JP5372939B2 - ポロ様キナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、キナーゼを阻害するのに使用可能な化合物、ならびにこの化合物を含む物質の組成物、キットおよび製品に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を用いた、キナーゼを阻害する方法および治療方法に関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、およびこの化合物に有用な中間体に関する。特に、本発明は、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）阻害剤、この阻害剤を含む物質の組成物、この化合物を含むキットおよび製品、ＰＬＫを阻害する方法、ならびにこの阻害剤を製造するのに有用な方法および中間体に関する。
本発明は、リン酸基転移を触媒する酵素および／またはＡＴＰ／ＧＴＰヌクレオチドに結合する酵素の阻害剤、この阻害剤を含む組成物、ならびにこの阻害剤および阻害剤組成物を用いる方法に関する。
多くの疾患状態は、細胞の増殖および分化が制御できなくなった状態を特徴とする。これらの疾患状態は、癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および乾癬といった、種々の細胞種および疾病を包含する。タンパク質のリン酸化が制御不能になったことに起因して起こる制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）、心疾患、皮膚および血管形成の疾患および状態を含む、多くの疾患および疾患状態に関連付けられている。
阻害剤およびこの阻害剤を含む組成物は、キナーゼを含むリン酸基転移酵素が関与している可能性がある疾患、この疾患の症状、またはキナーゼを含むリン酸基転移酵素が介在する他の生理事象の影響を治療または調節するのに有用である。さらに、本発明は、阻害化合物を製造する方法、およびキナーゼを含む１種類以上のリン酸基転移酵素が活性化することが関与している疾患を治療する方法を提供する。
リン酸基転移酵素は、リンを含有する基を、ある基質から別の基質へ移動させる、大きな酵素ファミリーである。Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＵＢＭＢ）に記載の規則によると、この種類の酵素は、２．７．−．−で始まるＥｎｚｙｍｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ（ＥＣ）番号を有している（Ｂａｉｒｏｃｈ Ａ．、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２８：２０４−３０５（２０００）のＥＮＺＹＭＥデータベースを参照）。キナーゼは、リン酸基転移の触媒として機能する酵素のクラスである。タンパク質キナーゼは、構造的に関連するリン酸基転移酵素のうち、最も大きなサブファミリーを構成しており、細胞内で行われる多様なシグナル変換プロセスの制御に関与している（Ｈａｒｄｉｅ、Ｇ．およびＨａｎｋｓ、Ｓ．（１９９５）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ、ＩおよびＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡを参照）。(複数の)タンパク質キナーゼは、その構造および触媒機能の保持により、共通の祖先遺伝子から進化してきたと考えられる。ほぼすべてのキナーゼは、よく似た２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含有している。タンパク質キナーゼは、リン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、ヒスチジンなど）によって、いくつかのファミリーに分類され得る。それぞれのキナーゼファミリーに概して対応するタンパク質キナーゼの配列モチーフが特定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ、Ｓ．Ｋ．；Ｈｕｎｔｅｒ、Ｔ．、ＦＡＳＥＢ Ｊ．９：５７６−５９６（１９９５）；Ｋｉｎｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７−４１４（１９９１）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ ７０：４１９−４２９（１９９２）；Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５−５９６（１９９３）；Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ．、１３：２３５２−２３６１（１９９４）を参照）。脂質キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）は、タンパク質キナーゼと構造が類似した、別個のキナーゼ群を構成する。
タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、リン酸基を、タンパク質または基質のような標的に付加することによって、以下のものに限定されないが、増殖、成長、分化、代謝、細胞周期の事象、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含む多くの異なる細胞プロセスを制御する。キナーゼが触媒するリン酸化事象は、標的タンパク質の生体機能を調節または制御することが可能な、分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子および分化因子など）、細胞周期の事象、環境上または栄養上のストレスなどに応答して起こる。タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、シグナル伝達経路で、標的を活性化するか、または不活性化するか、または標的の活性を（直接的または間接的に）調節する機能を果たすことができる。上述の標的としては、例えば、代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルまたはイオンポンプ、または転写因子が挙げられる。多くのウイルス癌遺伝子が、構造的に改変され、その構造による酵素活性を有する細胞タンパク質キナーゼをコードするという知見が、薬理学的な標的としてのタンパク質キナーゼに対する関心を喚起するきっかけとなった。これらの知見は、癌遺伝子に関連するタンパク質キナーゼが、ヒト増殖性障害に関与しているという可能性を指摘するものであった。その後、種々のより微妙な機序に起因するタンパク質キナーゼの活性が制御不能になることが、例えば、癌、ＣＮＳの疾患、および免疫に関係する疾患を含むヒトの多くの重要な障害の病態生理に関与していると考えられるようになった。従って、異常なタンパク質キナーゼ活性から生じる疾患の病態および／または症状を抑えることが可能な、選択的なタンパク質キナーゼ阻害剤を開発することに、多くの関心が払われてきた。
癌は、細胞の分割、分化およびアポトーシスによる細胞死をつかさどる正常なプロセスが制御不能になることによって生じる。タンパク質キナーゼは、この制御プロセスに重要な役割を果たす。このようなキナーゼの非限定的な例の一部としては、ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−Ｓｒｃ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、Ｆｌｔ−４、Ｆｌｔ−１、ＦＥＲ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＬＫｓ、ＰＹＫ２、Ｒｏｓ、Ｔｉｅ１、Ｔｉｅ２、Ｔｒｋ、ＹｅｓおよびＺａｐ７０が挙げられる。哺乳動物の生物学では、このようなタンパク質キナーゼは、有糸分裂促進タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路を含む。ＭＡＰＫシグナル伝達経路は、ｒａｓ遺伝子の変異、および成長因子受容体の制御不能化などの、種々の一般的な疾患に関連する機序によって、不適切に活性化する（Ｍａｇｎｕｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５：２４７−２５２（１９９４））。従って、タンパク質キナーゼの阻害剤は、本発明の目的である。
Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３およびＰＬＫ４を含むＰＬＫ）は、結腸腫瘍、乳房の腫瘍および他の固体腫瘍などのヒトの癌に関連付けられている、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫとも称される）は、細胞周期を制御するタンパク質のリン酸化事象に関与していると考えられる。特定的には、ＰＬＫ１は、有糸分裂中の染色体の正確な分離を制御する役割を果たしている可能性がある。細胞周期の誤制御により、細胞が増殖し、他の異常が生じ得る。ヒトの結腸癌組織では、ＰＬＫが過剰に発現していることがわかっている（Ｂａｒｒら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．５：４２９（２００４）；ｖａｎ Ｖｕｇｔら、Ｏｃｏｇｅｎｅ、２４：２８４４（２００５）を参照）。近年、腫瘍標的療法のための魅力的な候補分子として、ＰＬＫ１が報告されている（Ｔａｋａｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２４：２８７（２００５）；ＭｃＩｎｎｅｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５：１８１（２００５）を参照）。
ヒトの疾患を治療する新規治療薬を発見することは、依然として必要とされている。タンパク質キナーゼ、特に、限定されないが、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、過剰増殖性障害、癌（例えば、固体腫瘍、白血病、リンパ腫、非小細胞肺癌および食道癌）、炎症性疾患および自己免疫疾患（例えば、乾癬、脱毛症、多発性硬化症、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）、化学治療薬によって誘発される脱毛症および粘膜炎、心疾患（例えば、狭窄、動脈硬化、再狭窄および肥大）、ウイルス、細菌、真菌および／または寄生虫の感染症（例えば、巨細胞の感染、ヘルペス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、カポジ肉腫、ＨＩＶ疾患）、腎臓の疾患（例えば、糸球体腎炎）、慢性および急性の神経変性疾患（例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、脳の虚血および神経の外傷）、皮膚疾患（例えば、乾癬）、骨の疾患、増殖細胞（例えば、毛、腸、血液の細胞および前駆細胞）の放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって生じるＤＮＡ損傷からの保護、および他の疾患における重要な役割に起因する新規治療薬を開発する際に、特に魅力的な標的である。ＷＯ２００７／０９５１８８号には、ＰＬＫの特定の阻害剤が開示されている。本発明は、複数の薬物耐性に対する感受性が低下したものを含むＰＬＫ阻害剤を提供する。
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。さらに、本発明は、この化合物を含む組成物、この化合物を含むキットおよび製品を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、およびこの方法で有用な中間体に関する。
１つの実施形態では、本発明のキナーゼ阻害剤を活性成分として含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、任意選択で、本発明の１つ以上の阻害剤を０．００１％〜１００％含む。この医薬組成物を、例えば、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、口腔内投与、鼻腔内投与、リポソームによる投与、吸入による投与、膣内投与、眼内投与、局所投与（例えば、カテーテルまたはステントによる送達）、皮下投与、脂肪への投与、関節内投与またはくも膜下投与を含む、種々の多くの経路で投与するか、一緒に投与してもよい。さらにこの組成物を、徐放性投薬形態で投与するか、一緒に投与してもよい。
さらに、本発明は、キナーゼに関連する疾患を治療するキット、および他の製品に関する。
１つの実施形態では、本発明の少なくとも１つのキナーゼ阻害剤を含む組成物を、使用説明書と組み合わせて含むキットを提供する。この使用説明書には、組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法に関する指示が示されていてもよい。キットは、包装材料を含んでいてもよい。包装材料は、組成物を入れる容器を含んでいてもよい。キットは、任意で、組成物を投与するためのシリンジなどのさらなる要素を含んでいてもよい。キットは、組成物を単回投薬形態または複数回投薬形態で含んでいてもよい。
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つのキナーゼ阻害剤を含む組成物を包装材料と組み合わせて含む、製品を提供する。包装材料は、組成物を入れる容器を含んでいてもよい。容器は、任意選択で、組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを備えていてもよい。
さらに、本発明の化合物、組成物およびキットを調製する方法も提供する。例えば、本発明の化合物を合成するために、いくつかの合成スキームを本明細書に記載する。
さらに、本発明の化合物、組成物、キットおよび製品を使用する方法も提供する。
１つの実施形態では、上述の化合物、組成物、キットおよび製品を、キナーゼを阻害するために用いる。特に、上述の化合物、組成物、キットおよび製品を、ＰＬＫを阻害するために用い得る。
別の実施形態では、上述の化合物、組成物、キットおよび製品を、ある疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが保持しているような、疾患状態を治療するために用いる。
別の実施形態では、化合物を対象に投与し、対象内でキナーゼ活性が変化する、好ましくは、低下する。
別の実施形態では、化合物のプロドラッグを対象に投与し、このプロドラッグが、ｉｎ ｖｉｖｏでその化合物に変換され、その場でキナーゼを阻害する。
別の実施形態では、キナーゼと、本発明の化合物とを接触させるステップを含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼを阻害するために、本発明の化合物を対象内に存在させるステップを含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、第１の化合物を対象に投与し、この第１の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換され、この第２の化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼを阻害するステップを含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物が、第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことを注記しておく。
別の実施形態では、本発明の化合物を投与するステップを含む、治療方法を提供する。
別の実施形態では、治療的に有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む、キナーゼが介在していることがわかっている患者の状態、またはキナーゼ阻害剤で治療されることがわかっている患者の状態を治療する方法。
別の実施形態では、対象内に、本発明の化合物を、ある疾患状態を治療するのに有効量存在させるステップを含む、疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが有しているような疾患状態を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、第１の化合物を対象に投与し、この第１の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換され、この第２の化合物が、対象内に、本発明の化合物を、ある疾患状態を治療するのに有効量存在させるステップを含む、疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが有しているような疾患状態を治療する方法を提供する。本発明の化合物が、第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことを注記しておく。
別の実施形態では、本発明の化合物を対象に投与し、対象内に、この化合物を、ある疾患状態を治療するのに有効量存在させるステップを含む、疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが有しているような疾患状態を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、キナーゼが介在していることがわかっている疾患状態、またはキナーゼ阻害剤で治療されることがわかっている疾患状態を治療するのに使用する医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法を提供する。
イオン化形態または溶媒和形態で医薬を投与することが当該技術分野でよく知られているため、上述のすべての実施形態に関して、このようなイオン化形態および溶媒和物が、それが明記されているか否かにかかわらず、本発明は、上述の化合物のあらゆる医薬的に許容されるイオン化形態（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を包含することを意図していることを注記しておく。さらに、特定の立体化学が明記されていない限り、ある化合物の引用は、その化合物が、個々の立体異性体で存在しているか、または立体異性体の混合物で存在しているかにかかわらず、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数によって変わるエナンチオマーまたはジアステレオマー、および幾何異性体）を包含することを意図していることを注記しておく。さらに、別に特記しない限り、ある化合物の引用は、あらゆる可能な共鳴形態および互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲について、「以下の式を含む化合物」、「以下の式を有する化合物」および「以下の式の化合物」という語句は、特定の特許請求の範囲に他の意味であると特定的に明記されていない限り、その化合物自体、あらゆる医薬的に許容されるイオン化形態および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、およびあらゆる可能な共鳴形態および互変異性体を包含することを意図している。
ｉｎ ｖｉｖｏで変化し、本発明の化合物になるプロドラッグを投与してもよいことをさらに注記しておく。本発明の化合物を用いる種々の方法は、プロドラッグの送達方法が明記されているか否かにかかわらず、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。さらに、本発明の特定の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで変換してからキナーゼで阻害してもよく、それ自身が別の化合物のプロドラッグであってもよいことを注記しておく。そのような別の化合物のプロドラッグは、それ自体が独立して、キナーゼ活性を有していてもよく、有していなくてもよい。
図１は、本明細書に記載の配列番号１〜６の配列を示す。 図１は、本明細書に記載の配列番号１〜６の配列を示す。 図１は、本明細書に記載の配列番号１〜６の配列を示す。
（定義）
他の意味であると記載していない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用する以下の用語は、本明細書の目的のために、以下の意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で示すように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本文中で他の意味であることが明らかに示されていない限り、対応する複数のものも含むことを注記しておく。さらに、標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇの「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」Ｖｏｌ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考文献に記載されている。さらに、他の意味であると示されていない限り、当該技術分野の技術常識の範囲内にある質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬学の従来法を使用する。
「脂環式」は、芳香族環ではない環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であってもよく、あるいは１個、２個または３個の二重結合または三重結合を有して、部分的に不飽和であってもよい。脂環式部分は、任意で、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、任意で、四級化していてもよく、または酸化していてもよく、硫黄原子は、任意で、酸化していてもよい。脂環式部分の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクロオクタジエンのような（Ｃ３〜８）環部分が挙げられる。脂環式部分のさらなる例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが挙げられる。
「脂肪族」は、構成する炭素原子が直鎖または分枝鎖になるように配列していることを特徴とする部分を意味し、飽和であってもよく、あるいは１個、２個またはそれ以上の二重結合または三重結合を有して、部分的に不飽和であってもよい。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である）を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、「アルケニル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２〜２０）アルケニル、（Ｃ２〜１５）アルケニル、（Ｃ２〜１０）アルケニル、（Ｃ２〜５）アルケニルまたは（Ｃ２〜３）アルケニルであってもよい。あるいは、「アルケニル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ４）アルケニルであってもよい。
「アルケニレン」は、１個以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である）を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、「アルケニレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２〜２０）アルケニレン、（Ｃ２〜１５）アルケニレン、（Ｃ２〜１０）アルケニレン、（Ｃ２〜５）アルケニレンまたは（Ｃ２〜３）アルケニレンであってもよい。あるいは、「アルケニレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する、酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意で置換され得る。置換されている場合、アルコキシの特定の置換基としては、アミノ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシは、このような置換基を１〜６個有する。
「アルキル」は、それ自体が、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭素原子鎖を有する脂肪族基を意味し、任意で、１個以上の炭素原子が、酸素と置き換わっていてもよく（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基と置き換わっていてもよく（「オキソアルキル」を参照）、硫黄と置き換わっていてもよく（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素と置き換わっていてもよい（「アザアルキル」を参照）。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ〜Ｙ）アルキルは、典型的に、ＸおよびＹが、鎖に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。例えば、（Ｃ１〜６）アルキルは、炭素数が１〜６の鎖を有するアルキルを含む（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）。別の基と一緒に示されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどの場合）は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価の、原子数が示されている脂肪族基を意味するか、または原子が存在しない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６〜１０）アリール（Ｃ１〜３）アルキルは、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどを含む）。特定の実施形態では、「アルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１〜２０）アルキル、（Ｃ１〜１５）アルキル、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルキルであってもよい。あるいは、「アルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ３）アルキルであってもよい。置換されている場合、アルキルの特定の置換基としては、アミノ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）のエステル、および任意で置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜１０）アルキルは、このような置換基を１〜６個有する。
「アルキレン」は、他の意味であると示されていない限り、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ〜Ｙ）アルキレンは、典型的に、ＸおよびＹが、鎖に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。例えば、（Ｃ１〜６）アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。特定の実施形態では、「アルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１〜２０）アルキレン、（Ｃ１〜１５）アルキレン、（Ｃ１〜１０）アルキレン、（Ｃ１〜５）アルキレンまたは（Ｃ１〜３）アルキレンであってもよい。あるいは、「アルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレンまたは（Ｃ３）アルキレンであってもよい。
「アルキリデン」は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基が、親分子に二重結合によって結合している基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ〜Ｙ）アルキリデンは、典型的に、ＸおよびＹが、鎖に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。例えば、（Ｃ１〜６）アルキリデンは、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などを含む。特定の実施形態では、「アルキリデン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１〜２０）アルキリデン、（Ｃ１〜１５）アルキリデン、（Ｃ１〜１０）アルキリデン、（Ｃ１〜５）アルキリデンまたは（Ｃ１〜３）アルキリデンであってもよい。あるいは、「アルキリデン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデンまたは（Ｃ３）アルキリデンであってもよい。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、「アルキニル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２〜２０）アルキニル、（Ｃ２〜１５）アルキニル、（Ｃ２〜１０）アルキニル、（Ｃ２〜５）アルキニルまたは（Ｃ２〜３）アルキニルであってもよい。あるいは、「アルキニル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニルまたは（Ｃ４）アルキニルであってもよい。
「アルキニレン」は、１個以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、「アルキニレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２〜２０）アルキニレン、（Ｃ２〜１５）アルキニレン、（Ｃ２〜１０）アルキニレン、（Ｃ２〜５）アルキニレンまたは（Ｃ２〜３）アルキニレンであってもよい。あるいは、「アルキニレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレンまたは（Ｃ４）アルキニレンであってもよい。
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’基、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である。Ｒは、窒素に結合している場合、典型的には、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択される。Ｒ’は、窒素に結合している場合、典型的には、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されていないか、または置換されている。Ｒ’が、置換（Ｃ１〜４）アルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルである。Ｒ’が、置換（Ｃ３〜８）シクロアルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルである。Ｒ’が、置換ヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルである。
「アミノ」は、例えば、水素原子または炭素原子が、窒素に結合しているさらなる置換基２個を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１〜１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）などが挙げられ、窒素上のさらなる置換基は、置換基自体が置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。さらなる置換基が（Ｃ１〜４）アルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび場任意で置換されたフェニルである。さらなる置換基が（Ｃ３〜８）シクロアルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルである。さらなる置換基がヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキルである場合、典型的な置換基は、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソおよび任意で置換されたフェニルである。任意で、２個の置換基と、窒素とで環を形成していてもよい。他の意味であると記載されていない限り、アミノ基を含有する本発明の化合物は、保護されたその誘導体を含んでいてもよい。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、トリなど）を含む。
「芳香族」は、構成原子が、不飽和の共役環系を形成し、合計π電子数が、４ｎ＋２に等しいか、芳香族性を有するか、または二重結合の数が最大数である部分を意味する。芳香族環は、環原子が炭素原子のみであってもよく、炭素と炭素ではない原子とを含んでいてもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
「アリール」は、１個の環または複数の環の集合体を意味し、それぞれの環が芳香族であるか、または縮合している場合には、１個以上の環が芳香族環の集合体を形成している。１個以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、アリールは、ヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ〜Ｙ）アリールは、典型的には、ＸおよびＹが、環に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。特定の実施形態では、「アリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ３〜１４）アリール、（Ｃ３〜１０）アリール、（Ｃ３〜７）アリール、（Ｃ８〜１０）アリールまたは（Ｃ５〜７）アリールであってもよい。あるいは、「アリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリールまたは（Ｃ１０）アリールであってもよい。特定のアリールは、フェニルおよびナフチルである。置換されている場合、アリールの特定の置換基としては、アミノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換された（Ｃ４〜１２）アリールは、このような置換基を１〜４個有する。
「アザアルキル」は、上に定義したアルキルであるが、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が、置換されている窒素原子または置換されていない窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である）と置き換わったものを意味する。例えば、（Ｃ１〜１０）アザアルキルは、１〜１０個の炭素と、１個以上の窒素原子とを含む鎖を指す。
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合環、スピロ環、または架橋した二環の集合体を意味する。特定の実施形態では、「ビシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ４〜１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６〜１０）ビシクロアルキル、（Ｃ７〜１０）ビシクロアルキルまたは（Ｃ８〜１０）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキルまたは（Ｃ１０）ビシクロアルキルであってもよい。
「ビシクロアリール」は、集合体に含まれる少なくとも１個の環が芳香族である、縮合環、スピロ環、または架橋した二環の集合体を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ〜Ｙ）ビシクロアリールは、典型的に、ＸおよびＹが、二環の集合体に存在し、かつ環に直接結合している炭素原子の数を示す場合に用いられる。特定の実施形態では、「ビシクロアリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ４〜１５）ビシクロアリール、（Ｃ４〜１０）ビシクロアリール、（Ｃ６〜１０）ビシクロアリールまたは（Ｃ８〜１０）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、「ビシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリールまたは（Ｃ１０）ビシクロアリールであってもよい。
「架橋している環」および「架橋した環」は、本明細書で使用する場合、別の環に結合し、二環構造または多環構造を形成し、両方の環に共通する２個の環原子が、互いに直接には結合していない環を指す。架橋している環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環系の片方の環または両方の環が、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
「カルバモイルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基である。
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である。カルボニル基が、種々の置換基でさらに置換され、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンのような異なるカルボニル基を形成してもよいことを注記しておく。
「カルボニルオキシ」は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味し、この場合、置換基は、酸素を介して結合しており、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基であり、特に、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルまたは任意で置換されたフェニルである。
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物が、カルボキシ部分が保護された誘導体、すなわち、酸素が保護基で置換されている該誘導体、を含んでいてもよいことを注記しておく。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
「シクロアルキル」は、芳香族ではない、飽和または部分的に不飽和の、単環系、二環系、または多環系の集合体を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ〜Ｙ）シクロアルキルは、典型的には、ＸおよびＹが、環の集合体に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。例えば、（Ｃ３〜１０）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルなどを含む。特定の実施形態では、「シクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ３〜１４）シクロアルキル、（Ｃ３〜１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ８〜１０）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜７）シクロアルキルであってもよい。あるいは、「シクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ１０）シクロアルキルであってもよい。置換されている場合、シクロアルキルの特定の置換基としては、アミノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）のエステル、および任意で置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換された（Ｃ３〜８）アルキルは、このような置換基を１〜５個有する。
「シクロアルキレン」は、飽和または部分的に不飽和の、単環系、二環系、または多環系の集合体の二価の基を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ〜Ｙ）シクロアルキレンは、典型的には、ＸおよびＹが、環の集合体に存在する炭素原子の数を示す場合に用いられる。特定の実施形態では、「シクロアルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ３〜１４）シクロアルキレン、（Ｃ３〜１０）シクロアルキレン、（Ｃ３〜７）シクロアルキレン、（Ｃ８〜１０）シクロアルキレンまたは（Ｃ５〜７）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、「シクロアルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレンまたは（Ｃ１０）シクロアルキレンであってもよい。
「疾患」、「障害」および「状態」は、特定的には、動物またはその一部分の任意の健康ではない状態を含み、動物に施された医学的治療または獣医学的治療から生じるか、またはこの治療から発生する、健康ではない状態、すなわち、このような治療の「副作用」を含む。
「縮合環」は、本明細書で使用する場合、別の環に結合し、二環構造を有する化合物を形成し、両方の環に共通する環原子が、互いに直接結合している環を指す。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和であってもよく、部分的に不飽和であってもよく、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族などであってもよい。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義したアルキルであるが、アルキル鎖の１個以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。特定の実施形態では、「ヘテロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜３）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１〜２）アルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ３）アルキルであってもよい。
「ヘテロアリール」は、単環系、二環系、または多環系の芳香族基のうち、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であるものを意味する。単環系ヘテロアリール基としては、限定されないが、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５個または６個の環原子を有する環状芳香族基が挙げられる。窒素原子は、任意で、四級化していてもよく、硫黄原子は、任意で、酸化していてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものが挙げられる。さらに、「ヘテロアリール」としては、限定されないが、二環系または三環系の環が挙げられ、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環系のヘテロアリール環またはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１個または２個の環に縮合している。これらの二環系または三環系のヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、２−オキソインドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールから誘導されるものが挙げられる。二環系または三環系のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体を介して、またはヘテロアリール環に縮合しているアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはヘテロシクロアルキル基を介して親分子に結合していてもよい。本発明のヘテロアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。特定の実施形態では、「ヘテロアリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２〜１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２〜６）アリール、ヘテロ（Ｃ３〜９）アリールまたはヘテロ（Ｃ５〜９）アリールであってもよい。あるいは、「ヘテロアリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリールまたはヘテロ（Ｃ９）アリールであってもよい。置換されている場合、ヘテロアリールの特定の置換基としては、アミノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換されたヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールは、このような置換基を１〜４個有する。窒素を含有するヘテロアリールが、窒素上で置換されていてもよく、特に、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシおよび任意で置換されたフェニルで置換されていてもよいことも理解される。
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定の例としては、限定されないが、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。
「ヘテロ原子部分」は、この部分の結合点である原子が、炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である。
「ヘテロビシクロアルキル」は、本明細書で定義したビシクロアルキルであって、環の１個以上の原子がヘテロ原子のものを意味する。例えば、ヘテロ（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキルは、本明細書で使用する場合、限定されないが、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどを含む。特定の実施形態では、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４〜１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４〜９）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ５〜９）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであってもよい。
「ヘテロビシクロアリール」は、本明細書で定義したビシクロアリールであって、環の１個以上の原子がヘテロ原子のものを意味する。例えば、ヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールは、本明細書で使用する場合、限定されないが、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。特定の実施形態では、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４〜１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４〜９）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ５〜９）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、「ヘテロビシクロアリール」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであってもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義したシクロアルキルであって、環を形成する１個以上の原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非排他的な例としては、アゼチジニル、ピペリジル、モルホリル、ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１〜６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５〜９）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ２〜６）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキルであってもよい。あるいは、「ヘテロシクロアルキル」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであってもよい。置換されている場合、ヘテロシクロアルキルの特定の置換基としては、アミノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、リン酸（−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２）のエステル、および任意で置換されたフェニルからなる群から独立して選択される置換基が挙げられる。任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜６）アルキルは、このような置換基を１〜５個有する。窒素を含有するヘテロアリールが、窒素上で置換されていてもよく、特に、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、カルボキシおよび任意で置換されたフェニルで置換されていてもよいことも理解される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、本明細書で定義したシクロアルキレンであって、１個以上の環炭素原子がヘテロ原子と置き換わったものを意味する。特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ１〜１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１〜９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１〜６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５〜９）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ２〜６）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独であっても、または別の基と一緒に示されていてもよいが、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであってもよい。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
「ＩＣ５０」は、標的となる酵素を５０％阻害するような、阻害剤のモル濃度を意味する。
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素であるか、またはさらなる置換基であり、特に、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。
「異性体」は、分子式は同じであるが、原子の結合の性質または順序、または原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像体ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼び、重なりあわない鏡像体である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ぶか、または「光学異性体」と呼ぶこともある。４個の異なる置換基が結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ぶ。１個のキラル中心を有する化合物は、対掌性が反対の２個のエナンチオマー形態を有する。この２個のエナンチオマー形態の混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、ここで、ｎは、キラル中心の数である。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在してもよく、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物として存在してもよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対配置によって特定され得る。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、キラル中心の絶対配置によって特定され、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇの順序付け規則で、Ｒ体およびＳ体と記述される。立体化学の命名規則、立体化学の決定法、および立体異性体の分離法は、当該技術分野でよく知られている（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２を参照）。
「脱離基」は、有機合成化学に関連して、一般的な意味を有する基を意味し、すなわち、反応（例えばアルキル化）条件で交換可能な原子または基を意味する。脱離基の例としては、限定されないが、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）およびスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィニルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられる。
２個の他の部分の間を「Ｘ個の原子で分離する部分」および「Ｘ個の原子で分離するリンカー」は、その２個の他の部分と直接結合している原子の鎖が、原子Ｘ個分の長さを有することを意味する。Ｘが、ある範囲をもって与えられる場合（例えば、Ｘ１〜Ｘ２）、原子の鎖は、少なくとも原子Ｘ１個分の長さであり、原子Ｘ２個分の長さより長くはない。原子の鎖が、例えば、炭素原子、窒素原子、硫黄原子および酸素原子を含む原子を組み合わせて形成されていてもよいことが理解される。さらに、それぞれの原子は、任意で、価数を満たしている限り、１個以上の置換基に結合していてもよい。さらに、原子の鎖は、環の一部分を形成していてもよい。従って、１つの実施形態では、２個の他の部分（ＲおよびＲ’）の間をＸ個の原子で分離する部分を、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’であらわしてもよく、ここで、各Ｌは、独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２などからなる群から選択され、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’のうち任意の２個以上で、置換されている環または置換されていない環を形成していてもよい。リンカーによって、安定な化合物を生じることが意図されている。ここで、安定という用語は、製造、回収および保存によって実質的に変化しない化合物を意味する。他の意味であると示されていない限り、この用語には、ペルオキシド、チオペルオキシド、ケタール、アミナール、ケテンなどを含まない。
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
「オキサアルキル」は、上に定義したアルキルであるが、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が、酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲ、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である）と置き換わったものを意味する。例えば、オキサ（Ｃ１〜１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子と、１個以上の酸素原子とを含む鎖を指す。
「オキソ」は、炭素原子が二重結合酸素で置換され、カルボニル基を与える基を意味し、このカルボニル基は、他の結合している置換基によって、アルデヒド、ケトン、エステル、アミドまたは酸のカルボニル基であってもよい。
「オキソアルキル」は、上で定義したアルキルであるが、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である）と置き換わったものを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であってもよい。例えば、オキソ（Ｃ１〜１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子と、１個以上のカルボニル基とを含む鎖を指す。
「オキシ」は、−Ｏ−基または−ＯＲ基を意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である。従って、オキシ基が、種々の置換基でさらに置換され、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシのような異なるオキシ基を形成してもよいことを注記しておく。
「医薬的に許容される」は、使用量では一般的に安全であり、毒性がなく、生物学的に、または他の意味で望ましくない性質を有さない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学用途およびヒトの医薬用途で許容されるものを含む。
「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
さらに、医薬的に許容される塩には、酸性プロトンが存在し、この酸性プロトンが、無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成し得る塩基付加塩も含まれる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルタミンなどが挙げられる。
「任意で置換されたフェニル」は、アミノ、任意で置換されたＣ１〜４アルキル、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、アミド、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基を任意で有するフェニル基を指す。
「オキシカルボニル」は、Ｒ−Ｏ（＝Ｏ）Ｃ−基を意味し、ここで、置換基は、炭素を介して結合しており、Ｒは、さらなる置換基であり、特に、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。
「多環系の環」は、環が２個の環、複数の環を有する環を含む。多環系の環を成す個々の環は、縮合環、スピロ環、または架橋している環であってもよい。
「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝によって本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解することによってヒドロキシル化合物に変換されるエステルとして投与してもよい。ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシル化合物に変換可能な適切なエステルとしては、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸エステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解することによってアミン化合物に変換されるアミドとして投与してもよい。
「保護された誘導体」は、１つ以上の反応部位が保護基でブロックされた、阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはこの誘導体自体が、阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の包括的なリストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９に記載されている。
「環」および「環の集合体」は、炭素環系またはヘテロ環系を意味し、芳香族系および非芳香族系を含む。この環系は、単環、二環または多環であってもよい。さらに、二環系および多環系の場合、多環系の環を成す個々の環は、縮合環、スピロ環、または架橋している環であってもよい。
「対象」および「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、トリなど）を含む。特に、対象または患者は、ヒトである。
「ｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基」は、限定されないが、加水分解または水素化分解を含む酵素学的方法または化学方法によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、加水分解可能な基、例えば、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニルなどが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。適切なアミノ酸残基としては、限定されないが、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａの残基が挙げられる。適切な保護基の例としては、典型的にペプチド合成で使用されるものが挙げられ、アシル基（例えば、ホルミルおよびアセチル）、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などが挙げられる。適切なペプチド残基としては、上述のアミノ酸残基を２〜５個、任意で、２〜３個含むペプチド残基が挙げられる。このようなペプチド残基の例としては，限定されないが、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−ＭｅｔおよびＡｌａ−Ｌｅｕのようなペプチド残基が挙げられる。これらのアミノ酸残基またはペプチド残基の立体配置は、Ｄ体、Ｌ体であってもよく、またはこれらの混合物であってもよい。さらに、アミノ酸残基またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する１個以上のアミノ酸残基を構成要素として有するペプチド残基が挙げられる。適切なアミノ酸保護基の例としては、典型的にペプチド合成で使用されるものが挙げられ、アシル基（例えば、ホルミルおよびアセチル）、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などが挙げられる。「ｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に脱離可能で、水素化分解可能な基が挙げられる。還元的に脱離可能で、水素化分解可能な基の適切な例としては、限定されないが、アリールスルホニル基（例えば、ｏ−トルエンスルホニル）、フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（例えば、ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチル）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル）、およびハロゲノエトキシカルボニル基（例えば、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル）が挙げられる。
「置換されているか、または置換されていない」は、所与の部分が、利用可能な価数により水素置換基のみで構成されていてもよく（置換されていない）、利用可能な価数により、その所与の部分の名称によって特定されないような、水素以外の１個以上の置換基をさらに含んでいてもよい（置換されている）ことを意味する。例えば、−ＣＨ３で置換されたエチレン部分の一例が、イソプロピルである。一般的に、水素ではない置換基は、置換されるべき特定の所与の部分の原子に結合可能な任意の置換基であり得る。置換基の例としては、限定されないが、アルデヒド、脂環式基、脂肪族、（Ｃ１〜１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイルオキシ、カルボシクリル、カルボキシル、カルボニル基、カルボニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキシカルボニル、オキサアルキルおよびオキソアルキルといった部分が挙げられ、これらはそれぞれ、任意で、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。ある特定の実施形態では、置換基の例としては、限定されないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールが挙げられる。さらに、この置換基自体が、任意で、さらなる置換基によって置換されていてもよい。ある特定の実施形態では、さらなる置換基の例としては、限定されないが、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールが挙げられる。
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基であり、特に、（Ｃ１〜４）アルキルおよび任意で置換されたフェニルである。スルフィニル基が、種々の置換基でさらに置換され、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドのような異なるスルフィニル基を形成してもよいことを注記しておく。
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基および／または−ＳＯ２−Ｒを意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基であり、特に、（Ｃ１〜４）アルキルおよび任意で置換されたフェニルである。スルホニル基が、種々の置換基でさらに置換され、スルホン酸、スルホンアミド、スルホネートエステルおよびスルホンのような異なるスルホニル基を形成してもよいことを注記しておく。
「治療的に有効量」は、疾患を治療するために動物に投与する際、この疾患を有効に治療するのに十分な量を意味する。
「チオ」は、酸素が硫黄に置き換わっていることを意味し、限定されないが、−ＳＲ、−Ｓ−および＝Ｓを含有する基が挙げられる。
「チオアルキル」は、上に定義したアルキルであるが、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が、硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である）と置き換わったものを意味する。例えば、チオ（Ｃ１〜１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子と、１個以上の硫黄原子とを含む鎖を指す。
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−基および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味し、ここで、Ｒは、水素であるか、またはさらなる置換基である。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換され、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンのような異なるチオカルボニル基を形成してもよいことを注記しておく。
「治療」または「治療すること」または「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）ある疾患にかかりやすいと診断されているが、まだ疾患の病態または症状を経験していないか、または示していない動物において、その疾患を発症することを予防すること、
（２）すでに疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物において、疾患を抑制すること（すなわち、その病態および／または症状のさらなる進行を抑えること）、または
（３）すでに疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物において、疾患を改善させること（すなわち、その病態および／または症状を回復させること）
を含み、本明細書に記載の状態の進行を遅らせるか、阻止するか、抑止するか、制御するか、または停止するすべてのプロセスを含むが、必ずしも、その疾患のすべての症状を完全になくすこと、またはその疾患を治癒することは示していない。
本明細書で記載したすべての定義に関し、この定義は、明記されている以外のさらなる置換物を含んでもよいという観点で、限定的ではないと解釈されるべきであることを注記しておく。従って、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示しているが、炭素原子上の置換基が何であるかは示していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）を含むだけではなく、−ＣＲＲ’Ｒ’’も含み、式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素であるか、または炭素に結合する原子がヘテロ原子またはシアノであるさらなる置換基であってもよい。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、すべて（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどの用語も、ジアルキルアミノなどを含む。
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、その原子のあらゆる同位体形態を含むことを意図している。同位体は、本明細書で使用する場合、原子数は同じであるが、質量数が異なる原子を含む。一般的で非限定的な例として、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられ、炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、キナーゼを阻害するのに使用可能な化合物、特に、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（本明細書ではＰＬＫと称する）を阻害するのに使用可能な化合物に関する。さらに、本発明は、この化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品に関する。さらに、本発明は、この化合物を製造するのに有用な方法および中間体に関する。さらに、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物が、同じタンパク質ファミリーの異なるタンパク質群に対する活性を有し、本発明の化合物を、これらの他のファミリー群に関連する疾患状態に対処するのに使用してもよいことを注記しておく。
ＰＬＫの調節異常は、過剰増殖性障害、癌（例えば、固体腫瘍、白血病、リンパ腫、非小細胞肺癌および食道癌）、炎症性疾患および自己免疫疾患（例えば、乾癬、脱毛症、多発性硬化症、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）、化学治療薬によって誘発される脱毛症および粘膜炎、心疾患（例えば、狭窄、動脈硬化、再狭窄および肥大）、ウイルス、細菌、真菌および／または寄生虫の感染症（例えば、巨細胞の感染、ヘルペス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、カポジ肉腫、ＨＩＶ疾患）、腎臓の疾患（例えば、糸球体腎炎）、慢性および急性の神経変性疾患（例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、脳の虚血および神経の外傷）、皮膚疾患（例えば、乾癬）、骨の疾患、増殖細胞（例えば、毛、腸、血液の細胞および前駆細胞）の射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって生じるＤＮＡ損傷からの保護のような領域に関係付けられている。
本発明の化合物が、他のタンパク質群に対する阻害活性を有し、本発明の化合物を、これらの他のファミリー群に関連する疾患状態に対処するのに使用してもよいことを注記しておく。
（Ｐｏｌｏ様キナーゼ阻害剤）
ある実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、あるいはＲ７と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されおらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されおらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ３２とＲ３３とでＸを形成するか、またはＲ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｘは、Ｃ−Ｒ４０、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３２およびＲ３３のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
ｐは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３４は、−ＣＯＮＪ３４−、−ＮＪ３４ＣＯ−、−ＮＪ３４−、−ＳＯ２ＮＪ３４−、−ＮＪ３４ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｊ３４は、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３５は、アミノ、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ７〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｑは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アザアルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｒは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルおよび任意で置換された（Ｃ１〜４）アザアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよび任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ４０は、二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ）、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜１０）アルコキシおよび（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、またはＲ７と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５およびＲ１６のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され（ｍ−２は、ここで定義されるｍから２を引いたものであると理解される）、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ＸはＯであり、
Ｌは存在せず、
ｍは、２および３からなる群から選択され、
Ｒ１７はハロであり、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、および任意で置換されたアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１８はアミノである。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ＸはＯであり、
Ｌは存在せず、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、および任意で置換されたアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１７ｂは、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ１８はアミノである。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１およびＲ２２のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５およびＲ１６のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１およびＲ２２のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成するか、
あるいは、Ｒ６、Ｒ１５およびＲ１６のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１８は、水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２および３からなる群から選択され、
Ｒ１７はハロであり、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、および任意で置換されたアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１８はアミノである。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ＸはＯであり、
Ｌは存在せず、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、および任意で置換されたアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１７ｂは、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ１８はアミノである。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
あるいは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２１およびＲ２２のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成するか、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
さらに別の実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含む。
ｐが０の場合、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６およびＲ３７がすべて存在しないことが、理解される。
さらなる実施形態、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは１であり、
Ｌは存在せず、
Ｒ１は、水素、アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜４）アルキルおよび（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、任意で置換された（Ｃ４〜１２）アリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロおよび任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
ｐは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３４は、−ＣＯＮＪ３４であり、
Ｊ３４は、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３５は、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ７〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｑは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｒは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよび任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは１であり、
Ｌは存在せず、
Ｒ１は、水素、アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜４）アルキルおよび（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で任意で置換された（Ｃ４〜１２）アリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
ｐは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３４は、−ＣＯＮＪ３４であり、
Ｊ３４は、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３５は、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ７〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｑは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｒは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよび任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは１であり、
Ｌは存在せず、
Ｒ１は、水素、アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜４）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜４個の基で任意で置換された（Ｃ４〜１２）アリールであり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
ｐは１であり、
Ｒ３４は、−ＣＯＮＪ３４からなる群から選択され、
Ｊ３４は、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
ｐは１であり、
Ｒ３５は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、
ｑは１であり、
Ｒ３６は、任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
ｒは１であり、
Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルである。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２とＲ１とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
あるいは、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
ｐは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３４は、−ＣＯＮＪ３４−、−ＮＪ３４ＣＯ−、−ＮＪ３４−、−ＳＯ２ＮＪ３４−、−ＮＪ３４ＳＯ２−からなる群から選択され、
Ｊ３４は、水素および（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３５は、アミノ、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ７〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｑは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アザアルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｒは、０および１からなる群から選択され、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルおよび任意で置換された（Ｃ１〜４）アザアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよび任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３８は、フルオロまたはクロロであり、
ｓは、０、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ３９は、独立して、アミノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキル、アミド、カルボキシ、シアノ、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から選択される。
このような化合物は、複数の薬物に耐性な腫瘍に対する感受性が低下していると予想される。
特に、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
ｎは１であり、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜４）アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ３８は、フルオロおよびクロロからなる群から選択され、
ｓは、０、１、２、３および４からなる群から選択され、
各Ｒ３９は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
特に、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
ｎは１であり、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜４）アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
Ｒ１９は水素であり、
Ｒ２０は、任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキルであり、
Ｒ３８は、フルオロおよびクロロからなる群から選択され、
ｓは、０、１、２、３および４からなる群から選択され、
各Ｒ３９は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
特に、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
ｎは１であり、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜４）アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
Ｒ３５は、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキル、（Ｃ７〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ３６は、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アザアルキル、（Ｃ３〜８）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルおよび任意で置換された（Ｃ１〜４）アザアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３６が、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルおよび任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルからなる群から選択される場合、Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３８は、フルオロおよびクロロからなる群から選択され、
ｓは、０、１、２、３および４からなる群から選択され、
各Ｒ３９は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキルおよびヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールからなる群から選択される。
特に、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、
ｎは１であり、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜４）アルコキシおよび（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素および任意で置換された（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４はハロであり、
Ｒ５は、水素およびハロからなる群から選択され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜１０）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、水素であり、
Ｒ３５は、任意で置換された（Ｃ３〜８）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３６は、任意で置換されたヘテロ（Ｃ３〜８）シクロアルキルであり、
Ｒ３７は、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３８は、フルオロおよびクロロからなる群から選択され、
ｓは、０、１および２からなる群から選択され、
各Ｒ３９は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ１〜１４）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、本発明のＰＬＫ阻害剤は、
Figure 0005372939
およびその医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、またはＲ７と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ３１は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
または、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成する。本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
９−シクロペンチル−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
６−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）シクロヘキシルリン酸二水素塩、
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゾヒドラジド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミドメトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−２−（４−（４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）エチルリン酸二水素塩、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−５−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
９−シクロペンチル−２−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
９−シクロペンチル−２−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
９−シクロペンチル−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゾヒドラジド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、および
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド。
さらに、本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２ＲＳ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミドメトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、および
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド。
さらに、本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロブチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−（プロパ−１−イニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（９−シクロブチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、および
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−エチニル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド。
さらに、本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
４−（５−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（５−シクロペンチル−７−フルオロ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｄ］ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４，４−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４，４−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４，４−ジフルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−シクロペンチル−４−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−８−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−（ヒドロキシイミノ）−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−６−（ヒドロキシイミノ）−５，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−（シアノイミノ）−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（６−（シアノイミノ）−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−６−（メトキシイミノ）−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−６−（メトキシイミノ）−５，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−（ニトロイミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、および
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−（ニトロイミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド。
これに加え、本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
（４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタノール、および
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド。
さらに、本発明の化合物の特定の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
３−（シクロペンチル（２−（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロピオン酸、および
３−（シクロペンチル（２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロピオン酸。
その態様の別のものでは、本発明は、ＰＬＫ阻害剤として有用な化合物を製造する方法に関する。ある実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第２の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、またはＲ７と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ７は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、
または、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０のうち任意の２個で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立して、脱離基である。
別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、式中、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、または、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｚ１およびＺ３は、それぞれ独立して、脱離基である。
さらに別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第４の反応生成物を、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第５の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第６の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第６の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第７の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第７の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第８の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４とＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であり、
Ｚ３は、脱離基である。
さらに別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、または、Ｒ１４とＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらなる実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物を、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第４の反応生成物を、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第５の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第６の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第６の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第７の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４とＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらなる実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
ｍは、１、２、３、４および５からなる群から選択され（ｍ−１は、ここで定義されるｍから１を引いたものであると理解される）、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ３０は、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ３０は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であるか、あるいは、Ｒ２９とＲ３０とで、置換されている環または置換されていない環を形成する。
さらなる実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
この第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第４の反応生成物を、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第５の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第６の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第６の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第７の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第７の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第８の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であり、
Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して、脱離基である。
別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第４の反応生成物を、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第５の反応生成物を、以下の式を有する第６の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第６の反応生成物を、以下の式を有する第７の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第７の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第８の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第８の反応生成物を、以下の式を有する第９の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第９の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１０の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第１０の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第１１の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であり、
Ｚ５は、脱離基である。
さらに別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第４の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成し、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基である。
さらに別の実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物を、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第２の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第３の反応生成物を、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第４の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第５の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第５の反応生成物を、以下の式を有する第６の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第６の反応生成物を、以下の式を有する第７の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第７の反応生成物を、以下の式を有する第８の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第８の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第９の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第９の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第１０の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ１７ａは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１９とＲ２０とで、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ１９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であり、
Ｚ５は、脱離基である。
さらなる実施形態では、この方法は、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
を、以下の式を有する第１の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第１の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第２の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップと、
第２の反応生成物を、以下の式を有する第３の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で処理するステップと、
第３の反応生成物と、以下の式を有する化合物
Figure 0005372939
とを、以下の式を有する第４の反応生成物
Figure 0005372939
を形成する条件下で反応させるステップとを含み、
式中、Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｌは、存在しないか、または環と、Ｌが結合している窒素とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
その態様のさらに別のものでは、本発明は、ＰＬＫ阻害剤を製造するのに有用な中間体に関する。ある実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｚ２は、脱離基である。
別の実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｚ１は、脱離基である。
さらに別の実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成する。
さらに別の実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、シアノ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ１４とＲ１５と、これらが結合している原子とで、カルボニル基またはイミノ基を形成する。
さらなる実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｗは、ＣＲ８およびＮからなる群から選択され、
Ｘは、ＮＲ１４、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ２は、水素、カルボニル、オキシカルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２と、Ｒ１またはＲ１４とで、置換されている環または置換されていない環を形成し、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ６は、水素、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ８は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１４は、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
さらなる実施形態では、中間体は、
Figure 0005372939
を含み、式中、
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、
ｎは、１、２、３および４からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、シアノ、チオ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ４は、ハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ６は、水素、カルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ９とＲ１０と、これらが結合している炭素とで、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ１１またはＣ＝ＣＲ１２Ｒ１３を形成し、
Ｒ１１は、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されておらず、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、オキシカルボニル、アミド、アミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態の一変形例では、Ｗは、Ｎである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｘは、Ｏである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｌは、置換（Ｃ１〜３）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルキルである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｌは、存在しない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｌは、−ＣＨＲ２３−であり、Ｒ２３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１は、水素である。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ２は、水素、および置換（Ｃ１〜３）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ２は、メチルである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ３は、水素である。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ３は、ｉｎ ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基である。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ３は、加水分解可能な基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル、アリールスルホニル基、フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基、アリールメトキシカルボニル基、およびハロゲノエトキシカルボニル基からなる群から選択される。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ４は、フルオロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ４は、ブロモである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ５は、水素、ハロ、置換（Ｃ１〜３）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルキル、および置換（Ｃ１〜３）アルケニルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルケニルからなる群から選択される。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ５は、置換（Ｃ１〜３）アルケニルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルケニルである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ５は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ５は、フルオロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ５は、ブロモである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ６は、（Ｃ１〜５）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ６は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ６は、（Ｃ１〜５）アルキルおよび−Ｌ１−Ｒ２４からなる群から選択され、
Ｌ１は、存在しないか、またはＲ２４と、Ｌが結合している環とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ２４は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ７は、置換ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールまたは置換されていないヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ７は、
Figure 0005372939
であり、式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
各Ｒ１７は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成する。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ７は、
Figure 0005372939
であり、式中、
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂおよびＲ１７ｃは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、カルボキシアミノ、ウレイド、イミノ、スルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ８は、水素、および置換（Ｃ１〜５）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜５）アルキルからなる群から選択される。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１５は、水素である。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１５は、置換（Ｃ１〜３）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルキルである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１６は、水素である。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ１６は、置換（Ｃ１〜３）アルキルまたは置換されていない（Ｃ１〜３）アルキルである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、少なくとも１つのＲ１７は、置換アルコキシであるか、または置換されていないアルコキシである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、少なくとも１つのＲ１７がメトキシである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、少なくとも１つのＲ１７が、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、少なくとも１つのＲ１７がフルオロである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、少なくとも１つのＲ１７は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６を含み、式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ２５とＲ２６とで、置換されている環または置換されていない環を形成する。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、少なくとも１つのＲ１７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７を含み、Ｒ２７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、ｍは、２である。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１７ａは、水素、ハロ、アルコキシおよび（Ｃ１〜１０）アルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ１７ａは、置換アルコキシであるか、または置換されていないアルコキシである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ１７ａは、メトキシである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ１７ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６を含み、式中、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、または、Ｒ２５とＲ２６とで、置換されている環または置換されていない環を形成する。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１７ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７を含み、式中、Ｒ２７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、少なくとも１つのＲ１７ｃは、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、少なくとも１つのＲ１７ｃは、フルオロである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ１８は、ヒドロキシである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１９は、水素である。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ１９は、ホスフェートである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ２０は、水素、ハロ、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、
Ｒ２０は、（Ｃ１〜５）アルキルおよび−Ｌ２−Ｒ２８からなる群から選択され、
Ｌ２は、存在しないか、あるいはＲ２８と、Ｌ２が結合している環とを、１個、２個、３個、４個、５個または６個の原子で分離しているリンカーであり、この分離しているリンカーの原子が、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ２８は、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ２０は、
Figure 0005372939
からなる群から選択され、
ｑは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され、
Ｒ２９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）オキサアルキル、（Ｃ１〜１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ２９で、置換されている環または置換されていない環を形成するか、あるいは、Ｒ２９は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であり、
Ｒ３０は、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１〜１０）アルコキシ、（Ｃ４〜１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜１０）アルキル、アザ（Ｃ１〜１０）アルキル、イミノ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜１０）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、Ｒ３０は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒドロキシに変換可能な置換基であるか、あるいは、Ｒ２９とＲ３０とで、置換されている環または置換されていない環を形成する。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１５とＲ２１とで、置換されている５、６、７または８員環または置換されていない５、６、７または８員環を形成する。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ１５とＲ２１とで、置換ピロリジンまたは置換されていないピロリジンを形成する。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ１５およびＲ２１で形成される環は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルホニル（Ｃ１〜３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ２７は、ヒドロキシである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｒ３１は、ヒドロキシである。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ３２は、水素および（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ３２は、水素である。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ３３は、水素および（Ｃ１〜３）アルキルからなる群から選択される。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｒ３３は、水素である。
上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらに別の変形例では、Ｚ１は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｚ２は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｚ３は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｚ４は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例の別の変形例では、Ｚ５は、ハロである。上述のそれぞれの実施形態および変形例のさらなる変形例では、Ｒ７は、任意で置換された３−フルオロ−１，４−フェニレンまたは３−クロロ−１，４−フェニレンである。上述のそれぞれの実施形態のさらなる変形例では、Ｒ７は、ハロ、ニトロ、シアノ、任意で置換された（Ｃ１〜４）アルコキシおよび任意で置換された（Ｃ１〜４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意で置換された、３−フルオロ−１，４−フェニレンまたは３−クロロ−１，４−フェニレンである。
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩、生体で加水分解可能なエステル、生体で加水分解可能なアミド、生体で加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態であってもよいことを注記しておく。例えば、化合物は、任意で、ｉｎ ｖｉｖｏで水素のような異なる置換基に変換可能な置換基を含む。
この化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、またはこの化合物は、１種類の立体異性体を含んでいてもよいことをさらに注記しておく。
さらに、本発明は、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物の医薬としての使用にも関する。
さらに、本発明は、ポロ様キナーゼを阻害する医薬の製造における、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、ある疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をポロ様キナーゼが保持しているような、疾患を治療する医薬の製造における、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、過剰増殖性障害、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、化学治療薬によって誘発される脱毛症および粘膜炎、心疾患、ウイルス、細菌、真菌および／または寄生虫の感染症、腎臓の疾患、慢性および急性の神経変性疾患、皮膚疾患、骨の疾患、および増殖性細胞の保護を治療する医薬の製造における、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、活性成分として、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。ある特定の変形例では、この組成物は、経口投与に適した固体配合物である。別の特定の変形例では、この組成物は、経口投与に適した液体配合物である。さらに別の特定の変形例では、この組成物は、錠剤である。さらに別の特定の変形例では、この組成物は、非経口投与に適した液体配合物である。
その態様の別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を含む、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、口腔内投与、鼻腔内投与、リポソームによる投与、吸入による投与、膣内投与、眼内投与、局所投与（例えば、カテーテルまたはステントによる送達）、皮下投与、脂肪への投与、関節内投与またはくも膜下投与からなる群から選択される経路で投与するのに適した、医薬組成物を提供する。
その態様のさらに別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物と、組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の種類の情報を含む指示とを含むキットを提供する。ある特定の変形例では、キットは、化合物を複数回投薬形態で含む。
その態様のさらに別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物と、包装材料とを含む、製品を提供する。ある変形例では、包装材料は、組成物を入れる容器を含む。ある特定の変形例では、容器は、組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法からなる群のうち、１つ以上を示すラベルを備える。別の変形例では、製品は、化合物を複数回投薬形態で含む。
その態様のさらなるものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を対象に投与する工程を含む治療方法を提供する。
その態様の別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物と、キナーゼとを接触させる工程を含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。
その態様のさらに別のものでは、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼを阻害するために、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を対象内に存在させる工程を含む、キナーゼを阻害する方法を提供する。
その態様のさらなるものでは、第１の化合物を対象に投与する工程を含み、この第１の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換され、この第２の化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼを阻害し、この第２の化合物が、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物である、キナーゼを阻害する方法を提供する。
その態様の別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を、ある疾患状態を治療するのに有効な量で対象に存在させる工程を含む、その疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが保持しているような、疾患状態を治療する方法を提供する。
その態様のさらに別のものでは、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物を対象に投与し、この化合物を、ある疾患状態にとって治療的に有効な量で対象に存在させる工程を含む、その疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが保持しているような、疾患状態を治療する方法を提供する。
その態様のさらなるものでは、第１の化合物を対象に投与する工程を含み、この第１の化合物がｉｎ ｖｉｖｏで第２の化合物に変換され、この第２の化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼを阻害し、この第２の化合物が、上述の実施形態および変形例のいずれか１つの化合物である、その疾患状態の病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが保持しているような、疾患状態を治療する方法を提供する。
上述のそれぞれの方法の一変形例では、疾患状態は、過剰増殖性障害、癌（がん）（例えば、固体腫瘍、白血病、リンパ腫、非小細胞肺癌および食道癌）、炎症性疾患および自己免疫疾患（例えば、乾癬、脱毛症、多発性硬化症、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）、化学治療薬によって誘発される脱毛症および粘膜炎、心疾患（例えば、狭窄、動脈硬化、再狭窄および肥大）、ウイルス、細菌、真菌および／または寄生虫の感染症（例えば、巨細胞の感染、ヘルペス、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、カポジ肉腫、ＨＩＶ疾患）、腎臓の疾患（例えば、糸球体腎炎）、慢性および急性の神経変性疾患（例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、脳の虚血および神経の外傷）、皮膚疾患（例えば、乾癬）、骨の疾患、増殖細胞（例えば、毛、腸、血液の細胞および前駆細胞）の放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって生じるＤＮＡ損傷からの保護からなる群から選択される。
上述のそれぞれの方法の別の変形例では、キナーゼは、タンパク質チロシンキナーゼである。上述のそれぞれの方法のさらに別の変形例では、キナーゼは、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）である。さらに別の変形例では、ＰＬＫは、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＴＴＫ、ＦＡＫおよび／またはＡＩＫである。
（キナーゼ阻害剤の塩、水和物およびプロドラッグ）
本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される塩、水和物およびプロドラッグの形態で存在してもよく、任意で、これらの形態で投与されることが理解されるべきである。例えば、本発明の化合物を、当該技術分野でよく知られている手順に従って、種々の有機酸および無機酸、および有機塩基および無機塩基から誘導される医薬的に許容される塩の形態に変換し、使用することは、本発明の範囲内である。
本発明の化合物が、遊離塩基の形態である場合、この化合物は、この化合物の遊離塩基形態と、医薬的に許容される無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸；他の鉱物酸および対応する塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など；アルキルスルホン酸塩およびモノアリールスルホン酸塩、例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩；および他の有機酸および対応する塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩とを反応させることによって、医薬的に許容される酸付加塩として調製することができる。本発明のさらなる酸付加塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブタン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロパン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、ｉｓｏ−ブタン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロパン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩などが挙げられる。この遊離塩基形態は、典型的には、それぞれの塩の形態とは、極性溶媒での溶解度のような物理的性質がいくらか異なっているが、それ以外では、本発明の目的では、塩が、それぞれの遊離塩基形態と等価であることが理解されるはずである。
本発明の化合物が、遊離酸形態である場合、医薬的に許容される塩基付加塩は、この化合物の遊離酸形態と、医薬的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることによって調製することができる。このような塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノエート；および種々の有機塩基、例えば、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンが挙げられる。さらに、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。本発明のさらなる塩基塩としては、限定されないが、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられる。有機塩基の塩としては、限定されないが、一級アミン塩、二級アミン塩および三級アミン塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩、およびイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられる。この遊離酸形態は、典型的には、それぞれの塩の形態とは、極性溶媒での溶解度のような物理的性質がいくらか異なっているが、それ以外では、本発明の目的では、塩が、それぞれの遊離酸形態と等価であることが理解されるはずである。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に知られている方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中、ほぼ０℃で、酸化していない形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロ過オキシ安息香酸など）で処理することによって調製することができる。あるいは、この化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改質し、ｉｎ ｖｉｖｏで異なる置換基に変換することによって調製することができる。多くの場合、プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲に入ることを注記しておく。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、ｐ−ニトロフェニルカーボネートなど）またはアシル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグを製造する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５に記載されている。
本発明の化合物を保護した誘導体も製造することができる。保護基を作成し、除去するのに適応可能な技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９に記載がある。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製してもよく、または本発明のプロセス中に生成してもよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用い、水性溶媒／有機溶媒の混合物から再結晶化させることによって、簡単に調製することができる。
「医薬的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、塩の形態で利用し、特に、塩にすることによって、化合物の遊離形態または異なる塩形態と比較して、化合物の薬物動態が向上している、化合物である、本発明の任意の化合物を包含することを意図している。医薬的に許容される塩形態は、まず、その化合物が元々保有していないような望ましい薬物動態を与え得、次いで、体内での治療活性に関し、その化合物の薬理学にもよい影響を与え得る。望ましい影響を受け得る薬物動態の例は、化合物が細胞膜を通って移動し、次いで、この化合物の吸収、分布、生体変換および排泄に、直接的によい影響を与えることができる様式である。医薬化合物の投与経路は重要であり、種々の解剖学、生理学および病理学の因子が、バイオアベイラビリティに重要な影響を与えることがあるが、この化合物の溶解度は、通常は、使用した化合物の特定の塩形態の性質に依存する。当業者は、この化合物を水溶液にすることによって、治療対象の対象の体内に最も迅速に吸収され、一方、脂質溶液および脂質懸濁物および固体の投薬形態にすることによって、この化合物は、あまり迅速に吸収されなくなることを理解するであろう。
（キナーゼ阻害剤を含む組成物）
広範囲の組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の医薬賦形剤、および他の従来の医薬的に不活性な薬剤を含んでいてもよい。さらに、この組成物は、本発明の化合物に加え、活性薬剤を含んでいてもよい。これらのさらなる活性薬剤は、さらなる本発明の化合物、および／または１種以上の他の医薬的に活性な薬剤を含んでいてもよい。
組成物は、使用する投与形態に適した様式で配合された、気体、液体、半液体または固体の形態であってもよい。経口投与の場合、典型的には、カプセルおよび錠剤が使用される。非経口投与の場合、典型的には、本明細書に記載したように調製した、凍結乾燥した粉末を再構築したものを使用する。
本発明の化合物を含む組成物を、例えば、経口投与、非経口投与、腹腔内投与、静脈内投与、動脈内投与、経皮投与、舌下投与、筋肉内投与、直腸投与、口腔内投与、鼻腔内投与、リポソームによる投与、吸入による投与、膣内投与、眼内投与、局所投与（例えば、カテーテルまたはステントによる送達）、皮下投与、脂肪への投与、関節内投与またはくも膜下投与を含む、種々の多くの経路で投与するか、同時に投与してもよい。さらに、本発明の化合物および／または組成物を、持続放出性の投薬形態で投与するか、同時に投与してもよい。
キナーゼ阻害剤およびこの阻害剤を含む組成物を、任意の従来の投薬形態で投与するか、または同時に投与してもよい。同時投与とは、本発明の文脈においては、１つはキナーゼ阻害剤である２種類以上の治療薬剤を、臨床結果が高まるように調整した一連の治療で投与することを意味することを目的としている。そのような同時投与は、同じ時間範囲での投与であってもよく、すなわち、重複する時間に投与してもよい。
非経口、皮内、皮下または局所へ適用する際に使用する溶液または懸濁物は、任意で、以下の１種類以上の成分を含んでいてもよい。滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、固定化油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌薬、例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン；酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）；バッファ、例えば、酢酸バッファ、クエン酸バッファおよびリン酸バッファ；等張性を調整する薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース、組成物の酸性または塩基性を調整する薬剤、例えば、アルカリ化剤または酸性化剤、または炭酸バッファ、炭酸水素バッファ、リン酸バッファのようなバッファ、塩酸、および酢酸およびクエン酸のような有機酸。非経口製剤は、任意で、ガラス、プラスチックまたは他の適切な物質で作られたアンプル、使い捨てシリンジまたは単回投薬用バイアルまたは複数回投薬用バイアルに入っていてもよい。
本発明の化合物の溶解度が不十分な場合、化合物を可溶化する方法を用いてもよい。このような方法は、当該技術分野でよく知られており、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような共溶媒を用いる方法、ＴＷＥＥＮのような界面活性剤を用いる方法、または炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解する方法が挙げられる。この化合物の誘導体、例えば、この化合物のプロドラッグを、有効な医薬組成物を配合するのに使用してもよい。
本発明の化合物を、組成物に混合するか、または加えると、溶液、懸濁物、エマルションなどが生成され得る。得られる組成物の形態は、目的の投与形態、および選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を含む多くの因子によって変わる。治療する疾患を軽減するのに必要な有効濃度を、経験によって決定することができる。
本発明の組成物は、任意で、ヒトおよび動物に単位投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、吸入用の乾燥粉末、顆粒、非経口投与用の滅菌溶液または滅菌懸濁物、および経口用の溶液または懸濁物、適切な量の上述の化合物、特に、医薬的に許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含有する油−水エマルションで投与するために提供される。医薬的に治療するのに活性な化合物およびその誘導体は、典型的に、単位投薬形態または複数回投薬形態で配合され、投与される。単位投薬形態は、本明細書で使用する場合、ヒト対象および動物対象に適し、当該技術分野で知られているように個々に包装された、物理的に別個な単位を指す。それぞれの単位投薬量は、必要な医薬担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて、所望な治療効果を得るのに十分な、治療に活性な化合物を所定量含有する。単位投薬形態の例としては、錠剤またはカプセルが個別に包装された、アンプルおよびシリンジが挙げられる。単位投薬形態は、一部分を投与してもよく、または複数回にわけて投与してもよい。複数回投薬形態は、同じ単位投薬形態を、１個の容器に複数個入れ、別個の単位投薬形態で投与するものである。複数回投薬形態の例としては、錠剤またはカプセルが入ったバイアル、瓶、または数パイントまたは数ガロン入った瓶が挙げられる。従って、複数回投薬形態は、複数個の単位投薬量が、それぞれ包装で分けられていない。
組成物は、本発明の１つ以上の化合物に加え、希釈剤、例えば、ラクトース、ショ糖、二リン酸カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク；および結合剤、例えば、デンプン、天然ゴム、例えば、アカシアゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびセルロース誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に知られているような結合剤を含んでいてもよい。医薬として投与可能な液体組成物は、例えば、上に定義した活性化合物と、任意の医薬アジュバントとを、例えば、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体に溶解し、分散し、または他の方法で混合し、溶液または懸濁物を調製することによって調製することができる。所望により、投与する医薬組成物は、少量の補助基質、例えば、湿潤剤、乳化剤または可溶化剤、ｐＨ緩衝化剤など、例えば、アセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤を含んでいてもよい。このような投薬形態を実際に調製する方法は、当該技術分野で知られているか、または当業者には明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照。投与する組成物または配合物は、いかなる場合でも、ｉｎ ｖｉｖｏでキナーゼ活性を低下させるのに十分な量の本発明の阻害剤を含有し、これによって、対象の疾患状態を治療する。
投薬形態または組成物は、任意で、本発明の１つ以上の化合物を、０．００５％〜１００％（ｗ／ｗ）含み、残りを本明細書に記載したさらなる物質とすることができる。経口投与の場合、医薬的に許容される組成物は、任意で、１つ以上の一般的に使用する任意の賦形剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ショ糖、炭酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルクを含んでいてもよい。このような組成物としては、溶液、懸濁物、錠剤、カプセル、粉末、吸入用の乾燥粉末および徐放性配合物、例えば、限定されないが、インプラントまたはマイクロカプセルに入った送達システム、および生分解性で生体適合性のポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが挙げられる。これらの配合物を調製する方法は、当業者に知られている。組成物は、任意で、１つ以上のキナーゼ阻害剤を０．０１％〜１００％（ｗ／ｗ）、任意で、０．１〜９５％、任意で、１〜９５％含有していてもよい。
阻害剤の塩、好ましくは、ナトリウム塩は、化合物が体内から迅速に排泄されてしまうのを防ぐ担体、例えば、持続放出型の配合物またはコーティングを用いて調製してもよい。配合物は、所望な性質をあわせもつように、他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
（経口投与用配合物）
経口医薬投薬形態は、固体、ゲルまたは液体であってもよい。固体投薬形態の例としては、限定されないが、錠剤、カプセル、顆粒および粒の大きな粉末が挙げられる。経口用錠剤のさらに具体的な例としては、圧縮したチュアブルタイプの薬用キャンディー、および腸溶性コーティングされた錠剤、糖衣錠またはフィルムコーティングされた錠剤であり得る。カプセルの例としては、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒および粉末は、発泡性の形態であってもよいし、非発泡性の形態であってもよい。それぞれ、当該技術分野で既知の他の成分と組み合わせてもよい。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、固体投薬形態、好ましくは、カプセルまたは錠剤として提供される。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは、任意で、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、および香味剤のうち、１つ以上の成分、または同様の性質を有する化合物を含有してもよい。
使用可能な結合剤の例としては、限定されないが、微結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液（ａｃａｃｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、ゼラチン溶液、ショ糖およびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
使用可能な滑沢剤の例としては、限定されないが、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が挙げられる。
使用可能な希釈剤の例としては、限定されないが、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。
使用可能な流動促進剤の例としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
使用可能な崩壊剤の例としては、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
使用可能な着色剤の例としては、限定されないが、承認され、認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれか、その混合物、およびアルミニウム水和物で懸濁した水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素が挙げられる。
使用可能な甘味剤の例としては、限定されないが、ショ糖、乳糖、マンニトールおよび人工甘味剤、例えば、シクラメートおよびサッカリン、および任意の数のスプレー乾燥した香味物が挙げられる。
使用可能な香味剤の例としては、限定されないが、果物などの植物から抽出された天然香料および好ましい感覚を与える化合物の合成混合物、例えば、限定されないが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルが挙げられる。
使用可能な湿潤剤の例としては、限定されないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用可能な制吐性コーティングの例としては、限定されないが、脂肪酸、脂質、ワックス、シェラック、アンモニア処理されたシェラックおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
使用可能なフィルムコーティングの例としては、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。
経口投与が望ましい場合、この化合物の塩は、任意で、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物で提供されてもよい。例えば、この組成物は、胃の中で完全性を維持し、腸で活性な化合物を放出する腸溶性コーティングされた状態で配合することができる。さらに、この組成物は、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて配合されてもよい。
単位投薬形態がカプセルである場合、カプセルは、任意で、脂肪族油のような液体担体をさらに含んでいてもよい。さらに、単位投薬形態は、任意で、この投薬単位の物理的形態を改変する種々の他の物質、例えば、糖および他の腸溶性薬剤のコーティングをさらに含んでいてもよい。
本発明の化合物を、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウエハース、スプリンクル、チューイングガムなどの成分として投与してもよい。シロップは、任意で、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖と、特定の防腐剤、染料および着色剤および香味物とを含んでいてもよい。
本発明の化合物を、望ましい作用を損なわない他の活性物質と混合するか、または望ましい作用を補強する物質、例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤と混合してもよい。例えば、化合物を喘息または高血圧を治療するのに使用する場合、それぞれ、他の気管支拡張剤および血圧降下剤とともに使用してもよい。
本発明の化合物を含む錠剤に含まれてもよい医薬的に許容される担体の例としては、限定されないが、結合剤、滑沢剤、利尿剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤が挙げられる。腸溶性コーティングされた錠剤は、腸溶性コーティングによって、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸で溶解または崩壊する。糖衣錠は、医薬的に許容される基質の異なる層が適用された、圧縮錠剤であってもよい。フィルムコーティングされた錠剤は、ポリマーまたは他の適切なコーティングでコーティングされた圧縮錠剤であってもよい。複数回圧縮された錠剤は、先に示した医薬的に許容される基質を利用し、２回以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤であってもよい。さらに、錠剤に、着色剤を使用してもよい。香味剤および甘味剤を錠剤に使用してもよく、香味剤および甘味剤は、チュワブル錠剤および薬用キャンディーを作成するのに特に有用である。
使用可能な経口用液体投薬形態の例としては、限定されないが、水溶液、エマルション、懸濁物、溶液および／または非発泡性顆粒から再構築された懸濁物、および発泡性顆粒から再構築された発泡性製剤が挙げられる。
使用可能な水溶液の例としては、限定されないが、エリキシルおよびシロップが挙げられる。本明細書で使用される場合、エリキシルとは、透明で甘い含水アルコール製剤を指す。エリキシルで使用可能な医薬的に許容される担体としては、限定されないが、溶媒が挙げられる。使用可能な溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。本明細書で使用される場合、シロップとは、糖、例えば、ショ糖の濃縮水溶液を指す。シロップは、任意で、防腐剤を含んでいてもよい。
エマルションとは、ある液体を、別の液体に小さな球の形態で分散させた二相系を指す。エマルションは、任意で、水中油エマルションであってもよいし、油中水エマルションであってもよい。エマルションで使用可能な医薬的に許容される担体の例としては、限定されないが、非水系液体、乳化剤および防腐剤が挙げられる。
非発泡性顆粒で使用し、経口用液体投薬形態に再構築可能な、医薬的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が挙げられる。
発泡性顆粒で使用し、経口用液体投薬形態に再構築可能な、医薬的に許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
着色剤および香味剤を、任意で、上述のすべての投薬形態で使用してもよい。
使用可能な防腐剤の特定の例としては、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
エマルションで使用可能な非水系液体の特定の例としては、鉱物油および綿実油が挙げられる。
使用可能な乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートのような界面活性剤が挙げられる。
使用可能な懸濁剤の特定の例としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびショ糖が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン、人工甘味剤、例えば、サイクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンが挙げられる。
使用可能な湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
使用可能な有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
発泡性組成物で使用可能な二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認済の水溶性ＦＤ染料およびＣ染料、およびこれらの混合物が挙げられる。
使用可能な香味剤の特定の例としては、植物および果実から抽出した天然香味剤、好ましい風味の感覚を与える化合物の合成混合物が挙げられる。
固体投薬形態のために、例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドの溶液または懸濁物を、好ましくは、ゼラチンカプセルに入れる。このような溶液、およびこの溶液の調製法および包み方は、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５に開示されている。液体投薬形態の場合、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分な量の医薬的に許容される液体担体、例えば、水で希釈し、投与する際に測定しやすいようにしてもよい。
あるいは、経口用の液体配合物または半固体配合物は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）および他のこのような担体に溶解するか、または分散し、この溶液または懸濁物を硬質または軟質のゼラチンカプセルシェルに入れることによって調製してもよい。他の有用な配合物としては、米国再発行特許Ｒｅ ２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に記載されているものが挙げられる。
（注射剤、溶液およびエマルション）
さらに、本発明は、本発明の化合物を非経口投与、一般的に、皮下注射、筋肉注射または静脈注射によって投与するように設計された組成物に関する。注射剤は、任意の従来の形態、例えば、液体の溶液または懸濁物、注射前に液体を用いて溶液または懸濁物にするのに適した固体の形態、またはエマルションとして調製してもよい。
本発明の注射剤と組み合わせて使用可能な賦形剤の例としては、限定されないが、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールが挙げられる。注射用組成物は、任意で、毒性のない補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、安定化剤、溶解度向上剤、および他のこのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンを少量含んでいてもよい。一定量の投薬が維持されるような、持続放出性の系または徐放性の系を移植すること（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、本発明で考慮される。この非経口組成物に含まれる活性化合物の割合は、その化合物の特定の性質、および化合物の活性および対象の必要に大きく依存する。
配合物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、注射用の滅菌溶液、滅菌済の可溶性乾燥製品、例えば、使用直前に溶媒と組み合わせるように設計されている、本明細書に記載した凍結乾燥した粉末、皮下注射用錠剤を含む、注射用に設計されている滅菌懸濁物、使用直前にビヒクルと組み合わせるように設計されている、滅菌済の不溶性乾燥製品、および滅菌エマルションが挙げられる。溶液は、水系であってもよいし、非水系であってもよい。
静脈内投与する場合、適切な担体の例としては、限定されないが、生理食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）、および増粘剤および可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む溶液が挙げられる。
非経口製剤で任意で使用可能な、医薬的に許容される担体の例としては、限定されないが、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌薬、等張化剤、バッファ、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート化剤、および他の医薬的に許容される物質が挙げられる。
任意で使用可能な水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が挙げられる。
任意で使用可能な非水性非経口ビヒクルの例としては、植物由来の固定化油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナツ油が挙げられる。
静菌性濃縮物または静真菌性濃縮物中に存在する抗菌剤を、特に、製剤が、複数回投与用容器に詰められ、保存され、等量ずつ複数回取り出されるように設計されている場合に、非経口製剤に添加してもよい。使用可能な抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
使用可能な等張剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。使用可能な緩衝化剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。使用可能な酸化防止剤の例としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。使用可能な局所麻酔薬の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。使用可能な懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。使用可能な乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
さらに、医薬担体は、任意で、水混和性ビヒクルについては、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、ｐＨ調整のために、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸を含んでいてもよい。
非経口製剤中のキナーゼ阻害剤の濃度は、注射剤によって、所望の薬理学的効果を生じるのに十分な医薬的に有効な量が投与されるように、調節できる。使用すべき実際の濃度および／または投薬量は、当該分野で知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
単位投与用非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針が付いたシリンジに詰められていてもよい。非経口投与用のすべての製剤は、当該分野で知られ、実践されているように、滅菌されたものであるべきである。
注射剤は、局所投与用に設計されていてもよいし、全身投与用に設計されていてもよい。典型的には、治療的に有効な投薬量は、１つ以上の処置される組織に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、好ましくは１％ｗ／ｗを超える濃度のキナーゼ阻害剤を含むように配合される。阻害剤は、一度に投与されてもよいし、所定の時間間隔で、投与されるべき多数のより少量の用量に分けてもよい。正確な投薬量および治療の持続時間は、組成物が非経口投与される部位、担体、および、公知の試験プロトコールを用いて実験的に決定されるか、またはｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験データからの外挿によって決定され得る他の変数の関数であることが理解される。濃度および投薬量の値はまた、治療される個体の年齢によって変化し得ることに留意すべきである。いかなる特定の対象においても、個々の必要性や、配合物の投与を管理または監督する人物の専門的な判断に従って、具体的な投薬計画を経時的に調整する必要性があり得ることをさらに理解するべきである。従って、本明細書中に記載した濃度範囲は、例示的なものであることが意図され、特許請求の範囲に記載の配合物の範囲または実施を制限しないことが意図される。
キナーゼ阻害剤は、任意で、微粉末化された形態または他の適切な形態で懸濁されていてもよく、または、より可溶性の活性製品を製造するために誘導体化されていてもよく、またはプロドラッグを製造するために誘導体化されていてもよい。得られる混合物の形態は、意図した投与態様および選択した担体またはビヒクル中での化合物の溶解度を含む多くの因子に依存する。有効な濃度は、疾患状態の症状を改善するのに十分であり、実験的に決定されうる。
（凍結乾燥粉末）
さらに、本発明の組成物は、溶液、エマルションおよび他の混合物として投与するために再構築可能な凍結乾燥粉末として調製してもよい。凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとして配合されてもよい。
滅菌した凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、当該化合物を溶解することによって調製してもよい。その後、溶液を滅菌濾過し、次いで、当業者に公知の標準条件下で凍結乾燥することによって、所望の配合物が得られる。簡潔に説明すると、凍結乾燥粉末は、任意で、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖または他の適切な薬剤を、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％、適切なバッファ、例えば、クエン酸塩、ナトリウムまたはカリウムのリン酸塩あるいは当業者に公知の他のこの種のバッファ、典型的には、ほぼ中性のｐＨであるバッファに溶解することによって調製され得る。次いで、得られた混合物に、キナーゼ阻害剤を、好ましくは室温を超える温度で、より好ましくは約３０〜３５℃で添加し、溶解するまで撹拌する。得られる混合物を、所望の濃度になるまで、さらなるバッファを添加することによって希釈する。得られる混合物を、滅菌濾過するか、または、微粒子を取り除き、確実に滅菌するために処理し、凍結乾燥用のバイアル中に分ける。各バイアルは、阻害剤を１回分の投薬量含有していてもよいし、または複数回の投薬量含有していてもよい。
（局所投与）
さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、局所混合物として投与されてもよい。局所混合物は、局所投与および全身投与に使用されてもよい。得られる混合物は、溶液、懸濁物、エマルションなどであってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルション、溶液、エリキシル、ローション、懸濁物、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適した任意の他の配合物になるように配合される。
キナーゼ阻害剤は、局所適用、例えば、吸入によるためのエアロゾルになるように配合されてもよい（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照。これらは、炎症性疾患、特に喘息を治療するのに有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道へ投与するための配合物は、噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態であってもよく、または、単独で、または乳糖などの不活性担体と組み合わせた吸入用の微細粉末であってもよい。このような場合、製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
さらに、上述の阻害剤は、局所適用（ｌｏｃａｌまたはｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）のために、例えば、皮膚および粘膜、例えば、眼への適用、または大槽内もしくは髄腔内への適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態になるように配合されてもよい。局所投与は、経皮送達を想定しており、眼または粘膜への投与、または吸入療法も想定している。または、キナーゼ阻害剤単独、または他の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせたキナーゼ阻害剤の点鼻液を投与してもよい。
（他の投与経路用の配合物）
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路、例えば、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与を用いてもよい。例えば、直腸投与用の医薬投薬形態は、全身に効果をもたらすために、直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。直腸坐剤は、本明細書中で使用され、体温で融解または軟化し、１種以上の薬理学的または治療的に活性な成分を放出する、直腸内に挿入するための固形物を意味する。直腸坐剤で利用される医薬的に許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせを用いてもよい。坐剤の融点を上昇させるための薬剤としては、鯨ロウおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法によるか、または成形によって調製されてもよい。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用の錠剤およびカプセルは、経口投与用の配合物の場合と同じ医薬的に許容される基質を使用し、同じ方法によって、製造されてもよい。
（配合物の例）
以下は、任意で、本発明の化合物とともに使用してもよい、経口配合物、静脈用配合物および錠剤の特定の例である。これらの配合物は、使用される特定の化合物および製剤を使用すべきである適応症に応じて変わることを注記しておく。

経口配合物
本発明の化合物 １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物 １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム １８ｍｇ
香味料
水 １００ｍＬにするのに適した量

静脈用配合物
本発明の化合物 ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物 等張性にするのに適した量
クエン酸一水和物 １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム ０．１８ｍｇ
注射用水 １．０ｍＬにするのに適した量

錠剤配合物
本発明の化合物 １％
微晶質セルロース ７３％
ステアリン酸 ２５％
コロイド状シリカ １％
（キナーゼ阻害剤を含むキット）
さらに、本発明は、キナーゼと関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製造物の部品に関する。疾患は、病態および／または症状を左右する活性をキナーゼが保持しているような、すべての状態を包含することを意図していることを注記しておく。
ある実施形態では、使用説明書とともに、少なくとも１種の本発明の阻害剤を含む組成物を含む、キットが提供される。この使用説明書は、上述の組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法に関する指示が示されていてもよい。キットは、包装材料を含んでいてもよい。包装材料は、組成物を入れる容器を含んでいてもよい。キットは、任意で、さらなる要素、例えば、組成物を投与するためのシリンジを含んでいてもよい。キットは、組成物を単回投薬形態または複数回投薬形態で含んでいてもよい。
別の実施形態では、本発明の少なくとも１つの阻害剤を含む組成物を包装材料と組み合わせて含む、製造物の部品を提供する。包装材料は、組成物を入れる容器を含んでいてもよい。容器は、任意で、組成物を投与すべき疾患の状態、保存に関する情報、投薬に関する情報および／または組成物を投与する方法に関する指示を示すラベルを備えていてもよい。キットは、任意で、さらなる要素、例えば、組成物を投与するためのシリンジを含んでいてもよい。キットは、組成物を単回投薬形態または複数回投薬形態で含んでいてもよい。
本発明のキットおよび製造物の部品で使用される包装材料は、複数の小分けした容器（例えば、小分けしたボトルまたは小分けした小さなホイルの包み）を形成していてもよいことを注記しておく。容器は、医薬的に許容される材料で作られた、当該技術分野で知られている任意の昔からある形状または形態、例えば、紙または段ボールの箱、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再封止可能なバッグ（例えば、異なる容器に移すための錠剤の「詰め替え品」を保持するためのもの）、または治療計画に従ってパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパックであってもよい。使用する容器は、関連する実際の投薬形態に依存する。例えば、昔からよくある段ボール箱は、一般的には、液体懸濁物を保持するためには使用されないであろう。単一投薬形態を市販するための１個の包装材料中で、２個以上の容器を一緒に使用することは実現可能である。例えば、錠剤がボトルに入っており、ボトルが箱の中に入っていてもよい。典型的には、キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。当該キット形態は、異なる投薬形態（例えば、経口、局所、経皮および非経口）で、異なる時間間隔で別個の成分を投与する場合、または処方する医師は、組み合わせの個々の成分を滴定することを望む場合、特に有益である。
本発明のキットのある特定の例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業でよく知られており、医薬の単位投薬形態（錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、凹部がプラスチックホイルに形成される。当該凹部は、詰められるべき個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または、複数の詰められるべき錠剤および／またはカプセルに合うようなサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルが当該凹部に適宜配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは逆方向にあるホイル面のプラスチックホイルに対して封止される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間の凹部に、所望に応じ、個別に封止されるかまたは集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力をかけることによって、シートの凹部の場所に開口部が形成されることにより、ブリスターパックから錠剤またはカプセルを取り出すことができる強度である。次いで、錠剤またはカプセルを、当該開口部を介して取り出すことができる。
キットの別の特定の実施形態は、意図した使用順序で１日分の量を一度に分注するように設計された分注器である。好ましくは、分注器は、投薬計画に対する遵守をさらに促進するために、記憶を助けるしくみが備えられる。そのような記憶を助けるしくみの例は、分注した１日分の量の数を示すメカニカルカウンタである。そのような記憶を助けるしくみの別の例は、液晶画面と一緒になった電池式のマイクロチップメモリ、または、例えば、最後に１日分の量を摂取した日付を読み上げ、および／または次の用量を摂取すべき日付を思い出させる可聴式のリマインダーシグナルである。
（投薬量、宿主および安全性）
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、種々の対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物）に対し、ＰＬＫ阻害剤として有用である。最適投薬量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用する特定の化合物の特定の性質のような条件によって変わり得る。一般的に、成人（体重約６０ｋｇ）に経口投与するための１日投薬量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇである。この１日投薬量を、１回の投与で与えてもよいし、１日に複数回（例えば、２回または３回）に分けて与えてもよいことが理解されるであろう。
（組み合わせ治療）
非常に多くの治療薬剤は、本発明のキナーゼ阻害剤と組み合わせると、相加的または相乗的な治療効果を有し得る。例えば、（１）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬剤の治療効果を高めるために、（２）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬剤によって生じる副作用を減らすために、および／または（３）本発明の１つ以上の化合物および／または１つ以上の他の治療薬剤の有効投薬量を減らすために、本発明の１つ以上の化合物と、１つ以上の他の治療薬剤とを含む組み合わせ治療を使用してもよい。例えば、このような他の治療薬剤を、相加効果または相乗効果が得られるようにキナーゼ阻害剤と混合し、望ましくない細胞増殖（例えば、望ましくない良性腫瘍の状態または腫瘍の成長で生じる不適切な細胞増殖）を抑制し得る。
ある実施形態では、細胞を、本発明の化合物と、抗増殖剤とを組み合わせたもので処理する工程を含む、細胞増殖性疾患の状態を治療する方法が提供される。ここで、細胞を抗増殖剤で処理する前、処理するのと同時、および／または処理した後に、細胞を、本発明の化合物で処理する。この方法を、本明細書で組み合わせ治療と呼ぶ。ある薬剤で処理した後に、別の薬剤で処理することを、本明細書では、継続治療と呼び、これらの薬剤を同時に投与する場合も含む。この組み合わせ治療は、これらの薬剤を互いに前後して投与する場合（継続治療）、およびこれらの薬剤を同時に投与する場合の両方を含むことを注記しておく。
キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用可能な治療薬剤の例としては、限定されないが、抗癌剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗薬、ホルモン剤、植物由来の薬剤、および生物製剤が挙げられる。
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置換する能力を有する多官能化合物である。アルキル化剤の例としては、限定されないが、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ステレプトゾシン）、非古典的なアルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチンおよびシスプラチン）が挙げられる。これらの化合物は、リン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）基、カルボキシル基、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物はイオン化し、感度の高い核酸およびタンパク質に結合する正に荷電したイオンを生じ、これによって、細胞周期が停止し、および／または細胞を死に至らしめる。キナーゼ阻害剤と、アルキル化剤とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、これらの化学治療薬と関連する副作用を低減させ得る。
抗生物質製剤は、天然産物を改変することによって、抗生物質に似た様式で産生される薬物群である。抗生物質の例としては、限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられる。これらの抗生物質製剤は、異なる細胞要素を標的とすることにより、細胞の成長を妨害する。例えば、アントラサイクリンは、一般的に、転写に活性なＤＮＡ領域で、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ作用に干渉し、それによりＤＮＡ鎖の切断をもたらすと考えられている。ブレオマイシンは、一般的に、鉄とキレートを形成し、活性化した錯体を生成し、この錯体がＤＮＡ塩基に結合し、鎖を切断して細胞を死に至らしめると考えられている。キナーゼ阻害剤と、抗生物質製剤とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、これらの化学治療薬と関連する副作用を低減させ得る。
代謝拮抗薬は、癌細胞の生理および増殖に対して重要な代謝プロセスを妨害する薬物群である。癌細胞を積極的に増殖させるには、大量の核酸、タンパク質、脂質および他の細胞の必須構成要素を連続的に合成する必要がある。多くの代謝拮抗薬は、プリンヌクレオシドまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはＤＮＡを複製する酵素を阻害する。ある種の代謝拮抗薬は、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成および／またはアミノ酸の代謝およびタンパク質の合成も妨害する。細胞の必須構成要素の合成を妨害することによって、代謝拮抗薬は、癌細胞の成長を遅らせるか、または停止させることができる。代謝拮抗薬の例としては、限定されないが、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンが挙げられる。キナーゼ阻害剤と、代謝拮抗薬とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、これらの化学治療薬と関連する副作用を低減させ得る。
ホルモン剤は、標的臓器の成長または進行を調節する薬物群である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイドおよび性ステロイド誘導体、およびこれらのアナログであり、例えば、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチンがある。これらのホルモン剤は、性ステロイド受容体のアンタゴニストとして作用し、受容体の発現を下方修正し、重要な遺伝子の転写を下方修正し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンである。キナーゼ阻害剤と、ホルモン剤とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、これらの化学治療薬と関連する副作用を低減させ得る。
植物由来の薬剤は、植物から誘導されたか、またはその物質の分子構造に基づいて改変された薬物群である。植物由来の薬剤の例としては、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキセン（例えば、パクリタキセル、およびドセタキセル）が挙げられる。これらの植物由来の薬剤は、一般的には、チューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡ鎖を切断することによってＤＮＡ合成を妨害すると考えられている。キナーゼ阻害剤と、植物由来の薬剤とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、これらの化学治療薬と関連する副作用を低減させ得る。
生物製剤は、単独で使用した場合、または化学療法および／または放射線治療と併用した場合に、癌／腫瘍の縮小を誘発する生体分子である。生物製剤の例としては、免疫調節タンパク質、例えば、サイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制因子遺伝子、および癌ワクチンが挙げられる。キナーゼ阻害剤と、生物製剤とを含む組み合わせ治療は、癌に対して相乗的な治療効果を有し、患者の発癌シグナルに対する免疫応答を高め、これらの化学治療薬と関連する潜在的な副作用を低減させ得る。
サイトカインは、大きな免疫調節活性を有している。いくつかのサイトカイン（例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン）は抗腫瘍活性を示し、そして転移性の腎細胞癌および転移性の悪性黒色腫を有している患者の処置について承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞によって媒介される免疫応答の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己との間を区別する細胞によって媒介される免疫応答の結果と考えられている。キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用可能なインターロイキンの例としては、限定されないが、インターロイキン２（ＩＬ−２）およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられる。
インターフェロンには、２３種類以上の関連するサブタイプが含まれ、これらは重複する活性を有しており、すべてのＩＦＮサブタイプが、本発明の範囲に含まれる。ＩＦＮは、多くの固形悪性腫瘍および血液悪性疾患に対する活性が明らかにされており、後者は、特に感度が高いようである。
キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用可能な他のサイトカインとしては、血管生成および免疫機能に顕著な効果を発揮するサイトカインが挙げられる。このようなサイトカインの例としては、限定されないが、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられる。これらのサイトカインを、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用し、化学療法によって誘発される骨髄造血毒性を低減し得る。
サイトカイン以外の他の免疫調節剤を、キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用し、異常な細胞増殖を阻害し得る。このような免疫調節剤の例としては、限定されないが、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、および天然に存在するホルモンであるソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチドが挙げられる。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現する抗原（好ましくは、腫瘍特異的な抗原）に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を含むいくつかの乳房の腫瘍において過剰発現されるヒト表皮成長因子レセプター２（ＨＥＲ２）に対して惹起される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床的には、より進行性の疾患およびさらなる予後不良に関係している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、ＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現する腫瘍である転移性乳癌の患者の処置に、単剤として使用される。キナーゼ阻害剤と、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）とを含む組み合わせ治療は、腫瘍（特に、転移性癌）に対して相乗的な治療効果を有し得る。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）であり、これは、リンパ球上のＣＤ２０に対して惹起され、正常および悪性のＣＤ２０＋プレＢ細胞および成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、再発性または難治性の、悪性度が低いか、または濾胞性のＣＤ２０＋（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）の患者の処置に、単剤として使用される。キナーゼ阻害剤と、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）とを含む組み合わせ治療は、リンパ腫に対してだけではなく、他の形態または種類の悪性腫瘍に対して相乗的な治療効果を有し得る。
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、従って、新生物の発達を妨げるように機能する遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子の中で変異が起こると、細胞が、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視し、これによって、細胞周期のチェックポイントを乗り越え、制御された細胞増殖から癌に変わる速度が速くなる。腫瘍抑制遺伝子の例としては、限定されないが、Ｄｕｃ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられる。
ＤＰＣ４は膵臓癌に関係しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与している。ＮＦ−１は、細胞質の阻害タンパク質であるＲａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫、ならびに骨髄性白血病に関係している。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、神経鞘腫、および上衣腫に関係している核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨の癌、膀胱癌、小細胞性肺癌、および乳癌に関係している。ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導することが可能なｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の変異および／または反応低下は、広範囲の癌において見出される。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関係している。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関係しており、ＢＲＣＡ２は乳癌に関係している。腫瘍抑制遺伝子を、腫瘍抑制機能を発揮する腫瘍細胞に運ぶことができる。キナーゼ阻害剤と、腫瘍抑制遺伝子とを含む組み合わせ治療は、種々の形態の癌を患う患者に対して相乗的な治療効果を有し得る。
癌ワクチンは、腫瘍に対する体の特異的な免疫応答を誘導する薬剤のグループである。研究および開発、ならびに臨床試験の段階にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に存在する構造（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）であり、正常な細胞には存在しないか、または比較的少ない。腫瘍細胞に極めて特有であるとの理由から、ＴＡＡは、ＴＡＡを認識し、破壊するための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌（例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌）によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられる。
ＴＡＡに対する免疫応答を強めるために、アジュバントを使用してもよい。アジュバントの例としては、限定されないが、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、エンドトキシンリポ多糖類、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および腫瘍によって誘発される抑制を低用量で減らすと考えられているシトキサンが挙げられる。
（キナーゼ阻害剤の調製）
本発明の化合物を合成するために、様々な方法を開発することができる。これらの化合物を合成するための代表的な方法を実施例で提供する。しかし、本発明の化合物を、他の人が考え出す他の合成経路によって合成し得ることも注記しておく。
本発明の特定の化合物が、特定の立体化学を当該化合物に与える他の原子への結合を持つ原子（例えば、キラル中心）を有することは、容易に理解されるだろう。本発明の化合物の合成によって、異なる立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）の混合物が得られるという結果を生じ得ることが理解される。特定の立体化学が明記されない限り、化合物の引用は、可能性のある異なる立体異性体のすべてを包含することを意図している。
異なる立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が、当該技術分野で知られている。例えば、化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーの化合物対を形成してもよい。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、ジアステレオマーを分離してもよい。さらに、エナンチオマー（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）を分割するために、分離可能な複合体を使用してもよい。ジアステレオマーは、典型的には、容易に分離可能なほど十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの非類似性を利用することによって、簡単に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するのに使用可能な技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
さらに、本発明の化合物を、この化合物の遊離塩基形態と、医薬的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることによって、医薬的に許容される酸付加塩として調製してもよい。あるいは、ある化合物の医薬的に許容される塩基付加塩を、当該化合物の遊離酸形態と、医薬的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることによって調製してもよい。化合物の医薬的に許容される塩の調製に適した無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基は、本明細書のの定義の章に記載されている。あるいは、化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて調製してもよい。
当該化合物の遊離酸または遊離塩基の形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基形態へと変換することができる。塩基付加塩形態の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸へと変換することができる。
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、ほぼ０℃で、酸化されていない形態の化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸など）で処理することによって、調製することができる。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製することができる。
酸化されていない形態の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０〜８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）で処理することによって、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
上述の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、ｐ．１９８５を参照）。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）と反応させることによって、調製することができる。
化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の形成およびその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．１９９９に記載されている。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に調製されるか、または、本発明のプロセスの間に形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、ダイオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を用いて、水性／有機性溶媒の混合物からの再結晶により簡便に調製され得る。
さらに、本発明の化合物は、上述の化合物のラセミ混合物を、光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマー化合物対を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離可能な複合体が好ましい（例えば、結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を持ち、これらの非類似性を利用することによって、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤とともに、ラセミ化を生じないであろう任意の実用的な手段によって回収される。そのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に記載されている。
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび例で使用される記号および慣習は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。アミノ酸残基を指定するために、一般的に標準的な一文字または三文字の省略形を使用し、他の意味であると記載されていない限り、Ｌ−配置であると考えられる。他の意味であると記載されていない限り、すべての出発物質は、商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の省略語を、実施例および明細書全体にわたって使用し得る。
Figure 0005372939
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対するすべての参照は、ジエチルエーテルに対するものであり、塩水は、ＮａＣｌの飽和水溶液のことをいう。他の意味であると記載されていない限り、すべての温度は℃（摂氏温度）で表されている。他の意味であると記載されていない限り、すべての反応は、ＲＴで、不活性雰囲気下で行う。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表されている。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表される。
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度データは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ＭＳシングル四重極型システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。
これらの化合物の調製に使用される出発物質および試薬は、商業的供給者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ （Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５ ａｎｄ ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９のような標準的参考文献に記載される手順に従って、当業者に周知の方法によって調製されてもよい。
本願全体にわたり引用されるすべての文献の全開示内容は本明細書に援用される。
（本発明の化合物の合成スキーム）
本発明の化合物を、以下に示す反応スキームに従って合成することができる。他の反応スキームも、当業者なら容易に考え出し得る。反応収率を最適化するために、種々の異なる溶媒、温度および他の反応条件を変えてもよいことも理解されるべきである。
本明細書で以下に記載する反応では、最終生成物で望ましい反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基が、反応中に望ましくない関与をすることを避けるために、保護することが必要な場合がある。従来の保護基を、標準的な実務に従って使用してもよく、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１を参照。
本発明の化合物を製造する一般的な合成経路を以下のスキームに示す。
スキーム１：
Figure 0005372939
スキーム１を参照すると、例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたはシアノホウ化水素ナトリウムを用い、化合物１Ｂを化合物１Ａで還元的アミノ化することによって、化合物Ｃが得られる。特定の実施形態では、Ｚ１は、ＭｅまたはＥｔであり、Ｒ６は、シクロペンチル、イソプロピルであるか、またはＹのＲ２またはＲ３に対する２〜６員アルキル架橋であり、ＹのＲ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、または２〜６員アルキル架橋である。他の特定の実施形態では、化合物１Ｂは、シクロペンタノン、シクロヘキサノンまたはケトンである。
スキーム２：
Figure 0005372939
スキーム２を参照すると、化合物Ｃは、化合物２Ａ（すなわち、アクリル酸エチル）と、化合物２Ｂ（すなわち、シクロプロピルアミンまたはシクロペンチルアミン）とをＭｉｃｈａｅｌ付加させた後、Ｒ５−Ｚ３でアルキル化することによって調製される。
スキーム３：
Figure 0005372939
スキーム３を参照すると、化合物３Ｂ（すなわち、シクロプロピルアミンまたはシクロペンチルアミン）を用い、塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３）およびヨウ化ナトリウム存在下、化合物３Ａを化合物Ｃに変換する。
スキーム４：
Figure 0005372939
スキーム４を参照すると、塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３またはジイソプロピルエチルアミン）存在下、化合物Ｃを化合物４Ａで処理し、化合物４Ｂを得る。化合物４Ｂを還元鉄を用いて還元し、次いで環化反応させることによって変換し、化合物４Ｃを得る。化合物４Ｅは、化合物４Ｃを化合物４Ｄ（例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨードメタン））でＮ−アルキル化することによって調製される。触媒量の酸（すなわち、濃ＨＣｌまたは塩化ピリジニウム）（約０．１〜１０当量）存在下、化合物４Ｅを化合物４Ｆで処理し、化合物４Ｇを得る。化合物４Ｆは、最終生成物中に望ましいＲ７を有する化合物であるか、または最終生成物中に望ましいＲ７を生じる化合物である。
スキーム５：
Figure 0005372939
スキーム５を参照すると、塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３またはジイソプロピルエチルアミン）存在下、化合物Ｃを化合物５Ａで処理し、化合物５Ｂを得る。化合物５Ｂを還元鉄を用いて還元し、次いで環化反応させることによって変換し、化合物５Ｃを得る。化合物５Ｅは、化合物５Ｃをハロゲン化アルキル５Ｄ（すなわち、ヨードメタン）でＮ−アルキル化することによって調製される。触媒量の酸（すなわち、濃ＨＣｌまたは塩化ピリジニウム）存在下、化合物５Ｅを、アニリンまたはベンジルアミン（化合物５Ｆ、Ｌ＝ＣＨＲ１４）で処理し、化合物５Ｇを得る。
スキーム６：
Figure 0005372939
適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用い、化合物６Ａと、アミン（化合物６Ｂ、すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とカップリング反応させ、化合物６Ｃを得る。
スキーム７：
Figure 0005372939
スキーム７を参照すると、エタノール中、化合物７Ａをジベンジルアミン（７Ｂ）で処理し、７Ｃを得る。亜鉛粉末、トリメチルシリルクロリド存在下、α−ブロモ酢酸エチル（７Ｄ）と、７ＣとをＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応させ、化合物７Ｅを得て、パラジウム触媒（すなわち、炭素に付着したＰｄ（ＯＨ）２）存在下、この化合物７Ｅを水素化し、７Ｆを得る。例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを用い、化合物７Ｆをアルデヒドまたはケトン（すなわち、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン）で還元的アミノ化することによって、７Ｇを得る。塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３）存在下、化合物７Ｇを、置換ピリミジン７Ｈ（すなわち、２，４−ジクロロ ５−ニトロピリミジン）とＳＮＡｒ反応させて化合物７Ｉを得て、この化合物７Ｉを、金属／酸触媒（すなわち、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎ／ＨＣｌ）を用いて還元的に環化し、化合物７Ｊを得る。酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物７Ｊを、化合物７Ｋ（すなわち、４−アミノ ３−メトキシ安息香酸）とともに還流させ、化合物７Ｌを得て、この化合物７Ｌを、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とカップリングさせ、化合物７Ｍを得る。
化合物７Ｎを、アルキル化剤（すなわち、ヨウ化メチル）を用いてＮ−アルキル化し、化合物７Ｏを得る。酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、この化合物７Ｏを、化合物７Ｐ（すなわち、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸）ともに還流させ、化合物７Ｑを得て、この化合物７Ｑを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いてアミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）で処理し、化合物７Ｒを得る。
スキーム８：
Figure 0005372939
スキーム８を参照すると、メタノール中、化合物８Ａを塩基（すなわち、ナトリウムメトキシド）で処理し、化合物８Ｂを得て、この化合物８Ｂを、触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）存在下で水素化し、化合物８Ｃを得る。酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物８Ｄを化合物８Ｃと還流させ、化合物８Ｅを得る。適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用い、化合物８Ｅをアミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）と縮合させ、化合物８Ｆを得る。
スキーム９：
Figure 0005372939
スキーム９を参照すると、化合物９Ａを酸化剤（例えば、酢酸中の過ホウ酸ナトリウム）で処理して化合物９Ｂを得て、この化合物９Ｂを、メタノール中、塩基（すなわち、ＮａＯＭｅ）を用いてメチルエーテルに変換し、化合物９Ｃを得る。化合物９ＣをＣｕＣＮ存在下、求核置換反応させ、化合物９Ｄを得て、化合物９Ｄを、強酸（すなわち、濃ＨＣｌ）存在下、酸９Ｅに加水分解する。化合物９Ｅを、アルコール、例えば、メタノール中、触媒（すなわち、Ｐｄ／Ｃ）および酢酸存在下で水素化し、化合物９Ｆを得る。酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物９Ｆを化合物９Ｇとともに還流させ、化合物９Ｈを得る。化合物９Ｈを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いて、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）で処理し、化合物９Ｉを得る。
スキーム１０：
Figure 0005372939
スキーム１０を参照すると、化合物１０Ａを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いて、ピペラジン誘導体（すなわち、４−アミノピペラジン−１−カルボン酸ベンジル）とカップリングさせ、化合物１０Ｂを得る。アルコール中、触媒（すなわち、Ｐｄ−Ｃ）存在下、化合物１０Ｂを水素化してＣｂｚ基を脱保護し、化合物１０Ｃを得る。化合物１０Ｃを、塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミド存在下、ハロゲン化アルキル（すなわち、臭化エチルまたは臭化イソプロピル）を用いてアルキル化し、化合物１０Ｄを得る。
スキーム１１：
Figure 0005372939
スキーム１１を参照すると、アルキル化剤（すなわち、ヨウ化メチル）を用いて化合物７ＭをＯ−アルキル化し、化合物１１Ａを得る。
スキーム１２：
Figure 0005372939
スキーム１２を参照すると、化合物１２Ａを、強塩基（すなわち、鉱物油中、６０％ＮａＨ）存在下、アルキル化剤（すなわち、ヨードメタン）でアルキル化して化合物１２Ｂを得て、この化合物１２Ｂを、塩基性のＮＨ３エタノール溶液媒体中、触媒（すなわち、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３）存在下で水素化することによってアミン１２Ｃに還元する。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを用い、化合物１２Ｃをアルデヒドまたはケトン（すなわち、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン）で還元的アミノ化することによって、１２Ｄを得る。塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３）存在下、化合物１２Ｄを、１２Ｅ（すなわち、２，４−ジクロロ ５−ニトロピリミジン）とＳＮＡｒ反応させて化合物１２Ｆを得て、この化合物１２Ｆを、酢酸中の金属／酸触媒（すなわち、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎ／ＨＣｌ）を用いて還元的に環化し、化合物１２Ｇを得る。化合物１２Ｇを、ハロゲン化アルキル（すなわち、ヨードメタン）でアルキル化し、化合物１２Ｈを得る。イソプロパノール中、酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物１２Ｈを化合物１２Ｉとともに還流させ、化合物１２Ｊを得て、この化合物１２Ｊを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いて、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とカップリングさせ、化合物１２Ｋを得る。
スキーム１３：
Figure 0005372939
スキーム１３を参照すると、還流条件下、１３Ａをホルムアルデヒドおよびジメチルアミンで処理すると、１３Ｂを調製することができる。１３Ｂをメチルエステル１３Ｃに変換した後、二重結合を酸化してエポキシド１３Ｄを得て、このエポキシド１３Ｄを、アルキルアミンでアミノアルコール１３Ｅに変換する。二級の基をベンジル基で保護した後、ヒドロキシル基をフッ化物１３Ｇに変換することができる。触媒的水素化によって１３Ｇを脱保護して１３Ｈを得て、この１３Ｈを、塩基存在下１３Ｉでさらに処理し、１３Ｊを得る。酸性加熱条件で、ニトロ基を還元剤で還元すると、化合物１３Ｋを簡単に得ることができる。化合物１３ＫをＲ２−Ｚ４（すなわち、ヨードメタン）でＮ−アルキル化することによって、化合物１３Ｌを調製する。触媒量の酸（すなわち、濃ＨＣｌまたは塩化ピリジニウム）存在下、化合物１３Ｌを、アニリンまたはベンジルアミンで処理し、化合物１３Ｎを得る。化合物１３Ｎと、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いてカップリング反応させ、化合物１３Ｏを得る。
スキーム１４：
Figure 0005372939
スキーム１４を参照すると、化合物１４Ａを、塩基（すなわち、ＬＤＡ）存在下、アセトアルデヒドで処理し、１４Ｂを得る。次いで、１４Ｂのヒドロキシル基を低温でメシル化し、塩基（すなわち、ＮａＨ）で処理し、脱離生成物である化合物１４Ｃを得る。冷却条件で、化合物１４Ｃを、例えば、ＬＤＡのような塩基の存在下、ハロゲン供給源１４Ｈ（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド）とさらに反応させ、ビニルフルオロ化合物１４Ｄを得る。イソプロパノール中、酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物１４Ｄを化合物１４Ｅとともに還流させ、化合物１４Ｆを得て、この化合物１４Ｆを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いて、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とカップリングさせ、化合物１４Ｇを得る。
スキーム１５：
Figure 0005372939
スキーム１５を参照すると、ＮＨ３／エタノールのような塩基性媒体を用い、触媒（すなわち、Ｒｈ−Ａｌ２Ｏ３）存在下、化合物１５Ａを水素化し、化合物１５Ｂを得る。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムの存在下、化合物１５Ｂを、アルデヒドまたはケトン（すなわち、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン）で還元的アミノ化することによって、１５Ｃを得る。塩基（すなわち、Ｋ２ＣＯ３）存在下、化合物１５Ｃを、１５Ｄ（すなわち、２，４−ジクロロ ５−ニトロピリミジン）とＳＮＡｒ反応させて化合物１５Ｅを得て、この化合物１５Ｅを、酢酸中の金属／酸触媒（すなわち、Ｆｅ／ＨＣｌまたはＳｎ／ＨＣｌ）を用いて還元的に環化し、化合物１５Ｆを得る。化合物１５Ｆを、ＤＭＡ中、塩基（すなわち、ＮａＨまたはｔ−ＢｕＯＫ）およびハロゲン化アルキル（すなわち、ヨードメタン）を用いてＮ−アルキル化し、化合物１５Ｇを得る。塩基（すなわち、ＢｕＬｉ）存在下、化合物１５Ｇを塩化オキサリルと反応させて化合物１５Ｈを得て、この化合物１５ＨをＣＢｒ４／ＰＰｈ３とさらに反応させ、化合物１５Ｉを得る。化合物１５Ｉを強塩基（すなわち、ＢｕＬｉ）と反応させ、化合物１５Ｊを得る。酸触媒（すなわち、濃ＨＣｌまたはＴｓＯＨ）存在下、化合物１５Ｊを化合物１５Ｋとともに還流させ、化合物１５Ｌを得て、この化合物１５Ｌを、適切なカップリング試薬（すなわち、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなど）を用いて、アミン（すなわち、メチルアミンまたは１−メチルピペリジン−４−アミン）とカップリングさせ、化合物１５Ｍを得る。最終化合物である化合物１５Ｍをキラル分離し、純粋なエナンチオマーを得る。
スキーム１６：
Figure 0005372939
スキーム１６を参照し、化合物１６Ａをチオール化試薬で処理し、化合物１６Ｂを得る。化合物１６Ｂを、１６Ｃであらわされるエタノールアミンと反応させ、アミジン化合物１６Ｄに変換する。化合物１６Ｄを酸化し、環化させることによって化合物１６Ｅを調製する。触媒量の酸（すなわち、濃ＨＣｌまたは塩化ピリジニウム）存在下、化合物１６Ｅを、アニリンまたはベンジルアミン（化合物１６Ｇ）で処理し、化合物１６Ｆを得る。
スキーム１７：
Figure 0005372939
化合物１７Ｂを得るために、二環化合物１７Ａを開環反応させることができる。特に、化合物１７Ａを塩基、例えば、ＮａＯＨにさらすと、環Ａが開環し、化合物１７Ｂを形成する。逆に、化合物１７Ｂを酸にさらすと、化合物１７Ａが生成する。従って、本発明の化合物を塩基と配合し、平衡を右に移動させるか、または酸と配合し、平衡を左に移動させるように配合可能であることが理解されるであろう。さらに、例えば、腸内で化合物１７Ｂを酸にさらすことによって、ｉｎ ｖｉｖｏで平衡に影響を与えることができる。
当該技術分野で既知の任意のさまざまな技術を用いて、キラル成分を分離し、精製することができる。例えば、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用い、キラル成分を精製することができる。ある特定の変形例では、キラル分析用ＳＦＣ／ＭＳ分析は、Ｂｅｒｇｅｒ ＦＣＭ １１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ １２００ ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｆｌｕｉｄ ｐｕｍｐ、Ｂｅｒｇｅｒ ＴＣＭ ２０００乾燥機およびＡｌｃｏｔｔ ７１８オートサンプラーを取り付けたＢｅｒｇｅｒ ＳＦＣデュアルポンプ流体制御モジュールからなるＢｅｒｇｅｒの分析用ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ、ＤＥ）を用いて行われる。ＢＩ−ＳＦＣ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョン３．４によって、この一体型システムを制御することができる。ＥＳＩインターフェースで陽イオンモードで操作する、Ｗａｔｒｅｒｓ ＺＱ ２０００検出器で検出することができ、スキャン範囲は、０．５秒／スキャンで２００〜８００Ｄａである。クロマトグラフィーによる分離は、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−ＨまたはＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）を用い、改質剤として１０〜４０％のメタノールを用い、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用いるか、または用いない条件で行うことができる。種々の任意の流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を１００ｂａｒに設定した状態で、１．５ｍＬ／分または３．５ｍＬ／分であってもよい。さらに、種々のサンプル注入条件を使用してもよく、例えば、サンプルは、濃度０．１ｍｇ／ｍＬで、メタノール５μＬまたは１０μＬで注入してもよい。
別の変形例では、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、サンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に入れる。特定の変形例では、分離する際の流速は、７０ｍＬ／分であってもよく、注入容積は２ｍＬまでであり、注入口の圧力は１３０ｂａｒに設定している。効率を高めるため、スタックドインジェクションを適用してもよい。
上述のそれぞれの反応手順または反応スキームでは、種々の置換を、本明細書の他の箇所で教示した種々の置換から選択してもよい。
上述の反応スキームに基づいて、本発明の特定の化合物の合成に関する記述を、本明細書に記載する。
（キナーゼ阻害剤の例）
本発明では、本発明の特定の化合物の合成を記載する以下の実施例をさらに例示するが、この例に限定されない。
化合物１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
Ｎ−（ジベンジルアミノメチル）ベンゾトリアゾール：１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（５１．０ｇ、０．３４２ｍｏｌ）を計量して丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）に溶解した。この溶液をすばやく撹拌し、これにジベンジルアミン（６７．５ｇ、０．３４２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加を開始すると、すぐに白色沈殿の形成が見られた。この溶液を２４時間撹拌した。この時点で、反応が完結していることをＮＭＲで判断した（ＬＣＭＳの生成物フラグメントは、ベンゾトリアゾールのみを示していた）。溶媒の大部分をロータリーエバポレーターによって除去し、残渣を激しく撹拌しながら、ジエチルエーテル（１Ｌ）を加えた。この混合物を濾過し、濾過残渣をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、所望の生成物を綿毛状の白色固体として得た（１１２ｇ、定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．８０（ｓ、４Ｈ）５．４８（ｓ、２Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ、１１Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル：亜鉛粉末（２．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で撹拌し、クロロトリメチルシラン（２．６３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に、ジブロモ−フルオロ酢酸エチル（３．９２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、わずかな発熱を検出した。反応物を活性なまま１時間放置し、この時点で氷浴で冷却し、Ｎ−（ジベンジルアミノメチル）ベンゾトリアゾール（６．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し（３０分間かけて）、反応混合物を室温まで加温した。室温で１８時間経過後、ＮａＨＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、反応物をセライト濾過し、濾過パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機層を合わせ、１ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）、塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、撹拌したエーテル（１００ｍＬ）に残渣をすばやく注ぎ、得られた固体を濾過によって除去し、捨てた。濾液からエーテルを蒸発させ、暗黄色シロップを得た。この粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、所望の生成物を透明液体（３．６ｇ、収率５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３中：（４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．１８（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）３．１４（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）３．６９（ｓ、４Ｈ）４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、２Ｈ）７．１４−７．３３（ｍ、１０Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２についての計算値３３４；実測値３３４。
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル−ＴＦＡ塩：丸底フラスコに、３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１．７２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（湿潤状態でＰｄ２０重量％を１７０ｍｇ）を加えた。反応混合物に窒素を繰り返し流し、水素雰囲気下に一晩置いた。この時点で、ＬＣＭＳによると、反応が完結していると考えられ、セライトパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＨで洗浄し、加熱することなく濾液を濃縮し、濁ったシロップ状物を得て、これは、放置すると結晶化し始めた（１．３１ｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）３．７２（ｔ、Ｊ＝１６．１７Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５Ｈ９Ｆ２ＮＯ２についての計算値１５４；実測値１５４。
３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル：丸底フラスコに、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１．３１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、シクロペンタノン（０．４６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応物を一晩撹拌した。次いで、氷（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の溶液を氷塩浴で冷却して撹拌し、これにゆっくりと反応物を加えた。次いで、層を分離させ、氷塩浴で冷却しながら、２５％ＮａＯＨを用い、水層のｐＨを１１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（５０ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、冷たいＮａＨＣＯ３で洗浄し（飽和、２０ｍＬ×２回）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を透明シロップ状物として得た（９６０ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）１．３４−１．７４（ｍ、８Ｈ）３．００（ｑ、１Ｈ）３．１１（ｔ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．２７（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２についての計算値２２２；実測値２２２。
３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル：化合物３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（３９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をアセトン（４０ｍＬ、乾燥）に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下、氷塩浴で冷却し、Ｋ２ＣＯ３（４９５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。これに、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（３７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ、乾燥）溶液を滴下した。滴下し終わったら、反応混合物を放置し、ゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、この混合物を濾紙で濾過し、この濾過パッドをアセトンで洗浄し、濾液を濃縮した。次いで、濃縮物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ヘキサン（７０ｍＬ）を加え、溶液をロータリーエバポレーターに入れ、ゆっくりと濃縮した。黄色結晶が生成し、これを濾過によって集め、所望の生成物である３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル３６０ｍｇ（５３％）を得た。濾液には、生成物と、ジクロロニトロピリミジンと、２−付加生成物との１：１：１混合物が含まれていることがわかった。この物質を濃縮し、さらに使用するために取り分けておいた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）１．３６−１．９８（ｍ、８Ｈ）３．６４（ｑ、１Ｈ）４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）４．３５（ｔ、Ｊ＝１３．７７Ｈｚ、２Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ４についての計算値３７９；実測値３７９。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：化合物３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。鉄粉末（２９６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、濃塩酸）をゆっくりと加えた。１０分後、反応物を加熱浴に移し、６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、撹拌棒と未反応の鉄を濾紙を用いた濾過によって除去し、ロータリーエバポレーターで、溶媒の容積を約７５％まで減らした。次いで、混合物を氷水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（３０ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色シロップ状物を得た。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で微粉化し、淡黄色固体を析出させた（５３５ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−１．９６（ｍ、８Ｈ）３．９８（ｔ、Ｊ＝１１．４９Ｈｚ、２Ｈ）４．８７（ｑ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）１１．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３０３；実測値３０３。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（２．４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６５％を３４８ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．５４６ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後、溶液を浴から取り出した。３０分後、ＬＣＭＳによれば、反応が完結していると考えられ、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、溶液を１ＮＨＣｌで酸性にし、生成物を黄色固体として濾別した（２．３６ｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８−２．００（ｍ、８Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）４．１５（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｑ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３１７；実測値３１７。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（２．７７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．６１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０滴）を１８時間で９５℃まで加熱した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濾過し、生成物を黄褐色固体として得た（２．７４ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １．５０−２．０１（ｍ、８Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｑ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値４４７；実測値４４７。
（アミド結合の一般的な合成手順）
カルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）、アミン（０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ３ｍＬと混合し、これに、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＨＰＬＣで直接精製するか、または酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ＨＰＬＣで精製した。得られたＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄することによって、遊離塩基に変換した。
化合物２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−プロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．６６、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）０．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．９５、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）１．５０−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．８２（ｔｄ、Ｊ＝７．３３、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．１７（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ、３Ｈ）４．７５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値４８７；実測値４８７。
化合物３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６−１．７８（ｍ、１０Ｈ）１．９８（ｍ、４Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．７４（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物４：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８−１．７１（ｍ、７Ｈ）１．９０（ｍ、３Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）４．３８−４．６０（ｍ、１Ｈ）４．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。融点：１５７〜１６２℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５１６；実測値５１６。
化合物５：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノピペリジン１−エタノールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−２．０７（ｍ、１２Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、２Ｈ）３．２７−３．３４（ｓ、３Ｈ）３．４９（ｑ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）３．６５−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、２Ｈ）３．９７−４．１４（ｍ、２Ｈ）４．３７（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）４．７６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ））、８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ４についての計算値５７４；実測値５７４。
化合物６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−メチルピペラジン−１−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９−１．６４（ｍ、４Ｈ）１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）３．１１−３．３０（ｍ、６Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．４４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）４．７６−４．８１（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｓ、３Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）９．７９（ｓ、１Ｈ）。融点：１６８〜１７４℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５４５；実測値５４５。
化合物７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−エチルピペリジン−１−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）１．５８−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．８７−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．９６−３．０６（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．４７（ｄ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｍ、１Ｈ）４．１６（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、３Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物８：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて表題化合物を合成した。ここで、Ｂｏｃは、ＤＣＭ中、ＴＦＡを用いて除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．７７（ｍ、７Ｈ）１．８５−１．９９（ｍ、３Ｈ）２．４５（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）４．７６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物９：（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび３−アミノピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて表題化合物を合成した。ここで、Ｂｏｃは、ＤＣＭ中、ＴＦＡを用いて除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．７７（ｍ、７Ｈ）１．８５−１．９９（ｍ、３Ｈ）２．４５（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．８５（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）４．７６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物１０：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて表題化合物を合成した。ここで、Ｂｏｃは、ＤＣＭ中、ＴＦＡを用いて除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３（ｑｄ、Ｊ＝１１．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）１．５４−１．６６（ｍ、５Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）４．７６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物１１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドから、スキーム６に従って、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリドを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）１．５８（ｍ、５Ｈ）１．７１（ｍ、２Ｈ）１．８３（ｍ、２Ｈ）１．９３（ｍ、２Ｈ）２．２１（ｓ、５Ｈ）２．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ、１Ｈ）３．０５（ｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）３．１７−３．２４（ｍ、１Ｈ）３．３２（ｓ、５Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、３Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）４．７７（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値６１５；実測値６１５。
化合物１２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。さらに、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を用い、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去した。得られた生成物を、２−（ピロリジン−１−イル）アセチルクロリドを用いてさらにアシル化した。表題の生成物を分取ＨＰＬＣで処理し、炭酸水素塩で中和した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＦ）δ ｐｐｍ １．５３−２．３０（ｍ、１８Ｈ）２．７９−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．２１−３．４７（ｍ、５Ｈ）４．１７（ｓ、３Ｈ）４．２１−４．４１（ｍ、６Ｈ）４．５９（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）５．００（ｔ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．５０（ｓ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値６４１；実測値６４１。
化合物１３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびピロリジン−１−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４３−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．６７−３．０３（ｍ、４Ｈ）３．５７（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、２Ｈ）４．７３−４．８１（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５４（ｍ、２Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｄ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５１６；実測値５１６。
化合物１４：Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて表題化合物を合成した。ここで、Ｂｏｃは、ＤＣＭ中、ＴＦＡを用いて除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−１．６５（ｍ、４Ｈ）１．６５−１．８３（ｍ、３Ｈ）１．８３−１．９９（ｍ、４Ｈ）２．０７（ｍ．、２Ｈ）３．１６（ｓ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、３Ｈ）４．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ、２Ｈ）８．１４−８．２９（ｍ、２Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物１５：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミドを、ヨウ化メチルを用いてメチル化することによって、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８−１．９３（ｍ、１７Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、３Ｈ）４．７５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物１６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド：ピペリジン２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、この溶液にＫ２ＣＯ３２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド１．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで希釈し、塩水で洗浄し（５００ｍＬ×３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、室温で２時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた混合物を分取ＨＰＬＣで精製して黄色油状物１．５ｇ（８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１７Ｎ３Ｏについての計算値１７２；実測値１７２。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１−１．８６（ｍ、１１Ｈ）１．９５（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、２Ｈ）２．１５（ｔ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、２Ｈ）２．９０（ｓ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．７７（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．５７−７．６９（ｍ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）８．２０−８．３５（ｍ、２Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値６０１；実測値６０１。
化合物１７：９−シクロペンチル−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリンから４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を合成する手順と関連して記載されたものと類似の手順を用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−１．７９（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２０（ｓ、６Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）３．３２（ｓ、Ｈｚ、３Ｈ）３．８８−４．１０（ｍ、４Ｈ）４．６８（ｔ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）９．２０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての計算値４６１；実測値４６１。
化合物１８：６−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび６−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を合成する手順と関連して記載されたものと類似の手順を用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４０（ｓ、３Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．５２（ｓ、２Ｈ）４．７２（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）９．３５（ｓ、１Ｈ）１０．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値４４５；実測値４４５。
化合物１９：９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−（２−オキソインドリン−６−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび６−アミノインドリン−２−オンから４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を合成する手順と関連して記載されたものと類似の手順を用い、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．４５−１．８６（ｍ、６Ｈ）１．９２−２．１６（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．７４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての計算値４２９；実測値４２９。
（Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応の一般的な手順）
Figure 0005372939
化合物２０〜３０を以下のように調製した。２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１当量）、アニリン（１．５当量）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、リガンドＸＡＮＰＨＯＳ（０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４当量）の混合物を、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：１、０．５Ｍ）に溶解した。反応混合物にマイクロ波を照射して、１６０℃で３０分間反応させた。次いで、この混合物を氷水に注ぎ、セライト濾過した。水性濾液をＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物が淡黄色固体になるまで濃縮し、ＨＰＬＣで精製した。アニリン上にカルボン酸が存在する場合、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応で得られた生成物を、次のステップである、ＨＡＴＵを用いるアミド結合形成反応に直接使用した。
化合物２０：２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび５−アミノインドールから、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によって表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５（ｍ、４Ｈ）１．６９（ｍ、２Ｈ）１．９７（ｍ、２Ｈ）３．３（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｔ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）４．７５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）６．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１８−７．４１（ｍ、３Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）１０．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏについての計算値４１３；実測値４１３。
化合物２１：９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−２−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンから、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によって表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．３１（ｍ、４Ｈ）１．６５（ｍ、８Ｈ）２．０２（ｍ、３Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４６（ｓ、３Ｈ）４．０２−４．２５（ｍ、２Ｈ）４．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．２６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏについての計算値４９４；実測値４９４。
化合物２２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０−１．７５（ｍ、１２Ｈ）１．９９（ｍ、３Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．７９（ｍ、２Ｈ）３．７４（ｍ、１Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）９．０８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値５３２；実測値５３２。
化合物２３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−１．６６（ｍ、６Ｈ）１．７２（ｍ、４Ｈ）１．９２−１．９９（ｍ、５Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｍ、１Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）４．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｓ、４Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）９．６７（ｓ、１Ｈ）。融点：２３４−２３５ｏＣ。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５１４；実測値５１４。
化合物２４：３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−クロロ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−１．７７（ｍ、１５Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．８４（ｍ、２Ｈ）３．９６−４．０７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．６６（ｍ、１Ｈ）７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１９−８．３３（ｍ、２Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５４８；実測値５４８。
化合物２５：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−トリフルオロメチル安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３−２．１１（ｍ、１７Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．８４（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）４．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．９２（ｍ、２Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）９．０１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ７Ｏ３についての計算値５９８；実測値５９８。
化合物２６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２−２．０４（ｍ、１６Ｈ）２．１０−２．２２（ｍ、３Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）３．９８（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５２８；実測値５２８。
化合物２７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）１．２３−１．６９（ｍ、１１Ｈ）１．７７（ｍ、４Ｈ）１．９９（ｍ、２Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．６９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３．７５（ｓ、１Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）４．５４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．８１（ｍ、３Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５４２；実測値５４２。
化合物２８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−１．７４（ｍ、１１Ｈ）１．８６−２．０９（ｍ、５Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．７９（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．１６（ｍ、２Ｈ）４．８１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）９．８８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値５３２；実測値５３２。
化合物２９：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）１．６０（ｍ、６Ｈ）１．７４（ｍ、４Ｈ）１．９５（ｍ、４Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）３．７３（ｍ、１Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）４．７４（ｍ、１Ｈ）７．４０−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物３０：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３４−１．６７（ｍ、９Ｈ）１．７０−１．８５（ｍ、３Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、１Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）４．５０（ｑｕｉｎ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄｄ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２Ｆ５Ｎ７Ｏ２についての計算値５８２；実測値５８２。
化合物３１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸：メチル−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエート（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７．７３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応混合物を８０℃の油浴に入れ、１時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮し、ＨＣｌで酸性にした。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物を淡黄色粉末として得た（１０ｇ、定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ５についての計算値２１６；実測値２１６。
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、水素風船を用いて一晩水素化した。この溶液をセライト濾過し、濃縮して残渣を得て、これをエーテルおよび酢酸エチルで微粉化した。固体を濾過し、乾燥し、生成物を淡黄色粉末として得た（８．３ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７６（ｓ、３Ｈ）５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３についての計算値１８６；実測値１８６。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：以下のように、同じスケールの反応を１１バッチ行った。クロロピリミジン（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（６７６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、リガンドＸＡＮＴＰＨＯＳ（４０５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：３、５ｍＬ／１５ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で１５分間反応させた。１１バッチすべての反応混合物を合わせ、氷水に注ぎ、セライト濾過した。水性濾液をＨＣｌで注意深く酸性にし、室温で２時間撹拌した。その後、固体を濾過し、水で洗浄した。暗色固体を最低限の量のメタノールに溶解し、酢酸エチルおよびエーテルで微粉化し、スラリー状になるまで濃縮し、これを濾過し、エーテルで洗浄し、淡黄褐色固体を得た（８．５ｇ）。濾液を濃縮し、再び微粉化し、第２の固体を得た（２．５ｇ）。最終的な濾液を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物をさらに５００ｍｇ得た。合計収量は、１１．５ｇ（６５％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１（ｍ、３Ｈ）１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８４−２．０４（ｍ、３Ｈ）３．３４（ｓ、２Ｈ）３．８５−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．１２（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４６６；実測値４６６。
化合物３２：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
３−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル：丸底フラスコに、４（１３．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、シクロヘキサノン（５．８９ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．５１ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１５．９０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。反応物を１４時間撹拌した。次いで、氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ、飽和）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を加えた。この時点で、層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３でさらに洗浄した（水層ｐＨが約９の塩基性になるまで）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を濁ったシロップ状物として得た（９．９４ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ０．９０−１．７７（ｍ、１０Ｈ）２．３２（ｍ、１Ｈ）３．１７（ｔ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、１Ｈ）。
４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロヘキシル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチル：丸底フラスコで、３−（シクロヘキシルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１１．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、これにＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。丸底フラスコを氷浴で０℃まで冷却した。２０分後、２，４−ジクロロ ５−ニトロピリミジン（９．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）と混合したものを滴下し、０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、１２時間撹拌を続けた。次いで、アセトンを蒸発させ、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗ガム状固体を、溶媒系としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）で精製し、所望の化合物を得た（１１．８５ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２−１．３１（ｍ、３Ｈ）１．４２−１．６８（ｍ、３Ｈ）１．７５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、４Ｈ）３．３３（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）４．４０（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についての計算値３９３；実測値３９３。
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：丸底フラスコで、化合物４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロヘキシル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチル（１１．８５ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、これに鉄粉末（３．５１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、丸底フラスコを氷浴で０℃まで冷却した。１０分後、滴下漏斗を用いて濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を滴下し、あらかじめ加熱しておいた油浴で、出発物質が消失するまで、６０℃で反応を続けた。次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で１０％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした。これをすべてセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を分離させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、エーテルから沈殿させ、所望の化合物（６．０ｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６−１．８５（ｍ、１０Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｍ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）１１．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３１７；実測値３１７。
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：化合物２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（６．０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ３０ｍＬ溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１．１３８ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、ヨウ化メチル（１．４２ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これをすべて氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、エーテル／ＥｔＯＡから沈殿させ、所望の化合物（３．０ｇ、収率４７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９７−１．８５（ｍ、１０Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）４．１５（ｔ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）４．４４（ｍ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３３１；実測値３３１。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（２．７７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．６１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（３０滴）を１８時間で９５℃まで加熱した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濾過し、生成物を黄褐色固体として得た（２．７４ｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、１Ｈ）１．２３−１．４２（ｍ、２Ｈ）１．５３−１．７８（ｍ、５Ｈ）１．８２（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．５２（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．４７−７．６５（ｍ、２Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．２８−８．４５（ｍ、１Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値４６２；実測値４６２。
化合物３３：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−アミノ ４−メチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９−１．２６（ｍ、２Ｈ）１．３９（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．７１（ｍ、５Ｈ）１．７８−１．８５（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）３．７４（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ．、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物３４：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−アミノ ４−メチルピペラジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．８５（ｍ、１０Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．９３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．２２−３．４７（ｍ、７Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）９．４０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５５９；実測値５５９。
化合物３５：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１８−１．８２（ｍ、１２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）３．１０（ｓ、３Ｈ）３．６２（ｓ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｍ、１Ｈ）４．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ．、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物３６：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．００（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）１．１７（ｍ、２Ｈ）１．３５−１．８０（ｍ、１２Ｈ）２．３２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｄ．、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．７６（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７２；実測値５７２。
化合物３７：（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８−１．９５（ｍ．、１４Ｈ）２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、２Ｈ）２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物３８：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．９５（ｍ．、１４Ｈ）２．５２（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｂｒ．ｄ．、１Ｈ）３．０７（ｂｒ．ｄ．、１Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．６４Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．３４−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物３９：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチル−３−（Ｒ）−アミノピロリジン二塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．９０（ｍ、１２Ｈ）２．１８（ｍ、１Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．３２−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ、２Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．３４−４．５４（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。融点：９８〜９９℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物４０：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．６９（ｍ、１２Ｈ）１．８３（ｂｒ．ｍ．、６Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）３．７２（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）４．５９（ｂｒｓ．、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｂｒｄ．、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５５９；実測値５５９。
化合物４１：リン酸二水素（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）シクロヘキシル
Figure 0005372939
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）シクロヘキシルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド（２１４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍＬ）に懸濁し、テトラゾール（３重量％水溶液、４．５０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジエチル亜リン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、−１０℃まで冷却し、過酸化水素（３０％水、０．３ｍＬ）で処理した。次いで、室温で１６時間撹拌し、過酸化水素（３０％、０．３ｍＬ）をさらに加え、３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ-２Ｏ５（５００ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物を撹拌しながら、上述の反応混合物を滴下した。得られた沈殿が微細な懸濁物になるまで激しく撹拌し、沈殿を濾過し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３で緩衝化）で精製し、表題化合物を白色固体として得た（４２．０ｍｇ、１５％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ５３Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｐについての計算値７５１；実測値７５１．５。
リン酸二水素（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）シクロヘキシル：（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）シクロヘキシルリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４２．０ｍｇ、０．０５６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン、１ｍＬ）で処理した。反応混合物を４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をアセトニトリルで懸濁させ、２０分間激しく撹拌し、得られた微細な固体を濾過し、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（２３．０ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．３７（ｍ、３Ｈ）１．３７−１．５３（ｍ、４Ｈ）１．５６−１．６９（ｍ、３Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．７７−１．９５（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）３．９８−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．２０（ｔ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、２Ｈ）４．４３−４．５４（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｐについての計算値６３９；実測値６３９。
化合物４２：Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロアゼピン ４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−２．０５（ｍ、１６Ｈ）２．８８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、３Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２３−８．３０（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物４３：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−Ｂｏｃ ３−アミノアゼチジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２−１．８５（ｍ、１０Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．３５−３．４１（ｍ、１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０１−４．１１（ｍ、４Ｈ）４．４７（ｍ、１Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．８６（ｂｒ．ｄ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５１６；実測値５１６。
化合物４４：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｍ、１Ｈ）１．３９（ｍ、３Ｈ）１．５４−１．９０（ｍ、１０Ｈ）２．０２（ｔ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、２Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．８９（ｄ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７４（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ４についての計算値５８８；実測値５８８。
化合物４５：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．４３（ｍ、３Ｈ）１．５７−１．９２（ｍ、１２Ｈ）２．６９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）２．７１（ｍ、３Ｈ）２．８９（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．９７−４．１６（ｍ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７０；実測値５７０。
化合物４６：（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．４２（ｍ、３Ｈ）１．５７−１．９２（ｍ、１２Ｈ）２．７１−８９（ｍ、４Ｈ）２．９６（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｄ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７０；実測値５７０。
化合物４７：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびｃｉｓ−（±）−２−アミノシクロヘキサノールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．９３（ｍ、１８Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．７３−３．９１（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４７（ｍ、１Ｈ）４．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５５９；実測値５５９。
化合物４８：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびｔｒａｎｓ−（±）−２−アミノシクロヘキサノールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．９３（ｍ、１８Ｈ）３．３２（ｓ、１Ｈ）３．４５（ｍ、１Ｈ）３．６４（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４８（ｍ、１Ｈ）４．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５５９；実測値５５９。
化合物４９：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ１，Ｎ１−ジメチルシクロヘキサン １，４−ジアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．９６（ｍ、１８Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．７３（ｍ、１Ｈ）３．９２９ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。融点：２０８−２１４℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５８６；実測値５８６。
化合物５０：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．４４（ｍ、４Ｈ）１．５５−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｄ．、２Ｈ）３．１７（ｑ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．７８（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。融点：２１３〜２１５℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３６Ｆ５Ｎ７Ｏ３についての計算値６２６；実測値６２６。
化合物５１：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン二塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．４５（ｍ、４Ｈ）１．３７−１．８５（ｍ、１２Ｈ）１．９９（ｓ、２Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）３．９７−４．２２（ｍ、３Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３９Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５８４；実測値５８４。
化合物５２：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−シクロペンチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．９２（ｍ、１８Ｈ）２．９３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４４（ｍ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）９．３７（ｓ、１Ｈ）。融点：９８〜９９℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値６１３；実測値６１３。
化合物５３：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．２７（ｍ、２Ｈ）１．２７−１．５１（ｍ、２Ｈ）１．５１−１．８６（ｍ、６Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）２．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．３８（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３２；実測値５３２。
化合物５４：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４−１．４９（ｍ、３Ｈ）１．５３−１．８７（ｍ．、９Ｈ）２．１３（ｓ、６Ｈ）２．２５（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）３．２９（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４６；実測値５４６。
化合物５５：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−Ｂｏｃ ３−アミノアゼチジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．２８（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．５９−１．６６（ｍ、２Ｈ）１．７５−１．８７（ｍ、４Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．８０（ｍ、４Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、２Ｈ）４．４−４．５（ｍ、１Ｈ）４．６５−４．８３（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５１６；実測値５１６。
化合物５６：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２２（ｍ、１Ｈ）１．３８（ｍ、２Ｈ）１．６５（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、３Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、６Ｈ）２．０３（ｍ、２Ｈ）３．０８（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．３５（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）３．６１（ｍ、４Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．１２（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４０−４．５８（ｍ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物５７：９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ−メチルピペラジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２７−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．５４−１．６７（ｍ、３Ｈ）１．７２−１．８４（ｍ、５Ｈ）２．８３（ｓ、３Ｈ）３．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、３Ｈ）３．９１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）３．９５−４．３３（ｍ、１０Ｈ）４．３９−４．５４（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．１８（ｍ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物５８：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび塩化アンモニウムを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０−１．４１（ｍ、３Ｈ）１．５４−１．８６（ｍ、７Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．１７（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）４．４４−４．５５（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｓ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値４６１；実測値４６１。
化合物５９：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１６−１．３０（ｍ、２Ｈ）１．４３−１．５７（ｍ、３Ｈ）１．５８−１．８０（ｍ、２Ｈ）２．６７（ｍ、６Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．２０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．２２（ｍ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）４．３６（ｑｕｉｎ．、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１０−８．１３（ｍ、１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４６；実測値５４６。
化合物６０：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびメチルアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１３−１．４２（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．９１（ｍ、８Ｈ）２．８０（ｄ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１６（ｔ、２Ｈ）４．４９（ｑｕｉｎ、１Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値４７５；実測値４７５。
化合物６１：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゾヒドラジド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．４３（ｍ、２Ｈ）１．５３−１．９２（ｍ、８Ｈ）２．９２（ｓ、６Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．１４（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４２−４．５２（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）８．２０−８．２７（ｍ、２Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５０４；実測値５０４。
化合物６２：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．１２−１．４１（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．８７（ｍ、８Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ、４Ｈ）３．２１（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７７（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１６（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４９（ｑｕｉｎ．、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）８．５１−８．５７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５１９；実測値５１９。
化合物６３：（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）１．１２−１．４１（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．８７（ｍ、８Ｈ）１．７０−１．８８（ｍ、４Ｈ）３．２１（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．７７（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１６（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）４．４９（ｑｕｉｎ．、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）８．５１−８．５７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５１９；実測値５１９。
化合物６４：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびピペリジン−１−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．９０（ｍ、１６Ｈ）３．１６（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．１４（ｔ、２Ｈ）４．４８（ｑｕｉｎ、１Ｈ）７．４７（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物６５：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−モルホリノベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびモルホリン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．４１（ｍ、２Ｈ）１．５９−１．８６（ｍ、８Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１６（ｔ、２Ｈ）４．３８−４．５４（ｍ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．５７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ４についての計算値５４６；実測値５４６。
化合物６６：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８−１．４３（ｍ、３Ｈ）１．４９−１．９０（ｍ、１１Ｈ）３．１９−３．３２（ｍ、３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．８４−３．９２（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．０７−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．３８−４．５８（ｍ、１Ｈ）７．４２−７．６１（ｍ、２Ｈ）８．０６−８．１７（ｍ、１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値５４５；実測値５４５。
化合物６７：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびピロリジン−１−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．４５（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．９０（ｍ、７Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）４．１４（ｔ、２Ｈ）４．４９（ｑｕｉｎ、１Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物６８：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０３−１．３５（ｍ、３Ｈ）１．４７−１．９０（ｍ、１１Ｈ）２．７５−２．８０（ｍ、１Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｓ、３Ｈ）３．７９−３．８６（ｍ、１Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、１Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、１Ｈ）８．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値６２２；実測値６２２。
化合物６９：Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタノンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）１．３４−１．４５（ｂｑ、２Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ、３Ｈ）１．７８（ｓ、３Ｈ）１．８４（ｍ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．８８（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０３−４．１２（ｍ、４Ｈ）４．４２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）４．４５−４．５１（ｍ、１Ｈ）４．６８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ４についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物７０：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｎ−Ｂｏｃ ４−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。さらに、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を用い、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．２７（ｍ、１Ｈ）１．３０−１．５１（ｍ、４Ｈ）１．５２−１．６９（ｍ、３Ｈ）１．６９−１．９０（ｍ、６Ｈ）２．４１−２．５９（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．７３−３．８９（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．３８−４．５２（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物７１：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドおよび２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリドから表題化合物を調製した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基化して遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１４−１．２５（ｍ、１Ｈ）１．３３−１．４６（ｍ、３Ｈ）１．４８−１．６５（ｍ、３Ｈ）１．７２−１．９０（ｍ、６Ｈ）２．３５（ｓ、６Ｈ）２．７２（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）２．７２（ｔ、１Ｈ）３．１０（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．４７（ｄ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ、２Ｈ）４．３５（ｄ、１Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。融点：１９０〜１９１℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値６２９；実測値６２９。
化合物７２：（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ ３−アミノピロリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ１．０９−１．２８（ｍ、１Ｈ）１．３０−１．４７（ｍ、２Ｈ）１．５１−１．７２（ｍ、４Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．９０−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２４、４．９３Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．６７、７．８９、６．４４Ｈｚ、１Ｈ）２．８２−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．２３−４．３７（ｍ、１Ｈ）４．３９−４．５３（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。融点：２５８〜２６３℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物７３：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ ３−アミノピロリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１１−１．２７（ｍ、１Ｈ）１．２８−１．４７（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．７１（ｍ、４Ｈ）１．７１−１．８９（ｍ、４Ｈ）１．８９−２．０４（ｍ、１Ｈ）２．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７４、７．９６、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）２．８３−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．２２−４．３６（ｍ、１Ｈ）４．３８−４．５４（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。融点：１９５〜１９８℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物７４：（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１７−１．２６（ｍ、２Ｈ）１．２９−１．４６（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．７３（ｍ、５Ｈ）１．７５−１．９０（ｍ、６Ｈ）２．２３（ｂｒｓ、３Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ、１Ｈ）２．７９−２．９５（ｍ、１Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９０−４．０１（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）４．３７−４．５３（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物７５：（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１５−１．２６（ｍ、２Ｈ）１．２９−１．４６（ｍ、３Ｈ）１．５５−１．７３（ｍ、５Ｈ）１．７５−１．９０（ｍ、６Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．６３−２．６９（ｍ、１Ｈ）２．７８−２．８４（ｍ、１Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９０−４．０１（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、２Ｈ）４．４１−４．５１（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物７６：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよびシクロプロピルアミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５０−０．６１（ｍ、２Ｈ）０．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．０７、２．２７Ｈｚ、２Ｈ）１．３１−１．４８（ｍ、２Ｈ）１．５１−１．７０（ｍ、４Ｈ）１．７１−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．８１（ｄｔ、Ｊ＝７．１４、３．６３Ｈｚ、１Ｈ）３．１７（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ３についての計算値５０１；実測値５０１．
化合物７７：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノピペラジン １−カルボン酸ベンジルを用いて表題化合物を合成した。
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：４−（４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（８５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下で１０％Ｐｄ−Ｃ（１７０ｍｇ、２０％ｗｔ）を加え、風船を用いて８時間水素化した。次いで、溶液をセライト床で濾過し、蒸発させ、生成物を得た（６３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．７０−２．８５（ｍ、８Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）９．３８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５４５；実測値５４５．
化合物７８：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
スクリューキャップバイアル（５ｍＬ）中、４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１０８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、臭化エチル（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、４０℃で５〜８時間加熱し、精製し、表題化合物（７６．９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）１．１４−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．３３（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、２Ｈ）２．４８（ｍ、４Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．２２Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）．７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）９．３８（ｓ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５７２；実測値５７２。
化合物７９：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミドに関して記載した手順と類似の手順を用いたが、臭化イソプロピルを使用し、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、６Ｈ）１．１６−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．６６（ｄｔ、Ｊ＝１２．９５、６．５４Ｈｚ、１Ｈ）２．５３（ｍ、４Ｈ）２．９２（ｔ、Ｊ＝４．４２Ｈｚ、４Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）．７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）９．３５（ｓ、１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５８７；実測値５８７。
化合物８０：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミドメトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミドに関して記載した手順と類似の手順を用いたが、（ブロモメチル）シクロプロパンを使用し、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０８（ｑ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、２Ｈ）０．３８−０．５８（ｍ、２Ｈ）０．７０−０．９３（ｍ、１Ｈ）１．１４−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．１９（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．５２（ｍ、４Ｈ）２．９５（ｍ、４Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）９．３９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５９９；実測値５９９。
化合物８１：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミドから、アミド形成に関して記載した手順と類似の手順を用いたが、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンを使用し、表題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２−１．８９（ｍ、１０Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｍ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１Ｆ２Ｎ９Ｏ４についての計算値６３０；実測値６３０。
化合物８２：４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチル：４−アミノ−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチルと（Ｒ）−３−メチルシクロペンタノンの還元的アミノ化によって、３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチルを得た。得られた生成物を、さらに２，４−ジクロロニトロピリミジンと反応させ、４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチルを得た。生成物を砕き、集めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７−１．０３（ｍ、３Ｈ）１．１６−１．３４（ｍ、４Ｈ）１．４７−２．１８（ｍ、６Ｈ）３．６２−３．８１（ｍ、１Ｈ）４．２５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、４Ｈ）８．９４（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ ３９３。
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：化合物４−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）アミノ）−３，３−ジフルオロ−２−オキソブタン酸エチルをＡｃＯＨに溶解し、氷浴で冷却した（冷却中に結晶が析出することがある）。鉄粉末（２当量）を加え、次いで、ＨＣｌ（１５ｍＬ、濃）をゆっくりと加えた。１０分後、反応物を加熱浴に移し、６０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、撹拌棒および未反応の鉄を磁石を用いて除去し（または、濾紙で濾過することによって除去し）、ロータリーエバポレーターで、溶媒の容積を約７５％にまで減らした。次いで、混合物を氷水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で洗浄し、層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（１５０ｍＬ×２回）、有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色シロップ状物を得た。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）で微粉化し、黄褐色がかった固体を析出させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１−２．２９（ｍ、１０Ｈ）３．８０−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．８１−５．０７（ｍ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）１１．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ ３１７。
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを用い、５位でメチル化した。３０分後、ＬＣＭＳによると、反応が完結していると考えられ、これを氷に注ぎ、溶液を１ＮＨＣｌで酸性にし、生成物を黄褐色固体として濾別した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１−２．２２（ｍ、１０Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）４．０４−４．３５（ｍ、２Ｈ）４．７２−５．０４（ｍ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（３１６．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を計量し、フラスコに入れた。４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２３０．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を計量して別のフラスコに入れ、ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解した。この毒性のある酸溶液を、２種類の出発物質を含むフラスコに加えた。反応物を８５℃で４８時間撹拌し、次いで１００℃でさらに４８時間撹拌した。暗褐色混合物を室温まで冷却し、濾紙で濾過した。固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。ｍ／ｚ ４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物８３：４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−９−（（３Ｒ）−３−メチルシクロペンチル）−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、１−メチルピペリジン−４−アミン（１．１当量）およびＤＩＥＡ（３〜６当量）を無水ＤＭＦ２０ｍＬと混合し、この混合物にＨＡＴＵ（１．５〜２当量）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いでＨＰＬＣ精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９６−１．０６（ｍ、３Ｈ）１．０６−２．１２（ｍ、１３Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．６５−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）３．９７−４．１２（ｍ、２Ｈ）４．７３−４．９６（ｍ、１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５５８；実測値５５８。
化合物８４：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物３に関連して記載した手順と類似した手順を用いたが、出発物質として２−フルオロ−β−アラニネートを用い、表題化合物を合成した。最終生成物を逆相ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５５−１．８７（ｍ、１１Ｈ）１．９１−２．０８（ｍ、３Ｈ）２．１８（ｓ、３Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）３．６１−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．７７（ｑｕｉｎ．、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）５．５２（ｑｄ、１Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３についての計算値５２６；実測値５２６。
化合物８５：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物３に関連して記載した手順と類似した手順を用いたが、出発物質として２−（アミノメチル）−２，３，３，３−テトラフルオロプロパン酸を用い、表題化合物を合成した。最終生成物を逆相ＨＰＬＣでＴＦＡ塩として精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６−１．７６（ｍ、１０Ｈ）１．８３−２．０９（ｍ、４Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６９−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．８９（ｔ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．１５−４．３５（ｑ、１Ｈ）４．７２（ｑｕｉｎ．、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３５Ｆ４Ｎ７Ｏ３についての計算値５９４；実測値５９４。
化合物８６：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
３−（シクロペンチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル：２−メチルグリシド酸メチル（３．１８ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（４ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と混合し、この混合物を８０℃で３日間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した（３．９ｇ、６０％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３についての計算値２１６；実測値２１６。
３−（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（シクロペンチルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌと室温で混合し、これに臭化ベンジル（３．２ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、残渣が得られるまで濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）で精製し、生成物４．２ｇ（７７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３についての計算値３０６；実測値３０６。
３−（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル（４．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン５０ｍｌと混合し、これにＤＡＳＴ（２．７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１から２０：１）で精製し、生成物３．５ｇ（８３％）を淡黄色液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２６ＦＮＯ２についての計算値３０８；実測値３０８。
３−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（３．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１１．４ｍｍｏｌ）存在下、大気圧で、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて２０時間水素化した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層に１ＮＮａＯＨを加えて、水層のｐＨを１１〜１２の塩基性にした。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物（２．１ｇ、８５％）を淡黄色液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値２１８；実測値２１８。
３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．１４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水アセトン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で、化合物３−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。その後、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、これらをすべて室温で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して赤色残渣を得て、これを次の工程に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４についての計算値３７５；実測値３７５。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−７−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（３．４ｇ、９ｍｍｏｌ）、還元鉄（１．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁物に、０℃で濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で１０％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした。これをすべてセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、エーテルから析出させ、生成物（６２０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２−１．６７（ｍ、７Ｈ）１．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．７７（ｍ、２Ｈ）５．０１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）１０．３６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値２９９；実測値２９９．
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−７−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ１０ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル（０．１９３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これをすべて氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、次のステップの反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３１３；実測値３１３．
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（上述のようにして得た）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）、水（５ｍＬ）および濃塩酸（１０滴）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。固体を濾過し、生成物を白色固体として得た（３９６ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４についての計算値４４４；実測値４４４。
化合物８７：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸および１−メチルピペリジン−４−アミンから、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−１．６５（ｍ、６Ｈ）１．６５−１．８６（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）２．０４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．２７（ｓ、４Ｈ）３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）４．８３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５５（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）８．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ７Ｏ３についての計算値５４０；実測値５４０。
化合物８８：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−１．６５（ｍ、５Ｈ）１．６５−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ、１Ｈ）２．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．４Ｈｚ、３Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．０１−４．２５（ｍ、２Ｈ）４．３１−４．５５（ｍ、２Ｈ）４．６４−４．８９（ｍ、２Ｈ）７．４４−７．６３（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）８．９７−９．０９（ｍ、１Ｈ）９．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３についての計算値５１２；実測値５１２。
化合物８９：４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル：２−メチルグリシド酸メチル（３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（５．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と混合し、この混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した（６．７ｇ、９７％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３についての計算値２３０；実測値２３０．
３−（ベンジル（シクロヘキシル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル（６．７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル５０ｍｌと混合し、これに臭化ベンジル（５．２ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでＫ２ＣＯ３（１２ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、残渣が得られるまで濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）で精製し、生成物７ｇ（７５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３についての計算値３２０；実測値３２０。
３−（ベンジル（シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（ベンジル（シクロヘキシル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチル（７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン５０ｍＬを混合し、これにＤＡＳＴ（４．３ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１から２０：１）で精製し、生成物６．８ｇ（９７％）を淡黄色液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ２についての計算値３２２；実測値３２２。
３−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：３−（ベンジル（シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（５ｍｍｏｌ）存在下、大気圧で、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて２０時間水素化した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層に１ＮＮａＯＨを加えて、水層のｐＨを１１〜１２の塩基性にした。有機層を乾燥し、濃縮し、生成物（１．１ｇ、９５％）を淡黄色液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値２３２；実測値２３２。
３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（９７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水アセトン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、３−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（１．１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。その後、炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、これらをすべて室温で１８時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して赤色残渣（１．９ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４についての計算値３８９；実測値３８９。
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチル（１．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、還元鉄（０．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）に懸濁させ、この懸濁物に、０℃で濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で１０％ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性にした。これをすべてセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、エーテルから析出させ、化合物Ｘ（７８０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３１３；実測値３１３。
２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（３１３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ１０ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これをすべて氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、次のステップの反応に使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３２７；実測値３２７。
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）および濃塩酸（１０滴）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。固体を濾過し、生成物１４６ｍｇを白色固体として得た（３２％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４についての計算値４５８；実測値４５８。
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド：化合物８７と関連して記載されたものと類似の手順を用いたが、市販の出発物質である２−メチルオキシラン−２−カルボン酸メチルから製造した３−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロ−２−メチルプロパン酸エチルを用い、表題化合物を合成し、最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１．０４−１．３６（ｍ、２Ｈ）１．２８−２．０８（ｍ、１７Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｓ、３Ｈ）３．６０−３．８５（ｍ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．４５（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）７．９７−８．２０（ｍ、２Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５４；実測値５５４。
化合物９０：４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３９（ｍ、２Ｈ）１．６２−２．０６（ｍ、１４Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）３．２５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）３．８８−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．１６（ｓ、３Ｈ）４．５２−４．７７（ｍ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３についての計算値５２６；実測値５２６。
化合物９１：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−メチレンブタン酸：マロン酸エチル（２５．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を水２００ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、８０℃で５時間還流させた。次いで、室温まで冷却し、濃ＨＣｌで酸性にし、ジクロロメタンで抽出した（２００ｍＬ×３回）。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して生成物を透明液体として得た（１４ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．１２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）２．３５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）５．６６（ｓ、１Ｈ）６．３０（ｓ、１Ｈ）。
２−メチレンブタン酸メチル：２−メチレンブタン酸（１４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（４０滴）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）と混合し、８０℃で３日間還流させた。次いで、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。次いで、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、低減圧低温状態で濃縮し（２０℃未満）、生成物を透明液体として得た（定量的な収率）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）２．３３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）５．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）６．１３（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
２−エチルオキシラン−２−カルボン酸メチル：２−メチレンブタン酸メチル（１４０ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ（７７％、６７ｇ、３００ｍｍｏｌ）および４，４’−チオビス（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェノール）（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン１００ｍＬと混合し、８０℃で２日間還流させた。次いで、冷却し、固体を濾過した。濾液が透明になるまで、Ｎａ２ＳＯ３、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。次いで、淡黄色液体になるまで、濾液を濃縮した（７．５ｇ、４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、３Ｈ）１．７８（ｄｑ、Ｊ＝１４．６、７．３Ｈｚ、１Ｈ）２．１０（ｄｑ、Ｊ＝１５．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）２．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）３．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）。
２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシブタン酸エチル：２−エチルオキシラン−２−カルボン酸メチル（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルアミン（２．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と混合し、この混合物を８０℃で３日間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣を得て、さらに精製することなく、次の工程で使用した（２．７ｇ、８０％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ３についての計算値２３０；実測値２３０。
２−（（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシブタン酸エチル：２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−２−ヒドロキシブタン酸エチル（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル５０ｍＬと混合し、これに臭化ベンジル（２．１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでＫ２ＣＯ３（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１から４：１）で精製し、生成物２．９ｇを得た（７７％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３についての計算値３２０；実測値３２０。
２−（（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル：２−（（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシブタン酸エチル（２．９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を−７８℃でジクロロメタン３０ｍｌと混合し、ＤＡＳＴ（２．４ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、１時間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３、塩水および水で希釈した。有機抽出物を乾燥し、残渣が得られるまで濃縮し、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝４０：１から２０：１）で精製し、生成物２．２ｇ（７５％）を淡黄色液体として得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２８ＦＮＯ２についての計算値３２２；実測値３２２。
２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル：２−（（ベンジル（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（６．８ｍｍｏｌ）存在下、大気圧で、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％、２４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いて２０時間水素化した。反応混合物をセライト濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水層を１ＮＮａＯＨでｐＨ＝１１〜１２になるまで塩基性にした。次いで、有機層を乾燥し、濃縮し、生成物（１．３８ｇ、８８％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）１．４１−１．９４（ｍ、９Ｈ）２．８８−３．０８（ｍ、３Ｈ）４．２６（ｑｄ、Ｊ＝７．１２、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値２３２；実測値２３２。
２−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水アセトン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で、２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。その後、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、これをすべて室温で１８時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して赤色残渣を得て、これを次の工程で直接使用した（２．６ｇ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４についての計算値３８９；実測値３８９。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−（（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）メチル）−２−フルオロブタン酸エチル（２．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、還元鉄（８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）懸濁物に、０℃で濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で、１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にした。これをすべてセライト濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、エーテルで沈殿させ、生成物（０．９ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．５３−１．９１（ｍ、１０Ｈ）３．５３−３．６９（ｍ、１Ｈ）３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）５．０５（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）１０．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３１３；実測値３１３。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（８９０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ１０ｍＬ溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散物、１１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。これをすべて氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を減圧下で濃縮し、エーテル／ＥｔＯＡで沈殿させ、生成物（７５０ｍｇ、収率８０％）を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．５５−１．９８（ｍ、１０Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．９３（ｍ、２Ｈ）４．７４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３２７；実測値３２７。
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（４８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２０ｍｌ）および濃塩酸（１０滴）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。固体を濾過し、生成物７３０ｍｇを白色固体（８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．５６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．６７−１．９６（ｍ、６Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．７４−３．９２（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．９１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４７−７．６９（ｍ、２Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）９．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４についての計算値４５８；実測値４５８。
化合物９２：４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．６０−１．７５（ｍ、１１Ｈ）１．８４−２．０９（ｍ、５Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｓ、３Ｈ）３．６０−３．８３（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。融点：１４９〜１５３℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５４；実測値５５４。
化合物９３：（Ｒ）−および（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドのエナンチオマーをＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いて分離した。表題化合物およびＰＬＫ１酵素の共結晶を用い、絶対配置を決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８−１．８２（ｍ、９Ｈ）、１．８５−２．１４（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ、４Ｈ）、４．８４−４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５４；実測値５５４。
化合物９４：（Ｒ）−および（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドのエナンチオマーをＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いて分離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８−１．８２（ｍ、９Ｈ）、１．８５−２．１４（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ、４Ｈ）、４．８４−４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４０ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５４；実測値５５４。
化合物９５：４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．６−１．８７（ｍ、７Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ、３Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）３．０４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．２７（ｓ、３Ｈ）３．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．６４−３．８７（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．２９−４．５３（ｍ、１Ｈ）４．７９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４２−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３についての計算値５２６；実測値５２６。
化合物９６：４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）１．０８−２．０６（ｍ、１６Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）３．２５（ｓ、４Ｈ）３．６０−３．８５（ｍ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．４９（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）８．０１−８．１９（ｍ、２Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４２ＦＮ７Ｏ３についての計算値５６８；実測値５６８。
化合物９７：４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７１−０．９５（ｍ、１Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）１．０７−１．９２（ｍ、１２Ｈ）２．２９（ｓ、３Ｈ）３．０３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｓ、３Ｈ）３．５１−３．７６（ｍ、１Ｈ）３．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）４．４４（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３８ＦＮ７Ｏ３についての計算値５４０；実測値５４０。
化合物９８：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：丸底フラスコで、２−クロロ−９−シクロペンチル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０．８４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、この混合物に、アセトアルデヒド（１．０５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６．０ｍＬに溶解したものをゆっくりと滴下し、撹拌を６０分間続けた。出発物質が消失したら、反応フラスコを−７８℃まで冷却し、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加えて反応を停止させた。室温で、得られた反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に入れ、０．１ＮＨＣｌ、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、最後に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル混合物を用いたカラムクロマトグラフィーを用い、生成物を精製し、生成物を得た（０．８４２ｇ、８６％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値３２５；実測値３２５。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチリデン−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：丸底フラスコで、２−クロロ−９−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１．６０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、これにトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、５分後、塩化メタンスルホニル（０．４６ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間撹拌した。次いで、終了したら、反応混合物をジクロロメタンに入れ、氷冷した水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られたＯ−メタンスルホニル化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、０℃まで冷却し、次いで、鉱物油中の６０％水素化ナトリウム（０．２１８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと何回かにわけて加え、室温でさらに３０分間続けた。反応が完結したら、反応混合物を氷冷した水（５０ｍＬ）にゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２回）、酢酸エチル層を乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物２３−２を得た（１．３８ｇ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）１．４２−２．１０（ｍ、８Ｈ）３．１８（ｓ、３Ｈ）３．４２−４．０５（ｍ、３Ｈ）４．７５（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）４．８５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．０６−８．２３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏについての計算値３０７；実測値３０７。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−エチリデン−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１．０１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合し、これを、１：１モル比の２Ｍリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液およびヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）（それぞれ３．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と混合したものに、−７８℃で加えた。２０分後、この混合物に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホイミド（２．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で３０分間反応を続け、次いで、温度を３０分で０℃まで上げた。出発物質が消失したら、反応フラスコを−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）を加えて反応を停止させた。室温で、得られた反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）に入れ、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、最後に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ヘキサン：酢酸エチル混合物を用いたカラムクロマトグラフィーを用い、生成物を精製し、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．５３−２．１０（ｍ、８Ｈ）３．３８（ｓ、３Ｈ）３．６３−３．８８（ｍ、１Ｈ）４．１２（ｍ、１Ｈ）４．９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．４９（ｄｄ、Ｊ＝１７．１８、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３７、１４．７２、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３２５；実測値３２５。
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．２当量）、ｉ−ＰｒＯＨおよび濃ＨＣｌ（３０滴）を１８時間で９５℃まで加熱した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濾過し、生成物が、良好な収率で黄褐色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１−１．７５（ｍ、６Ｈ）１．８５（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．７３−３．９７（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．９４（ｍ、１Ｈ）５．４０−５．５４（ｍ、２Ｈ）６．０５（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．６５（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４についての計算値４５６；実測値４５６。
化合物４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を、ＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いてエナンチオマーに分離した。このエナンチオマー要素の１つとＰＬＫ１酵素との共結晶化によって、絶対配置を決定した。
化合物９９：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノ １−Ｎ−メチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３−１．８６（ｍ、８Ｈ）１．９３（ｔ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、４Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．６５−３．８３（ｍ、４Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．８８（ｍ、１Ｈ）５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）６．０１（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５２；実測値５５２。
化合物１００：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩を用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−２．１０（ｍ、８Ｈ）２．３２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．０８（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．６２（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）３．８２（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．４４（ｍ、１Ｈ）４．８８（ｍ、１Ｈ）５．３８（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）５．９９（ｍ、１Ｈ）７．５０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ））８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ７Ｏ３についての計算値５２４；実測値５２４。
化合物１０１：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−アミノ ４−メチルピペラジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．４２（ｍ、４Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．８７（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｄ、２Ｈ）５．９９（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。融点：２５３〜２６３℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ８Ｏ３についての計算値５５３；実測値５５３。
化合物１０２：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。さらに、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン溶液（６ｍｌ）を用い、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−２．００（ｍ、１２Ｈ）２．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）２．９６（ｄ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．７０−３．８８（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、２Ｈ）４．８８（ｍ、１Ｈ）５．３７（ｄ、２Ｈ）６．００（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。融点：１６９〜１７２℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３についての計算値５３８；実測値５３８。
化合物１０３：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノ １−Ｎ−メチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９−０．９３（ｍ、２Ｈ）１．１８−１．３１（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．８３−２．００（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．７１−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４９、１２．６９、１０．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、２Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５２；実測値５５２。
化合物１０４：（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノ １−Ｎ−メチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７９−０．９３（ｍ、２Ｈ）１．１８−１．３１（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．８３−２．００（ｍ、４Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．７１−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４９、１２．６９、１０．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、２Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ７Ｏ３についての計算値５５２；実測値５５２。
化合物１０５：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノ １−Ｎ−エチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７−２．０４（ｍ、１６Ｈ）２．３２（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）２．８８（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１２．８８、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、２Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ７Ｏ３についての計算値５６６；実測値５６６。
化合物１０６：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノールを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７−２．１４（ｍ、１５Ｈ）２．３８（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．４９（ｑ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、２Ｈ）３．６７−３．８５（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．３７（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、１Ｈ）４．８９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）５．２８−５．４８（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５６、１２．７６、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ７Ｏ４についての計算値５８２；実測値５８２。
化合物１０７：４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去し、分取ＨＰＬＣを用いて生成物を精製し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．３３（ｍ、２Ｈ）１．３０−１．８０（ｍ、７Ｈ）１．８１−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．３１−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．８１（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．７１−３．９０（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．３２−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．５６、１２．７６、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．００（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３についての計算値５３８；実測値５３８。
化合物１０８：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−７−ビニル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンを用いて表題化合物を合成した。さらに、水（１０ｍｌ）で洗浄した後、４０％ＴＦＡジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を用いてｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去した。得られた精製物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルクロリドを用いてさらにアシル化した。表題生成物を分取ＨＰＬＣで得て、炭酸水素塩で中和した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１−２．０５（ｍ、１２Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．９２−３．２１（ｍ、４Ｈ）３．２８（ｓ、３Ｈ）３．７２−３．８７（ｍ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）３．９９−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝１５．４１Ｈｚ、１Ｈ）４．８９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）５．３１−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４９、１２．６９、１０．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４３ＦＮ８Ｏ４についての計算値６２３；実測値６２３。
化合物１０９：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
ＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いてキラル分離した後、化合物１０１から表題化合物を得た。このエナンチオマー要素の１つとＰＬＫ１酵素との共結晶化によって、絶対配置を決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．４２（ｍ、４Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．８７（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｄ、２Ｈ）５．９９（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ８Ｏ３についての計算値５５３；実測値５５３。
化合物１１０：（Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１０１から、ＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いてキラル分離した後、表題化合物を得た。このエナンチオマー要素の１つとＰＬＫ１酵素との共結晶化によって、絶対配置を決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）２．４２（ｍ、４Ｈ）２．９３（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、４Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．７２（ｍ、２Ｈ）３．９３（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）４．８７（ｍ、１Ｈ）５．３９（ｄ、２Ｈ）５．９９（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）９．３６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ８Ｏ３についての計算値５５３；実測値５５３。
化合物１１１：リン酸二水素（Ｒ）−２−（４−（４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−イル）エチル
Figure 0005372939
化合物４１を調製する手順で記載したように、（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミドから表題化合物を調製した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．８２（ｍ、９Ｈ）１．８３−２．１５（ｍ、４Ｈ）２．２７−２．４５（ｍ、２Ｈ）２．７９−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．５０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．６６−３．８６（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．２１（ｓ、１Ｈ）４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、５．８１Ｈｚ、１Ｈ）５．２９−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、２Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）９．８８（ｓ、２Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１ＦＮ７Ｏ７Ｐについての計算値６６２；実測値６６２。
化合物１１２：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
（Ｒ）−および（Ｓ）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：ラセミ形態の表題化合物を、一般的な手順で記載したように、クロロ−９−シクロペンチル−７−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンから合成した。ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＰＡＫ ＡＳ ５０ｍｍ ＩＤ×５００ｍｍＬ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９００／１００（ｖ／ｖ））を用い、エナンチオマーを分離した。画分１（Ｆ１）は、（Ｒ）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンであった。化合物４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を、ＳＦＣ（超臨界ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ−Ｈ）を用いてエナンチオマーに分離した。このエナンチオマー要素の１つをアミドに変換した後、このアミドとＰＬＫ１酵素との共結晶化によって、絶対配置を決定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．７９（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）３．７７−３．９５（ｍ、２Ｈ）４．８３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）５．３２−５．５２（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１２．３８、１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３２５；実測値３２５。画分２（Ｆ２）は、（Ｓ）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン）であった。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ１．４８−１．７９（ｍ、８Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ、２Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）３．７７−３．９５（ｍ、２Ｈ）４．８３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）５．３２−５．５２（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１２．３８、１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏについての計算値３２５；実測値３２５。
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸メチル：所定量の４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（４ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、これにＴＭＳ−ジアゾメタン（１６．２ｍＬ、３２．４３ｍｍｏｌｅ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた黄褐色固体（４．０ｇ、９３％）を精製することなく、次の反応に進んだ。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１０ＦＮＯ３についての計算値２００；実測値２００。
４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（Ｒ）−メチル：（Ｒ）−２−クロロ−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−７−ビニル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．０８６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸メチル（３．０７ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．９９ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で２４〜４８時間撹拌した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、生成物４００ｍｇを白色固体（４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．８２（ｍ、４Ｈ）１．９３−１．９８（ｍ、４Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｍ、３Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８８（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１２．６３、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値４８８；実測値４８８。
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（Ｒ）−メチル（４００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の混合物を濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）に懸濁させ、９５℃で３〜４時間撹拌した。この時点で、反応物を室温まで冷却し、濾過すると、生成物が黄褐色固体として得られた（２９５ｍｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．８２（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．０２（ｍ、４Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．８８（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．４３、１２．６３、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．５７（ｍ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値４７４；実測値４７４。
化合物１１３：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび４−アミノ １−メチルピペリジンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．１９−１．９０（ｍ、８Ｈ）２．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．２９、１．５２Ｈｚ、４Ｈ）２．１６−２．２８（ｍ、２Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．６９−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．９７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）５．３７（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．３０、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）６．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．３０、１４．５３、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）６．６７（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．９６（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、１Ｈ）、［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７０；実測値５７０。
化合物１１４：Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、化合物１６の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵを用いたが、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）アセトアミドを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−２．１６（ｍ、１４Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．８２−４．２１（ｍ、８Ｈ）４．７８（ｔ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、２Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．０４−８．２０（ｍ、１Ｈ）８．２７（ｓ、２Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）９．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値５８６；実測値５８６。
化合物１１５：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、化合物１６の一般的な合成手順に記載されるように、ＨＡＴＵを用いたが、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６−２．１７（ｍ、１４Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、６Ｈ）３．０１−３．２０（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、５Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）４．７８（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．６２（ｍ、２Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２７（ｓ、２Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）９．５２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ４についての計算値６１４；実測値６１４。
化合物１１６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および１−メチルピペリジン−４−アミンから、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０−１．７３（ｍ、１１Ｈ）、１．８８−２．２１（ｍ、８Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１１７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノールから、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０−１．８６（ｍ、１２Ｈ）１．８８−２．１０（ｍ、５Ｈ）２．３３−２．４２（ｍ、２Ｈ）２．８４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）３．４８（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）３．７３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）４．３７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．１８−８．３４（ｍ、２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値５９２；実測値５９２。
化合物１１８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
アミド結合の一般的な合成手順を用いて、まず、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸を、４−アミノピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させた。生成物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得た。次いで、この残渣を、ＴＦＡおよびＭｅＯＨの混合物（１：１）に溶解し、１時間撹拌した。その後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とに分離した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、この残渣と、２−（ジメチルアミノ）酢酸とを用い、アミド結合を形成させた。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３８（ｍ、２Ｈ）１．６１（ｍ、４Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．７３（ｍ、１Ｈ）３．１４（ｍ、３Ｈ）３．８０−３．９５（ｍ、３Ｈ）３．９５−４．２０（ｍ、４Ｈ）４．２６（ｍ．、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９２−８．１０（ｍ、２Ｈ）８．１８−８．３５（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ４についての計算値６３３；実測値６３３。
化合物１１９：（Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および３−アミノピペリジン−１−カルボキン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、表題化合物を合成した。次いで、ＴＦＡを用い、Ｂｏｃ基を脱保護した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７（ｍ、３Ｈ）１．６１（ｍ、９Ｈ）１．９９（ｓ、３Ｈ）２．７３（ｍ、１Ｈ）２．９３（ｍ、１Ｈ）３．９２（ｓ、４Ｈ）４．０１−４．２０（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．９０（ｍ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．１４−８．３８（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５４８；実測値５４８。
化合物１２０：９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
表題化合物は、クロロピリミジンと４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸とを、触媒量の濃ＨＣｌ存在下、１００℃で、イソプロパノール溶液中で加熱して反応させた場合の副生成物であった。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）１．５７（ｍ、４Ｈ）１．７０（ｍ、２Ｈ）１．９２（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．９３（ｍ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）４．６２−４．８５（ｍ、１Ｈ）６．７６（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値４２２；実測値４２２。
化合物１２１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン：酢酸（３０ｍＬ）、３０％Ｈ２Ｏ２（２０ｍＬ）および濃硫酸（１ｍＬ）の混合物に、１−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）と混合したものを８５℃で滴下した。反応混合物を１時間加熱した。次いで、この混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して赤色残渣を得て、これをフラッシュカラム（ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ２−５％）で精製し、生成物を黄色固体として得た（２．７ｇ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ７．３３（ｍ、２Ｈ）。
５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン：５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間還流させた。次いで、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。継いで、混合物をフラッシュカラムで精製し、生成物を赤色油状物として得た（１．８ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．９４（ｓ、３Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル：５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６９８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬと混合し、この混合物を密閉管中、１６０℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して赤色固体（１ｇ、８５％）を得て、この固体をさらに精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ４．０１（ｓ、３Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸。３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（９４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４および水の混合物（２ｍＬ／２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過し、乾燥し、生成物を褐色固体として得た（７７０ｍｇ、７５％）。
４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸。３−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（上述のようにして得た）、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、水素風船を用いて一晩水素化した。この溶液をセライト濾過し、濃縮して赤色固体を得た（５９０ｍｇ、６６％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３についての計算値１８６；実測値１８６。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：クロロピリミジン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（１３９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＸＡＮＴＰＨＯＳ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ／１ｍＬ）に溶解した。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で３０分間反応させた。次いで、この混合物を氷水に注ぎ、セライト濾過した。水性濾液をＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、この残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した（６８ｍｇ、３０％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４６６；実測値４６６。
化合物１２２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および１−メチルピペリジン−４−アミンから、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３３（ｍ、４Ｈ）１．５８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、６Ｈ）１．７５（ｍ、２Ｈ）１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｓ、１Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２９（ｓ、３Ｈ）３．８３（ｓ、２Ｈ）３．８９−４．０１（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．３２（ｍ、１Ｈ）７．２４−７．４８（ｍ、２Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）８．５３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１２３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005372939
４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン：３−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酢酸１０ｍＬと混合し、これに臭素（０．８２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）と混合したものを滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、酢酸で洗浄してＨＢｒ塩を得た。次いで、このＨＢｒ塩を水に溶解し、ＫＯＨを加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して白色固体を得た（２．８ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ３．９３（ｓ、３Ｈ）６．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮＯについての計算値２２２；実測値２２２。
１−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡおよび酢酸の混合物（１０ｍＬ／１０ｍＬ）と混合し、この混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（３．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、２４時間加熱した。次いで、この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。フラッシュカラムによって、生成物を黄色固体として得た（４５０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ４．１１（ｓ、３Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル：１−ブロモ−２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＡ（５ｍＬ）中で撹拌し、窒素を流した。パラジウム触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびリガンドＤａｖｅｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機物を乾燥し，濃縮し、フラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２０）で精製し、生成物１７０ｍｇを得た（８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ４．１５（ｓ、３Ｈ）７．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸：２−フルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１７０ｍｇ）をＨ２ＳＯ４およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を１００℃で１８時間加熱した。その後、この溶液を酢酸エチルと水とに分離した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して残渣を得て、次いで、この残渣を、メタノールおよび酢酸の混合物（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、水素風船を用いて一晩水素化した。この溶液をセライト濾過し、濾液を濃縮し、生成物として赤色固体を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ３についての計算値１８６；実測値１８６。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸：クロロピリミジン（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、リガンドＸＡＮＴＰＨＯＳ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物にマイクロ波を照射し、１６０℃で３０分間反応させた。次いで、氷水を注ぎ、セライト濾過した。水性濾液をＨＣｌで注意深く酸性にし、固体を濾過し、水で洗浄した。次いで、この暗色固体をさらに精製することなく、次の工程のカップリングで使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４６６；実測値４６６。
化合物１２４：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸および１−メチルピペリジン−４−アミンから、アミド結合の一般的な合成手順に記載されるように、表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７−１．６６（ｍ、７Ｈ）１．７５（ｍ、４Ｈ）１．８２−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１５（ｍ、３Ｈ）２．６６−２．８１（ｍ、２Ｈ）３．１６（ｓ、１Ｈ）３．７０（ｍ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）４．７７（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９６−８．１３（ｍ、２Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１２５：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、酢酸：メタノール：ジクロロメタン（１：２：２を１ｍＬ）に溶解し、アセトン（５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、次いでボラン−ピリジン（１００μＬ、約０．８ｍｍｏｌ）で処理することによって表題化合物を合成した。反応物を３時間撹拌し続けた。反応溶媒を除去し、最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（５．７ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、６Ｈ）１．４８−１．７８（ｍ、８Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２４−２．３６（ｍ、１Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．３９（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）４．７０−４．８３（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、０Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７４；実測値５７４。
化合物１２６：４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１１１を合成する還元的アミノ化手順に従ったが、アセトアルデヒドを使用し、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）１．０５−１．２０（ｍ、２Ｈ）１．２３−１．４０（ｍ、２Ｈ）１．４８−１．６３（ｍ、３Ｈ）１．６６−１．８３（ｍ、４Ｈ）３．２５（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝１３．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３４−４．４６（ｍ、１Ｈ）４．５４−４．６８（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物１２７：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から、から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを用いて表題化合物を合成した。次いで、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン１：１で１時間処理することによって、Ｂｏｃ基を除去した。この時点で、溶媒を除去し、残渣にＮａＨＣＯ３（飽和）およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４９−１．７９（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５２−３．６６（ｍ、４Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．５６−４．８４（ｍ、２Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５０２；実測値５０２。
化合物１２８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミドおよびアセトアルデヒドを用い、還元的アミノ化の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）１．４９−１．７６（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．４５（ｑ、Ｊ＝６．９１Ｈｚ、２Ｈ）２．９８（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．５６（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．４０−４．５１（ｍ、１Ｈ）４．７７（ｔ、１Ｈ）７．４９（ｄ、０Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物１２９：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミドおよびアセトンを用い、還元的アミノ化の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、６Ｈ）１．４８−１．７８（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２４−２．３６（ｍ、１Ｈ）２．９４（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．５１（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．３９（ｑ、Ｊ＝６．９９Ｈｚ、１Ｈ）４．７０−４．８３（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、０Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物１３０：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジンを用いて表題化合物を合成した。次いで、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン１：１で１時間処理することによって、Ｂｏｃ基を除去した。この時点で、溶媒を除去し、残渣にＮａＨＣＯ３（飽和）およびＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を除去し、最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、４．４２Ｈｚ、４Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．６２−４．７３（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．９０（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５２０；実測値５２０。
化合物１３１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドおよびアセトアルデヒドを用い、還元的アミノ化の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）１．６１（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．４０（ｑ、２Ｈ）２．８８（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）３．５２（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．３３−４．４８（ｍ、１Ｈ）４．７１−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５４８；実測値５４８。
化合物１３２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドおよびアセトンを用い、還元的アミノ化の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、６Ｈ）１．４４−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２７（ｍ、６．０９Ｈｚ、１Ｈ）２．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）４．７２−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．２９−８．３２（ｍ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１３３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミドおよびシクロペンタノンを用い、還元的アミノ化の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．３８−１．７８（ｍ、１１Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．８７（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．４９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．３３−４．４４（ｍ、１Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．８２、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５８８；実測値５８８。
化合物１３４：９−シクロペンチル−２−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）０．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．５５（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）１．６８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．９０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ、３Ｈ）３．３１（ｓ、４Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）４．０３（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．６４−４．７６（ｍ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５７０；実測値５７０。
化合物１３５：９−シクロペンチル−２−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−（シクロプロピルメチル）ピペラジンを用いて表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０７（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）０．４５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）０．７５−０．８７（ｍ、１Ｈ）１．４７−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．９２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）２．３２−２．４３（ｍ、２Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）３．６４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．７７Ｈｚ、３Ｈ）４．７０−４．８４（ｍ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５８８；実測値５８８。
化合物１３６：９−シクロペンチル−２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンおよび２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミンから、一般的なＢｕｃｈｗａｌｄ反応スキームに記載の手順に従って、表題化合物を合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２０−１．８４（ｍ、９Ｈ）３．９７（ｔ、Ｊ＝１４．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．５０−４．７０（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）９．３９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３についての計算値４５４；実測値４５４。
化合物１３７：（４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）メタノール
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド（２．０Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えることによって、表題化合物を合成した。この溶液を１８時間撹拌し、次いで、２時間で５０℃まで加熱した。反応混合物を水で洗浄し（２回）、塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させた。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（８．１ｍｇ、収率５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３７−１．９６（ｍ、８Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）３．４８（ｔ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）３．７８（ｔ、Ｊ＝１２．００Ｈｚ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．４３（ｄ、２Ｈ）４．８４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ２についての計算値４２０；実測値４２０。
化合物１３８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
まず、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸イソプロピルを用い、一般的な環アミド還元手順に従って、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸イソプロピルを得ることによって、表題化合物を合成した。次いで、このエステルを、４ＮＨＣｌおよびＭｅＯＨ（１０：１）で処理することによって鹸化し、１００℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、ＨＡＴＵおよび４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンを用い、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、表題のアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１−１．９７（ｍ、８Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．８３（ｓ、３Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．、１０Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｔ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）４．７２−４．９３（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５３０；実測値５３０。
化合物１３９：３−（シクロペンチル（２−（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（５４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌと混合し、これに１ＮＮａＯＨ（５ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩基性カラムを用い、逆相ＨＰＬＣで精製した。まず凍結乾燥し、次いで減圧乾燥機で６０℃で３日間乾燥することによって、最終化合物を得た（３８０ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７−１．９９（ｍ、１２Ｈ）２．５４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）２．６４−２．７９（ｍ、５Ｈ）３．００（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）３．８５−４．１０（ｍ、６Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．８０（ｍ、１Ｈ）８．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ４についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１４０：３−（シクロペンチル（２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 0005372939
化合物１１６（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌと混合し、これに１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩基性カラムを用い、逆相ＨＰＬＣで精製した（Ｇｅｍｉｎｉ ５μm Ｃ１８カラム、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中、２０％Ｈ２Ｏ、１０μＭＮＨ４ＨＣＯ３を含有）。最終化合物を直接凍結乾燥し、次いで減圧乾燥機で６０℃で３日間乾燥し、白色固体２３４ｍｇを得た（７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．９８（ｍ、１２Ｈ）２．６０−２．８１（ｍ、６Ｈ）３．０３（ｍ、２Ｈ）３．７９−４．０８（ｓ＆ｍ、６Ｈ）４．１６（ｍ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３４−８．３８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）９．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値５８０；実測値５８０。
化合物１４１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル−ＨＣｌ塩：丸底フラスコで、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を滴下した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、生成物のＨＣｌ塩として白色固体を得た（５７０ｍｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．６３（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）９．０７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル：丸底フラスコに、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（５７０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、シクロペンタノン（０．４３３ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。この混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）を何回かにわけて加えた。反応物を一晩撹拌し続けた。次いで、この反応物を、氷、ＮａＨＣＯ３（飽和）およびＥｔＯＡｃの溶液を撹拌したものに加えた。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を透明シロップ状物として得た（４００ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３０（ｔｄ、Ｊ＝１３、６Ｈｚ、２Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）１．４７−１．７０（ｍ、４Ｈ）１．７７（ｄｔ、Ｊ＝１２、６Ｈｚ、２Ｈ）３．１２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）３．１９（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）。
３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル：化合物３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸メチル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ、無水）に溶解した。この溶液を、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却し、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（４０７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ、無水）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水および水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についての計算値３６５；実測値３６５。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：上述のようにして得た化合物３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸メチルをＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。鉄粉末（２２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、濃）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、撹拌棒および未反応の鉄を濾紙で濾過することによって除去し、ロータリーエバポレーターで溶媒の容積を約７５％まで減らした。この混合物を氷水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層に飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加えて、塩基性にした。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色シロップ状物（５５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３０３；実測値３０３。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％を８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。３０分後、ＬＣＭＳによると、反応が完結していると考えられ、氷水を注ぎ、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色残渣を得て、これを次の工程で直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏについての計算値３１７；実測値３１７。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（上述のようにして得た）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（３３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０滴）を一晩で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＭｅＯＨに再び溶解し、ＮａＯＨで処理し、１時間還流させた。その後、この混合物を濃縮し、ＨＣｌで酸性にし、濾過し、生成物を黄褐色固体として得た（３００ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ４についての計算値４４８；実測値４４８。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（上述のようにして得た、３００ｍｇ）から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（４０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５９−２．０１（ｍ、１６Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）３．２８（ｓ、１Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．７３（ｍ．、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．７６（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物１４２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸：メチル−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゾエート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（９５％、３９３ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、濃縮し、ＨＣｌで酸性にした。固体を濾過し，乾燥し、生成物を淡黄色粉末として得た（７２８ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸エチル（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（触媒）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、水素化反応装置Ｈ−ｃｕｂｅを用いて水素化した。次いで、この溶液を濃縮し、乾燥して生成物を得た。この生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用することができる。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．７６（ｓ、３Ｈ）５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（上述のようにして得た）、ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０滴）を一晩で１００℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物には、所望の生成物と、多くの脱カルボキシル化した副生成物とが含まれており、これをＲＰ−ＨＰＬＣで分離し、生成物を白色固体として得た（１２ｍｇ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４６６；実測値４６６。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（上述のようにして得た、１２ｍｇ）から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（８ｍｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０−１．７３（ｍ、１１Ｈ）、１．８８−２．２１（ｍ、８Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１４３：９−シクロペンチル−２−（２，５−ジフルオロフェニルアミノ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロアニリン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５滴）を一晩で１００℃まで加熱し、表題化合物を得た。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（２０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．８５（ｍ、１１Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔｄ、Ｊ＝１０、６Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．９６（ｍ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）９．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏについての計算値４１０；実測値４１０。
化合物１４４：９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５滴）を一晩で１００℃まで加熱し、表題化合物を得た。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（５０ｍｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５８−１．９６（ｍ、８Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．７８（ｍ、１Ｈ）６．５９−６．８７（ｍ、１Ｈ）７．１６−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）９．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値３９２；実測値３９２。
化合物１４５：９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メチルアニリン（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５滴）を一晩で１００℃まで加熱し、表題化合物を得た。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た（５０ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０−１．９６（ｍ、９Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）３．９９（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）４．６２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｔｄ、Ｊ＝８、３Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２、３Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．５７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値４０６；実測値４０６。
化合物１４６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メチル安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３６−１．７７（ｍ、１１Ｈ）１．９８（ｍ、４Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）２．７５（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．６７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）４．０３（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３Ｈ）４．８１（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ２についての計算値５２８；実測値５２８。
化合物１４７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メトキシ安息香酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−２．２２（ｍ、１４Ｈ）２．６６−２．８８（ｍ、２Ｈ）３．０５（ｍ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４Ｈｚ、３Ｈ）４．８１（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）９．６９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５４４；実測値５４４。
化合物１４８：５−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド
Figure 0005372939
５−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）ピコリン酸から、アミド結合の一般的な合成手順に記載したように、ＨＡＴＵおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを用いて表題化合物を合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４−２．０４（ｍ、１３Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）３．０１−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ）４．０８（ｍ、３Ｈ）４．８０（ｍ、１Ｈ）７．８５−８．０２（ｍ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）８．８０−８．９２（ｍ、１Ｈ）９．８５−１０．０１（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ２についての計算値５１６；実測値５１６。
化合物１４９：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
乾燥した丸底フラスコで、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（８９．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン塩酸塩（６６．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、最後に、この反応物にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応を続けた。終了したら、生成物を、水−アセトニトリル溶媒系を用いた逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。純粋な画分を混合し、量が最小になるまで蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２回）、有機層を合わせ、飽和塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、純粋な生成物７２ｍｇ（収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５１−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．３４（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）３．４２（ｓ、２Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ） ４．０７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ、２Ｈ）７．７０（ｍ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．０９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値６３５；実測値６３５。
化合物１５０Ａ：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸および３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、表題化合物を収量５２．４ｍｇで得た（４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６０（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）１．９９（ｓ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４０−２．５１（ｍ、４Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９７（ｓ、３Ｈ）４．２２（ｔ、２Ｈ）４．７９（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．７８（ｍ、３Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．１１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値６３９；実測値６３９。
化合物１５０Ｂ ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンから、表題化合物を収量４６ｍｇで得た（３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．８５（ｔ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、４Ｈ）３．９９（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．７３（ｍ、３Ｈ）７．９７−８．１０（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．３１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｆ５Ｎ８Ｏ３についての計算値６８９；実測値６８９。
化合物１５１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸および３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、表題化合物を収量３５ｍｇで得た（２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３−１．７２（ｍ、６Ｈ）１．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２２（ｓ、２Ｈ）２．３５−２．５０（ｍ、４Ｈ）２．９７−３．２３（ｍ、４Ｈ）３．９８（ｓ、３Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ） ４．７９（ｍ、１Ｈ）６．５５−６．７９（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．５２−７．７２（ｍ、２Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）９．９４（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値６２１；実測値６２１。
化合物１５２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン塩酸塩から、表題化合物を収量４８ｍｇで得た（３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．９８（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）２．１７−２．４５（ｍ、８Ｈ）３．４０（ｓ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．１６−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．１９−８．３９（ｍ、２Ｈ）１０．１３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ３についての計算値６５３；実測値６５３。
化合物１５３：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン塩酸塩から、表題化合物を収量４３ｍｇで得た（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６２（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．２３−８．４０（ｍ、２Ｈ）１０．１４（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３９Ｆ３Ｎ８Ｏ３についての計算値６５３；実測値６５３。
化合物１５４：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、表題化合物を収量７０ｍｇで得た（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４２−１．７３（ｍ、６Ｈ）１．８６−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．３５−２．４９（ｍ、４Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｔ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２−７．４５（ｍ、１Ｈ）７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．０３、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．１９−８．４６（ｍ、２Ｈ）１０．１６（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３６Ｆ４Ｎ８Ｏ３についての計算値６５７；実測値６５７。
化合物１５５：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 0005372939
化合物１４９と似た様式で、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンから、表題化合物を収量８２ｍｇで得た（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．６１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．０９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．１８−８．４１（ｍ、２Ｈ）９．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｆ３Ｎ８Ｏ３についての計算値６３９；実測値６３９。
化合物１５６：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸（１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、３−アミノアゼチジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９７３μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水１００ｍＬを素早く撹拌し、これに反応混合物を注いだ。暗褐色固体が生成し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、Ｂｏｃ保護された中間体８８４ｍｇを得た。この固体をＴＦＡのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ、１：１）で３０分間処理した。次いで、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）とに分配した。層を分離し、水層を、３％ＭｅＯＨを含む所定量のＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して褐色タール状物を得て（５６８ｍｇ、収率５０％）、これを未精製のままで次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８−１．７７（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、４．４２Ｈｚ、３Ｈ）３．９１（ｓ、２Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．６２−４．７３（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．９０（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５２０；実測値５２０。
化合物１５７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、１：２：２）溶液に、アセトン（１００μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、ボラン−ピリジン錯体（１００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌を続けた。次いで、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで生成し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（３．３ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８５（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、４Ｈ）１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、２Ｈ）１．４４−１．８０（ｍ、６Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１２．３２、６．０９Ｈｚ、１Ｈ）２．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．２９−４．４２（ｍ、１Ｈ）４．７２−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．２９−８．３２（ｍ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
化合物１５８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ、１：２：２）溶液に、シクロペンタノン（１００μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、ボラン−ピリジン錯体（１００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌を続けた。次いで、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで生成し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（５．０ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３−１．３５（ｍ、２Ｈ）１．３８−１．７８（ｍ、１１Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．８７（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．４９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．３３−４．４４（ｍ、１Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．８２、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５８８；実測値５８８。
化合物１５９：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水１００ｍＬを素早く撹拌し、これに反応混合物を注いだ。桃色固体が生成し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この固体をＴＦＡのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ、１：１）で３０分間処理した。次いで、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（３７．４ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４９−１．７９（ｍ、６Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５２−３．６６（ｍ、４Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．５６−４．８４（ｍ、２Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５０２；実測値５０２。
化合物１６０：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ、１：２：２）溶液に、ＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（９．３ｍｇ、９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５４−１．７９（ｍ、６Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．０５（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．０３−４．１５（ｍ、４Ｈ）４．６１−４．７２（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．８７（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ７Ｏ５Ｓについての計算値５９８；実測値５９８。
化合物１６１：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、水１００ｍＬを素早く撹拌し、これに反応混合物を注いだ。白色固体が生成し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。この固体をＴＦＡのＤＣＭ溶液（３ｍＬ、１：１）で２日間処理した。次いで、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで生成し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（１７．８ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．５０−１．７９（ｍ、９Ｈ）１．９３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．３５−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．８５−３．００（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．３７−４．５０（ｍ、１Ｈ）４．６８−４．８４（ｍ、１Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値５８５；実測値５８５。
化合物１６２：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（０．０３ｍＬ）、シクロプロパンアルデヒド（３μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ボラン−ピリジン錯体（１０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。次いで、溶媒を除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣで生成し、遊離塩基にし、凍結乾燥して白色固体を得た（６．４ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ−０．０３−０．１４（ｍ、３Ｈ）０．３４−０．５１（ｍ、２Ｈ）０．８０（ｓ、１Ｈ）１．１７（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．９４（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）２．１３（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．８２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．９６（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）３．５２（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、１Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝１４．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．３８−４．５０（ｍ、１Ｈ）４．７０−４．８２（ｍ、１Ｈ）７．４１−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２２−８．３３（ｍ、２Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４４Ｆ２Ｎ８Ｏ３についての計算値６３８；実測値６３８。
化合物１６３：４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２，２−ジフルオロ−３−（イソプロピルアミノ）プロパン酸エチル：３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（５．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．１５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を６０ｐｓｉで一晩水素化した。この混合物をセライトパッドで濾過し、このセライトパッドをエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（６５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、アセトン（０．８７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．２３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．７７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を５分間で何回かにわけて加えた。この混合物を室温で一晩激しく撹拌し、冷たい（０oＣ）塩水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。ＮａＯＨ（５０％）でｐＨを１２．５に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３回）。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を透明な淡黄色油状物として得た（１．５４ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、６Ｈ）１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）２．７３−２．９４（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）。
３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル：２，２−ジフルオロ−３−（イソプロピルアミノ）プロパン酸エチル（１．５０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．１２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に窒素ガスを流し、０℃まで冷却した。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．６４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を、０℃で１時間かけて滴下した。この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライト栓で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １２０ｇ ヘキサン：酢酸エチル １０：１−３：１）で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１．９６ｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．２９（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ、１Ｈ）４．２４（ｔ、Ｊ＝１３．１４Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）。
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（イソプロピル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１．９０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（濃、３．１ｍＬ）を加えた。鉄（０．６１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌し、６０℃で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ４０ｇ ヘキサン：酢酸エチル ２：１−１：１）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た（０．８０９ｇ、５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．２７（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）３．４２（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｔ、Ｊ＝１２．３８Ｈｚ、２Ｈ）４．９７−５．１０（ｍ、１Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）。
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン：２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（０．８００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。ＮａＨ（１４０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．２３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（２５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。ｐＨを１に調整し（ＨＣｌ水溶液）、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×４回）。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５：１、６ｍｌ）に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８０ｇ ヘキサン：酢酸エチル １：１）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（０．７５３ｇ、９０％）。
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（９５．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に懸濁させ、硫酸（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバイアルに入れて密閉し、１００℃で１８時間撹拌し、冷却し、水（８ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＝７にした。得られた混合物をエタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿を濾過し、２０〜３０分間風乾した。次いで、これをエタノール（約１０ｍＬ）に懸濁させ、固体の炭酸水素ナトリウム（３５０ｍｇ）で処理し、１時間激しく撹拌した。不溶性の塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール−水（１：１０；１１ｍＬ）から結晶化させ、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（１１５ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２５（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）１．５２−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）２．７８（ｄ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）３．６４−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．８８（ｓｐｔ、１Ｈ）７．４６−７．５４（ｍ、２Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ３についての計算値５１８；実測値５１８。
化合物１６４：４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に懸濁させ、硫酸（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をバイアルに入れて密閉し、１００℃で１８時間撹拌し、冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、固体の炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝７にした。得られた混合物をエタノール（０．５ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、２０〜３０分間風乾した。次いで、これをエタノール（約１０ｍＬ）に懸濁させ、固体の炭酸水素ナトリウム（１３０ｍｇ）で処理し、４５分間激しく撹拌した。不溶性の塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール−水（１：７；８ｍＬ）から結晶化させ、減圧下で乾燥し、表題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）１．４９−１．６２（ｍ、２Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｄ．、２Ｈ）１．９５（ａｐｐ．ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．７３（ｂｒ．ｄ．、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）３．３３（ｓ、３Ｈ）３．７１（ｍ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．５２Ｈｚ、２Ｈ）４．９０（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．３３、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．２０−８．３２（ｍ、２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５３６；実測値５３６。
化合物１６５：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
Figure 0005372939
２−クロロ−７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（５７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド（９５８ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）から、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応によって表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、塩基性にして遊離塩基を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）０．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、８Ｈ）１．５７（ｓ、６Ｈ）１．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．１９（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）２．６７（ｂｒ．ｓ．、６Ｈ）３．４１（ｓ、３Ｈ）３．８０−４．１０（ｍ、４Ｈ）４．８８−５．０９（ｍ、１Ｈ）６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１６、７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝１５．１６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４５Ｆ３Ｎ８Ｏ３についての計算値６５９；実測値６５９。
化合物１６６：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
３−（ジベンジルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（２４１ｇ、０．７２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１Ｌ）に溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４ｇ）およびトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。この容器に水素を３回繰り返して流し、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ、４１３ｋＰ）にして一晩振盪した。混合物をセライト（登録商標）栓で濾過し、エタノールで洗浄し、加熱せずに濾液を濃縮し、化合物３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル２００ｇを得た。この化合物には、エタノールが少量含まれていた。
氷浴中、３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（４０１ｇ、１．５ｍｏｌ）、シクロペンタノン（１４０ｍＬ、１．５７５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１２３ｇ、１．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５Ｌ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４７７ｇ、２．２５ｍｏｌ）を４０分間で何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。氷（３３００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３３００ｍＬ）および酢酸エチル（３３００ｍＬ）の溶液を氷−塩浴で冷却して撹拌したものに、上述の混合物を３０分かけてゆっくりと加えた。この時点で、層を分離し、水相を氷浴で冷却しつつ、２５％ＮａＯＨ水溶液を加えることによって、ｐＨを１１に調整した。水相を酢酸エチルで抽出し（３．５Ｌ×２回）、有機層をすべて合わせ、冷たい飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１．５Ｌ×２回）、塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル２８０ｇを得た。
１２Ｌ三ッ口フラスコに、３−（シクロペンチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（２６８ｇ、１．２１ｍｏｌ）およびアセトン（２．７Ｌ）を加え、この溶液を氷−塩浴で冷却した。次いで、炭酸カリウム（３３７ｇ、２．４４ｍｏｌ）を加え、その後、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２６０ｇ、１．３４ｍｏｌ）のアセトン（１．３Ｌ）溶液を１時間かけて加えた。得られた混合物を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌し、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣を水（２Ｌ）および酢酸エチル（２Ｌ）に再び溶解した。分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し（２Ｌ×２回）、有機層をすべて合わせ、水（２Ｌ）、塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１、１５／１、次いで１０／１で溶出）で精製し、３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル２８９ｇを得た。
氷浴中、３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）（シクロペンチル）アミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（２８９ｇ、０．７６３ｍｏｌ）の酢酸（１．７５Ｌ）溶液に、鉄粉末（８６ｇ、１．５３ｍｏｌ）を加え、次いで、濃ＨＣｌ（４３５ｍＬ）を３０分かけて加えた。得られた混合物を氷浴で１０分間撹拌し続け、次いで、加熱用マントルヒーターに移し、６０℃まで加熱し、ＬＣ−ＭＳで反応を追跡した。５時間後、混合物を約７５％まで濃縮し、残渣を氷水３．５Ｌおよび酢酸エチル３．５Ｌに注いだ。分離した後、水相を酢酸エチルで抽出し（４Ｌ×２回）、有機層をすべて合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（２．５Ｌ）、塩水（２．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３Ｌ）を用いて微粉化し、化合物２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン１６９ｇを得た。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）をＤＭＡ（７００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。ＮａＨ（１４．３５ｇ、鉱物油中６０％、０．３６３ｍｏｌ）を２０分間で何回かにわけて加え、得られた混合物を氷浴中で１０分間撹拌し続けた。次いで、ヨードメタン（２１ｍＬ、０．３６３ｍｏｌ）を氷浴中で１０分かけて加え、混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を氷水（２．５Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン９８ｇを得た。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（９８ｇ、０．３１ｍｏｌ）、３−メトキシ−４−アミノ安息香酸（５７ｇ、０．３４１ｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（１．０５Ｌ）および濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）と混合し、加熱して１日間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸９６．５ｇを得た。４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（９６．５ｇ、０．２１６ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−アミノピペリジン（２９．３ｇ、０．２５９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３５ｇ、０．２５９ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４５ｍＬ、０．２５９ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２．６Ｌ）と混合し、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。ＥＤＣＩ（４９．８ｇ、０．２５９ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を氷水（８Ｌ）および酢酸エチル（３Ｌ）に注ぎ、分離した。水相を酢酸エチルで抽出し（４Ｌ×２回）、有機層をすべて合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルを用いて微粉化し、表題化合物４７ｇを得た。ＤＳＣピークは２４１．４２℃。
化合物１６７：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（３５９８ｇ、１１．８９ｍｏｌ）をＮＭＰ（１１．１０８ｋｇ）に溶解し、約−３℃まで冷却した。温度を４℃未満に維持しながら、１ＭＮａＡＨＭＤＳ溶液（１１．９１９ｋｇ、１．１当量）を８０分かけて加えた。ヨードメタン（１．８５８ｋｇ）を、温度を３５℃未満に維持しながら、１０分かけて加えた。滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。温度を２０℃〜２５℃に調節し、反応混合物を３時間撹拌した。１ＭＮａＨＭＤＳ溶液（１．２ｋｇ）を２３℃で加え、ヨードメタン（０．１８８ｋｇ）を加えた。滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。温度を２０℃〜２５℃に調節し、反応混合物を一晩撹拌した。温度を１０℃に調節し、濃塩酸水溶液（６．４２Ｌ）を加え、ＴＨＦを減圧蒸留によって除去し、温度を２０℃に調節し、温度を約２３〜２５℃に維持しながら、水（５３．３１ｋｇ）を約６０分かけてゆっくりと加えた。温度を約１０℃に調節した後、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをイソプロピルアルコール／水で洗浄し（１：１、２Ｌ×２回）、窒素蒸気で乾燥した。濾過ケーキを７６℃でイソプロピルアルコール（４．１７ｋｇ）に溶解し、温度を７３〜７６℃に維持しつつ、水（２０．７０ｋｇ）を約８５分かけてゆっくりと加え、２０分後から、約３時間かけて約１１℃まで冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコール／水（１：１、１．７Ｌ×２回）ですすぎ、窒素蒸気で乾燥し、乾燥機で４日間乾燥し、２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを得た。
２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（２．５４２ｋｇ、８．０５ｍｏｌ）、３−メトキシ−４−アミノ安息香酸（１．５０ｋｇ）をｔ−ブチルアルコール（２３Ｌ）と混合し、約５３℃まで加熱した。濃ＨＣｌ（９５１ｇ）を約１０分かけて加え、８０℃まで加熱し、６０時間撹拌した。温度を１５℃まで調節し、４０時間撹拌して固体を得て、この固体を濾過によって集め、イソプロピルアルコール／水ですすぎ（１：１、２．５Ｌ×２回）、窒素蒸気で約１．５時間乾燥し、減圧乾燥機で４０℃で４日間乾燥し、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（５．１２５ｋｇ、６．５１ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２ｋｇ）およびＮＭＰ（０．０５８Ｌ、０．０９当量）の混合物を１８℃に調節した。塩化チオニル（１．８６８ｋｇ、２．４当量）を１０分かけて加え、反応物を約１８〜１９℃で１７．５時間撹拌した。温度を２５℃に調節し、反応物を７時間撹拌し、１８〜２０℃に調節し、一晩撹拌し、次いで２日間撹拌した。ジクロロメタンを減圧蒸留によって除去し、トルエン（６．２ｋｇ）を加え、蒸留を続けた。ジクロロメタン約６Ｌを除去した。トルエン（６．１８Ｌ）を加え、温度を約２０〜２５℃に調節し、懸濁物を一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、トルエンですすぎ（２．１２ｋｇ×２回）、窒素蒸気で３．５時間乾燥し、減圧乾燥機で４０℃で２日間乾燥し、４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸を得た。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸（３．１０８ｋｇ、６．１７ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４．５６ｋｇ）を混合し、温度を約０℃に調節した。Ｎ−メチル−４−アミノピペリジン（０．７７５ｋ、１．１当量）を加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１．５９５ｋｇ）を６〜１２℃の温度で約２９分間かけて加え、温度を約２０〜２５℃に調節し、反応混合物を一晩撹拌した。固体を濾過によって集め、アセトニトリル（４．４７ｋｇ）ですすぎ、窒素蒸気で１時間乾燥し、減圧乾燥機で４０℃で２日間乾燥して表題化合物を得た。
表題化合物（３．３５ｋｇ）、エチルアルコール（１０．６５ｋｇ）および２Ｎ塩酸水溶液を約２０℃で合わせ、濾過した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を約２０〜２５℃で一晩撹拌した。化合物１６６で得られたものと同様の結晶（０．５ｇ）を加え、２４時間撹拌し続けた。水（５．３９ｋｇ）を加え、懸濁物を４時間撹拌し、濾過し、水（１．７ｋｇ）およびエチルアルコール（１．７ｋｇ）ですすぎ、窒素蒸気で乾燥し、減圧乾燥機で４０℃で３．８日間乾燥して表題化合物を得た。ＤＳＣのピークは２４２．１２℃。
化合物１６８：４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 0005372939
２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸：２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（５５ｇ、２９１ｍｍｏｌ）のメタノール（８００ｍＬ）溶液に、８０℃で、水酸化カリウムのメタノール溶液（４８．９ｇ、ＭｅＯＨ１７５ｍＬ中、８７３ｍｍｏｌ、あらかじめ８０℃で加熱して溶解させたもの）を滴下漏斗を用いて２時間で滴下した。滴下が終了してから、反応混合物を１時間撹拌し続けた。次いで、濃縮し、ＨＣｌでｐＨ＝１〜２の酸性にした。反応混合物を一晩激しく撹拌した。微粉末を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥し、生成物を淡黄色粉末として得た（５５．４ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ５についての計算値２１６；実測値２１６。２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−ニトロベンズアミド：２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５３．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（３１．４ｇ、２７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３４ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１Ｌと混合し、０℃でＨＡＴＵ（１１４ｇ、３００ｍｍｏｌ）を４回に分けて加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、濃縮し、ＭｅＯＨを水と混合したもの（５％）１Ｌで希釈した。微粉末の懸濁物になるまで、懸濁物を２時間激しく撹拌した。固体を濾過し、水でさらに洗浄し、乾燥し、淡黄色生成物５５ｇを得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、水（ＭｅＯＨ ５％）で再び懸濁させ、上述の手順と同じように繰り返し、それぞれの繰り返しから固体を得た（合計６７ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｍ、２Ｈ）１．８１（ｍ、２Ｈ）２．０４（ｍ、２Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）３．７３（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、３Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４についての計算値３１２；実測値３１２。
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド：２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−ニトロベンズアミド（５５ｇ、１７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１ｇ）を加え、次いで濃ＨＣｌ４．４ｍＬを加えた。水素風船を用い、反応混合物を２２時間水素化した。この溶液をセライト濾過し、容積が最小になるまで濃縮し、その後固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を再び濃縮し、ＥｔＯＨを用いて微粉化し、数回繰り返してさらに多くの生成物を得た。固体を合わせ、さらに乾燥し、生成物を淡黄色粉末として合計５０ｇ得た（＞９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６４−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．６１（ｓ、３Ｈ）２．９０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ、３Ｈ）３．８４−４．０３（ｍ、１Ｈ）５．６０（ｓ、２Ｈ）６．２９−６．５０（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２についての計算値２８２；実測値２８２。
４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド：２−クロロ−９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オン（２５ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２３．３ｇ、８３ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（１９７ｍｌ）および濃塩酸（８ｍＬ）の混合物を１００℃の油浴（フラスコ内温は８３℃であった）で３日間撹拌した（１日撹拌した後に、多くの沈殿が生じていた）。反応混合物を冷却し、白色固体を濾過し、ｉＰｒＯＨでさらに洗浄し、最後に乾燥し、黄褐色固体４０ｇをＨＣｌ塩として得た。上述のようにして得たＨＣｌ塩（４０ｇ）を、きちんと機能する撹拌棒を用い、ＭｅＯＨ１Ｌに溶解した。０℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの固体（２８．１ｇ、０．３３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、セライト栓で濾過した。濾液を容積が５００ｍＬになるまで減圧下で濃縮し、水５００ｍＬをフラスコに入れた。混合物をロータリーエバポレーターで２０℃に維持した。多くの桃色がかった沈殿が発生した。残存ＭｅＯＨが約１００ｍＬになるまで、５００ｍＬ以上の水をこのフラスコに加えた。全体を濾過し、固体を水（５００ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥し、生成物３５ｇを淡い桃色がかった固体として得た（ＬＣによれば、純度は９９％を超える）。５００ｍＬ丸底フラスコに、遊離塩基６０ｇとＥｔＯＨ（２００ｍｌ）とを加えた。８５℃で０．５時間加熱した。次いで、冷却し、固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）でさらに洗浄した。乾燥すると、オフホワイト色固体が約４８ｇ得られた（濾液には、着色物質およびいくつかの不純物が含まれていた）。次いで、この固体をＭｅＯＨ４Ｌに完全に溶解し、濾紙で濾過した。濾液を固体になるまで濃縮した。次いで、ＥｔＯＨ２００ｍＬに溶解した。きちんと撹拌しながら、懸濁物を６０℃で２４時間加熱した。このスラリーを室温まで徐々に冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）でさらに洗浄し、減圧乾燥機（６０℃）で３日間乾燥した。最終的に、生成物４４ｇを白色固体として得た（回収率７３％）。濾液を集め（ほとんどの生成物を含んでいた）、濃縮し、分取ＨＰＬＣでさらに精製するために取り分けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４７−１．８２（ｍ、１０Ｈ）１．９０−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）２．７４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ、１Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）４．８２（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、３．４Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）。融点１９４．５〜１９５．５℃。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値５６２；実測値５６２。
上述のものに加え、上述の反応スキームおよびその変形スキームを使用し、以下の化合物を調製した。
Figure 0005372939
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さらに、スキーム１５に関連して記載した手順を変形した手順を用い、以下の化合物を調製することができる。
Figure 0005372939
Figure 0005372939
Figure 0005372939
さらに、スキーム１６に関連して記載した手順を変形した手順を用い、以下の化合物を調製することができる。
Figure 0005372939
Figure 0005372939
Figure 0005372939
（生物学的試験）
（ＰＬＫ活性）
化合物のＰＬＫ阻害剤としての活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株でアッセイすることができる。ＰＬＫ１に対する活性に関するｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性アッセイを以下に示す。
精製したＰＬＫ１を、以下のように得ることができる。ヒトＰＬＫ１をコードするｃＤＮＡ（配列番号１、受託番号：ＮＭ＿００５０３０）を、プライマー（配列番号２および３）を用い、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で単離し、製造業者のマニュアルに従って、ｐｃＤＮＡ４／Ｈｉｓ−Ｍａｘ−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）でクローン化した。このベクターをテンプレートとして用い、ＰＣＲを実施した。ＰＣＲにおいて、アミノ末端配列にあるＦＬＡＧタグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）をコードする配列を含むプライマー（配列番号４）、およびベクター配列（配列番号５）を使用した。ＰＣＲ産物をＸｂａＩおよびＸｈｏＩで消化した後、フラグメントをｐＦＡＳＴＢＡＣ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）でサブクローン化した。Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）の手順に従って、組み換えバキュロウイルスを調製した。Ｓｆ２１細胞は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、１０％ウシ胎児血清、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび０．１％プルロニックＦ−６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を含有するＳｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地中、２８℃で成長させた。ＰＬＫ１酵素を調製するために、Ｓｆ２１細胞を組み換えバキュロウイルスに感染させ、２８℃で７２時間培養した。細胞を溶解し、ＦＬＡＧタグ化ＰＬＫ１タンパク質（配列番号６）を、抗ＦＬＡＧ Ｍ２アフィニティゲル（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を用いたアフィニティクロマトグラフィーで精製した。
当業者に容易に理解されるように、種々の他の発現系および宿主も、ＰＬＫ１を発現するのに適していることを注記しておくべきである。
上述の化合物によるＰＬＫ１の阻害を、組み換えＰＬＫ１によるαカゼインのリン酸化を測定する以下のアッセイで決定した。５０ｎｇ ＰＬＫ１酵素、０．１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ、５００ｎｍｏｌ／Ｌ ＡＴＰおよび３μｇ αカゼイン（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）を含有するキナーゼ反応バッファ（２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍｍｏｌ／Ｌ 酢酸マグネシウム、１ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトール）中、最終容積５０μＬで、キナーゼ反応を室温で４０分間行った。１０％ トリクロロ酢酸（Ｗａｋｏ、Ｊａｐａｎ）を加えることによって、インキュベーションを止めた。リン酸化タンパク質を、Ｃｅｌｌ収集器（Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）を取り付けたＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）で濾過し、遊離［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰを２５０ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸で洗い流した。次いで、このプレートを４５℃で６０分間風乾し、次いで、２０μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ（Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）を加えた。放射能活性をＴｏｐ−ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）で計測した。試験化合物のＩＣ５０値をＰｒｉｓｍ ３．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）で算出した。
細胞培養アッセイおよび増殖アッセイを以下のように行った：ＨＴ２９ヒト結腸直腸腺癌細胞株（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ）を、１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ、ＵＳＡ）を追加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）中で維持した。細胞増殖アッセイは、上述の化合物存在下、細胞を７２時間処理した後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）を用い、製造業者の指示に従って行った。細胞生存率を、ＤＭＳＯで処理した細胞の割合（％）として示した。上述の化合物のＩＣ５０値をＰｒｉｓｍ ４（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）で算出した。
細胞周期分布およびヒストンＨ３のリン酸化を分析するために、細胞を集め、上述の化合物存在下で４８時間処理した後、氷冷した７０％エタノールで固定した。この細胞を、２％ＦＣＳ（ＪＲＨ）を含有するＰＢＳで２回洗浄し、次いで、Ａｌｅｘａ Ｆｌｏｕｒ ６４７に接合した抗−ホスホ−ヒストンＨ３抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＵＳＡ）およびＲＮａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに、室温で３０分間インキュベートした。２％ＦＣＳを含有するＰＢＳで２回洗浄した後、細胞をヨウ化プロピジウムで対比染色した。細胞周期分布およびヒストンＨ３のリン酸化を、ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒシステム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて分析した。
ＰＬＫ阻害剤としての化合物の活性を、ＨＣＴ１１６細胞またはＨＴ２９細胞を腋窩領域に皮下接種したＢＡＬＢ／ｃＡ Ｊｃｌ−ｎｕ／ｎｕマウスを利用し、ｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。成長の遅れは、例えば、腫瘍の容積をカリパスで測定することによって決定することができる。
ｐＩＣ５０値を、化合物濃度および蛍光強度を、標準的なｐＩＣ５０式に対して非線形曲線フィッティングさせることによって算出することができる。本発明の所定の化合物の細胞増殖アッセイのｐＩＣ５０値を、表１に示す。
Figure 0005372939
Figure 0005372939
Figure 0005372939
（薬物耐性）
Ｐ−糖タンパク質（ＰｇＰ、ＭＤＲ１）の過剰発現は、タキサンおよびアントラサイクリンのような抗癌剤への耐性と相関関係にあることがわかっている。従って、ＰｇＰに対する感度が高くない化合物を開発することによって、癌における薬物耐性を克服する可能性がある（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２００６ Ｍａｒ；５（３）：２１９−３４）。
化合物がＰｇＰに感受性であるか否かを評価するために、ＰｇＰを過剰に発現するアントラサイクリン耐性細胞株であることがわかっているＭＥＳ−ＳＡおよびその誘導体であるＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５を用い、ｉｎ ｖｉｔｒｏで成長阻害アッセイを行った（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００５ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；２５（１Ａ）：３８３−９）。９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）中、１０％ＦＣＳを含むＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、細胞を１０００細胞／ウェルで播種した。２４時間後、細胞培地に、化合物を最終的な濃度が１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０．１ｎＭになるように加えた。インキュベーションして３日後に、細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて定量化した。それぞれの化合物のＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ）で算出した。所定の実施例のＩＣ５０値を表２に示す。このデータは、ＭＥＳ−ＳＡアッセイのＩＣ５０値に対する、ＭＥＳ−ＳＡ／Ｄｘ５アッセイのＩＣ５０値の比率として報告する。
Figure 0005372939
本発明の精神または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット、および方法において、様々な修正および改変がなされうることが、当業者には明らかであろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内にある本発明の修正物および改変物を包含することを意図している。

Claims (10)

  1. 化合物４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを除く、以下の式の化合物
    Figure 0005372939
     またはその医薬的に許容される塩。
    〔式中、
    Ｒ ２ は、水素および（Ｃ １〜３ ）アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、ハロ、（Ｃ１〜３）アルキルおよび（Ｃ ２〜３）アルケニルからなる群から選択され、
    Ｒ６は、（Ｃ１〜５）アルキルおよび（Ｃ３〜１２）シクロアルキルからなる群から選択され、
    ｍは、２、３、４および５からなる群から選択され、
    Ｒ １７ａ は、水素、ハロ、アルコキシおよび（Ｃ １〜１０ ）アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ１７は独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルバモイルオキシ、アミド、アミノ、（Ｃ１〜１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、ウレイド、アミノスルホニル、（Ｃ１〜１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ１〜１０）アザアルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル（Ｃ１〜５）アルキル、アリール（Ｃ１〜１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８〜１２）ビシクロアリール（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）シクロアルキル、（Ｃ９〜１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３〜１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４〜１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１〜１０）アリール、（Ｃ９〜１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４〜１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていないか、あるいは、２個のＲ１７で、置換されている環または置換されていない環を形成し、
    Ｒ ２０ は、水素、ハロ、アミノ、（Ｃ １〜１０ ）アルキル、（Ｃ ３〜１２ ）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ ３〜１２ ）シクロアルキルおよび（Ｃ １〜１０ ）アザアルキルからなる群から選択され、それぞれ、置換されているか、または置換されていない。〕
  2. Ｒ５がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ６が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 少なくとも１つのＲ１７がメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つのＲ１７がハロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 少なくとも１つのＲ１７がフルオロである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ３−クロロ−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−エトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｃｉｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７−フルオロ−５，７−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７−エチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    （Ｓ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（（Ｒ）−９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７−フルオロ−５−メチル−６−オキソ−７−ビニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
    （Ｒ）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロヘキシル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−５−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−シクロペンチルアゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド、
    ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド、
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、および
    ４−（７，７−ジフルオロ−９−イソプロピル−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. ４−（９−シクロペンチル−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イルアミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドである請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  10. 癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、化学治療薬によって誘発される脱毛症および粘膜炎、心疾患、感染症、腎臓の疾患、神経変性疾患、皮膚疾患および骨の疾患からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項９に記載の医薬組成物。
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