HUP0202713A2 - Kináz inhibitorokként alkalmazható pteridinonok - Google Patents

Abstract

A találmány (Ia), (Ib , (Ic), (Id) és (Ie) általános képletűvegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, észtereikre,amidjaikra és prodrogjaikra vonatkozik, ahol az általános képletekben W NH, O, S, SO vagy S02 csoport; R2 alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-(CH2)n-, -COR4, heteroaril- (CH2)n- vagy heterociklil-(CH2)n- képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált; R4, R6, R6' és R9 jelentése (a) hidrogén-, halogénatom, alkil-, alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH2)n-, alkinil(CH2)n-, ciano-(CH2)n-, amino-, amino-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, mono- vagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)- alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresített karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -S03Z, -P03Z, amino-alkanoil-, karbamoil-,[amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil-csoport: (b) aril-(CH2)n-, heteroaril-(CH2)n-, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben szubsztituált; R8 jelentése (a) hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, alkenil- (CH2)n-, alkinil-(CH2)n- csoport vagy egy olyan karbocikil- (CH2)n- csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben szubsztituált; (b) aril- (CH2)n-, heteroaril-(CH2)n-, aril- alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált; Z jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; azzal a megkötéssel, hogy R8 jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R2 jelentése metil-, etil- vagy acetilcsoport. A találmány olyan 8H- pteridin-8-on-, tetrahidropteridin-7-on-, 5H,8H-pteridin-6,7- dion- és pteridin-7-karbamid-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják a ciklinfüggő szerin/treonin-kinázt, a Wee 1 tirozin-kinázt, valamint a növekedési faktor által mediált tirozin-kináz enzimet, és amelyek így fel

Description

KINÁZ INHIBITOROKKÉNT ALKALMAZHATÓ PTERIDINONOK .ZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KIVONAT

A találmány (la), (lb) , (Ic) , (Id) és (le) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, észte-

ahol az általános képletekben

.........

W >NH, >0, >S, >S0 vagy >S0₂ csoport; 2

R alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-(CH₂) _n-, 4

-COR , heteroaril-(CH₂)_n- vagy heterociklil- (CH₂) _n- képlett! csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil — , alkinil — , cikloalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált;

R⁴, R$, R^ és R$ jelentése (a) hidrogén—, halogénatom, alkil-, alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil- (CH₂ ) _n-, alkinil(CH₂)_n-, ciano-(CH₂) _n-, amino-, amino-alkoxi-, fenohidroxi-, trif luor-metil —, mono— vagy dialkil— -amino-, (mono- vagy dialkil-amino) -alkoxi-, merkapalkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO3Z, -PO3Z, amino—alkanoil —, karbamoil-, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil—, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil -csoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n~, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben szubsztituált;

R jelentése (a) hidrogénatom, alkil-, szubsztituált alkil-, alkenil^-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_n- csoport vagy egy olyan karbociklil- (CH₂) _n- csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbo- pp-'λ í7 / 'Jciklusos csoport adott esetben szubsztituált;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril- (CH₂) _n-, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben szubsztituált; jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, ^etil~ vagy acetilcsoport.

A találmány olyan 8H-pteridin-8-on-, tetrahldropteridin-7-οη-, 5H, SH-pteridin-e, 7-dion- és pteridin-7-karbamid-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják a ciklin-függö szerin/treomn-kinázt, a Hee 1 tirozin-kinázt, valamint a növekedési faktor által médiáit tirozin-klnáz enzimet, és amelyek így felhasználhatok sejtproliferációs betegségek és rendellenességek kezelésére.

'Ί r

4.124/DE

P02 02 7 1 3

S. B. G. & K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda H4062 Budapest, Andrássy út 113 Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099 ’

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

KINÁZ INHIBITOROKKÉNT ALKALMAZHATÓ PTERIDINONOK

A találmány olyan 8H-pteridin-8-on-, tetrahidropteridin-7-οη-, 5H, 8H-pteridin-6,7-dion- és pteridin-7-karbamid-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják a ciklin-függő szerin/treonin-kinázt, a Wee 1 tirozin-kinázt, valamint a növekedési faktor által médiáit tirozin-kináz enzimet, és amelyek igy felhasználhatók sejtproliferációs betegségek és rendellenességek kezelésére. Ilyen sejtproliferációs betegségek és rendellenességek — egyebek mellett — például a következők: cardiovascularis betegségek, köztük atherosclerosis és restenosis; rák; angiogenesis; vírusok, ezen belül DNS vírusok, például herpeszés RNS vírusok, például HÍV által okozott fertőzések; gombák által okozott fertőzések; 1. típusú diabetes, valamint diabeticus neuropathia és retinopathia; sclerosis multiplex; glomerulonephritis; neurodegeneratív betegségek, köztük Alzheimer-kór; autoimmun betegségek, például psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus; szervtranszplantációs rejectio és host versus graft reakció; köszvény; polycysticus vesebetegség; valamint gyulladás, ezen belül gyulladásos bélbetegség.

A sejtciklus kinázok a sejtciklus szabályozásában szerepet játszó, természetes előfordulású enzimek [Meijer L., Chemical Inhibitors of Cycl in-Dependent Kinases, Progress in Cell Cycle Research, 351-363 (1995)]. A jellegzetes enzimek körébe tartoznak a szerin/treonin-kinázok, például a cdkl, cdk2, cdk4, cdk5, cdk6 ciklin-függő vagy ciklin-dependens kináz (cdk), valamint a sejtciklus szabályozásában szerepet játszó tirozin-ki2 názok, amilyen például a Wee 1 kináz. A korábbiakban már kimutatták, hogy ezeknek a kinázoknak a fokozott aktivitása, illetve átmeneti abnormális aktivációja vagy regulációja humán tumorok és más proliferatív rendellenességek kialakulásához vezet. Azok a vegyületek, amelyek egy ciklin és a kináz partnere közötti kölcsönhatás blokkolásával vagy a kinázhoz történő hozzákapcsolódás révén történő inaktiválással gátolják a ciklin-függő kinázokat (cdk-kat), a sejtproliferáció gátlását okozzák, és így felhasználhatók tumorok és egyéb abnormálisán proliferálódó sejtek kezelésére.

Számos, a cdk-kat gátló vegyület esetén már preklinikai tumorellenes aktivitást is bizonyítottak. Például a flavonid flavopiridol esetén igazolták, hogy a vegyület az emlő- és tüdőráksejtek számos típusának a hatásos inhibitora [Kaur et al., J. Natl. Cancer Inst., 84, 1736-1740 (1992); Int. J. Oncol., 9, 1143-1168 (1996)]. Kimutatták, hogy a vegyület a cdk2-t és a cdk4-et gátolja. Az olomoucin {2-[(2-hidroxi-etil)-amino]-6-(benzil-amino)—9-metil-purin} a cdk2 és a cdk5 hatásos inhibitora [Vesely et al., Eur. J. Biochem., 224, 771-786 (1994)], és kimutatták, hogy a vegyület hozzávetőleg 60 különböző olyan humán tumorsejtvonal proliferációját gátolja, amely sejtvonalakat a National Cancer Institute (NCI) az új rákterápiák esetén a szkríneléshez használ [Abraham et al., Biology of the Cell, 83, 105-120 (1995)]. A közelmúltban jelent meg a cdk inhibitoroknak a purvalanol osztálya, amelynek tagjait a vegyületek olomoucin osztályának a még hatásosabb származékai szolgáltatják [Gray, N. S. et al., Science, 281, 533-538 (1998)].

Ezenkívül a tirozin-kinázok azoknak az enzimeknek az egyik osztályát alkotják, amelyek katalizálják az adenozin-trifoszfát (ATP) terminális foszfátcsoportjának a protein szubsztrátokon lévő tirozincsoportokhoz történő átvitelét (transzferét). A tirozin-kinázok alapvető fontosságúak a sejtciklus-progresszióhoz, a celluláris proliierációhoz, differenciálódáshoz és migrációhoz vezető növekedési faktor szignál transzdukció továbbítása szempontjából is. A tirozin-kinázok körébe tartoznak az olyan sejtfelületi növekedési faktor receptor tirozin-kinázok, amilyen például a FGFr és a PDGFr; valamint bizonyos nem—receptor tirozin-kinázok, köztük a c-src és az lek. A korábbiakban már kimutatták, hogy ezeknek az enzimeknek a gátlása tumorellenes és angiogenesis-ellenes aktivitást okoz [Hamby et al._r Pharmacol. Ther. , 82 (2-3), 169-193 (1999)].

Az eddigi eredmények ellenére a kutatás jelenleg is folyik olyan, kis molekulatömegű vegyületek kifejlesztésére, amelyek orális alkalmazás esetén biológiailag hasznosíthatók, és amelyek felhasználhatók különféle humán tumorok és egyéb proliferatív rendellenességek, köztük psoriasis, műtéti összenövések (adhéziók), macularis degeneratio és atherosclerosis kezelésére. A jelen találmány ilyen vegyületekre, a vegyületek gyógyszerkészítményeire, és ezeknek proliferatív rendellenességek kezelésében történő felhasználására vonatkozik.

A találmány egyik tárgyát tehát olyan, új pteridin-vegyü— letek képezik, amelyek a sejtciklus reguláttor kinázok, például a ciklin—függő kinázok és a Wee 1, valamint a növekedési faktor által médiáit tirozin-kinázok inhibitoraiként funkcionálnak. A vegyületek például olyan sejtproliferációs betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmazhatók, amilyenek — egyebek mellett — a következők: cardiovascularis betegségek, köztük atherosclerosis és restenosis; rák; angiogenesis; vírusok, ezen belül DNS vírusok, például herpesz- és RNS vírusok, például HÍV által okozott fertőzések; gombák által okozott fertőzések; 1. típusú diabetes, valamint diabeticus neuropathia és retinopathia; sclerosis multiplex; glomerulonephritis; neurodegeneratív betegségek, köztük Alzheimer-kór; autoimmun betegségek, például psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus; szervtranszplantációs rejectio és host versus graft reakció; köszvény; polycysticus vesebetegség; valamint gyulladás, ezen belül gyulladásos bélbetegség. Tágabb értelemben a találmány az alábbi (la), (Ib), (Ic) , (Id) és (le) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, észtereikre, amidjaikra és prodrogjaikra vonatkozik,

(la)

(Ib)

ahol az általános képletekben

W jelentése >NH, >0, >S, >S0 vagy >S02 képletű csoport;

R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, aril-(CH₂)_n-, -COR⁴, heteroaril“(CH2)n^- vagy heterociklil-(0¾)n- általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil^-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: (a) halogénatom;

(b) amino-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoport;

(c) alkoxi-, amino-alkoxi-, (alkil-amino)-alkoxi- és (dialkil-amino)-alkoxi-csoport;

(d) adott esetben szubsztituált fenilcsoport és adott esetben szubsztituált fenoxicsoport;

(e) hidroxicsoport;

(f) merkapto-, alkil-tio-csoport;

(g) cianocsoport;

(h) nitrocsoport;

(i) alkanoil-, amino-alkanoil-, (alkil-amino)-alkanoilés (dialkil-amino)-alkanoil-csoport;

(j) karbamoil-, (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino) -karbonil-csoport;

(k) [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, [(alkil-amino)-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport és [(dialkil-amino)-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport;

(1) -COZ, -CO2Z, -SÓZ, -SO2Z és -PO3Z általános képletű csoport, ahol

Z jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport, és adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(m) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, ahol a gyűrűtagok közül egy vagy kettő oxigénatom és/vagy nitrogénatom, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat:

(1) halogénatom;

(2) hidroxicsoport ;

(3) alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil- és (dialkil-amino)-alkil-csoport;

(4) trifluor-metil-csoport;

(5) alkoxicsoport;

(6) amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- és alkanoil-amino-csoport;

(7) -COZ, -CO2Z, -SÓZ, -SO2Z és -PO3Z általános képletű csoport;

(8) arilcsoport;

(9) heteroarilcsoport;

(10) morfolino-(CH2)_n- általános képletű csoport;

(11) piperazinil-(CH2) _n- általános képletű csoport;

(12) piperidil-(CH2)n^- általános képletű csoport;

(13) tetrazolil-(CH2)_n- általános képletű csoport;

(n) trifluor-metil-csoport;

G. f. I Q

R , R , R és R^y jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_n-, ciano-(CH2)_n- általános képletű csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxil csoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO3Z, -PO3Z általános képletű csoport, amino-alkanoil-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil-csoport;

(b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n~ általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoP^ort, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -SO3Z és -PO3Z általános képletű csoport;

θ

R jelentése (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_náltalános képletű csoport vagy egy olyan karbociklil^-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol _a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acetoxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril— és heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletü csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- _vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő , alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₃Z és -PO₃Z általános képletü csoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssé!, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, etil- vagy acetilcsoport.

Megjegyzendő, hogy ha az (la) általános képletben lentése hidroxicsoport, akkor az (la) általános képletü let az (Id) általános képletü vegyület tautomere.

R⁴ j evegyü10

Ugyancsak megjegyzendő, hogy például az (le) általános képletű vegyületekben R⁶ és R⁶' együtt 6-os helyzetű ketocsoportot képezhet [ (Ib) általános képletű vegyület].

A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozóval, hígítóval vagy vivőanyaggal együtt egy (la), (Ib), (Ic), (Id) vagy (le) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás sejtciklus regulátor kinázok, például ciklin-függő kináz, Wee 1 és növekedési faktor által médiáit tirozin-kináz enzimek gátlására, amelynek során egy emlősnek egy fenti általános képletű pteridint adunk be.

A találmány tárgyát képezi az előbbieken kívül egy eljárás sejtproliferáció által okozott betegségekben szenvedő alanyok kezelésére. Az eljárás során egy (la), (Ib), (Ic), (Id) vagy (le) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségének egy ilyen kezelést igénylő alanynak történő beadásával gátoljuk az epithelialis eredetű tomorogén sejtek proliferációját és a vascularis simaizom proliferációját és/vagy a cellularis migrációt.

A fenti vegyületek ezenkívül felhasználhatók emlősökben a rák, a psoriasis, az atherosclerosissal kapcsolatos vascularis simaizomsejt-proliferáció, a posztoperációs vascularis stenosis és restenosis diagnosztizálására és kezelésére is.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás DNS tumorvírusok, például herpeszvírusok által okozott betegségekben szenvedő alanyok kezelésére, amelynek során egy fenti általános képletű pteridint adunk be.

A találmány szerinti pteridinek a fentiekben ismertetett (la), (Ib), (Ic), (Id) és (le) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik, amidjaik és prodrogjaik.

Az (la), (Ib), (Ic), (Id) és (le) általános képletű vegyületek közül előnyösek a (II) általános képletű vegyületek,

amelyek képletében β 8

R , R és R jelentése a fentiekben meghatározott; valamint , 7

R es R jelentőse azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogén-, halogénatom, amino-, amino-alkoxi-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, fenoxi-, hidroxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitrocsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, heteroarilcsoport, halogénatom, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, (alkil-amino)-alkoxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, amino-alkanoil-, amino-karbamoil-csoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]karbonil-csoport, (alkil-amino)-karbonil-, (dialkil-amino)-karbonil-csoport, vagy -CO₂Z, -COZ, -SO₂Z vagy -PO3Z általános képletű csoport, ahol Z jelenté se hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(b) adott esetben egy vagy két, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordozó rövid szénláncú alkilcsoport: rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino-, hidroxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, arilcsoport vagy egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, amino-, alkil-amino- és/vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet; vagy (°) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigénés/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, jelzett alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, ami no-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-, heteroaril-, karboxi-, karbamoilcsoport, észteresitett karboxicsoport, morfolino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkil-, amino-alkil- és amino-alkanoil-csoport.

Előnyösek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben 4 (a) R jelentese hidrogénatom;

(b) R jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, aril- vagy heteroarilcsoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoport adott esetben a következő csoportból kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: hidroxi-, amino-, karboxicsoport, -NH-CHO képletű csoport, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;

β (c) R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy egy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport;

(d) R jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és (e) R⁵ a 4-es (para-) helyzetben van és jelentése halogénatom, (alkil-amino)-alkoxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, (alkil-amino)-karbonil-, (dialkil-amino)-karbonil-csoport, adott esetben észteresitett vagy amidált karboxi-(0¾) n^- általános képletű csoport, - (0¾) n^-S02^z/ “ (^CH2)n^-p03^z általános képletű csoport, vagy egy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, acil—, morfolino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkil-, amino-alkil- vagy alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált.

Még előnyösebbek azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben 4 (a) R jelentése hidrogénatom; θ (b) R jelentése metil-, etil- vagy ciklopentilcsoport; η (c) R jelentése hidrogénatom;

(d) R⁵ a 4-es helyzetben van és jelentése (alkil-amino)-alkoxi~z (dialkil-amino)-alkoxi-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-csoport, vagy egy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, acil-, morfolino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkil-, amino-alkil- vagy alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált; és (e) R jelentése hidrogénatom, metil—, fenil- vagy 4—piridil— -csoport, ahol a fenil- és a piridilcsoport adott esetben legfeljebb öt klór-, fluoratommal, hidroxi-, metil-, aminő-, karboxi- és/vagy metoxicsoporttal szubsztituált.

Az előbbieken kívül előnyösek a (III) általános képletű vegyületek is,

(III) amelyek képletében 4 5 6 7 χ8·

R i R r R , R és R jelentése a fentiekben meghatározott; valamint

A, B és D jelentése azonosan vagy egymástól eltérően nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a megkötéssel, hogy A, B és D legalább egyikének a jelentése metincsoport.

Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben

A, B és D jelentése nitrogénatom;

, η ,

R es R jelentése hidrogénatom; β

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy egy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport;

R jelentése hidrogénatom; és

R jelentése hidrogénatom, arilcsoport vagy adott esetben legfeljebb öt hidroxi-, amino-, karboxicsoporttal, halogénatommal, rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport. Még előnyösebbek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben

D jelentése nitrogénatom;

A és B jelentése metincsoport;

R jelentese hidrogénatom;

R jelentése hidrogénatom, arilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb négy halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált piridilcsoport; és o

R jelentése metil-, etil- vagy ciklopentilcsoport.

A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan (IVa) és (IVb) általános képletü vegyületek,

amelyek képletében 4 z 8

R es R jelentése az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletnél meghatározott; valamint 5 z 7

R es R jelentese a (II) általános képletnél meghatározott; g

R jelentese hidrogénatom, hidroxi-, aminocsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH2)_n ^- vagy alkinil-(CH2) _n ^- általános képletü csoport; valamint

R és R együtt oxocsoportot képez [(IVc) általános képletü vegyületek], vagy 6 , 6'

R es R mmdegyi kenek jelentése hidrogénatom [(IVd) általános képletü vegyületek].

(ívd) vagy metilcsoport, akkor elő nyösek azok a (IVc) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 4

R jelentése hidrogénatom;

R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport;

R jelentése hidrogénatom; és fÖ a 4-es helyzetben van és jelentése egy 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.

Még előnyösebbek azok a (IVc) általános képletű vegyületek, amelyek képletében θ

R jelentése ciklopentilcsoport; és

R a 4—es helyzetben van és jelentése morfolino—, 1-piperazinil- vagy 4-metil-l-piperazinil-csoport.

A találmány tárgyát képezik ezenkívül az olyan (V) általános képletű vegyületek is,

amelyek képletében 4 6,

R , R es Q jelentese az (la), (lb), (Ic), (Id) és (le) általános képletnél a fentiekben meghatározott; valamint

R es R jelentése a (II) általános képletnél a fentiekben meghatározott .

Előnyösek azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben 4

R jelentése hidrogénatom;

R jelentése aril-, piridilcsoport, hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;

Q jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;

R jelentése halogénatom vagy hidrogénatom; és

R jelentese rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoporttal szubsztituált, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal, acil-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált.

Még előnyösebbek azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben morfolinil-, piperidil-, piparzinil- vagy pirrolidinilcsoporttal szubsztituált, ahol az utóbbi csoportok mindegyike adott esetben egymástól függetlenül rövid szénláncú alkilcsoporttal, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált.

A jelen leírásban az alkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport és 1-10 szénatomos alkilcsoport kifejezés egy 1-10 szénatomot, előnyösen 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportra vonatkozik, amilyenek például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, 2-hexil-, 3-hexil-, decil-, oktil- és 3-metil-pentil-csoport. Az említett csoportok adott esetben például halogénatommal, amino-, alkil-amino- és dialkil-amino-, hidroxicsoporttal stb. szubsztituáltak lehetnek. Ilyen szubsztituált származék például a klór-metil-, a 2-amino-etil- és a 3-(dimetil-amino)-propil-csoport.

Az alkenilcsoport és alkinilcsoport kifejezés egy 2-10 szénatomot és egy vagy két, nem szomszédos helyzetű kettős vagy hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportra vonatkozik. Előnyösek az olyan 2-6 szénatomos alkenilcsoportok, amilyen például a 3-butenil- és az l-metil-3-pentenil-csoport. Jellemző 2-6 szénatomos alkinilcsoport például a 2-propinil- és az 1,1-dimetil-3-butinil-csoport. Szubsztituált alkenil- és alkinilcsoport például a 4,4-dibróm-2-pentenil-csoport, illetve a 3-amino-5-hexinil-csoport.

A jelen leírásban alkalmazott alkoxícsoport, rövid szénláncú alkoxícsoport és 1-10 szénatomos alkoxícsoport kifejezés egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó, 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelöl, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, (2-pentil)-oxi-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, (2-hexil)-oxi-, (3-hexil)-oxi- és (3-metil-pentil)-oxi-csoport. Az alkoxicsoportok például amino-, alkil-aminoés dialkil-amino-csoporttal szubsztituáltak lehetnek. Ilyenek — egyebek mellett — például a következő csoportok: amino-metoxi-, 2-(metil-amino)-etoxi- és 4-(dimetil-amino)-butoxi-csoport.

Az alkanoilcsoport kifejezés egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent, amilyen például az acetil- és a pentanoilcsoport. Az amino-alkanoil-csoport kifejezés egy aminocsoporttal szubsztituált alkanoilcsoportra vonatkozik. Ilyen például az amino-acetil- és a 3-amino-hexanoil-csoport. Az (alkil-amino)-alkanoil-csoport kifejezés egy olyan amino-alkanoil-csoportot jelöl, amelyben az aminocsoport egy 1-10 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, például (metil-amino)-acetil- és 4-(izobutil-amino)-oktanoil-csoport. A (dialkil-amino)-alkanoil-csoport kifejezés egy N,N-diszubsztituált amino-alkanoil-csoportra vonatkozik, amilyen például a (diizopropil-amino)-acetil-csoport.

A karbamoilcsoport vagy Amino-karbonil-csoport kifeje zés egy karbonilcsoporton keresztül kapcsolódó aminocsoportot jelöl. Az (alkil-amino)-karbonil-csoport például (metil-amino)-karbonil-csoport, illetve a (dialkil-amino)-karbonil-csoport például (dimetil-amino)-karbonil-csoport lehet.

A jelen leírásban alkalmazott halogénatom kifejezés fluor-, bróm-, klór- és jódatomot jelent.

A jelen leírásban alkalmazott alkil-tio-csoport kifejezés egy kénatomon keresztül kapcsolódó 1-10 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik. Ilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-tio-, izopropil-tio-, decil-tio- és (1,1-dimetil-butil)-tio-csoport.

Az arilcsoport kifejezés olyan aromás karbociklusos csoportokat jelöl, amelyek egygyűrűs (például fenilcsoport), többgyűrűs (például bifenililcsoport) vagy kondenzált többgyűrűs csoportok lehetnek, amelyekben legalább egy gyűrű aromás (például 1,2,3,4-tetrahidronaftil-, naftil-, antril- vagy fenantrilcsoport), és amelyek a következő atomokkal és/vagy csoportokkal adott esetben legfeljebb négyszeresen szubsztituáltak lehetnek: halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú acil-oxi-csoport, aril-, heteroaril-, amino- és/vagy hidroxicsoport. Az egyik előnyös arilcsoport az adott esetben szubsztituált fenilcsoport, például 2,6-diklór-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 2,3-difluor-4-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil-, 2-klór-6-bróm-fenil-, 3,5-dietoxi-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2,6-diklór-3-hidroxi-f enil-, 2,6-diklór-4-hidroxi-fenil-, 3-amino-fenil-, 4-amino-fenil-, 2-klór-6-metoxi-fenil-, 2-klór-6-hidroxi-fenil-, 2,6-di klór-4-amino-fenil- és 2,6-diklór-3-amino-fenil-csoport.

A heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több öt-, hatvagy héttagú gyűrűből álló olyan, aromáy gyűrűrendszert jelöl, amely a nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatom közül kiválasztott legalább egy és legfeljebb mégy heteroatomot tartalmaz. Ilyen heteroarilcsoportok — egyebek mellett — például a következők: tienil-, furil-, tiazolil-, imidazolil-, (iz)oxazolil-, tetra— zolil-, piridil-, piridonil-, pirimidinil-, pirazolil-, (izo)kinolil-, naftiridil-, ftálimidil-, benzimidazolil-, benzoxazolilcsoport. A találmány szerinti megoldás szempontjából előnyös heteroarilcsoport a piridil-, a ftálimidil- és a tetrazolilcsoport. A heteroarilcsoport az arilcsoportnál megadottaknak megfelelően legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet, amilyen például a 2,3,4,6-tetraklór-piridil-csoport és a 2-metoxi-3-(trifluor-metil)-4-tienil-csoport.

A karbociklusos csoport kifejezés egy 3-7 gyűrűszénato— mot tartalmazó, nem aromás gyűrűs csoport vagy kondenzált gyűrűs csoportot jelöl. Ilyen csoport például a ciklopropil-, a ciklobutil- és a cikloheptilcsoport. A gyűrűk adott esetben egy vagy több, az arilcsoportnál meghatározott szubsztituenst, például alkilcsoportot, halogénatomot, amino—, hidroxi— és alkoxi— csoportot hordozhatnak. Jellegzetes szubsztituált karbociklusos csoport például a 2-klór-ciklopropil-, a 2,3-dietoxi-ciklopentil- és a 2,2,4,4-tetrafluor-ciklohexil-csoport. A karbociklusos csoport adott esetben az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazhat. Az ilyen gyűrűrendszereket heterociklusos csoport vagy hetero23 ciklilcsoport néven hivatkozzak. Ilyen heterociklusos csoport például a piranil-, a tetrahidrofuranil- és a dioxanilcsoport. A heterociklusos csoport az árucsoportnál megadottaknak megfelelően legfeljebb négyszeresen szubsztituált lehet, amilyen például a 3-klór-2-dioxanil- és a 3,5-dihidroxi-morfolino-csoport.

A jelen leírásban alkalmazott rák kifejezés —- egyebek mellett — például a következő rákos betegségekére vonatkozik: emlő-, petefészek-, méhnyak-, prosztata-, here-, nyelőcsőrák, glioblastoma, neuroblastoma, gyomor-, bőrrák, keratoacanthoma, epidermoid karcinóma, nagysejtes karcinóma, adenokarcinóma, csont-, vastagbélrák, adenoma, hasnyálmirigy-, pajzsmirigyrák, follicularis karcinóma, differenciálatlan karcinóma, papillacarcinoma, seminoma, melanoma, sarcoma, hólyagkarcinóma, májkarcinóma és epevezeték-karcinóma, vesekarcinóma, myeloid rendellenességek, lymphoid rendellenességek, Hodgkin-kór, szájüreg-, garat-, ajak-, nyelv-, száj-, vékonybél-, vastagbél-, végbél-, agy- és központi idegrendszeri rák; valamint leukémia.

A jelen leírásban alkalmazott gyógyászatilag elfogadható sók, észterek, amidok és prodrogok kifejezés a találmány szerinti vegyületek olyan karboxilátsóira, aminosav-addíciós sóira, észtereire, amidjaira és prodrogjaira, valamint ahol lehetséges zwitterionos formáira vonatkozik, amelyek ésszerű előny/kockázati arány mellett, nemkívánatos toxicitás, irritáció, allergiás válaszreakció stb. nélkül érintkeztethetők a beteg szöveteivel, és amelyek hatékonyak a kívánt alkalmazás szempontjából. A sók kifejezés a találmány szerinti vegyüle tek viszonylag nemtoxikus, szervetlen vagy szerves savaddiciós sóit jelöli. Ezeket a sókat előállíthatjuk például a vegyületek végső izolálása és tisztítása során in situ, vagy eljárhatunk úgy, hogy a szabad bázis formájában lévő tisztított vegyületet szeparáltan reagáltatjuk egy alkalmas szerves vagy szervetlen savval, majd az így képződött sót izoláljuk. A reprezentatív sók körébe tartoznék — egyebek mellett — például a következők: hidrobromid-, hidroklorid-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, nitrát-, acetát-, oxalát-, valerát-, oleát-, palmitát-, sztearát-, laurát-, borát-, benzoát-, laktát-, foszfát-, tozilát-, cifrát-, maleát-, fumarát-, szukcinát-, tartarát-, naftilát-, mezilát-, glükoheptonát-, laktobionát- és lauril-szulfonát-sók stb. A sók körébe tartoznak az alkálifém- vagy alkáliföldfém-alapú kationokat tartalmazó sók is, amilyenek például a következők: nátrium-, lítium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsók stb., valamint a nemtoxikus ammonium-, kvaterner ammonium- és aminkationos sók, például ammonium-, tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium-, metil-amin-, dimetil-amin-, trimetil-amin-, trietil-amin-sók stb. [Lásd például: Berge, S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977) ] .

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus észterei például 1-6 szénatomos alkilészterek, amelyekben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú és adott esetben szubsztituált lehet, 5-7 szénatomos cikloalkilészterek, valamint aralkilészterek, például benzil- vagy trifenil-metil-észterek. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilészterek, amilyenek például a metil-, etil-, 2,2,2-triklór-etil- és a terc-butil-észterek. A találmány szerinti vegyületek észtereit hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus amidjai körébe tartoznak az ammóniából, a primer 1-6 szénatomos alkil-aminokból és a szekunder 1-6 szénatomos dialkil-aminokból származó amidok, ahol az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A szekunder aminok esetében az amin egy nitrogénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú heterociklus formájában is lehet. Előnyösek az ammóniából, az 1-3 szénatomos primer alkil-aminokból és az 1-2 szénatomos szekunder dialkil-aminokból származó amidok. A találmány szerinti vegyületek amidjait szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.

A prodrog kifejezés olyan vegyületeket jelöl, amelyek in vivo, például a vérben történő hidrolízissel gyorsan átalakulnak a fenti általános képletű alapvegyületekké. A prodrogok részletesebb ismertetése megtalálható — egyebek mellett — például a következő helyeken: T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; valamint Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Az alábbi 1. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek reprezentatív példáit.

(4)

1. táblázat (folytatás)

(8)

1. táblázat (folytatás)

(11)

I Me (12)

1. táblázat (folytatás)

OMe

(16)

1. táblázat (folytatás)

(20)

1. táblázat (folytatás)

(23)

1. táblázat (folytatás)

(26)

1. táblázat (folytatás)

(29)

1. táblázat (folytatás)

(32)

1. táblázat (folytatás)

(36)

1. táblázat (folytatás)

(39)

1. táblázat (folytatás)

(42)

1. táblázat (folytatás)

(45)

1. táblázat (folytatás)

(48)

1. táblázat (folytatás)

(51)

Ά találmány szerinti pteridineket az alábbi számozásnak megfelelően nevezzük el:

Például az 1. táblázatban látható (51) képletű vegyület neve: 6-(2,6-diklór-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolino—anilino)—8H— pteridin—7 —on. Előnyösek továbbá az alábbi vegyü— letek is:

- 8—(3—etoxi-ciklopentil)-5-metil-2-[4-(1-piperazinil)—

-anilino]-5,8-dihidro-6H-pteridin-7-on;

- 2-[4-(4-acetil-1-piperazinil)—anilino]—8-cikiopenti1—5—

-metil-5,8—dihidro-6H-pteridin-7-on;

— N—{1—[4 —(8—ci kiopentil — 5—metil-7-oxo—5, 6,7,8-tetrahidro—2—

- pteridinil)-fenil]-3-pirrolidinil}-3,3-dimeti1-butiramid; 8-ciklopentil-5-metil-2-(4-morfolino-anilino)-5,8-dihidro-6_H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-

- anilino} - 5-metil-5, 8-dihidro-6H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-l- ^— piperazinil] —anilino} —5-metil-5, 8-dihidro—677—pteridin—7 — -on;

7V-butil-l-{4-[(8-izopropil-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-

- tetrahidro-2-pteridinil)-amino]-fenil}-3-

- pirrolidinkarboxamid;

[4-{4 —[(8 — izopropil-5-metil-7-oxo—5,6,7,8-tetrahidro—2 —

-pteridinil)-amino]-fenil}-1-piperazinil] -ecetsav; és 6-(2,6-diklór-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino) -87i-pteridin-7-on.

Az (la), (lb), (Ic) és (Id) általános képletű találmány szerinti vegyületek reprezentatív példái közé tartoznak — egyebek mellett — az 1. táblázatban felsorolt vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy bázisokkal alkotott sói, illetve amidjai vagy prodrogjai.

A találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan formákban, valamint szolvatált formákban, például hidratált formákban lehetnek. A szolvatált formák, ezen belül a hidratált formák általában a szolvatálatlan formákkal ekvivalensek. A szolvatált formák is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek tovább alakíthatók olyan gyógyszerkészítményekké, amelyek az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket vagy az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek sóit, ezen belül — egyebek mellett — savaddíciós/vagy és bázisokkal alkotott sóit, szolvátjait vagy N-oxidjait tartalmazzák. A találmány tárgyát képezik tehát az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval, hígítóval vagy vivőanyaggal együtt egy (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

Az (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói magukban foglalják azokat a sókat, amelyek szervetlen savakból, így például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidro gén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból stb. származnak, valamint azokat a sókat, amelyek szerves savakkal, így például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, alkándisavakkal, aromás karbonsavakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal stb. képezhetők. Az ilyen sók közé tartoznak például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, izobutirátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fúrna— rátok, maleátok, fenil-glikolátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, ftalátok, benzolszulfoná— tok, toluolszulfonátok, fenil-acetátok, cifrátok, laktátok, maleátok, tartarátok, metánszulfonátok és az ezekhez hasonló anionokat tartalmazó sók. Hasonlóképpen figyelemre méltóak az aminosavak sói, amilyen például az anginátok stb., továbbá az uronsavak sói, például a glükonátok és a galakturonátok [lásd például: Berge, S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].

Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a kívánt sav megfelelő mennyiségével szokásos módon érintkeztetjük. A szabad bázis formát úgy nyerhetjük vissza (regenerálhatjuk) a megfelelő savaddíciós sóból, hogy a sót egy bázissal reagáltatjuk, majd a szabad bázist hagyományos módon elkülönítjük. Noha a szabad bázis formák bizonyos fizikai tulajdonságaikat tekint ve, például a poláros oldószerekben való oldékonyságuk vonatkozásában különböznek a savaddiciós sóiktól, azonban a találmány szerinti célkitűzések szempontjából a savaddiciós sók egyenértékűek a szabad bázisokkal.

A bázis hozzáadásával képződő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókat fémekkel vagy aminokkal, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, illetve szerves aminokkal alakíthatjuk ki. A kationként alkalmazott fémek példái közé tartoznak a nátrium, a kálium, a magnézium, a kalcium és az ezekhez hasonló fémek. Az alkalmas aminok példái közé tartozik — egyebek mellett — az A7,A7'-dibenzil-etilén-diamin, a klór-prokain, a kolin, a dietanol-amin, az etiléndiamin, az N-metil-glükamin, valamint a prokain [lásd például: Berge, S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].

Az említett savas vegyületek bázis hozzáadásával képezett sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formájában lévő vegyületet a kívánt bázis megfelelő mennyiségével szokásos módon érintkeztetjük. A szabad savas formát úgy nyerhetjük vissza (regenerálhatjuk) a megfelelő, bázis hozzáadásával képezett sóból, hogy a sót egy savval reagáltatjuk, majd a szabad savat hagyományos módon elkülönítjük. Noha a szabad savas formák bizonyos fizikai tulajdonságaikat tekintve, például a poláros oldószerekben való oldékonyságuk vonatkozásában különböznek a bázisok hozzáadásával képezett sóiktól, azonban a találmány szerinti célkitűzések szempontjából a bázisok hozzáadásával képezett sók egyenértékűek a szabad savakkal.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók rák (például leukémia és tüdő-, emlő-, prosztata és bőrrák, például melanoma) és egyéb proliferatív betegségek, egyebek mellett például psoriasis, HSV, HIV, restenosis és atherosclerosis kezelésére. Egy találmány szerinti vegyületnek a rák kezelésére történő felhasználásához egy rákos betegnek beadjuk egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó, gyógyászatilag elfogadható kompozíció gyógyászatilag hatásos mennyiségét.

Egy további találmány szerinti megoldás vascularis simaizomsejtek proliferációja által okozott betegségekben szenvedő alanyok kezelési eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek hatékonyan gátolják a vascularis simaizomsejtek proliferációját és migrációját. A vascularis simaizomsejtek proliferációjának és/vagy migrációjának gátlására irányuló eljárás során egy ilyen kezelést igénylő alanynak beadjuk egy (la), (Ib) , (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét .

A találmány szerinti vegyületek formálását és beadását a legkülönfélébb orális és parenteralis dózisformákban, egyebek mellett például transdermalis és rectalis úton végezhetjük el. Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi dózisformákban hatóanyagként egy (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyület vagy az (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületnek egy megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sója vagy szolvátja lehet jelen.

A jelen találmánynak egy további tárgyát az olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy gyógyászatilag elfogadha tó hordozóval, hígítóval vagy vivőanyaggal együtt egy (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy folyadék halmazállapotúak lehetnek. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak — egyebek mellett — például a porok, a tabletták, a pirulák, a kapszulák, az ostyák, a kúpok, valamint a diszpergálható granulátumok. A szilárd hordozóanyag egy vagy több olyan anyagból állhat, amely egyúttal hígítószerként, ízesítőanyagként, kötőanyagként, a tabletta szétesését elősegítő szerként vagy kapszulázóanyagként is funkcionálhat .

A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, például talkum vagy keményítő, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal alkot keveréket.

A tablettákban a hatóanyag egy olyan hordozóanyaggal van összekeverve, amely hordozóanyag rendelkezik azokkal a kötőtulajdonságokkal, amelyek a kívánt forma és méret kialakításához szükségesek.

A találmány szerinti készítmények a hatóanyagot előnyösen körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok között megemlíthetők például a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és más, ezekhez hasonló anyagok. Az egyik előnyös orális készítményformát a kapszulák alkotják, amelyek magukban foglalják a hatóanyagnak egy kapszulázóanyaggal mint hordozóval készült formáját is. Az ennek megfelelő kapszulában a hatóanyag önmagában vagy más hordozóanyagokkal együtt a kapszulázóanyaggal (hordozóanyaggal) van körülvéve. Hasonlóképpen ebbe a körbe tartoznak az ostyák és a gyógycukorkák is. A tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyákat és gyógycukorkákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatjuk fel.

A kúpok előállításához először megolvasztunk egy alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsavgliceridek keverékét vagy kakaóvajat, majd a hatóanyagot keverés közben ebben az olvadékban a teljes homogenitás eléréséig diszpergáljuk. Ezt követően a homogén olbadékkeveréket szokásos méretű formákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.

A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatokat. A parenteralis injekciók céljára szolgáló folyékony készítményeket vizes polietilénglikol-oldatban, izotóniás vizes nátrium-klorid-oldatban, 5-tömeg%-os vizes glükózoldatban stb. történő oldással formálhatjuk.

Az orális beadás céljaira szolgáló vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben oldjuk, majd kívánság szerint alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és sűrítőszereket adunk az oldathoz .

Az orális beadás céljaira szolgáló vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben szuszpendáljuk valamely szuszpendálószer, azaz olyan viszkózus anyag jelenlétében, amilyenek például a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, jól ismert szuszpendálószerek.

Ugyancsak ebbe a körbe tartoznak azok a szilárd formájú készítmények is, amelyek röviddel a felhasználás előtt alakítunk át orális beadásra alkalmas folyadékformájú készítményekké. Az ilyen kompozíciók a hatóanyag mellett színezőanyagokat, ízesítőszereket, stabilizátorokat, puffereket, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, szolubilizálószereket stb. is tartalmazhatnak. A késleltetett, illetve elnyújtott hatású dózisformák előállításához viaszokat, polimereket stb. is felhasználhatunk. A hatóanyag hoszszú időn keresztüli egyenletes eloszlásának biztosításához ozmotikus pumpákat is felhasználhatunk.

A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában vannak. Ebben a formában a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózis forma lehet egy olyan csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő porok formájában. Az egységdózis forma lehet önmagában egy kapszula, tabletta, ostya vagy gyógycukorka, illetve ezeknek egy megfelelő darabszámú mennyiségét tartalmazó csomagolt forma.

Egy (la)_t (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletü vegyület terápiásán hatásos mennyisége naponként általában körülbelül 1 mg/testtömeg-kg és körülbelül 100 mg/testtömeg-kg közötti érté kű. Felnőttek esetén a jellegzetes napi dózis körülbelül 50 mg és körülbelül 800 mg közötti értékű. Az egységdózis formában lévő hatóanyag-mennyiség az adott alkalmazásnak és a hatóanyag erősségének megfelelően változtatható. Az egységdózisok körülbelül 0,1 mg és körülbelül 500,0 mg, előnyösen körülbelül 0,5 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti készítmények kívánt esetben más, kompatíbilis terápiás hatóanyagokat is tartalmazhatnak. Az (la), (Ib), (Ic) vagy (Id) általános képletü vegyülettel végzett kezelésre szoruló alanynak naponként körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti értékű dózist adunk be; ezt a dózist beadhatjuk egyszerre, illetve egy 24 órás periódus alatt több részletben.

A találmány szerinti vegyületek hozzá tudnak kötődni a protein-kinázokhoz, például a cdk-khoz, a Wee 1-hez, a PDGFrhez, az FGFr-hez, a c-src-hez és az EGFr-FL-hez, és ezáltal gátolni képesek az említett protein-kinázok aktivitását. A cdk-k ciklinekkel komplexeket képeznek, és ezek a komplexek foszforilálják azokat a kulcsfontosságú proteineket, amelyek a sejtcikluson keresztül a sejtek progresszióját szabályozzák [Meijer, L., Progress in Cell Cycle Research, 1, 351-363 (1995)]. A találmány szerinti vegyületek ezt a foszforilációt gátolják, és így antiproliferatív hatóanyagokként felhasználhatók a rák és/vagy a restenosis és más proliferatív betegségek kezelésére.

A cdk-kkal és egyéb kinázokkal szembeni inhibitor aktivitásuknak köszönhetően a találmány szerinti vegyületek segítséget nyújtanak az említett kinázok hatásmechanizmusának in vivo és in vitro kutatásához is.

A találmány szerinti pteridineket számos, a szerves kémia területén jártas szakember által szokásosan alkalmazott eljárással előállíthatjuk. A találmány szerinti vegyületek egyik jellemző előállítási eljárását az I. reakcióvázlat mutatja be. Az alábbi reakcióvázlatokon ugyan konkrét molekulaszerkezetek szerepelnek, az ezen a területen jártas szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a reaktív funkciós csoportoknak a szerves kémia jól ismert módszereivel végzett megfelelő védésével, illetve a védőcsoportok hasonló eltávolításával az eljárások széles körben alkalmazhatók az analóg pteridinek és intermediereik előállítására. Például a nemkívánt mellékreakciók megelőzése érdekében szükség van arra, hogy a molekula egyéb helyein lévő hidroxicsoportokat kémiai reakciók útján éterekké vagy észterekké alakítsuk. A szabad hidroxicsoportok visszaállításához a hidroxi-védőcsoportok egyszerűen eltávolíthatók. Hasonló módon képezhetünk megfelelő származékokat az amino- és a karboxicsoportokból is annak érdekében, hogy elkerüljük a nemkívánt mellékreakciókat. Jellegzetes védőcsoportokat, valamint ezek kapcsolására, illetve lehasítására szolgáló eljárásokat ismertet^ne^ egyebek mellett — például a következő szakkönyvekben: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (2nd Ed, 1991); valamint McOmie, Protective Groups in Organic Synthesis, Plenum Press, New York (1973) .

I. reakcióvázlat

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy amint azt az alábbi előállítási példák mutatják — a találmány szerinti vegyületek előállításához változtathatjuk a kiindulási vegyületeket, illetve az eljárás során további lépé seket alkalmazhatunk.

Az I. reakcióvázlat szerint 2,4-diklór-5-nitro-pirimidint csökkentett hőmérsékleten egy megfelelő aminnal reagáltatva a megfelelő 4-amino-pirimidint állítjuk elő. A 2-klór-5-nitro-4-(szubsztituált amino)-pirimidint környezeti hőmérsékleten egy 2

R NH2 altalános képletű másik aminnal reagáltatva egy 5-nitro

2,4 diamino-pirimidint nyerünk. A nitrocsoportot ezt követően hidrogénezéssel redukáljuk, majd az képződő 2,4,5-triamino-pirimidin származékot emelt hőmérsékleten, azaz körülbelül 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban a megfelelő piruváttal vagy oxaláttal reagáltatva a kívánt pteridin-7onná vagy pteridin-6,7-dionná ciklizáljuk. Az I. reakcióvázlatban szereplő R^ egy oxalát- vagy piruvátészter-képző csoportot, jellemzően egy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, például etilcsoportot jelent.

Egy másik megoldás értelmében a (IVd) általános képletű vegyületeket a II. reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. Egy 2,4,5-trihalogén-pirimidint egymást követően megfelelően szubsztituált aminokkal reagáltatva egy 5,6-diamino-pirimidint állítunk elő. A vegyületet (bróm-acetil) -kloriddal végzett reakcióval ciklizálva egy 2-halogén-pteridint nyerünk. A 2-halogén-pteridint egy megfelelően szubsztituált aril-aminnal, például anilinnel reagáltatva az előnyös találmány szerinti vegyületek körébe tartozó származékokat állítunk elő.

ΣΙ. reakcióvázlat

Azok az (la)-(le) általános képletű vegyületek, amelyek képletében W jelentése kénatom, szulfinil- vagy szuflonilcso— port, egyrészt biológiailag aktív származékok, másrészt különösen hasznos intermedierek az olyan vegyületek előállításához, amelyek képletében W jelentése iminocsoport. Például a III. reakcióvázlaton látható, hogy egy 2-(alkil-tio)-4,5-dihalogén-pi— rimidin lehet a II. reakcióvázlat kiindulási vegyületet. A pteridingyűrű kialakításához alkalmazott szokásos ciklizálást követően a 2-(alkil-tio)-csoportot például 3-klór-perbenzoesavval oxidálhatjuk, és egy szulfoxidot (n értéke 1) vagy egy szulfont (n értéke 2) állíthatunk elő. A szulfoxidot vagy szulfont ezt követően egy aminnal, például egy aril-NH2 általános képletű aril-aminnal reagáltatva könnyen helyettesíthetjük. A 2-(aril-amino)-csoportnak egy alkil-S(O)_n- általános képletű cső porttal történő helyettesítésével előállítható jellemző vegyületek az 1. táblázatban láthatók.

III. reakcióvázlat

oxidáció

Az (Ic) általános képletű pteridin-karbamidokat egy 4,5—diamino-pirimidinből könnyen előállítható 7-amino-pteridin acilezésével egyszerűen előállíthatjuk. Az eljárást az alábbi IV. reakcióvázlat mutatja be.

IV. reakcióvázlat

A IV. reakcióvázlat értelmében 2,4-diklór-5-nitro-pirimidint ammóniával reagálhatva 4-amino-2-klór-5-nitro-pirimidint állítunk elő. A nitrocsoportot a III. reakcióvázlat szerinti megoldáshoz hasonlóan katalizátor, például palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagálhatva redukáljuk, és így a 2-klór-4,5-diamino-pirimidint nyerjük. A pteridinné történő ciklizálást úgy hatjuk végre, hogy a 4,5-diamino-pirimidint egy alkalmas reagenssel, például egy R⁶COCN általános képletű keto

-nitrillel reagáltatjuk, amelynek eredményeként a megfelelő 2klór-7-amino-pteridint állítjuk elő. A 2-klór-szubsztituens egy aminnal, például egy aril-aminnal könnyen helyettesíthető, és így a megfelelő 2-(szubsztituált)-7-amino-pteridint nyerjük. Ez a vegyület igen jó intermedier, mivel például egy acil-halogeniddel vagy előnyösen egy izocianáttal könnyen acilezhető, és így a találmány szerinti karbamid nyerhető. A karbamidot izolálhatjuk és szokásos módszerekkel, például kromatografálással, kristályosítással stb. tisztíthatjuk.

Az alábbiakban részletes példákkal illusztráljuk a találmányt. A példákban ismertetett konkrét eljárások és vegyületek nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét. A kiindulási vegyületek és a különböző intermedierek kereskedelemben beszerezhető termékek, kereskedelemben beszerezhető szerves vegyületekből, illetve ismert eljárásokkal előállítható származékok.

1. PÉLDA

2-Halogén-4- (szubsztituált amino) -S-nitro-piriTn-i d-i nek előállítása

- 2-Klór-4-(metil-amino)-5-nitro-pirimidin

5,82 g (30 mmol) 2,4-diklór-5-nitro-pirimidin [N. Whittaker, J. Chem. Soc. , 1565-1570 (1951)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 4,66 g (60 mmol) 40 tömeg%-os vizes me— til-amin-oldat 20 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket további 10 percen keresztül -78 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 8:92 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 86 %-os kitermeléssel 4,87 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 86-87 °C (hexán); {irodalmi olvadáspont: 90-91 °C [G. B. Barlin, J. Chem. Soc. (B), 954-958 (1967)]}.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 9,05 (s, 1 Η, H-6) , 8,40 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 3,23 (d, J = 5,1 Hz, 3 H, CH₃). 1 3

C-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 164,25 (s, C-2), 156,89 (d, C-6), 156,10 (s, C-4), 126,80 (s, C-5), 28,28 (q, CH₃).

Folytatva az oldószeres elúciót 8,5 %-os kitermeléssel 0,48 g 4-klór-2-(metil-amino)-5-nitro-pirimidint izoláltunk. Olvadáspont: 167-169 °C; {irodalmi olvadáspont: 172-173 °C [G. B. Barlin, J. Chem. Soc. (B) , 954-958 (1967)]}.

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) (körülbelül 1:1 arányban két konformer): 9,12 és 9,03 (2 s, 1 Η, H-6), 8,97 (széles, 1 H, D₂Oval deuterálható, NH) , 2,92 és 2,90 (2d, J = 4,7 Hz, 3 H, CH₃) .

. 2—Klór—4— (ciklopentil-amino) —5—ni-tra—piri mi rii n

5,82 g (30 mmol) 2,4-diklór-5-nitro-pirimidin [N. Whittaker, J. Chem. Soc., 1565-1570 (1951)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 5,11 g (60 mmol) ciklopentil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket további 10 percen keresztül -78 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 85 %-os kitermeléssel 6,20 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 80-81,5 °C (hexán). 1

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 9,03 (s, 1 Η, H-6) , 8,38 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 4,60 (szextett, J = 7,0 Hz, 1 H, ciklopentil CH), 2,21-2,13 (m, 2 H, ciklopentil) , 1,85-1,68 (m, 4 H, ciklopentil), 1,62-1,54 (m, 2 H, ciklopentil). 1

C-NMR (CDC1₃) Ö (ppm): 164,15 (s, C-2), 157,08 (d, C-6), 154,96 (s, C-4), 126,43 (s, C-5), 53,23 (d, CH), 32,99 (t, CH₂) , 23, 69 (t, CH₂) .

Elementáranalízis C9HHCIN4O2 összegképletre: számított (%): C 44,55; H 4,57; N 23,09; talált (%): C 44,80; H 4,54; N 22,90.

Folytatva az oldószeres elúciót 7,4 %-os kitermeléssel 0,54 g 4-klór-2-(ciklopentil-amin)-5-nitro-pirimidint izoláltunk. Olvadáspont: 149-153 °C (hexán).

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm) (körülbelül 1:1 arányban két konformer): 9,07 és 8,96 (2 s, 1 Η, H-6), 6,11 és 5,97 (2 br, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 4,38 (szextett, J = 7,0 Hz, 1 H, ciklopentil CH), 2,17-2,05 (m, 2 H, ciklopentil), 1,81-1,64 (m, 4 H, ciklopentil), 1,56-1,47 (m, 2 H, ciklopentil).

Ί

C-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 160,81 és 160, 84 (2 s, C-4), 158,08 és 157,39 (2 d, C-6) , 155,89 és 154, 94 (2 s, C-2), 132,71 és 132,75 (2 s, C-5), 53,84 és 53,79 (2 d, CH), 32,96 és 32,91 (2 t, CH₂), 23,61 és 23,54 (2 t, CH₂) .

HREIMS C9HhC1N4O₂ összegképletre:

számított: 242,0571/244,0541;

talált: 242,0574/244,0547.

. 2—Klór—4— (etil-amino) — 5—n-i -h-ro—pí -rí mi H-i n

5,82 g (30 mmol) 2,4-diklór-5-nitro-pirimidin [N. Whittaker, J. Chem. Soc., 1565-1570 (1951)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtöttük, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 3,87 g (60 mmol) 70 tömeg%-os vizes etil-amin-oldat 20 ml izopropil—alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket további 15 percen keresztül -78 °C-on kevertettük, ezt követően szobahőmérsékletre melegítettük, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd eltávolítót tűk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 8:92 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 81 %-os kitermeléssel 4,90 g cimvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 64-66 °C (hexán).

^XH-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 9,04 (s, 1 Η, H-6), 8,38 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH), 3,72 (qd, J = 7,2, 5,3 Hz, 2 H, CH₂), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3 H, CH₃) .

¹³C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 164,24 (s, C-2), 157,05 (d, C-6) , 155,40 (s, C-4), 126,50 (s, C-5), 36,58 (t, CH₂), 14,20 (g, CH₃) .

Elementáranalizis Cg^ClN.^ összegképletre:

számított (%) : C 35,57; H 3,48; N 27,65;

talált (%): C 35,52; H 3,22; N 27,57.

Az oldószeres elúciót 1:9 térfogatarányú térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel folytatva 7 %-os kitermeléssel 0,43 g 4-klór-2-(etil-amino)-5-nitro-pirimidint izoláltunk. Olvadáspont: 122-123 °C (izopropil-alkohol).

³H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm) (körülbelül 1:1 arányban két konformer) : 9,10 és 9,02 (2 s, 1 Η, H-6), 9,05 (m, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 3,46-3,35 (m, 2 H, CH₂), 1,16 és 1,15 (2 t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₃) . 13

C-NMR (CDCI3) δ (ppm) (körülbelül 1:1 arányban két konformer): 160,77 és 160,71 (2 s, C-4), 158,47 és 157,95 (2 d, C-6), 154,44 és 153, 67 (2 s, C-2), 131,45 (s, C-5), 36, 34 és 36,17 (2 t, CH₂), 13,94 és 13,86 (2 q, CH₃) .

Elementáranalizis C5H7CIN4O2 összegképletre:

számított (%): C 35,57; H 3,48; N 27,65;

talált (%): C 35,46; H 3,30; N 27,43.

2. PÉLDA

2-(Szubsztituált amino)-4-(szubsztituált amino)-5-ni~tro-pirimidinek előállítása

1. 4- (Metil-amino) -2- (4-morfolino-anilino) -5-nitro-pirimidin

0, 943 g (5 mmol) 2-klór-4-(metil-amino)-5-nitro-pirimidin 25 ml tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtuk 1,96 g (11 mmol) 4-(4-amino-fenil)-morfolin 100 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül keverés közben 50 °C-on melegítettük, ezt követően meghígítottuk vízzel, a szilárd csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 98 %-os kitermeléssel 1,62 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 240-241 °C (etanol). η

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,24 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, ₂NH) , 8,93 (s, 1 Η, H-6), 8,87 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, ⁴NH), 7,71 (széles d, J = 8,1 Hz, 2 Η, H-2',6'), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,73 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O), 3,07 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N), 3 ,04 (d, J = 4,7 Hz, 3 H, CH₃N).

Elementáranalízis CisHigNgOs összegképletre:

számított (%): C 54,54; H 5,49; N 25,44;

talált (%): C 54,81; H 5,63; N 25,59.

. 2-{4- [2- (Dietil-amino) -etoxi] -anilino}-4- (metil-amino) -5-nitro-pirimidin

1,89 g (10 mmol) 2-klór-4-(metil-amino)-5-nitro-pirimidin 100 ml tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 2,48 g (12 mmol) 4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-anilin 100 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd a csapadékot kiszűrtük, izopropil-alkohollal mostuk, végül pedig feloldottuk vízben. Az oldatot Celite® rétegen szűrtük, majd a vizes szűrletet ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk. A képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk, amelynek eredményeként 80 %-os kitermeléssel 2,88 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 163-164 °C (etanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,27 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, 2NH), 8,94 (s, 1 Η, H-6), 8,87 (széles, 1 H, D2O-val deuterálható, ⁴NH), 7,73 (széles d, J = 6,9 Hz, 2 Η, H-2',5'), b, 92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,99 (t, J = 6,1 Hz, 2 H, CH2O), 3,04 (d, J = 4,0 Hz, 3 H, CH₃N), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N) , 2, 54 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N) , 0,97 (t, J = 7,1

Hz, 6 H, CH₃).

Elementáranalizis Ci7H₂4NgO3 összegképletre:

számított (%): C 56,65; H 6,71; N 23,32;

talált (%) : C 56,77; H 6,52; N 23,57.

3. 2-{4- [ (Dietil-amino) -karbonil] -anilino)-4- (metil-amino) -5-

-nitro-pirimidin

0, 943 g (5 mmol) 2-klór-4-(metil-amino)-5-nitro-pirimidin 25 ml tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtuk 2,11 g (11 mmol) N, 7J-dietil-4-amino-benzamid 100 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően meghígítottuk vízzel, a szilárd csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 87 %-os kitermeléssel 1,50 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 213-215 °C (etanol).

(DMSO-dg) δ (ppm): 10,49 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, ₂NH)· 8,99 (s, 1 Η, H-6), 8,90 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 7,88 (széles d, J = 7,6 Hz, 2 H, H-2’,6'), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,34 (m, 4 H, CH₂) , 3,07 (d, J = 4,7 Hz, 3 H, CH₃N), 1,10 (széles, 6 H, CH₃).

Elementáranalizis CigH₂₀NgO₃ összegképletre:

számított (%) : C 55,88; H 5,85; N 24,40;

talált (%) :

C 55,85; H 5,54; N 24,50.

. 4- (Cxklopentil-amxno) -2- (4-morfolxno-anxlxno) -5-nitro-pirimidin

1,21 g (5 mmol) 2-klór-4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtuk 1,96 g (11 mmol) 4-(4-amino-fenil)-morfolin 100 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően meghígítottuk vízzel, a szilárd csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 100 %-os kitermeléssel 1,77 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 211-213 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,30 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, 2NH) , 8,94 (s, 1 Η, H-6) , 8,52 (széles d, J = 6,5 Hz, 1 H, D20-val deuterálható, ⁴NH) , 7,69 (széles d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-3',5') , 4,44 (m, 1 H, ciklopentil CH), 3,73 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH2O), 3,07 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N), 2,09-2,01 (m, 2 H, ciklopentil), 1,77-1,57 (m, 6 H, ciklopentil).

Elementáranalízis C19H24N6O3 összegképletre:

számított (%): C 59,36; H 6,29; N 21,86;

talált (%): C 59,43; H 6,12; N 21,73.

. 4- (Ciklopentil-amino) -2- [4- (4-metil-l-piperazinil) -anilino]-5-nitro-pirimidin

0,97 g (4 mmol) 2-klór-4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 0,91 g (4,8 mmol) 1-(4-amino-fenil)—4-metil-piperazin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakciókeveréket hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, ezt követően ecetsavval megsavanyítottuk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk vízben, az oldatot etil-acetáttal mostuk, a vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk, majd a terméket etil-acetátba extraháltuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 77 %-os kitermeléssel 1,15 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 204-206 °C (metanol) .

^H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,26 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH) , 8,94 (s, 1 Η, H-6) , 8,51 (széles d, J =6,3

Hz, 1 H, D₂0-val deuterálható, ⁴NH), 7,67 (széles d, J =8,2

Hz, 2 H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,45(m,

H, ciklopentil CH), 3,10 (széles t, J = 4, 8 Hz, 4 H, CH₂N), 2,44 (széles t, J = 4,9 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,22 (s, 3 H, CH₃) , 2,09-2,00 (m, 2 H, ciklopentil), 1,78-1,56 (m, 6 H, ciklopentil) .

Elementáranalízis C20H27N7O2 összegképletre:

számított (%): C 60,44; H 6,85; N 24,67;

talált (%) : C 60,36; H 6,82; N 24,58.

Az etil-acetátos oldatból az oldószert lepárolva egy szilárd anyagot nyertünk, amit 4-(ciklopentil-amino)-2-[4-{ 4-[4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-2-pirimidinil]-1-piperazinil} -anilino]-5-nitro-pirimidinként azonosítottunk. Olvadáspont: 244-246,5 °C (etil-acetát).

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,01 és 9,00 (2 s, 2 H, H-6,6), 8,53 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, NH), 8,40 (széles d, J = 6,6 Hz, 1 H, D2Ű-val deuterálható, NH) , 7,89 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, 2NH) , 7,57 (széles, 2 Η, H-2',6'), 6,97 (d, J ⁼ θ,Ο Hz, 2 H, H-3’,5'), 4,54-4,42 (m, 2 H, ciklopentil CH), 4,18-4,06 (m, 4 H, CH2N), 3,25 (széles, 4 H, CH₂N), 2,15-2,07 (m, 4 H, ciklopentil), 1,85-1,54 (m, 12 H, ciklopentil).

Elementáranalízis C2gH35NnO4 összegképletre:

számított (%): C 57,03; H 5,98; N 26,13;

talált (%): C 56,57; H 5,88; N 25,76.

6. 4- (Ciklopentil-amino) -2- [ (4-piridil) -amino] -5-nitro-

-pirimidin

0,64 g (3 mmol) 2-klór-4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidin, 0,62 g (6,6 mmol) 4-amino-piridin és 5 ml dimetil-szulfoxid keverékét 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertet67 tűk. Ezt követően az oldatot meghígítottuk vízzel, majd ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. 44 %-os kitermeléssel

0,41 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 219-221 °C (etanol) .

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,66 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, ₂NH) , 9,04 (s, 1 Η, H-6) , 8,53 (széles d, J = 6,9 Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH) , 8,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H, H-2’,6'), 7,79 (széles d, J = 6,3 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,53 (szextett, J = 6,4 Hz, 1 H, ciklopentil CH), 2,13-2,02 (m, 2 H, ciklopentil), 1,80-1,60 (m, 6 H, ciklopentil).

Elementáranalízis Οΐ4ΗιθΝθΟ₂ összegképletre:

számított (%): C 55,99; H 5,37; N 27,98;

talált (%): C 55,95; H 5,56; N 27,89.

. 2-{4- [2-(Dietil-amino) -etoxi] -anilino}-4- (etil-amino) -5-

-nitro-pir imidin

1,013 g (5 mmol) 2-klór-4-(etil-amino)-5-nitro-pirimidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtuk 2,48 g (12 mmol) 4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-anilin 50 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. Ezt követően a reakciókeveréket hagytuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk vizes ecetsavoldatban, majd az oldatot Celite® rétegen szűrtük. A vi zes szűrletet ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd a képződött csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 95 %-os kitermeléssel 1,65 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 134-136 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,24 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 8,95 (s, 1 Η, H-6), 8,88 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 7,17 (széles d, J = 7,2 Hz, 2 Η, H-2',6’), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-3' , 5' ) , 3,99 (t, J = 6,2 Hz, 2 H,

CH₂O), 3,57 (széles q, J = 7,1 Hz, 2 H, CH₂N), 2,75 (t, J = 6,2

Hz, 2 H, CH₂N), 2,54 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N) , 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH₃), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalízis C₃8H₂gNgO₃ összegképletre:

számított (%): C 57,74; H 7,00; N 22,44;

talált (%): C 57,87; H 7,24; N 22,52.

8. 4-(Etil-amino)-2-[(4-piridil)-amino]-5-nitro-pirimidin

1,013 g (5 mmol) 2-klór-4-(etil-amino)-5-nitro-pirimidin 25 ml dimetil-szulfoxiddal készített szobahőmérsékletű oldatához hozzáadtunk 1,04 g (11 mmol) 4-amino-piridint. Az így nyert oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk vízzel és vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítettük. Ennek eredményeként 55 %-os kitermeléssel 0,72 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 235-236 °C (metanol).

'H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,60 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, ₂NH), 9,03 (s, 1 Η, H-6), 8,96 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2 Η, H-2',6'), 7,78 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,64 (széles q, J = 7,1 Hz, 2 H, CH₂N), 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3 H, CH₃).

Elementáranalízis ΟιχΗ₁₂ΝθΟ₂ összegképletre:

számított (%): C 50,77; H 4,65; N 32,29;

talált (%): C 50,59; H 4,61; N 32,27.

9. 2-{4-[4-( terc-Butoxi-karbonil) -1-piperazinil] -anilino} -4-

-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidin

0,73 g (3 mmol) 2-klór-4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirímidin és 0,49 g (4 mmol) N, N-dimetil-anilin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtuk 0,94 g (3,4 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-amino-fenil)-piperazin 20 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. Az így nyert reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyítottuk, majd a keveréket meghígítottuk vízzel, amelynek eredményeként 94 %os kitermeléssel 1,37 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 194-196 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,28 (széles, 1 Η, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 8,94 (s, 1 Η, H-6), 8,51 (széles d, J = 6,4 Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 7,69 (széles d, J = 7,9

Hz, 2 Η, H-2',6'), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-3' , 5' ) , 4,44 (m, 1 H, ciklopentil CH) , 3,45 (széles t, J = 5,0 Hz, 4 H, CH₂N) , 3,06 (széles t, J = 5,0 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,10-1,98 (m, 2 H, ciklopentil), 1,78-1,57 (m, 6 H, ciklopentil), 1,42 (s, 9 H, CH3).

Elementáranalizis C24H33N7O4 összegképletre:

számított (%) : C 59,61; H 6,88; N 20,28;

talált (%) : C 59,63; H 7,17; N 20,42.

- 2-{4- [4- (terc-Butoxi-karbonil) -1-pirrolidinil] -anilino}-4- (ciklopentil-amino) -5-nitro-pirimidin t-BuO.

O

0,41 g (1,69 mmol) 2-klór-4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidin és 0,25 g (2 mmol) N, A7-dimetil-anilin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadtuk 0,47 g (1,69 mmol) 3-(terc-butoxi-karbonil)-1-(4-amino-fenil)-pirrolidin 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. Az így nyert reakciókeveréket 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyítottuk, majd a keveréket meghígítottuk vízzel, amelynek eredményeként 100 %-os kitermeléssel 0,82 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 186-189 °C (metanol).

^H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,19 (széles, 1 H, D₂0-val deu71 terálható, ₂NH), 8,91 (s, 1 Η, H-6) , 8,50 (széles d, J =6,8

Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH) , 7,61 (széles d, J =8,8

Hz, 2 H, H-2',6'), 7,17 (széles d, J = 6, 5 Hz, 1 H, D₂O-valdeΟ H uteralható, ^ö NH) , 6,50 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-3' , 5'), 4,43 (m, 1 H, ciklopentil CHN) , 4,13 (m, 1 H, pirrolidinil CHN) , 3,45 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3,34 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3,22 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3,02 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 2,14 (m, 1 H, pirrolidinil), 2,09-1, 99 (m, 2 H, ciklopentil), 1,88 (m, 1 H, pirrolidinil), 1,77-1,56 (m, 6 H, ciklopentil), 1,40 (s, 9 H, CH₃).

Elementáranalizis ^4^3^04 összegképletre:

számított (%): C 59,61; H 6,88; N 20,28;

talált (%): C 59,90; H 6,80; N 20,02.

3. PÉLDA

2- (Szubsztituált amino) -4— (szubsztituált amino) —5—»»·» no—

-pirimidinek előállítása

1. 5—Amino-4- (metil-amino) -2- (4-morfolino-anilino) -pirimidin

4- (Metil-amino) -2- (4-morfolino-anilino) -5-nitro-pirimidint [2(1). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

'’H-NMR (DMSO-άθ) δ (ppm): 8,22 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-2',6' ) , 7,33 (s, 1 Η, H-6) , 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2 Η, H = 3',5'), 6,37 (q, J = 4,6 Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 3,92 (széles, 2 H, D₂O-val deuterálható, NH₂) , 3,72 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 2,97 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N), 2,89 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, CH₃) .

. 5-Amino-2-{4- [2- (dietil-amino) -etoxi] -anilino} -4- (metil-

- amino) -pirimidin

2-{4-[2-(Dietil-amino)-etoxi]-anilino}-4- (metil-amino)-5-nitro-pirimidint [2(2). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként olaj formájában nyertük a cimvegyületet.

H—NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 8,26 (széles, 1 H, D₂O-val deu— 2 teralható, NH) , 7,62 (d, J= 9,0 Hz, 2 Η, H-2',6'), 7,33 (s, 1 Η, H-6), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 2 Η, H-3' , 5' ) , 6,38 (q, J = 4,6 Hz, 1 H, D₂0-val deuterálható, ⁴NH) , 3,94-3,90 (m, 4 H, CH₂O és NH₂), 2,89 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, CH₃N) , 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N), 2,53 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, CH₃).

. 5-Amino-2-{4- [ (dietil-amino) -karbonil] -anilino}-4- (metil- amino) -pirimidin

2-{4-[(Dietil-amino)-karbonil]-anilino}-4-(metil-amino)-5-nitro-pirimidint [2(3). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 8,76 (széles, 1 Η, D2O-val deuterálható, 2NH) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2 Η, H-2',6'), 7,39 (s, 1 Η, H-6), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3',5’), 6,48 (q, J = 4,6 Hz, 1 H, D2O-val deuterálható, ⁴NH), 4,08 (széles, 2 H, D2O-val deuterálható, NH₂), 3,34 (m, 4 H, CH₂) , 2,92 (d, J = 4,5 Hz, 3 H, CH₃N), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, CH₃) .

. 5-Amino-4- (ciklopentil-amino) -2- (4-mórfolino-anilino) -pirimidin

Η H

4-(Ciklopentil-amino)-2-(4-morfolino-anilino)-5-nitro-pirimidint [2(4). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8,18 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, ₂NH), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-2',6’), 7,33 (s, 1

Η, Η-6), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2 Η, H-3',5'), 6,09 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, D2O-val deuterálható, ⁴NH) , 4,33 (szextett, J = 6,7 Hz, 1 H, ciklopentil CH), 4,30 és 4,03 (2 br, 2 H, D₂0-val deuterálható, NH₂), 3,72 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 2,97 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N), 2,04-1,95 (m, 2 H, ciklopentil), 1,76-1,65 (m, 2 H, ciklopentil), 1,62-1,45 (m, 4 H, ciklopentil) .

5. 5-Amino-4-(ciklopentil-amino)-2-[4-(4-metil-l-

-piperazinil)-anilino] -pirimidin

(Ciklopentil-amino)-2-[4-(4-metil-1-piperazinil)-anilino] -5-nitro-pirimidint [2(5). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 212 C-nál bomlik (diizopropil-éter/metilén-diklorid) .

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 8,14 (széles, 1 H, D₂0-val deu, o teralható, NH), 7,57 (d, J= 9,0 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,32 (s, 1 Η, H-6) , 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5'), 6,08 (d, J = 6,7

Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH) , 4,32 (szextett, J = 6,7

Hz, 1 H, ciklopentil CH), 4,01 (széles, 2 H, D₂O-val deuterálható, NH₂), 2,99 (széles t, J = 4, 7 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,43 (széles t, J = 4, 7 Hz, 4 H, CH₂N), 2,21 (s, 3 H, CH₃ ), 2,0575

1,95 (m, 2 H, ciklopentil), 1,76-1,45 (m, 6 H, ciklopentil). Elementáranalízis C20H29N7 · 0,5 H₂0 összegképletre: számított (%): C 63,89; H 7,91; N 26,08;

talált (%): C 64,24; H 7,90; N 25,71.

6. 5— Amino-4— (ciklopentil—amino) -2- [ (4-piridil) -amino] -

-pirimidin

4-(Ciklopentil-amino)-2- [ (4-piridil)-amino]-5-nitro-pirimidint [2(6). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,05 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 8,18 (d, J = 6,2 Hz, 2 Η, H-2',6'), 7,67 (d, J = 6,2 Hz, 2 H, H-3',5'), 7,40 (s, 1 Η, H-6), 6,30 (d, J = 6,6 Hz, 1 H, D₂0-val deuterálható, ⁴NH), 4,39-4,30 (m, 3 H, ciklopentil CH és NH2), 2,13-1,98 (m, 2 H, ciklopentil), 1,78-1,66 (m, 2 H, ciklopentil), 1,64-1,47 (m, 4 H, ciklopentil).

7. 5-Amino-2-{4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-anilino}-4-(etil-

-amino) -pirimidin

{4 [2 (Dietil-amino)-etoxi]—anilino}-4-(etil—amino)-576

-nitro-pirimidint [2(7). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként olaj formájában nyertük a cimvegyületet. 1

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 8,21 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 7,60 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 2 Η, H-2',6 ' ) , 7,35 (s, 1 H, H-6), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-3',5'), 6,28 (széles t, J = 5,1 Hz, 1 H, D₂0-val deuterálható, ⁴NH), 3,96 (m, 2 H, D₂0-val deuterálható, NH₂) , 3,93 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂O), 3,40 (széles q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂N) , 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N), 2,53 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH3), 0,97 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, CH₃).

. 5-Amino-4- (Etil-amino) -2- [ (4-piridil) -amino] -pírimi din

4- (Etil-amino) -2- [ (4-piridil) -amino] -5-nitro-pirimidint [2(8). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,05 (széles, 1 H, D2O-val deuterálható, 2NH), 8,19 (d, J= 6,3 Hz, 2 H, H-2',6' ) , 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 2 H, H-3',5'), 7,41 (s, 1 H, H-6), 6,49 (széles t, J =5,0 Hz, 1 H, D20-val deuterálható, ⁴NH), 3,44 (qd, J = 7,1, 5,3 Hz, 2 H, CH2N), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3 H, CH₃).

9.

5-Amino-2-{4— [4- (terc-butoxi-karbonil) -1-piperazinil] -anilino}-4— (cxklopentil-amino) -pirimidin

2—{4—[4—(terc-Butoxi-karbonil)-1-piperazinil]-anilino}-4- (ciklopentil-amino) -5-nitro-pirimidint [2(9). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a cimvegyületet.

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 8,18 (széles, 1 H, D20-val deuterálható, 2^NH) , 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,33 (s, 1 Η, H-6) , 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5'), 6,09 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, D2O-val deuterálható, ⁴NH) , 4,32 (szextett, J = 6,6 Hz, 1 H, ciklopentil CH) , 4,30 és 4,03 (2 széles, 2 H, D2O-val deuterálható, NH₂) , 3,44 (széles t, J = 4, 8 Hz, C H, CH₂N), 2,94 (széles t, J = 5,0 Hz, 4 H, CH₂N) , 2, 05-1, 95 (m, 2 H, ciklopentil), 1,77-1,65 (m, 2 H, ciklopentil), 1,63-1,45 (m, 4 H, ciklopentil), 1,42 (s, 9 H, CH₃) .

. 5-Amino-2-{4- [4- (terc-butoxi-karbonil) -1-pirrolidinil] ^-anüino} —4— (ciklopentil-amino) —ρ·ί rimidin

2-{4-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-1-pirrolidinil]-anilino } - 4-(ciklopentil-amino)-5-nitro-pirimidint [2(10). példa szerinti terméket] palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk, amelynek eredményeként szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 7,95 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, ₂NH) , 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2 Η, H-2',6' ) , 7,31 (s, 1 H-6), 7,13 (széles d, J = 6,7 Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, 3

NH) , 6,39 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5'), 6,03 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, D₂O-val deuterálható, ⁴NH), 4,31 (szextett, J = 6,7 Hz, 1 H, ciklopentil CHN) , 4,10 (m, 1 H, pirrolidinil CHN) , 3,95 és 3,92 (2 széles, 2 H, D₂0-val deuterálható, NH₂), 3,39 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3,26 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 3,15 (m, 1 H, pirrolidinil CHIC, 2,96 (m, 1 H, pirrolidinil CHN), 2,13 (m, 1 H, pirrolidinil), 2,04-1,95 (m, 2 H, ciklopentil), 1,84 (m, 1 H, pirrolidinil), 1,77-1,65 (m, 2 H, ciklopentil), 1,62-1,44 (m, 4 H, ciklopentil), 1,39 (s, 9 H, CH₃) .

4. PÉLDA Piruvátok előállítása Etil-2-(3,5-diklór-4-piridil)-2-oxo-acetát

ml (35 mmol) 1,5 M lítium-diizopropil-amid (LDA) és 30 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 4,44 g (30 mmol) 3,5-diklór-piridin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A keveréket 15 percen keresztül -78 °C-on kevertettük, ezt követően hozzáadtuk 6,13 g (42 mmol) dietil-oxalát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket lassan -20 °C-ra melegítettük. Vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót, ezt követően eltávolítottuk az oldószert, majd a maradékot etil-acetáttal feldolgoztuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú ^etil^-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 2,4 g mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) nyertük a címve— gyületet.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 8,59 (s, 2 H, H-2',6'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H, CH₃).

¹³C-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 182,35 (s, CO), 158,42 (s, CO₂), 147,75 (d, C-2',6'), 141,94 (s, C-4'), 128,64 (s, C-3',5’) ,

63,79 (t, CH₂), 13,84 (q, CH₃).

HREIMS CgH7Cl₂NO₃ összegképletre M⁺:

számított: 246,9803/248,9774;

talált: 246,9801/248,9786.

. Etil—2— (3,5—diklór—2,6—dimetoxi—4— piridil) —2—oxo—acetát

5/20 g (25 mmol) 3, 5-diklór-2,6-dimetoxi-piridin [J. Bratt, H. Suschitzky, J. Chem. Soc. Perkin I, 1689-1693 (1983)] 40 ml tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadtuk 20 ml (30 mmol) 1,5 M ütium-diizopropil-amid-oldat és 20 ml tetrahidrofurán elegyét. Az így nyert oldatot egy órán keresztül -78 °C-on keverhettük, majd hozzáadtunk 4,5 ml (33 mmol) dietil-oxalátot. A hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre emeltük, ezt követően vizes am— mónium-klorid-oldatot adtunk a reakciókeverékhez, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-aceúáttal extraháltuk, majd szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 78 %-os kitermeléssel 5,97 g címvegyületet nyertünk. Olvadáspont: 195-196 °C (hexán).

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂), 4,04 (s, 6 H, CH3O), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH₃) .

¹³C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 183, 02 (s, CO), 158,50 (s, CO₂), 156,27 (s, C-2',6'), 145,99 (s, C-4'), 104,90 (s, C-3',5'),

63,51 (t, CH₂), 54,83 (q, CH₃O), 13,84 (q, CH3).

Elementáranalízis C^H^C1₂NO5 összegképletre:

számított (%) : C 42,88; H 3,60; N 4,50;

talált (%): C 42,99; H 3,46; N 4,55.

. Etil-2- (3,5-dibróm-4-piridil) -2-oxo-acetát

O Cl

4,74 g (20 mmol) 3,5-dibróm-piridint ismert eljárással [Y. G. Gu, E. K. Bayburt, Tetrahedron Letters, 37, 2565-2568 (1996)] lítiáltunk, majd a lítiumszármazékot dietil-oxaláttal reagáltattuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:5 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 67 %-os kitermeléssel 4,53 g címvegyületet nyertünk.

¹H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 8,72 (s, 2 H, H-2',6'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂), 15 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH3). 13

C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 183, 38 (s, CO), 157,66 (s, CO₂) , 150,23 (d, C-2', 6'), 145, 93 (s, C-4'), 116,84 (s, C-3',5') ,

63,78 (t, CH₂), 13,82 (q, CH₃) .

HREIMS CgH7Br₂NO3 összegképletre:

M⁺; 334,87 93/336, 8772/33 8,8752;

mért: 334,8803/336,8771/338,8754.

4. Etil—2- (3,5—dimetoxi-fenil) —2—oxo-acetát

OMe

5,28 g (20 iranol) l-jód-3, 5-dimetoxi-benzol [W. Riedhl, F. Imhof, Justus Liebigs Ann. Chem., 597, 153-157 (1955)] 100 ml tetrahidrofuránnal készített és —78 °C-ra hűtött oldatához hozzáadtunk előbb 12,3 ml (21 mmol) 1,7 M pentános terc-butil-lítium-oldatot, majd 5 perccel később 4,4 g (30 mmol) dietil-oxalátot. Miután a reakciókeveréket -20 °C-ra melegítettük, a reak ciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítottuk, majd a maradék etil-acetátos felodlgozása után a nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Olaj formájában és 3,38 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

H-NMR (CDC1₃) δ (ppm): 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η, H-4'), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H, CH₂), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH₃) .

¹³C-NMR (CDCI3) δ (ppm): 186,18 (s, CO), 163,77 (s, CO₂), 160, 97 (s, C-3',5'), 134,11 (s, C-l'), 107,51 (d, C-2',4',6’), 62,30 (t, CH₂O), 55,63 (q, CH₃O), 14,08 (q, CH₃).

HREIMS Οχ₂Ηΐ4θ5 összegképletre:

M⁺; 238,0841;

mért: 238,0836.

5. PÉLDA S^~P'tegidin-7-on-származé]cok előállítása

1. 8—Metil-2— (4—morfolino—anilino) -6—fenil—SH-pteridin—7—on

0,15 g (0,5 mmol) 5-amino-4-(metil-amino) -2- (4-morfolino-anilino)-pirimidin [3. példa (1) lépés], 0,1 g (0,6 mmol) mell l~benzoil-formiát, valamint 0,25 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyének a keverékét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Lehűtés után 48 %-os kitermeléssel 0,1 g címvegyületet [1. és 2. táblázat (1) vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 302-304,5 °C (etanol).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,15 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,86 (s, 1 Η, H-4), 8,20-8,17 (m, 2 H, H-2;6), 7,70 (széles d, J = 6,1 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,50-7,48 (m, 3 Η, H-3,4,5), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5’), 3,75 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 3 ,63 (s, 3 H, CH₃N) , 3,08 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N).

Elementáranalízis C₂₃H₂₂NgO₂ összegképletre:

számított (%): C 66,65; H 5,35; N 20,28; talált (%): C 66,39; H 5,35; N 20,49.

. 6-(2,6-Diklór-fenil) -8-metil-2- (4-morfolino-anilino) -8H-pteridin-7-on

0,60 g (2 mmol) 5-amino-4-(metil-amino) -2-(4-morfolino-anilino)-pirimidin, 0,74 g (3 mmol) etil-2- (2, 6-diklór-fenil) -2-oxo-acetát [T. H. Kress and M. R. Leanna, synthesis, 803-805 (1988)], valamint 0,3 ml ecetsav és 25 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban eltávolítottuk az oldószert. A maradékot etil-acetáttal extraháltuk, a szerves oldatot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 37 %-os kitermeléssel 0,36 g címvegyületet [1. és 2. táblázat (2) vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 292-293 °C (etanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,31 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,90 (s, 1 Η, H-4), 7,70 (széles, 2 H, H-2',6'), 7,62 (széles d, J = 8,0 Hz, 2 Η, H-3,5), 7,55 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1 Η, H-4'7, 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',S'), 3,75 (széles t, J = 4,6 Hz, 4 H, CH₂O), 3,63 (s, 3 H, CH₃N) , 3,09 (széles t, J= 4,7 Hz, 4 H, CH₂N) .

Elementáranalízis C₂₃H₂₀Cl₂N₆O₂ összegképletre:

számított (%): C 57,15; H 4,17; N 17,39;

talált (%): C 57,17; H 3,91; N 17,37.

. 6- (3,5-Diklór-4-piridil) -8-metil-2- (4-morfolino-anilino) - 8H-pter idin-7 -on

0,30 g (1 mmol) 5-amino-4-(metil-amino) -2-(4-morfolino-anilino)-pirimidin, 0,37 g (1,5 mmol) etil-2-(3,5-diklór-4-piridil)-2-oxo-acetát, valamint 0,3 ml ecetsav és 15 ml 2-metoxi^-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a 2. példában ismertetett módon feldolgoztuk a reakciókeveréket. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 18 %-os kitermeléssel 85 mg címvegyületet [1. és 2. táblázat (12) vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 243-245 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-άθ) δ (ppm): 10,41 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,93 (s, 1 Η, H-4), 8,84 (s, 2 H, H-2,6), 7,71 (széles, 2 H, H-2',6’), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,75 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,64 (s, 3 H, CH₃N), 3,09 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N).

Elementáranalízis C₂₂H₃9C1₂N7O₂ · 0,25 H₂O összegképletre: számított (%) : C 54,05; H 4,02; N 20,06;

talált (%):

C 54,07; H 3,63; N 19,93.

ΡΟ2 02 7 1 3

- 6”(3,5-Diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7-on

0,60 g (2 minői) 5-amino-4-(metil-amino) -2- (4-morfolino-anilino)-pirimidin, 1,23 g (4 mól) etil-2-(3, 5-diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-2-oxo-acetát, valamint 1 ml ecetsav és 20 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd etil-acetátos feldolgozást követően a nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 51 %-os kitermeléssel 0,55 g címvegyületet [(18) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 275—276 °C (etanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,36 (széles, 1 H, 020-val deuterálható, NH) , 8,91 (s, 1 Η, H-4) , 7,70 (széles, 2 Η, H—

-2',6'), 6,98 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,07 (s, 6 H, CH₃O) , 3,75 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,62 (s, 3 H, CH3N), 3,09 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N).

Elementáranalízis C24H23CI2N7O4 összegképletre: számított (%): C 52,95; H 4,26; N 18,01;

talált (%): C 52,78; H 4,13; N 17,48.

5. 6— (3,5-Dibróm-4-piridil) -8—me ti 1—2— (4— morfolino-anilino) —

- 8H-p ter idin-7 -on

0,30 g (1 mmol) 5-amino—4— (metil-amino) -2— (4 — morfolino— -anilino)-pirimidin, 0,67 g (2 mmol) etil-2-(3,5-dibróm-4-piridil)^-2-oxo-acetát [4. példa (3) lépés], valamint 0,5 ml ecetsav és 15 ml 2— metoxi—etanol elegyének a keverékét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd etil—acetátos fel dolgozást követően a nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 26 %-os kitermeléssel 0,15 g cimvegyületet [(19) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 204-206 °C (etanol) .

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,40 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH), 8,94 (s, 1 Η, H-4), 8,92 (s, 2 H, H-2,6), 7,70 (széles, 2 H, H-2’,6'), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-3',5'), 3,75 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,64 (s, 3 H, CH₃N), 3,09 (széles t, J = 4,6 Hz, 4 H, CH₂N).

Elementáranalízis C₂₂H₃gBr₂N7O₂ összegképletre: számított (%) : C 46,10; H 3,34; N 17,10; talált (%) : C 46,14; H 3,12; N 17,09.

6. 2-{4- [2- (Dietil-amino) -etoxi] -anilino}-8-metil-6-fenil-8H-

-pteridin-7-on

0,165 g (0,5 mmol) 5-amino-2-{ 4-[2-(dietil-amino)-etoxi ] —anilino} — 4— (metil—amino) — pirimidin, 0,1 g (0,6 mmol) metil— —benzoil-formiát, valamint 0,2 ml ecetsav és 10 ml etanol ele— gyének a keverékét 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal reagáltattuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az alumínium—oxidon etil-acetát eluenssel végzett kromatográfiát követően 4 0 %-os kitermeléssel 90 mg címvegyületet [(3) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 162-165 °C (metanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,15 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH), 8,87 (s, 1 Η, H-4), 8,20-8,17 (m, 2 Η, H87

-2,6), 7,71 (széles d, J = 8,2 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,50-7,48 (m, 3 H, H-3,4,5), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂O) , 3,62 (s, 3 H, CH₃N) , 2,77 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalízis Ο₂5Η₂θΝθΟ₂ összegképletre: számított (%): C 67,55; H 6,35; N 18,91; talált (%): C 67,22; H 6,22; N 18,93.

. 6- (2,6-Diklór-fenil) -2-{4- [2- (dietil-amino) -etoxi] -anilino } -8-metil-8H-pteridin-7-on

0,165 g (0,5 mmol) 5-amino-2-{4-[2-(dietil-amino)-etoxi] -anilino}-4-(metil-amino)-pirimidin, 0,16 g (0,65 mmol) etil-2- (2,6-diklór-fenil)-2-oxo-acetát [T. H. Kress and M. R. Leanna, synthesis, 803-805 (1988)], valamint 0,3 ml ecetsav és 10 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket az előbbi 6. lépésben ismertetett módon feldolgozva 33 %-os kitermeléssel 85 mg címvegyületet [(4) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 156-161 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10,34 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,92 (s, 1 Η, H-4), 7,72 (széles, 2 H, H-2',6'), 7,63 (széles d, J = 7,9 H~ 2 H, H-3,5), 7,55 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1 H, H-4), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'),

4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂O) , 3,63 (s, 3 H, CH₃N), 2,77 (t,

J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N) , 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N) , 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, CH₃).

Elementáranalízis C₂5H₂gCl₂NgO₂ összegképletre:

számított (%): C 58,48; H 5,10; N 16,37;

talált (%): C 58,67; H 5,04; N 16,25.

8. 6- (3,5-Diklór-4-piridil) -8-metil-2-{4-[2- (dietil-amino) -

-etoxi] -anilino}-8H-pteridin-7-on

0,465 g (1,4 mmol) 5-amino-2-{ 4-[2-(dietil-amino)-etoxi] -anilino}-4-(metil-amino)-pirimidin, 0,69 g (2,8 mmol) etil-2-(3,5-diklór-4-piridil)-2-oxo-acetát, valamint 0,5 ml ecetsav és 10 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket az előbbi 6. lépésben ismertetett módon feldolgozva 15 %-os kitermeléssel 0,11 g cimvegyületet [(20) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 179-180,5 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,43 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,95 (s, 1 Η, H-4), 8,84 (s, 2 H, H-2, 6), 7,72 (széles, 2 H, H-2' , 6' ) , 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,02 (t, J = 6,1 Hz, 2 H, CH₂O), 3,63 (s, 3 H, CH₃N), 2,78 (t, J = 5,9 Hz, 2 H, CH₂N) , 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalízis C₂4H₂5C1₂N7O₂ összegképletre: számított (%): C 56,04; H 4,90; N 19,06;

talált (%): C 56,34; H 5,19; N 19,32.

9. 6- (3,5-Diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil) -8-metil-2-{4- [2-

- (dietil-amino) -etoxi] -anilino}-8H-pteridin-7-on

0,66 g (2 mmol) 5-amino-2-{ 4-[2-(dietil-amino) -etoxi] -anilino} -4-(metil-amino) -pirimidin, 1,23 g (4 mmol) etil-2-(3,5-díklór-2,6-dímetoxi-4-píridil)-2-oxo-acetát, valamint 1 ml ecetsav és 20 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket az előbbi 6. lépésben ismertetett módon feldolgozva 51 % — os kitermeléssel 0,59 g cimvegyületet [(21) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 239-240 °C (etanol) .

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,38 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,92 (s, 1 Η, H-4) , 7,72 (széles, 2 Η,H—

-2',6'), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,04 (s, 6H,

CH₃O), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂O) , 3,62 (s, 3 H, CH₃N) ,

2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2 H, CH₂N) , 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4H,

CH₂N) , 0,98 (t, J = 7,1 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalizis C₂gH₂gCl₂N7O4 összegképletre:

számított (%): C 54,36; H 5,09; N 17,07;

talált (%); C 54,17; H 5,14; N 16,94.

1®· 2-{4-[ (Dietil-amino)-karbonil]-anilino}-8-metil-6-fenil-8H-pteridin-7-on

0,157 g (0,5 mmol) 5—amino-2-{4-[(dietil-amino)-karbonil] — ^aniliⁿ°}^-4-(metil-amino)—pirimidin, 0,1 g (6 mmol) metil— ben— ormiát, valamint 0,2 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva, majd lehűtve 79 %-os kitermeléssel 0,17 g cimvegyületet [(5) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 250-252 °C (etanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,46 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,96 (s, 1 Η, H-4), 8,21-8,18 (m, 2 H, H-2,6), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η, H-2' , 6' ) , 7,52-7,50 (m, 3 H, H-3, 4, 5) , 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3’,5'), 3,66 (s, 3 H, CH₃N) , 3,36 (m, 4 H, CH₂), 1,12 (széles t, J = 6, 5 Hz, 6 H,

CH₃) .

ϋ · 6“ (2,6-Diklór-fenil)-2-{4-[ (dxetil-amxno)-karbonxl]-anilino} -8-metxl-8H'-pterxdxn-7-on

0,314 g (1 mmol) 5-amino-2-{4-[(dietil-amino)-karbonil]-anilino}-4-(metil-amino)-pirimidin, 0,37 g (1,5 mmol) etil-2-(2,6-diklór-fenil)-2-oxo-acetát [T. H. Kress and Μ. R. Leanna, synthesis, 803-805 (1988)], valamint 0,4 ml ecetsav és 15 ml 2— -metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása, a maradék etil-acetátos felodolgozása, majd szilikagélen 4:1 térfo— g^tarányú metilén—diklorid/etil—acetát eluens alkalmazásával végzett kromatográfia után 50 %-os kitermeléssel 0,25 g címve— gyületet [(6) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 239-241 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,63 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 9,01 (s, 1 Η, H-4), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-2’,6'), 7,64 (széles d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-3,5), 7,56 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1 Η, H-4), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3', 5'), 3,68 (s, 3 H, CH₃N) , 3,32 (m, 4 H, CH₂) , 1,12 (széles t, J = 6,4 Hz, 6 H, CH₃).

Elementáranalízis C₂4H₂₂Cl₂NgO₂ összegképletre: számított (%): C 57,96; H 4,46; N 16,90;

talált (%): C 58,25; H 4,36; N 16,97.

12. 6-(3,5-Dxklór-4-pxrxdxl)-2-{4-[(dxetxl-amxno)-karbonill-anxlxno } - 8-metil - 8H-p terxdxn - 7-on

0,50 g (1,6 mmol) 5-amino-2-{ 4-[ (dietil-amino)-karbonil] -anilino}-4-(metil-amino)-pirimidin, 0,8 g (3,2 mmol) etil-2

-(3,5-diklór-4-piridil)-2-oxo-acetát, valamint 0,5 ml ecetsav és 20 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása, a maradék etil-acetátos felodolgozása, majd szilikagélen 2.3 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával végzett kromatográfia után 28 %-os kitermeléssel 0,22 g címvegyületet [(13) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 230-231 °C (izopropil-alkohol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,71 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 9,04 (s, Η, H-4), 8,85 (s, 2 H, H-2,6), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-2',6’), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η, H-3’,5'), 3,68 (s, 3 H, CH₃N), 3,33 (m, 4 H, CH₂), 1,12 (széles t, J = 6,1 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalízis C₂₃H₂iC1₂N7O₂ összegképletre:

számított (%): C 55,43; H 4,25; N 19,67;

talált (%): C 55,12; H 4,05; N 19,44.

13. 6- (3,5-Diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-2-{4-[(dietil-

- amino) -karbonil] -anilino}-8-metil-8H-pteridin-7-on

0,47 g (1,6 mmol) 5-amino-2-{ 4- [ (dietil-amino)-karbonil] -anilino}-4-(metil-amino)-pirimidin, 0,62 g (2 mmol) etil-2-(3, 5-diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-2-oxo-acetát, valamint 1,0 ml ecetsav és 20 ml 2-metoxi-etanol elegyének a keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása, a maradék etil-acetátos felodolgozása, majd szilikagélen 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluens alkalmazásával végzett kromatográfia után 56 %-os kitermeléssel 0,42 g címvegyületet [(22) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont:

274-276 °C (etanol).

'’H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,66 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH), 9,02 (s, 1 Η, H-4), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-2',6'), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3',5'), 4,05 (s, 6 H, OCH₃), 3,67 (s, 3 H, CH₃N) , 3,33 (m, 4 H, CH₂) , 1,12 (széles t, J = 6,3 Hz, 6 H, CH₃).

Elementáranalízis C₂5H₂5C1₂N7O4 összegképletre: számított (%): C 53,77; H 4,51; N 17,56; talált (%) : C 53,68; H 4,30; N 17,39.

. 8-Ciklopentil-2- (4-morfolino-anilino) -8H-pteridin-7-on

0,354 g (1 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino)-2-(4-morfolino-anilino)-pirimidin, 0,26 g (2 mmol) butil-glioxilát [F. J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., 4, 124-125 (1963)], valamint 0,5 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyének a keverékét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékből az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot vízzel meghígítottuk. Az így kapott nyers terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 tér— fogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 23 %-os kitermeléssel 90 mg címve— gyületet [(7) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 182-184 °C (metanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 9,97 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,77 (s, 1 Η, H-4), 7,84 (s, 1 H, H-6), 7,53 (széles d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-2' , 6' ) , 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,65 (in, 1 H, ciklopentil CH) , 3,74 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,07 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N) ,

2,28-2,18 (m, 2 H, ciklopentil), 1,93-1,74 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,53 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalízis Ο₂χΗ₂4ΝθΟ₂ összegképletre:

számított (%): C 64,27; Η 6,16; N 21,41;

talált (%): C 64,39; Η 6,40; N 21,55.

15. 8-Ciklopentil-6-metil-2- (4-morfolino-anilino) -8H-pteridin— -7-on

0,32 g (0,9 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino)-2-(4-morfolino-anilino)—pirimidin, 0,15 g (1,35 mmol) 90 %-os metil—pi— ruvát, valamint 0,2 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyének a keverékét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, majd vízzel meghí— gitottuk. A cspadékot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 76 %-os kitermeléssel 0,28 g cimvegyületet [(10) kép— letű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 230-234 °C (etanol).

H-NMR (DMSO—dg) δ (ppm) : 9,81 (széles, 1 H, D₂O—val deuterálható, NH), 8,69 (s, 1 Η, H-4), 7,54 (széles d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,69 (m, 1 H, ciklopentil CH) , 3,74 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,06 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,34, (s, 3 H, CH₃) , 2,28-2,17 (m, 2 H, ciklopentil), 1, 97-1,74 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,53 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalizis Ο₂₂Η₂θΝθΟ₂ összegképletre:

számított (%): C 65,01; H 6,45; N 20,67;

talált (%): C 65,01; H 6,56; N 20,47.

16. 8-Ciklopentil-2- (4-morfolino-anilino) -5H, 8H-pteridin-6,7-dion

0, 354 g (1 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino)-2-(morfolino-anilino)-pirimidin, 5 ml (32 mmol) dietil-oxalát és 20 ml 2 — -etoxi-etanol keverékét 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralva, majd a reakciókeveréket lehűtve 49 %-os kitermeléssel 0,20 g cimvegyületet [(23) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 283-286 °C (etanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 11,87 (széles, 1 H, D₂0-val deu— terálható, H-5), 9,29 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH) , 8,12 (s, 1 Η, H-4), 7,50 (széles d, J = 9,0 Hz, 2 Η, H-2', 6' ) , 6,90 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-3’,5’), 5,62 (pentet, J = 8,8 Hz, 1 H, ciklopentil CH) , 3,74 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂O) , 3,03 (széles t, J = 4,7 Hz, 4 H, CH₂N), 2,21-2,11 (m, 2 H, ciklopentil), 1,97-1,84 (m, 2 H, ciklopentil), 1,84-1,74 (m, 2 H, ciklopentil), 1,63-1,52 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalízis ε₂^Η₂4Νθθ3 összegképletre: számított (%): C 61,75; H 5,92; N 20,57; talált (%): C 61,56; H 5,86; N 20,73.

. 8-Ciklopentil-2- [4- (4-metil-l-piperazinil) -anilino] -BH-pteridin-7-on

0, 367 g (1 mmol) 5-amino-4-{ciklopentil-amino) -2-[4- ( 4-me^til-1~PiP^erazinil)-anilino]-pirimidin (3. példa 5. lépés), 0,26 g (2 mmol) butil-glioxilát [F. J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., £, 124-125 (1963)], valamint 0,5 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékből az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meghígítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk.

Az alumínium-oxidon 4:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil -acetát oldószerelegy eluenssel végzett kromatográfiát követően 64 %-os kitermeléssel 0,26 g címvegyületet [(8) képletü vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 208-211 °C (metanol).

H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 9,95 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható; NH) , 8,76 (s, 1 Η, H-4), 7,83 (s, 1 Η, H-6) , 7,50 (széles d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-2' , 6' ) , 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-3’,5'), 5,65 (m, 1 H, ciklopentil CH) , 3,10 (széles t, J = 4,9 Hz, 4 H, CH₂N), 2,45 (széles t, J = 4,9 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,27-2,18 (m, 2 H, ciklopentil), 2,22 (s, 3 H, CH₃) , 1,94-1,74 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,52 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalízis C₂₂H₂7N7O összegképletre:

számított (%): C 65,16; H 6,71; N 24,18;

talált (%) : C 65,02; H 6,96; N 24,47.

. 8-Ciklopentil-6-metil-2- (4- (4-metil-l-piperazinil) -anilino] -8H-pteridin-7-on

0,367 g (1 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino)-2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-anilino]-pirimidin, 0,17 g (1,5 mmol) 90 %os metil-piruvát, valamint 0,3 ml ecetsav és 10 ml etanol elegyenek a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Ezt követően a reakciókeverékből az oldószert vákuumban eltávolítottuk, a maradékot pedig vizes ammónium-hidroxid-oldattal meghígítottuk. A képződött szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk, amelynek eredményeként 93 %-os kitermeléssel 0,39 g címvegyületet [(9) képletü vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 210-211 °C (metanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,79 (széles, 1 H, D₂O-val deu96 terálható, NH) , 8,69 (s, 1 Η, H-4), 7,51 (széles d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,69 (m, 1 H, ciklopentil CH) , 3,09 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N), 2,45 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,34 (s, 3 H, 6-CH₃), 2,28-2,15 (m, 2 H, ciklopentil), 2,22 (s, 3 H, CH₃N) , 1,95-1,73 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,53 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalízis C₂₃H₂gN7O összegképletre: számított (%): C 65,85; H 6,97; N 23,37; talált (%): c 65,85; H 7,22; N 23,66.

19. 8-Ciklopentil-2- [4- (4-metil-l-piperazinil) -anilino] -5H, 8H-pteridin-6,7-dión

0,367 g (1 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino)-2-[4-(4-me^til-1-pip^erazinil)-anilino]-pirimidin, 5 ml (32 mmol) dietiloxalát és 20 ml 2-etoxi-etanol keverékét 3 órán keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket lehűtöttük. 52 %-os kitermeléssel 0,22 g címvegyületet [(24) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 266-270 (etanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 11,86 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, H-5), 9,27 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ₂NH), 8,12 (s, 1 Η, H-4), 7,48 (széles d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-2’,6'), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,62 (kvintett, J = 8,8 Hz, 1 H, ciklopentil CH) , 3,06 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,45 (széles t, J = 4,8 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,22 (s, 3 H, CH₃) , 2,19-2,11 (m, 2 H, ciklopentil), 1, 99-1,86 (m, 2 H, ciklopentil), 1,84-1,74 (m, 2 H, ciklopentil), 1,63-1,52 (m, 2 H, ciklopentil) .

Elementáranalízis Ο₂₂Η₂7Ν₇Ο₂ · 0,5 H₂O összegképletre:

számított (%): C 61,37; H 6,56; N 22,78;

talált (%): C 61,08; H 6,25; N 22,90.

. 8-Ciklopentil-2- [ (4-piridil) -amino] -8H-pteridin-7-on

0,324 g (1,2 mmol) 5-amino-4-(ciklopentil-amino) -2-[ (4piridil)-amino]-pirimidin, 0,31 g (2,4 romol) butil-glioxilát [F. J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., £, 124-125 (1963)], valamint 0,5 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal feldolgoztuk. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 24 %-os kitermeléssel 90 mg cimvegyületet [(11) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 236-238 °C (metanol) .

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,55 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,95 (s, 1 Η, H-4) , 8,44 (széles d, J = 6,4 Hz, 2 Η, H 2',6'), 7,99 (s,l Η, H-6) , 7,76 (széles d, 20 ,J = 6,0 Hz, 2 H, H-3’,5'), 5,73 (kvintett, J = 8,8 Hz, 1 H, ciklopentil CH), 2,31-2,21 (m, 2 H, ciklopentil), 2,04-1,93 (m, 2 H, ciklopentil), 1,93-1,81 (m, 2 H, ciklopentil), 1,71-1,59 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalizis CjgHjgNgO összegképletre: számított (%): C 62,33; H 5,23; N 27,27; talált (%): C 62,38; H 5,21; N 27,49.

21. 6- (3,5-Dimetoxi-fenil) -8-etil-2-{4- [2-(dietil-amino) -

-etoxi] -anilino}-8H-pteridin-7-on

0,96 g (2,8 mmol) 5-amino-2-{4-[2-(dietil-amino) -etoxi] 98

-anilino}-4-(etil-amino) -pirimidin, 0,83 g (35 mmol) etil-2- (3,5-dimetoxi-fenil) -2-oxo-acetát [4. példa (4)], valamint 1 ml ecetsav és 25 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuumban eltávolitottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk vízben, az oldatot etil-acetáttal mostuk, a vizes fázist vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd a nyers terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. A nyers terméket alumínium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 56 %-os kitermeléssel 0,81 g címvegyületet [(14) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 154-155 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,15 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,87 (s, 1 Η, H-4), 7,71 (széles d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-2',6’), 7,42 (d, J = 2,3 Hz, 2 H, H-2,6), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-3',5'), 6,63 (t, J = 2, 3 Hz, 1 Η, H-4), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2 H, CH₂N) , 4,00 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂O) ,

3,80 (s, 6 H, CH₃O), 2,76 (t, J = 6,2 Hz, 2 H, CH₂N) , 2,55 (q,

J = 7,1 Hz, 4 H, CH₂N) , 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3 H, CH₃) , 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, CH₃) .

Elementáranalízis C₂gH₃4ClNgO4 összegképletre:

számított (%): C 64,85; H 6,61; N 16,21;

talált (%): C 64,78; H 6,63; N 16,39.

6- (3,5-Dimetoxi-fenil) -8-etil-2- [ (4-piridil) — aaino] -BH—

-pteridin-7-on

0,46 g (2 mmol) 5-amino-4-(etil-amino) -2-[ (4-piridil) -amino ] -pirimidin, 0,71 g (3 mmol) etil-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-299

-oxo-acetát és 1 ml ecetsav keverékét 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a reakciókeveréket lehűtöt — tűk. A képződött csapadékot kiszűrtük, metanol mostuk, majd szárítottuk, amelynek eredményeként 47 %-os kitermeléssel 0,38 g címvegyületet [(15) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 245-246,5 °C (etanol) .

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 10,66 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH), 9,02 (s, 1 Η, H-4), 8,45 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 2 H, H-2',6'); 7,83 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 2 H, H-3’,5'), 7,42 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-2’’,6), 6,67 (t, J = 2,3 Hz, 1 Η, H-4), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2 H, CH₂N), 3,81 (s, 6 H, CH₃O), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H, CH₃) .

Elementáranalízis ε₂^Η₂θΝθΟ₃ összegképletre:

számított (%): C 62,37; H 4,98; N 20,78;

talált (%) : C 62, 60; H 4,75; N 20,56.

23. 8-Ciklopentil-2- [4- (1-piperazinil) -anilino] -8H-pteridin-7-on ^a) 4— {4— [4— (terc-Butoxi-karbonil) —1—piparag-i n-i i ] — “ anilino)-8—ciklopentil—8H—pteridin—7—on

(52)

100

0,82 g (1,8 mmol) 5-amino-2-{4-[4-(terc-butoxi-karbonil)-1-piperazinil]-anilino}-4-(ciklopentil-amino)-pirimidin [3. példa (9)], 0,52 g (4 mmol) butil-glioxilát [F. J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., £, 124-125 (1963)], valamint 0,5 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meghígítottuk, majd etil-acetáttal feldolgoztuk. A nyers terméket alumí— nium-oxidon kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 43 %-os kitermeléssel 0,38 g cimvegyületet [(52) képletü vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 215-217 °C (metanol).

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,96 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,77 (s, 1 Η, H-4), 7,84 (s, 1 H, H-6),7,50 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,94 (d, J = 9,1 Hz,2 H,

H-3',5'), 5,66 (m, 1 H, ciklopentil CH) , 3,46 (széles t,J =

4,9 Hz, 4 H, CH₂N) , 3,05 (széles t, J = 5,0 Hz, 4 H, CH₂N) ,

2,28-2,18 (m, 2 H, ciklopentil), 1,94—1,74 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,53 (m, 2 H, ciklopentil), 1,42 (s, 9 H, CH₃).

Elementáranalizis C₂gH₃₃N7O₃ összegképletre: számított (%): C 63,53; H 6,77; N 19,94; talált (%): C 63,55; H 6,90; N 19,82.

b) 8-Ciklopentil-2- [4- (1-piperazinil) -anilino] -8H-

-pteridin-7-on

Az a) lépésben nyert 4-{4-[4-(terc-butoxi-karbonil)-1-piperazinil] -anilino}-8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on 10 ml meti

101 lén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat, majd a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően vákuumban eltávolítottuk az oldószert, a maradékot pedig vizes ammónium-hidroxid-oldattal trituráltuk. Ennek eredményeként 94 %-os kitermeléssel 0,112 g címvegyületet [(16) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 215-217 °C (metanol).

¹H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 9,92 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, NH) , 8,76 (s, 1 Η, H-4), 7,83 (s, 1 Η, H-6) ,7,50 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,92 (d, J = 9,1 Hz,2 H,

H-3’,5'), 5,65 (m, 1 H, ciklopentil CH), 3,00 (széles t,J =

4,9 Hz, 4 H, CH₂N) , 2,82 (széles t, J = 4,9 Hz, 4 H, CH₂N) ,

2,28- 2,18 (m, 2 H, ciklopentil), 1, 94-1,73 (m, 4 H, ciklopentil), 1,64-1,52 (m, 2 H, ciklopentil).

Elementáranalízis C₂iH₂5N7 · 0,5 H₂O összegképletre: számított (%): C 62,98; H 6,54; N 24,48;

talált (%): C 63,32; H 6,29; N 24,34.

. 2- [4- (3-Amino-l-pirrolidinil) -anilino] -8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on

a) 2- [4- { 3- [ (terc-Butoxi-karbonil) -amino] -1-

-pirrolidinil} -anilino] -8-cxklopentxl-8.H-pteridin-7

-on

102

0,70 g (1,5 mmol) 5-amino-2-{4-[4-(terc-butoxi-karbonil) -1-pirrolidinil]-anilino}-4- (ciklopentil-amino) -pirimidin, 0,52 g (4 mmol) butil-glioxilát [F. J. Wolf, J. Weijlard, Org. Synth. Coll., _4, 124-125 (1963)], valamint 0,5 ml ecetsav és 15 ml etanol elegyének a keverékét 14 órán keresztül visszafolyató huto alatt forraltuk. Ezt követően az oldószert vákuumban eltávolitottuk, a maradékot meghígítottuk vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd etil-acetáttal extraháltuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 28 %-os kitermeléssel 0,21 g címvegyületet [(53) képletü vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 226-228 °C (metanol). 1

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,83 (széles, 1 H, D₂O-val deuterálható, ²NH) , 8,73 (s, 1 Η, H-4), 7,80 (s, 1 H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 2 Η, H-2' , 6'), 7,17 (széles d, J = 6,5 Hz, 1 H, D₂0-val deuterálható, ³h) , 6,51 (d, J = 8, 9 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,63 (m, 1 H, ciklopentil CHN) , 4,13 (m, 1 H, pirrolidiml CHN), 3,45 (m, 1 H, pirrolidinil) , 3,34 (m, 1 H, pirro103 lidinil), 3,22 (m; 1 H; pirrolidinil), 3,03 (m, 1 H, pirrolidinil), 2,28-2,19 (m, 2 H, ciklopentil), 2,16 (m, 1 H, pirrolidinil), 1, 93-1, 73 (m, 5 H, (m, 1 H, pirrolidinil és ciklopentil), 1,63-1,52 (m, 2 H, ciklopentil), 1,40 (s, 9 H, CH₃) .

Elementáranalízis C26H33N7O3 összegképletre:

számított (%): C 63,53; H 6,77; N 19,94;

talált (%): C 63,54; H 6,74; N 19,82.

b) 2- [4- (3-Amino-l-pirrolidinil) -anilino] -8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on

0,14 g (0,28 mmol) 2-[4-{ 3-[ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -1-pirrolidinil}-anilino] -8-ciklopentil-8fí-pteridin-7-on [24 .

példa a) lépés] 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 1 ml trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd eltávolítottuk az oldószert. A maradékot vizes ammónium-hidroxid-oldattal trituráltuk, amelynek eredményeként 100 %-os kitermeléssel 0,11 g címvegyületet [(17) képletű vegyületet] nyertünk. Olvadáspont: 197-200 °C (vizes metanol). 1

H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9,82 (széles, 1 H, D₂0-val deuterálható, NH) , 8,72 (s, 1 H, H-4), 7,80 (s, 1 Η, H-6) , 7,42 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 2 H, H-2',6'), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-3',5'), 5,62 (m, 1 H, ciklopentil CHN) , 3,55 (széles kvintett, J = 5,8 Hz, 1 H; pirrolidinil CHN), 3,39 (m, 1 H, pirrolidinil), 3,34 (m, 1 H, pirrolidinil), 3,22 (m, 1 H, pirrolidinil), 2,86 (m, 1 H, pirrolidinil), 2,28-2,18 (m, 2 H, ciklopentil), 2,07 (m, 1 H, pirrolidinil), 1,98-1,66 (m, 7 H, NH₂, pir rolidinil és ciklopentil), 1,63-1,52 (m, 2 H, ciklopentil)

104

Elementáranalízis C21H25N7O · 0,66 H2O összegképletre: számított (%): C 62,51; H 6,58; N 24,30;

talált (%): C 62,41; H 6,55; N 24,33.

Analóg eljárással előállítható további vegyületek: - 8-ciklopentil-5-metil-2-[4-(1-piperazinil)-anilino]-5,8dihidro-6H-pteridin-7-on;

2-[4-(4-acetil-l-piperazinil)-anilino]-8-ciklopentil-5-metil-5, 8-dihidro-6H-pteridin-7-on;

N-{1-[4-(8-ciklopentil-5 —metil—7-oxo—5,6,7,8-tetrahidro-2 -pteridinil)-fenil] -3-pirrolidinil} —3,3—dimetil—butiramid 8-ciklopentil-5-metil-2-(4-morfolino-anilino)-5,8-dihidro -6J7-pteridin-7 -on ;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)—1-piperazinil]— -anilino}-5-metil-5, 8-dihidro-6H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-l-piperazinil]—anilino}-5—meti1—5,8—dihidro-6Jf-pteridin—7 — -on;

N-butil-l-{4-[(8-izopropil-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-pteridinil)-amino]-fenil}-3-pirrolidinkarboxamid;

[4-{4-[(8-izopropil-5-metil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2—pteridinil)—amino]—fenil} — 1—piperazinil]—ecetsav; és (2,6—diklór—3—hidroxi—fenil)—8—metil—2—(4—morfolino— -anilino)-8H-pteridin-7-on.

105

6. PÉLDA

A találmány szerinti pteridinek gyógyszerészeti alkalmazhatóságát az alábbi kináz gátlási vizsgálatokkal igazoljuk.

1. Wee 1 ΟΪ vizsgálat

Ezeket a vizsgálatokat 50 μΐ kináz vizsgálati pufferben (0,25 μϋί [r-32P]ATP-vel, 0,1 μg tisztított ^/-terminális csonkolt Wee 1-gyel és 6 μg poli(Orn,Tyr)4:1-gyel (Sigma, P4534) kiegészített 50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μΜ ATP), 96-vájatú filterlemezeken (Millpore, katalóguszám: MADPN0B50) végezzük. A vizsgálatot ATP hozzáadásával indítjuk, majd a reakciókeverékeket szobahőmérsékleten 20 percen keresztül rázatjuk. A reakciókat 0,1 M nátrium—pirofoszfátot tartalmazó 50 μΐ jéghideg 20 tömeg%-os triklór-ecetsav (TCA) hozzáadásával állítjuk le, majd az így nyert keverékeket egy percen át rázatjuk. Ezt követően a protein kicsapása érdekében a lemezeket egy órán keresztül 4 °C-on inkubáljuk. A lemezeket 0, 1 M nátrium-pirofoszfátot tartalmazó 200 μΐ jéghideg 20 tömeg%-os trifluor-ecetsav ötször mossuk. Minden egyes vájathoz hozzáadunk 25 μΐ szcintillációs folyadékot, majd a lemezt Wallac's MicroBeta counter 1450-ben számláljuk. A találmány szerinti pteridinek esetén kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

Ciklin-függő kináz 4 (cdk4) vizsgálat

Az IC50 meghatározásokhoz (1. táblázat) és a kinetikai értékeléshez végzett enzim vizsgálatokat 96-vájatú filterlemeze106 ken (Millipore MADVN6550) hajtottuk végre. A teljes térfogat 0,1 ml volt, ami a következő komponenseket tartalmazta: 20 mM TRIS { [trisz (hidroxi-metil) -amino]-metán}, pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreit, 10 mM MgCl₂, 25 μΜ ATP, 0,25 gCi [³²P]ATP, 20 ng cdk4/ciklin D^ komplex, 1 gg retinoblastoma és egy találmány szerinti vegyület megfelelő hígításai. Az ATP kivételével az összes komponenst bemértük a vájatokba, majd a lemezeket kér percre egy lemezkeverőre helyeztük. A reakciót [³²P]ATP hozzáadásával indítottuk meg, majd a lemezt 15 percen keresztül 25

C-on inkubáltuk. A reakciót 0,1 ml 20 tömeg%-os triklór-ecet— sav (TCA) hozzáadásával állítottuk le. A szubsztrát precipitá— dójához a lemezt legalább egy órán át 4 °C-on tartottuk. Ezt követően a vájatokat 0,2 ml 10 tömeg%-os triklór-ecetsavval ötször mostuk, majd egy béta-lemezszámlálóval (Wallac Inc., Gaithersburg, Maryland, Amerikai Egyesült Államok) meghatároz32 tűk a P-beépülést.

3. PDGF és FGF receptor tirozin-kináz vizsgálatok

Az egér PDGF-β és humán FGF-1 (flg) receptor tirozin-kinázok számára szolgáló teljes hosszúságú cDNS-eket J. Escobedo bocsátotta rendelkezésünkre; a cDNS-ek előállítása a következő szakirodalmi helyen ismertetetteknek megfelelően történt: J. Biol. Chem., 262, 1482-1487 (1991). Ezenkívül PCR primereket konstruáltunk az intracelluláris tirozin-kináz domént kódoló DNS fragmentumának amplifikálásához. A fragmentumot beolvasztottuk egy baculovirus vektorba, AcMNPV DNS-sel ko-transzfektáltuk, majd a rekombináns vírust izoláltuk. A protein túlzott

107 expressziója érdekében a vírussal SF9 rovarsejteket fertőztünk meg, majd a sej tlizátumot használtuk fel a vizsgálathoz. A vizsgálatot 96-vájatú lemezeken (100 μΐ/inkubáció/vájat) hajtottuk végre, amelynek során a körülményeket a y³²P-ATP-ből , 32 szármázó P-nek a glutamát-tirozin kopolimer szubsztrátba történő beépülésének mérése szempontjából optimalizáltuk. Az egyes lyukakba bemértünk 82,5 μΐ inkubációs puffért [az inkubációs puffer a következőket tartalmazta: 25 mN HEPES (pH 7,0), 150 mM natrium-klorid, 0,1 % Triton X-100, 0,2 mM PMSF, 0,2 mM nátrium-ortovanadát, 10 mM mangán (II) -klorid és 750 pg/ml poli-(4.1)-glutamát-tirozin] , 2,5 μΐ inhibitort, majd a reakció iniciálásához 5 μΐ enzimlizátumot (7,5 μg/ml FGF-TK vagy 6,0 Mg/gl PDGF-TK) . Ezt követően 25 °C hőmérsékleten 10 perces in— kubálást végeztünk, majd az egyes lyukakhoz 10 μΐ γ³²Ρ—ATP—t (0,4 μα + 50 μΜ ATP), és a mintákat 25 °C hőmérsékleten további 10 percen keresztül inkubáltuk. A reakciót 20 mM nátrium-pirofoszfátot tartalmazó 30 %-os triklór-ecetsav 100 μΐ-ének hozzáadásával állítottuk le és az anyagot üvegszálas filterhálókra (Wallac) precipitáltuk. A filtereket 100 mM nátrium—pirofoszfátot tartalmazó 15 %-os triklór-ecetsawal háromszor mostuk, majd a filtereken visszamaradt radioaktivitást egy Wallac 1250 Betaplate leolvasóval mértük. A nemspecifikus aktivitást úgy határoztuk meg, hogy a mintákat csak pufferrel (enzim nélkül) inkubáltuk, és ezt követően mértük a filtereken visszamaradt radioaktivitást. A specifikus aktivitást a teljes aktivitás (enzim + puffer) és a nemspecifikus aktivitás különbségeként határoztuk meg. Egy vegyületnek a specifikus aktivitás 50 %-os

108 gátlásához szükséges koncentrációját (IC₅₀) a gátlási görbe alapján határoztuk meg.

4. C-src kináz vizsgálatok

A C-src kinázt baculovirussal fertőzött rovarsejt-lizátu— mokból tisztítottuk, amelynek során egy, az N-terminális 2-17 aminosavak ellen irányuló antipeptid monoklonális antitestet használtunk. A 0,65 μιη-es latexgyöngyökhöz kovalensen kötött antitestet hozzáadtuk a rovarsejtlizáló puffer szuszpenziójá— hoz, amely a következő összetevőket tartalmazta: 150 mM nátrium-klorid, 50 mM Tris (pH 7,5), 1 mM DTT, 1 % NP-40, 2 mM EGTA, 1 mM nátrium-vanadát, 1 mM PMSF, 1 gg/ml leupeptin, 1 pg/ml pepstatin és 1 gg/ml aprotinin. A C-src vagy V-src proteint tartalmazó rovarsejt-lizátumot ezekkel a gyöngyökkel forgatás közben 3-4 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A lizátum inkubálásának végén a gyöngyöket háromszor lemostuk a lízispufferben, 10 % glicerint tartalmazó lízispufferben szusz— pendáltuk, majd lefagyasztottuk. A latexgyöngyöket felolvasztottuk, majd a vizsgálati pufferben [40 mM Tris (pH 7,5), 5 mM magnézium-klorid] háromszor lemostuk, majd ugyanebben a pufferben szuszpendáltuk. Egy 0, 65 pm polivinilidén membrán fenekű Millipore 96-lyukú lemezre bemértük a reakciókomponenseket: 10 μΐ V-src vagy C-src gyöngy, 10 μΐ 2,5 mg/ml poli GluTyr szubsztrát, 0,2 pCi jelzett ³²P-ATP-t tartalmazó 5 μΜ ATP, az inhibitorokat tartalmazó 5 μΐ dimetil-szulfoxid vagy egy kontrolloldószer, valamint a 125 μΐ-es végtérfogathoz szükséges mennyiségű puffer. A reakciót az ATP szobahőmérsékleten történő

109 hozzáadásával indítottuk meg, majd úgy állítottuk le, hogy 10 perccel később 5 perc alatt jégen 125 μΐ 30 %-os triklór-ecetsavat (0,1 M nátrium-pirofoszfát) adtunk a reakcióhoz. A lemezt ezt követően szűrtük, majd a lyukakat kétszer 250 μΐ 15 %-os triklor-ecetsavval (0,1 M nátrium-pirofoszfát) mostuk. A szűrőket kilyukasztottuk, majd a kivágott mintákat folyadékszcintillaciós számlálóval mértük. Az adatok alapján megvizsgáltuk az inhibitoraktivitást, amelynek során összehasonlítást végeztünk egy ismert inhibitorral, például az erbstatinnal. Az eljárészletesebb leírása például a következő szakirodalmi helyen található: J. Med. Chem. , 37, 598-609 (1994).

5. Cxklin-függő kináz vizsgálatok (cdk2/cxklxnE, cdk2/cxklinA, cdk2/cxklxnB)

Az IC₅₀ meghatározásokhoz és a kinetikai értékeléshez végzett enzim vizsgálatokat 96-vájatú filterlemezeken (Millipore MADVN6550) hajtottuk végre. A teljes térfogat 0,1 ml volt, ami a következő komponenseket tartalmazta: 20 mM TRIS { [trisz(hidroxi-metil)-amino]-metán), pH 7,4, 50 mM NaCl, 1 mM ditiotreit, 10 mM MgCl₂, 12 _μΜ ATP, ₀,25 pCi [³²P]ATP, 20 ng enzim (cdk2/ciklinE, vagy cdk2/ciklinA vagy cdk2/ciklinB), 1 _Mg retinoblastoma es az adott találmány szerinti vegyület megfelelő hígításai. Az ATP kivételével az összes komponenst bemértük a vájatokba, majd a lemezeket kér percre egy lemezkeverőre helyeztük. A reakciót [ P]ATP hozzáadásával indítottuk meg, majd a lemezt 15 percen keresztül 25 °C-on inkubáltuk. A reakciót 0,1 ml 20 tömeg%-os triklór-ecetsav (TCA) hozzáadásával állítottuk le. A

110 szubsztrát precipitációjához a lemezt legalább egy órán át 4 °C-on tartottuk. Ezt követően a vájatokat 0,2 ml 10 tömeg%-os triklor-ecetsavval ötször mostuk, majd egy béta-lemezszámlálóval (Wallac Inc., Gaithersburg, Maryland, Amerikai Egyesült Államok) meghatároztuk a ³²P-beépülést.

A fenti vizsgálatok értékelése azt mutatta, hogy számos találmány szerinti vegyület jó inhibitor aktivitást mutat. Az adatokat a 2. táblázatban foglaljuk össze.

A táblázat fejlécében alkalmazott jelölések az alábbi jelentéssel rendelkeznek:

C-src: C-src kináz

EGE: teljes hosszúságú fibroblast növekedési faktor receptor kináz

PDGF: vérlemezke-eredetű növekedési faktor kináz

CDK4D: ciklin-függő kináz 4/ciklin D₂ komplex

CDK2A: ciklin-függő kináz 2/ciklin A komplex

CDK1B: ciklin-függő kináz 1/ciklin B komplex

CDK2E: ciklin-függő kináz 2/ciklin E komplex

IC₅₀. a tesztvegyulet azon koncentrációja (mM) , amely egy adott kináz aktivitását 50 %—kai gátolja

Ill

2. táblázat

	1 Vagy. 1 száma	WEE1OY IC50 (μΜ)	C-src ic50 (μΜ)	FGF ic50 (μΜ)	PDGF ic50 (μΜ)	CDK4D ic50 (μΜ)	CDK2 ic50 (μΜ)	CDK1B ic50 (μΜ)	CDK2E | ic50 (μΜ)
1. _	>50	>50	>50	>50
2.	0,1445	0, 057	>50	7,7				I
3.	>50	1,53	54%@5	7, 55
4.	0,8605	0,015	69%@5	0,70
5.	>50	>50	38%@5	>50
6.	0, 987	0, 29	0, 05	3,13
	7 '	>50	8, 47	33%@5	11,95	0, 06	0, 064		_ 0,65 I
8.	>50	3,35	41%@0,5	6	0,041	0,26		o,951
। 9.	>50	3	41%@0,5	59%@5	0, 047	2,78		41
	10.	>50	34	57%@50	>50	0, 44	1,84		8
11.	>50	11	31%@5	>50	1,25	0,036	0, 354	0,05 1
12.	1, 01	0,38		25, 4				i
13.	4, 49	0,50	17%@5
14 .			30
15.
16.		3,3			0,007	0,18	0,75	0, 61
	17.				2,19	0,0435	0, 094	0,4	1, 9 1
18.	>50	20	0,23

112

2. táblázat (folytatás)

	Vegy. száma	WEE1OY ic50 (μΜ)	C-src ic50 (μΜ)	FGF ic50 (μΜ)	PDGF ic50 (μΜ)	CDK4D ic50 (μΜ)	CDK2 ic50 (μΜ)	CDK1B ic50 (μΜ)	CDK2E IC50 1 (μΜ)
19.	7,4	1, 45
20.	7,07	0, 12
21.	>50	6,8	0,054
1 22 ·	>50	47	0,16
1 23·
1 24 ·		4,35
1 52 ·		>50			1,8	0, 53		4, 5
1 62 ·	0,077

Az alábbi példák néhány jellemző találmány szerinti gyógy szerkészítményt mutatnak be.

7. PÉLDA

Gyógyszerkészítmények előállítása

Orális beadásra szolgáló, kemény zselatin kapszulák formájában lévő gyógyszerkészítmény

A gyógyszerkészítményt az alábbi komponensek alkalmazásé val állítjuk elő.

113

	Mennyiség (mg/kapszula)
Hatóanyag	250
Keményítőpor	200
Magnézium-sztearát	10
Összesen	4 60 mg

A fenti komponenseket összekeverjük, majd 460 mg-os részletekben kemény zselatin kapszulákba töltjük. Jellegzetes hatóanyag például a 6-(3,4-dietioxi-fenil)-2-{4-[2-(dietil-amino) -etoxi] -anilino}-8— n—butil-8H—pteridin-7-on. A kompozíciót műtét utáni restenosis kezelésére napi 2-4 alkalmommal adjuk be.

. Orális szuszpenzió készítmény

Összetevő Mennyiség

2-anilino-6- (2,3-difluor- -fenil) -8-szek-butil-8H- -pteridin-7-on	500	mg
szorbitoldat (70 % N.F.)	40	ml
nátrium-benzoát	150	mg
szacharin	10	mg
cseresznyearoma	50	mg
desztillált víz q.s. ad	100	ml

114

A szorbitoldatot hozzáadjuk 40 ml desztillált vízhez, majd az így nyert keverékben szuszpendáljuk a pteridint. Ezt követően hozzáadjuk a szacharint, a nátrium-benzoátot és az ízesítőanyagot. Oldódás után a térfogatot desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A szirup milliliterenként 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A szuszpenzió jól alkalmazható az atherosclerosis orális kezelésére és megelőzésére.

. 60 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta

Összetevő	Mennyiség
hatóanyag	60 mg
keményítő	4 5 mg
mikrokristályos cellulóz	35 mg
poli (vinil-pirrolidon) (10 %-os vizes oldat formájában)	4 mg
nátrium- (karboxi-metil) -keményítő	4,5 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg
talkum	1,0 mg
összesen	150 mg

A hatóanyagokat, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh (U.S.) értékű szitán, juttatjuk keresztül, majd az átszitált komponenseket összekeverjük. A poll (vinil-pirrolidon) -oldatot összekeverjük az így nyert keverékkel, majd 14 mesh (U.S.) ér

115 tékű szitán granuláljuk. A granulákat 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, ezt követően pedig 18 mesh (U.S.) értékű szitán juttatjuk keresztül. A granulákhoz hozzadjuk az előzetesen 60 mesh (U.S.) értékű szitán átjuttatott nátrium-(karboxi-metil)-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot, majd összekeverés után tablettázógéppel egyenként 150 mg-os tablettákat készítünk.

A fenti készítményben felhasználható hatóanyagok egyik jellegzetes képviselője a 6(7). példa szerinti vegyület. A készítmény jól alkalmazható a psoriasis megelőzésére és kezelésére .

· Injekcióval beadható parenteral is készítmény

Injekció útján történő beadásra alkalmas parenteralis készítményt például úgy állíthatunk elő, hogy 100 mg 6-(2-piridil)-8-(1-etil-propil)-3-[4-(4-metil-l-piperazinil)-anilino] pteridin-7—ont feloldunk 250 ml 0,9 tömeg%—os vizes nátri— um-klorid-oldatban, majd az oldat pH-jának értékét körülbelül 7,0 re állítjuk be. Ez a készítmény különösen alkalmas emlőrák, leukémia, prosztatarák, hólyagkarcinómák, colorectalis rák és kissejtes tüdőkarcinóma kezelésére.

5. Kúpok előállítása

500 mg 2-(3-metil-4-f luor-anilino) -8-ciklohexil-8H-pteridin-7-ontt 60 °C hőmérsékleten egyenletesen elkeverünk 1500 mg Theobroma olajjal. A keveréket kúpos öntőformákban 24 °C hőmérsékletre hűtjük. Az egyes kúpok tömegének körülbelül 2 grammnak

116 kell lenni. Az ilyen kúpokat gyulladásos bélbetegség kezelésére naponként 1-2 alkalommal adhatjuk be.

6. Topikális készítmény

Összetevő	Mennyiség (mg)
8-metil-2-(4-metoxi-anilino)-6-	20

-fenil-82f-pteridin-7-on

propilénglikol	100
vazelin	500
cetearil-alkohol	50
gliceril-sztearát	100
PEG 100 sztearát	100
Ceteth-20	50
dinátrium-hidrogén-foszfát	80
Összesen	1000

A fenti komponensek egyenletes összekeverésével egy krémet áüíi-^unk elő, amit topikálisan alklamzunk például melanoma kezelésére .

Claims (22)

1—{2—[4—{4—[3—(3-amino-l-pirrolidinil)-propil]-1-piperidil}-anilino]-7-pteridinil}-3-terc-butil-karbamid. . 11. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti, vegyület és egy'gyógyászatilag elfogadható hordozó, hígító vagy vivőanyag kombinációját tartalmazza.

1-terc-butil-3-{2—[4—{4—[3—(1-piperazini1)-propil]-1-

-piperidil}-anilino]-7-pteridinil}-karbamid; és

1-terc-butil-3-[2—{4-[4-(3-morfolino-propil)-1-piperidil]-anilino}-7-pteridinil]-karbamid;

1-terc-butil-3 - [2 - (4-fluor-3-metil-anilino) -6-metil-7-pteridinil]-karbamid;

152

1-terc-butil-3- [2- ( 4-f luor-3-metil-anilino) -7-pteridinil] -karbamid;

(1) -coz, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport, ahol

Z jelentése hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport, és adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport ;

(m) 3 7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, ahol a gyűrűtagok közül egy vagy kettő oxigénatom és/vagy nitrogénatom, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: (1) halogénatom;

(1) -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletü csoport, ahol

Z jelentese hidrogénatom, hidroxi-, alkoxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport, és adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(m) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, ahol a gyurutagok közül egy vagy kettő oxigénatom és/vagy nitrogenatom, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: (1) halogénatom;

(1) -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport, ahol

Z jelentése hidrogénatom, hidroxi —, alkoxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil—aminő-, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport, és adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(m) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, ahol a gyűrűtagok közül egy vagy kettő oxigénatom és/vagy nitrogénatom, és ahol a heterociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: (1) halogénatom;

1. Egy

általános képletű vegyület amelynek képletében

W jelentése >NH, >S, >SO vagy >S0₂ képletű csoport; 2

R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, aril-(CH₂)_n-, -COR⁴, heteroaril-(CH₂)_n- vagy heterociklil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: (a) halogénatom;

(b) amino-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoport;

(c) alkoxi-, amino-alkoxi-, (alkil-amino)-alkoxi- és (dialkil-amino) -alkoxi-csoport;

(d) adott esetben szubsztituált fenilcsoport és adott esetben szubsztituált fenoxicsoport;

(e) hldroxicsoport;

118 (f) merkapto-, alkil-tio-csoport;

(g) cianocsoport;

(h) nitrocsoport;

(i) alkanoil-, amino-alkanoil-, (alkil-amino)-alkanoilés (dialki1-amino)-alkanoil-csoport;

(j) karbamoil-, (alkil-amino)-karbonil— és (dialkil—amino) -karbonil-csoport;

(k) [amino—(3-7 szénatomos cikloalkil)]—karbonil-csoport, [(alkil—amino) — (3-7 szénatomos cikloalkil) ]—karbonil— -csoport és [ (dialkil-amino) - (3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport;

2-[4-(4-acetil-l-piperazinil)-anilino]-8-ciklopentil-5-metil-5,8-dihidro-6tt-pteridin-7-on;

N-{ 1- [4- (8-ciklopentil-5-metil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-2pt eri di nil) —fenil ] -3—pirrolidinil} - 3, 3-dimet il— buti r amid;

2-{4—[(3-amino-ciklopentil) -karbonil]-anilino}-8-ciklopentil-8//-pteridin-7-on;

2-{4-[3-(1-amino-l-metil-etil)-1-pirrolidinil]-3-klór-anilino}-8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on;

2-{3-klór-4-[3-klór-4-(trifluor-metil)-1-pirrolidinil] -anilino}-8-ciklopentil-8tf-pteridin-7-on;

[ I^-{4 - [ (8-ciklopentil-7-oxo-7,8-dihidro-2-pteridinil) — -amino]-fenil}-3-pirrolidinil]-3,3-dimetil-butiramid;

2-[3-klór-4-(3-klór-l-pirrolidinil)-anilino]-8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on;

2-[3—klór-4-(1—piperazinil)-anilino]-8-ciklopentil—8H— -pteridin-7-on;

2- (3-klór-4-fluor-anilino)-8-ciklopentil-8#-pteridin-7-on; 8-ciklohexil-2- (4-fluor-3-metil-anilino) -8H-pteridin-7-on; 8-ciklopentil-2—{3-fluor—4—[4-(3-morfolino-propil)-1 — -pipsridil] —anilino) -877-pteridin—7—on;

2 [4 — {3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-1-pirrolidinil} — -anilino]-8-ciklopentil-8/7-pteridin-7-on;

2-[4-(3-amino-l-pirrolidinil)-anilino]-8-ciklopentil-8H-pteridin-7-on;

149

2—{4—[(dietil-amino)-karbonil]-anilino}-8-metil-6-fenil-8H-pteridin-7-on;

2— {4— [2- (dietil-amino) -etoxi] -anilino}-8-metil-6-fenil-8íf-pteridin-7-on;

(2) hidroxicsoport;

(2) hidroxicsoport;

2. Egy

általános képletű vegyület amelynek képletében 2

R jelentese 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, aril-(CH₂)_n~, -COR⁴, heteroaril-(CH₂)_n- vagy heterociklil- (CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: (a) halogénatom;

(b) amino-, alkil-amino- és dialkil-amino-csoport;

(c) alkoxi-, amino-alkoxi-, (alkil-amino)-alkoxi- és (dialkil-amino)-alkoxi—csoport;

(d) adott esetben szubsztituált fenilcsoport és adott esetben szubsztituált fenoxicsoport;

(e) hidroxicsoport;

(^f) merkapto-, alkil-tio-csoport;

(g) cianocsoport;

(h) nitrocsoport;

123 (i) alkanoil-, amino-alkanoil-, (alkil-amino) -alkanoilés (dialkil—amino)-alkanoil—csoport;

(j) karbamoil-, (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil-csoport;

(k) [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, [ (alkil-amino)- (3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport és [ (dialkil-amino)-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]—karbonil-csoport;

(2) hidroxicsoport;

119 (3) alkil , amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil- és (dialkil—amino)-alkil—csoport;

(3) alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil- és (dialkil-amino)—alkil—csoport;

(3) alkil-, ammo-alkil-, (alkil-amino)-alkil- és (dialkil-amino)-alkil-csoport;

[4-{4-[(8-izopropil-5-metil-7-oxo-5,6, 7,8-tetrahidro-2-pteridinil)-amino]-fenil}-1-piperazinil]-ecetsav; és 6-(2,6-diklór-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8tt-pteridin-7-on.

4-[(8-ciklopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-2-pteridinil) — -amino]-benzolszulfonamid;

4-{4-[4-(terc-butoxi-karbonil)-l-piperazinil]-anilino}-8-ciklopentil-8/7-pteridin-7-on;

4 , fi

R es R jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_n ^-, ciano-(CH₂) _n- általános képletü csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO3Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletü csoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil

-csoport;

147 (b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicso— port, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino—, trifluor—metil —, merkapto—, alkil— -tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és —PO3Z általános képletű csoport; és

Q jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy szubsztituált alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

4 6

R es R jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_n-, ciano-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO3Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletű csoport, amino-alkanoil-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil—amino)—karbonil—csoport;

(b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂) _n- általános képletu csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicso

139 port, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoP^ort<· adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil —, merkapto—, alkil — “tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresített karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és —PO3Z általános képletű csoport;

R jelentese (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil— ^_(^CH2)n“ általános képletű csoport, szubsztituált alkinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂)_n ^- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acetoxi-, amino-, karboxicsoport, észteresített karboxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril- és heteroarilcsoport ;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport,

140 ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidro— xicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztitu— áÜ alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trif luor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkap— t°~, alkil-tio—, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport — es gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

4 z 6

R és R jelentése

134 (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n-, alkinil-(CH₂) _n-, ciano-(CH₂)_n- általános képletü csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO₃Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletü csoport, amino-alkanoil-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil—amino)—karbonil—csoport;

(b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂) _n~ általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ,

135

SO₂Z és PO₃Z általános képletű csoport;

_D8 1 , x

R jelentese (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubszti— tuált alkilcsoport, alkenil- (CH₂) _n- általános képletű csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil^-(^CH2)n~ általános képletű csoport, szubsztituált alkinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrötagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acetoxi-, amino-, karboxicsoport, észteresitett karboxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril- és heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂] _n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-met al csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport,

136 adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szenatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, etil- vagy acetilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

(4) trifluor-metil-csoport;

129 (5) alkoxicsoport;

(4) trifluor-metil-csoport;

124

4 χ 6

R és R jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n-, alkinil-(CH₂)_n-, ciano-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alko^χί-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO₃Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletű csoport, amino-alkanoil-, karbamoil

120 csoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karboⁿil~csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dislkil-amino)-karbonil-csoport;

(b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂) _n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoP°^rt, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált al— kilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoP^ortf adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil— ^-tio^-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -SO3Z és -PO3Z általános képletű csoport;

θ

R jelentése (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubszti— tuált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n- általános képletű csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil^-(CH₂)_n- általános képletű csoport, szubsztituált alkinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂)_n általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén— és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül ki

121 választott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acetoxi-, aminocsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z, -PO3Z általános képletű csoport, alkil-amino-, dialkil-ami no-, aril- és heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hi droxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituáH- alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-

-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkap— to-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és — PO3Z általános képletű csoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szenatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, etil- vagy acetilcsoport — es gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

122

(4) trifluor-metil-csoport;

5-[(8-ciklopentil-7-oxo-7,8-dihidro-2-pteridinil)-amino] ~2—meti1—izoindol—1,3—dion;

A/ { 4 [ (8-ciklopentil-7-oxo—7, 8-dihidro-2—pteridinil) —

150

-amino]-fenil}-propionamid;

A7-{4-[ (8-ciklopentil-6-metil-7-oxo-7,8-dihidro-2-pteridinil)-amino]-fenil}-propionamid;

5 , 7

R es R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogén , halogénatom, amino-, amino-alkoxi-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxi-, fenoxi-,

145 merkapto-, alkil-tio-, nitro-, cianocsoport, adott esetben szubsztituált fenil-, heteroarilcsoport, trifluor-metil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-amino)-alkoxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, alkanoil— -amino—, karbamoilcsoport, [amino-(3—7 szénatomos cikloalkil) ] -karbonil-csoport, (alkil-amino) -karbamoil— vagy (dialkil-amino)-karbamoil—csoport;

(b) -CO₂Z, -COZ, -SÓZ, -S0₂Z vagy -PO3Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, ami^no-' alkil-amino-, dialkil-amino-, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(c) adott esetben egy vagy két, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordozó rövid szénláncú al— kilcsoport: rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino-, hidroxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, arilcsoport vagy egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi— csoporttal, amino-, alkil-amino- és/vagy dialkil-amino-csoporttál szubsztituált lehet; vagy

146 (d) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigénés/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-, heteroaril-, morfolino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkil-, amino-alkil- és alkanoil-amino-csoport; valamint

5 , 7

R es R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogén-, halogénatom, amino-, amino-alkoxi-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxi-, trifluor-metil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-amino)-al

141 k°xi^-< (dialkil-amino)-alkoxi-, alkanoil-amino-, kar— bamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]— -karbonil-csoport, (alkil-amino)-karbamoil- vagy (dial ki 1 —amino )-karbamoil-csoport;

(b) -CO₂Z, -COZ, -SÓZ, -SO₂Z vagy -PO3Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil— -amino-, dialkil-amino-, piperidil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport;

(c) adott esetben egy vagy két, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordozó rövid szénláncú alkilcsoport: rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino-, hidroxi-, alkil-amino-, dialkil-amino—, ^aril^csoport vagy egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, amino—, alkil-amino- és/vagy dialkil—ami— no-csoporttal szubsztituált lehet; vagy (d) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén— és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst

142 hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-, heteroaril-, morfolino—alkil —, pi— perazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkil-, amino-alkil- és alkanoil—amino-csoport;

R , R⁶, R⁶ és R⁹ jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil- (CH₂) _n-, alkinil- (CH₂) _n~, ciano-(CH₂)_n- általános képletü csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino) -alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO3Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletü csoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)-karbonil-csoport;

(b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril- (CH₂) _n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicso

143 port, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcso— port, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil— -tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletü csoport;

R jelentése (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubszti— tuált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n- általános képletü csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil— ^-(CH₂)_n- általános képletü csoport, szubsztituált al— kinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂)_n~ általános képletü csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, acetoxi—, amino-, karboxicsoport, észteresitett karboxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoP^ort, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril- és heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂) _n-, heteroaril-(CH₂)_n ^- általános képletü csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport,

144 ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő , alkil amino , dialkil-amino-, trifluor-metil— csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkap— to , alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és —PO3Z általános képletű csoport — és gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

5. Egy

általános képletű vegyület — amelynek képletében

A, B és D jelentése azonosan vagy egymástól eltérően nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a megkötéssel, hogy A, B és D legalább egyikének a jelentése metincsoport;

R es R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogén-, halogénatom, amino-, amino-alkoxi-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, hidroxi-, trifluor-metil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-amino)-al

137 koxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, alkanoil-amino-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonil-csoport, (alkil-amino)-karbamoil- vagy (dialkil-amino) -karbamoil-csoport;

(b) -CO₂Z, -COZ, -SÓZ, -SO₂Z vagy -PO3Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, piperidil-, morfolinil- vagy piperazinilcsoport;

(c) adott esetben egy vagy két, a következők közül kiválasztott szubsztituenst hordozó rövid szénláncú alkilcsoport: rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino-, hidroxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, ^aril^cs°port vagy egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, amino-, alkil-amino- és/vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált lehet; vagy (d) 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigénés/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst

138 hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil—csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-, heteroaril-, morfolino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alkíl^-/ amino-alkil- és alkanoil-amino-csoport;

5 _x 7

R es R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően (a) hidrogén , halogénatom, amino-, amino-alkoxi-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, fenoxi-, hidroxi-, merkapto , alkil-tio-, ciano-, nitrocsoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, heteroarilcsoport, trifluor-metil-, alkil-amino-, dialkil-amino-, (alkil-amino)-alkoxi-, (dialkil-amino)-alkoxi-, alkanoil-amino-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ] -karbonil-csoport, (alkil-amino) -karbonil- vagy (dialkil-amino)-karbonil-csoport;

(b) -CO₂Z, -COZ, -SÓZ, -SO₂Z vagy -PO₃Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése hidrogénatom, rövid szénlancu alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, adott esetben szubsztituált piperidilcsoport, adott esetben szubsztituált morfolinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált piperazinilcsoport;

(c) adott esetben egy vagy két, a következők közül kivá-

133 lasztott szubsztituenst hordozó rövid szénláncú alkilcsoport: rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, amino-, hidroxi-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, karbamoilcsoport, észteresitett karboxicsoport, arilcsoport vagy egy olyan, 3-7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három halogénatommal, hidroxicsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoport tál, amino-, alkil-amino- és/vagy dialkilamino-csoporttal szubsztituált lehet; vagy (d) 2 7 gyűrűtagot tartalmazó karbociklusos csoport, amelynek gyűrűtagjai közül legfeljebb kettő oxigénés/vagy nitrogénatom, ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül egymástól függetlenül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, elágazó láncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril-, hetero^aril-, karboxi-, karbamoilcsoport, észteresitett karboxicsoport, aril-, heteroaril-, morf olino-alkil-, piperazinil-alkil-, piperidil-alkil-, tetrazolil-alamino-alkil- és alkanoil-amino-csoport;

(5) alkoxicsoport;

(5) alkoxicsoport;

6-(2,6-diklór-3-hidroxi-fenil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7-on.

6- (2, 6-diklór-3-metoxi-fenil) -8-metil-2- (4-morfolino-anilino)-8ff-pteridin-7-on; és

6-(3,5-dimetoxi-fenil)-8-etil-2-{4-[2-(dietil-amino)-etoxi] -anilino} -827-pteridin-7-on;

6-(3, 5-dimetoxi-fenil) - 8-etil-2-[ (4-piridil) -amino] -877-pteridin-7-on;

6-(3,5-diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)—2—{4—[(dietil-amino)-karbonil]-anilino}-8-meti1-8 H-pteridin-7-on;

6-(3,5-diklór-4-piridil)—2—{4 —[(dietil-amino)-karbonil] -anilino}-8-metil-8H-pteridin-7-on;

6-(2,6-diklór-fenil)-2-{4-[(dietil-amino)-karbonil] -anilino}-8-metil-8H-pteridin-7-on;

6-(3,5-diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-8-metil-2-{4- [2-(dietil-amino)-etoxi]-anilino}-8tt-pteridin-7-on;

6-(3,5-diklór-4-piridil)-8-metil-2-{4-[2-(dietil-amino) -etoxi] -anilino}-8Jf-pteridin-7-on;

6-(2,6-diklór-fenil)-2-{4-[2-(dietil-amino)-etoxi]-anilino}-8-metil-8H-pteridin-7-on;

6 (3,5-dibróm-4-piridil)-8-meti1-2-(4-morfolino-anilino) 148

-877-pteridin-7-on;

6-(3,5-diklór-2,6-dimetoxi-4-piridil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7-on;

6 (3,5 diklór-4-piridil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino) -8H-pteridin-7-on;

6-(2,6-diklór-fenil)-8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7-on;

6. Egy

általános képletű vegyület amelynek képletében

(6) amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- és alkanoil—amino-csoport;

(6) amino-, alkil-amino-, dialkil—amino- és alkano— il-amino-csoport;

(6) amino-, alkil-amino-, dialkil-amino- és alkanoil—amino—csoport;

7. Egy

általános képletű vegyület amelynek képletében

(7) -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO₃Z általános kép— letű csoport;

(7) -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport;

(7) -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, -SO₂Z és -PO₃Z általános képletű csoport;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-3, 5-dimetil-l-piperazinil] -anilino}-5-metil-5,8-dihidro-617-pteridin-7-on;

N-butil-1-{4-[(8-izopropil-5-metil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro-2-pteridinil)-amino]-fenil}-3-pirrolidinkarboxamid;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil] -anilino}—5—meti1 — 5,8—dihidro— 6H-pteridin—7—on;

8-ciklopentil-5-metil-2-(4-morfolino-anilino) -5, 8-dihidro-6H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-5-metil-2-[4-(1-piperazinil) -anilino] -5,8dihidro-6if-pteridin-7-on;

8 ciklopentil-2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-anilino] -5H,8H-pteridin-6,7-dion;

8-ciklopentil—2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7—on;

151

8-ciklopentil-6-metil-2-{4-[(1-piperidil)-szulfonil]-anilino}-8ff-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2- [4- (metil-szulfonil) -anilino] -6-metil-8.il-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-(4-fluor-3-metil-anilino)-6-metil-8H-pteridin-7-on;

8~ciklopentil-2-[4-{4-[3-(177-tetrazol-5-il)-propil]-1 —

-piperidil}-anilino]-8/7-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-[4-{4-[3-(1-piperazinil)-propil]-1-

-piperidil}—anilino]-8H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-{4-[4-(3-morfolino-propil)-1-piperidil] -anilino} -827-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-(4-fluor-3-metil-anilino)-8H-pteridin-7-on;

8 ciklopentil-2- [4- (1-piperazinil) -anilino] -8H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-[(4-piridil)-amino]-8tf-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-6-metil-2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-anilino]-8H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-anilino]-8H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-6-metil-2-(4-morfolino-anilino)-8H-pteridin-7-on;

8-ciklopentil-2-(4-morfolino-anilino)-8#-pteridin-7-on;

8-metil-2-(4-morfolino-anilino)-6-fenil-8tt-pteridin-7-on;

8. A következő vegyületek egyike:

(8) arilcsoport;

(8) arilcsoport;

(8) arilcsoport;

9. A következő vegyületek egyike:

(9) heteroarilcsoport;

(9) heteroarilcsoport;

(9) heteroarilcsoport;

10. A következő vegyületek egyike:

(10) morfolino-(CH₂)_n- általános képletű csoport;

(10) morfolino-(CH₂)_n- általános képletü csoport;

(10) morfolino-(CH₂)_n- általános képletű csoport;

dl) piperazinil-(CH₂)_n- általános képletű csoport;

(11) piperazinil—(CH₂) _n ^— általános képletű csoport;

(11) piperazinil-(CH₂)_n- általános képletü csoport;

12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása emlősökben a rák, a psoriasis, az atherosclerosissal, posztoperatív vascularis stenosissal és restenosissal kapcsolatos vascularis simaizom-proliferáció közül kiválasztott proliferatív rendellenességek kontrollálására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására .

(12) piperidil-(CH₂)_n- általános képletű csoport;

(12) piperidil-(CH₂)_n- általános képletü csoport;

(12) piperidil-(CH₂)_n— általános képletű csoport;

13. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása egy ciklin-függő kináz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására .

(13) tetrazolil-(CH₂)n~ általános képletű csoport;

(n) trifluor-metil-csoport;

R jelentese (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n-, alkinil- (CH₂) _n~, ciano-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alko^χί ^— r merkapto—, alkil—tio—, ciano—, nitro—, karboxil — csoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO3Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletű csoport, amino-alkanoil-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karboⁿíí-csoport, valamint (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino)—karbonil—csoport;

130 (b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil“tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ, SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport;

θ

R jelentése (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil^-(CH₂)n- általános képletű csoport, szubsztituált alkinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aceto-

131

Xi-, aminocsoport, -COZ, -CO₂Z, -SOZ, -SO₂Z, -PO3Z általános képletű csoport, karboxicsoport, észteresitett karboxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, alkil-amino-, dialkil-amino-, arilés heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztitualt alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, eszteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztitualt karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SOZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletű csoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, ^etil— vagy acetilcsoport — es gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

132

általános képletű vegyület — amelynek képletében

(13) tetrazolil-(CH₂)_n- általános képletü csoport;

(n) trifluor-metil-csoport;

R és R jelentése (a) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n-, alkinil-(CH₂ ) _n-, ciano-(CH₂)_n- általános képletü csoport, amino-, amiηο-alkoxi-, fenoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, monovagy dialkil-amino-, (mono- vagy dialkil-amino)-alkoxi-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, szubsztituált karbamoilcsoport, -SO₂Z, -PO3Z, -COZ, -CO₂Z, -SÓZ általános képletü csoport, amino-alkanoil-, karbamoilcsoport, [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, valamint (alkil-amino) -karbonil- és (dialkil-amino) — karbonil—csoport;

125 (b) azonosan vagy egymástól eltérően és egymástól függetlenül aril- (CH₂) _n-, heteroaril-(CH₂) _n- általános képletű csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol valamennyi aril- és heteroarilcsoport adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 s zubs zt ituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trifluor-metil-, merkapto-, alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresített karboxilcsoport, karbamoilcsoport, -SO3Z és -PO3Z általános képletű csoport;

g

R jelentése (a) hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkenil-(CH₂) _n- általános képletű csoport, szubsztituált alkenilcsoport, alkinil~(CH₂)_n- általános képletű csoport, szubsztituált alkinilcsoport vagy egy olyan karbociklil-(CH₂) _n- általános képletű csoport, amelyben a karbociklusos csoport 3-7 tagú, ahol a gyűrűtagok közül legfeljebb kettő oxigén- és/vagy nitrogénatom, és ahol a karbociklusos csoport adott esetben a következők közül kiválasztott egy, kettő vagy három szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú ^a^k--*-1-^csoP^ort, rövid szénláncú alkoxicsoport, aceto—

126 χι-, amino-, karboxicsoport, észteresitett karboxicsoport, adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SOZ, -SO₂Z, -PO3Z általános képlett! csoport, alkil-amino-, dialkil-amino-, aril- és heteroarilcsoport;

(b) aril-(CH₂)_n-, heteroaril- (CH₂) _n- általános képletü csoport, aril-alkil- vagy heteroaril-alkil-csoport, ahol az aril- vagy heteroarilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott legfeljebb öt szubsztituenst hordozhat: halogénatom, hidroxicsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminő-, alkil-amino-, dialkil-amino-, trif luor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkinilcsoport, merkapto , alkil-tio-, ciano-, nitro-, karboxilcsoport, észteresitett karboxilcsoport, adott esetben szubsztitualt karbamoilcsoport, -COZ, -CO₂Z, -SOZ, -SO₂Z és -PO3Z általános képletü csoport; és n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

azzal a megkötéssel, hogy R⁸ jelentése hidrogénatomtól vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, ha R² jelentése metil-, etil- vagy acetilcsoport — es gyógyászatilag elfogadható sói, észterei, amidjai és prodrogjai.

127

általános képletű vegyület — amelynek képletében

R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, aril-(CH₂) _n-, -COR⁴, heteroaril^-(CH₂)_n- vagy heterociklil-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol az előbbi alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklilcsoportok mindegyike adott esetben a következők közül kiválasztott 1-5 szubsztituenst hordozhat: (a) halogénatom;

(b) amino—, alkil-amino— és dialkil—amino—csoport;

(c) alkoxi-, amino-alkoxi-, (alkil-amino) —alkoxi— és (di — alkil-amino)—alkoxi—csoport;

(d) adott esetben szubsztituált fenilcsoport és adott esetben szubsztituált fenoxicsoport;

(e) hidroxicsoport;

(f) merkapto-, alkil-tio—csoport;

(g) cianocsoport;

(h) nitrocsoport;

128 (i) alkanoil-, amino-alkanoil-, (alkil-amino) -alkanoilés (dialkil-amino)-alkanoil-csoport;

(j) karbamoil-, (alkil-amino)-karbonil- és (dialkil-amino) -karbonil-csoport;

(k) [amino-(3-7 szénatomos cikloalkil) ]-karbonil-csoport, [(alkil-amino)-(3-7 szénatomos cikloalkil)]-karbonilcsoport és [ (dialkil-amino) - (3-7 szénatomos cikloalkil)]—karbonil-csoport;

(13) tetrazolil-(CH₂)_n- általános képletű csoport;

(π) trifluor-metil-csoport;

14. A 13. igénypont szerinti felhasználás, ahol a ciklin-függő kináz cdc2.

15. A 13. igénypont szerinti felhasználás, ahol a ciklin-függő kináz cdk2.

16. A 13. igénypont szerinti felhasználás, ahol a ciklin-függő kináz cdk4 vagy cdk6.

17. Egy 1.· igénypont szerinti vegyület felhasználása egy növekedési faktor által médiáit tirozin-kináz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

<

153

18. A 17. igénypont szerinti felhasználás, ahol a növekedési faktor által médiáit tirozin-kináz vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF).

19. A 17. igénypont szerinti felhasználás, ahol a növekedési faktor által médiáit tirozin-kináz fibroblast növekedési faktor (FGF) .

20. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása vascularis .simaizomsejt-proliferáció. által okozott betegségekben szenvedő alanyok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

21. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása rákos betegek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

22. Egy 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása cardiovascularis betegségekben, ezen belül atherosclerosisban és restenosisban; rákban; angiogenesisben; vírusok, ezen belül DNS vírusok, például herpesz- és RNS vírusok, például HÍV által okozott fertőzésekben; gombák által okozott fertőzésekben; 1. típusú diabetesben, valamint diabeticus neuropathiában és retinopathiában; sclerosis multiplexben; glomerulonephritisben; neurodegeneratív betegségekben, köztük Alzheimer-kórban; autoimmun betegségekben, például psoriasisban, rheumatoid arthritisben, lupusban; szervtranszplantációs rejectióban és host versus graft reakcióban; köszvényben; polycysticus vesebetegségben; valamint gyulladásos betegségekben, ezen belül gyulladásos bélbetegségben szenvedő emlősök kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.