 4.0 Hz, 1 H) 1.58 (m, 5 H) 1.71 (m, 2 H) 1.83 (m, 2 H) 1.93 (m, 2 H) 2.21 (s, 5 H) 2.52 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 2.63 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (t, J=12.1 Hz, 2 H) 3.17 - 3.24 (m, 1 H) 3.32 (s, 5 H) 3.93 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.2 Hz, 3 H) 4.36 (d, J=12.6 Hz, 1 H) 4.77 (q, J=8.3 Hz, 1 H) 7.48 (dd, 1H)7.50 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, 1H). C30H40F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 615; 실측치 615.
화합물 12: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2-(피롤리딘-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00195

표제 화합물을, HATU 및 1-Boc-4-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 로 제거했다. 수득한 생성물을, 2-(피롤리딘-1-일)아세틸 클로라이드를 사용하여 추가 아실화했다. 표제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하고, 중탄산염으로 중화했다. 1H NMR (400 MHz, DMF) δ ppm 1.53 - 2.30 (m, 18 H) 2.79 - 3.01 (m, 2 H) 3.21 - 3.47 (m, 5 H) 4.17 (s, 3 H) 4.21 - 4.41 (m, 6 H) 4.59 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 8.40 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.50 (s, 2 H). C32H42F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 641; 실측치 641.
화합물 13: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00196

표제 화합물을, HATU 및 피롤리딘-1-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.43 - 1.75 (m, 6 H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.67 - 3.03 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.05 (t, 2 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H) 8.20 (d, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.30 (d, 1 H). C25H31F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 516; 실측치 516.
화합물 14: N-(아제판-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00197

표제 화합물을, HATU 및 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 여기서, Boc 를 DCM 중 TFA 로 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.65 (m, 4 H) 1.65 - 1.83 (m, 3 H) 1.83 - 1.99 (m, 4 H) 2.07 (m., 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.07 (t, J=13.8 Hz, 3 H) 4.78 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 8.14 - 8.29 (m, 2 H) 8.31 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.55 (br. s., 2 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 15: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제판-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00198

표제 화합물을, 메틸 이오다이드를 사용하여 N-(아제판-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드를 메틸화하여 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58-1.93 (m, 17 H) 2.28 (br. s., 3 H) 2.33 (br. s., 1 H) 3.93 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.0 Hz, 3 H) 4.75 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (t, J=4.0 Hz, 2 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 16: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00199

2-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드: 100 mL 의 무수 DMF 에 용해된 2.0g (10 mmol) 의 피페리딘의 용액에 2.8 g (20 mmol) K2CO3, 및 1.2 g (11 mmol) 2-클로로-N-메틸아세트아미드를 첨가했다. 50 ℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 500 mL 의 EtOAc 로 희석하고, 염수 (3×500 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 50%TFA/DCM 로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 혼합물을 분취 HPLC 로 정제하여 황색 오일을 1.5g (88%) 로 얻었다. C8H17N3O 에 대한 [M+H] 계산치 172; 실측치 172.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드: 표제 화합물을, HATU 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아미드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.86 (m, 11 H) 1.95 (d, J=4.29 Hz, 2 H) 2.15 (t, J=10.61 Hz, 2 H) 2.62 (s, 3 H) 2.81 (d, J=11.37 Hz, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.77 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 2 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.14 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.20 - 8.35 (m, 2 H). C29H38F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 601; 실측치 601.
화합물 17: 9-시클로펜틸-2-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00200

표제 화합물을, 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.79 (m, 6 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.20 (s, 6 H) 2.59 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.32 (s, Hz, 3 H) 3.88 - 4.10 (m, 4 H) 4.68 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H). C23H30F2N6O2 에 대한 [M+H] 계산치 461; 실측치 461.
화합물 18: 6-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure 112013110322760-pct00201

표제 화합물을, 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.80 (m, 6 H) 1.95 (br. s., 2 H) 3.40 (s, 3 H) 4.01 (t, J=14.15 Hz, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 4.72 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 9.35 (s, 1 H) 10.54 (br. s., 1 H). C21H22F2N6O3 에 대한 [M+H] 계산치 445; 실측치 445.
화합물 19: 9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-2-(2-옥소인돌린-6-일아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00202

표제 화합물을, 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 6-아미노인돌린-2-온으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 - 1.86 (m, 6 H) 1.92 - 2.16 (m, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.54 (s, 2 H) 3.87 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.74 (quin, J=8.27 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (br. s., 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.50 (br. s., 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H). C21H22F2N6O2 에 대한 [M+H] 계산치 429; 실측치 429.
버크월드(Buchwald) 반응의 일반적인 절차
Figure 112013110322760-pct00203

화합물 20 내지 30 을 하기와 같이 제조했다. 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (1 당량), 아닐린 (1.5 당량), 촉매 Pd(OAc)2 (0.1 당량), 리간드 XANPHOS (0.2 당량) 및 Cs2CO3 (4 당량)의 혼합물을 디옥산 및 N,N-디메틸 아세트아미드(1:1, 0.5 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 대해 160 ℃ 에서 30분 동안 마이크로웨이브 반응을 수행했다. 그 다음, 이를 빙수에 붓고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 여과물을 HCl 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기 추출물을 담황색 고형물로 농축하고, 이를 HPLC 상에서 정제했다. 아닐린 상에서 카르복실산을 가질 때, 버크월드 반응으로부터 얻은 생성물을, HATU 를 사용하여 다음 단계의 아미드 결합형성 반응에 직접 사용했다.
화합물 20: 2-(1H-인돌-5-일아미노)-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00204

표제 화합물을, 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 5-아미노인돌로부터 버크월드 반응을 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55 (m, 4 H) 1.69 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 3.99 (t, J=14.3 Hz, 2 H) 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.29 (br. s., 1 H) 7.18 - 7.41 (m, 3 H) 7.96 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H). C21H22F2N6O 에 대한 [M+H] 계산치 413; 실측치 413.
화합물 21: 9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-2-(3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-5-일아미노)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00205

표제 화합물을, 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1H-인돌-5-아민으로부터 버크월드 반응을 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.31 (m, 4 H) 1.65 (m, 8 H) 2.02 (m, 3 H) 2.98 (br. s., 2 H) 3.46 (s, 3 H) 4.02 - 4.25 (m, 2 H) 4.88 (br. s., 2 H) 6.26 (s, 1 H), 6.65 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H) 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H). C26H29F2N7O 에 대한 [M+H] 계산치 494; 실측치 494.
화합물 22: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00206

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50-1.75 (m, 12 H) 1.99 (m, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.79 (m, 2 H) 3.74 (m, 1 H) 4.01 (t, J=14.0 Hz, 2 H) 4.68 (m, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=12.4 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H). C26H32F3N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 532; 실측치 532.
화합물 23: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00207

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.66 (m, 6 H) 1.72 (m, 4 H) 1.92-1.99 (m, 5 H) 2.15 (s, 3 H) 2.76 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.71 (m, 1 H) 4.04 (t, J=14.2 Hz, 2 H) 4.78 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (s, 4 H) 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 9.67 (s, 1 H). 융점: 234-235 ℃. C26H33F2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 514; 실측치 514.
화합물 24: 3-클로로-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00208

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-클로로벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.77 (m, 15 H) 2.23 (s, 3 H) 2.84 (m, 2 H) 3.96 - 4.07 (t, J= 12 Hz, 2 H) 4.66 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 - 8.33 (m, 2 H) 8.58 (s, 1 H). C26H32ClF2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 548; 실측치 548.
화합물 25: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메톡시)-벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00209

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-트리플루오로메틸벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53-2.11 (m, 17 H) 2.23 (s, 3 H) 2.84 (m, 2 H) 4.02 (t, J=14.0 Hz, 2 H) 4.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.77 - 7.92 (m, 2 H) 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.01 (s, 1 H). C27H32F5N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 598; 실측치 598.
화합물 26: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00210

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메틸벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42-2.04 (m, 16 H) 2.10-2.22 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.77 (d, J = 11.1 Hz, 2 H) 3.72 (dd, J = 7.3, 4.0 Hz, 1 H) 3.98 (t, J=14.0 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.68-7.80 (m, 2 H) 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H). C27H35F2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 528; 실측치 528.
화합물 27: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00211

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에틸벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (t, J = 8.0 Hz, 3 H) 1.23-1.69 (m, 11 H) 1.77 (m, 4 H) 1.99 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.69 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.75 (s, 1 H) 3.97 (t, J=14.2 Hz, 2 H) 4.54 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.57 - 7.81 (m, 3 H) 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H). C28H37F2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 542; 실측치 542.
화합물 28: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00212

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 -1.74 (m, 11 H) 1.86 - 2.09 (m, 5 H) 2.15 (s, 3 H) 2.63 - 2.81 (m, 2 H) 3.57 - 3.79 (m, 1 H) 3.94 - 4.16 (m, 2 H) 4.81 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.46 (m, 1 H) 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.88 (dd, J=4.3, 2.3 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 9.88 (s, 1 H). C26H32F3N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 532; 실측치 532.
화합물 29: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00213

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-에톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (t, J=6.7 Hz, 3 H) 1.60 (m, 6 H) 1.74 (m, 4 H) 1.95 (m, 4 H) 2.18 (s, 3 H) 2.79 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.73 (m, 1 H) 4.05 (t, J=13.9 Hz, 2 H) 4.19 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.74 (m, 1 H) 7.40 - 7.59 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.26 (m, 2 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 30: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00214

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.34 - 1.67 (m, 9 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.84 - 2.93 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.74 - 3.86 (m, 1 H) 4.00 (t, J=14.0 Hz, 1 H) 4.50 (quin, 1 H) 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.12 (dd, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H). C27H32F5N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 582; 실측치 582.
화합물 31: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00215

2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산: 메탄올 (100 mL) 중 메틸-2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트 (10 g, 46 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (7.73 g, 184 mmol)을 2 배치(batch)로 첨가했다. 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 80 ℃ 에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 농축하고, HCl 로 산성화했다. 고형물을 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 생성물을 담황색 분말로서 얻었다 (10 g, 정량 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 7.66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H). C8H6FNO5 에 대한 [M+H] 계산치 216; 실측치 216.
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산: 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산 (10 g, 46 mmol), HOAc (50 mL) 및 MeOH (50 mL)의 용액을 수소 밸룬으로 밤새 수소첨가했다. 그 다음, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 에테르 및 에틸 아세테이트로 분쇄했다. 고형물을 여과하고, 건조하여 생성물을 담황색 분말로서 얻었다 (8.3 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 5.88 (br s, 2 H) 6.36 (d, J = 16 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H) 12.32 (br s, 1 H). C8H8FNO3 에 대한 [M+H] 계산치 186; 실측치 186.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산: 11 배치(batch)의 동일한 규모의 반응을 하기와 같이 수행했다: 클로로피리미딘 (1.1 g, 3.48 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산 (676 mg, 3.65 mmol), 촉매 Pd(OAc)2 (78 mg, 0.35 mmol), 리간드 XANTPHOS (405 mg, 0.7 mmol) 및 Cs2CO3 (4.5 g, 13.9 mmol)의 혼합물을 디옥산 및 N,N-디메틸 아세트아미드(1:3, 5 mL/15 mL, 0.2 M)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 대해 마이크로웨이브 반응을 160 ℃ 에서 15분 동안 수행했다. 모든 11 배치(batch)의 반응 혼합물을 조합하고, 빙수에 붓고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 여과물을 세심하게 HCl 로 산성화하고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 그 후, 고형물을 여과하고, 물로 세정했다. 그 다음, 흑색 고형물을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 분쇄하고, 농축하여 슬러리를 얻고, 이를 여과하고, 에테르로 세정하여 담황갈색 고형물 (8.5 g)을 얻었다. 그 다음, 여과물을 농축하고 분쇄하여 2번째 배치의 고형물 (2.5 g)을 얻었다. 최종 여과물을 분취 HPLC 로 정제하여 다른 500 mg 의 생성물을 얻었다. 총수율은 11.5 g (65%) 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 (m, 3 H) 1.73 (m, 2 H) 1.84 - 2.04 (m, 3 H) 3.34 (s, 2 H) 3.85 - 3.99 (m, 3 H) 4.12 (t, J=13.8 Hz, 2 H) 4.84 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=13.6 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H). C21H22F3N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 466; 실측치 466.
화합물 32: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00216

에틸 3-(시클로헥실아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트: 둥근바닥 플라스크에 4 (13.35 g, 50 mmol), THF (150 mL), 시클로헥사논 (5.89 g, 60 mmol), 및 NaOAc (4.51 g, 55 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (15.90 g, 75 mmol)을 15분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 반응물을 14시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 이를 빙욕에서 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액(100 mL, 포화), 그 다음, EtOAc (200 ml)를 첨가했다. 이때, 층을 분리하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정했다 (수성 층 pH 가 염기성 ~9 가 될 때까지). 수성 층을 EtOAc (2×150 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물을 흐린 시럽으로서 얻었다 (9.94 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.90-1.77 (m, 10 H) 2.32 (m, 1 H) 3.17 (t, J=16.0 Hz, 2 H) 3.81 (s, 1 H).
에틸 4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로헥실)아미노)-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트: 둥근바닥 플라스크에서, 에틸 3-(시클로헥실아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (11.05 g, 50 mmol)을 아세톤 (100 mL)에 용해시키고, 이에 탄산칼륨 (13.8 g, 100 mmol)을 첨가했다. 빙욕에서 둥근바닥 플라스크를 0 ℃로 냉각시켰다. 20분 후, 아세톤 (25 mL) 중 2,4-디클로로 5-니트로피리미딘 (9.70 g, 50 mmol)을 적가하고, 다른 30분 동안 0 ℃ 에서 계속 교반하고, 그 다음, 실온으로 따뜻하게 하고, 12시간 동안 지속했다. 그 다음, 증발된 아세톤 물로 세정하고, 추출하여 EtOAc (300 mL)을 얻고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조(粗) 껌과 같은 고형물을, 용매계로서 헥산-EtOAc 를 사용하는 콤비플래시(Combiflash; ISCO) 상에서 정제하여 목적 화합물 (11.85 g, 60%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 - 1.31 (m, 3 H) 1.42 - 1.68 (m, 3 H) 1.75 (d, J=9.09 Hz, 4 H) 3.33 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.40 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 8.92 (s, 1 H). C15H19ClF2N4O4 에 대한 MS (ES)[M+H] 계산치 393; 실측치 393.
2-클로로-9-시클로헥실-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 둥근바닥 플라스크에서, 화합물 에틸 4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로헥실)아미노)-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트 (11.85 g, 31.35 mmol)을 아세트산(30 mL)에 용해시키고, 이에 철 분말 (3.51 g, 62.7 mmol)을 첨가했다. 그 다음, 빙욕에서 둥근바닥 플라스크를 0 ℃ 로 냉각시켰다. 10분 후, 투입 깔때기를 사용하어 농축 HCl (12 mL)을 적가하고, 개시 물질이 사라질 때까지 예비가열 오일 배쓰에서 60 ℃ 에서 반응을 계속했다. 그 다음, 이를 진공에서 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 0 ℃ 에서 10% 의 NaOH 용액으로 염기성화했다. 전체를, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 그 다음, 여과물을 분리했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르로부터 침전시켜 목적 화합물 (6.0 g, 62% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 - 1.85 (m,, 10 H) 4.02 (t, J=11.37 Hz, 2 H) 4.47 (m, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 11.02 (br. s., 1 H). C13H15ClF2N4O 에 대한 [M+H] 계산치 317; 실측치 317.
2-클로로-9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 30 mL 의 DMA 중 화합물 2-클로로-9-시클로헥실-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (6.0 g, 18.98 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광물 중 60% 분산, 1.138 g, 28.47 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메틸 이오다이드 (1.42 mL, 22.78 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 전체를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르/EtOA 로부터 침전시켜 목적 화합물 (3.0 g, 47.9% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 - 1.85 (m, 10 H) 3.33 (s, 3 H) 4.15 (t, J=12.88 Hz, 2 H) 4.44 (m, 1 H) 8.31 (s, 1 H). C14H17ClF2N4O 에 대한 [M+H] 계산치 331; 실측치 331.
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (2.77 g, 8.8 mmol), 4-아미노-3-메톡시 벤조산 (1.61 g, 9.6 mmol), i-PrOH (30 mL) 및 농축 HCl (30 방울)을 18시간 동안 95 ℃ 로 가열했다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다 (2.74 g, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (d, J=12.13 Hz, 1 H) 1.23 - 1.42 (m, 2 H) 1.53 - 1.78 (m, 5 H) 1.82 (d, J=12.63 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.26 (t, J=12.38 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=11.62 Hz, 1 H) 7.47 - 7.65 (m, 2 H) 8.13 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.28 - 8.45 (m, 1 H) 9.43 (br. s., 1 H). C22H25F2N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 462; 실측치 462.
화합물 33: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00217

표제 화합물을, HATU 및 1-아미노 4-메틸피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.19-1.26 (m, 2 H) 1.39 (m, 2 H) 1.50 - 1.71 (m, 5 H) 1.78-1.85 (m, 6 H) 1.96 (t, J=10.9 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.79 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.74 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=13.2 Hz, 2 H) 4.46 (m., 1 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.51 (br. s., 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 34: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00218

표제 화합물을, HATU 및 1-아미노 4-메틸피페라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20-1.85 (m, 10 H) 2.18 (s, 3 H) 2.93 (br. s., 3 H) 3.22 - 3.47 (m, 7 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.40 (s, 1 H). C27H36F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 559; 실측치 559.
화합물 35: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00219

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18-1.82 (m, 12 H) 2.32 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.4 Hz, 2 H) 4.47 (m, 1 H) 4.45 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.90 (s., 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=5.8 Hz, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 36: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00220

표제 화합물을, HATU 및 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.00 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.17 (m, 2 H) 1.35-1.80 (m, 12 H) 2.32 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 2.87 (br. d., 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.76 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.64 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C29H39F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 572; 실측치 572.
화합물 37: (S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00221

표제 화합물을, HATU 및 (S)-1-Boc-3-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 분취 HPLC 를 사용하여 생성물을 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08-1.95 (m., 14 H) 2.40 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.80 (br. s., 1 H) 2.96 (br. s., 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.64 Hz, 2 H) 4.45 (m, 1 H) 7.34 - 7.55 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 38: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00222

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-Boc-3-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 분취 HPLC 를 사용하여 생성물을 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15-1.95 (m., 14 H) 2.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.92 (br. d., 1 H) 3.07 (br. d., 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.81 (br. s., 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.64 Hz, 2 H) 4.45 (m, 1 H) 7.34 - 7.55 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 39: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00223

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸-3-(R)-아미노 피롤리딘 디히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.90 (m, 12 H) 2.18 (m, 1H) 2.26 (s, 3 H) 2.32 - 2.56 (m, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.07 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.34 - 4.54 (m, 2 H) 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H) 7.90 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.40 (br. s., 1 H). 융점: 98-99 ℃. C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 40: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00224

표제 화합물을, HATU 및 트랜스-4-아미노시클로헥사놀을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12-1.69 (m, 12 H) 1.83 (br. m., 6 H) 3.34 (s, 3 H) 3.72 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.14 Hz, 2 H) 4.45 (m, 1H) 4.59 (br s., 1 H) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H) 7.89 (s, 1 H), 8.10 (br d., 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). C28H36F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 559; 실측치 559.
화합물 41: (1R,4R)-4-(4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)시클로헥실 2수소 포스페이트
Figure 112013110322760-pct00225

디-tert-부틸 (1R,4R)-4-(4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도) 시클로헥실 포스페이트: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드 (214 mg, 0.383 mmol)을 DMA (4 mL) 에 현탁시키고, 테트라졸 (물 중 3 wt%, 4.50 mL, 1.53 mmol) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (0.23 mL, 0.827 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, -10 ℃ 로 냉각하고, 과산화수소 (30% 수성, 0.3 mL)로 처리했다. 그 다음, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하고, 다른 부분의 과산화수소(30%, 0.3 mL)를 첨가하고, 3시간 동안 교반했다. 그 다음, 물 (5 mL) 중 Na2S2O5 (500 mg)의 용액을 0 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 교반하면서 탄산수소나트륨 (포화, 수성, 25 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합물을 적가했다. 미세 서스펜션을 얻을 때까지 수득한 침전물을 격렬히 교반하고, 침전물을 여과하고, HPLC (아세토니트릴-물, 10 mM 의 NH4HCO3 로 완충됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (42.0 mg, 15%). C36H53F2N6O7P 에 대한 [M+H] 계산치 751; 실측치 751.5.
(1R,4R)-4-(4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도) 시클로헥실 2수소 포스페이트: 디-tert-부틸 (1R,4R)-4-(4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)시클로헥실 포스페이트 (42.0 mg, 0.0560 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.2 mL)에 용해시키고, HCl (4N, 디옥산, 1 mL) 로 처리했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 진공에서 농축했다. 조 물질을 아세토니트릴에 현탁시키고, 20분 동안 결렬히 교반하고, 수득한 미세 고형물을 여과하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물 (23.0 mg, 64%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.37 (m, 3 H) 1.37 - 1.53 (m, 4 H) 1.56 - 1.69 (m, 3 H) 1.68 - 1.77 (m, 2 H) 1.77 - 1.95 (m, 4 H) 1.98 - 2.07 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.98 - 4.11 (m, 1 H) 4.20 (t, J=12.88 Hz, 2 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 7.50 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C28H37F2N6O7P 에 대한 [M+H] 계산치 639; 실측치 639.
화합물 42: N-(아제판-4-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00226

표제 화합물을, HATU 및 1-N-Boc-핵사히드로 아제핀 4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 분취 HPLC 를 사용하여 생성물을 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10-2.05 (m, 16 H) 2.88 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 3.01 (br. s., 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.34 (br. s., 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.26 Hz, 3 H) 4.46 (m, 1 H) 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.23 - 8.30 (m, 2 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 43: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00227

표제 화합물을, HATU 및 1-N-Boc 3-아미노 아제티딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 분취 HPLC 를 사용하여 생성물을 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 - 1.85 (m, 10 H) 3.32 (s, 3 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.79 (br. s., 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.01 - 4.11 (m, 4 H) 4.47 (m, 1 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.86 (br. d., 1 H). C25H31F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 516; 실측치 516.
화합물 44: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00228

표제 화합물을, HATU 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄올을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (m, 1 H) 1.39 (m, 3 H) 1.54-1.90 (m, 10 H) 2.02 (t, J=10.99 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.89 (d, J=10.86 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.49 (br. s., 2 H) 3.74 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.45 (m, 2 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.51 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26(d, J=8.0 Hz, 1 H). C29H39F2N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 588; 실측치 588.
화합물 45: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00229

표제 화합물을, HATU 및 (R)-(+)-3-아미노퀴누클리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10-1.43 (m, 3 H) 1.57-1.92 (m, 12 H) 2.69 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.71 (m, 3 H) 2.89 (m, 1 H) 3.13 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.97 - 4.16 (m, 2 H) 4.45 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.49 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26(d, J=8.0 Hz, 1 H). C29H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 570; 실측치 570.
화합물 46: (S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(퀴누클리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00230

표제 화합물을, HATU 및 (S)-(-)-3-아미노퀴누클리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10-1.42 (m, 3 H) 1.57-1.92 (m, 12 H) 2.71-89 (m, 4 H) 2.96 (m, 1 H) 3.13 (m, 1 H) 3.31(s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.97 - 4.10 (m, 2 H) 4.45 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.50 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.19 (d, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26(d, J=8.0 Hz, 1 H). C29H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 570; 실측치 570.
화합물 47: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((cis)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00231

표제 화합물을, HATU 및 cis-(±)-2-아미노시클로헥사놀을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13-1.93 (m, 18 H) 3.31 (s, 3 H) 3.73 - 3.91 (m, 2 H) 3.95(s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.47 (m, 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C28H36F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 559; 실측치 559.
화합물 48: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-((트랜스)-2-히드록시시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00232

표제 화합물을, HATU 및 트랜스-(±)-2-아미노시클로헥사놀을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11-1.93 (m, 18 H) 3.32 (s, 1 H) 3.45 (m, 1 H) 3.64 (m, 1 H) 3.95(s, 3 H) 4.07 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.48 (m, 1 H) 4.64 (br. s., 1 H) 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.55 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.03 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C28H36F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 559; 실측치 559.
화합물 49: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00233

표제 화합물을, HATU 및 N1,N1-디메틸시클로헥산 1,4-디아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11-1.96 (m, 18 H) 2.17 (s, 6 H) 3.31 (s, 3 H) 3.73 (m, 1 H) 3.92 9m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.42 - 7.59 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 8.11 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). 융점: 208-214 ℃. C30H41F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 586; 실측치 586.
화합물 50: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00234

표제 화합물을, HATU 및 1-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15-1.44 (m, 4 H) 1.55-1.89 (m, 10 H) 2.42 (t, J=8.0 Hz, 2 H) 2.94 (br. d., 2 H) 3.17 (q, J=10.11 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.78 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.50 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H). 융점: 213-215 ℃. C29H36F5N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 626; 실측치 626.
화합물 51: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00235

표제 화합물을, HATU 및 8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-3-아민 디히드로클로라이드을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13-1.45 (m, 4 H) 1.37-1.85 (m, 12 H) 1.99 (s, 2 H) 2.29 (br. s., 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 - 4.22 (m, 3 H) 4.45 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.49 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.25 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C30H39F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 584; 실측치 584.
화합물 52: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-시클로펜틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00236

표제 화합물을, HATU 및 1-N-시클로펜틸 피페라딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11-1.92 (m, 18 H) 2.93 (br. s., 4 H) 3.31 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.44 (m, 1 H) 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.43 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.37 (s, 1 H). 융점: 98-99 ℃. C31H42F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 613; 실측치 613.
화합물 53: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00237

표제 화합물을, HATU 및 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.27 (m, 2 H) 1.27 - 1.51 (m, 2 H) 1.51 - 1.86 (m, 6 H) 2.17 (s, 6 H) 2.39 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.38 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.52 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.35 (br. s., 1 H). C26H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 532; 실측치 532.
화합물 54: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00238

표제 화합물을, HATU 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14-1.49 (m, 3 H) 1.53-1.87 (m., 9 H) 2.13 (s, 6 H) 2.25 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.29 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.51 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 1 H). C27H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 546; 실측치 546.
화합물 55: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00239

표제 화합물을, HATU 및 1-N-Boc 3-아미노 아제티딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.28 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 2 H) 1.59 - 1.66 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.67 - 3.80 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 4.07 (t, 2 H) 4.4 - 4.5 (m, 1 H) 4.65 - 4.83 (m, 1 H) 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=6.8 Hz, 1 H). C25H31F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 516; 실측치 516.
화합물 56: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00240

표제 화합물을, HATU 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.22 (m, 1H) 1.38 (m, 2 H) 1.65 (t, J=13.1 Hz, 3 H) 1.79 - 1.92 (m, 6 H) 2.03 (m, 2 H) 3.08 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.35 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.61 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 4.12 (t, J=13.0 Hz, 2 H) 4.40 - 4.58 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.24 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.7 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 57: 9-시클로헥실-7,7-디플루오로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00241

표제 화합물을, HATU 및 N-메틸피페라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.35 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 3 H) 1.72 - 1.84 (m, 5 H) 2.83 (s, 3 H) 3.31 (d, J=3.2 Hz, 3 H) 3.91 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 3.95 - 4.33 (m, 10 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 7.06 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 8.22 (d, J=3.0 Hz, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 58: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00242

표제 화합물을, HATU 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 - 1.41 (m, 3 H) 1.54 - 1.86 (m, 7 H) 3.32 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.17 (t, J=12.5 Hz, 2 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H). C22H26F2N6O3 에 대한 [M+H] 계산치 461; 실측치 461.
화합물 59: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00243

표제 화합물을, HATU 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 -1.30 (m, 2 H) 1.43 - 1.57 (m, 3 H) 1.58 - 1.80 (m, 2 H) 2.67 (m, 6 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.20 (br. s., 3 H) 3.22 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.02 (t, J=13.0 Hz, 2 H) 4.36 (quin., 1 H) 7.39 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.43 (br. s., 1 H) 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.10 - 8.13 (m, 1 H) 8.31 (br. s., 1 H) 8.50 (br. s., 1 H). C27H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 546; 실측치 546.
화합물 60: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00244

표제 화합물을, HATU 및 메틸아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 - 1.42 (m, 2 H) 1.52 - 1.91 (m, 8 H) 2.80 (d, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.16 (t, 2 H) 4.49 (quin, 1 H) 7.50 (d, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 8.58 (br. s., 1 H). C23H28F2N6O3 에 대한 [M+H] 계산치 475; 실측치 475.
화합물 61: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N',N'-디메틸벤조히드라지드
Figure 112013110322760-pct00245

표제 화합물을, HATU 및 N,N-디메틸-히드라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.43 (m, 2 H) 1.53 - 1.92 (m, 8 H) 2.92 (s, 6 H) 3.32 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.14 (t, J=13.0 Hz, 2 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 8.20 - 8.27 (m, 2 H) 8.49 (br. s., 1 H). C24H31F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 504; 실측치 504.
화합물 62: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00246

표제 화합물을, HATU 및 (S)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.12 - 1.41 (m, 3 H) 1.55 - 1.87 (m, 8 H) 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 3.21 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.16 (t, J=13.0 Hz, 2 H) 4.49 (quin., J=12.1 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.41 - 8.47 (m, 1 H) 8.51 - 8.57 (m, 1 H). C25H32F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 519; 실측치 519.
화합물 63: (S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(2-히드록시프로필)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00247

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-아미노프로판-2-올을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.12 - 1.41 (m, 3 H) 1.55 - 1.87 (m, 8 H) 1.70 - 1.88 (m, 4 H) 3.21 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.77 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.16 (t, J=13.0 Hz, 2 H) 4.49 (quin., J=12.1 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.41 - 8.47 (m, 1 H) 8.51 - 8.57 (m, 1 H). C25H32F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 519; 실측치 519.
화합물 64: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00248

표제 화합물을, HATU 및 피페리딘-1-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.90 (m, 16 H) 3.16 (br. s., 6 H) 3.32 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.14 (t, 2 H) 4.48 (quin, 1 H) 7.47 (d, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.47 (br. s., 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 65: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-모르폴리노벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00249

표제 화합물을, HATU 및 모르폴린-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.41 (m, 2 H) 1.59 - 1.86 (m, 8 H) 2.94 (br. s., 4 H) 3.31 (s, 3 H) 3.67 (br. s., 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.16 (t, 2 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.14 (d, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.57 (br. s., 1 H) 9.57 (s, 1 H). C26H33F2N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 546; 실측치 546.
화합물 66: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00250

표제 화합물을, HATU 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.43 (m, 3 H) 1.49 - 1.90 (m, 11 H) 3.19 - 3.32 (m, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 2 H) 3.94 (d, J=9.0 Hz, 3 H) 3.97 - 4.08 (m, 1 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 4.38 - 4.58 (m, 1 H) 7.42 - 7.61 (m, 2 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H) 8.24 (br. s., 2 H) 8.62 (br. s., 1 H). C27H34F2N6O4 에 대한 [M+H] 계산치 545; 실측치 545.
화합물 67: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00251

표제 화합물을, HATU 및 피롤리딘-1-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.45 (m, 3 H) 1.55 - 1.90 (m, 7 H) 2.02 (br. s., 4 H) 3.33 (s, 3 H) 3.52 (br. s., 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.14 (t, 2 H) 4.49 (quin, 1 H) 7.48 (d, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 8.42 (s, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 68: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00252

표제 화합물을, HATU 및 1-(메틸설포닐)피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.03 - 1.35 (m, 3 H) 1.47 - 1.90 (m, 11 H) 2.75 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.08 (t, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.22 (d, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H). C28H37F2N7O5S 에 대한 [M+H] 계산치 622; 실측치 622.
화합물 69: N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00253

표제 화합물을, HATU 및 1-(3-아미노아제티딘-1-일)에타논을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 (t, J=12.4 Hz, 1 H) 1.34 - 1.45 (bq, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 3 H) 1.78 (s, 3 H) 1.84 (m, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.88 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.03 - 4.12 (m, 4 H) 4.42 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 4.45 - 4.51 (m, 1 H) 4.68 (q, J=6.8 Hz, 3 H) 7.51 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=6.8 Hz, 1 H). C27H33F2N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 70: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00254

표제 화합물을, HATU 및 1-N-Boc 4-아미노 피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 - 1.51 (m, 4 H) 1.52 - 1.69 (m, 3 H) 1.69 - 1.90 (m, 6 H) 2.41 - 2.59 (m, 2 H) 2.97 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.73 - 3.89 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.38 - 4.52 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=8.34, 1.77 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 71: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00255

표제 화합물을, 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 및 2-(디메틸아미노)아세틸 클로라이드로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 - 1.25 (m, 1 H) 1.33 - 1.46 (m, 3 H) 1.48 - 1.65 (m, 3 H) 1.72 - 1.90 (m, 6 H) 2.35 (s, 6 H) 2.72 (t, J=12.2 Hz, 1 H) 2.72 (t, 1 H) 3.10 (t, J=11.8 Hz, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.47 (d, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.5 Hz, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 4.35 (d, 1 H) 4.46 (br. s., 1 H) 7.47 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H). 융점: 190-191 ℃. C31H42F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 629; 실측치 629.
화합물 72: (S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00256

표제 화합물을, HATU 및 (S)-1-N-Boc 3-아미노 피롤리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.28 (m, 1 H) 1.30 - 1.47 (m, 2 H) 1.51 - 1.72 (m, 4 H) 1.73 - 1.88 (m, 4 H) 1.90 - 2.06 (m, 1 H) 2.64 (dd, J=11.24, 4.93 Hz, 1 H) 2.75 (ddd, J=10.67, 7.89, 6.44 Hz, 1 H) 2.82-3.03 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.23 - 4.37 (m, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). 융점: 258-263 ℃. C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 73: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피롤리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00257

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-N-Boc 3-아미노 피롤리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.27 (m, 1 H) 1.28 - 1.47 (m, 2 H) 1.52 - 1.71 (m, 4 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.64 (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1 H) 2.75 (ddd, J=10.74, 7.96, 6.32 Hz, 1 H) 2.83 - 3.03 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.22 - 4.36 (m, 1 H) 4.38 - 4.54 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H). 융점: 195-198 ℃. C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 74: (S)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00258

표제 화합물을, HATU 및 (S)-1-메틸피페리딘-3-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 2 H) 1.29 - 1.46 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 5 H) 1.75 - 1.90 (m, 6 H) 2.23 (br s, 3 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.07 (t, J=12.63 Hz, 2 H) 4.37 - 4.53 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 75: (R)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00259

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-메틸피페리딘-3-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.26 (m, 2 H) 1.29 - 1.46 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 5 H) 1.75 - 1.90 (m, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.63 - 2.69 (m, 1 H) 2.78 - 2.84 (m, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=12.63 Hz, 2 H) 4.41 - 4.51 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.09 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.32 Hz, 1 H) . C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 76: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-시클로프로필-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00260

표제 화합물을, HATU 및 시클로프로필아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2 H) 0.70 (dd, J=7.07, 2.27 Hz, 2 H) 1.31 - 1.48 (m, 2 H) 1.51 - 1.70 (m, 4 H) 1.71 - 1.91 (m, 4 H) 2.81 (dt, J=7.14, 3.63 Hz, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.03 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=11.62 Hz, 1 H) 7.40 - 7.55 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=3.79 Hz, 1 H). C25H30F2N6O3 에 대한 [M+H] 계산치 501; 실측치 501.
화합물 77: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00261

벤질 4-(4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)피페라진-1-카르복실레이트: 표제 화합물을, HATU 및 벤질 4-아미노피페라진 1-카르복실레이트을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다.
4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드: 벤질 4-(4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)피페라진-1-카르복실레이트 (850 mg, 1.25 mmol)을 에탄올 (15 mL)에 용해시키고, 불활성 분위기 하에서 10% Pd-C (170 mg, 20 wt%)를 첨가하고, 8시간 동안 밸룬을 사용하여 수소첨가했다. 그 다음, 여과된 용액을 셀라이트 패드를 통과시키고, 증발시켜 생성물 (630 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12-1.89 (m, 10 H) 2.70 - 2.85 (m, 8 H) 3.31 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H). C26H34F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 545; 실측치 545.
화합물 78: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00262

4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드 (108 mg, 0.2 mmol), 에틸 브로마이드 (33 mg, 0.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (106 μL, 0.3 mmol)을 DMF (2 mL) 중 스크류캡(screw cap) 비알 (5 mL) 에서 혼합하고, 5 내지 8시간 동안 40 ℃ 에서 가열하고, 그 다음, 정제하여 표제 화합물 (76.9 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.99 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.14 - 1.89 (m, 10 H) 2.33 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 2.48 (m, 4 H) 2.93 (t, J=4.55 Hz, 4 H) 3.31(s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.22 Hz, 2 H) 4.45 (m, 1 H). 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.43 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.38 (s, 1 H). C28H38F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 572; 실측치 572.
화합물 79: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00263

표제 화합물을, 이소프로필 브로마이드를 제외하고 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드와 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.98 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 1.16 - 1.89 (m, 10 H) 2.66 (dt, J=12.95, 6.54 Hz, 1 H) 2.53 (m, 4 H) 2.92 (t, J=4.42 Hz, 4 H) 3.31 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H). 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.35 (s, 1 H). C29H40F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 587; 실측치 587.
화합물 80: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00264

표제 화합물을, (브로모메틸)시클로프로판을 제외하고 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드에 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.08 (q, J=4.88 Hz, 2 H) 0.38 - 0.58 (m, 2 H) 0.70 - 0.93 (m, 1 H) 1.14-1.89 (m, 10 H) 2.19 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.52 (m, 4 H) 2.95 (m, 4 H) 3.31 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.27 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H). C30H40F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 599; 실측치 599.
화합물 81: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(4-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페라진-1-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00265

표제 화합물을, N,N-디메틸글리신을 제외하고 아미드 형성과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(피페라진-1-일)벤즈아미드를 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.89 (m, 10 H) 2.19 (s, 6 H) 2.89 (br. s., 2 H) 2.94 (br. s., 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.54 (br. s., 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 4.46 (m, 1 H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H) 7.44 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 9.52 (s, 1 H). C30H41F2N9O4 에 대한 [M+H] 계산치 630; 실측치 630.
화합물 82: 4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00266

에틸 4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)((3R)-3-메틸시클로펜틸)아미노)-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트: 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)((3R)-3-메틸시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트를, 에틸 4-아미노-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트 및 (R)-3-메틸시클로펜타논의 환원성 아민화를 통해 얻었다. 수득한 생성물을 2,4-디클로로니트로피리미딘과 추가로 반응시켜 에틸 4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)((3R)-3-메틸시클로펜틸)아미노)-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트를 얻었다. 생성물을 분쇄하고, 수집했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 - 1.03 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 1.47 - 2.18 (m, 6 H) 3.62 - 3.81 (m, 1 H) 4.25 (q, J=7.07 Hz, 4 H) 8.94 (s, 1 H). m/z 393.
2-클로로-7,7-디플루오로-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 화합물 에틸 4-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)((3R)-3-메틸시클로펜틸)아미노)-3,3-디플루오로-2-옥소부타노에이트를 AcOH 에 용해시키고, 그 다음, 빙욕에서 냉각시켰다 (때때로 이는 냉각시 결정화됨). 철 분말 (2 당량)을 첨가한 다음, HCl (15 mL, 농축)을 서서히 첨가했다. 10분 후, 반응물을 열욕(heat bath)으로 이동시키고, 60 ℃ 에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 교반 바(stir bar) 및 미반응 철을 자석 (또는 종이를 통한 여과)로 제거하고, 용매 체적을 로토바프 상에서 약 75% 까지 감소시켰다. 그 다음, 혼합물을 빙수 (150 mL) 및 EtOAc (1500 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2×150 mL)로 세정하고, 유기 추출물을 조합하고, 포화 탄산수소나트륨 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 시럽을 얻었다. EtOAc (15 mL) 및 에테르 (100 mL)로 분쇄하여 황갈색 고형물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 - 2.29 (m, 10 H) 3.80 - 4.20 (m, 2 H) 4.81 - 5.07 (m, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 11.07 (br. s., 1 H). m/z 317.
2-클로로-7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 2-클로로-7,7-디플루오로-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온을 나트륨 히드라이드 및 메틸 이오다이드를 사용하여 5-위치 상에서 메틸화했다. 30분 후, 반응을 LCMS 로 완료된 것으로 생각했고, 얼음에 붓고, 용액을 1 N 의 HCl 로 산성화하고, 생성물을 여과하여 황갈색 고형물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.91 - 2.22 (m, 10 H) 3.34 (s, 3 H) 4.04 - 4.35 (m, 2 H) 4.72 - 5.04 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H). m/z 331.2 (M+H)+.
4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (500 mg, 1.51 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 (316.0 mg, 1.89 mmol)을 무게를 재어 플라스크에 넣었다. 4-메틸벤젠설폰산 모노수화물 (230.0 mg, 1.21 mmol)을 무게를 재어 분리 플라스크에 넣고 디옥산 (15 ml)에 용해시켰다. 그 다음, 독성산 용액을, 2종의 개시 물질을 함유하고 있는 플라스크에 첨가했다. 반응물을 48시간 동안 85 ℃에서, 그 다음, 추가 48시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 흑갈색 혼합물을 실온으로 냉각하고, 종이로 여과했다. 고형물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 세정했다. m/z 462.4 (M+H)+.
화합물 83: 4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00267

20 mL 의 무수 DMF 중 4-(7,7-디플루오로-5-메틸-9-((3R)-3-메틸시클로펜틸)-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산, 1-메틸피페리딘-4-아민 (1.1 당량) 및 DIEA (3-6 당량)의 혼합물에 HATU (1.5 내지 2 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, HPLC 로 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 - 1.06 (m, 3 H) 1.06 - 2.12 (m, 13 H) 2.16 (s, 3 H) 2.77 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 3.32 (br. s., 3 H) 3.65 - 3.80 (m, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 4.73 - 4.96 (m, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 7.97 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.25 (d, 2 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 558; 실측치 558.
화합물 84: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00268

표제 화합물을, 화합물 3 과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했고, 단, 2-플루오로-베타-알라니네이트를 개시 물질로서 사용했다. 최종 생성물을 TFA 염으로서 역상 HPLC 상에서 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.55 - 1.87 (m, 11 H) 1.91 - 2.08 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.79 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.61 - 3.83 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.77 (quin., J=8.3 Hz, 1 H) 5.52 (qd, 1 H) 7.47 (dd, J=1.8 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C27H36FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 526; 실측치 526.
화합물 85: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00269

표제 화합물을, 화합물 3 과 관련하여 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했고, 단, 2-(아미노메틸)-2,3,3,3-테트라플루오로프로파노산을 개시 물질로서 사용했다. 최종 생성물을 TFA 염으로서 역상 HPLC 상에서 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 1.76 (m, 10 H) 1.83 - 2.09 (m, 4 H) 2.19 (s, 3 H) 2.80 (d, J=11.9 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.69 - 3.81 (m, 1 H) 3.89 (t, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.15 - 4.35 (q, 1 H) 4.72 (quin., J=8.1 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=1.77 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H). C28H35F4N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 594; 실측치 594.
화합물 86: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00270

에탄올 (50 mL) 중 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트: 메틸 2-메틸글리시데이트 (3.18 g, 27 mmol) 및 시클로펜틸아민 (4 mL, 41 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 3일 동안 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 층을 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다 (3.9 g, 60%). C11H21NO3 에 대한 [M+H] 계산치 216; 실측치 216.
에틸 3-(벤질(시클로펜틸)아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트: 50 mL 의 아세토니트릴 중 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (3.9 g, 18 mmol)에 벤질 브로마이드 (3.2 mL, 27.2 mmol) 을 실온에서 적가하고, 탄산칼륨 (7.5 g, 54.3 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 EtOAc 로 희석하고, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(Hex/EtOAc = 100:1 내지 10:1) 상에서 정제하여 4.2 g 의 생성물을 얻었다 (77%). C18H27NO3 에 대한 [M+H] 계산치 306; 실측치 306.
에틸 3-(벤질(시클로펜틸)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 50 mL 의 디클로로메탄 중 에틸 3-(벤질(시클로펜틸)아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (4.2 g, 14 mmol)에 -78 ℃ 에서 DAST (2.7 mL, 21 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 점차로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 40:1 내지 20:1)상에서 정제하여 3.5 g 의 생성물(83%)를 담황색 액체로서 얻었다. C18H26FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 308; 실측치 308.
에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 에탄올 (30 mL) 중 에틸 3-(벤질(시클로펜틸)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (3.5 g, 11.4 mmol)의 용액을 Pd(OH)2 (20%, 400 mg, 0.57 mmol)으로 TFA (11.4 mmol)의 존재에서 대기압에서 20시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, EtOAc/물로 희석하고, 수성층을, 1 N 의 NaOH 로 pH = 11-12 로 염기성화했다. 그 다음, 유기 층을 건조하고, 농축하여 생성물 (2.1 g, 85%)를 담황색 액체로서 얻었다. C11H20FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 218; 실측치 218.
에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 무수 아세톤 (30 ml) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (2.14 g, 11.0 mmol)의 용액에 0 ℃ 에서 아세톤 (10 mL) 중 화합물 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (2 g, 9.22 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 그 후, 탄산칼륨 (3.8 g, 27.7 mmol)을 첨가하고, 전체를 실온에서 18시간 동안 교반했다. 진공에서의 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분할했다. 유기 층을 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 적색 잔류물을 얻었다. C15H20ClFN4O4 에 대한 [M+H] 계산치 375; 실측치 375.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-7-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 아세트산(20 ml) 중 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (3.4 g, 9 mmol), 환원철 (1.2 g, 23 mmol)의 서스펜션에 농축 염산 (2 ml)를 0 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 진공에서 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 0 ℃ 에서 10% 의 NaOH 용액으로 염기성화했다. 전체를, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 그 다음, 여과물을 분리했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르로부터 침전시켜 생성물 (620 mg, 23% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 - 1.67 (m, 7 H) 1.72 (d, J=4.0 Hz, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 3.58 - 3.77 (m, 2 H) 5.01 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H). C13H16ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 299; 실측치 299.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 10 mL 의 DMA 중 2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-7-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (3 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광물유 60% 분산, 124 mg, 3.1 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메틸 이오다이드 (0.193 mL, 3.1 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 전체를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축하고, 다음 단계의 반응에 사용했다. C14H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 313; 실측치 313.
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (상기에서 얻음), 4-아미노-3-메톡시벤조산 (585 mg, 3.5 mmol), 이소프로판올 (10 mL), 물 (5 mL) 및 농축 염산 (10 방울)의 혼합물을 100 ℃ 에서 20시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하여 생성물을 백색 고형물 (396 mg)로서 얻었다. C22H26FN5O4 에 대한 [M+H] 계산치 444; 실측치 444.
화합물 87: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00271

표제 화합물을, HATU 을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.65 (m, 6 H) 1.65 - 1.86 (m, 6 H) 1.93 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 2.07 (s, 1 H) 2.04 (d, J=13.1Hz, 1 H) 2.81 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 2.78 (d, J=4.6 Hz, 3 H) 2.99 - 3.17 (m, 2 H) 3.27 (s, 4 H) 3.48 (d, J=11.6 Hz, 2 H) 4.83 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.43 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 8.98 (br. s., 1 H) 9.54 (br. s., 1 H). C28H38FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 540; 실측치 540.
화합물 88: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00272

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 1.65 (m, 5 H) 1.65 - 1.88 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=4.7, 2.4 Hz, 3 H) 3.28 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.01 - 4.25 (m, 2 H) 4.31 - 4.55 (m, 2 H) 4.64 - 4.89 (m, 2 H) 7.44 - 7.63 (m, 2 H) 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.97 - 9.09 (m, 1 H) 9.78 (br. s., 1 H). C26H34FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 512; 실측치 512.
화합물 89: 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00273

에틸 3-(시클로헥실아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트: 에탄올 (50 mL) 중 메틸 2-메틸글리시데이트 (3.2 mL, 30 mmol) 및 시클로헥실아민 (5.2 mL, 45 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 24시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 층을 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다 (6.7 g, 97%). C12H23NO3 에 대한 [M+H] 계산치 230; 실측치 230.
에틸 3-(벤질(시클로헥실)아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트: 50 mL 의 아세토니트릴 중 에틸 3-(시클로헥실아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (6.7 g, 29.2 mmol)에 실온에서 벤질 브로마이드 (5.2 mL, 43.8 mmol), 탄산칼륨 (12 g, 87.6 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 EtOAc 로 희석하고, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 100:1 내지 10:1) 상에서 정제하여 7 g 의 생성물 (75%) 을 얻었다. C19H29NO3 에 대한 [M+H] 계산치 320; 실측치 320.
에틸 3-(벤질(시클로헥실)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 50 mL 의 디클로로메탄 중 에틸 3-(벤질(시클로헥실)아미노)-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트 (7 g, 21.9 mmol)에 -78 ℃ 에서 DAST (4.3 mL, 32.8 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 점차로 따뜻하게 하고, 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 40:1 내지 20:1) 상에서 정제하여 6.8 g 의 생성물 (97%)를 담황색 액체로서 얻었다. C19H28FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 322; 실측치 322.
에틸 3-(시클로헥실아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 에탄올 (20 mL) 중 에틸 3-(벤질(시클로헥실)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (1.6 g, 5 mmol)의 용액을 Pd(OH)2 (20%, 176 mg, 0.25 mmol)로 TFA (5 mmol)의 존재에서 대기압에서 20시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, EtOAc/물로 희석하고, 수성층을 1 N 의 NaOH 로 pH = 11-12 로 염기성화했다. 그 다음, 유기 층을 건조하고, 농축하여 생성물 (1.1 g, 95%)를 담황색 액체로서 얻었다. C12H22FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 232; 실측치 232.
에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로헥실)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트: 무수 아세톤 (20 ml) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (970 mg, 5 mmol)의 용액에 0 ℃ 에서 아세톤 (5 mL) 중 에틸 3-(시클로헥실아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (1.1 g, 4.76 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 그 후, 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol)을 첨가하고, 전체를 실온에서 18시간 동안 교반했다. 진공에서의 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분할했다. 유기 층을 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 적색 잔류물 (1.9 g)을 얻었다. C16H22ClFN4O4 에 대한 [M+H] 계산치 389; 실측치 389.
2-클로로-9-시클로헥실-7-플루오로-7-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 아세트산(20 ml) 중 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로헥실)아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트 (1.9 g, 4.76 mmol), 환원철 (0.66 g, 12 mmol)의 서스펜션에 농축 염산 (2 ml)를 0 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 진공에서 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 0 ℃ 에서 10% 의 NaOH 용액으로 염기성화했다. 전체를, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 그 다음, 여과물을 분리했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르로부터 침전시켜 화합물 X (780 mg, 52% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. C14H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 313; 실측치 313.
2-클로로-9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 10 mL 의 DMA 중 2-클로로-9-시클로헥실-7-플루오로-7-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (313 mg, 2.85 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광물유 60% 분산, 44 mg, 1.1 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가한 다음, 메틸 이오다이드 (0.07 mL, 1.1 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 전체를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축하고, 다음 단계의 반응 (330 mg) 에 사용했다. C15H20ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 327; 실측치 327.
4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (330 mg, 1 mmol), 4-아미노-3-메톡시벤조산 (184 mg, 1.1 mmol), 이소프로판올 (10 mL), 및 농축 염산 (10 방울)의 혼합물을 100 ℃ 에서 20시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하여 146 mg 의 생성물을 백색 고형물 (32%)로서 얻었다. C23H28FN5O4 에 대한 [M+H] 계산치 458; 실측치 458.
4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드: 표제 화합물을, 화합물 87 과 관련하여 기재된 유사한 절차를 사용하여 합성했는데, 단, 상업적으로 이용가능한 개시 물질 메틸 2-메틸옥시란-2-카르복실레이트로 부터 만들어진 에틸 3-(시클로헥실아미노)-2-플루오로-2-메틸프로파노에이트를 사용하고, 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.04 - 1.36 (m, 2 H) 1.28 - 2.08 (m, 17 H) 2.19 (s, 3 H) 2.81 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.60 - 3.85 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.45 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.97 - 8.20 (m, 2 H) 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H). C29H40FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 554; 실측치 554.
화합물 90: 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00274

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-5,7-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (m, 2 H) 1.62-2.06 (m, 14 H), 2.29 (s, 1 H) 2.50 (s, 3 H)3.25 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 3.80 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.88 - 4.09 (m, 2 H) 4.16 (s, 3 H) 4.52 - 4.77 (m, 1 H) 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H). C27H36FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 526; 실측치 526.
화합물 91: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00275

2-메틸렌부타노산: 에틸 말론산 (25.8 g, 195 mmol)을 200 mL 물에 용해시키고, 37% 포름알데히드 (15 mL, 200 mmol) 및 디에틸아민 (THF 중 2M, 100 mL, 200 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 그 다음, 80 ℃ 에서 5시간 동안 환류했다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 농축 HCl 로 산성화하고, 디클로로메탄 (3×200 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 생성물을 맑은 액체 (14 g, 72%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.12 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 2.35 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 5.66 (s, 1 H) 6.30 (s, 1 H).
메틸 2-메틸렌부타노에이트: 디클로로메탄 (200 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 2-메틸렌부타노산 (14 g, 140 mmol), 메탄 설폰산 (40 방울)의 혼합물을 80 ℃ 에서 3일 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨으로 세정했다. 그 다음, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저진공 및 저온 (<20 ℃)에서 농축하여 생성물을 맑은 액체 (정량 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 5.53 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H).
메틸 2-에틸옥시란-2-카르복실레이트: 100 mL 의 건조 1,2-디클로로에탄 중 메틸 2-메틸렌부타노에이트 (140 mmol), mCPBA (77%, 67 g, 300 mmol) 및 4,4'-티오비스(2-tert-부틸-6-메틸펜올) (250 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 2일 동안 환류시켰다. 그 다음, 이를 냉각하고, 고형물을 여과했다. 여과물을, 맑아질 때까지 황산나트륨, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 그 다음, 이를 농축하여 담황색 액체 (7.5 g, 41%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.02 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 3 H) 1.78 (dq, J=14.6, 7.3 Hz, 1 H) 2.10 (dq, J=15.4, 7.6 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1 H) 3.05 (dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1 H) 3.77 (d, J=1.5 Hz, 3 H).
에틸 2-((시클로펜틸아미노)메틸)-2-히드록시부타노에이트: 에탄올 (50 mL) 중 메틸 2-에틸옥시란-2-카르복실레이트 (1.9 g, 15 mmol) 및 시클로펜틸아민 (2.2 mL, 22 mmol)의 혼합물을 80 ℃ 에서 3일 동안 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 층을 건조하고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다 (2.7 g, 80%). C12H23NO3 에 대한 [M+H] 계산치 230; 실측치 230.
에틸 2-((벤질(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-히드록시부타노에이트: 50 mL 의 아세토니트릴 중 에틸 2-((시클로펜틸아미노)메틸)-2-히드록시부타노에이트 (2.7 g, 12 mmol)에 실온에서 벤질 브로마이드 (2.1 mL, 18 mmol), 그 다음, 탄산칼륨 (5 g, 35 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 18시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 EtOAc 로 희석하고, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 100:1 내지 4:1) 상에서 정제하여 2.9 g 의 생성물 (77%)를 얻었다. C19H29NO3 에 대한 [M+H] 계산치 320; 실측치 320.
에틸 2-((벤질(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트: 30 mL 의 디클로로메탄 중 에틸 2-((벤질(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-히드록시부타노에이트 (2.9 g, 9.1 mmol)에 -78 ℃ 에서 DAST (2.4 mL, 18 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 점차로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc = 40:1 내지 20:1)상에서 정제하여 2.2 g 의 생성물 (75%)를 담황색 액체로서 얻었다. C19H28FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 322; 실측치 322.
에틸 2-((시클로펜틸아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트: 에탄올 (20 mL) 중 에틸 2-((벤질(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트 (2.2 g, 6.8 mmol)의 용액을 TFA (6.8 mmol)의 존재에서 Pd(OH)2 (20%, 240 mg, 0.34 mmol)으로 대기압에서 20시간 동안 수소화했다. 반응 혼합물을, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, EtOAc/물로 희석하고, 수성층을 1 N 의 NaOH 로 pH = 11-12 로 염기성화했다. 그 다음, 유기 층을 건조하고, 농축하여 생성물 (1.38 g, 88%)를 담황색 액체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.31 (t, J=7.1 Hz, 4 H) 1.41 - 1.94 (m, 9 H) 2.88 - 3.08 (m, 3 H) 4.26 (qd, J=7.12, 2.40 Hz, 2 H). C12H22FNO2 에 대한 [M+H] 계산치 232; 실측치 232.
에틸 2-(((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트: 무수 아세톤 (50 ml) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.4 g, 7.2 mmol)의 용액에 0 ℃ 에서 아세톤 (10 mL) 중 에틸 2-((시클로펜틸아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트 (1.38 g, 6 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 그 후, 탄산칼륨 (2.5 g, 18 mmol)을 첨가하고, 전체를 실온에서 18시간 동안 교반했다. 진공에서의 증발 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml) 사이에서 분할했다. 유기 층을 탄산수소나트륨, 염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 적색 잔류물을 얻었다 (2.6 g). C16H22ClFN4O4 에 대한 [M+H] 계산치 389; 실측치 389.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 아세트산(20 ml) 중 에틸 2-(((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)메틸)-2-플루오로부타노에이트 (2.6 g, 6 mmol), 환원철 (840 mg, 15 mmol)의 서스펜션에 농축 염산 (2 ml)를 0 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 진공에서 농축하고, EtOAc 로 희석하고, 0 ℃ 에서 10% 의 NaOH 용액으로 염기성화했다. 전체를, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정했다. 그 다음, 여과물을 분리했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르로부터 침전시켜 생성물 (0.9 g, 48% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.91 (m, 10 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 5.05 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 10.31 (d, J=1.5 Hz, 1 H). C14H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 313; 실측치 313.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 10 mL 의 DMA 중 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (890 mg, 2.85 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광물유 60% 분산, 116 mg, 2.9 mmol)을 0 ℃ 에서 첨가하고, 그 다음, 메틸 이오다이드 (0.18 mL, 2.9 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 전체를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 에테르/EtOA 로부터 침전시켜 생성물 (750 mg, 80% 수율)을 담황갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.55-1.98 (m, 10 H) 3.28 (s, 3 H) 3.70 - 3.93 (m, 2 H) 4.74 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H). C15H20ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 327; 실측치 327.
4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (630 mg, 1.93 mmol), 4-아미노-3-메톡시벤조산 (484 mg, 2.9 mmol), 이소프로판올 (20 mL), 및 농축 염산 (10 방울)의 혼합물을 100 ℃ 에서 20시간 동안 교반했다. 고형물을 여과하여 730 mg 의 생성물을 백색 고형물 (83%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.56 (br. s., 3 H) 1.67 - 1.96 (m, 6 H) 3.28 (s, 3 H) 3.74 - 3.92 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.91 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 - 7.43 (m, 1 H) 7.47 - 7.69 (m, 2 H) 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.32 (br. s., 1 H). C23H28FN5O4 에 대한 [M+H] 계산치 458; 실측치 458.
화합물 92: 4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00276

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9- 시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.60-1.75 (m, 11 H) 1.84-2.09 (m, 5 H) 2.19 (s, 3 H) 2.80 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.60 - 3.83 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.78 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 - 7.60 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H). 융점: 149-153 ℃. C29H40FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 554; 실측치 554.
화합물 93: (R) 및 (S)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00277

4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 거울상이성질체를, SFC (초임계 CO2 중 ChiralPak OD-H)를 사용하여 분리했다. 절대 배열을, 표제 화합물 및 PLK1 효소의 공결정을 사용하여 측정했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.58 - 1.82 (m, 9 H), 1.85 - 2.14 (m, 5 H), 2.22 (t, J=10.86 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.90 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.58 - 3.82 (m, 2 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H), 4.84 - 4.99 (m, 1 H), 5.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.49 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C29H40FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 554; 실측치 554.
화합물 94: (R) 및 (S)-4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00278

4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드의 거울상이성질체를, SFC (초임계 CO2 중 ChiralPak OD-H)을 사용하여 분리했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.33 Hz, 3 H), 1.58 - 1.82 (m, 9 H), 1.85 - 2.14 (m, 5 H), 2.22 (t, J=10.86 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.90 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.58 - 3.82 (m, 2 H), 3.95 - 4.08 (m, 4 H), 4.84 - 4.99 (m, 1 H), 5.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.49 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C29H40FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 554; 실측치 554.
화합물 95: 4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00279

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6-1.87 (m, 7 H) 1.89-1.99 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.04 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.59 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.64 - 3.87 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29 - 4.53 (m, 1 H) 4.79 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 - 7.59 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.34 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.61 (d, J=6.8 Hz, 1 H). C27H36FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 526; 실측치 526.
화합물 96: 4-(9- 시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00280

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.08-2.06 (m, 16 H) 2.20 (s, 3 H) 2.82 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 3.25 (s, 4 H) 3.60 - 3.85 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.49 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 8.01 - 8.19 (m, 2 H) 8.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H). C30H42FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 568; 실측치 568.
화합물 97: 4-(9-시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00281

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-에틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.71 - 0.95 (m, 1 H) 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.07-1.92 (m, 12 H) 2.29 (s, 3 H) 3.03 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.51 - 3.76 (m, 1 H) 3.58 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 3.76 - 3.87 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 4.44 (m, 1 H) 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=6.8 Hz, 1 H). C28H38FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 540; 실측치 540.
화합물 98: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00282

2-클로로-9-시클로펜틸-7-(1-히드록시에틸)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로-9-시클로펜틸-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (0.840 g, 3.0 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각하고, 그 다음, 테트라히드로푸란 (6.0 mmol) 중 2.0 M 리튬 디이소프로필 아미드를 적가했다. 30분 후, 이에 6.0 mL 의 테트라히드로푸란 중 아세트알데히드 (1.056 g, 24.0 mmol)을 서서히 적가하고, 60분 동안 계속해서 교반했다. 개시 물질이 사라진 후, 반응 플라스크를 -78 ℃ 로 냉각하고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (3 mL)로 급랭시켰다. 실온에서, 수득한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 포획하고, 0.1 N 의 HCl, 암모늄 클로라이드 용액 및 마지막으로 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.842 g, 86%)를 얻었다. C15H21ClN4O2 에 대한 [M+H] 계산치 325; 실측치 325.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸리덴-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 둥근바닥 플라스크에서, 2-클로로-9-시클로펜틸-7-(1-히드록시에틸)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (1.60 g, 4.94 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각했다. 그 다음, 트리에틸아민 (1.39 mL, 9.88 mmol)을 첨가하고, 5분 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.46 mL, 5.93 mmol)을 적가하고, 14시간 동안 실온에서 계속해서 교반했다. 그 다음, 완결 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 포획시키고, 빙수 (50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 수득한 O-메탄 설포닐 화합물을 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시키고, 그 다음, 광물유 (0.218 g, 5.47 mmol) 중 60% 의 나트륨 히드라이드를 서서히 적가하고, 추가 30분 동안 실온에서 계속해서 교반했다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 빙수 (50 mL)에 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 건조, 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23-2 (1.38 g, 94%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.42 - 2.10 (m, 8 H) 3.18 (s, 3 H) 3.42-4.05 (m, 3 H) 4.75 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 4.85 (quin, J=8.39 Hz, 1 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H). C15H19ClN4O 에 대한 [M+H] 계산치 307; 실측치 307.
2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-클로로-9-시클로펜틸-7-에틸리덴-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (1.01 g, 3.30 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 테트라히드로푸란 및 핵사메틸 포스포르아미드(HMPA) (각 3.96 mmol) 중 1:1 몰의 2 M 리튬 디이소프로필 아미드에 -78 ℃에서 첨가했다. 20분 후, N-플루오로벤젠 설폰이미드 (2.46 mmol) 을 적가했다. -78 ℃에서 30분 동안 반응을 계속한 다음, 온도를 30분 동안 0 ℃ 로 상승시켰다. 개시 물질이 사라진 후, 반응 플라스크를 -78 ℃로 냉각시키고, 그 다음, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (6 mL)로 급랭시켰다. 실온에서, 수득한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 mL)에 포획시키고, 암모늄 클로라이드 용액 및 마지막으로 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 헥산:에틸 아세테이트 혼합물의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.53-2.10 (m, 8 H) 3.38 (s, 3 H) 3.63 - 3.88 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.96 (quin, J=8.59 Hz, 1 H) 5.41 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 5.49 (dd, J=17.18, 2.02 Hz, 1 H) 6.02 (ddd, J=17.37, 14.72, 10.86 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H). C15H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 325; 실측치 325.
4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온, 4-아미노-3-메톡시 벤조산 (1.2 당량), i-PrOH 및 농축 HCl (30 방울)을 95 ℃ 로 18시간 동안 가열했다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 생성물을 황갈색 고형물로서 우수한 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.75 (m, 6 H) 1.85 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.73 - 3.97 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.94 (m, 1 H) 5.40 - 5.54 (m, 2 H) 6.05 (m, 1 H) 7.48 - 7.65 (m, 2 H) 8.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H). C23H26FN5O4 에 대한 [M+H] 계산치 456; 실측치 456.
화합물 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을, SFC (초임계 CO2 중 ChiralPak OD-H)을 사용하여 거울상이성질체로 분리했다. 절대 키랄특성을, 거울상이성질체 성분들 중의 하나의 PLK1 효소와의 공결정으로 측정했다.
화합물 99: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00283

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 1-N-메틸 피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.53-1.86 (m, 8 H) 1.93 (t, J=10.86 Hz, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 2.78 (d, J=11.12 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.65 - 3.83 (m, 4 H) 3.93 (s, 3 H) 4.88 (m, 1 H) 5.38 (d, J=11.87 Hz, 2 H) 6.01 (m, 1 H) 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.12 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). C29H38FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 552; 실측치 552.
화합물 100: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00284

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸아제티딘-3-아민 비스-히드로클로라이드를 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-2.10 (m, 8 H) 2.32 (br. s., 3 H) 3.08 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.29 (br. s., 3 H) 3.62 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.82 (m, 2 H) 3.94 (br. s., 3 H) 4.44 (m, 1 H) 4.88 (m, 1 H) 5.38 (d, J=12.13 Hz, 2 H) 5.99 (m, 1 H) 7.50 (br. s., 2 H) 7.84 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) ) 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=7.83 Hz, 1 H). C27H34FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 524; 실측치 524.
화합물 101: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00285

표제 화합물을, HATU 및 1-아미노 4-메틸피페라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-2.05 (m, 8 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.42 (m, 4 H) 2.93 (t, J=4.55 Hz, 4 H) 3.28 (br. s., 3 H) 3.72 (m, 2 H) 3.93 (br. s., 3 H) 4.87 (m, 1 H) 5.39 (d, 2 H) 5.99 (m, 1 H) 7.43 (br. s., 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 융점: 253-263 ℃. C28H37FN8O3 에 대한 [M+H] 계산치 553; 실측치 553.
화합물 102: 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00286

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-Boc-3-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 분취 HPLC 를 사용하여 생성물을 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41-2.00 (m, 12 H) 2.39 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.81 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 2.96 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.70 - 3.88 (m, 3 H) 3.94 (s, 2 H) 4.88 (m, 1 H) 5.37 (d, 2 H) 6.00 (m, 1 H) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H). 융점: 169-172 ℃. C28H36FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 538; 실측치 538.
화합물 103: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00287

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 1-N-메틸 피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 - 0.93 (m, 2 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 1.50 - 1.80 (m, 6 H) 1.83 - 2.00 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 2.71 - 2.95 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.67 - 3.87 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.30 - 5.47 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.49, 12.69, 10.74 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C29H38FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 552; 실측치 552.
화합물 104: (S)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00288

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 1-N-메틸 피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (S)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.79 - 0.93 (m, 2 H) 1.18 - 1.31 (m, 2 H) 1.50 - 1.80 (m, 6 H) 1.83 - 2.00 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 2.71 - 2.95 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.67 - 3.87 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.30 - 5.47 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.49, 12.69, 10.74 Hz, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C29H38FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 552; 실측치 552.
화합물 105: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00289

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 1-N-에틸 피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 - 2.04 (m, 16 H) 2.32 (q, J=7.07 Hz, 3 H) 2.88 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.67 - 3.87 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.87 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.30 - 5.45 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.43, 12.88, 10.86 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.30 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C30H40FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 566; 실측치 566.
화합물 106: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00290

표제 화합물을, HATU 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄올을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 - 2.14 (m, 15 H) 2.38 (t, J=6.32 Hz, 3 H) 2.89 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 (q, J=6.23 Hz, 2 H) 3.67 - 3.85 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.37 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.28 - 5.48 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.56, 12.76, 10.86 Hz, 1 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.10 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C30H40FN7O4 에 대한 [M+H] 계산치 582; 실측치 582.
화합물 107: 4-((R)-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-((R)-피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00291

표제 화합물을, HATU 및 (R)-1-Boc-3-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거하고, 생성물을 분취 HPLC 로 정제하고, 중탄산나트륨 용액으로 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.30 - 1.80 (m, 7 H) 1.81 - 2.02 (m, 4 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.81 (d, J=12.63 Hz, 1 H) 2.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.71 - 3.90 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.89 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.32 - 5.45 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.56, 12.76, 10.86 Hz, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.00 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C28H36FN7O3 에 대한 [M+H] 계산치 538; 실측치 538.
화합물 108: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00292

표제 화합물을, HATU 및 1-Boc-4-아미노피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로헥실-7-플루오로-7-비닐-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 또한, 물 (10 mL)로 세정한 후, t-부톡시카르보닐 (Boc) 보호 기를, 디클로로메탄 (6 ml) 중 40% 의 TFA 를 사용하여 제거했다. 또한, 수득한 생성물을 N,N-디메틸아세틸 클로라이드를 사용하여 아실화했다. 표제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하고, 중탄산염으로 중화했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 2.05 (m, 12 H) 2.19 (s, 6 H) 2.92 - 3.21 (m, 4 H) 3.28 (s, 3 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.99 - 4.20 (m, 2 H) 4.36 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 4.89 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 5.31 - 5.45 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.49, 12.69, 10.74 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 8.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C32H43FN8O4 에 대한 [M+H] 계산치 623; 실측치 623.
화합물 109: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00293

표제 화합물을, SFC (초임계 이산화탄소 중 ChiralPak OD-H)를 사용하여 키랄 분리 후 화합물 101 로부터 얻었다. 절대 키랄특성을, 거울상이성질체 성분들 중의 하나와 PLK1 효소와의 공결정화로 측정했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-2.05 (m, 8 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.42 (m, 4 H) 2.93 (t, J=4.55 Hz, 4 H) 3.28 (br. s., 3 H) 3.72 (m, 2 H) 3.93 (br. s., 3 H) 4.87 (m, 1 H) 5.39 (d, 2 H) 5.99 (m, 1 H) 7.43 (br. s., 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). C28H37FN8O3 에 대한 [M+H] 계산치 553; 실측치 553.
화합물 110: (S)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00294

표제 화합물을, SFC (초임계 이산화탄소 중 ChiralPak OD-H)를 사용하여 키랄 분리 후 화합물 101 로부터 얻었다. 절대 키랄특성을, 거울상이성질체 성분들 중의 하나와 PLK1 효소와의 공결정화로 측정했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-2.05 (m, 8 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.42 (m, 4 H) 2.93 (t, J=4.55 Hz, 4 H) 3.28 (br. s., 3 H) 3.72 (m, 2 H) 3.93 (br. s., 3 H) 4.87 (m, 1 H) 5.39 (d, 2 H) 5.99 (m, 1 H) 7.43 (br. s., 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). C28H37FN8O3 에 대한 [M+H] 계산치 553; 실측치 553.
화합물 111: (R)-2-(4-(4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미도)피페리딘-1-일)에틸 2수소 포스페이트
Figure 112013110322760-pct00295

표제 화합물을, 화합물 41 의 제조에 대한 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.82 (m, 9 H) 1.83 - 2.15 (m, 4 H) 2.27 - 2.45 (m, 2 H) 2.79 - 3.03 (m, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.50 (d, J=4.80 Hz, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.21 (s, 1 H) 4.39 (dd, J=11.12, 5.81 Hz, 1 H) 5.29 - 5.47 (m, 2 H) 6.01 (dd, J=17.43, 1.77 Hz, 1 H) 7.39 - 7.57 (m, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 2 H) 8.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 9.88 (s, 2 H). C30H41FN7O7P 에 대한 [M+H] 계산치 662; 실측치 662.
화합물 112: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00296

(R)- 및 (S)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 표제 화합물의 라세미 형태를, 일반적 절차에 기재된 바와 같이 클로로-9-시클로펜틸-7-(1-히드록시에틸)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온으로부터 합성했다. 거울상이성질체를, SFC (CHIRAPAK AS 50 mm ID×500 mL, 이동상: n-헥산/2-프로판올 = 900/100 v/v)를 사용하여 분리했다.
분획 1 (F1)은 (R)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온였다. 화합물 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을, SFC (초임계 이산화탄소 중 ChiralPak OD-H)을 사용하여 거울상이성질체로 분리했다. 절대 키랄특성을, 아미드로 전환된 후의 거울상이성질체 성분들 중의 하나와 PLK1 효소와의 공결정화로 측정했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.79 (m, 8 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.77 - 3.95 (m, 2 H) 4.83 (quin, J=8.27 Hz, 1 H) 5.32 - 5.52 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.43, 12.38, 11.12 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H). C15H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 325; 실측치 325. 분획 2 (F2)는 (S)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.79 (m, 8 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.77 - 3.95 (m, 2 H) 4.83 (quin, J=8.27 Hz, 1 H) 5.32 - 5.52 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.43, 12.38, 11.12 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H). C15H18ClFN4O 에 대한 [M+H] 계산치 325; 실측치 325.
메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트: DCM (40ml) 및 MeOH (1 mL) 에 용해된 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산 (4 g, 21.62 mmol)의 양에 TMS-디아조메탄 (16.2 mL, 32.43 mmol)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매의 제거 후, 수득한 황갈색 고형물 (4.0 g, 93%)를 어떤 정제없이 다음 반응으로 옮겼다. C9H10FNO3 에 대한 [M+H] 계산치 200; 실측치 200.
(R)-메틸 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트: (R)-2-클로로-9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-7-비닐-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (1.0 g, 3.086 mmol), 및 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (3.07 g, 15.43 mmol)의 혼합물을 디옥산 (20 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산, 모노수화물 (2.99 g, 15.74 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 95 ℃ 에서 24-48시간 동안 교반했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하여 400 mg 의 생성물을 백색 고형물 (40%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.82 (m, 4 H) 1.93-1.98 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.51 (br. s., 2 H) 3.61 (m, 3 H), 3.86 (m, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.88 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 5.30 - 5.47 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.43, 12.63, 10.86 Hz, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C24H27F2N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 488; 실측치 488.
(R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산: (R)-메틸 4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (400 mg, 0.821 mmol)의 혼합물을 농축 HCl (1.0 mL)에 현탁시키고, 이를 95 ℃ 에서 3-4시간 동안 교반했다. 이때, 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다 (295m g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.82 (m, 4 H) 1.98-2.02 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H) 3.51 (br. s., 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.88 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 5.30 - 5.47 (m, 2 H) 6.01 (ddd, J=17.43, 12.63, 10.86 Hz, 1 H) 7.41 - 7.57 (m, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 8.31 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C23H25F2N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 474; 실측치 474.
화합물 113: (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00297

표제 화합물을, HATU 및 4-아미노 1-메틸피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 (R)-4-(9-시클로펜틸-7-플루오로-5-메틸-6-옥소-7-비닐-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.19 - 1.90 (m, 8 H) 2.05 (dd, J=4.29, 1.52 Hz, 4 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.83 (br. s., 2 H) 3.39 (s, 3 H) 3.69 - 3.89 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 1 H) 4.97 (quin, J=8.46 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 5.50 (dd, J=17.30, 1.89 Hz, 1 H) 6.02 (ddd, J=17.30, 14.53, 10.86 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.37 (d, J=15.16 Hz, 1 H), C29H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 570; 실측치 570.
화합물 114: N-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00298

표제 화합물을, HATU 을 사용하여 화합물 16 의 합성에 대한 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했고, 단, 2-(4-아미노피페리딘-1-일)아세트아미드를 사용했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 2.16 (m, 14 H) 3.17 (br. s., 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.82 - 4.21 (m, 8 H) 4.78 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.52 Hz, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H) 8.27 (s, 2 H) 8.37 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 9.61 (br. s., 1 H). C28H36F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 586; 실측치 586.
화합물 115: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00299

표제 화합물을, HATU 을 사용하여 화합물 16 의 합성에 대한 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했고, 단, 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드를 사용했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.46 - 2.17 (m, 14 H) 2.94 (d, J=10.61 Hz, 6 H) 3.01 - 3.20 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.89 Hz, 5 H) 4.24 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.78 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.43 - 7.62 (m, 2 H) 8.06 (br. s., 1 H) 8.27 (s, 2 H) 8.36 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 9.52 (br. s., 1 H). C30H40F2N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 614; 실측치 614.
화합물 116: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00300

표제 화합물을, 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60-1.73 (m, 11 H), 1.88 - 2.21 (m, 8 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.8 Hz, 2 H) 4.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.24 (d, J=13.4 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H). C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 117: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00301

표제 화합물을, 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄올로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.86 (m, 12 H) 1.88 - 2.10 (m, 5 H) 2.33 - 2.42 (m, 2 H) 2.84 (d, J=11.4 Hz, 2 H) 3.48 (q, J=6.2 Hz, 2 H) 3.73 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=14.0 Hz, 2 H) 4.37 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 4.82 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.7, 3.4 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.18 - 8.34 (m, 2 H). C28H36F3N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 592; 실측치 592.
화합물 118: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00302

아미드 결합 합성의 일반적인 절차를 사용하여, 먼저 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산을 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트와 반응시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 그 다음, 이를 TFA 및 MeOH (1:1)의 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 교반했다. 그 후, 그것을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분리했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이에 대해 2-(디메틸아미노)아세트산과의 아미드 결합을 수행했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (m, 2 H) 1.61 (m, 4 H) 1.73 (br. s., 4 H) 1.99 (s, 3 H) 2.19 (s, 6 H) 2.73 (m, 1 H) 3.14 (m, 3 H) 3.80 - 3.95 (m, 3 H) 3.95 - 4.20 (m, 4 H) 4.26 (m., 1 H) 4.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.92 - 8.10 (m, 2 H) 8.18 - 8.35 (m, 2 H). C30H39F3N8O4 에 대한 [M+H] 계산치 633; 실측치 633.
화합물 119: (R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00303

표제 화합물을, 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 (R)-tert-부틸 3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트으로부터 합성했다. 그 다음, Boc 기를, TFA 를 사용하여 탈보호했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 (m, 3 H) 1.61 (m, 9 H) 1.99 (s, 3 H) 2.73 (m, 1 H) 2.93 (m, 1 H) 3.92 (s, 4 H) 4.01 - 4.20 (t, J=14 Hz, 2 H) 4.82 (m, 1 H) 7.24 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.71 - 7.90 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.14 - 8.38 (m, 2 H). C26H32F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 548; 실측치 548.
화합물 120: 9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00304

표제 화합물은, 극소량의 농축 HCl 의 존재에서 100 ℃ 에서 이소프로판올 용액에서 가열될 때 클로로피리미딘 및 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산 사이의 반응으로부터의 부산물이었다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 1.57 (m, 4 H) 1.70 (m, 2 H) 1.92 (m, 2 H) 3.80 - 3.93 (m, 3 H) 4.05 (t, J=13.9 Hz, 2 H) 4.62 - 4.85 (m, 1 H) 6.76 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.11 (dd, J=11.4, 2.8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C20H22F3N5O2 에 대한 [M+H] 계산치 422; 실측치 422.
화합물 121: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00305

5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠: 아세트산(30 mL), 30% H2O2 (20 mL) 및 농축 황산 (1 mL)의 혼합물에 아세트산(10 mL) 중 1-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (5 g, 24 mmol)을 85 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조하고, 농축하여 적색 잔류물을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 (헥산 2-5% 중 EtOAc)로 정제하여 생성물을 황색 고형물 (2.7 g, 47%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.33 (m, 2 H).
5-브로모-1-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠: 메탄올 (20 mL) 중 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (2.7 g, 11.3 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (680 mg, 12 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 1시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정했다. 그 다음, 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 적색 오일 (1.8 g, 63%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.94 (s, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 7.04 (d, J = 8 Hz, 1 H).
3-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조니트릴: 10 mL 의 DMF 중 5-브로모-1-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠 (1.5 g, 6 mmol), 및 CuCN (698 mg, 7.8 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 160 ℃ 에서 밤새 가열했다. 그 다음, 이를 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 추가 정제없이 다음 단계에 사용되는 적색 고형물 (1 g, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 (d, J = 8 Hz, 1 H).
3-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산: 농축 H2SO4 및 물 (2 mL/2 mL)의 혼합물 중 3-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조니트릴 (940 mg, 4.8 mmol)의 서스펜션을 100 ℃ 에서 밤새 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 냉각하고, 고형물 여과하고, 건조하여 생성물을 갈색 고형물 (770 mg, 75%)로서 얻었다.
4-아미노-3-플루오로-5-메톡시벤조산: 3-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산 (상기에서 얻음), HOAc (5 mL) 및 MeOH (5 mL)의 용액을 수소 밸룬으로 밤새 수소첨가했다. 그 다음, 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 적색 고형물 (590 mg, 66%)를 얻었다. C8H8FNO3 에 대한 [M+H] 계산치 186; 실측치 186.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시벤조산: 클로로피리미딘 (158 mg, 0.5 mmol), 4-아미노-3-플루오로-5-메톡시벤조산 (139 mg, 0.75 mmol), 촉매 Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol), 리간드 XANTPHOS (58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol)의 혼합물을 디옥산 및 N,N-디메틸 아세트아미드(1 mL/1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 대해 마이크로웨이브 반응을 160 ℃ 에서 30분 동안 수행했다. 그 다음, 이를 빙수에 붓고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 여과물을 HCl 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 역상 HPLC 로 정제했다 (68 mg, 30%). C21H22F3N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 466; 실측치 466.
화합물 122: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00306

표제 화합물을, 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시벤조산 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 (m, 4 H) 1.58 (d, J=14.4 Hz, 6 H) 1.75 (m, 2 H) 1.93 (m, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.78 (d, J=10.6 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.89 - 4.01 (t, J=12 Hz, 2 H) 4.32 (m, 1 H) 7.24 - 7.48 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H). C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 123: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조산
Figure 112013110322760-pct00307

4-브로모-3-플루오로-2-메톡시아닐린: 10 mL 의 아세트산 중 3-플루오로-2-메톡시아닐린 (2.8 g, 20 mmol)에 아세트산(10 mL) 중 브로민 (0.82 mL, 16 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 고형물을 여과하고, 아세트산으로 세정하여 HBr 염을 얻었다. 그 다음, 이를 물에 용해시키고, KOH 의 첨가로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 건조하고, 농축하여 백색 고형물 (2.8 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.93 (s, 3 H) 6.42 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.6, 7.1 Hz, 1 H). C7H7BrFNO 에 대한 [M+H] 계산치 222; 실측치 222.
1-브로모-2-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠: TFA 및 아세트산(10 mL/10 mL)의 혼합물 중 4-브로모-3-플루오로-2-메톡시아닐린 (1 g, 4.5 mmol)에 나트륨 퍼보레이트 테트라수화물 (3.2 g, 21 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃ 로 따뜻하게 하고, 24시간 동안 가열했다. 그 다음, 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 생성물을 플래시 칼럼으로 정제하여 황색 고형물 (450 mg, 40%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.11 (s, 3 H) 7.40 (dd, J=9.0, 6.2 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H).
2-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤조니트릴: 1-브로모-2-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠 (250 mg, 1 mmol) 및 시안화아연 (70 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 DMA (5 mL) 에서 교반하고, 질소로 퍼지했다. 팔라듐 촉매, Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol), 및 리간드인 Davephos (79 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 밤새 교반했다. 그 다음, 이를 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기물을 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 (EtOAc/헥산=1:20)로 정제하여 170 mg 의 생성물 (87%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.15 (s, 3 H) 7.42 (dd, J=9.0, 6.2 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H).
4-아미노-2-플루오로-3-메톡시벤조산: H2SO4 및 H2O (0.5 mL/0.5 mL) 중 2-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤조니트릴 (170 mg)의 용액을 100 ℃ 에서 18시간 동안 가열했다. 그 후, 그것을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분리했다. 유기 추출물을 건조하고, 농축하여 잔류물을 얻고, 그 다음, 이를 메탄올 및 아세트산(2 mL/2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수소 밸룬으로 밤새 수소첨가했다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 적색 고형물을 생성물로서 얻었다. C8H8FNO3 에 대한 [M+H] 계산치 186; 실측치 186.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조산: 클로로피리미딘 (145 mg, 0.46 mmol), 4-아미노-2-플루오로-3-메톡시벤조산 (85 mg, 0.46 mmol), 촉매 Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol), 리간드 XANTPHOS (58 mg, 0.1 mmol) 및 Cs2CO3 (652 mg, 2 mmol)의 혼합물을 디옥산 및 N,N-디메틸 아세트아미드(1.5 mL/1.5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물에 대해 마이크로웨이브 반응을 160 ℃ 에서 30분 동안 수행했다. 그 다음, 이를 빙수에 붓고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수성 여과물을 세심하게 HCl 로 산성화하고, 고형물을 여과하고, 물로 세정했다. 그 다음, 흑색 고형물을, 추가 정제없이 다음 단계의 커플링을 위해 사용했다. C21H22F3N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 466; 실측치 466.
화합물 124: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00308

표제 화합물을, 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시벤조산 및 1-메틸피페리딘-4-아민으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.66 (m, 7 H) 1.75 (m, 4 H) 1.82 - 2.04 (m, 4 H) 2.15 (m, 3 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 3.16 (s, 1 H) 3.70 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.05 (t, J=13.8 Hz, 2 H) 4.77 (m, 1 H) 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.96 - 8.13 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H). C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 125: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00309

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드 (33 mg, 0.07 mmol)을 아세트산:메탄올:디클로로메탄 (1 mL 의 1:2:2)에 용해시키고 아세톤 (58 mg, 1.0 mmol), 및 보란-피리딘 (100 μL, ~0.8 mmol)으로 처리하여 합성했다. 반응물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용매를 제거하고, 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (5.7 mg, 16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.48 - 1.78 (m, 8 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.94 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.51 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.39 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 7.49 (d, 0 H) 7.51 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.61 (d, J=6.82 Hz, 1 H). C28H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 574; 실측치 574.
화합물 126: 4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00310

표제 화합물을, 화합물 111 을 합성하기 위한 환원성 아민화 절차에 따라 합성했고, 단, 아세트알데히드를 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.05 - 1.20 (m, 2 H) 1.23 - 1.40 (m, 2 H) 1.48 - 1.63 (m, 3 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 3.25 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.01 (t, J=13.26 Hz, 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 4.54 - 4.68 (m, 1 H) 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.26 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.92 (br. s., 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 127: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00311

표제 화합물을, HATU 및 3-아미노-N-Boc-아제티딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 그 다음, Boc 기를, 1:1 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄으로 1시간 동안 처리하여 제거했다. 이때, 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨 (포화) 및 EtOAc 를 잔류물에 첨가했다. 층을 분리하고, 그 다음, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 6 H) 1.93 (br. s., 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.56 - 4.84 (m, 2 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.07 Hz, 1 H). C24H29F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 502; 실측치 502.
화합물 128: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00312

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드 및 아세트알데히드를 사용하여 환원성 아민화 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.89 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.49 - 1.76 (m, 6 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.45 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=6.95 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.56 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 4.77 (t, 1 H) 7.49 (d, 0 H) 7.52 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.66 (d, J=6.82 Hz, 1 H). C26H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 129: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00313

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로헥실-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드 및 아세톤을 사용하여 환원성 아민화 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.48 - 1.78 (m, 6 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.36 (m, 1 H) 2.94 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.51 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.39 (q, J=6.99 Hz, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 7.49 (d, 0 H) 7.51 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.61 (d, J=6.82 Hz, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 130: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00314

표제 화합물을, HATU 및 3-아미노-N-Boc-아제티딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 그 다음, Boc 기를, 1:1 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄으로 1시간 동안 처리하여 제거했다. 이때, 용매를 제거하고, 탄산수소나트륨 (포화) 및 EtOAc 를 잔류물에 첨가했다. 층을 분리하고, 그 다음, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.77 (m, 6 H) 1.96 (br. s., 2 H) 3.56 (dd, J=7.45, 4.42 Hz, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 7.20 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.51 (d, J=3.54 Hz, 1 H). C24H28F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 520; 실측치 520.
화합물 131: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00315

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 및 아세트알데히드를 사용하여 환원성 아민화 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.61 (br. s., 6 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.40 (q, 2 H) 2.88 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=5.81 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.77 Hz, 2 H) 4.33 - 4.48 (m, 1 H) 4.71 - 4.89 (m, 1 H) 7.20 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=7.07 Hz, 1 H). C26H32F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 548; 실측치 548.
화합물 132: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00316

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 및 아세톤을 사용하여 환원성 아민화 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (d, J=6.06 Hz, 6 H) 1.44 - 1.80 (m, 6 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.27 (m, 6.09 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 1 H) 7.19 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=7.07 Hz, 1 H). C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 133: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-시클로펜틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00317

표제 화합물을, N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 및 시클로펜타논을 사용하여 환원성 아민화 절차에 따라 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 - 1.35 (m, 2 H) 1.38 - 1.78 (m, 11 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.87 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.49 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.77 Hz, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 7.19 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.41 (dd, J=6.82, 3.03 Hz, 1 H). C29H36F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 588; 실측치 588.
화합물 134: 9-시클로펜틸-2-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)-2-메톡시페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00318

표제 화합물을, HATU 및 1-(시클로프로필메틸)피페라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.07 (br. s., 2 H) 0.47 (br. s., 2 H) 1.55 (br. s., 5 H) 1.68 (br. s., 2 H) 1.90 (br. s., 2 H) 2.21 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.48 (m, 3 H) 3.31 (s, 4 H) 3.32 (br. s., 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.03 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.64 - 4.76 (m, 1 H) 6.96 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 8.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H). C29H37F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 570; 실측치 570.
화합물 135: 9-시클로펜틸-2-(4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르보닐)-5-플루오로-2-메톡시페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00319

표제 화합물을, HATU 및 1-(시클로프로필메틸)피페라진을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.07 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 0.45 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 0.75 - 0.87 (m, 1 H) 1.47 - 1.77 (m, 6 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.20 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.06 (t, J=13.77 Hz, 3 H) 4.70 - 4.84 (m, 1 H) 6.97 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.16 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H). C29H36F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 588; 실측치 588.
화합물 136: 9-시클로펜틸-2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥소l-4-일아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00320

표제 화합물을, 일반적인 버크월드 반응식에 기재된 절차를 사용하여 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 및 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥소l-4-아민으로부터 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.84 (m, 9 H) 3.97 (t, J=14.40 Hz, 2 H) 4.50 - 4.70 (m, 1 H) 7.14 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=7.45, 2.15 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 9.39 (s, 1 H). C20H19F4N5O3 에 대한 [M+H] 계산치 454; 실측치 454.
화합물 137: (4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시페닐)메탄올
Figure 112013110322760-pct00321

표제 화합물을, 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (0.36 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시키고, 보란-디메틸설파이드 (2.0M, 1.8 mL, 3.6 mmol)을 서서히 첨가하여 합성했다. 용액을 18시간 동안 교반하고, 그 다음, 50 ℃로 2시간 동안 가열했다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (×2), 염수로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (8.1 mg, 5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.96 (m, 8 H) 2.82 (s, 3 H) 3.48 (t, J=13.39 Hz, 2 H) 3.78 (t, J=12.00 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43 (d, 2 H) 4.84 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 5.07 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 8.21 (d, J=8.08 Hz, 1 H). C21H27F2N5O2 에 대한 [M+H] 계산치 420; 실측치 420.
화합물 138: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00322

표제 화합물을, 먼저 이소프로필 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트를 사용하여 일반적인 고리 아미드환원 절차에 따라 합성하여, 이소프로필 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조에이트를 얻었다. 그 다음, 이 에스테르를, 4N HCl 및 MeOH (10:1)로 처리하여 비누화하고, 100 ℃ 에서 밤새 가열했다. 용매를 증발시키고, 표제 아미드를, HATU 및 4-아미노-N-메틸피페리딘을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 합성했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.97 (m, 8 H) 2.16 (s, 3 H) 2.78 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 2.83 (s, 3 H) 3.31 (br. s., 10 H) 3.50 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 3.81 (t, J=12.13 Hz, 2 H) 3.93 (s, 3 H) 4.72 - 4.93 (m, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=8.34 Hz, 1 H). C27H37F2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 530; 실측치 530.
화합물 139: 3-(시클로펜틸(2-(2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)페닐아미노)-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로프로파노산
Figure 112013110322760-pct00323

10 mL 의 DMF 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (543 mg, 1 mmol)의 혼합물에 1 N 의 NaOH (5 mL)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 기초 칼럼을 사용하여 역상 HPLC 정제를 수행했다. 최종 화합물을 먼저 동결건조로 얻고 그 다음, 진공 오븐에서 60 ℃ 에서 3일 동안 건조시켰다 (380 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47-1.99 (m, 12 H) 2.54 (d, J=2.8 Hz, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 5 H) 3.00 (d, J=4.6 Hz, 2 H) 3.85 - 4.10 (m, 6 H) 4.20 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.42 (s, 2 H) 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.80 (m, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H). C27H37F2N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 140: 3-(시클로펜틸(2-(5-플루오로-2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일카르바모일)페닐아미노)-5-(메틸아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디플루오로프로파노산
Figure 112013110322760-pct00324

2 mL 의 DMF 중 화합물 116 (300 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 1 N 의 NaOH (1 mL)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음, 기초 칼럼 (Gemini 5m C18 칼럼, 이동상 A: H2O; B: 10 mM NH4HCO3 을 함유하는 CH3CN 중 20% H2O)을 사용하여 역상 HPLC 정제를 수행했다. 최종 화합물을 직접 동결건조하고, 그 다음, 진공 오븐에서 60 ℃ 에서 3일 동안 건조하여 234 mg 의 백색 고형물 (76%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-1.98 (m, 12 H) 2.60 - 2.81 (m, 6 H) 3.03 (m, 2 H) 3.79 - 4.08 (m, 6 H) 4.16 (m, 1 H) 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 8.34 - 8.38 (d, J=16 Hz, 1 H) 9.81 (br. s., 1 H). C27H36F3N7O4 에 대한 [M+H] 계산치 580; 실측치 580.
화합물 141:　 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00325

메틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트-HCl 염:　 둥근바닥 플라스크에서, 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노산 (500 mg, 4 mmol)을 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 0 ℃ 에서, SOCl2 (1 mL)를 적가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 백색 고형물을 얻고 생성물을 HCl 염 (570 mg, 81%)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.63 (t, J = 16 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 9.07 (br. s., 2 H).
메틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트:　 둥근바닥 플라스크에 메틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트 (570 mg, 3.24 mmol), THF (20 mL), 시클로펜타논 (0.433 mL, 4.87 mmol), 및 HOAc (1 mL)를 첨가했다.　 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.06 g, 5 mmol)을 적가했다.　 반응물을 밤새 교반시켰다.　 그 다음, 이를 얼음, 탄산수소나트륨 (포화), 및 EtOAc 의 교반 용액에 서서히 첨가했다.　 또한, 수성 층을 EtOAc 으로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적 생성물을 맑은 시럽 (400 mg, 60%)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (td, J = 13, 6 Hz, 2 H) 1.43 (d, J = 8 Hz, 1 H) 1.47 - 1.70 (m, 4 H) 1.77 (dt, J = 12, 6 Hz, 2 H) 3.12 (t, J = 6 Hz, 1 H) 3.19 (t, J = 14 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H).
메틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트:　 화합물 메틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (400 mg, 2 mmol)을 아세톤 (20 mL, 건조)에 용해시켰다.　 용액을 질소 분위기 하에서 빙욕에서 냉각하고, 탄산칼륨 (552 mg, 4 mmol)을 첨가했다.　 이에, 아세톤 (5 mL, 건조) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (407 mg, 2.1 mmol)의 용액을 적가했다.　 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 4시간 동안 교반했다. 그 후, 그것을 EtOAc 으로 희석하고, 염수 및 물로 세정했다. 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 목적 생성물을 얻었다. C13H15ClF2N4O4 에 대한 [M+H] 계산치 365; 실측치 365.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온:　 상기에서 얻은 화합물, 메틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트를 AcOH (10 mL)에 용해시켰다. 철 분말 (224 mg, 4 mmol)을 첨가한 후, HCl (1.5 mL, 농축)을 서서히 첨가했다.　 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 1시간 동안 교반시켰다.　　 그 다음, 반응물을 냉각하고, 교반 바 및 미반응 철을, 종이를 통해 여과로 제거하고, 용매 부피는 로토바프 상에서 75% 까지 감소되었다.　 그 다음, 혼합물을 빙수 및 EtOAc 로 희석했다. 수성 층을 포화 탄산수소나트륨을 세심하게 첨가하여 염기성화했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되는 갈색 시럽 (550 mg)을 얻었다. C12H13ClF2N4O 에 대한 [M+H] 계산치 303; 실측치 303.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온:　 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (550 mg, 1.82 mmol)을 DMA (10 mL)에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다.　 나트륨 히드라이드 (광물유 중 80 mg 의 60%, 2 mmol)을 서서히 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다.　 그 다음, 메틸 이오다이드 (0.125 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다.　 30분 후, 반응을 LCMS 로 완료된 것으로 생각했고, 빙수에 붓고, 용액을 EtOAc 로 추출했다. 유기 층을 염수 및 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 갈색 잔류물을 얻었다. C13H15ClF2N4O 에 대한 [M+H] 계산치 317; 실측치 317.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산:　 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (상기에서 얻음), 4-아미노-3-메톡시 벤조산 (334 mg, 2 mmol), i-PrOH (10 mL) 및 농축 HCl (10 방울)을 밤새 100 ℃ 로 가열했다.　 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, MeOH 에 재용해시키고, NaOH 로 처리하고, 1시간 동안 환류했다. 그 후, 그것을 농축하고, HCl 으로 산성화하고, 여과하여 생성물을 황갈색 고형물로서 얻었다 (300 mg). C21H23F2N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 448; 실측치 448.
표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (상기에서 얻음, 300 mg)으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (40 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.59-2.01 (m, 16 H) 2.17 (s, 3 H) 2.78 (d, J = 11 Hz, 2 H) 3.28 (s, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.73 (m., 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.04 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4.76 (m, 1 H) 7.47 (s, 1H) 7.50 (s, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 　142:　 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00326

2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산:　 메탄올 (10 mL) 중 메틸-2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트 (1 g, 4.6 mmol)의 용액에 나트륨 메톡시드 (95%, 393 mg, 6.9 mmol)을 첨가했다. 　반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 　그 다음, 농축하고, HCl 로 산성화했다. 　고형물을 여과하고, 건조하여 생성물을 담황색 분말로서 얻었다 (728 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 7.66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H).
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시벤조산:　 에틸 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산 (217 mg, 1 mmol), HOAc (cat.) 및 MeOH (10 mL)의 용액을, H-큐브 수소첨가기(hydrogenator)를 사용하여 수소화했다. 그 다음, 용액을 농축하고, 건조하여 추가 정제없이 다음 단계에 사용될 수 있는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.76 (s, 3 H) 5.88 (br s, 2 H) 6.36 (d, J = 16 Hz, 1 H) 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H) 12.32 (br s, 1 H).
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산: 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (158 mg, 0.5 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시 벤조산 (상기에서 얻음), i-PrOH (5 mL) 및 농축 HCl (10 방울)을 100 ℃ 로 밤새 가열했다.　 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물은 목적 생성물 + 많은 탈카르복실화 부산물을 함유하고 있는데, 이를 RP-HPLC 로 분리하여 생성물을 백색 고형물 (12 mg)로서 얻었다. C21H22F3N5O4 에 대한 [M+H] 계산치 466; 실측치 466.
표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 (상기에서 얻음, 12 mg)으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (8 mg, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60-1.73 (m, 11 H), 1.88 - 2.21 (m, 8 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4.81 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.18 (d, J = 7 Hz, 1 H) 7.91 (br. s., 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.24 (d, J = 13 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H). C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 143: 9-시클로펜틸-2-(2,5-디플루오로페닐아미노)-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00327

2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (50 mg, 0.16 mmol), 2,5-디플루오로아닐린 (31 mg, 0.24 mmol), i-PrOH (2 mL) 및 농축 HCl (5 방울)을 100 ℃ 로 밤새 가열하여 표제 화합물을 얻었다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (20 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23-1.85 (m, 11 H) 4.02 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4.68 (d, J = 8 Hz, 1 H) 6.88 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7.26 (td, J = 10, 6 Hz, 1 H) 7.74 - 7.96 (m, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 9.04 (br. s., 1 H). C19H19F4N5O 에 대한 [M+H] 계산치 410; 실측치 410.
화합물 144: 9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-2-(3-플루오로페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00328

2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (100 mg, 0.32 mmol), 3-플루오로아닐린 (54 mg, 0.48 mmol), i-PrOH (2 mL) 및 농축 HCl (5 방울)을 100 ℃ 로 밤새 가열하여 표제 화합물을 얻었다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (50 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.58-1.96 (m, 8 H) 4.04 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4.78 (m, 1 H) 6.59 - 6.87 (m, 1 H) 7.16 - 7.33 (m, 1 H) 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=12 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 9.66 (br. s., 1 H). C19H20F3N5O 에 대한 [M+H] 계산치 392; 실측치 392.
화합물 145: 9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-2-(5-플루오로-2-메틸페닐아미노)-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온
Figure 112013110322760-pct00329

2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (100 mg, 0.32 mmol), 5-플루오로-2-메틸아닐린 (60 mg, 0.48 mmol), i-PrOH (2 mL) 및 농축 HCl (5 방울)을 100 ℃ 로 밤새 가열하여 표제 화합물을 얻었다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다 (50 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.96 (m, 9 H) 2.22 (s, 3 H) 3.99 (t, J = 14 Hz, 2 H) 4.62 (t, J = 8 Hz, 1 H) 6.81 (td, J = 8, 3 Hz, 1 H) 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J = 12, 3 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H). C20H22F3N5O 에 대한 [M+H] 계산치 406; 실측치 406.
화합물 146: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00330

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-메틸벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 - 1.77 (m, 11 H) 1.98 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.75 (d, J = 11 Hz, 2 H) 3.17 (br. s., 2 H) 3.67 (d, J = 7 Hz, 1 H) 4.03 (t, J = 14 Hz, 3 H) 4.81 (m, 1 H) 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.46 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 9.51 (br. s., 1 H). C27H35F2N7O2 에 대한 [M+H] 계산치 528; 실측치 528.
화합물 147: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00331

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-메톡시벤조산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48-2.22 (m, 14 H) 2.66 - 2.88 (m, 2 H) 3.05 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.46 (d, J = 11 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.05 (t, J = 14 Hz, 3 H) 4.81 (m, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 7.64 (m, 1 H) 7.93 (d, J = 7 Hz, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 9.69 (s, 1 H). C27H35F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 544; 실측치 544.
화합물 148: 5-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)피콜린아미드
Figure 112013110322760-pct00332

표제 화합물을, HATU 및 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 아미드 결합 합성의 일반적인 절차에 기재된 바와 같이 5-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)피콜린산으로부터 합성했다. 최종 화합물을 역상 HPLC 로 정제했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 - 2.04 (m, 13 H) 2.77 (d, J = 5 Hz, 2 H) 3.01 - 3.22 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.47 (d, J = 11 Hz, 2 H) 4.08 (m, 3 H) 4.80 (m, 1 H) 7.85 - 8.02 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.44 (dd, J = 9, 2 Hz, 1 H) 8.69 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8.80 - 8.92 (m, 1 H) 9.85 - 10.01 (m, 1 H). C25H32F2N8O2 에 대한 [M+H] 계산치 516; 실측치 516.
화합물 149: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00333

건조 둥근바닥 플라스크에서, 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (89.4 mg, 0.2 mmol), 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린 히드로클로라이드 (66.7 mg, 0.24 mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL)에 용해시켰다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (107 μL, 0.6 mmol) 및 마지막으로 HATU (114 mg, 0.3 mmol)을 반응물에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반했다. 완결 후, 생성물을, 물-아세토니트릴 용매계를 사용하는 역상 HPLC 를 사용하여 정제했다. 순수한 분획을 혼합하고, 증발시켜 최소량을 얻고, 그 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, EtOAc ((2×100 mL)로 추출하고, 유기 층을 조합하고, 포화 염수 용액으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 순수한 생성물 72 mg (57% 수율)을 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 - 1.80 (m, 6 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.34 (br. s., 8 H) 3.42 (s, 2 H) 3.93 (s, 3 H)　 4.07 (t, J=12 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.51 - 7.67 (m, 2 H) 7.70 (m, J=8.59 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.37 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.09 (s, 1 H). C33H40F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 635; 실측치 635.
화합물 150A: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00334

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 및 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조했고, 그 수율은 52.4 mg (41%) 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.60 (br. s., 6 H) 1.99 (s, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.40 - 2.51 (m, 4 H) 2.98 (br. s., 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.22 (t, 2 H) 4.79 (m, 1 H) 7.03 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 7.54 - 7.78 (m, 3 H) 8.04 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.36 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.11 (s, 1 H). C32H37F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 639; 실측치 639.
화합물 150B 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00335

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조했고, 그 수율은 46 mg (34%) 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.72 (m, 6 H) 1.99 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.47 (br.s., 4 H) 2.85 (t, J=4.29 Hz, 4 H) 3.99 (s, 3 H) 4.07 (t, J=12 Hz, 2 H) 4.80 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 7.46 - 7.73 (m, 3 H) 7.97 - 8.10 (m, 2 H) 8.14 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.38 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 10.31 (s, 1 H). C33H37F5N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 689; 실측치 689.
화합물 151: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00336

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조했고, 그 수율은 35 mg (28%) 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 - 1.72 (m, 6 H) 1.98 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 2 H) 2.35 - 2.50 (m, 4 H) 2.97 - 3.23 (m, 4 H) 3.98 (s, 3 H) 4.06 (t, J=12 Hz, 2 H) 　4.79 (m, 1 H) 6.55 - 6.79 (m, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.52 - 7.72 (m, 2 H) 8.03 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.35 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 9.94 (s, 1 H). C32H38F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 621; 실측치 621.
화합물 152: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00337

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린 히드로클로라이드로부터 제조했고, 그 수율은 48 mg (37%) 였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 (br. s., 4 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.98 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.17 - 2.45 (m, 8 H) 3.40 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.09 (t, J=12 Hz, 2 H) 4.84 (t, J=8.08 Hz, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 3 H) 7.66 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 8.10 (s, 1 H) 8.19 - 8.39 (m, 2 H) 10.13 (s, 1 H). C33H39F3N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 653; 실측치 653.
화합물 153: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00338

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린 히드로클로라이드로부터 제조했고, 그 수율은 43 mg (33%)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 (br. s., 6 H) 1.99 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.33 (br. s., 8 H) 3.43 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.09 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.84 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H) 7.61 (br. s., 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.23 - 8.40 (m, 2 H) 10.14 (s, 1 H). C33H39F3N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 653; 실측치 653.
화합물 154: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00339

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조했고, 그 수율은 70 mg (53%)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 - 1.73 (m, 6 H) 1.86 - 2.06 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.35 - 2.49 (m, 4 H) 2.97 (br. s., 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.09 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.82 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.01 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 1 H) 7.63 (dd, J=15.03, 1.89 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 8.19 - 8.46 (m, 2 H) 10.16 (s, 1 H). C32H36F4N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 657; 실측치 657.
화합물 155: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00340

표제 화합물을, 화합물 149 와 유사한 방법으로 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린으로부터 제조했고, 그 수율은 82 mg (53%)였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.61 (br. s., 4 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 (br. s., 4 H) 3.09 (br. s., 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.84 (br. s., 1 H) 6.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 8.18 - 8.41 (m, 2 H) 9.91 (br. s., 1 H). C32H37F3N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 639; 실측치 639.
화합물 156: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00341

DMF (4 mL) 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤조산 　(1 g, 2.2 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (413 mg, 2.4 mmol), HATU (1.43 g, 3.75 mmol), 및 DIEA (973 μL, 5.5 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 100 mL 의 빠르게 교반되는 물에 부었다. 암갈색 고형물을 형성하고, 여과하고, 물로 세정하고 건조하여 884 mg 의 Boc 보호된 중간체를 얻었다.　 이 고형물을, DCM (10 mL 1:1) 중 TFA 으로 30분 동안 처리했다.　 그 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 (포화, 수성) 사이에서 분할했다.　 층을 분리하고, 수성 층을, 3% MeOH 을 갖는 DCM 일부분으로 추가 추출했다.　 유기 층을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 타르 (568 mg, 50% 수율)를 얻었는데, 이는 추후의 반응에서 그대로 사용되었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.48 - 1.77 (m, 6 H) 1.96 (br. s., 2 H) 3.56 (dd, J=7.45, 4.42 Hz, 3 H) 3.91 (s, 2 H) 4.08 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.62 - 4.73 (m, 1 H) 4.76 - 4.90 (m, 1 H) 7.20 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.26 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.51 (d, J=3.54 Hz, 1 H).　 C24H28F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 520; 실측치 520.
화합물 157: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00342

AcOH:DCM:MeOH (2.5 mL, 1:2:2) 중 N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 아세톤 (100 μL, 1.36 mmol), 보란-피리딘 복합물 (100 μL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다.　그 다음, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화시키고, 동결건조하여 백색 고형물 (3.3 mg, 3%)를 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.85 (d, J=6.06 Hz, 4 H) 1.05 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.44 - 1.80 (m, 6 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.27 (dt, J=12.32, 6.09 Hz, 1 H) 2.89 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=7.33 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.89 Hz, 2 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 4.72 - 4.89 (m, 1 H) 7.19 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.29 - 8.32 (m, 1 H) 8.40 (d, J=7.07 Hz, 1 H).　 C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
화합물 158: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-시클로펜틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00343

AcOH:DCM:MeOH (2.5 mL, 1:2:2) 중 N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 시클로펜타논 (100 μL, 1.09 mmol), 보란-피리딘 복합물 (100 μL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반시켰다.　 그 다음, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화하고, 동결건조하여 백색 고형물 (5.0 mg, 9%)를 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.23 - 1.35 (m, 2 H) 1.38 - 1.78 (m, 11 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.87 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.49 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (t, J=13.77 Hz, 2 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 1 H) 7.19 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (d, J=13.39 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.41 (dd, J=6.82, 3.03 Hz, 1 H).　 C29H36F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 588; 실측치 588.
화합물 159: N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00344

DMF (1 mL) 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 　(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (41.3 mg, 0.24 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), 및 DIEA (80 μL, 0.44 mmol)을 첨가했다. 　반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 100 mL 의 빠르게 교반되는 물에 부었다. 　복숭아색 고형물을 형성하고, 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다.　 이 고형물을, DCM (3 mL 1:1) 중 TFA으로 30분 동안 처리했다.　 그 다음, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화하고, 동결건조하여 백색 고형물 (37.4 mg, 34% 수율)을 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 - 1.79 (m, 6 H) 1.93 (br. s., 2 H) 3.52 - 3.66 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.56 - 4.84 (m, 2 H) 7.45 - 7.58 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.75 (d, J=7.07 Hz, 1 H).　 C24H29F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 502; 실측치 502.
화합물 160: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(메틸설포닐)아제티딘-3-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00345

DCM (2.5 mL, 1:2:2) 중 N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 DIEA (50 μL, 0.285 mmol), 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드 (23 μL, 0.21 mmol)을 첨가했다. 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화하고, 동결건조하여 백색 고형물 (9.3 mg, 9%)를 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.54 - 1.79 (m, 6 H) 1.96 (br. s., 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 3.94 (d, J=1.77 Hz, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 4 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) 7.24 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.27 (d, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.73 (d, J=3.79 Hz, 1 H).　 C25H30F3N7O5S 에 대한 [M+H] 계산치 598; 실측치 598.
화합물 161: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)벤즈아미드.
Figure 112013110322760-pct00346

DMF (1 mL) 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 　(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(3-아미노아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.25 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), 및 DIEA (80 μL, 0.44 mmol)을 첨가했다. 　반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 이를 100 mL 의 빠르게 교반되는 물에 부었다. 　백색 고형물을 형성하고 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다.　 이 고형물을 DCM (3 mL 1:1) 중 TFA 으로 2일 동안 처리했다.　 그 다음, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화하고, 동결건조하여 백색 고형물 (17.8 mg, 수율 14%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.02 (br. s., 2 H) 1.50 - 1.79 (m, 9 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.07 (br. s., 1 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 4 H) 3.52 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 4.68 - 4.84 (m, 1 H) 7.47 - 7.52 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.61 (d, J=6.57 Hz, 1 H).　 C29H38F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 585; 실측치 585.
화합물 162: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)-3-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00347

MeOH (2.5 mL) 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일)벤즈아미드 (13 mg, 0.023 mmol)의 용액에 AcOH (0.03 mL), 시클로프로판 알데히드 (3 μL, 0.034 mmol), 보란-피리딘 복합물 (10 μL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반시켰다.　 그 다음, 용매를 제거하고, 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 유리 염기화하고, 동결건조하여 백색 고형물 (6.4 mg, 44%)를 얻었다.　 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm -0.03 - 0.14 (m, 3 H) 0.34 - 0.51 (m, 2 H) 0.80 (s, 1 H) 1.17 (d, J=2.53 Hz, 2 H) 1.60 (br. s., 6 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 5 H) 2.13 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 2.82 (br. s., 2 H) 2.96 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.92 (s, 1 H) 4.05 (t, J=14.02 Hz, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.98 (s, 1 H) 8.22 - 8.33 (m, 2 H) 8.61 (d, J=6.57 Hz, 1 H).　 C33H44F2N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 638; 실측치 638.
화합물 163: 4-(7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00348

에틸 2,2-디플루오로-3-(이소프로필아미노)프로파노에이트: 에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (5.00 g, 15.0 mmol)을 EtOH (25 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.15 mL, 15.5 mmol)을 첨가했다. 이 혼합물에, Pd(OH)2/C (20%, 250 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 psi 에서 밤새 수소화했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에탄올로 세정하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 THF (65 mL)에 용해시키고, 용액에 아세톤 (0.872 g, 15.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.23 g, 15.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, NaBH(OAc)3 (4.77 g, 22.5 mmol)을 5분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 혼합물을 격렬히 실온에서 밤새 교반하고, 그 다음, 차가운 (0 ℃) 염수 용액 (100 mL)에 부었다. pH 를 NaOH (50%) 로 12.5 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 맑은 담황색 오일 (1.54 g, 54%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.32 Hz, 6 H) 1.36 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 2.73 - 2.94 (m, 1 H) 3.20 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.34 (q, J=7.24 Hz, 2 H).
에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(이소프로필)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트: 에틸 2,2-디플루오로-3-(이소프로필아미노)프로파노에이트 (1.50 g, 7.68 mmol)을 아세톤에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.12 g, 15.3 mmol)을 첨가했다. 용액을 질소 기체로 퍼지하고, 0 ℃ 로 냉각했다. 아세톤 (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.64 g, 8.45 mmol)의 용액을 0 ℃ 에서 1시간에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 그것을 디클로로메탄 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 (120 g SiO2, 헥산 : 에틸 아세테이트 10:1 - 3:1)상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (1.96 g, 72%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.34 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 4.24 (t, J=13.14 Hz, 2 H) 4.34 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 8.74 (s, 1 H).
2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(이소프로필)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (1.90 g, 5.39 mmol)을 HOAc (10 mL) 및 HCl (conc, 3.1 mL) 에 용해시켰다. 철 (0.610 g, 10.9 mmol)을 첨가하고, 반응 물질을 실온에서 3시간 동안 및 60 ℃ 에서 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (40 g SiO2, 헥산 : 에틸 아세테이트 2:1 - 1:1) 상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고형물 (0.809 g, 54%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.27 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 3.42 (s, 3 H) 3.89 (t, J=12.38 Hz, 2 H) 4.97-5.10 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H).
2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온: 2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (0.800 g, 2.89 mmol)을 DMA (7 mL)에 용해시키고, 질소 하에서 0 ℃ 로 냉각했다. NaH (140 mg, 3.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, MeI (0.23 mL, 3.61 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (25 mL)로 글랭시켰다. pH 를 1 (aq. HCl)로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4×20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(5:1, 6 ml)에 용해시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (80 g SiO2, 헥산 : 에틸 아세테이트 1:1)상 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물 (0.753 g, 90%)로서 얻었다.
2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (100 mg, 0.344 mmol) 및 4-아미노-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (95.0 mg, 0.361 mmol)을 물 (2 mL)에 현탁시키고, 황산 (118 mg, 1.20 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐된 비알에서 100 ℃ 에서 18시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물 (8 mL) 로 희석하고, 고형 탄산나트륨으로 pH=7 로 만들었다. 수득한 혼합물을 에탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 20-30분 동안 공기 중에서 건조했다. 그 다음, 에탄올 (~10 mL)에 현탁시키고, 고형 중탄산나트륨 (350 mg)으로 처리하고, 격렬히 1시간 동안 교반했다. 불용성 염을 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 에탄올-물 (1:10; 11mL)로부터 결정화하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (115 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.52 - 1.65 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 1.97 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.78 (d, J=11.62 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.64 - 3.82 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 4.04 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.88 (spt, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 8.11 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.30 (d, J=8.34 Hz, 1 H); C25H33F2N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 518; 실측치 518.
화합물 164: 4-(7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00349

2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (100 mg, 0.344 mmol) 및 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (100 mg, 0.355 mmol)을 물 (2 mL)에 현탁시키고, 황산 (118 mg, 1.20 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀폐된 비알에서 100 ℃ 에서 18시간 동안 교반하고, 냉각하고, 물 (5 mL)로 희석하고, 고형 탄산나트륨으로 pH=7 을 만들었다. 수득한 혼합물을 에탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 물 (5 mL)로 세정하고, 20-30분 동안 공기에서 건조시켰다. 그 다음, 이를 에탄올 (~10 mL)에 현탁시키고, 고형물 중탄산나트륨 (130 mg)로 처리하고, 격렬히 45분 동안 교반했다. 불용성 염을 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 에탄올-물 (1:7; 8 mL)로부터 결정화하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다 (65 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.49 - 1.62 (m, 2 H) 1.77 (br. d., 2 H) 1.95 (app. t, J=11.2 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.73 (br. d., J=11.12 Hz, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.71 (m, J=7.83 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 4.07 (t, J=13.52 Hz, 2 H) 4.90 (m, 1 H) 7.19 (d, J=6.57 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=7.33, 3.03 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.20 - 8.32 (m, 2 H); C25H32F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 536; 실측치 536.
화합물 165: N-((1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)-4-(7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00350

표제 화합물을, 2-클로로-7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[5,4-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (573 mg, 1.98 mmol) 및 4-아미노-N-((1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드 (958 mg, 2.372 mmol)로부터 버크월드 반응을 사용하여 제조하고, 최종 생성물을 역상 HPLC 로 정제하고, 염기성화하여 유리 염기를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.53 (br. s., 2 H) 0.88 (br. s., 2 H) 1.34 (d, J = 6.82 Hz, 8 H) 1.57 (s, 6 H) 1.98 (br. s., 2 H) 2.19 (br. s., 6 H) 2.67 (br. s., 6 H) 3.41 (s, 3 H) 3.80 - 4.10 (m, 4 H) 4.88 - 5.09 (m, 1 H) 6.60 (dd, J = 15.16, 7.83 Hz, 1 H) 7.56 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.37 (d, J = 15.16 Hz, 1 H). C33H45F3N8O3 에 대한 [M+H] 계산치 659; 실측치 659.
화합물 166: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00351

에틸 3-(디벤질아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (241 g, 0.72 mol)을 EtOH (1L)에 용해시키고, 그 다음, 20% Pd(OH)2/C (24g) 및 트리플루오로아세트산(60 mL, 0.78 mol)을 첨가했다. 용기를 수소로 반복해서 3회 퍼지하고, 그 다음, 수소 (60 psi, 413 kP)하에서 정치시키고, 밤새 흔들었다. 혼합물을 Celite® 의 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세정하고, 여과물을 가열없이 농축하여 200 g 의 화합물 에틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트를 얻었는데, 이는 약간의 에탄올을 함유하였다.
THF (6.5 L) 중 에틸 3-아미노-2,2-디플루오로프로파노에이트 (401 g, 1.5 mol), 시클로펜타논 (140 mL, 1.575 mol) 및 나트륨 아세테이트 (123 g, 1.5 mol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (477 g, 2.25 mol)을 빙욕에서 40분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 격렬히 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 얼음의 교반 용액 (3300 mL)에 서서히 첨가하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (3300mL) 및 에틸 아세테이트 (3300mL)를 얼음-소금물 배쓰에서 30분에 걸쳐 냉각시켰다. 이때, 층을 분리하고, 또한 수성상의 pH 를, 배쓰에서 냉각하면서 25% 수성 NaOH 의 첨가로 11 로 조절했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3.5 L×2)로 추출하고, 모든 유기 층을 조합하고, 차가운 포화 탄산수소나트륨 (1.5 L×2), 염수 (1.5 L)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 280 g 의 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트를 얻었다.
12 L 의 3목 플라스크에 에틸 3-(시클로펜틸아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (268 g, 1.21 mol) 및 아세톤 (2.7 L)를 충전하고, 용액을 얼음-소금물 배쓰에서 냉각시켰다. 그 다음, 탄산칼륨 (337 g, 2.44 mol)을 첨가한 후, 아세톤 (1.3L) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (260 g, 1.34 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 서서히 따뜻하게 하고, 밤새 교반하고, 이를 LC-MS 로 모니터했다. 용매를 회전농축기 상에서 제거하고, 수득한 잔류물을 물 (2 L) 및 에틸 아세테이트 (2 L)에 용해시켰다. 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 L×2) 로 추출하고, 모든 유기 추출물을 조합하고, 물 (2 L), 염수 (2 L)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 고형물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=20/1, 15/1, 그 다음 10/1 로 용리함)로 정제하여 289 g 의 화합물 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트를 얻었다.
아세트산(1.75 L) 중 에틸 3-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)(시클로펜틸)아미노)-2,2-디플루오로프로파노에이트 (289 g, 0.763 mol)의 용액에 빙욕에서 철 분말 (86 g, 1.53 mol)을 첨가하고, 그 다음, 30분에 걸쳐 농축 HCl (435 mL)를 첨가했다. 수득한 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 계속 교반하고, 그 다음, 가열 맨틀(mantle)로 이동시키고, 60 ℃ 로 가열하고, 이를 LC-MS 로 모니터했다. 5시간 후, 혼합물을 약 75% 까지 농축하고, 잔류물을 3.5L 의 빙수 및 3.5L 의 에틸 아세테이트에 부었다. 분리 후, 수성상을 에틸 아세테이트 (4 L×2)로 추출하고, 모든 유기 추출물을 조합하고, 포화 중탄산나트륨 (2.5 L), 염수 (2.5 L)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 (420mL) 및 디에틸 에테르 (3L)로 분쇄하여 169 g 의 화합물 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온을 얻었다.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (100 g, 0.33 mol)을 DMA (700mL)에 용해시키고, 질소 하에서 빙욕에서 냉각시켰다. NaH (14.35 g, 광물유 중 60%, 0.363 mol)을 20분에 걸쳐 나누어 첨가하고, 수득한 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 계속 교반했다. 그 다음, 아이도메탄 (21 mL, 0.363 mol)을 빙욕에서 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 빙욕에서 교반하고, 그 다음, 실온으로 따뜻하게 하고, 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 (2.5 L) 에 붓고, 수득한 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 98 g 의 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온을 얻었다.
i-PrOH (1.05 L) 및 농축 HCl (30mL) 중 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (98 g, 0.31 mol), 3-메톡시-4-아미노벤조산 (57 g, 0.341 mol)의 혼합물을 1일 동안 가열 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고형물을 여과하고, 이소프로판올로 세정하고, 건조하여 96.5 g 의 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을 얻었다.
무수 DMF (2.6 L) 중 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (96.5 g, 0.216 mol), N-메틸-4-아미노피페리딘 (29.3 g, 0.259 mol), HOBt (35 g, 0.259 mol), 디이소프로필에틸아민 (45 mL, 0.259 mol)의 혼합물을 질소 하에서 빙욕에서 냉각시켰다. EDCI (49.8 g, 0.259 mol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반했다. 혼합물을 빙수 (8L) 및 에틸 아세테이트 (3L)에 붓고, 분리했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (4 L×2)로 추출하고, 모든 유기 추출물을 조합하고, 물로 세정하고, 염수, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축했다. 수득한 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 47 g 의 표제 화합물을 얻었다. 241.42 ℃ 에서 DSC 피크.
화합물 167: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00352

2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (3598 g, 11.89mol)을 NMP (11.108 kg)에 용해시키고, 약 -3 ℃ 로 냉각했다. NaAHMDS (11.919k g, 1.1 당량)의 1 M 용액을, 4 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 80분에 걸쳐 첨가했다. 아이도메탄 (1.858kg)을, 35 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가했다. 투입 깔때기를 THF 로 세정했다. 온도를 20 내지 25 ℃ 로 조정하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반했다. NaHMDS (1.2 kg)의 1 M 용액을 23 ℃ 에서 첨가한 다음, 아이도메탄 (0.188kg)을 첨가했다. 투입 깔때기를 THF 로 세정했다. 온도를 20 내지 25 ℃ 로 조정하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 온도를 10 ℃ 로 조정하고, 수성 염산 (6.42L)으로 농축하고, THF 를 감압 하에서 증류로 제거했다. 온도를 20 ℃ 로 조정하고, 물 (53.31kg)을, 약 23 내지 25 ℃ 에서 온도를 유지하면서 60분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 온도를 약 10 ℃ 로 조정한 다음, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 이소프로필 알콜/물 (1:1, 2×2 L)로 세정하고, 진소 흐름에서 건조시켰다. 필터 케이크를 이소프로필 알콜 (4.17kg)에 76 ℃ 에 용해시키고, 물 (20.70kg)을, 온도를 약 73 내서 76 ℃ 에서 유지하면서 약 85분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 20분 후, 약 3시간에 걸쳐 약 11 ℃ 로 냉각하고, 밤새 교반했다. 여과로 고형물을 수집하고, 이소프로필 알콜/물 (1:1, 2×1.7 L) 로 헹구고, 질소 흐름 하에서 건조시키고, 그 다음, 4일 동안 오븐에서 건조시켜서 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온을 얻었다.
2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (2.542 kg, 8.05 mol), 3-메톡시-4-아미노벤조산 (1.50kg)의 혼합물을 t-부틸 알콜 (23L)에 용해시키고, 약 53 ℃ 로 가열했다. 농축 HCl (951g)을 약 10분에 걸쳐 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하고, 60시간 동안 교반했다. 온도를 15 ℃ 로 조정하고, 40시간 동안 교반하여 여과로 수집한 고형물을 얻고, 이소프로필 알콜/물 (1:1, 2×2.5 L)로 헹구고, 약 1.5시간 동안 질소의 흐름 하에서, 그 다음, 4일 동안 40 ℃ 에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을 얻었다.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (5.125 kg, 6.51 mol), 디클로로메탄 (12kg), 및 NMP (0.058L, 0.09 당량)의 혼합물을 18 ℃ 로 조정했다. 티오닐 클로라이드 (1.868 kg, 2.4 당량)을 약 10분에 걸쳐 첨가하고,반응물을 17.5 시간 동안 약 18 내지 19 ℃ 에서 교반했다. 온도를 25 ℃ 로 조정하고, 반응물을 7시간 동안 교반하고, 18 내지 20 ℃ 로 조정하고, 밤새 교반하고, 그 다음, 2일 동안 교반했다. 디클로로메탄을 감압 하에서 증류로 제거하고, 톨루엔 (6.2kg)을 첨가하고, 증류를 계속했다. 약 6L 의 디클로로메탄을 제거했다. 톨루엔 (6.18L)을 첨가하고, 온도를 약 20 내지 25 ℃ 로 조정하고, 서스펜션을 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 톨루엔(2×2.12kg)으로 헹구고, 질소 흐름에서 3.5시간 동안, 그 다음, 2일 동안 40 ℃ 에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산을 얻었다.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-메톡시벤조산 (3.108 kg, 6.17 mol) 및 아세토니트릴 (14.56kg)을 조합하고, 온도를 약 0 ℃ 로 조정했다. N-메틸-4-아미노피페리딘 (0.775 kg, 1.1 당량)을 첨가했다. 디이소프로필에틸아민 (1.595 kg)을 약 6 내지 12 ℃ 의 온도에서 약 29분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 약 20 내지 25 ℃ 로 조정하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 아세토니트릴 (4.47 kg) 로 헹구고, 질소 1시간 동안 질소의 흐름에서, 그 다음, 2일 동안 40 ℃ 에서 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
표제 화합물 (3.35kg), 에틸 알콜 (10.65kg), 및 수성 2N 염산 용액을 약 20 ℃ 에서 조합하고, 여과했다. 수성 2N 나트륨 히드록시드를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20 내지 25 ℃ 에서 밤새 교반했다. 화합물 166 에서 얻은 것과 유사한 결정물(0.5 g)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반했다. 물 (5.39kg)을 첨가하고, 서스펜션을 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 (1.7kg) 및 에틸 알콜 (1.7kg)로 헹구고, 질소 흐름으로, 및 그 다음, 3.8일 동안 40 ℃ 에서 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 얻었다. 242.12 ℃ 에서 DSC 피크.
화합물 168: 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure 112013110322760-pct00353

2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산: 메탄올 (800 mL) 중 2,5-디플루오로-4-니트로벤조산 (55 g, 291 mmol)의 용액에 80 ℃ 에서 수산화칼륨 (48.9 g, 175 mL MeOH 중 873 mmol, 용해하도록 80 ℃ 에서 예비가열됨)의 메탄올성 용액을 투입 깔때기로 2시간에 걸쳐 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 계속 교반했다. 그 다음, 농축하고, HCl 로 pH=1-2 로 산성화했다. 그 다음, 반응 혼합물을 격렬히 밤새 교반했다. 미세 분말을 여과하고, 물로 더 세정하고, 건조하여 생성물을 담황색 분말로서 얻었다 (55.4 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 7.66 (d, J = 4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H). C8H6FNO5 에 대한 [M+H] 계산치 216; 실측치 216.
2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-니트로벤즈아미드: 1 L 의 DCM 중 2-플루오로-5-메톡시-4-니트로벤조산 (53.8 g, 250 mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (31.4 g, 275 mmol), DIEA (134 mL, 750 mmol) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 HATU (114 g, 300 mmol)을 4회분 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 그것을 농축하고, 물 중 MeOH 의 혼합물(5%)의 1 L 로 희석했다. 서스펜션을, 미세 분말의 서스펜션이 보일 때까지 2시간 동안 격렬히 교반했다. 고형물을 여과하고, 더 많은 물로 세정하고 건조하여 55 g 의 담황색 생성물을 얻었다. 여과물을 EtOAc 으로 추출하고, 농축하고, 물 (5% 의 MeOH) 에서 재현탁하고, 상기와 동일한 절차를 반복하고, 그 후, 다른 배치의 고형물을 얻었다 (총 67 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.53 (m, 2 H) 1.81 (m, 2 H) 2.04 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.77 (d, J = 8 Hz, 2 H) 3.73 (m, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1 H) 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H). C14H18FN3O4 에 대한 [M+H] 계산치 312; 실측치 312.
4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드: EtOH (450 mL) 중 2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-니트로벤즈아미드 (55 g, 177 mmol)의 용액에 10% Pd/C (11 g), 그 다음, 4.4 mL 의 농축 HCl 을 첨가했다. 반응 혼합물을, 22시간 동안 수소 밸룬을 사용하여 수소화했다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 최소 부피를 얻고, 그 후, 고형물을 여과하고, 에테르로 세정했다. 여과물을 다시 농축하고, EtOH 로 분쇄하고, 여러 번 반복하여 더 많은 생성물을 얻었다. 고형물을 조합하고, 추가 건조하여 총 50 g 의 생성물을 담황색 분말 (> 98%) 로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.64 - 2.02 (m, 4 H) 2.61 (s, 3 H) 2.90 (t, J = 11.0 Hz, 2 H) 3.24 (m, 2 H) 3.72 - 3.81 (m, 3 H) 3.84 - 4.03 (m, 1 H) 5.60 (s, 2 H) 6.29 - 6.50 (m, 1 H) 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H). C14H20FN3O2 에 대한 [M+H] 계산치 282; 실측치 282.
4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드: 2-클로로-9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온 (25 g, 79.1 mmol), 4-아미노-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 (23.3 g, 83 mmol), 이소프로판올 (197 mL), 및 농축 염산 (8 mL)의 혼합물을 100 ℃ 의 오일 배쓰(플라스크의 내부 온도는 83 ℃ 였다)에서 3일 동안 교반했다 (교반의 첫 번째 날 후에 많은 침전물이 나타났다). 반응 혼합물을 냉각하고, 백색 고형물을 여과하고, 더 많은 iPrOH 로 세정하고, 마지막으로 건조하여 40 g 의 황갈색 고형물을 HCl 염으로서 얻었다.
상기에서 수득한 HCl 염 (40 g)을 효과적은 교반 바로 1 L 의 MeOH 에 용해시켰다. 그것을 0 ℃ 로 냉각하고, 중탄산나트륨 고형물 (28.1 g, 0.33 mol)을 서서히 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 후, 그것을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 부피 500 mL 로 얻고, 500 mL 의 물을 플라스크에 충전했다. 그 다음, 혼합물을, 20 ℃ 에서 회전증발을 유지했다. 많은 핑크색 침전물이 나타났다. 약 100 mL 의 MeOH 이 남을 때까지, 500 mL 의 물을 플라스크에 첨가했다. 전체를 여과하고, 고형물을 물 (500 mL) 로 세정하고, 건조하여 35 g 의 생성물을 담핑크색 고형물로서 얻었다 (LC 에 의한 순도 >99%).
500 mL 의 둥근바닥 플라스크에, 60 g 의 유리 염기 및 EtOH (200 mL)를 첨가했다. 그것을 0.5시간 동안 85 ℃ 에서 가열했다. 그 다음, 이를 냉각하고, 고형물 여과하고, 더 많은 EtOH (200 mL)로 세정했다. 건조되었을 때, 약 48 g 의 회색이 도는 희색 고형물을 얻었다 (여과물은 색상 및 일부 분순물을 함유했다). 그 다음, 고형물을 4L 의 MeOH 에 완전히 용해시키고, 종이 상에서 여과했다. 여과물을 농축하여 고형물을 얻었다. 그 다음, 이를 200 mL 의 EtOH 에 용해시켰다. 그 다음, 서스펜션을, 24시간 동안 효과적인 교반과 함게 60 ℃ 에서 가열했다. 그 다음, 슬러리를 실온으로 서서히 냉각하고, 여과했다. 고형물을 더 많은 EtOH (200 mL) 로 세정하고, 3일 동안 진공 오븐(60 ℃)에서 건조했다. 마지막으로, 44 g 의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다 (73% 회수율). 조합된 여과물 (주로 생성물을 함유함)을 농축하고, 분취 HPLC 에 의한 추가 정제를 위해 남겨 두었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 - 1.82 (m, 10 H) 1.90 - 2.04 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 2.74 (d, J = 11.6 Hz, 2 H) 3.63 - 3.77 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.09 (t, J = 13.9 Hz, 2 H) 4.82 (m, 1 H) 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1 H) 8.04 (d, J = 1.3 Hz, 1 H) 8.25 (d, J = 13.4 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H). 융점 194.5-195.5 ℃. C27H34F3N7O3 에 대한 [M+H] 계산치 562; 실측치 562.
또한, 하기 화합물은 반응식 15 와 관련하여 기재된 절차의 변화를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112013110322760-pct00354

Figure 112013110322760-pct00355

Figure 112013110322760-pct00356

Figure 112013110322760-pct00357

또한, 하기 화합물은 반응식 15 와 관련하여 기재된 절차의 변화를 사용하여 제조될 수 있다.
Figure 112013110322760-pct00358

Figure 112013110322760-pct00359

Figure 112013110322760-pct00360

Figure 112013110322760-pct00361

Figure 112013110322760-pct00362

생물학 시험
PLK 활성
PLK 억제제로서의 화합물의 활성은 시험관 내(in vitro), 생체내(in vivo) 또는 세포주 내에서 분석할 수 있다. PLK1에 대한 활성을 위한 생체내 효소 활성 분석이 하기에 제공된다.
정제된 PLK1은 다음과 같이 수득할 수 있다. 인간 PLK1을 암호화하는 cDNA(서열번호 1, 등록번호: NM_005030)을 프라이머(서열번호 2 및 3)를 이용하여 PCR에 의해 분리하고 제조사의 매뉴얼에 따라 pcDNA4/His-Maz-TOPO(Invitrogen, USA)에 클로닝하였다. PCR은 상기 벡터를 주형으로 사용하여 수행하였다. PCR에서, 아미노-말단 영역(서열번호 4) 및 벡터 서열(서열번호 5) 내 FLAG-태그(DYKDDDDK)를 암호화하는 서열을 포함하는 프라이머들을 사용하였다. PCR 산물을 XbaI 및 XhoI으로 절단한 후, 상기 단편을 pFASTBAC1(Invitrogen, USA)으로 서브클로닝하였다. Bac-to-Bac 배큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen, USA)의 과정에 따라 재조합 배큘로바이러스를 제조하였다. Sf21 세포를 인비트로젠으로부터 구입하여 10% 우태아혈청, 50 μg/mL 젠타마이신 및 0.1% 플루로닉(pluronic)-F68(Invitrogen, USA)가 함유된 Sf-900 II SEM 배지에서 28 ℃에서 배양하였다. PLK1 효소의 제조를 위하여, Sf21 세포를 재조합 배큘로바이러스로 감염시키고 28 ℃에서 72시간 동안 배양하였다. 세포를 용해시키고 FLAG-태그 PLK-1 단백질(서열번호 6)을 항-FLAG M2 친화성 젤(Sigma, USA)을 이용한 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
다른 다양한 발현 시스템 및 숙주 역시 PLK1 발현에 적합함을 주의해야 하며, 이는 본 기술분야의 숙련자에 의해 쉽게 인식될 것이다.
화합물에 의한 PLK1의 억제는 재조합 PLK1에 의한 알파 카세인의 인산화를 측정하는 하기 분석법으로 결정되었다. 키나아제 반응은 최종부피 50 μL로 50 ng PLK1 효소, 0.1 μCi[γ-32P]ATP, 500 nmol/L ATP 및 3 μg 알파 카세인(MP Biomedicals Inc., USA)을 함유하는 키나아제 반응 완충제(25 mmol/L HEPES, pH 7.5, 10 mmol/L 마그네슘 아세테이트, 1 mmol/L 디티오트레이톨) 중에서 상온에서 40분간 수행하였다. 10% 트리클로로아세트산(Wako, Japan)을 첨가하여 배양을 종결시켰다. 인산화된 단백질을 GF/C 여과 플레이트(Packard, USA)에서 세포 수집기(Cell harvester; Packard, USA)로 여과하고 250 mmol/L 인산으로 자유 [γ-32P]-ATP를 씻겨 내었다. 그리고 나서, 상기 플레이트를 45 ℃에서 60분 동안 열풍건조한 후, 20 μL의 MicroScint-O(Packard, USA)를 첨가하였다. 톱-카운트 신틸레이션 계수기(Top-count scintillation counter; Packard, USA)에 의해 방사능을 계수하였다. 시험 화합물의 IC50 값은 Prism 3.02(GraphPad Software, USA)에 의해 계산하였다. 세포 배양 및 증식 분석은 다음과 같이 수행하였다: HT29 인간 결장직장 선암종 세포주(ATCC, USA)를 10% 우태아혈청(JRH, USA)이 첨가된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium; Invitrogen)에 유지하였다. 화합물의 존재하에 72시간 동안 세포를 처리한 후, 제조사의 지시에 따라 Cell Titer-Glo 발광 세포 생존 분석(Promega, USA)으로 세포 생존 분석을 수행하였다. 세포 생존은 DMSO 처리 세포의 백분율로 나타내었다. 화합물에 대한 IC50 값은 Prism 4(GraphPad Software, USA)에 의해 계산하였다.
세포 주기 분포 및 히스톤 H3의 인산화 분석을 위하여, 화합물의 존재하에 세포를 48시간 동안 처리한 후 세포를 회수하고 차가운 70% 에탄올로 고정시켰다. 세포를 2% FCS(JRH)를 함유한 PBS로 2회 세척한 다음, Alexa Flour 647-결합 항-포스포-히스톤 H3 항체(Cell signaling, USA) 및 RNase(Invitrogen)으로 상온에서 30분 동안 배양하였다. 2% FCS를 함유한 PBS로 2회 세척한 후, 세포를 요오드화프로피듐(propidium iodide)으로 대비염색하였다. 세포 주기 분포 및 히스톤 H3의 인산화는 FACSCalibur 시스템(BD Bioscience, San Jose, CA, USA)을 이용하여 분석하였다.
PLK 억제제로서의 화합물의 활성은 겨드랑이 부위에서 피하 내로 HCT116 또는 HT29 세포를 접종한 BALB/cA Jcl-nu/nu 마우스를 이용하여 생체내에서 평가할 수 있다. 성장 지연은, 예를 들면 종양 부피를 캘리퍼스로 측정하여 결정할 수 있다.
PIC50 값은 화합물 농도 및 형광 강도를 표준 pIC50 방정식에 비선형 곡선 맞춤(fitting)에 의해 계산할 수 있다. 본 발명의 선택된 화합물의 세포 생존 분석을 위한 pIC50 값이 표 1에 나타나 있다.
[표 1a]
Figure 112013110322760-pct00363

[표 1b]
Figure 112013110322760-pct00364

[표 1c]
Figure 112013110322760-pct00365

약물 저항성
P-당단백질(PgP, MDR1) 과발현이 탁산(taxane) 및 안트라사이클린(anthracycline)과 같은 항암제에 대한 저항성과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 따라서, PgP에 민감하지 않은 화합물을 개발하면 암에서 약물-저항성을 극복할 수 있을 것이다(Nat Rev Drug Discov., 2006 Mar; 5(3): 219-34).
화합물이 PgP에 민감한지 여부를 평가하기 위해, PgP를 과발현하는 안트라사이클린 저항성 세포주로 알려진 MES-SA 및 이의 유도체 MES-SA/Dx5를 이용하여 시험관내 성장 억제 분석을 수행하였다(Anticancer Res., 2005 Jan-Feb; 25(1A): 383-9). 세포를 96-웰플레이트(Falcon) 내 10% FCS가 첨가된 맥코이 5A 배지(McCoy's 5A medium; Invitrogen)에 1000 세포/웰로 분주하였다. 24시간 후, 상기 세포 배양 배지에 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3 및 0.1 nM의 최종 농도로 화합물을 첨가하였다. 배양 3일 후, CellTiter-Glo 키트(Promega)를 이용하여 세포 생존을 정량하였다. GraphPad 소프트웨어(Prism)를 이용하여 각 화합물의 IC50값을 계산하였다. 선택된 화합물의 IC50 값이 표 2에 나타나 있다. 상기 결과는 MES-SA 분석을 위한 IC50 값에 대한 MES-SA/Dx5 분석을 위한 IC50 값의 비율로 나타낸다.
[표 2]
Figure 112013110322760-pct00366

다양한 변형 및 변화는 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 화합물, 조성물, 키트, 및 방법에서 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변형 및 변화를 보호하고, 단 그것들은 추가되는 특허청구범위 및 동등물의 범위 내에 있게 될 것이다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> POLO-LIKE KINASE INHIBITORS <130> PLK-5010-WO <150> US 60/975,127 <151> 2007-09-25 <150> US 61/037,303 <151> 2007-03-17 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 1809 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgagtgctg cagtgactgc agggaagctg gcacgggcac cggccgaccc tgggaaagcc 60 ggggtccccg gagttgcagc tcccggagct ccggcggcgg ctccaccggc gaaagagatc 120 ccggaggtcc tagtggaccc acgcagccgg cggcgctatg tgcggggccg ctttttgggc 180 aagggcggct ttgccaagtg cttcgagatc tcggacgcgg acaccaagga ggtgttcgcg 240 ggcaagattg tgcctaagtc tctgctgctc aagccgcacc agagggagaa gatgtccatg 300 gaaatatcca ttcaccgcag cctcgcccac cagcacgtcg taggattcca cggctttttc 360 gaggacaacg acttcgtgtt cgtggtgttg gagctctgcc gccggaggtc tctcctggag 420 ctgcacaaga ggaggaaagc cctgactgag cctgaggccc gatactacct acggcaaatt 480 gtgcttggct gccagtacct gcaccgaaac cgagttattc atcgagacct caagctgggc 540 aaccttttcc tgaatgaaga tctggaggtg aaaatagggg attttggact ggcaaccaaa 600 gtcgaatatg acggggagag gaagaagacc ctgtgtggga ctcctaatta catagctccc 660 gaggtgctga gcaagaaagg gcacagtttc gaggtggatg tgtggtccat tgggtgtatc 720 atgtatacct tgttagtggg caaaccacct tttgagactt cttgcctaaa agagacctac 780 ctccggatca agaagaatga atacagtatt cccaagcaca tcaaccccgt ggccgcctcc 840 ctcatccaga agatgcttca gacagatccc actgcccgcc caaccattaa cgagctgctt 900 aatgacgagt tctttacttc tggctatatc cctgcccgtc tccccatcac ctgcctgacc 960 attccaccaa ggttttcgat tgctcccagc agcctggacc ccagcaaccg gaagcccctc 1020 acagtcctca ataaaggctt ggagaacccc ctgcctgagc gtccccggga aaaagaagaa 1080 ccagtggttc gagagacagg tgaggtggtc gactgccacc tcagtgacat gctgcagcag 1140 ctgcacagtg tcaatgcctc caagccctcg gagcgtgggc tggtcaggca agaggaggct 1200 gaggatcctg cctgcatccc catcttctgg gtcagcaagt gggtggacta ttcggacaag 1260 tacggccttg ggtatcagct ctgtgataac agcgtggggg tgctcttcaa tgactcaaca 1320 cgcctcatcc tctacaatga tggtgacagc ctgcagtaca tagagcgtga cggcactgag 1380 tcctacctca ccgtgagttc ccatcccaac tccttgatga agaagatcac cctccttaaa 1440 tatttccgca attacatgag cgagcacttg ctgaaggcag gtgccaacat cacgccgcgc 1500 gaaggtgatg agctcgcccg gctgccctac ctacggacct ggttccgcac ccgcagcgcc 1560 atcatcctgc acctcagcaa cggcagcgtg cagatcaact tcttccagga tcacaccaag 1620 ctcatcttgt gcccactgat ggcagccgtg acctacatcg acgagaagcg ggacttccgc 1680 acataccgcc tgagtctcct ggaggagtac ggctgctgca aggagctggc cagccggctc 1740 cgctacgccc gcactatggt ggacaagctg ctgagctcac gctcggccag caaccgtctc 1800 aaggcctcc 1809 <210> 2 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNA sequence encoding PCR Primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(27) <223> DNA sequence encoding PCR Primer <400> 2 agtgctgcag tgactgcagg gaagctg 27 <210> 3 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(29) <223> DNA sequence encoding PCR Primer <400> 3 ttaggaggcc ttgagacggt tgctggccg 29 <210> 4 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(69) <223> DNA sequence encoding PCR Primer <400> 4 aaatctagag ccaccatgga ctacaaggac gacgatgaca agagtgctgc agtgactgca 60 gggaagctg 69 <210> 5 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Primer <220> <221> misc_feature <222> (1)..(27) <223> DNA sequence encoding PCR primer <400> 5 tggcaactag aaggcacagt cgaggct 27 <210> 6 <211> 611 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Protein Sequence encoding FLAG-tagged PLK1 <220> <221> SITE <222> (1)..(9) <223> FLAG-tag <220> <221> DOMAIN <222> (10)..(611) <223> Human PLK1 <400> 6 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Ser Ala Ala Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Lys Leu Ala Arg Ala Pro Ala Asp Pro Gly Lys Ala Gly Val Pro Gly 20 25 30 Val Ala Ala Pro Gly Ala Pro Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Glu Ile 35 40 45 Pro Glu Val Leu Val Asp Pro Arg Ser Arg Arg Arg Tyr Val Arg Gly 50 55 60 Arg Phe Leu Gly Lys Gly Gly Phe Ala Lys Cys Phe Glu Ile Ser Asp 65 70 75 80 Ala Asp Thr Lys Glu Val Phe Ala Gly Lys Ile Val Pro Lys Ser Leu 85 90 95 Leu Leu Lys Pro His Gln Arg Glu Lys Met Ser Met Glu Ile Ser Ile 100 105 110 His Arg Ser Leu Ala His Gln His Val Val Gly Phe His Gly Phe Phe 115 120 125 Glu Asp Asn Asp Phe Val Phe Val Val Leu Glu Leu Cys Arg Arg Arg 130 135 140 Ser Leu Leu Glu Leu His Lys Arg Arg Lys Ala Leu Thr Glu Pro Glu 145 150 155 160 Ala Arg Tyr Tyr Leu Arg Gln Ile Val Leu Gly Cys Gln Tyr Leu His 165 170 175 Arg Asn Arg Val Ile His Arg Asp Leu Lys Leu Gly Asn Leu Phe Leu 180 185 190 Asn Glu Asp Leu Glu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Thr Lys 195 200 205 Val Glu Tyr Asp Gly Glu Arg Lys Lys Thr Leu Cys Gly Thr Pro Asn 210 215 220 Tyr Ile Ala Pro Glu Val Leu Ser Lys Lys Gly His Ser Phe Glu Val 225 230 235 240 Asp Val Trp Ser Ile Gly Cys Ile Met Tyr Thr Leu Leu Val Gly Lys 245 250 255 Pro Pro Phe Glu Thr Ser Cys Leu Lys Glu Thr Tyr Leu Arg Ile Lys 260 265 270 Lys Asn Glu Tyr Ser Ile Pro Lys His Ile Asn Pro Val Ala Ala Ser 275 280 285 Leu Ile Gln Lys Met Leu Gln Thr Asp Pro Thr Ala Arg Pro Thr Ile 290 295 300 Asn Glu Leu Leu Asn Asp Glu Phe Phe Thr Ser Gly Tyr Ile Pro Ala 305 310 315 320 Arg Leu Pro Ile Thr Cys Leu Thr Ile Pro Pro Arg Phe Ser Ile Ala 325 330 335 Pro Ser Ser Leu Asp Pro Ser Asn Arg Lys Pro Leu Thr Val Leu Asn 340 345 350 Lys Gly Leu Glu Asn Pro Leu Pro Glu Arg Pro Arg Glu Lys Glu Glu 355 360 365 Pro Val Val Arg Glu Thr Gly Glu Val Val Asp Cys His Leu Ser Asp 370 375 380 Met Leu Gln Gln Leu His Ser Val Asn Ala Ser Lys Pro Ser Glu Arg 385 390 395 400 Gly Leu Val Arg Gln Glu Glu Ala Glu Asp Pro Ala Cys Ile Pro Ile 405 410 415 Phe Trp Val Ser Lys Trp Val Asp Tyr Ser Asp Lys Tyr Gly Leu Gly 420 425 430 Tyr Gln Leu Cys Asp Asn Ser Val Gly Val Leu Phe Asn Asp Ser Thr 435 440 445 Arg Leu Ile Leu Tyr Asn Asp Gly Asp Ser Leu Gln Tyr Ile Glu Arg 450 455 460 Asp Gly Thr Glu Ser Tyr Leu Thr Val Ser Ser His Pro Asn Ser Leu 465 470 475 480 Met Lys Lys Ile Thr Leu Leu Lys Tyr Phe Arg Asn Tyr Met Ser Glu 485 490 495 His Leu Leu Lys Ala Gly Ala Asn Ile Thr Pro Arg Glu Gly Asp Glu 500 505 510 Leu Ala Arg Leu Pro Tyr Leu Arg Thr Trp Phe Arg Thr Arg Ser Ala 515 520 525 Ile Ile Leu His Leu Ser Asn Gly Ser Val Gln Ile Asn Phe Phe Gln 530 535 540 Asp His Thr Lys Leu Ile Leu Cys Pro Leu Met Ala Ala Val Thr Tyr 545 550 555 560 Ile Asp Glu Lys Arg Asp Phe Arg Thr Tyr Arg Leu Ser Leu Leu Glu 565 570 575 Glu Tyr Gly Cys Cys Lys Glu Leu Ala Ser Arg Leu Arg Tyr Ala Arg 580 585 590 Thr Met Val Asp Lys Leu Leu Ser Ser Arg Ser Ala Ser Asn Arg Leu 595 600 605 Lys Ala Ser 610

Claims (40)

  1. 하기 식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712014002381357-pct00377

    상기 식에서,
    R6 은 수소, (C1-10)알킬 및 (C3-12)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R20 은 아미노, (C1-4)알콕시, (C1-4)알킬, 시아노, 할로 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되는 헤테로 (C3-12)시클로알킬로서, 고리를 형성하는 하나 이상의 원자는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자인 것인 화합물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R6은 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (R)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(피페리딘-3-일)벤즈아미드;
    N-(아제티딘-3-일)-4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-N-(1-에틸아제티딘-3-일)-2-플루오로-5-메톡시벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-N-(1-이소프로필아제티딘-3-일)-5-메톡시벤즈아미드;
    4-(7,7-디플루오로-9-이소프로필-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-3-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드;
    또는 상기 화합물 각각의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 4-(9-시클로펜틸-7,7-디플루오로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-2-일아미노)-2-플루오로-5-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
  6. 암을 치료하기 위한 조성물로서, 제1항 또는 제5항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  7. 암을 치료하기 위한 조성물로서, 제3항에 의한 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  8. 암을 치료하기 위한 조성물로서, 제4항에 의한 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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MX2010003249A (es) 2007-09-25 2010-11-09 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de quinasas símil polo.
EP2610256B1 (en) * 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2303889A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors
US8049005B2 (en) 2009-03-31 2011-11-01 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds
WO2010115279A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
JP2013512860A (ja) * 2009-09-25 2013-04-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリミジン誘導体の調製方法
CA2773742C (en) 2009-09-25 2017-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparing pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
US8445503B2 (en) 2009-12-23 2013-05-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase
US8921545B2 (en) 2010-04-06 2014-12-30 University Health Network Synthesis of chiral 2-(1H-indazol-6-yl)-spiro[cyclopropane-1,3′-indolin]-2′-ones
TW201307347A (zh) 2010-11-01 2013-02-16 Arqule Inc 經取代苯並－咪唑並－吡啶並－二氮呯化合物
EP2754651B1 (en) * 2011-07-07 2017-12-06 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Nitrobenzene compound manufacturing method
WO2013058344A1 (ja) * 2011-10-21 2013-04-25 武田薬品工業株式会社 Plk1阻害剤の効果を予測する方法
HUE043194T2 (hu) * 2013-10-18 2019-08-28 Univ Health Network PLK-4 inhibitor sója és kristályformái
US10793571B2 (en) 2014-01-31 2020-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
EP3099677A4 (en) 2014-01-31 2017-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
KR20170032473A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디아제판 유도체 및 그의 용도
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
MX2018003031A (es) 2015-09-11 2018-08-01 Dana Farber Cancer Inst Inc Ciano tienotriazolpirazinas y usos de las mismas.
JP2018526424A (ja) 2015-09-11 2018-09-13 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド アセトアミドチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用
RU2742035C2 (ru) 2015-11-25 2021-02-01 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Бивалентные ингибиторы бромодоменов и пути их применения
TWI763668B (zh) * 2016-05-05 2022-05-11 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
KR102319264B1 (ko) * 2020-03-27 2021-11-01 (주) 업테라 Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물
WO2022145989A1 (ko) * 2020-12-31 2022-07-07 (주) 업테라 선택적 plk1 억제제로서의 피리미도디아제핀 유도체
WO2022166725A1 (zh) * 2021-02-08 2022-08-11 南京明德新药研发有限公司 5，6-二氢噻吩并[3，4-h]喹唑啉类化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095188A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
HUP0202713A3 (en) 1999-09-15 2005-02-28 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
PL354241A1 (en) 1999-09-17 2003-12-29 Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
PT1427730E (pt) 2001-09-04 2006-11-30 Boehringer Ingelheim Pharma Novas di-hidropteridinonas, processo para sua preparação e sua utilização como medicamento
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006021548A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2009537500A (ja) 2006-05-19 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖抑制剤としてのジヒドロプテリジン化合物
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2139892T3 (da) * 2007-03-22 2011-12-12 Takeda Pharmaceutical Substituerede pyrimidodiazepiner nyttige som PLK1-inhibitorer
WO2009023269A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-(9-(3, 3-difluorocyclopentyl) -5, 7, 7-trimethyl-6-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahydro-5h-pyrimido [4, 5-b[1, 4] diazepin-2-ylamino)-3-methoxybenzamide derivatives as inhibitors of the human protein kinases plk1 to plk4 for the treatment of proliferative diseases
MX2010003249A (es) 2007-09-25 2010-11-09 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de quinasas símil polo.
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
EP2303889A1 (en) * 2008-06-18 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG Halo-substituted pyrimidodiazepines as plkl inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007095188A2 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases

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Publication number Publication date
MA31763B1 (fr) 2010-10-01
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TN2010000131A1 (en) 2011-09-26
EP2564850A1 (en) 2013-03-06
US8318727B2 (en) 2012-11-27
EA201070395A1 (ru) 2010-10-29
TWI436769B (zh) 2014-05-11
ZA201002543B (en) 2011-11-30
US8202990B2 (en) 2012-06-19
EP2205241A1 (en) 2010-07-14
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CA2700295A1 (en) 2009-04-02
EA019487B1 (ru) 2014-04-30
CN103122001A (zh) 2013-05-29
AU2008304417B2 (en) 2013-07-18
US20100222575A1 (en) 2010-09-02
TW200927135A (en) 2009-07-01
EP2205241B1 (en) 2014-05-21
US8026234B2 (en) 2011-09-27
EP2197442A1 (en) 2010-06-23
CR11370A (es) 2010-07-16
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AR071729A1 (es) 2010-07-14
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