CZ2002846A3 - Pteridinony, jako inhibitory kinasy - Google Patents

Description

PTERIDINONY JAKQ INHIBITORY KINÁZY

Oblast techniky

Tento vynález se .týká 8H-pteridin-7-onů, tetrahydropteridin-7-onů, 5H,8H-pteridin-6,7-dionů a pteridin-7-močovin, které inhibují enzymy cyklin-dependentní serin/threoninkinázu, „Wee 1 tyrozlnkinázu a tyrozinkinázu zprostředkovanou růstovým faktorem, a které jsou tudíž použitelné k léčení onemocnění a stavů s poruchou buněčné proliferace. Tyto stavy zahrnují kardiovaskulární onemocnění včetně aterosklerózy a restenózy, karcinomy, angiogenezi, virové infekce včetně DNA virů, jako je například herpetický virus, a RNA virů, jako je například HIV, plísňové infekce, diabetes typu 1 a diabetickou neuropatii a retinopatii, sclerosis multiplex, glomerulonefritidu, neurodegenerativní onemocnění včetně Alzheimerovy nemoci, autoimunitní onemocnění, jako je například psoriáza, revmatoidní artritida, lupus, rejekci orgánového transplantátu a reakci štěpu proti hostiteli, dnu, polycystózu ledvin a záněty včetně zánětlivých onemocnění střev.

Dosavadní stav techniky

Kinázy buněčného cyklu jsou přirozeně se vyskytující enzymy zapojené do regulace buněčného cyklu (Meijer L., „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases, Progress in Cell Cycle Research, 1995, 1:351-363). Typické enzymy zahrnuji serin/threoninkinázy, jako jsou například cyklin-dependentní kinázy (cdk) cdkl, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6, a také tyrozinkinázy zapojené do regulace buněčného cyklu, jako je například Wee 1 kináza. Bylo prokázáno, že zvýšená aktivita nebo časově abnormální aktivace nebo regulace těchto kináz má u lidí za následek rozvoj nádorů a dalších proliferativních chorobných stavů. Sloučeniny, které inhibují cdk, buď blokováním interakce mezi cyklinem a jeho partnerskou kínázou nebo vazbou a inaktivací kinázy, způsobují inhibici buněčné proliferace, a jsou tedy použitelné pro léčení nádorů nebo dalších abnormálně proliferujících buněk.

Několik sloučenin, které inhibují cdk, vykazuje preklinicky protinádorovou aktivitu. Například bylo prokázáno, že silný inhibitor několika typů buněk karcinomů prsu a plic je flavonoid flavopiridol (Kaur, et al., J. Nati. Cancer Inst., 1992, 84: 1736-1740, Int. J. Oncol., 1996, 9: 11431168). Bylo ukázáno, že tato sloučenina inhibuje cdk2 a cdk4. Olomoucin [2-(hydroxyethylamino)-6-benzylamin-9-methylpurin] je účinný inhibitor cdk2 a cdk5 (Veselý, et al., Eur. J. Biochem., 1994, 224: 771-786) a bylo ukázáno, že inhibuje proliferaci přibližně 60 různých humánních nádorových buněčných linií· používaných National Cancerlnstitute (NCI) ke screeningu nových terapií karcinomů (Abraham, et al., Biology of the Cell, 1995, 83: 105-120). Nověji se objevila purvalanolová skupina cdk inhibitorů jako účinnějších derivátů skupiny sloučenin olomoucinu (Gray, N. S., et al., Science, 1998, 281:533-538).

Kromě toho jsou tyrozinkinázy skupinou enzymů, které katalyzují přenos koncového fosfátu adenosintrifosfátu (ATP) na tyrozinové zbytky v proteinových substrátech. Tyrozinkinázy jsou podstatné pro signální transdukci růstového faktoru vedoucí k progresi buněčného cyklu, buněčné proliferaci, diferenciaci a migraci. Tyrozinkinázy obsahují tyrozinkinázy receptoru růstového faktoru buněčného povrchu, jako je například FGFr a PDGFr, a také nereceptorové tyrozinkinázy, včetně c-src a lek. Bylo prokázáno, že inhibice těchto enzymů vyvolává protinádorovou aktivitu a aktivitu proti angiogenezi • · (Hamby, et al., Pharmacol. Ther., 1999, 82(2-3): 169-193).

Navzdory dosaženému pokroku pokračuje hledání sloučenin s malou molekulární hmotností, které jsou perorálně biologicky dostupné a použitelné pro léčení celé řady humánních nádorů a dalších proliferativní chorobných stavů, včetně restenózy, angiogeneze, diabetické retinopatie, psoriázy, adhezí po chirurgickém výkonu, makulární degenerace a aterosklerózy. Předkládaný vynález poskytuje tyto sloučeniny, jejich farmaceutické formulace a jejich použití pro léčení proliferativních chorobných stavů.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nové pteridinové sloučeniny, které působí jako inhibitory regulačních kináz buněčného cyklu, jako jsou například kinázy závislé na cyklinu a Wee 1 kináza, a také tyrozinkinázy zprostředkované růstovým faktorem. Tyto sloučeniny jsou tedy použitelné k léčení buněčných proliferativních chorobných stavů, jako jsou například ateroskleróza a restenóza, karcinom, angiogeneze, virové infekce včetně DNA virů, jako je například herpetický virus, a RNA virů, jako je například HIV, plísňové infekce, diabetes typu 1 a diabetická neuropatie a retinopatie, sclerosis multiplex, glomerulonefritida, neurodegenerativní onemocnění včetně Alzheimerovy nemoci, autoimunitní onemocnění, jako je například psoriáza, revmatoidní artritida, lupus, rejekce orgánového transplantátu a reakce štěpu proti hostiteli, dna, polycystóza ledvin a záněty včetně zánětlivých onemocnění střev. V souladu s tím se širší provedení vynálezu týká sloučenin obecných vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie:

• · á,

o

a jejich farmaceuticky přijatelných solí, esterů, amidů a předléčiv, kde:

W je skupina NH, atom 0, atom S, skupina SO nebo skupina S0₂,

R² j e:

alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (CH₂)_n-arylová skupina, skupina COR⁴, (CH₂) _n~heteroarylová skupina a (CH₂) _n-heterocyklická skupina, kde každá předcházející alkylová skupina,

5.

• * alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklické skupina může být nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom halogenu (b) aminoskupina, alkylaminoxyskupina a dialkylaminoskupina (c) alkoxyskupina, aminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupina a dialkylaminoalkoxyskupina (d) fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, fenoxyskupina a substituovaná fenoxyskupina (e) hydroxyskupina (f) thioskupina, alkylthioskupina (g) kyanoskupina (h) nitroekupina (i) alkanoylová skupina, aminoalkanoylová skupina, alkylaminoalkanoylová skupina a dialkylaminoalkanoylová skupina (j) aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina a dialkylamínokarbonylová skupina (k) aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a dialkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (l) skupina COZ, skupina CO2Z, skupina SOZ, skupina S0₂Z a skupina PO3Z, kde Z je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, substituovaná piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, substituovaná morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a substituovaná piperazinylová skupina (m) karbocyklická skupina obsahující kruh se 3 až 7 členy, • · £

ječen nebo dva z nich může být heteroatom vybraný z atomu 0 nebo atomu N a přičemž karbocyklická skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(1) atom halogenu (2) hydroxyskupina (3) alkylpvá skupina, aminoalkylová skupina, alkylová skupina a dialkylaminoalkylová skupina (4) trifluormethylová skupina (5) alkoxyskupina (6) aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina (7) skupina COZ, skupina C0₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z nebo skupina PO₃Z (8) arylová skupina (9) heteroarylová skupina (10) (CH₂)n^_niorfolinová skupina (11) (CH₂)_n-piperazinylová skupina (12) (CH₂)_n-piperadinylová skupina (13) (CH₂)n-tetrazolylová skupina (n) trifluormethylová skupina,

R⁴, R⁶, R⁶' a R⁹ jsou:

(a) stejné nebo odlišné a jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina, (CH₂)_n-alkynylová skupina, (CH₂) _n~kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, SO₃Z, PO₃Z, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina • · · • · · ·♦ ··

.................... . ......

• · · · obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂)_n-arylová skupina, (CH₂)n~heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hýdroxyskupína, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO3Z a skupina PO3Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina, (CH₂)_n ^-alkynylová skupina nebo (CH₂) _n ^_karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva ' členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) n~arylová skupina, (CH₂)_n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší ·· ···· alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina a trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO3Z a skupina PO₃Z, a n je celé číslo 0 až 6,

Za předpokladu, že R⁸ je jiný než atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku když R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo acetylová skupina.

Je nutné poznamenat, že když R⁴ ve vzorci Ia je skupina OH, pak Ia je tautomer Id.

Je nutné také poznamenat, že R⁶ a R⁶' mohou být spolu spojeny za vzniku 6-ketosloučenin, jako jsou například vzorce lb.

Předkládaný vynález také poskytuje farmaceuticky přijatelný přípravek, který obsahuje sloučeninu vzorců Ia, Ib, lc, Id a Ie spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

Předkládaný vynález také poskytuje způsoby inhibice regulačních kináz buněčného cyklu, jako jsou například enzymy cyklin-dependentní kináza, Wee 1 a tyrozinkináza zprostředkovaná růstovým faktorem, zahrnující podávání pteridinu výše uvedených vzorců savci.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení pacientů trpícími nemocemi způsobenými buněčnou proliferaci. Způsob zahrnuje inhibici proliferace tumorigenních buněk epitelového původu a proliferace hladkého svalstva cév, a/nebo buněčné migrace, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie pacientovi, který potřebuje léčbu.

Vynález také poskytuje výše uvedené sloučeniny použitelné pro diagnózu a léčení karcinomu, psoriázy, buněčné proliferace hladkého svalstva cév spojené s aterosklerózou a vaskulární stenózou a restenózou po chirurgickém výkonu u savců.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení pacientů trpícími nemocemi způsobenými DNA nádorovými viry, jako jsou například herpetické viry, způsob zahrnuje podávání pteridinu výše uvedených vzorců. ,

Detailní popis vynálezu

Pteridiny poskytnuté tímto vynálezem popsány obecnými vzorci la, Ib, Ic, Id a jejich farmaceuticky přijatelné soli, předléčiva.

Ze sloučenin vzorců la, Ib, Ic, Id sloučeniny vzorců II:

jsou ty, které jsou Ie uvedenými výše a estery, amidy a a Ie jsou výhodné

kde R⁴, R⁶ a R⁸ jsou, jak bylo definováno výše, a

R⁵ a R⁷ jsou:

(a) stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, heteroarylová skupina, atom halogenu, aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, aminoalkanoylová skupina, aminokarbamoylová skupina, ·· • 9 ·

9 aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina nebo skupina CO2Z, skupina COZ, skupina SO2Z nebo skupina PO3Z, kde Z je atom H, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, hydroxyškupina, alkoxyskupina, aminoskupina, mononebo dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperazinylová skupina (substituovaná nebo nesubstituovaná), (b) nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina nebo (c) karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, rozvětvená alkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová kyselina, karboxamid, esfer karboxylové kyseliny, morfolinoalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina, piperadinylalkylová skupina, tetrazolylalkylová skupina, aminoalkylová skupina a aminoalkanoylové skupina.

4* • 4 ·

4*4 *

4»

44··

Výhodné sloučeniny vzorců II jsou ty, kde:

(a) R⁴ je atom vodíku, (b) R⁶ je atom vodíku, atom halogenu, substituovaná nebo nesubstituovaná alkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, kde taková arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, skupina NH-CHO, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, (c) R⁸ je nižší alkylová skupina nebo skupina obsahující 3 až 7 členů, (d) R⁷ je atom vodíku nebo atom halogenu, a (e) R⁵ je v poloze 4 (tj kterou tvoří atom dialkylaminoalkoxyskupina, karbocyklická para) a .je vybrán ze skupiny, halogenu,

N-monomononebo nebo

N,Ndialkylkarbamoylová skupina, (CH₂)_n~karboxylová kyselina, ester nebo amid (CH₂) _n- karboxylové kyseliny, skupina (CH₂) _n-SO₂Z, skupina (CH₂)_n-PO₃Z nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, acylová skupina, morfolinoalkylová skupina, piperadinylalkylová piperazínylalkýlová tetrazolylalkýlová alkanoylaminoskupina skupina, aminoal kýlová skupina, skupina, skupina a

Výhodnější sloučeniny vzorců II jsou ty, kde:

(a) R⁴ je atom vodíku, (b) R⁸ je methylová skupina, ethylová skupina nebo cyklopentylová skupina, (c) R⁷ je atom vodíku, (d) R⁵ je v poloze 4 a je vybrán ze skupiny, kterou tvoří • * • *

Φ • · · ·· ·<·* «« * t * ··

w · mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, N-mono- nebo N,Ndialkylkarbamoylová skupina nebo karbocykllcká skupina obsahujíc! 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklické skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, acyiová skupina, morfolinoalkylová skupina, piperazínylalkylová skupina, piperadinylalkylová skupina, tetrazolylalkylová skupina, aminoalkylová skupina a alkanoylaminoskupina, a (e) R⁶ je atom vodíku nebo methylová skupina, fenylová skupina nebo 4-pyridylová skupina, kde fenylová skupina a pyridylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří chlor, fluor, hydroxyskupina, methylová skupina, aminoskupina, karboxyskupina a methoxyskupina.

Kromě toho předkládaný vynález také zahrnuje výhodné sloučeniny vzorců III:

D

R'

ΙΠ kde R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, jak je definováno výše, a A, B a D jsou stejné nebo odlišné a představují atom N nebo skupinu CH, za předpokladu, že alespoň jeden A, B nebo D je skupina CH.

Výhodné sloučeniny vzorců III jsou ty, kde pouze jeden A, B a D je atom N, R⁵ a R⁷ jsou atom vodíku, R⁸ je nižší alkylová skupina nebo karbocyklické skupina obsahující 3 až 7 členů, R⁴ je atom vodíku a R⁶ je atom vodíku, arylová skupina nebo &

pyridylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoři hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina.

Výhodnější sloučeniny vzorců III jsou ty, kde D je atom N a a B jsou skupina CH, R⁴ je atom vodíku, R⁶ je atom vodíku, arylová skupina nebo pyridylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná až čtyřmi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina a nižší alkoxyskupina a R⁸ je methylová skupina, ethylová skupina nebo cyklopentylová skupina.

Kromě toho předkládaný vynález vzorců IVa a IVb:

také poskytuje sloučeniny

IVa

IVb kde R⁴ a R⁸ jsou, jak je definováno výše pro vzorce Ia, Ib, Ic a Id, a

R⁵ a R⁷ jsou, jak je definováno výše pro vzorec II, R^s je atom H, skupina OH, skupina NH₂, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina nebo (CH₂)_n-alkynylová skupina, když R⁶ a R⁶' jsou spolu spojeny jako skupina C=0 (IVc) nebo každý je atom H pro vzorec IVd.

IVc

Výhodné sloučeniny vzorců IVc, když R⁹ je atom H nebo methylová skupina, jsou ty, kde R⁴ je atom vodíku, R⁸ je nižší alkylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, R⁷ je atom vodíku a R⁵ je v poloze 4 a představuje karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituováná nebo substituovaná .nižší alkylovou skupinou.

Výhodnější sloučeniny vzorců IVc jsou ty, kde R⁸ je cyklopentylová skupina a R⁵ je v poloze 4 a představuje morfolin-4-ylovou skupinu, 4-piperazin-l-ylovou skupinu nebo

4-methylpiperazin-l-yiovou skupinu.

Kromě toho předkládaný vynález také poskytuje sloučeniny vzorců V:

kde R⁴, R⁶ a Q jsou, jak je definováno výše pro vzorce la,

-U.

Ib, Ic, Id a Ie a R⁵ a R⁷ jsou, jak je definováno výše pro vzorec II.

Výhodné sloučeniny vzorců v jsou ty, kde R⁴ je atom vodíku, R⁶ je arylová skupina, pyridylová skupina, atom vodíku nebo nižší alkylová skupina, Q je nižší alkylová.skupina, R⁵ je atom halogenu nebo atom vodíku a R⁷ je nižší alkylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná karbocyklickou skupinou obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami: nižší alkylová skupina, acylová skupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina.

Výhodnější sloučeniny vzorců v jsou ty, kde R⁷ je nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná morfolinovou skupinou, piperidinovou skupinou, piperazinovou skupinou nebo pyrolidinovou skupinou, každá z nich je nesubstituovaná nebo nezávisle substituovaná skupinami: nižší alkylová skupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina.

Termín „alkylová skupina, „nižší alkylová skupina a „alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v předkládaném vynálezu znamená alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 10 atomů uhlíku, jako je například výhodně obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sec-butylová skupina, tercbutylová skupina, pentylová skupina, 2-pentylová skupina, isopentylová skupina, neopentylová skupina, hexylová skupina,

2-hexylová skupina, 3-hexylová skupina, decylová skupina, oktylová skupina a 3-methylpentylová skupina. Tyto skupiny mohou být substituovány, například atomem halogenu, aminoskupinou, alkylovou skupinou a dialkylaminoskupinou, hydroxyskupinou apod. Příklady zahrnují chlormethylovou • · · · » » ► ·«·· »·· ··· ··· ·· ···· _

skupinu, 2-aminoethylovou skupinu a S-^dimethylaminopropylovou skupinu.

Termín „alkenylová skupina a „alkynylová skupina označuje uhlíkové řetězce obsahující 2 až 10 atomů uhlíku mající jednu nebo dvě nesousedící dvojné nebo trojné vazby, v daném pořadí. Výhodné jsou alkenylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, jako je například 3-butenylová skupina a

1- methyl-3-pentenylová skupina. Typické alkynylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku zahrnují 2-propynylovou skupinu a 1,l-dimethyl-3-butynylovou skupinu. Substituovaná alkenylová skupina a alkynylová skupina zahrnují 4,4-dibrom-2pentenylovou skupinu a 3-amino-5-hexynylovou skupinu.

Termín „alkoxyskupina, „nižší alkoxyskupina a „alkoxyskupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v předkládaném vynálezu znamená alkoxyskupinaskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 10 atomů uhlíku, výhodně obsahující 1 až 6 atomů uhlíku navázaných prostřednictvím atomu kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sec-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, pentoxyskupina, 2-pentyloxyskupina, isopentoxyskupina, neopentoxyskupina, hexoxyskupina, 2-hexoxyskupina, 3-hexoxyskupina a 3-methyipentoxyskupina. Tyto alkoxyskupiny mohou být substituovány, například aminoskupinou, alkylaminoxyskupinou a dialkylaminoskupinou. Příklady zahrnují aminomethoxyskupínu,

2- (methylamino)ethoxyskupinu a 4-(dimethylamino)butoxyskupinu.

Termín „alkanoylová skupina znamená alkylovou skupina navázanou prostřednictvím karbonylové skupiny. Příklady zahrnují acetylovou skupinu a pentanoylovou skupinu, „aminoalkanoylová skupina znamená, že alkylová skupina je substituovaná aminoskupinou. Příklady zahrnují aminoacetylovou skupinu a 3-aminohexanoylovou skupinu. „Alkylaminoalkanoylová skupina znamená aminoalkanoylovou skupinu, kde je amin

• » * · · · · ···· «·· ··· «·· ·· ···· substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a zahrnuje methylaminoacetylovou skupinu a

4-(isobutylamino)oktanoylovou skupinu, „dialkylaminoalkanylová skupina znamená N,N-disubstituovanou aminoalkanoylovou skupinu, jako je například diisopropylaminoacetylová skupina.

Termín „aminokarbonylová skupina znamená aminoskupinu navázanou prostřednictvím karbonylové skupiny, například aminoformylovou skupinu. „Alkylamínokarbonylová skupina zahrnuje skupiny, jako je například methylaminoformylová skupina a „dialkylaminokarbonylová skupina zahrnuje skupiny, jako je například diethylaminoformylová skupina.

Termín „atom halogenu v předkládaném vynálezu znamená atom fluoru, atom bromu, atom chloru a atom jodu.

„alkylthioskupina znamená výše uvedenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku vázané prostřednictvím atomu síry. Příklady zahrnují methylthioskupinu, isopropylthio skupinu, decylthioskupinu a 1,1-dimethylbutylthioskupinu.

Termín „arylová skupina znamená aromatickou karbocyklickou skupinu mající jeden kruh (např. fenylová skupina), mnohonásobné kruhy (např. bifenylová skupina) nebo mnohonásobné kondenzované kruhy, kde alespoň jeden je aromatický kruh (např. 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, naftylová skupina, anthrylová skupina nebo fenanthrylová skupina), který může být mono-, di-, trisubstituován nebo tetrasubstituován např. skupinami: atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, trifluormethylová skupina, nižší acyloxyskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, aminoskupina a hydroxyskupina. Výhodná arylová skupina je fenylová skupina a substituovaná fenylová skupina, včetně skupin: 2,β-dichlorfenylová skupina,

3-methoxyfenylová skupina, 2,3-difluor-4-methoxy-5trifluormethylfenylová skupina, 2-chlor-6-bromfenylová skupina, 3,5-diethoxyfenylová skupina, 2,6-dimethylfenylová • · f · 0 • · · · • 0 · · ···· · · · ··· ·· • 0 ·· tetrazolylová skupina, skupina, pyrimidinylová skupina, skupina, Výhodné skupina, 2,6-dichlor-3-hydroxyfenylová skupina, 2,6-dichlor-4hydroxyfenylová skupina, 3-aminofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 2-chlor-6-methoxyfenylová skupina, 2-chlor6-hydroxyfenylová skupina, 2,6-dichlor-4-aminofenylová skupina a 2,6-dichlor-3-aminofenylová skupina.

Termín „heteroarylová skupina znamená jeden nebo více aromatických kruhových systémů s 5, 6 nebo 7 členy obsahující alespoň jeden a až čtyři heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry. Tyto heteroarylová skupiny jsou například thienylová skupina, furanylová skupina, thiazolylová skupina, imidazolylová skupina, (je)oxazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridonylová skupina, pyrazolová skupina, (iso)chinolinylová naftyridinylová skupina, ftalimídylová benzimidazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, heteroarylová skupiny podle předkládaného vynálezu jsou pyridylová skupina, ftalimídylová skupina a tetrazolylová skupina. Heteroarylová skupina může být substituovaná jednou, dvěma, třemi nebo čtyřmi skupinami uvedenými výše místo arylové skupiny, jako například 2,3,4,6-tetrachlorpyridylovou skupinou a 2-methoxy-3-trifluormethylthien-4-ylovou skupinou.

Termín „karbocyklická skupina znamená nearomatický cyklický kruh nebo kondenzované kruhy mající 3 až 7 členů kruhu uhlíky. Příklady zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu. Tyto kruhy mohou být substituovány jedním nebo více substitučními skupinami uvedenými výše místo arylové skupiny, například alkylovou skupinou, atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou a alkoxyskupinou. Typické substituované karbocyklické skupiny zahrnují 2-chlorcyklopropylovou skupinu,

2,3-diethoxycyklopentylovou skupinu a 2,2,4,4-tetrafluorcyklohexylovou skupinu. Karbocyklická skupina může obsahovat • · 9 9 · • 9 · jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku a takové kruhové systémy jsou nazývány „heterocyklickou skupinou. Příklady zahrnují pyranylovou skupinu,. tetrahydrofuranylovou skupinu a dioxanylovou skupinu. Tyto heterocyklické skupiny mohou být substituovány až čtyřmi substitučními skupinami uvedenými místo arylové skupiny za vzniku skupiny, jako je například

3-chlor-2-dioxanylová skupina a 3,5-dihydroxymorfolinová skupina.

Termín „karcinom zahrnuje, ale bez omezení, následující karcinomy: karcinomy prsu, karcinomy vaječníků, karcinomy děložního hrdla, karcinomy prostaty, karcinomy varlat, karcinomy jícnu, glioblastom, neuroblastom, karcinomy žaludku, karcinomy kůže, keratoakantom, karcinomy plic, epidermoidní karcinom, velkobuněčný karcinom, adenokarcinom, karcinomy kostí, karcinomy tračníku, adenokarcinom, adenom, karcinomy pankreatu, adenokarcinom, karcinomy štítné žlázy, folikulární karcinom, nediferencovaný karcinom, papilární karcinom, seminom, melanom, sarkom, karcinomy močového měchýře, karcinomy jater a žlučových cest, karcinomy ledvin, myeloidní chorobné stavy, lymfoidní chorobné stavy, Hodgkínovu nemoc, leukémii s vlasatými buňkami, karcinomy ústní dutiny a faryngu (orální), karcinomy rtů, karcinomy jazyka, karcinomy úst, karcinomy faryngu, karcinomy tenkého střeva, kolorektální karcinomy, karcinomy tlustého střeva, karcinomy rekta, karcinomy mozku a centrálního nervového systému a leukémie.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, jak se v tomto textu používá, se týká karboxylátů, aminokyselinových adičních solí, esterů, amidů a předléčiv sloučenin podle předkládaného vynálezu, které jsou, dle zdravého lékařského úsudku, vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi pacientů bez nepřípustné toxicity, iritace, alergické reakce, apod., přiměřeně s rozumným poměrem • φ φ

Φ· φφφφ • · φφφφ · φ · • Φ · «·· φφ φφ « φ φ φ φ φ prospěch/riziko a účinné při svém předpokládaném použití a také zwitteriontové formy, kde je to možné, sloučenin podle vynálezu. Termín „soli se týká relativně netoxických, anorganických a organických kyselých adičních solí sloučenin podle předkládaného vynálezu. Tyto soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny nebo samostatnou reakcí purifikované sloučeniny ve formě své volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou a izolací takto vytvořené soli. Příklady solí zahrnují hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, bisulfát, nitrát, acetát, oxalát, valerát, oleát, palmitát, stearát, laurát, borát, benzoát, laktát, fosfát, tosylát, citrát, maleát, fumarát, sukcinát, tartrát, naftyýát mesylát, glukoheptonát, laktobionát a laurylsulfonát, apod. Tyto mohou obsahovat kationty na základě alkalických kovů a kovů akalických zemin, jako je například sodík, lithium, draslík, kalcium, magnézium, apod., a také netoxické amonné, kvartérní amonné a aminové kationty včetně, ale bez omezení amonnia, tetramethylamonnia, tetraethylamonnia, methylaminu, dimethylaminu, trimethylaminu, triethylaminu, ethylaminu, apod. (viz například Berge S.M. Et al., „Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, zahrnuto formou odkazu v tomto textu.)

Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických esterů sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují estery alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená, substituovaná nebo nesubstituovaná, estery cykloalkylové skupiny obsahující 5 až 7 atomů uhlíku a také estery arylalkylové skupiny, jako je například benzylová skupina a trifenylmethylová skupina. Jsou výhodné estery alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, 2,2,2-trichlorethylová skupina a terc-butylová skupina. Estery sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny podle * · · · ♦ ··· <·· <♦ MM obvyklých metod.

Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických amidů sloučenin podle tohoto vynálezu obsahují amid pocházející z amonia, primární alkylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a sekundární dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylové skupiny jsou přímé nebo rozvětvené. V případě sekundárních aminů . může být amin také ve formě heterocyklu s 5 nebo 6 členy, který obsahuje jeden atom dusíku. Jsou výhodné amidy pocházející z amonia, primární alkylaminoskupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a sekundární dialkylaminoskupiny obsahující 1 až. 2 atomy uhlíku. Amidy sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny podle obvyklých metod.

Termín „předléčivo se týká sloučenin, které jsou rychle transformovány in vivo za vzniku základních sloučenin výše uvedených vzorců, například hydrolýzou v krvi. Důkladná diskuse o předléčivech je poskytnuta v práci T. Higuchi a V. Stella, „Pro-drugs as Novel Delivery Systems díl 14 A.C.S. Symposium Series a v Bioreversible Carriers in Drug Design, vyd. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press, 1987, obě jsou zahrnuty formou odkazu.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou ukázány dále v tabulce 1.

9» · • » * 9

99 99 »9 · · 9 9 9 ♦ · 9 * 9 • 9 « » 9

9 9 9 9 9 <9- 9 9 9 9

♦ · • · ♦ • · * * • · ♦ · • * • · · · · · ·· · <

Tabulka 1 (pokračování)

* • ·

4 •444 4 44

4 «4 ·4

4 4 « · 4 4

4 4 4* • 4 4 4 φ • 4 4 «4 4 ·· 4 4 4 4

Tabulka 1 (pokračování)

9 9 9 • * 9 99 9·

99 9* »99

9 9 9 9 9 · * 9 · · * 9

9 9 9 · 9 «9· 999 999 tt 9999

Tabulka 1 (pokračování) • to « to * ·· »· ♦ ♦ ·· ♦· ·· to ♦ » • · ·· to to · • · · « » · · to to to · to · · · ♦ ·««· ··· . ··· ··· toto- ····

Tabulka 1 (pokračování) ·« « 0 0 «0 00 • 000 00 ·· 0 00

0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 • 000 «0« 0*0 «00 00 0000

4 ·» ·· • · • «4 « * ··· #·4 *· ♦ · ♦ · ♦ • · · • · 4

9 9

999 9

• φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ •

φ • ΦΦΦ φ φφ φφ

-2HC1

Ο

ΦΦ • · φ

φφφφ

φ φ φφφφ

Tabulka

·· ··>·*

Tabulka 1 (pokračování)

Tabulka 1 (pokračování)

4« 4	9 4 44	44
•	•	•	*	« 4	•
•	•	4	4	4 ·	4
····	*··	44*	♦ ··	4 ·	4494

aa

Tabulka 1 (pokračování)

<·		•	*		•9	99
9 ·	··	• 9	··	«	9	9
•	•	•	•	9	9	9
•	•	•	ft	9	•	9
·»*»		#»·	*»·			9999

JÁ

Tabulka 1 (pokračování)

4· • · •	4 • 4 4	» 44 4	• 44 •	• 4 4 4 4 4	44 4 4
4	4	•	4	4 4	4
• 444	444	444	444	44	444·

« ·

Tabulka 1 (pokračování)

Názvy pteridinů podle předkládaného vynálezu jsou tvořeny na základě následujícího číslování

Například sloučenina 51 ukázaná v tabulce 1 je nazývána

6-(2,6-dichlor-3-hydroxyfenyl)-8-methyl-2[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on.

Další výhodné sloučeniny zahrnují následující sloučeniny:

8-(3-ethoxycyklopentyl)-5-methyl-2-(4-piperazin-lylfenylamino)-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8-cyklopentyl-5methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on, i

N-{1—[4 —(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylaini.no) fenyl]pyrolidin-3-yl}-3, 3-dimethylbutyramid,

8-cyklopentyl-5-methyl-2-(4-morfolin-4-ylfenylamino)-5,8dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]fenylamino}-5-methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethylpiperazin-l-yl]fenylamino]-5-methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7on, butylamid 1-[4-(8-ísopropyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8tetrahydro-pteridin-2-ylamino)fenyl]pyrolidin-3-karboxylové kyseliny, {4-[4-(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]piperazin-l-yl]octová kyselina, a

6-(2,6-dichlor-3-hydroxyfenyl)-8-methyl-2-(4-morfolin-4ylfenylamino)-8H-pteridin-7-on.

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou zahrnuty vzorci Ia, Ib, Ic a Id, zahrnují, ale bez omezení, sloučeniny v tabulce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé nebo bazické adiční soli nebo amidy, nebo předléčiva.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách, a také solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem. Obecně jsou solvatované formy, včetně hydratovaných forem, ekvivalentní nesolvatováným formám a jsou zamýšleny být zahrnuty v oblasti předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorců Ia, Ib, Ic a Id jsou schopné dalšího formování ve farmaceuticky přijatelných formulacích obsahujících soli, včetně ale bez omezení, kyselých adičních a/nebo bazických solí, solvátů a N-oxidů sloučenin vzorců Ia, Ib, Ic a Id. Tento vynález také poskytuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu vzorců Ia, Ib, Ic a Id spolu s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Všech tyto formy jsou zahrnuty v předkládaném vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin vzorců Ia, Ib, Ic a Id obsahují soli pocházející z anorganických kyselin, jako dusičná, fosforečná, šípová, je například chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforitá, apod., a také soli pocházející z organických kyselin, jako jsou například alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandiová kyselin, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny, atd. Takové soli tedy zahrnují sulfát, pyrosulfát, bisulfát, fosfát, monohydrogenfosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, kaprylát, isobutyrát, oxalát, sulfit, bisulfát, nitrát, dihydrogenfosfát, metafosfát, jodid, acetát, propionát, malonát, sukcinát, suberát, sebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dínitrobenzoát, ftalát, benzensulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartrát, methansulfonát, apod. jsou také předpokládány soli aminokyselin, jako je například arginát, glukonát, galakturonát, apod. (viz, například Berge, et al., „Pharmaceutical Salts, J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19).

Kyselé adiční soli bazických sloučenin jsou připraveny kontaktem formy volné báze s postačujícím množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Forma volné báze může být regenerována kontaktem formy soli s bází a izolací volné báze obvyklým způsobem. Formy volné báze se poněkud liší od svých příslušných forem solí určitými fyzikálními vlastnostmi, jako je například rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní svým • · • ·

9 9

9· 9999 volné kyseliny se poněkud lisí od svých příslušných určitými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost v polární rozpouštědla, ale jinak ekvivalentní svým příslušným volným kyselinám předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou příslušným volným bázím pro účely předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné bazické adiční soli jsou vytvářeny s kovy nebo aminy, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů akalických zemin nebo organické aminy. Příklady kovů použitých jako kationty jsou sodík, draslík, magnézium, kalcium apod. Příklady vhodných aminů jsou N,N'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain, viz, například Berge, et al., výše.

Bazické adiční soli kyselých sloučenin jsou připraveny kontaktem formy volné kyseliny s postačujícím množstvím požadované báze za vzniku soli obvyklým způsobem. Forma volné kyseliny může být regenerována kontaktem formy soli s kyselinou a izolací volné kyseliny obvyklým způsobem. Formy forem solí například jsou soli pro účely použitelné pro léčení karcinomů (například leukémií a karcinomů plic, prsu, prostaty a kůže, jako je například melanom) a dalších proliferativních.onemocnění, včetně ale bez omezení, psoriázy, HSV, HIV, restenózy a aterosklerózy. Při použití sloučeniny podle předkládaného vynálezu k léčení karcinomu je pacientovi, který má rakovinu, podáváno terapeuticky účinné množství obsahující sloučeninu způsob léčení pacientů proliferaci hladkého svalstva cév. Sloučeniny v rámci předkládaného vynálezu účinně inhibují buněčnou proliferaci hladkého svalstva cév a migraci. Způsob vyvolává inhibici proliferace hladkého svalstva cév, farmaceuticky přijatelného pnpravku podle vynálezu.

Další provedení tohoto vynálezu je trpících nemocemi způsobenými buněčnou a/nebo migrace podáváním účinného množství sloučeniny vzorců Ia, Ib, Ic a Id pacientovi, který potřebuje léčbu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány a podávány v celé řadě perorálních a parenterálních lékových forem, včetně forem pro transdermální a rektální podávání. Odborník rozpoznává, že. následující lékové formy mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeninu vzorců Ia, Ib, Ic a Id nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát sloučeniny vzorců Ia, Ib, Ic a Id.

Další provedení tohoto vynálezu je farmaceutická formulace obsahující sloučeninu vzorců Ia, Ib, Ic a Id spolu s jejím farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem. Pro přípravu farmaceutických přípravků se sloučeninami podle předkládaného vynálezu mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď tuhé nebo tekuté: přípravky v tuhé formě zahrnují prášky, tablety, pilulky, tobolky, oplatky s práškem, čípky a dávkovatelné granule. Tuhý nosič může být jedna nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, aromatizační činidla, pojivá, konzervační činidla, rozvolňovadla tablet nebo opouzdřovací látky.

V práškách je nosič jemně mletá pevná látka, jako je například talek nebo škrob, která je ve směsi s jemně mletou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodném poměru a slisována do požadovaného tvaru a velikosti.

Formulace podle tohoto vynálezu výhodně obsahují přibližně 5 % až přibližně 70 % nebo více aktivní sloučeniny. Vhodné nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, sacharid, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo, apod. Výhodná forma pro perorální použití jsou tobolky, které obsahují formulace aktivní sloučeniny s opouzdřovací látkou jako nosič za vzniku tobolky, ve které účinná složka s dalšími nosiči nebo bez nich, je obklopena nosičem, který je tak s ní ve spojení. Podobně jsou zahrnuty oplatky s práškem a pastilky. Tablety, prášky, tobolky, pilulky, oplatky s práškem a pastilky mohou být použity jako tuhé lékové formy vhodné pro perorální podávání.

Pro přípravu čípků je vosk s nízkou teplotou tání, jako je například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejdříve roztaven a účinná složka je v něm homogenně dispergována, například mícháním. Roztavená homogenní směs, je pak nalita do forem vhodné velikosti, ponechána vychladnout a tím ztužena.

Tekuté formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, jako je například voda nebo roztoky voda/propylenglykol. Pro parenterální injekce mohou být tekuté přípravky formulovány v roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu, izotonickém fyziologickém roztoku, 5% vodné glukóze apod. Vodné roztoky vhodné pro perorální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizátorů a zahušťovadel, jak je žádoucí. Vodné suspenze vhodné pro perorální použití mohou být vytvořeny rozptýlením jemně mleté účinné složky ve vodě a smícháním s viskózní látkou, jako je například přírodní nebo umělá guma, pryskyřice, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo další dobře známá suspendující činidla.

Jsou také zahrnuty tuhé formy přípravků, o kterých se předpokládá, že budou krátce před použitím přeměněny na tekuté formy přípravků pro perorální podávání. Tyto tekuté formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační £1 činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod. vosky, polymery, mikročástice apod. mohou být použity k přípravě lékových forem s prodlouženým uvolňováním. K rovnoměrné aplikaci aktivní sloučeniny po delší dobu mohou být také použity osmotické pumpy.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou výhodně v jednotkové lékové formě. V této formě je přípravek, dále rozdělen na lékové jednotky obsahující vhodná množství účinné složky. Jednotková léková forma může být balený přípravek, balení obsahuje samostatná množství přípravku, jako jsou například balené tablety, tobolky a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotková léková forma může být také tobolka, tableta, oplatka s práškem nebo zdravotní bonbon samotný nebo může být vhodný počet kterýkoliv z nich v balené formě.

Terapeuticky účinná dávka sloučeniny vzorců la, Ib, Ic a Id je obecně přibližně 1 mg až přibližně 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Typické dávky pro dospělé jsou přibližně 50 mg až přibližně 800 mg denně. Množství účinné složky v jednotkové dávce přípravku může být změněno nebo upraveno od přibližně 0,1 mg do přibližně 500 mg, výhodně přibližně 0,5 mg až 100 mg podle konkrétní aplikace a účinnosti účinné složky. Přípravek může, je-li žádoucí, také obsahovat další kompatibilní terapeutická agens. Pacientovi, který potřebuje léčení sloučeninou vzorců la, Ib, Ic a Id, je podávána dávka přibližně 1 až přibližně 500 mg denně, buď v jedné nebo v několika dávkách během 24 hodin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou schopné vazby na proteinkinázy a inhibice aktivity proteinkináz, jako je například cdk, Wee 1, PDGFr, FGFr, c-src a EGFr-FL. Cdk tvoří komplexy s cykliny a tyto komplexy fosforylují klíčové proteiny, které regulují progresi buněk v buněčném cyklu (Meijer L., Progress in Cell Cycle Research, 1995, 1: 351363). Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují tuto fosforylaci, a tudíž mohou být použity jako antiproliferační činidla pro léčení karcinomu a/nebo restenózy a dalších proliferativních onemocnění.

Díky své inhibiční aktivitě proti cdk a dalším kinázám jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také užitečný studijní nástroj pro studium mechanismu účinku těchto kináz, jak in vitro, tak in vivo.

Pteridiny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny kterýmkoliv z několika standardních syntetických postupů obecně používaných odborníky v oboru organické chemie. Názorný příklad typické přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu je ukázán ve schématu I. Ačkoliv tato schémata často ukazují určité struktury, odborníci uznávají, že se metody dají použít široce na analogní pteridiny a jejich meziprodukty za příslušného ohledu na protekci a deprotekci reaktivních funkčních skupin metodami standardními v oboru organické chemie. Například hydroxyskupiny, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím, obecně potřebují být konvertovány na ethery nebo estery během chemických reakcí v jiných místech v molekulách. Skupina chránící hydroxyskupinu je snadno odstraněna za vzniku volné hydroxyskupiny. Aminoskupiny a skupiny karboxylových kyselin jsou podobně derivatizovány, aby byly chráněny proti nežádoucím vedlejším reakcím. Typické chránící skupiny a metody pro jejich připojení a štěpení jsou plně popsány autory Greene a Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, (2. vyd., 1991) a McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, New York, 1973.

Schéma I

Odborníci rozpoznávají, že výchozí látky mohou být změněny a mohou být použity další kroky pro tvorbu sloučenin zahrnutých předkládaným'vynálezem, jak prokázáno následujícími detailními příklady.

Jak bylo ukázáno ve schématu I, 2,4-dichlor-5nitropyrimidin reagoval s vhodným aminem při snížené teplotě za vzniku odpovídajícího 4-aminopyrimidinu. 2-chlor-5-nitro-4substituovaný aminopyrimidin reagoval s dalším aminem (R²NH₂) při teplotě místnosti za vzniku 5-nitro-2,4-diaminopyrimidinu. Nitroskupina byla následně redukována hydrogenací za vzniku 2,4,5-triaminopyrimidinu, který pak byl cyklizován na požadovaný pteridin-7-on nebo -6,7-dion reakcí s vhodným pyruvátem nebo oxalátem při zvýšené teplotě přibližně 50°C až ·

9*9« 9 *

9

9

9999 99 • 9 « *

• 99 ·

9 9 ·« 9999 přibližně 150°C. Term „R¹ ve schématu I je oxalátová nebo pyruvátová skupina tvořící ester, typicky alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například ethylová skupina.

Alternativně jsou sloučeniny vzorců IVd vytvářeny podle schématu II. 2,4,5-trihalogenpyrimidin reagoval postupně s vhodně substituovanými aminy za vzniku 5,6diaminopyrimidinu. Cyklizace za vzniku 2-halogenpteridinu byla uskutečněn reakcí s bromacetylchloridem. Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, které pocházejí z reakce 2halogenpteridinu s vhodně substituovaným arylaminem, jako je například anilin.

Schéma II

Sloučeniny vzorců Ia-Ie kde W je atom S, skupina SO nebo skupina S0₂ jsou biologicky aktivní, a také jsou použitelné zejména jako meziprodukty vedoucí ke sloučeninám, kde W je skupina NH. Například schéma III ukazuje, že 2-alkylthio-4,54 · • 4 »4 ·

4

4

444 444

4

4* 4

4 44 • 4 • 4 • ·

4444 444 • 4 44

4 • · • · · 4 ···· dihalogenpyrimidin může být výchozí látka pro aminaci, jak byla ukázána ve schématu II. Po normální cyklizaci za vzniku pteridinového kruhu může být 2-alkylthioskupina oxidována, například reakcí s meta-chlorperbenzoovou kyselinou, za vzniku sulfoxidu (n = 1) nebo sulfonu (n = 2). Sulfoxid nebo sulfon je snadno nahrazen reakcí s aminem, jako je.například arylamin (skupina aryl-NH₂) . Typické sloučeniny mají struktury ukázané v tabulce 1 s 2-arylaminoskupinou nahrazenou skupinou alkylS(0)_n-.

Schéma III

* · η = 1 nebo 2

Pteridinmočoviny vzorce Ic mohou být pohodlně připraveny acylací 7-aminopteridinu, který dále je snadno připraven s použitím 4,5-diaminopyrimidinu. To je ukázáno ve schématu IV níže:

Schéma IV

Cl

-V no₂

Cl

no₂

V předcházejícím schématu IV, 2,4-dichlor-5-nitropyrimidin reagoval s čpavkem za vzniku 4-amino-2-chlor-5nitropyrimidinu. Redukce nitroskupiny, například reakcí s vodíkem v přítomnost katalyzátoru, jako je například

4· ♦♦ • * · • · · • 4 · · • 4 ·

44·· _

palladium na uhlí, poskytla 2-chlor-4,5-diaminopyrimidin, podobný ke kterému ukázán ve schématu III. Cyklizace k pteridinu byla uskutečněna reakcí 4,5-diaminopyrimidinu s činidlem, jako je například ketonitril (R⁶COCN) za vzniku odpovídajícího 2-chlor-7-aminopteridinu. 2-chlorskupina je snadno nahrazena reakcí s aminem, například arylaminem, za k vzniku odpovídajícího 2-substituovaná skupina-7aminopteridinu. To je důležitý meziprodukt, protože je snadno acylován, například reakci s acylhalogenidem nebo výhodně isokyanátem, za vzniku močoviny podle vynálezu. Močovina může být izolována a purifikována standardními postupy, jako je například chromatografie, krystalizace, apod.

Popisy všech článků a odkazů včetně patentů v této přihlášce jsou zahrnuty formou odkazu.

Vynález je dále ilustrován následujícími detailními příklady, které nejsou zamýšleny jako omezující vynález v jeho rozsahu nebo vynálezecké myšlence na specifické postupy a sloučeniny v tomto textu popsané. Výchozí látky a různé meziprodukty mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny z komerčně dostupných organických sloučenin nebo připraveny s použitím dobře známých syntetických metod. Každý příklad poskytuje obecný postup pro přípravu několika specifických sloučenin, z nichž každá je identifikována číselně jako podčást každého obsáhlého příkladu.

·· ·«

Φ· « • · ·· φ * * ♦ • · • Λ « · · · · e · φ · · • · · » · · • · · ♦ · ·«· ·· · ·* ····

Příklad 1

Syntéza 2-halogen-4-'(substituovaná skupina-amino) -5nitropyrimidinů

1. 2-chlor-4-(methylamino)-5-nitropyrimidin

Roztok 5,82 g (30 mmol) 2,4-dichlor-5-nitropyrimidinu (N. Whittaker, J. Chem. Soc., 1951, 1565-1570) ve 100 ml tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na -78°C a po kapkách po dobu 5 minut byl přidáván roztok 4,66 g (60 mmol) 40% vodného methylaminu ve 20 ml 2-propanolu. Po dalších 10 minutách v -78°C byla směs ponechána zahřát se na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek pak byl extrahován ethylačetátem (EtOAc), promyt vodou a usušen nad sulfátem sodným (Na₂SO₄); Odstranění rozpouštědla a chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (92:8) poskytla 4,87 g (86 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (hexan) 86-87°C (lit. tt: 90-91°C, G.B. Barlin, J. Chem. Soc. (B), 1967, 954-958) .

¹H NMR (CDCI3) : δ 9,05 (s, 1H, H-6) , 8,40 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, NH), 3,23 (d, J = 5,1 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3) : 5 164,25 (s, C-2), 156, 89 (d, C-6), 156,10 (s, C-4), 126, 80 (s, C-5), 28,28 (q, CH₃) .

Další eluce rozpouštědlem poskytla 0,48 g (8,5 %) 4-chlor2-(methylamino)-5-nitropyrimidinu tt (hexan) 167-169°C, (lit. tt: 172-173°C, G.B. Barlin, J. Chem. Soc. (B), 1967, 954-958).

¹H NMR [(CD₃)₂SO] (2 konformery, poměr přibl. 1:1): δ 9,12 a *

·« *· • · 9 • · · • · · ·· ·**·

9,03 (2 s, 1H, H-6), 8,97 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 2,92 a 2,90 (2 d, J = 4,7 Hz, 3H, CH₃) .

2. 2-chlor-4-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidin

K roztoku 5,82 g (30 mmol) 2,4-dichlor-5-nitropyrimidinu (N. Whittaker, J. Chem. Soc., 1951, 1565-1570) ve 100 ml THF v -78°C byl po kapkách přidáván po dobu 5 minut roztok 5,11 g (60 mmol) cyklopentylaminu ve 20 ml THF. Po dalších 10 minutách v -78°C byla směs ponechána zahřát se na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek pak byl extrahován EtOAc, promyt vodou a usušen nad Na₂SO₄. Odstranění rozpouštědla a chromatografie na SiO₂ za eluce směsí hexanu a EtOAc (95:5) poskytla 6,20 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (hexan) 80-81,5°C.

^XH NMR (CDC1₃) : δ 9,03 (s, lfí, H-6), 8,38 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, NH), 4,60 (sextet, J = 7,0 Hz, 1H, cyklopentyl-CH) , 2,21-2,13 (m, 2H, cyklopentyl), 1,85-1,68 (m, 4H, cyklopentyl), 1,62-1,54 (m, 2H, cyklopentyl).

¹³C NMR (CDCIs) : δ 164,15 (s, C-2), 157, 08 (d, C-6), 154,96 (s, C-4), 126,43 (s, C-5), 53,23 (d, CH), 32,99 (t, CH₂) , 23,69 (t, CH₂ ) .

Anal. výpočet pro C₉HhC1N₄O₂:

C, 44,55, H, 4,57, N, 23,09.

Změřeno: C, 44,80, H, 4,54, N, 22,90.

Další eluce rozpouštědlem poskytla 0,54 g (7,4 %) 4-chlor2-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidinu: tt (hexan) 149-153°C.

¹H NMR (CDCI3) (2 konformery, poměr přibl. 1:1): δ 9,07 a 8,96 • s ΦΦ • φ φ φ · φ φφφ φφφ •Φ φφφφ

Φ* • φ φ

(2 s, 1Η, Η-6), 6,11 a 5,97 (2 š, IH, zaměnitelný s D₂0, NH), 4,38 (sextet, J = 7,0 Hz, IH, cyklopentyl-CH), 2,17-2,05 (m,

2H, cyklopentyl), 1,81-1,64 (m, 4H, cyklopentyl), 1,56-1,47 (m, 2H, cyklopentyl).

¹³C NMR (CDCls): δ 160,81 a 160,84 (2 s, C-4), 158,08 a 157,39 (2 d, C-6), 155,89 a 154,94 (2 s, C-2), 132,71 a 132,75 (2 s, C-5), 53, 84 a 53,79 (2 d, CH) , 32, 96 a 32,91 (2 t, CH₂), 23,61 a 23,54 (2 t, CH₂) .

HREIMS vypočteno pro C₉H_UC1N₄O₂: 242,0571/244,0541.

Změřeno: 242,0574/244,0547.

3. 2-chlor-4-(ethylamino)-5-nitropyrimidin

K roztoku 5,82 g (30 mmol) 2,4-dichlor-5-nitropyrimidinu (N. Whittaker, J. Chem. Soc., 1951, 1565-1570) ve 100 ml THF v -78°C byl po kapkách přidáván po dobu 5 minut roztok 3,87 g (60 mmol) 70% vodného ethylaminu ve 20 ml 2-propanolu. Po míchání v -78°C po dobu 15 minut byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl zpracován v EtOAc a podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (92:8), za vzniku 4,90 g (81 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (hexan) 64-66°C.

^τΗ NMR (CDCI3) : 8 9,04 (s, IH, H-6) , 8,38 (š, IH, zaměnitelný s D₂0, NH), 3,72 (qd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2H, CH₂) , 1,35 (t, J =

7,3 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3) : 8 164,24 (s, C-2), 157,05 (d, C-6), 155,40 (s, C-4), 126, 50 (s, C-5), 36,58 (t, CH₂), 14,20 (q, CH₃) .

Anal. výpočet pro C6H7CIN4O2:

C, 35,57, H, 3,48, N, 27,65.

Změřeno: C, 35,52, H, 3,22, N, 27,57.

Další eluce směsí hexanu a EtOAc (9:1) poskytla 0,43 g (7 %) 4-chlor-2-(ethylamino)-5-nitropyrimidinu: tt (i-Pr₂O)

122-123°C.

¹H NMR [(CD₃)2SO] (2 konformery, poměr přibl. 1:1): δ 9,10 a 9,02 (2 s, IH, H-6), 9,05 (m, IH, zaměnitelný s D₂O, NH) , 3,463,35 (m, 2H, CH_Z) , 1,16 a 1,15 (2 t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR E(CD₃)₂SO] (2 konformery, poměr přibl. 1:1): δ 160,77 a 160,71 (2 s, C-4), 158,47 a 157,95 (2 d, C-6), 154,44 a 153,67 (2 s, C-2), 131,45 (s, C-5), 36, 34 a 36,17 (2 t, CH₂) , 13,94 a 13,86 (2 q, CH₃) .

Anal. výpočet pro C6H7CIN4O2:

C, 35,57, H, 3,48, N, 27,65

Změřeno: C, 35,46, H, 3,30, N, 27,43.

Příklad 2

Syntéza 2-(substituovaná skupina-amino)-4-(substituovaná skupina-amíno-5-nitropyrimidinů

1. 4-(methylamino)-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-5nitropyrimidin

K roztoku 0,943 g (5 mmol) 2-chlor-4-(methylamino)-5nitropyrimidinu o teplotě místnosti ve 25 ml THF byl přidán roztok 1,96 g (11 mmol) 4-(4-aminofenyl)morfolinu ve 100 ml 2propanolu a výsledná směs byla zahřívána a míchána v 50°C po dobu 30 minut. Směs pak byla naředěna vodou, precipitovaná pevná látka byla sebrána, promyta vodou a usušena za vzniku 1,62 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (EtOH) 240 241 °C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 8 10,24 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ₂NH) , 8,93 (s, 1H, H-6), 8,87 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 7,71 (š d, J = 8,1 Hz, 2H, H-2',6'), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H, H-3',5'),

3,73 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂O) , 3, 07 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N), 3,04 (d, J = 4,7 Hz, 3H, CH₃N) .

Tínal, výpočet pro Ci5Hi₈N6O₃:

C, 54,54, H, 5,49, N, 25,44.

Změřeno: C, 54,81, H, 5,63, N, 25,59.

2. 2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(methylaminó)5-nitropyrimidin

K roztoku 1,89 g (10 mmol) 2-chlor-4-(methylaminó)-5nitropyrimidinu ve 100 ml THF v -78°C byl přidán roztok 2,48 g (12 mmol) 4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilinu ve 100 ml 2-propanolu a výsledná směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Precipitát byl sebrán, promyt 2-propanolem a rozpuštěn ve vodě. Po filtraci přes celit byl vodný roztok alkalizován vodným čpavkem a výsledný precipitát byl sebrán, promyt vodou a usušen za vzniku 2,88 g (80 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (EtOH) 163-164°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 8 10,27 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ₂NH), 8,94

(s, 1H, H-6) , 8,87 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ⁴NH) , 7,73 (š d, J = 6,9 Hz, 2H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-3',5'),

3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH₂O), 3,04 (d, J = 4,0 Hz, 3H, CH₃N) ,

2,75 (t, J - 6,2 Hz, 2H, CH₂N) , 2. 54 (q, J = 7,1 Hz, 4H,

CH₂N), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro Οΐ7Η₂4Ν₆Ο₃:

C, 56,65, H, 6,71, N, 23,32.

Změřeno: C, 56,77, H, 6,52, N, 23,57.

3. 2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-4-(methylamino)-5nitropyrimidin

K roztoku 0,943 g (5 mmol) 2-chlor-4-(methylamino)-5nitropyrimidinu o teplotě místnosti ve 25 ml THF byl přidán roztok 2,11 g (11 mmol) 4-amino-N,N-diethylbenzamidu ve 100 ml 2-propanolu a výsledná směs byla zahřívána a míchána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Směs pak byla naředěna vodou, precipitovaná pevná látka byla sebrána, promyta vodou a usušena za vzniku 1,50 g (87 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (EtOH) 213-215°C.

¹H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,49 (š, 1H, zaměnitelný s D2O, 2NH), 8,99 (s, 1H, H-6), 8,90 (š, 1H, zaměnitelný s D20, ⁴NH), 7,88 (š d, J = 7,6 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-3',5'), 3,34 (m, 4H, CH2) , 3,07 (d, J = 4,7 Hz, 3H, CH₃N) , 1,10 (š, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro Ci6H₂₀N₆O₃:

C, 55,80, H, 5,85, N, 24,40.

Změřeno: C, 55,85, H, 5,54, N, 24,50.

4. 4-(cyklopentylamino)-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl)]amino]-5nitropyrimidin

K roztoku 1,21 g (5 mmol) 2-chlor-4-(cyklopentylamino)-5nitropyrimidinu o teplotě místnosti v 50 ml THF byl přidán roztok 1,96 g (11 mmol) 4-(4-aminofenyl)morfolinu ve 100 ml 2-propanolu a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Směs pak byla naředěna vodou, precipitovaná pevná látka byla sebrána, promyta vodou a usušena za vzniku 1,77 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 211-213°C.

¹H NMR t(CD3)2SO]: δ 10,30 (š, 1H, zaměnitelný s D2O, ²NH) , 8,94 (s, 1H, H-6), 8,52 (š d, J = 6,5 Hz, 1H, zaměnitelný s D2O, ⁴NH), 7,69 (š d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2', 6') , 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 4,44 (m, 1H, cyklopentyl-CH) , 3,73 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂O), 3,07 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N) , 2,09-2,01 (m, 2H, cyklopentyl), 1,77-1,57 (m, 6H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro Ci₉H₂4N₆O₃:

C, 59,36, Η, 6,29, N, 21,86.

Změřeno: C, 59,43, H, 6,12, N, 21,73.

5. 4-(cyklopentylamino)-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]-5-nitropyrimidin

K roztoku 0,97 g (4 mmol) 2-chlor-4-(cyklopentylamino)-5nitropyrimidinu v 50 ml THF v -78°C byl přidán roztok 0,91 g (4,8 mmol) 1-(4-aminofenyl)-4-methylpiperazinu v 50 ml

2-propanolu a výsledná směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Po acidifikaci- octovou kyselinou byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Po promytí EtOAc byl vodný roztok alkalizován vodným čpavkem a produkt byl extrahován EtOAc a usušen za vzniku 1,15 g (77 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 204-206°C. ^XH NMR [(CD3)2SO]: 5 10,26 (š, 1H, zaměnitelný s D2O, ²NH), 8,94 (s, 1H, H-6), 8,51 (š d, J = 6,3 Hz, 1H, zaměnitelný s D2O,

4NH)	, 7,S7 (š	d, J = 8,	2 Hz	, 2H, H 2',6'),	6,92 (d, J =	8,9	Hz,
2H,	•H-3',5'),	4,45 (m,	1H,	cyklopentyl-CH)	, 3,10 (š t,	J =	4,8
Hz,	4H, CH2N)	, 2,44 (š	t,	J = 4,9 Hz, 4H,	CH2N) , 2,22	(s,	3H,
CH3)	, 2,09-2	,00 (m,	2H,	cyklopentyl) ,	1,78-1,56	(m,	6H,

cyklopentyl).

Anal. výpočet pro Ο₂₀Η₂7ΝγΟ₂:

C, 60,44, H, 6,85, N, 24,67.

Změřeno: C, 60,36, H, 6,82, N, 24,58.

Evaporace rozpouštědla po promytí EtOAc poskytla pevnou látku, která byla identifikována jako 4-[(cyklopentyl)amino]2- [ [4-[4-[4-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidin-2yl]piperazin-l-yl]fenyl]amino]-5-nitropyrimidin: tt (EtOAc)

244-246,5°C.

·· · · • ♦ · ^XH NMR (CDC1₃): δ 9,01 a 9,00 (2 s, 2H, H-6,6), 8,53 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,40 (š d, J = 6,6 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 7,89 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH) , 7,57 (š, 2H,

H-2',6'), 6,97 (d, J= 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 4,54-4,42 (m, 2H, cyklopentyl-CH), 4,18-4,06 (m, 4H, CH₂N) , 3,25 (š, 4H, CH₂N),

2,15-2,07 (m, 4H, cyklopentyl), 1,85-1,54 (m, 12 H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C28H35N11O4:

C, 57,03, H, 5,98, N, 26,13.

Změřeno: C, 56,57, H, 5,88, N, 25,76.

6. 4-(cyklopentylamino)-2-[(pyridin-4-yl)amino]-5nitropyrimidin

ΧΤΓ»

Směs 0,64 g (3 mmol·) 2-chlor-4-(cyklopentylamino)-5nitropyrimidinu a 0,62 g (6,6 mmol) 4-aminopyridinu v 5 ml DMSO byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Roztok byl naředěn vodou a alkalizován vodným čpavkem za vzniku 0,41 g (44 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (EtOH) 219-221°C.

^XH NMR [(CD3)2SO]: δ 10,66 (š, 1H, zaměnitelný s D2O, ²NH), 9,04 (s, 1H, H-6), 8,53 (š d, J = 6,9 Hz, 1H, zaměnitelný s D2O, ⁴NH), 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H, H-2',6'), 7,79 (š d, J = 6,3 Hz, 2H, H-3',5'), 4,53 (sextet, J = 6,4 Hz, 1H, cyklopentyl-CH),

2,13-2,02 (m, 2H, cyklopentyl), 1,80-1,60 (m, 6H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro Ci4Hi₆N6O₂: C, 55, 99, H, 5,37, N, 27,98.

Změřeno: C, 55,95, H, 5,56, N, 27,89.

7. 2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(ethylamino)5-nitropyrimidin

K roztoku 1,013 g (5 mmol) 2-chlor-4-(ethylamino)-5nitropyrimidinu v 50 ml THF v -78°C byl přidán roztok 2,48 g (12 mmol) 4-[2-(diethylamino)ethoxy]anilinu v 50 ml 2-propanolu a výsledná směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu místnosti. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek rozpuštěn ve vodné kyselině octové a filtrován přes celit. Vodný roztok pak byl alkalizován vodným čpavkem a výsledný precipitát byl sebrán, promyt vodou a usušen za vzniku 1,65 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 134-136°C.

^ΧΗ NMR E(CD3)2SO]: 5 10,24 (š, 1H, zaměnitelný s D20, ²NH), 8,95 (s, 1H, H-6), 8,88 (š, 1H, zaměnitelný s D2O, ⁴NH), 7,17 (š d, J = 7,2 Hz, 2H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'),

3,99 (t, J = 6,2 Hz,	2H, CH2O), 3,57 (š	q, J =	7,1	Hz,	2H,
CH2N), 2,75 (t, J = 6,2	Hz, 2H, CH2N), 2,54	(q, J =	7,1	Hz,	4H,
CH2N), 1,21 (t, J = 7,1	Hz, 3H, CH3), 0,97	(t, J =	7,1	Hz,	6H,

CH₃) .

Anal. výpočet pro Ci8H₂₆N₆O₃:

C, 57,74, H, 7,00, N, 22,44.

Změřeno: C, 57,87, H, 7,24, N, 22,52.

*

8. 4-(ethylamino)-2-[(pyridin-4-yl)amino]-5-nitropyrimidin

	O	vV H	xNO2 JEt H
K	roztoku	1,013 g	(5 mmol) 2-chlor-4-(ethylamino)-5-
nitropyrimidinu	ve 25 ml	DMSO při teplotě místnosti bylo
přidáno	1,04 g 1	(11 mmol) 4	-aminopyridinu a výsledný roztok byl

míchán přes noc při teplotě místnosti. Naředění vodou a neutralizace vodným K2CO3 pak poskytla 0,72 g (55 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 235-236°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 8 10,60 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH) , 9,03

(s, 1H, H-6),	8,96	(š,	1H,	zaměnitelný s	D2O, 4NH), 8,44 (dd, J
= 5,0, 1,5 Hz,	2H,	H-2'	,6' )	, 7,78 (dd, J	= 5,0, 1,5 Hz, 2H, H-
3', 5'), 3,64 (	š q,	J =	7,1	Hz, 2H, CH2N) ,	1,26 (t, J = 7,1 Hz,
3H, CH3) .

Anal. výpočet pro CuHi₂N₆O₂:

C, 50,77, H, 4,65, N, 32,29.

Změřeno: C, 50,59, H, 4,61, N, 32,27.

9. 2-[[4-(4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl] amino]4-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidin

K roztoku 0,73 g (3 mmol) 2-chlor-4-(cyklopentylamino)-559 nitropyrimidinu a 0,49 g (4 mmol) N,N-dimethylanilinu v 10 ml THF byl přidán roztok 0,94 g (3,4 mmol) l-(tercbutoxykarbonyl)-4-(4-aminofenyl)piperazinu ve 20 ml

2-propanolu a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení a acidifikaci kyselinou octovou byla směs naředěna vodou za vzniku 1,37 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 194-196°C.

’Ή NMR [(CD₃)₂SO]: 5 10,28 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH) , 8,94 (s, 1H, H-6), 8,51 (š d, J = 6,4 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH) , 7,69 (š d, J = 7,9 Hz, 2H, H-2' , 6' ) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 4,44 (m, 1H, cyklopentyl-CH) , 3,45 (š t, J = 5,0 Hz, 4H, CH₂N) , 3,06 (š t, J = 5,0 Hz, 4H, CH₂N) , 2,10-1,98 (m, 2H, cyklopeňtyl), 1,78-1,57 (m, 6H, cyklopeňtyl), 1,42 (s, 9H,

CH₃).

Anal. výpočet pro <8^33^04:

C, 59,61, H, 6,88, N, 20,28.

Změřeno: C, 59,63, H, 7,17, N, 20,42.

10. 2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylámino)-5-nitropyrimidin

K roztoku 0,41 g (1,69 mmol) 2-chlor-4-(cyklopentylámino)5-nitropyrimidinu a 0,25 g (2 mmol) N,N-dimethylanilinu v 10 ml THF byl přidán roztok 0,47 g (1,69 mmol) 3-(tercbutoxykarbonylamino)-1-(4-aminofenyl)pyrolidinu v 10 ml

*	9	« 9	«9	«9
	• ·	• 9	9 9	•		9	•
•	«	9	•	9		•	•
	•	9	•	•		•	9
4 9	9 9 9	99 9	999		• «		• 9 9 9

2-propanolu a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení a acidifikaci kyselinou octovou byla směs naředěna vodou za vzniku 0,82 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (MeOH) 186-189°C.

¹H NMR [(CD3)2SO]: 5 10,19 (š, IH, zaměnitelný s D20, ²ΝΉ) , 8,91 (s, IH, H-6), 8,50 (š d, J = 6,8 Hz, IH, zaměnitelný s D2O, ⁴NH), 7,61 (š d, J = 8,8 Hz, 2H, H-2' , 6' ) , 7,17 (š d, J = 6,5 Hz, IH, zaměnitelný s D₂O, ³NH) , 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H3',5'), 4,43 - (m, IH, cyklopentyl-CHN) , 4,13 (m, IH, pyrolidinyl-CHN), 3,45 (m, IH, pyrolidinyl-CHN), 3,34 (m, IH, pyrolidinyl-CHN), 3,22 (m, IH, pyrolidinyl-CHN), 3,02 (m, IH, pyrolidinyl-CHN), 2,14 (m, IH, pyrolidinyl), 2,09-1,99 (m, 2H, cyklopentyl), 1,88 (m, IH, pyrolidinyl), 1,77-1,56 (m, 6H, cyklopentyl), 1,40 (s, 9H, CH₃) .

Anal. výpočet pro Ο₂4Η₃₃Ν₇Ο₄:

C, 59,61, H, 6,88, N, 20,28.

Změřeno: C, 59,90, H, 6,80, N, 20,02.

Příklad 3

Syntéza 2-(substituovaná skupina-amino]4-(substituovaná skupina-amino)-5-aminopyrimidinů

1. 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidin

Hydrogenace 4-(methylamino)-2-[(4-morfolinofenyl)amino]-5ΒΒ ΒΒ

Β · ·

Β Β *

ΒΒΒ •Β ····

ΒΒ V Β Β

Β Β ΒΒ »· ·· • Β « · • · « · · • · · · < Β Β « * Β Β Β·'· · · Β nitropyrimidinu (z příkladu 2(1) výše) přes palladium na uhlí (Pd/C) poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,22 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH) , 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-2',6'), 7,33 (s, 1H, H-6), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H=3',5'), 6,37 (q, J = 4,6 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH) , 3,92 (š, 2H, zaměnitelný s D₂O, NH₂) , 3,72 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂O), 2,97 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N) , 2,89 (d, J = 4,5 Hz, 3H, CH₃) .

2. 5-amino-2-[(4-(2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4(methylamino)pyrimidin

Hydrogenace 2- [ [4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4(methylamino)-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(2) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako olej.

^ΧΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 8 8,26 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 7,33 (s, 1H, H-6), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 6,38 (q, J = 4,6 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 3, 94-3, 90 (m, 4H, CH₂O a NH₂), 2,89 (d, J = 4,5 Hz,

3H, CH₃N) , 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂N), 2,53 (q, J = 7,1 Hz,

4H, CH₂N) , 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6H, CH₃) .

3. 5-amino-2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-4-(methylamino) pyrimidin

Hydrogenace 2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-4(methylamino)-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(3) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,76 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-2',6'), 7,39 (s, 1H, H-6), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3',5'), 6,48 (q, J = 4,6 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂0, ⁴NH), 4,08 (š, 2H, zaměnitelný s D₂O, NH₂), 3,34 (m, 4H, CH₂), 2,92 (d, J = 4,5 Hz, 3H, CH₃N) , 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H, CH₃) .

4. 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidin

Hydrogenace 4-(cyklopentylamino)-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl)]amino]-5-nitropyrimidinu (z příklad 2(4) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,18 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH) , 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6' ), 7,33 (s, 1H, H-6), 6,79 (d, J =

9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 6,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 4,33 (sextet, J = 6,7 Hz, 1H, cyklopentyl-CH) , 4,30 a 4,03 (2 š, 2H, zaměnitelný s D₂O, NH₂) , 3,72 (š t, J =

4,7 Hz, 4H, CH₂O), 2,97 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N) , 2,04-1,95 (m, 2H, cyklopentyl), 1,76-1,65 (m, 2H, cyklopentyl), 1,621,45 (m, 4H, cyklopentyl).

5. 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[[4-(4-methylpiperazin-lyl)fenyl]amino]pyrimidin

Hydrogenace 4-(cyklopentylamino)-2-[[4-(4-methylpiperazin1-yl)fenyl]amino]-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(5) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu: tt (f-Pr₂O/CH₂Cl₂) 212°C (rozklad) .

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8,14 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH) , 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 7,32 (s, 1H, H-6), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 6,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 4,32 (sextet, J = 6,7 Hz, 1H, cyklopentyl-CH), 4,01 (š, 2H, zaměnitelný s D₂O, NH₂), 2,99 (š t, J = 4,7 Hz,

4H, CH₂N), 2,43 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N) , 2,21 (s, 3H, CH₃) ,

2,05-1,95 (m, 2H, cyklopentyl), 1,76-1,45 (m, 6H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C20H29N7· 0, 5H₂O:

C, 63,89, H, 7,91, N, 26,08.

Změřeno: C, 64,24, H, 7,90, N, 25,71.

• · · ·

6. 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[(pyridin-4-yl)amino]pyrimidin

Hydrogenace 4-(cyklopentylamino)-2-[(pyridin-4-yl)amino]5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(6) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

^ΧΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 6 9,05 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ²NH), 8,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H, H-2',6'), 7,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H, H3',5'), 7,40 (s, 1H, H-6), 6,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 4,39-4,30 (m, 3H, cyklopentyl-CH a

NH₂), 2,13-1,98 (m, 2H, cyklopentyl), 1,78-1,66 (m, 2H, cyklopentyl), 1,64-1,47 (m, 4H, cyklopentyl).

7. 5-amino-2-[[4-(2-(diethylamiňo)ethoxy]fenyl]amino]-4(ethylamino)pyrimidin

Hydrogenace 2-[[4-[2-(diethylamiňo)ethoxy]fenyl]amino]-4(ethylamino)-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(7) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako olej.

^ΧΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 6 8,21 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH), 7,60 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 2H, H-2' , 6' ) , 7,35 (s, 1H, H-6), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'), 6,28 (š t, J = 5,1 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH) , 3,96 (m, 2H, zaměnitelný s D₂O, NH₂) ,

			65	4 · · · • 4 • 4 • · · · · · ·	4 · 4 4 4 4 4 4 «	• · · 4 4 · 4 4 4 4 · · 4 4 4 4
3,93	(t, J	= 6,2	Hz, 2H, CH2O), 3,40 (š	q, J = 7,2	Hz,	2H,
CH2N) ,	2,73	(t, J	= 6,2 Ha, 2H, CH2N) , 2,53	(q, J = 7,1	Hz,	4H,
CH2N) ,	1,19	(t, J	= 7,2 Hz, 3H, CH3) , 0, 97	(t, J = 7,1	Hz,	6H,

CH₃).

8. 5-amino-4-(ethylamino)2-[(pyridin-4-yl)amino]pyrimidin

XTtl

Hydrogenace 4-(ethylamino)-2-[(pyridin-4-yl)amino]-5nitropyrimidinu (z příkladu 2(8) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

^ΧΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 5 9,05 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH), 8,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H, H-2',6'), 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H, H3',5'), 7,41 (s, 1H, H-6), 6,49 (š t, J = 5,0 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH), 3,44 (qd, J = 7,1, 5,3 Hz, 2H, CH₂N) ,

1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH₃) .

9. 5-amino-2-[[4-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl] fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)pyrimidin

Hydrogenace 2-[[4-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(9) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: 5 8,18 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 7,33 (s, 1H, H-6), 6,81 (d, J =

9,0 Hz, 2H, H-3',5'),	6,09 (d,	J =	6,7	Hz,	1H, zaměnitelný
s D2O, 4NH), 4,32 (sextet, J =	6,6	Hz,	1H,	cyklopentyl-CH),
4,30 a 4,03 (2 br, 2H,	zaměnitelný s	d2o,	NH2)	, 3,44 (š t, J =
4,8 Hz, 4H, CH2N) , 2,94	(š t, J =	= 5,0	Hz,	4H,	CH2N), 2,05-1,95
(m, 2H, cyklopentyl),	1,77-1,65	(m,	2H,	cyklopentyl), 1,63-

1,45 (m, 4H, cyklopentyl), 1,42 (s, 9H, CH₃) .

10. 5-amino-2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-1yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)pyrimidin

Hydrogenace 2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin1-yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)-5-nitropyrimidinu (z příkladu 2(10) výše) přes Pd/C poskytla sloučeninu uvedenou v názvu jako pevnou látku.

¹H NMR [(CD3)2SO]: 5 7, 95 (š, 1H, zaměnitelný s D20, ²NH) , 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 7,31 (s, 1H, H-6), 7,13 (š d, J = 6,7 Hz, 1H, zaměnitelný s D2O, ³NH) , 6,39 (d, J = 9,0 Hz,

2H, H-3',5'), 6,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H, zaměnitelný s D₂O, ⁴NH),

4,31 (sextet, J = 6,7 Hz, 1H, cyklopentyl-CHN) , 4,10 (m, 1H, pyrolidinyl-CHN) , 3,95 a 3,92 (2 br, 2H, zaměnitelný s D₂O,

NH₂), 3,39 (m, 1H, pyrolidinyl-CHN), 3,26 (m, 1H, pyrolidinylCHN), 3,15 (m, 1H, pyrolidinyl-CHN), 2,96 (m, 1H, pyrolidinyl67 •» » · · φφφφ φ · * · ·· φ φ · ♦ » • φ φ · φ · φ φφ φ φφφφφ φ φ φφφφφ φφφφ φφφ φφφ «φφ ·· φφφ

CHN), 2,13	(m,	1H,	pyrolidinyl), 2,04-1,95		(m,	2H
cyklopentyl),	1,84	(m,	1H, pyrolidinyl), 1,77-1,	65	(m,	2H
cyklopentyl),	1,62-1,44	(m, 4H, cyklopentyl), 1,	39	(s,	9H

CH₃).

Přiklad 4

Syntéza pyruvátů

1. Ethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-oxoacetát

Roztok 4,44 g (30 mmol) 3,5-dichlorpyridinu ve 40 ml THF byl po kapkách přidáván po dobu 30 minut k míchanému roztoku 23 ml (35 mmol) 1,5M LDA ve 30 ml THF v -78°C. Po dalších 15 minutách v -78°C byl přidán roztok 6,13 g (42 mmol) diethyloxalátu v 15 ml THF a teplota byla ponechána vystoupit pomalu na -20°C. Reakční směs pak byla zastavena vodným chloridem amonným, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl zpracován v EtOAc. Chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (9:1) poskytla 2,4 g (32 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje.

^XH NMR (CDCIs): δ 8,59 (s, 2H, H-2',6'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz,

2H, CH₂), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDCIs): δ 182,35 (s, CO), 158, 42 (s, CO₂) , 147,75 (d, C-2',6'), 141,94 (s, C-4'), 128,64 (s, C-3',5'), 63,79 (t, CH₂), 13,84 (q, CH₃) .

Elektronová imisní hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením (HREIMS) pro C9H7C1₂NO₃:

• · · ·

M+, 246,9803/248,9774

Změřeno: 246,9801/248,9786.

2. Ethyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-oxoacetát

Roztok 5,20 g (25 mmol) 3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridinu (J. Bratt, H. Suschitzky, J.C.S. Perkin I, 1983, 1689-1693) ve 40 ml THF byl po kapkách přidáván po dobu 30 minut k roztoku 20 ml (30 mmol) 1,5M LDA ve 20 ml THF v -78°C. Výsledný roztok byl míchán v -78°C po dobu 1 hodiny a pak bylo přidáno 4,5 ml (33 mmol) diethyloxalátu. Teplota byla ponechána vystoupit pomalu na teplotu místnosti a byl přidán vodný roztok chloridu amonného a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl extrahován EtOAc a podroben chromatografií na SiO₂ za eluce směsí hexanu a EtOAc (9:1) za vzniku 5,97 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu: tt (hexan) 195-196°C.

^XH NMR (CDCls) : 8 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂), 4,04 (s, 6H,

CH₃O), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3): 8 183, 02 (s, CO), 158,50 (s, C0₂) , 156,27 (s,

C-2',6'), 145,99 (s, C-4'), 104,90 (s, C-3',5'), 63,51 (t,

CH₂), 54,83 (q, CH₃O) , 13,84 (q, CH₃) .

Anal. výpočet pro CnHnCl₂N05:

C, 42,88, H, 3,60, N, 4,55.

Změřeno: C, 42,99, H, 3,46, N, 4,55.

3. Ethyl-2-(3,5-dibromopyridin-4-yl)-2-oxoacetát

Lithiace 4,74 g (20 mmol) 3,5-dibrompyridinu s LDA, podle postupu z literatury (Y.G. Gu, E.K. Bayburt, Tetrahedron Lett., 1996, 37: 2565-2568), následovaná zastavením reakce diethyloxalátem a chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (5:1), poskytla 4,53 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu.

^XH NMR (CDC1₃) : 5 8,72 (s, 2H, H-2',6'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz,

2H, CH₂), 1,40 (t, J - 7,1 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDCI3): 5 183,38 (s, CO), 157,66 (s, CO₂), 150,23 (d, C-2',6'), 145,93 (s, C-4'), 116,84 (s, C-3',5'), 63,78 (t, CH₂), 13,82 (q, CH₃) .

HREIMS C₉H₇Br₂NO₃: M+, 334,8793/336,8772/338,8752

Změřeno: 334,8803/336,8771/338,8754.

4. Ethyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-oxoacetát

K roztoku 5,28 g (20 mmol) l-jod-3,5-dimethoxybenzenu (W. Riedhl, F. Imhof Justus Liebigs Ann. Chem., 1955, 597:153-157) ve 100 ml THF v -78°C bylo přidáno 12,3 ml (21 mmol) 1,7M terc-BuLi v pentanu a po dalších 5 minutách byly přidány 4,4 g ♦ ·» ·· • · * » « • · · * (30 mmol) diethyloxalátu. Poté, se byla směs ponechána zahřát se na -20°C, byla zastavena vodným NH₄C1 a THF byl odstraněn ve vakuu. Zpracování v EtOAc, následované chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (9:1), poskytlo 3,38 g (71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako oleje.

^ΤΗ NMR (CDC1₃) : δ 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 2H, H-2',6'), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H, H-4'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2H, CH₂) , 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH₃) .

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 186,18 (s, CO), 163,77 (s, C0₂) , 160,97 (s,

C-3',5'), 134,11 (s, C-l'), 107,51 (d, C-2',4',6'), 62,30 (t,

CH₂O), 55, 63 (q, CH₃O) , 14,08 (q, CH₃) .

HREIMS Ci₂Hi₄O₅:

M+, 238,0841

Změřeno: 238,0836.

Přiklad 5

Syntéza 8H-pteridin-7-onu

1. 8-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl)]amino]-6-fenyl-8Hpteridin-7-on

Směs 0,15 g (0,5 mmol) 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu (z příkladu 3(1)), 0,1 g (0,6 mmol) methylbenzoylformiátu a 0,25 ml HOAc v 15 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin a ochlazena za vzniku 0,1 g (48 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 1 v tabulkách 1 a 2): tt (EtOH) 302-304,5°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,15 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,86

1H,	H-4)	, 8,20-8,17 (m,	2H, H-2,6), 7,70 (š	d, J =
2H,	H-2'	,6'), 7,50-7,48	(m, 3H, H-3,4,5), 6	,97 (d,
Hz,	2H,	H-3',5'), 3,75	(š t, J = 4,7 Hz, 4H,	CH2O),

(s, 3H, CH₃N), 3,08 (š t, J = 4,7 .Hz, 4H, CH₂N) .

Anal. výpočet pro C₂₃H₂₂N₆O₂:

C, 66, 65, H, 5,35, N, 20,28.

Změřeno: C, 66,39, H, 5,35, N, 20,49.

2. 6-(2,6-dichlorfenyl)-8-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,60 g (2 mmol) 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,74 g (3 mmol) ethyl2-(2,6-dichlorfenyl)-2-oxoacetátu (T.H. Kress a M.R. Leanna, Synthesis, 1988, 803-805) a 0,3 ml HOAc ve 25 ml

2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin předtím, než bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl extrahován EtOAc a, po promytí vodou, byl roztok usušen nad Na₂SO4. Odstranění rozpouštědla a chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc 3:2 poskytla 0,36 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 2 v tabulkách 1 a 2): tt (EtOH) 292-293°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO] : 5 10,31 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,90

(S,	1H, H-4),	7,70	(š,	2H, H-2',6'), 7,62 (š d, J - 8,0 Hz,
2H,	H-3,5),	7,55	(dd,	J = 9,1, 6,9 Hz, 1H, H-4), 6,98 (d, J
= 9,	0 Hz, 2H,	H-3',	5'),	3,75 (š t, J = 4,6 Hz, 4H, CH2O) , 3,63
(s,	3H, CH3N),	3, 09	(š t	, J = 4,7 Hz, 4H, CH2N) .

Anal. výpočet pro C₂₃H₂₀Cl₂N6O₂:

C, 57,15, H, 4,17, N, 17,39.

Změřeno: C, 57,17, H, 3,91, N, 17,37.

3. 6-(3, 5-dichlorpyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,30 g (1 mmol) 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,37 g (1,5 mmol)

4 4 4 4 44 ·· • » · 4 44 · 4 4 44

4 « 4 4 4 * • 4 · · · « 4 * 4 · · · 4 · 4 • 444 ·»· 444 444 ·· 4444 ethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-oxoacetátu a 0,3 ml HOAc ve 15 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a zpracována jak uvedeno výše v bodu 2. Chromatografie na alumině za eluce směsí CH₂C1₂ a EtOAc (4:1) poskytla 85 mg (18 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 12 v tabulkách 1 a 2): tt (MeOH) 243-245°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,41 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,93 (s, IH, H-4), 8,84 (s, 2H, H-2,6), 7,71 (š, 2H, k-2' , 6' ) ,

6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 3,75 (š t, J = 4,7 Hz, 4H,

CH₂O), 3,64 (s, 3H, CH₃N) , 3,09 (š t, J= 4,7 Hz, 4H, CH₂N) .

Anal. výpočet pro C22Hi₉Cl₂N₇O₂· 0,25H₂O:

C, 54,05, H, 4,02, N, 20,06.

Změřeno: C, 54:07, H, 3,63 N, 19,93.

4. 6-(3, 5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-8-methyl-2~[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,60 g (2 mmol) 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 1,23 g (4 mmol) ethyl2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-oxoacetátu a 1 ml HOAc ve 20 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování v EtOAc, následované chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (3:2), poskytlo 0,55 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 18): tt (EtOH) 275-276°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,36 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,91 (s, IH, H-4), 7,70 (š, 2H, H-2',6'), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 4,07 (s, 6H, CH₃O) , 3,75 (š t, J= 4,8 Hz, 4H, CH₂O) ,

3,62 (s, 3H, CH₃N), 3,09 (š t, J= 4,7 Hz, 4H, CH₂N) .

Anal. výpočet pro C₂4H₂₃C1₂N₇O₄:

C, 52,95, H, 4,26, N, 18,01.

Změřeno: C, 52,78, H, 4,13, N, 17,84.

· ·· ··

9· 9 9 * 9 9

9 9 9 * • · · 9 9 9

9 9 · 9 ♦« *9 · 9 · 9949

5. 6-(3,5-dibrompyridin-4-yl)-8-methyl-2-([4- (morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,30 g (1 mmol) 5-amino-4-(methylamino)-2-[[4morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,67 g (2 mmol) ethyl-2(3,5-dibrompyridin-4-yl)-2-oxoacetátu (z přípravy 17) a 0,5 ml HOAc v 15 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Zpracování v EtOAc, následované chromatografií na silikagelu za eluce směsí CH2CI2 a EtOAc (4:1), poskytla 0,15 g (26 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 19): tt (EtOH) 204-206°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: 5 10,40 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,94 (s, IH, H-4), 8,92 (s, 2H, H-2,6), 7,70 (š, 2H, H-2',6'),

6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, H-3',5'), 3,75 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂O), 3,64 (s, 3H, CH₃N), 3,09 (š t, J = 4,6 Hz, 4H, CH₂N) . Anal. výpočet pro C₂₂Hi₉Br₂N₇O₂:

C, 46,10, H, 3,34, N, 17,10.

Změřeno: C, 46,14, H, 3,12, N, 17,09.

6. 2-[[4-[2-(diethýlamino)ethoxy]fenyl]amino]-8-methyl-6fenyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,165 g (0,5 mmol) 5-amíno-2-[[4-[2-(diethýlamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(methylamino)pyrimidinu, 0,1 g (0,6 mmol) methylbenzoylformiátu a 0,2 ml HOAc v 10 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek podroben působení vodného roztoku čpavku a extrahován EtOAc. Chromatografie na alumině za eluce EtOAc poskytla 90 mg (40 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 3): tt (MeOH) 162-165°C.

¹H NMR Í(CD₃)₂SO]: δ 10,15 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,87 (s, IH, H-4), 8,20-8,17 (m, 2H, H-2,6), 7,71 (š d, J = 8,2 Hz, 2H, H-2',6'), 7,50-7,48 (m, 3H, H-3,4,5), 6,95 (d, J = «

*»« ·· • · ··*»

8,9	Hz, 2H, H-3	',5'	),	4,00 (t,	J =	6,2 Hz, 2H,	CH2O), 3,62	(s,
3H,	CH3N), 2,77	(t,	J	= 6,2 Hz,	2H,	CH2N), 2,55	(q, J = 7,1	Hz,
4H,	CH2N) , 0,98	(t,	J	= 7,0 Hz,	6H,	CH3) .

Anal. výpočet pro C₂5H₂₈N6O₂:

C, 67,55, H, 6,35, N, 18,91.

Změřeno: C, 67,22, H, 6,22, N, 18,93.

7. 6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-8~methyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,165 g (0,5 mmol) 5-amino-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(methylamino)pyrimidinu, 0,16 g (0,65 mmol) ethyl-2-(2,6-dichlorfenyl)-2-oxoacetátu (T.H. Kress a M.R. Leanna, Synthesis, 1988, 803-805) a 0,3 ml HOAc v 10 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zpracována jak uvedeno výše v bodu 6 za vzniku 85 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 4): tt (MeOH) 156-161°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,34 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,92

(s,	1H, H-4), 7,72	(š, 2H,	H-2'	,6'), 7,63	(š d, J = 7, 9Hz,	2H,
H-3'	,5), 7,55 (dd,	J = 9,	1, 7	, 0 Hz, 1H,	H-4), 6,96 (d,	J =
8,9	Hz, 2H, H-3',5'	), 4,01	(t,	J = 6,2 Hz	, 2H, CH2O), 3,63	(s,
3H,	CH3N), 2,77 (t,	J = 6,2	Hz,	2H, CH2N) ,	2,55 (q, J = 7,1	Hz,
4H,	CH2N), 0,98 (t,	J = 7,0	Hz,	6H, CH3) .

Anal. výpočet pro C₂sH₂₆Cl₂N₆O₂:

C, 58,48, H, 5,10, N, 16,37.

Změřeno: C, 58,67, H, 5,04, N, 16,25.

. 6-(3, 5-dichlorpyridin-4-yl) -8-methyl-2- [ [4- [2- (diethylamino) ethoxy]fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,465 g (1,4 mmol) 5-amino-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(methylamino)pyrimidinu, 0,69 g • · • * ·· ·· ·· · * · • · · · ♦ · ♦ · · « * « · 4 · • · · ♦ « · · ··♦· 9·· ·Μ *·» »♦ ··« ¢2,8 mmol) ethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-oxoacetátu a 0,5 ml HOAc v 15 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a reakce byla zpracována jak uvedeno výše v bodu 6 za vzniku 0,11 g (15 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 20) : tt (MeOH) 179180,5°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,43 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,95 (s, IH, H-4), 8,84 (s, 2H, H-2,6), 7,72 (š, 2H, H-2',6'),

6,97 (d, J	= 8	,9	Hz, 2H,	H-3'	,5' )	, 4,02 (	t, J =	6,1 Hz, 2H,
CH2O), 3,63	(s,	3H	, CH3N),	2,78	(t,	J = 5,9	Hz, 2H,	CH2N) , 2,56
(q, J = 7,1	Hz,	4H	, CH2N),	0, 98	(t,	J = 7,1	Hz, 6H,	CH3) .

Anal. výpočet pro C₂₄H₂₅C1₂N₇O₂:

C, 56, 04, H, 4,90, N, 19,06.

Změřeno: C, 56,34, H, 5,19, N, 19,32.

9. 6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,66 g (2 mmol) 5-amino-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-4-(methylamino)pyrimidinu, 1,23 g (4 mmol) ethyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-oxoacetátu a 1 ml HOAc ve 20 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování jak uvedeno výše v bodu 6 poskytlo 0,59 g (51 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 21): tt (EtOH) 239-240°C.

^ΧΗ NMR [ (CD₃)₂SO]: δ 10,38 (š, IH, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,92 (s, IH, H-4), 7,72 (š, 2H, H-2',6'), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 4,04 (s, 6H, CH₃O) , 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂O) ,

3,62 (s, 3H, CH₃N), 2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH₂N) , 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H, CH₂N), 0,98 (t, J= 7,1 Hz, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro C₂₆H₂₉C1₂N₇O4:

C, 54,36, H, 5,09, N, 17,07.

Změřeno: C, 54,17, H, 5,14, N, 16,94.

»·

10. 2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-6-fenyl8H-pteridin-7-on

Směs 0,157 g (0,5 mmol) 5-amino-2-[[4-(diethylaminokarbonyl ) fenyl] amino] -4- (methylamino) pyrimidinu, 0,1 g (6 mmol) methylbenzoylformíátu a 0,2 ml HOAc v 10 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a ochlazena za vzniku 0,17 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 5): tt (EtOH) 250-252°C.

^τΗ NMR [(CD₃)₂S0] : δ 10,46 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,96

(s,	1H,	H-4), 8,21-8,18	(m,	2H, H-2,6), 7,91 (d, J = 8,6 Hz,
2H,	H-2'	,6'), 7,52-7,50	(m,	3H, H-3,4,5), 7,38 (d, J = 8,6
Hz,	2H,	H-3',5'), 3,66	(s,	3H, CH3N), 3,36 (m, 4H, CH2) , 1,12

(š t, J = 6,5 Hz, 6H, CH₃) .

Anal·. výpočet pro C₂₄H₂₄N₆O₂:

C, 67,27, H, 5,65, N, 19,61.

Změřeno: C, 67,23, H, 5,34, N, 19,68.

11. 6-(2, 6-dichlorfenyl)-2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,314 g (1 mmol) 5-amino-2-[[4-(diethylaminokarbonyl )fenyl]amino]-4-methylamino)pyrimidinu, 0,37 g (1,5 mmol) ethyl-2-(2,6-dichlorfenyl)-2-oxoacetátu (T.H. Kress, M.R. Leanna, Synthesis, 1988, 803-805) a 0,4 ml HOAc v 15 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek zpracován v EtOAc a podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí CH₂C1₂ a EtOAc (4:1) za vzniku 0,25 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 6): tt (MeOH)

239-241°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,63 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 9,01 • 9 *· · ·· ·4 4 4 (s, 1Η, H-4), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-2',6'), 7,64 (š d, J = 8,0 Hz, 2H, H-3,5), 7,56 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1H, H-4), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 2H, H-3',5'), 3,68 (s, 3H, CH₃N) , 3,32 (m, 4H, CH₂), 1,12 (š t, J= 6,4 Hz, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro C₂4H₂₂C1₂N₆O₂:

C, 57,96, H, 4,46, N, 16,90.

Změřeno: C, 58,25, H, 4,36, N, 16,97.

12. 6-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,50 g (1,6 mmol) 5-amino-2-[ (4-(diethylaminokarbonyl) fenyl] amino]-4-(methylamino) pyrimidinu, 0,8 g (3,2 mmol) ethyl-2-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-oxoacetátu a 0,5 ml HOAc ve 20 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování v EtOAc, následované chromatografií na silikagelu za eluce směsí EtOAc a hexanu (3:2), poskytlo 0,22 g (28 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 13): tt (i-Pr₂O) 230-231°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,71 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, NH) , 9,04

(s, 1H, H-4), 8,85	(s, 2H, H-2,b),	7,91 (d,	J = 8,5 Hz,	2H,
H-2',6'), 7,39 (d,	J = 8,6 Hz, 2H,	H-3',5')	, 3,68 (s,	3H,
CH3N), 3,33 (m, 4H,	CH2) , 1,12 (š t, J	= 6,1 Hz,	6H, CH3) .

Anal. výpočet pro C₂₃H₂iCl₂N₇O₂:

C, 55,43, H, 4,25, N, 19,67.

Změřeno: C, 55,12, H, 4,05, N, 19,44.

13. 6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-[(4-(diethylaminokarbonyl) fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,47 g (1,5 mmol) 5-amino-2-[ [4-(diethylaminokarbonyl) fenyl] amino]-4-(methylamino) pyrimidinu, 0,62 g (2 mmol) ethyl-2-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-278 toto • toto to • to *« to -toto toto * • ♦ · • •to ·· ·«» · to oxoacetátu a 1,0 ml HOAc ve 20 ml 2-methoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Zpracování v EtOAc, následované chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (1:1), poskytlo 0,42 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 22): tt (EtOH) 274276°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 8 10,66 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 9,02 (s, 1H, H-4), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-2',6'), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-3',5'), 4,05 (s, 6H, OCH₃) , 3,67 (s, 3H, CH₃N) ,

3,33 (m, 4H, CH₂), 1,12 (š t, J = 6,3 Hz, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro C₂₅H₂₅C1₂N₇O4:

C, 53,77, H, 4,51, N, 17,56.

Změřeno: C, 53,68, H, 4,30, N, 17,39.

14. 8-cyklopentyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8Hpteridin-7-on

Směs 0,354 g (1 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[ [4(mOrfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,26 g (2 mmol) butylglyoxylátu (F.J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., 1963, 4:124-125) a 0,5 ml HOAc v 10 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Odstranění rozpouštědla a naředění vodou poskytlo surový produkt, který byl podroben chromatografií na alumině za eluce směsí CH₂C1₂ a EtOAc (4:1) za vzniku 90 mg (23 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 7): tt (MeOH) 182-184°C.

^ΧΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 8 9, 97 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,77 (s, 1H, H-4), 7,84 (s, 1H, H-6), 7,53 (š d, J = 8,9 Hz, 2H, H2',6'), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 5,65 (m, 1H, cyklopentyl-CH), 3,74 (š t, J - 4,8 Hz, 4H, CH₂O) , 3,07 (š t, J =4,8 Hz, 4H, CH₂N), 2,28-2,18 (m, 2H, cyklopentyl), 1,93-1,74 (m, 4H, cyklopentyl), 1,64-1,53 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro Ο₂ιΗ₂₄Ν₆Ο₂:

<Φ ΦΦ φ φ φ · ♦ φφφ

ΦΦ • φ · •

9 9 · «

« · ·«

Φ

Φ

ΦΦΦΦ

C, 64,27, Η, 6,16, Ν, 21,41.

Změřeno: C, 64,39, Η, 6,40, Ν, 21,55.

15. 8-cyklopentyl-6-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]8H-pteridin-7-on

Směs 0,32 g (0,9 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,15 g (1,35 mmol) 90% methylpyruvátu a 0,2 ml HOAc v 10 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Směs byla ochlazena a naředěna vodou za vzniku precipitátu, který byl sbírán a usušen za vzniku 0,28 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 10): tt (EtOH) 230-234°C.

²H NMR [(CD₃)₂SO]: 6 9,81 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,69 (s, 1H, H-4), 7,54 (š d, J = 8,9 Hz, 2H, H-2',6'), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'), 5,69 (m, 1H, cyklopentyl-CH) , 3,74 (š t, J = 4,8 Hz, 4H, CH₂O) , 3,06 (š t, J = 4,8 Hz, 4H, CH₂N) ,

2,34 (s, 3H, CH₃), 2,28-2,17 (m, 2H, cyklopentyl), 1,97-1,74 (m, 4H, cyklopentyl), 1,64-1,53 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C₂₂H₂₆N6O₂:

C, 65,01, H, 6,45, N, 20, 67.

Změřeno: C, 65,01, H, 6,56, N, 20,47.

16. 8-cyklopentyl-2-[[4-(morfolin-4-yl]fenyl]amino]-5H,8Hpteridin-6,7-dion

Směs 0,354 g (1 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[ [4(morfolin-4-yl)fenyl]amino]pyrimidinu a 5 ml (32 mmol) diethyloxalátu ve 20 ml 2-ethoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, a pak byla ochlazena za vzniku 0,20 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 23): tt (EtOH) 283-286°C.

^XH NMR t(CD₃)₂SO]: 611,87 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, H-5), 9,29

0 • · ·· • *

0 ·

·»« 0 0·0 * « 0· 00 • 0 *0 · 0 · • . 0 · · 0 • 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0« 000 0« ·«>»· (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, ₂NH) , 8,12 (s, 1H, H-4), 7,50 (š d,

J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'),

5,62 (pentet, J = 8,8 Hz, 1H, cyklopentyl-CH), 3,74 (š t, J =

4,7 Hz, 4H, CH₂O), 3,03 (š t, J = 4,7 Hz, 4H, CH₂N) , 2,21-2,11 (m, 2H, cyklopentyl), 1,97-1,84 (m, 2H, cyklopentyl), 1,841,74 (m, 2H, cyklopentyl), 1,63-1,52 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro 0₂ιΗ₂₄Ν₆0₃:

C, 61,75, H, 5,92, N, 20, 57.

Změřeno: C, 61,56, H, 5,86, N, 20,73.

17. 8-cyklopentyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]8H-pteridin-7-on

Směs 0,367 g (1 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[[4(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]pyrímídinu (z přípravy 13), 0,26 g (2 mmol) butylglyoxylátu (F.J. Wolf, J. Weijlard,

Org. Synth. Coll., 1963, 4: 124-125) a 0,5 ml HOAc v 15 ml

EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodným roztokem čpavku a extrahován EtOAc. Chromatografie na alumině za eluce směsí CH₂C1₂ a EtOAc (4:1), poskytla 0,26 g (64 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 8): tt (MeOH) 208-211°C.

^ΤΗ NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,95 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,76 (s, 1H, H-4), 7,83 (s, 1H, H-6), 7,50 (š d, J = 8,9 Hz, 2H, H2',6'), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H, H-3',5'), 5,65 (m, 1H, cyklopentyl-CH), 3,10 (š t, J = 4,9 Hz, 4H, CH₂N), 2,45 (š t, J -4,9 Hz, 4H, CH₂N), 2,27-2,18 (m, 2H, cyklopentyl), 2,22 (s,

3H, CH₃) , 1,94-1,74 (m, 4H, cyklopentyl), 1,64-1,52 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C₂₂H₂7N7O:

C, 65,16, H, 6,71, N, 24,18.

Změřeno: C, 65,02, H, 6,96, N, 24,47.

• · Β

Β Β Β

Β

ΒΒΒΒ Β

ΒΒΒ Β ΒΒΒ Β ΒΒ ΒΒΒΒ

18. 8-cyklopentyl-6-methyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,367 g (1 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[[4(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]pyrimidinu, 0,17 g (1,5 mmol) 90% methylpyruvátu a 0,3 ml HOAc v 10 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl podroben působení vodného roztoku čpavku za vzniku pevné látky, která byla sbírána a usušena za vzniku 0,39 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 9): tt (MeOH) 210-211°C.

XH NMR [(CD3)2SO]:	δ 9,79 (š,	1H,	zaměnitelný s D2O,	NH), 8,69
(s, 1H, H-4), 7,51	(š d, J =	8,9	Hz, 2H, H-2',6'),	6,92 (d, J
=8,9 Hz, 2H, H-3'	,5'), 5,69	(m,	1H, cyklopentyl-CH	)z 3,09 (š

t, J .= 4,8 Hz, 4H, CH₂N) , 2,45 (š t, J = 4,8 Hz, 4H, CH₂N) ,

2,34 (s, 3H, 6-CH3) , 2,28-2,15 (m, 2H, cyklopentyl), 2,22 (s, 3H, CH₃N) 1, 95-1,73 (m, 4H, cyklopentyl), 1, 64-1,53 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro Ο^Η^ΝγΟ:

C, 65, 85, H, 6,97., N, 23,37.

Změřeno: C, 65,85, H, 7,22, N, 23,66.

19. 8-cyklopentyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]5H,8H-pteridin-6,7-dion

Směs 0,367 g (1 mmol) .5-amino-4-(cyklopentylamino)-2-[ [4(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]pyrimidinu a 5 ml (32 mmol) diethyloxalátu ve 20 ml 2-ethoxyethanolu byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a ochlazena za vzniku 0,22 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 24): tt (EtOH) 266-270°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 11,86 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, H-5), 9,27 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH), 8,12 (s, 1H, H-4), 7,48 (š d, J = 9,0 Hz, 2H, H-2',6'), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'),

5,62 (pentet, J = 8,8 Hz, 1H, cyklopentyl-CH), 3,06 (š t, J =

4,8 Hz, 4H, CH2N), 2,45	(š t,	J = 4,8 Hz, 4H, CH2N) , 2,22	(s,
3H, CH3), 2,19-2,11 (m,	2H,	cyklopeňtyl), 1,99-1,86 (m,	2H,
cyklopeňtyl), 1,84-1,74	(m,	2H, cyklopeňtyl), 1,63-1,52	(m,
2H, cyklopeňtyl).

Anal. výpočet pro C₂₂H₂₇N₇O₂· 0, 5H₂O:

C, 61,37, H, 6,56, N, 22,78.

Změřeno: C, 61,08, H, 6,25, N, 22,90.

20. 8-cyklopentyl-2-[(pyridin-4-yl)amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,324 g (1,2 mmol) 5-amino-4-(cyklopentylámino)-2[(pyridin-4-yl)amino]pyrimidinu, 0,31 g (2,4 mmol) butylglyoxylátu (F.J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coli., 1963, 4: 124-125) a 0,5 ml HOAc v 15 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl alkalizovaný zbytek zpracován v EtOAc a podroben chromatografií na alumině za eluce EtOAc, za vzniku 90 mg (24 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 11) : tt (MeOH) 236-238°C.

^τΗ NMR [(CD₃)₂SO]: 5 10,55 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,95 (s, 1H, H-4), 8,44 (š d, J = 6,4 Hz, 2H, H-2',6'), 7,99 (s,

1H, H-6), 7,76 (š d, J = 6,0 Hz, 2H, H-3',5'), 5,73 (pentet, J =8,8 Hz, 1H, cyklopentyl-CH), 2,31-2,21 (m, 2H, cyklopeňtyl), 2,04-1,93 (m, 2H, cyklopeňtyl), 1,93-1,81 (m, 2H, cyklopeňtyl), 1,71-1,59 (m, 2H, cyklopeňtyl).

Anal. výpočet pro Ci₆Hi₆N₆0:

C, 62,33, H, 5,23, N, 27,27.

Změřeno: C, 62,38, H, 5,21, N, 27,49.

21. 6-(3,5-dimethoxyfenyl)-8-ethyl-2-[[4-[2-(diethylamino)83

ethoxy)fenyl] amino]-8H-pteridin-7-on

Směs 0,96 g (2,8 mmol) 5-amino-2-[[4-[2-(diethylamino)~ ethoxy)fenyl]amino]-4-(ethylamino)pyrimidinu, 0,83 g (35 mmol) ethyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-2-oxoacetátu (z příkladu 4(2)) a 1 ml octové kyseliny ve 25 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek pak byl rozpuštěn ve vodě a promyt EtOAc. Vodná vrstva byla alkalizována vodným čpavkem a surový produkt byl extrahován do čerstvého EtOAc. Chromatografie na alumině za eluce směsí hexanu a EtOAc (1:1) pak poskytla 0,81 g (56 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 14): tt (MeOH) 154-155°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 5 10,15 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH), 8,87 (s, 1H, H-4), 7,71 (š d, J = 8,6 Hz, 2H, H-2',6'), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 2H, H-2,6), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'),

6,63 (t, J = 2,3 Hz, 1H, H-4), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂N) , 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂0) , 3, 80 (s, 6H, CH₃0) , 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH₂N), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H, CH₂N) , 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6H, CH₃) .

Anal. výpočet pro Ο^Η^ΟΙΝδΟή:

C, 64,85, H, 6,61, N, 16,21.

Změřeno: C, 64,78, H, 6,63, N, 16,39.

22. 6-(3,5-dimethoxyfenyl)-8-ethyl-2-[(pyridin-4-yl)amino]-8Hpteridin-7-on

Směs 0,46 g (2 mmol) 5-amino-4-(ethylamino)-2-[(pyridin-4yl)amino]pyrimidinu, 0,71 g (3 mmol) ethyl-2-(3,5-dimethoxyfenyl) -2-oxoacetátu a 1 ml octové kyseliny byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a ochlazena. Výsledný precipitát byl sebrán, promyt MeOH a usušen za vzniku 0,38 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 15): tt (EtOH) 245-246,5°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 10,66 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 9,02 (s, 1H, H-4), 8,45 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H, H-2', 6') , 7,83 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 2H, H-3',5'), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 2H, H-2,6), 6,67 (t,.J = 2,3 Hz, 1H, H-4), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H, CH₂N), 3,81 (s, 6H, CH₃0), 1, 35 (t, J= 7,1 Hz, 3H, CH₃) . Anal. výpočet pro C₂iH₂₀N6O₃:

C, 62,37, H, 4,98, N, 20,78.

Změřeno: C, 62,60, H, 4,75, N, 20,56.

23. 8-cyklopentyi-2-[[4-(piperazin-l-yl)fenyl]amino]-8Hpteridin-7-on

A) 2-[[4-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl]amino]8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,82 g (1,8 mmol) 5-amino-2-[[4-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)pyrimidinu (z přípravy 14A) , 0,52 g (4 mmol) butylglyoxylátu (F.J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synch. Coll., 1963, 4: 124-125) a 0,5 ml HOAc v 15 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodným roztokem čpavku a extrahován EtOAc. Chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (3:2) poskytla 0,38 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu

(sloučenina 52): tt (MeOH) 215-217°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,96 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,77 (s, 1H, H-4), 7,84 (s, 1H, H-6), 7,50 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 2H, H-2',6'), 6,94 (d, J - 9,1 Hz, 2H, H-3',5'), 5,66 (m, 1H, cyklopentyl-CH), 3,46 (š t, J = 4,9 Hz, 4H, CH₂N) , 3,05 (š t, J =5,0 Hz, 4H, CH₂N), 2,28-2,18 (m, 2H, cyklopentyl), 1,94-1,74 (m, 4H, cyklopentyl), 1,64-1,53 (m, 2H, cyklopentyl), 1,42 (s, 9H, CH₃) .

Anal. výpočet pro Ο₂εΗ₃₃Ν7θ₃:

C, 63,53, H, 6,77,	N,	19,94.
Změřeno: C, 63,55,	H,	6,90,	N, 19,82.
B) Roztok 0,	15	g	(0,3 mmol)	2- [ [4- [4- (terc-butoxy-

karbonyl)piperazin-l-yl]fenyl]amino]-8-cyklopentyl-8Hpteridin-7-onu v 10 ml CH₂C1₂ byl podroben působení 1 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek triturován vodným čpavkem za vzniku 0,112 g (94 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 16) : tt (MeOH) 215217°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: δ 9,92 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,76 (s, 1H, H-4), 7,83 (s, 1H, H-6), 7,50 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz,

2H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 9,1 Hz, 2H, H-3',5'), 5,65 (m, 1H, cyklopentyl-CH), 3,00 (š t, J = 4,9 Hz, 4H, CH₂N), 2,82 (š t, J = 4,9 Hz, 4H, CH₂N), 2,28-2,18 (m, 2H, cyklopentyl), 1,94-1,73 (m, 4H, cyklopentyl), 1,64-1,52 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C₂iH₂sN7O· 0,5 H₂0:

C, 62, 98, H, 6,54, N, 24,48.

Změřeno: C, 63,32, H, 6,29, N, 24,34.

24. 2-[[4-(3-aminopyrolidin-l-yl)fenylamino]-8-cyklopentyl-8Hpteridin-7-on • · • · · · · · · • ·· · · · · · · • · · · · · · ···· ··· ··· ··· ·· ····

A) 2- [. [4- [3- (terc-butoxykarbonylamino) pyrolidin-l-yl] fenyl] amino]-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on

Směs 0,70 g (1,5 mmol) 5-amino-2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino) pyrolidin-l-yl]fenyl]amino]-4-(cyklopentylamino)pyrimidinu, 0,52 g (4 mmol) butylglyoxylátu (F.T. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coli., 1963, 4: 124-125) a 0,5 ml HOAc v 15 ml EtOH byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl naředěn vodným roztokem čpavku a extrahován EtOAc. Chromatografie na silikagelu za eluce směsí hexanu a EtOAc (3:2) poskytla 0,21 g (28 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 53): tt (MeOH) 226-228°C.

^XH NMR [(CD₃)₂SO]: 8 9,83 (š, 1H, zaměnitelný s D₂0, ²NH) , 8,73

(s, 1H, H-4), 7,80	(s, 1H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,8, 3,4	Hz,
2H, H-2',6'), 7,17	(š d, J = 6,5 Hz, 1H, zaměnitelný s	D2o,
3H), 6,51 (d, J	= 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 5,63 (m,	1H,
cyklopentyl-CHN), 4	,13 (m, 1H, pyrolidinyl-CHN), 3,45 (m,	1H,
pyrolidinyl) , 3,34	(m, 1H, pyrolidinyl), 3,22 (m,	1H,
pyrolidinyl), 3,03	(m, 1H, pyrolidinyl), 2,28-2,19 (m,	2H,
cyklopentyl), 2,16	(m, 1H, pyrolidinyl), 1,93-1,73 (m, 5H,	(m,
1H, pyrolidinyl	a cyklopentyl), 1,63-1,52 (m,	2H,
cyklopentyl), 1,40	(s, 9H, CH3) .

• ·

Anal. výpočet pro C26H33N7O3:

C, 63,53, H, 6,77, N, 19,94.

Změřeno: C, 63,54, H, 6,74, N, 19,82.

B) Roztok 0,14 g (0,28 mmol) 2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]fenyl]amino]-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7onu (z příkladu 23) v 10 ml CH2CI2 byl podroben působení 1 ml trifluoroctové kyseliny a výsledná směs byla míchána pří teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po odstranění rozpouštědla byl zbytek triturován vodným čpavkem za vzniku 0,11 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu (sloučenina 17): tt (MeOH(a) 197200°C.

¹H NMR [(CD₃)₂SO]: 5 9, 82 (š, 1H, zaměnitelný s D₂O, NH) , 8,72 (s, 1H, H-4), 7,80 (s, 1H, H-6) , 7,42 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 2H, H-2',6'), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 2H, H-3',5'), 5,62 (m, 1H, cyklopentyl-CHN) , 3,55 (š pentet, J = 5,8 Hz, 1H, pyrolidinylCHN) , 3,39 (m, 1H, pyrolidinyl), 3,34 (m, 1H, pyrolidinyl) ,

3,22 (m, 1H, pyrolidinyl), 2,86 (m, 1H, pyrolidinyl), 2,282,18 (m, 2H, cyklopentyl), 2,07 (m, 1H, pyrolidinyl), 1,981,66 (m, 7H, NH₂, pyrolidinyl a cyklopentyl), 1,63-1,52 (m, 2H, cyklopentyl).

Anal. výpočet pro C21H25N7O· 0, 66 H₂O:

C, 62,51, H, 6,58, N, 24,30.

Změřeno: C, 62,41, H, 6,55, N, 24,33.

Další sloučeniny analogicky připravené jsou tyto:

8-cyklopentyl-5-methyl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-5,8dihydro-6H-pteridin-7-on,

2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8-cyklopentyl-5methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

N-{1-[4-(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]pyrolidin-3-yl}-3,3-dimethylbutyramid,

8-cyklopentyl-5-methyl-2-(4-morfolin-4-ylfenylamino)-5,8dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]fenylamino}-5-methy1-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethylpiperazin-l-yl]fenylamino)-5-methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7on, butylamid 1-[4-(8-isopropyl-5-methyl-7-oxo-5, 6,7, 8-tetrahydro-pteridin-2-ylamino)fenyl]pyrolidin-3-karboxylové kyseliny, {4-[4-(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]piperazin-l-ylJoctová kyselina a

6-(2,6-dichlor-3-hydroxyfenyl)-8-methyl-2-(4-morfolin-4ylfenylamino)-8H-pteridin-7-on.

Příklad 6

Farmaceutická použitelnost pteridinů podle tohoto vynálezu byla stanovena následujícími testy inhibice kinázy.

1. Wee 1 OY test

Tyto kinázové testy byly prováděny na 96 jamkových filtračních destičkách (Millipore, kat. č. MADPN0B50) v 50 μΐ kinázového testovacího pufru (50mM Tris, pH 8,0, lOmM NaCl, lOiriM MgCl₂, ΙΟμΜ ATP s 0,25 μθϊ [r-³²P]ATP, ImM DTT) s 0,1 gg purifikované Wee 1 zkrácené v N-koncové části a 6 μρ poly(Orn, Tyr) 4:1 (Sigma, P4534). Test byl započat přidáním ATP a inkubací při teplotě místností po dobu 20 minut s třepáním. Reakce byly ukončeny přidáním 50 μΐ ledově chladné 20% TCA (trichlorctová kyselina) s 0,lM pyrofosfátem sodným a třepáním výsledné směsi po dobu 1 minuty. Destička pak byla inkubována ve 4°C po dobu 1 hodiny, aby byl protein ponechán * · · • · ·

precipitovat. Tyto destičky pak byly promyty 5 krát 200 μΐ ledově chladné 10% TCA a O,1M pyrofosfátem sodným na každé promytí. Do každé jamky pak bylo přidáno dvacet pět mikrolitrů scintilační kapaliny a destička byla odečítána na scintilačním počítači impulzů Wallac's MicroBeta 1450. Výsledky pro několik pteridinů podle vynálezu jsou ukázány v tabulce 2.

2. Test cyklin-dependentní kinázy 4 (cdk4)

Enzymové testy pro určení IC50 (tabulka 1) a kinetické hodnocení destičkách obsahující byly prováděny na (Millipore MADVN6550). konečnou koncentraci jamkových filtračních Celkový objem byl 0,1 ml 20mM TRIS (tris[hydroxymethyl]aminomethan), pH 7,4, 50mM NaCl, lmM dithiothreitol, lOmM MgClž, 25 μΜ ATP obsahující 0,25 μθί [³²P]ATP, 20 ng komplexu cdk4/cyklin Dl, 1 μρ retinoblastomu a vhodné ředění sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Všechny složky kromě ATP byly přidány do jamek a destička byla položena na třepačku destiček po dobu 2 minut. Reakce byla zahájena přidáním [³²P]ATP a destičky byly inkubovány ve 25°C po dobu 15 minut. Reakce byla ukončena přidáním 0,1 ml 20% TCA. Destička byla udržována ve 4°C po dobu alespoň 1 hodiny, aby byl substrát ponechán precipitovat. Jamky pak byly promyty pětkrát 0,2 ml 10% TCA a inkorporace ³²P byla určována na scintilačním počítači impulzů beta pro destičky (Wallac lne., Gaithersburg, Maryland).

3. Testy tyrozinkinázových receptorů PDGF a FGF

Kompletní cDNA pro myší PDGF-β a humánní FGF-1 receptory tyrozinkináz byly získány od J.

fig) Escobedo a připraveny, jak bylo popsáno v J. Biol. Chem., 1991, 262:

1482-1487. PCR primery byly navrženy tak, aby amplifikovaly fragment DNA, který kóduje intracelulární tyrozinkinázovou

9 · 9 · 9 · • * · 9 · · · · ·

9 9 9 9 · 9 • «•I ··« 999 ·9· 9· 9999 doménu. Fragment byl vložen do bakulovirového vektoru, kotransfekován (společně transfekován) s AcMNPV DNA a rekombinantní virus byl izolován. Hmyzí buňky SF9 byly infikovány virem, aby nadměrně exprimovaly protein a pro test byl použit buněčný lyzát. Testy byly prováděny na 96 jamkových destičkách (100 μΙ/inkubaceZjamka) a byly optimalizovány podmínky pro měření inkorporace ³²P z y³²P-ATP do kopolymerového substrátu glutamát-tyrozin. Stručně, do každé jamky bylo přidáno 82,5 μΐ inkubačního pufru obsahujícího 25mM Hepes (pH 7,0), 150mM NaCl, 0,1% Triton X-100, 0,2mM PMSF, 0,2mM Na3VO₄, lOmM MnCl₂ a 750 μς/ιτιΐ Póly (4:1) glutamát-tyrozin, pak následovalo 2,5 μΐ inhibitoru a 5 μΐ enzymového lyzátu (7,5 μς/μΐ FGF-TK nebo 6,0 μς/μΐ PDGF-TK) pro zahájení reakce. Po 10 minutách inkubace ve 25°C bylo do každé jamky přidáno 10 μΐ γ³²Ρ-ΑΤΡ (0,4 μθϊ plus 50 μΜ ATP) a vzorky byly inkubovány dalších 10 minut v 25°C. Reakce byla ukončena přidáním 100 μΐ 30% TCA obsahující 20mM pyrofosfát sodný a precipitací materiálu na destičky ze skleněných vláken (Wallac). Filtry byly třikrát promyty 15% TCA obsahující lOOmM pyrofosfát sodný a radioaktivita zadržená na filtrech byla počítána na počítači impulzů Wallac 1250 Betaplate. Nespecifická aktivita byla definována jako radioaktivita zadržená na filtrech po inkubaci vzorků se samotným pufrem (žádný enzym). Specifická enzymová aktivita (enzym plus pufr) byla definována jako celková aktivita minus nespecifická aktivita. Koncentrace sloučeniny, která inhibovala specifickou aktivitu o 50 % (IC50) byla určována na základě inhibiční křivky.

4. C-src kinázové testy

C-src kináza byla purifikována z lyzátů hmyzích buněk infikovaných bakulovirem s použitím antipeptidové monoklonální protilátky namířené proti N-koncovým aminokyselinám

4

4444 (aminokyseliny 2 až 17) z c-src. Protilátka kovalentně připojená k latexovým perličkám o velikosti 0,65 pm byla přidána k suspenzi hmyzích buněk v lyzačním pufru složeném z 150mM NaCl, 50mM Tris pH 7,6, ImM DTT, 1% NP-40, 2mM EGTA, ImM vanadičnanu sodného, ImM PMSF, leupeptinu, pepstatinu a aprotininu, každý z nich v koncentraci 1 pg/ml. Lyzát hmyzích buněk obsahující protein c-src byl inkubován s těmito perličkami po dobu 3 až 4 hodin ve 4°C s rotací. Na konci inkubace lyzátu byly perličky třikrát promyty v lyzačním pufru, resuspendovány v lyzačním pufru obsahujícím 10% glycerol a zmraženy. Tyto latexové perličky byly rozmraženy, třikrát promyty v testovacím pufru (40mM Tris, .pH 7,5, 5mM MgCl₂) a suspendovány ve stejném pufru. Na 96 jamkové destičky Millipore se dnem z polyvinylidinové membrány o tloušťce 0,65 pm byly přidány reakční složky: 10 pl perliček c-src, 10 pl substrátu póly GluTyr o koncentraci 2,5 mg/ml, 5 μΜ ATP obsahující 0,2 pCi značeného ³²P-ATP, 5 pl DMSO obsahující inhibitory nebo rozpouštědlo jako kontrolu a pufr do konečného objemu 125 pl. Reakce byla započata při teplotě místnosti přidáním ATP a zastavena o 10 minuty později přidáním 125 pl 30% TCA, 0,lM pyrofosfátu sodného po dobu 5 minut na ledu. Destička pak byla filtrována a jamky byly promyty dvěma 250 ml alikvoty 15% TCA, 0,lM pyrofosfátu. Filtry pak byly proděravěny, odečítány v kapalinovém scintilačním počítači a data prozkoumána na inhibiční aktivitu ve srovnání se známým inhibitorem, jako je například erbstatin. Způsob byl také popsán v J. Med Chem., 1994, 37: 598-609.

5. Testy cyklin-dependentních kináz (cdk2/cyklinE, cdk2/cyklinA, cdc2/cyklinB)

Enzymové testy pro určení IC50 a kinetické vyhodnocení byly prováděny na 96 jamkových filtračních destičkách • 4 ·» • · • · 4 *

4 • · 44*4 (Millipore MADVN6550) v celkovém objemu 0,1 ml 20mM TRIS, pH 7,4, 50mM NaCl, lmM dithiothreitolu, lOmM MgCl₂, 12 μΜ ATP obsahující 0,25 gCi [³²P]ATP, 20 ng enzymu (buď cdk2/cyklinE, cdk2/cyklinA nebo cdd2/cyklinB), 1 gg retinoblastomu a vhodné ředění konkrétní sloučeniny podle vynálezu. Všechny složky kromě ATP byly přidány do jamek a destička byla položena na třepačku destiček po dobu 2 minut. Reakce byla zahájena přidáním [³²P]ATP a destičky byly inkubovány ve 25°C po dobu 15 minut. Reakce byla ukončena přidáním 0,1 ml 20% TCA. Destička byla udržována ve 4°C po dobu alespoň 1 hodiny, aby byl substrát ponechán precipitovat. Jamky pak byly promyty pětkrát 0,2 ml 10% TCA a inkorporace ³²P byla určována na počítači impulzů beta pro destičky (Wallac lne., Gaithersburg, Maryland).

Několik sloučenin podle vynálezu projevovalo dobrou inhibiční aktivitu při hodnocení předcházejícími testy, jak ukazují data v tabulce 2.

V tabulce mají sloupce následující významy:

C-src označuje C-src kináza

FGF označuje kompletní kináza receptorů fibroblastového růstového faktoru

PDGF označuje kináza destičkového růstového faktoru

CDK4D označuje komplex cyklin-dependentní kináza 4/cyklin Dl CDK2A označuje komplex cyklin-dependentní kináza 2/cyklin A CDK1B označuje komplex cyklin-dependentní kináza 1/cyklin B CDK2E označuje komplex cyklin-dependentní kináza 2/cyklin E IC50 označuje koncentraci testované sloučeniny v mikromolech, která inhibuje aktivitu specifikované kinázy o 50 procent.

·· to·

• to to · • to • to* • · ··to ·

Tabulka 2

Slouč. č.	WEE1OY ICS0 (μιη)	C-src IC50 (gm)	FGF ic50 (μπι)	PDGF ic50 (μη)	CDK4D IC50 (μη)	CDK2A ICE0 (μιη)	CDK1B ic50 (μιη)	CDK2E IC50 (μιη)
1	>50	>50	>50	>50
2	0,1445	0,057	>50	7,7
3 '	>50	1,53	54% @ 5	7,55
4	0,8605	0, 015	69% @ 5	0,70
5	>50	>50	38% @ 5	>50
6	0,987	0,29	0,05	3,13
7	>50	8,47	33% @ 5	11, 95	0,06	0,064		0,65
8	>50	3,35	41% @ 0,5	6	0,041	0,26		0,95
9	>50	3	41% @ 0,5	59% @ 5	0,047	2,78		41
10	>50	34	57% @ 50	>50	0, 44	1,84		8
11	>50	11	31% @ 5	>50	1,25	0,036	0,354	0,05
12	1,01	0,38		25,4
13	4,49	0,50	17% @ 5
14			30
15
16		3,3			0,007	0,18	0,75	0,61
17				2,19	0,0435	0,094	0,4	1,9
18	>50	20	0,23
19	7,4	1,45
20	7,07	0,12
21	>50	6,8	0,054
22	>50	47	0,16
23
24		4,35
52		>50			1,8	0,53		4,5
53
62	0,077

Následující příklady dále ilustrují typické farmaceutické formulace poskytnuté tímto vynálezem.

Příklad 7

Příprava farmaceutických přípravků

1. Farmaceutická formulace ve formě tvrdých želatinových tobolek pro perorální podávání byla připravena s použitím následujících složek:

Množství (mg/tobolka)

Účinná sloučenina	250
Práškový škrob	200
Stearát hořečnatý	10
celkem	4 60 mg

Výše uvedené složky, byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových tobolek v množství 460 mg. Typická účinná složka je 6-(3,4-diethoxyfenyl)-2-[4-(2-diethylaminoethoxy)fenylamino]-8-n-butyl-8H-pteridin-7-on. Přípravek byl podáván 2 až 4 krát denně pro léčení restenózy po chirurgických výkonech.

2. Formulace pro perorální suspenzi

Složka Množství

8-sec-butyl-2-fenylamino-8H- 500 mg

6-(2,3-difluorfenyl)-7-on

Roztok sorbitolu (70% N.F.) 40 ml

Benzoát sodný

150 mg

Μ « » 9 99 9« • » 9 « 9 9 tt 9 · 9 « 9 9 * 9 ·

9 9 9 < · 9 ···· 9 9 9 9 4 · 99· ·» 99*9

	95
Sacharin	10 mg
Třešňová příchuť	50 mg
Destilovaná voda q.s. Ad	100 ml

Roztok sorbitolu bylo přidáno do 40 ml destilované vody a v tomto roztoku byl suspendován naftyridin. Byly přidány sacharin, benzoát sodný a příchutě a rozpuštěny. Objem byl destilovanou vodou upraven na 100 ml. Každý mililitr sirupu obsahuje 5 mg účinné složky. Suspenze je vhodná pro perorální léčení a prevenci aterosklerózy.

3. Tablety obsahující 60 mg účinné složky

Účinná složka	6 0 mg
Škrob	45 mg
Mikrokrystalická celulóza 35 mg
Polyvinylpyrolidon	(jako 10% 4 mg
roztok ve vodě)
Karboxymethylškrob sodný 4,5 mg
Stearát hořečnatý	0,5 mg
Talek	1,0 mg
Celkem	150 mg
Účinné složky,	škrob a celulóza, byly prosety přes síto
velikosti 45 mesh	(U.S.) a důkladně smíchány. Roztok
pólyvinylpyrolidonu	byl smíchán s výsledným práškem, a pak
filtrován přes síto	velikosti 14 mesh (U.S.). Granule byly
usušeny v 50-60°C a	filtrovány přes síto velikosti 18 mesh

(U.S.). Karboxymethylškrob sodný, stearát hořečnatý a talek, předem filtrovány přes síto velikosti 60 mesh (U.S.), pak byly přidány ke granulím, které, byly po smíchání komprimovány na tabletovacím stroji za vzniku tableta o hmotnosti 150 mg.

Typická účinná složka použitá ve výše uvedeném přípravku

0 • * * «»«· *

0%

0 « 0 0 • 00 00 0« » · je sloučenina z příkladu 6 (7) prevenci a léčení psoriázy.

Tato formulace je vhodná pro

4. Parenterální přípravek vhodný pro podávání injekcí byl připraven rozpuštěním 100 mg 6-pyridin-2-yl-8-(1-ethylpropyl)2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8H-pteridin-7-onu ve 250 ml 0,9% vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku přibližně na 7,0. Tato formulace je vhodná pro léčení karcinomů, například kárcinomu prsu, leukémie, karcinomu prostaty, karcinomů měchýře, kolorektálního karcinomu a malobunščného plicního karcinomu.

5. Příprava čípků

Směs 500 mg hydrochloridu 2-(3-methyl-4-fluorfenyl)amino8-cyklohexyl-8H-pteridin-7-onu a 1500 mg theobrominového oleje byla do rovnoměrnosti míchána v 60°C. Směs byla ochlazena na 24°C v kuželovitých formách. Každý čípek vážil přibližně 2 g a může být podáván 1 až 2 krát denně pro léčení zánětlivých onemocnění střev.

φ· • φ ·· • · • · * • φ φφφφ φφφ ·· · • Γ · φ φφ φφ φ φ φ φ φ » φφφ φφφ •Φ φφφφ

6. Topický přípravek

Složka	Množství (mg)
8-methyl-2-(4-methoxyfenylamino)-6-	20
fenyl-8H-pteridin-7-on
Propylenglykol	100
Petrolatum bílé	500
Cetearylalkohol	50
Glycerylstearát	100
PEG 100 stearát	100
Ceteth-20	50
Fosfát sodný monobazický	80
Celkem	1000

Výše uvedené složky byly míchány do rovnoměrnosti a aplikovány topicky pro léčení melanomu.

na krém

Claims (22)

1. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

W je skupina NH, atom O, atom S, skupina SO nebo skupina

SO₂,

R² je:

alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (CH₂) _n-arylová skupina, skupina COR⁴, (CH₂) _n-heteroarylová skupina a (CH₂) „-heterocyklická skupina, kde každá předcházející alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklická skupina skupiny může být nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom halogenu (b) aminoskupina, alkylaminoxyskupina a dialkylaminoskupina (c) alkoxyskupina, aminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupina a dialkylaminoalkoxyskupina (d) fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, fenoxyskupina a substituovaná fenoxyskupina • · (e) hydroxyskupina (f) thioskupina, alkylthioskupina (g) kyanoskupina (h) nitroskupina (i) alkanoylová skupina, amínoalkanoylová skupina, alkylaminoalkanoylová skupina a dialkylaminoalkanoylová skupina (j) aminokarbonylová skupina, alkylamínokarbonylová skupina a dialkylaminokarbonylová skupina (k) aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 at-omů uhlíku a dialkyláminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (l) skupina COZ, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina. PO₃Z, kde Z je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina, skupina SOZ, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, píperidinylová skupina, substituovaná píperidinylová skupina, morfolinylová skupina, substituovaná morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a substituovaná piperazinylová skupina (m) karbocyklická skupina obsahující kruh se 3 až 7 členy, jeden nebo dva z nich může být heteroatom vybraný z atomu 0 nebo atomu N a přičemž karbocyklická skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(1) atom halogenu (2) hydroxyskupina (3) alkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkylová skupina a dialkylaminoalkylová skupina (4) trifluormethylová skupina (5) alkoxyskupina (6) aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina

100.

(7) skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z nebo skupina PO₃Z (8) arylová skupina (9) heteroarylová skupina (10) (11) (12) (13) (CH₂)n-morfolinová skupina (CH₂)_n-rpiperazinylová skupina (CH₂)_n-piperadinylová skupina (CH₂)_n-tetrazolylová skupina (n) trifluormethylová skupina,

R⁴ a R⁶ jsou:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina, (CH₂)_n-alkynylová skupina, (CH₂) _n-kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupína, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO₂Z, skupina PO3Z, skupina COZ, skupina C0₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminoskupina, thiolová skupina, thioalkylová karboxylové (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂)_n-arylová skupina, (CH₂) _n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom

halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina,

101 substituovaná substituovaná substituovaná aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin., karboxamid, skupina SO₃Z a skupina PO₃Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, alkylová skupina, (CH₂) „-alkenylová skupina, alkenylová skupina, (CH₂) „-alkynylová skupina, alkynylová skupina nebo (CH₂)„-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbodyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupina, aminoskupina, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) _n-arylová skupina, (CH₂)_n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina S0₂Z a skupina PO₃Z, a n je celé číslo 0 až 6 a za předpokladu, že R⁸ je jiný než

102 atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku když R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo acetylová skupina.

2. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

R² je:

alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (CH₂)_n-arylová skupina, skupina COR⁴, (CH₂) _n-heteroarylová skupina a (CH₂)_n- heterocyklická skupina, kde každá předcházející alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklické skupina skupiny může být nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom halogenu (b) aminoskupina, alkylaminoxyskupina a dialkylaminoskupina (c) alkoxyskupina, aminoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupina a dialkylaminoalkoxyskupina (d) fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, ·· * ·· ·· ♦

9 · ·♦ i 9 9 ♦ • · Σ · · 9 · · • * * Z 9 9 · ·

..............

1&2.

fenoxyskupina a substituovaná fenoxyskupina (e) hydroxyskupina (f) thioskupina, alkylthioskupina (g) kyanoskupina (h) nitroskupina (i) alkanoylová skupina, aminoalkanoylová skupina, alkylaminoalkanoylová skupina a dialkylaminoalkanoylová skupina (j) aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina a dialkylaminokarbonylová skupina (k) aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a dialkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (l) Skupina COZ, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO2Z a skupina PO₃Z, kde Z je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, substituovaná piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, substituovaná morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a substituovaná piperazinylová skupina (m) karbocyklická skupina obsahující kruh se 3 až 7 členy, jeden nebo dva z nich může být heteroatom vybraný z atomu 0 nebo atomu N a přičemž karbocyklická skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(1) atom halogenu (2) hydroxyskupina (3) alkylová skupina, amínoalkylová skupina, alkylová skupina a dialkylaminoalkylová skupina (4) trifluormethylová skupina (5) alkoxyskupina • 9 (6) aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina (7) skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z nebo skupina PO₃Z (8) arylová skupina (9) heteroarylová skupina (10) (CH₂)η-morfolinová skupina (11) (CH₂)_n-piperazinylová skupina (12) (CH₂) η-piperadinylová skupina (13) (CH₂) n-tetrazolylová skupina (n) trifluormethylová skupina,

R⁴ a R⁶ jsou:

(a) stejné nebo odlišné- a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina- nebo nižší -alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, aminoalkoxyskupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, (CH₂)η-alkynylová skupina, (CH₂) a- kyanoskupina, fenoxyskupina, substituovaná aminoskupina, hydroxys kupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, thíolová skupina, thíoalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylamínokarbonylová skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂) _n-arylová skupina, (CH₂) _n“heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkýlová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, ·· substituovaná substituovaná substituovaná aminoskupina, alkylová alkenylová alkynylová monotrifluormethylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, skupina, thioalkylová substituovaná substituovaná skupina, skupina, skupina, nebo thiolová skupina, nitrílóvá skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových. kyselin, karboxamid, skupina SO3Z a skupina PO3Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, alkenylová skupina, (CH₂) _n-alkynylová skupina, alkynylová skupina nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituováná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina., acetoxyskupina, karboxylové kyseliny, estery karboxylových aminy, kyselin, karboxamidy, aminoskupina, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina so₂z, skupina

SOZ, skupina PO3Z, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) _n-arylová skupina, (CH₂)_n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová ' skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituováná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina,

106 nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z, a n je celé číslo 0 až 6 a za předpokladu, že R⁸ je jiný než atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku když R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo acetylová skupina.

3. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

R² je:

alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (CH₂) _n-arylová skupina, skupina COR⁴, (CH₂) _n-heteroarylová skupina a (CH₂)_n- heterocyklická skupina, kde každá předcházející alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina a heterocyklické skupina skupiny může být nesubstituována nebo substituována 1 až 5 substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom halogenu (b) aminoskupina, alkylaminoxyskupina a dialkylamino• * • ♦ » 9

W,

9999 999 skupina (c) alkoxyskupina, amínoalkoxyskupina, alkylaminoalkoxyskupina a dialkylaminoalkoxyskupina (d) fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, fenoxyskupina a substituovaná fenoxyskupina (e) hydroxyskupina (f) thioskupina, alkylthioskupina (g) kyanoskupina (h) nitroskupina (i) aikanoylová skupina, aminoaikanoylová skupina, alkylaminoalkanoylová skupina a dialkylaminoalkanoylová skupina (j) aminokarbonylová skupina, alkylaminokarbonylová skupina a dialkylaminokarbonylová skupina (k) aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a dialkylaminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku (l) skupina COZ, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z, kde Z je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, substituovaná piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, substituovaná morfolinylová skupina, piperazinylová skupina a substituovaná piperazinylová skupina (m) karbocyklická skupina obsahující kruh se 3 až 7 členy, jeden nebo dva z nich může být heteroatom vybraný z atomu 0 nebo atomu N a přičemž karbocyklická skupina může být substituovaná jedním, dvěma nebo třemi substitučními skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří:

(1) atom halogenu (2) hydroxyskupina

MS.

·€>

• · ·*«· 999 (3) alkylová skupina, aminoalkylová skupina, alkylová skupina a dialkylamínoalkylová skupina (4) trifluormethylová skupina (5) alkoxyskupina (6) aminoskupina, alkylaminoxyskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina (7) skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z nebo skupina PO₃Z (8) arylová skupina (9) heteroarylová skupina (10) (CH₂)_n-morfolinová skupina (11) (CH₂)_n-piperazinylová skupina (12) (CH₂)η-piperadinylová skupina (13) (CH₂) n-tetrazolylová skupina (n) trifluormethylová skupina,

R⁴ j e:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) n-alkenylová skupina, (CH₂) „-alkynylová skupina, (CH₂) _n~ kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, thiolová skupina, skupina, nítrilová skupina, nitroskupina, kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO₂Z, skupina PO3Z, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, amínokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, thioalkylová karboxylová (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂) „-arylová skupina, (CH₂) „-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a

4« »4

i. · <ř • · ”

4 · *

9 4 ·

44 4·«· «444 · heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom substituovaná substituovaná aminoskupina, halogenu, hydroxyskupina, nižší substituovaná alkylová skupina, alkenylová alkynylová monotrifluormethylová skupina, alkylová skupina, alkenylová. skupina, alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, skupina, thíoalkylová substituovaná substituovaná skupina, skupina, nebo thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO₃Z a skupina PO₃Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, alkenylová skupina, (CH₂) _n-alkynylová skupina, alkynylová skupina nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupína, aminoskupina, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, karboxylové kyseliny, estery, amidy, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) n-arylová skupina, (CH₂) _n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná substituovaná

110 alkenylová skupina, alkynylová skupina, alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z, a n je celé číslo 0 až 6 a za předpokladu, že R⁸ je jiný než atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku když R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo acetylová skupina.

4. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina, aminoalkoxyskupína, nižší alkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, heteroarylová skupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, alkanoylamínoskupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylové skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo Ν,Ν-dialkylaminokarbonylová skupina,

J-LL (b) skupina CO₂Z, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO₂Z nebo skupina PO₃Z, kde Z je atom H, nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, mono- . nebo dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperazinylová skupina (se substitucí nebo bez substituce), (c) nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, karboxylová kyselina, karboxamid, ester karboxylové kyseliny, arylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina, (d) karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, rozvětvená alkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová kyselina, karboxamid, ester karboxylové kyseliny, arylová heteroarylová skupina, morfolinoalkylová píperazinylalkylová skupina, piperadínylalkylová skupina, skupina, skupina, skupina a tetrazolylalkylová skupina, alkanoylaminoskupina, aminoalkýlová

R⁴ a R⁶ jsou:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, ./substituovaná ..alkylová skupina, (CH₂) „-alkenylová skupina, (CH₂) „-alkynylová skupina, (CH₂) _n-kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, skupina, kyselina, thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, estery karboxylových kyselin, thioalkylová karboxylová karboxamid, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂) „-arylová skupina, (CH₂) „-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituované nebo substituovaná až

pěti škupinamí vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina,

trifluormethylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO3Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, alkylová skupina, (CH₂)„-alkenylová skupina, alkenylová skupina, (CH₂)„-alkynylová skupina, substituovaná substituovaná substituovaná ·· ·· m

alkynylová skupina nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupina, aminoskupina, karboxylové kyseliny, estery, amidy, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) n-arylová skupina, (CH₂) _n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxyiových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z, a n je celé číslo 0 až 6 a za předpokladu, že R⁸ je jiný než atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku když R² je methylová skupina, ethylová skupina nebo acetylová skupina..

«ΧΙΑ·

5. Sloučenina vzorce aminoalkoxyskupína, nižší trifluormethylová skupina, a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

A, B a C jsou stejné nebo odlišné a představují atom N nebo skupinu CH, za předpokladu, že alespoň jeden z A, B nebo C je skupina CH,

R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoškupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, karbamoylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylová skupina nebo (b) skupina COZ, skupina CO2Z, skupina SOZ, skupina SO2Z, skupina PO3Z, kde Z je atom H, nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupiha, piperidinylová skupina, morfolínylová skupina nebo piperazinylová skupina nebo (c) nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoškupina, arylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 «9 9 9 9 « · «99« členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo. třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina nebo (d) karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, morfolinoalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina, piperadinylalkylová skupina, tetrazolylalkylová skupina, aminoalkylová skupina a alkanoylaminoskupina,

R⁴ a R⁶ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina, (CH₂) „-alkynylová skupina, (CH₂) _n-kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, skupina, kyselina, thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, estery karboxylových kyselin, thioalkylová karboxylová karboxamid, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová • *

US.

skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂) _n-arylová skupina, (CH₂)_n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkýlová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až

pěti skupinami vybranými ze skupiny , kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina,

substituovaná substituovaná trifluormethylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, alkenylová skupina, (CH₂) _n-alkynylová skupina, alkynylová skupina nebo (CH₂)_n-karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo . třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupina, aminoskupina, karboxylové kyseliny, estery, amidy, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) _n-arylová skupina, (CH₂) _n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina nebo heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší

117 alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupína, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamidy, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z.

6. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří (a) atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, karbamoylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylová skupina nebo (b) skupina C0₂Z, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, kde Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo • 4

US.

dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperazinylová skupina nebo (c) nižší alkylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma . skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoři atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina nebo (d) karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, morfolinoalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina, píperadinylalkýlová skupina, tetrazolylalkylová skupina, aminoalkylová skupina a alkanoylaminoskupina,

R⁴, R⁶, R⁶ a R⁹ jsou:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂)_n-alkenylová skupina, (CH₂)_n-alkynylová skupina, (CH₂) _n~kyanoskupina, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, thiolová skupina, .11 9..

4« 44 substituovaná substituovaná aminoskupina, alkenylová alkynylová monoalkenylová alkynylová skupina, skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, skupina, thioalkylová thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina SO2Z, skupina PO₃Z, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoaikanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂)_n ^_arylová skupina, (CH₂) _n-heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, skupina, skupina, nebo thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina PO₃Z,

R⁸ je:

(a) atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, (CH₂) _n-alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina nebo (CH₂) _n-karbocyklické skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklické skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, acetoxyskupina, aminoskupina, karboxylové kyseliny, estery, amidy, mono- nebo

0 0 0 0 0 • · * 0 «

00 0· • · 0

0 0 * • 00

0 · 0 «0 0000

.............................................-..........:.........-..........................................................--.1 2Ω . ................._r............................................._;...................._; dialkylaminoskupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, (b) (CH₂) n-arylová skupina, (CH₂) _n- heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkýlová skupina, kde každá arylová skupina... nebo. heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, trifluormethylová skupina, alkenylová skupina, substituovaná alkenylová skupina, alkynylová skupina, substituovaná alkynylová skupina, thiolová skupina, thioalkylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxylových kyselin, karboxamid, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SO₂Z a skupina ΡΟ₃Ζ.

7. Sloučenina vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli, estery, amidy a předléčiva, kde:

R⁵ a R⁷ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

(a) atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina, aminoalkoxyskupina, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, ♦ *

J2X ·« *

·♦· ♦ · ·· ♦ ♦ ♦ • * * fenoxyskupina, nitroskupina, substituovaná thiolová nitriiová fenylová skupina, thioalkylová skupina, skupina, fenylová skupina, skupina, heteroarylová skupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylaminoalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, karbamoylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, N-mono- nebo N,N-dialkylkarbamoylová skupina nebo (b) skupina CO₂Z, skupina COZ, skupina SOZ, skupina SO₂Z, skupina PO₃Z, kde Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, aminoskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina nebo piperazinylová skupina (se substituci nebo bez substituce) nebo (c) nižší alkylová substituovaná jednou nebo skupina nesubstituovaná nebo dvěma skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří nižší alkoxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina nebo karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina nebo mono- nebo dialkylaminoskupina nebo (d) karbocyklická skupina obsahující 3 až 7 členů, až dva členy jsou heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku a atom dusíku, kde karbocyklická skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom. halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkoxyskupina, aminoskupina, .122.

mono- nebo dialkylaminoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, morfolinoalkylová skupina, piperazinylalkylová skupina, piperadinylalkylová skupina, tetrazolylalkylová skupina, aminoalkylová skupina a alkanoylaminoskupiha, a

R⁴ a R⁶ jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří:

(a) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxyskupina, substituovaná alkylová skupina, (CH₂) _n-alkenylová skupina, (CH₂)_n-alkynylová skupina, (CH₂) _n-kyanoskupina, aminoskupina, ami noalkoxyskupina, fenoxyskupina, hydroxyskupina, trifluormethylová skupina, mono- nebo dialkylaminoskupina, mono- nebo dialkylamínoalkoxyskupina, skupina, kyselina, thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, estery karboxyiových kyselin, thioalkylová karboxylová substituovaná substituovaná aminoskupina, trifluormethylová skupina, karboxamid, skupina SO₂Z, skupina ΡΟ₃Ζ, skupina COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, aminoalkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, aminocykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a N-mono- nebo N,N-dialkylaminokarbonylová skupina, (b) stejné nebo odlišné a jsou nezávisle (CH₂)_n-arylová skupina, (CH₂) _n~heteroarylová skupina, arylalkylová skupina nebo heteroarylalkylová skupina, kde každá arylová skupina a heteroarylová skupina je nesubstituovaná nebo substituovaná až pěti skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxyskupina, nižší alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, skupina, skupina, nebo thiolová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, karboxylová kyselina, estery karboxyiových kyselin, karboxamid, skupina alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, dialkylaminoskupina, skupina, thioalkylová alkenylová alkynylová mono-

9 9 9 9 • 9 9 9 49 9 9 44 9 4 9· 4 9 9 9 9 4 4 4 4 9 • 994 9 94· 9 99 9 9 4 9 9 4 9 9 * 4 9499

—-----------........-.................-......:........................-.........................-..............1-23..................................._;......... ...... ....._:........................

COZ, skupina CO₂Z, skupina SOZ, skupina SOZ a skupina PO₃Z, a

Q je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo substituovaná alkylová skupina.

8. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:

8-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl)]amino]-6-fenyl-8Hpteridin-7-on,

6- (2,6-dichlorfenyl)-8-methyl-2-[[4-(morfolín-4-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4-(morfolin-4yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4(morfolin-4-yl)fenyl] amino]-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dibrompyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl] amino] -8H-p.teridin-7-on,

2-[[4-[2-(diethýlamino)ethoxy]fenyl]amino]-8-methyl-6fenyl-8H-pteridin-7-on,

6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[4-[2-(diethýlamino)ethoxy]fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-8-methyl-2-[[4[2-(diethýlamino)ethoxy]fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-6-fenyl8H-pteridin-7-on,

6-(2,6-dichlorfenyl)-2-[[4-(diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-2-[[4-diethylaminokarbonyl)fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on,

6-(3,5-dichlor-2,6-dimethoxypyridin-4-yl)-2-[[4-(diethylaminokarbonyl )fenyl]amino]-8-methyl-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]-8H124 • φ «Φ 00 »

0 0 0

0 0 0 0

0 0 0 φφφ ΦΦΦ

ΦΦ

Φ * ♦ Φ Φ Φ • · ΦΦΦΦ pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-6-methyl-2-[[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amino]8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-6-methyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-[(pyridin-4-yl)amino]-8H-pteridin-7-on,

2-[[4-(3-amin.opyrolidin-l-yl)fenyl]amino]-8-cyklopentyl8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-[[4-(piperazin-l-yl)fenyl]amino]-8Hpteridin-7-on,

6-(3,5-dimethoxyfenyl)-8-ethyl-2-[(pyridin-4-yl)amino]-8Hpteridin-7-on,

6-(3,5-dimethoxyfenyl)-8-ethyl-2-[[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on,

2-[[4-[4-(terc-butoxykarbonyl)piperazin-l-yl]fenyl]amino]8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

2-[[4-[3-(terc-butoxykarbonylamino)pyrolidin-l-yl]fenyl]amino]-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-methylfenylamino)-8H-pteridin7-on,

2-(3-chlor-4-fluorfenylamino)-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7on,

8-cyklohexyi-2-(4-fluor-3-methylfenylamino)-8H-pteridin-7on,

8-cyklopentyl-2-{3-fluor-4-[4-(3-morfolin-4-ylpropyl)piperidin-l-yl]fenylamino}-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(3-morfolin-4-ylpropyl)piperídin-1yl]fenylamino}-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(3-piperazin-l-ylpropyl)piperidin-lyl] fenylamino}-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-(4-{4-(3-(lH-tetrazol-5-yl)propyl]• 4 · * · • e · · * · 4 · • · * ·

9 9 9 9 99

99 9 9

9999 999 999 999 piperidin-l-yl}fenylamino)-8H-pteridin~7-on,

8-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-methylfenylamino)-6-methyl-8Hpteridin-7-on,

5- (8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydropteridin-2-ylamino)-2methylisoindol-1,3-dion,

N- [4- (8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-d.ihydropteridin-2-ylamino) feny1]propíonamid,

N- [4- (8-cyklopentyl-6-methyl-7-oxo-7,8-dihydropteridin-2ylamino)fenyl]propionamid,

2-(3-chlor-4-píperazin-l-ylfenylamino)-8-cyklopentyl-8Hpteridin-7-on,

2-[3-chlor-4-(3-chlorpyrolidin-l-yl)fenylamino]-8cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

2- [3-chlor-4- (3-chlor-4-trifluo.rmethylpyrolidin-l-yl) fenylamino]-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

N-{1-[4-(8-cyklopentyl-7-oxo-7,8-dihydropteridin-2ylamino)fenyl]pyrolidin-3-yl}-3,3-dimethylbutyramid,

2-{4-(3-(1-amino-l-methylethyl)pyrolidin-l-yl]-3-chlorfenylamino)-8-cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

2-[4-(3-aminocyklopentankarbonyI)fenylamino]-8cyklopentyl-8H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-(4-methansulfonylfenylamino)-6-methyl-8Hpteridin-7-on,

4- (8-cyklopentyl-6-methyl-7-oxo~7,8-dihydropteridin-2ylamino)benzensulfonamid,

8-cyklopentyl-6-methyl-2-[4-(piperidin-l-sulfonyl)fenylamino]-8H-pteridin-7-on,

6- (2,6-dichlor-3-methoxyfenyl)-8-methyl-2-{[4- (morfolin-4yl)fenyl]amino}-8H-pteridin-7-on, a

6-(2, 6-dichlor-3-hydroxyfenyl)-8-methyl-2-{(4-(morfolin-4yl)fenyl]amino]-8H-pteridin-7-on.

0 0

0 0

0 0 0

0000

00 00 0 0

0 0

0·0 00 0000 tm

9. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:

8-cyklopentyl-2-[[4-(morfolin-4-yl]fenyl]amino] -5H, 8Hpteridin-6,7-dion, a

8-cyklopentyl-2-[[4-(4-methylpiperazin-l-yl)fenyl]amino]5H,8H-pteridin-6,7-dion,

8-cyklopentyl-5-methyl-2-(4-piperazin-l-ylfenylamino)-5,8dihydro-6H-pteridin-7-on,

2-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenylamino]-8-cyklopentyl-5methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

N-{1-[4-(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]pyrolidin-3-yl}-3,3-dimethylbutyramid,

8-cyklopentyl-5-methyl-2-(4-morfolin-4-ylfenylamino)-5,8dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]fenylamino}-5-methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7-on,

8-cyklopentyl-2-{4-[4-(2-hydroxyethyl)-3,5-dimethylpiperazin-l-yl]fenylamino}-5-methyl-5,8-dihydro-6H-pteridin-7on, butylamid 1-[4-(8-isopropyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]pyrolidin-3-karboxylové kyseliny, {4-[4-(8-cyklopentyl-5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-ylamino)fenyl]piperazin-l-yl]octová kyselina a

6-(2,6-dichlor-3-hydroxyfenyl)-8-methyl-2-(4-morfolin-4ylfenylamino)-8H-pteridin-7-on.

10. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny:

l-terc-butyl-3-[2-(4-fluor-3-methylfenylamino)pteridin-7yl]močovina, l-terc-butyl-3-[2-(4-fluor-3-methylfenylamino)-6-methylpteridin-7-yl]močovina, • A * • · A ♦ · · A • » A

A »· ·♦··

127-.-............- ............................ . ... ...,,....., _;................. . ..

l-terc-butyl-3-(2—{4—[4-(3-morfolin-4-ylpropyl)piperidin1-yl]fenylamino}pteridin-7-yl)močovina, l-terc-butyl-3-(2—{4—[4-(3-piperazin-l-ylpropyl)piperidin1-yl]fenylamino}pteridin-7-yl)močovina, a

1-[2-(4—{4—[3-(3-aminopyrolidin-l-yl)propyl]piperidin-1yl}fenylamino)pteridin-7-yl]-3-terc-butylmočovina.

11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

12. Způsob kontroly proliferativních chorobných stavů u savce vybraných ze skupiny, kterou tvoří karcinom, psoriáza, proliferace hladkého svalstva cév sdružená s chorobným stavem vybraným ze skupiny, kterou tvoří ateroskleróza, vaskulární stenóza po chirurgickém výkonu a restenóza vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného farmaceutického přípravku podle nároku 1 savci.

13. Způsob inhibice cyklin-dependentní kinázy vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt cyklindependentní kinázy se sloučeninou vybranou z nároku 1.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že cyklin-dependentní kináza je cdc2.

15. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že cyklin-dependentní kináza je cdk2.

16. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, «

• 4 ·♦ • 4 «

4 « · • « ·

4 4 4 ·· ···« že cyklin-dependentní kináza je cdk4 nebo cdk6.

17. Způsob inhibice tyrozinkinázy zprostředkované růstovým faktorem vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt kinázy zprostředkované růstovým faktorem se sloučeninou vybranou z nároku 1.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že tyrozinkináza zprostředkovaná růstovým faktorem je destičkový růstový faktor (PDGF).

19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že tyrozinkináza zprostředkovaná růstovým faktorem je fibroblastový růstový faktor (FGF).

20. Způsob buněčnou vyznač pacientovi z nároku 1.

léčení pacienta proliferací u j i c i se trpícího nemocemi způsobenými hladkého tím, že svalstva cév obsahuj e podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané

21. Způsob léčení pacienta trpícího karcinomem vyznačující se tím, že obsahuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané z nároků 1 až 10.

22. Způsob léčení savce trpícího kardiovaskulárními chorobami, včetně aterosklerózy a restenózy, karcinomy, angiogenezí, virovými infekcemi včetně DNA virů, jako je například herpetický virus, a RNA virů, jako je například HIV, plísňovými infekcemi, diabetem typu 1 a diabetickou neuropatií a retinopatií, sclerosis multiplex, glomerulonefritidou, neurodegenerativními onemocněními včetně Alzheimerovy nemoci, toto

41 · ·>

• · * autoimunitními onemocněními, jako je například psoriáza, revmatoidní artritida, lupus, rejekci orgánového transplantátu a reakcí štěpu proti hostiteli, dnou, polycystózou ledvin a záněty včetně zánětlivých onemocnění střev vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vybrané z nároků 1 až 10.