KR20050084027A - Ｃｈｋ-, ｐｄｋ- 및 ａｋｔ-억제성 피리미딘, 그의제조방법 및 약제로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키나제의 억제제로서 화학식 I의 피리미딘 유도체, 이들의 제조 및 각종 질환 치료용 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

ＣＨＫ-, ＰＤＫ- 및 ＡＫＴ-억제성 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 그의 용도{CHK-, PDK- AND AKT-INHIBITORY PYRIMIDINES, THEIR PRODUCTION AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명에 이르러 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이 세포 주기의 조절에 관련된 키나제, 특히 Chk, Akt, Pdk 및(또는) Cdk 뿐 아니라 혈관형성 관련 키나제, 특히 VEGF-R 키나제를 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
상기 식에서,
A 또는 B는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 수소, 히드록시, 아릴 또는 기 -NO2, -NH2, -NR3R4, -C1-6-알킬-NR3R4, -N(C1-6-히드록시알킬)2, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7-(CS)-NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -CONH-C1-6-알킬-COOH, -SO2-CH3, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로-3-일을 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 기 -COOR5, -CONR8R9, -NH2, -NH-SO2-CH3, -NR8R9, -NH-(CO)-R5, -NR7-(CO)-NR8R9, -SO2-NHR3, -O-(CO)-R5 또는 -O-(CO)-C1-6-알킬-R5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
X는 산소 원자 또는 기 -NH- 또는 -NR3R4를 나타내고,
R1은 수소, 할로겐, 히드록시메틸, C1-6-알킬, 시아노 또는 기 -COOH, -COO-이소-프로필, -NO2, -NH-(CO)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 할로겐으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)을 나타내고,
R2는 수소를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-헤테로시클로알킬고리 (이는 임의로 하나 이상의 질소 원자로 개재될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되거나, 또는 기 -NR8R9, -NH-(CO)-NR8R9, -NH-(CO)-S-C1-6-알킬, -NH-(CS)-NR8R9, -NH-(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C1-6-알킬, -COOH,
(여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NO2, -(CO)-C(CH2)-C2H5, -COOR6, -COOC(CH3)3으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)로 치환되는 기 -NH-(CO)-아릴 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내고,
R3 또는 R4는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
R3 및 R4는 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
R5는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴, 기 -(CO)-NH2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리를 나타내고, 여기서, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -NR8R9, -NO2, -NR7-(CO)-R5, -NH(CO)-C1-6-알킬-NH-(CO)-C1-6-알킬, -NR7-(CO)-NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -SO2-아릴, -SH, -S-C1-6-알킬, -SO2-NR8R9 (여기서, 아릴 자체는 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있고,
R6은 C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음), C2-6-알케닐 또는 페닐을 나타내며,
R7은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R8 또는 R9는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 헤테로아릴, 히드록시, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시 또는 기 -COOH, -NO2, -NR8R9, -N(C1-6-알킬)2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음) 또는 기 R10을 나타내거나, 또는
R8 및 R9는 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 히드록시 또는 기 -NR8R9, -NH(CO)-R5, 히드록시-C1-6-알킬 또는 -COOH로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
R10은 -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 또는 -SO2-NH2 또는 -SO2-C1-6-알킬 (여기서, 아릴은 -C1-6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내고,
단, 여기서 X가 -NR3R4를 나타내는 경우, R2는 치환체를 나타내지 않고,
여기서 A 및 B가 수소를 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, R2가 C1-6-알킬을 나타내는 경우, R1은 -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5를 나타내고,
여기서 A가 -(CO)-OC2H5 또는 히드록시를 나타내고, B가 수소를 나타내고, X가 산소를 나타내고, R1이 할로겐을 나타내는 경우, R2는 C3-알키닐을 나타내고,
여기서 A가 -(CO)-OC2H5 또는 히드록시를 나타내고, B가 수소를 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, R1이 -NO2를 나타내는 경우, R2는 C3-알키닐을 나타내고,
여기서 A가 -(CO)-OCH3을 나타내는 경우, X는 산소를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 C3-알키닐을 나타내고, B는 -NH2, -NH2H4OH, -N(C2H4OH)2, -NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3을 나타내고,
여기서 A가 -(CO)-OCH3를 나타내는 경우, X는 -NH-를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 -C2H4-이미다졸릴을 나타내고, B는 수소, -NH2를 나타내고,
여기서 A가 -NHSO4-CH3를 나타내는 경우, B는 수소를 나타내고, X는 -NH-를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 -C2H4-이미다졸릴을 나타내고,
여기서 R1이 -COO-이소-프로필을 나타내는 경우, X는 -NH-를 나타내고, R2는 C3-알키닐을 나타내고, A 또는 B는 서로 독립적으로 기 -NO2 또는 -NH-(CO)-CF3를 나타내고,
여기서 R1이 할로겐을 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, B가 수소를 나타내고, R2가 -NH2로 치환된 C1-6-알킬을 나타내는 경우, A는 -NH-(CO)-C6-시클로알킬-NH2를 나타내고,
여기서 R1이 할로겐을 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, B가 -S-CH3을 나타내고, R2가 이미다졸을 나타내는 경우, A는 기 를 나타낸다.
청구의 범위 및 명세서에서 사용된 용어의 보다 상세한 설명을 하기에 제공하였다.
본원에서 사용된 단일형 "한", "및" 및 "그"는 본문에서 달리 명확히 진술하지 않는 한 관련된 복수를 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 이러한 화합물의 하나 이상을 언급하는 것이며, "효소"는 특정 효소 뿐 아니라 당업계에 공지된 바와 같은 그의 그 밖의 계열 구성원 및 등가물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 측면을 청구의 범위에 기재하였다. 청구의 범위에서 사용된 용어의 보다 상세한 설명을 하기에 제공하였다.
"알킬"은 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알킬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실로서 정의된다.
"알콕시"는 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알콕시 라디칼, 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 헥실옥시로서 정의된다.
"히드록시-알콕시"는 각각의 경우에서 1회 이상 히드록시로 치환된 직쇄 또는 분지된 알콕시기, 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시 또는 헥실옥시로서 정의된다.
"알킬티오"는 각각의 경우에서 직쇄 또는 분지된 알킬티오기, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오 또는 헥실티오로서 정의된다.
"시클로알킬"은 일반적으로 모노시클릭 알킬 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실로서 정의되지만, 또한 예를 들어, 노르보르닐, 아다만타닐 등과 같은 비시클릭 고리 또는 트리시클릭 고리로서 정의된다.
하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 고리 시스템은, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 또는 시클로헵테닐과 같은 시클로알케닐로서 정의되고, 여기서 결합은 이중 결합 및 단일 결합 둘 다에 발생할 수 있다.
청구항에서 정의한 R3 및 R4 또는 R8 및 R9가 각각의 경우에 서로 독립적으로 임의로 하나 이상의 질소 원자, 산소 원자 및(또는) 황 원자와 같은 헤테로원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 (CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-C10-시클로알킬 고리를 형성하는 경우에, 상기한 정의는 또한 헤테로아릴 라디칼 또는 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알케닐을 포함하고자 한다. 본 발명의 용어에서 "개재된"은 고리로부터의 탄소 원자 외에 헤테로 원자 또는 하나 이상의 탄소 원자에 대한 치환체인 헤테로원자 모두를 의미할 수 있다.
"할로겐"은 각각의 경우에 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서 정의된다.
"알케닐" 치환체는 각각의 경우에 직쇄 또는 측쇄이고, 여기서, 예를 들어, 다음의 라디칼을 의미한다: 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-1-엔-3-일, 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일, 부트-3-엔-1-일 및 알릴.
"알키닐"은 각각의 경우에 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 라디칼로서 정의된다. 예를 들어, 다음의 라디칼을 의미할 수 있다: 아세틸렌, 프로핀-1-일, 프로핀-3-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-4-일, 부트-2-인-1-일, 부트-1-인-3-일 등.
"아릴" 라디칼은 각각의 경우에 3 내지 16개 탄소 원자를 포함하고, 각각의 경우에 벤조축합될 수 있다.
예를 들어, 다음을 언급할 수 있다: 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등.
"헤테로아릴" 라디칼은 각각의 경우에 3 내지 16개 고리 원자를 포함하고, 탄소 대신에 동일하거나 상이한 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 산소, 질소 또는 황을 고리내에 함유할 수 있고, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각각의 경우에 벤조축합될 수 있다.
예를 들어, 다음을 언급할 수 있다:
티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 및 그의 벤조 유도체, 예를 들어, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 등, 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등 및 그의 벤조 유도체; 또는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 옥세피닐 등.
"헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 질소, 산소 및(또는) 황 원자와 같은 헤테로원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 (CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 3 내지 6개 탄소 원자를 포함하는 알킬 고리이다. 본 발명의 용어에서 "개재된"은 고리로부터의 탄소 원자 외에 헤테로 원자 또는 하나 이상의 탄소 원자에 대한 치환체인 헤테로원자 모두를 의미할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 시스템일 수 있는데, 이는 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 추가로 헤테로시클릭 기 내에서의 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릭 라디칼은 방향족이거나 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다.
헤테로시클로알킬로서, 예를 들어, 다음을 언급할 수 있다: 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리디노닐, 티아졸리디오노닐, 피라졸리디닐, 피라졸리디노닐, 디옥사닐, 피페리디닐, 피페리디노닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐, 퀴누클리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 히단토이닌, 피란, 티닌, 디히드로아세트 등.
본원에서 사용되는 바와 같이 합성 단계를 수행하기에 "적합한 조건"은 본원에서 명백하게 제공되거나 합성 유기 화학에서 사용되는 방법에 관한 공보를 참고하여 분별할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응물의 합성이 상술된 상기 설명된 참고 문헌 및 논문은 또한 본 발명에 따른 합성 단계를 수행하기에 적합한 조건을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "당업자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다. 적합한 참고 서적 및 논문은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제법을 설명하는 문헌을 참고로 제공하며, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms 및 Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 특정한 반응물 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관 뿐 아니라 온-라인 데이타베이스 (워싱톤 디.씨. 소재의 미국 화학회(American Chemical Society)에서 더욱 상세하게 접할 수 있음)를 통해 이용가능한 미국 화학회의 화학 초록 서비스에 의해 제공되는 공지의 화학물질 인덱스를 통해 확인될 수도 있다. 공지되었으나 카탈로그상에서 시판되지 않는 화학물질은 수탁 화학 합성 하우스에 의해 제조될 수 있으며, 수많은 표준 화학물질 제공 하우스 (예를 들어 상기 나열한 바와 같음)은 수탁 합성 서비스를 제공한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강력한 화합물을 나타낸다.
"포유동물"은 인간 및 가축, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 거위, 말, 토끼 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기술된 상황의 사건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있는 것을 의미하며, 이러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환되는 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 이는 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 모두를 포함한다.
"제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 제한 없이 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용가능한 것으로 미국 식약청에 의해 승인된 아쥬반트, 담체, 부형제, 윤활제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"제약상 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가염 모두를 포함한다.
"제약상 허용가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직하며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로 형성된 염을 의미한다.
"제약상 허용가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게도 바람직한 염을 의미한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린, 카페인, N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올-아민, 글루코사민, 사르코신, 세린올, 트리스-히드록시-메틸-아미노-메탄, 아미노프로판 디올, 소백 (Sovak) 염기 및 1-아미노-2,3,4-부탄트리올이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시판되는" 화합물은 아크로스 오르가닉스(Acros Organics (Pittsburgh PA)), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical (Milwaukee WI); 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 리미티드(Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK)), 아보카도 리서치(Avocado Research (Lancashire U.K.)), 비디에이치 인크.(BDH Inc. (Toronto, Canada)), 바이오넷(Bionet (Cornwall, U.K.)), 켐서비스 인크.(Chemservice Inc. (West Chester PA)), 크레센트 케미칼 캄파니.(Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY)), 이스트맨 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트맨 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company (Rochester NY)), 피셔 사이언티픽 코.(Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA)), 피존스 케미칼스 (Fisons Chemicals (Leicestershire UK)), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific (Logan UT)), ICN 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA)), 키 오가닉스(Key Organics (Cornwall U.K.)), 랑케스터 신세시스(Lancaster Synthesis, (Windham NH)), 메이브리지 케미칼 코. 리미티드.(Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.)), 패리쉬 케미칼 코.(Parish Chemical Co. (Orem UT)), 팔츠 앤드 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc. (물bury CN)), 폴리오가닉스(Polyorganix (Houston TX)), 피어스 케미칼 코.(Pierce Chemical Co. (Rockford IL)), 라이델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG (Hannover, Germany)), 스펙트럼 퀄러티 프로덕트 인크.(Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ)), TCI 아메리카(TCI America (Portland OR)), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD)) 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA))를 비롯하는 표준 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 합성 단계를 수행하기에 "적합한 조건"은 본원에서 명백하게 제공되거나 합성 유기 화학에서 사용되는 방법에 관한 공보를 참고하여 분별할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 반응물의 합성이 상술된 상기 설명된 참고 문헌 및 논문은 또한 본 발명에 따른 합성 단계를 수행하기에 적합한 조건을 제공할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "당업자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다. 적합한 참고 서적 및 논문은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상술하거나, 제법을 설명하는 문헌을 참고로 제공하며, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms 및 Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 특정한 반응물 및 유사한 반응물은 대부분의 공공 도서관 및 대학 도서관 뿐 아니라 온-라인 데이타베이스 (워싱톤 디.씨. 소재의 미국 화학회(American Chemical Society)에서 더욱 상세하게 접할 수 있음)를 통해 이용가능한 미국 화학회의 화학 초록 서비스에 의해 제공되는 공지의 화학물질 인덱스를 통해 확인될 수도 있다. 공지되었으나 카탈로그상에서 시판되지 않는 화학물질은 수탁 화학 합성 하우스에 의해 제조될 수 있으며, 수많은 표준 화학물질 제공 하우스 (예를 들어 상기 나열한 바와 같음)은 수탁 합성 서비스를 제공한다.
"프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 용어 "프로드럭"은 제약상 허용가능한 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 의미한다. 프로드럭은 이를 필요로 하는 대상체에 투여된 경우 비활성이나, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 프로드럭은 통상적으로 생체내에서 신속하게 변형되어, 예를 들어 혈액중 가수분해에 의해 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 프로드럭 화합물은 종종 포유동물 기관에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조). 프로드럭의 논의는 본원에서 전문이 참고로 포함되는 문헌 [Higuchi, T., et al.,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
용어 "프로드럭"은 또한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여된 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 통상의 처리 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 분해하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜서 제조할 수 있다. 프로드럭은 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 기가, 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기로 분해되는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물의 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"치료 유효량"은 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, AKT-, PDK-, CHK-, CDK- 또는 VEGF-R- 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 상태, 예컨대 암을 하기에 정의하는 바와 같이 치료하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"을 구성하는 화학식 I의 화합물의 양은 상기 화합물, 증상 및 그의 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령에 따라 변화될 것이지만, 당업자의 지식 및 본원의 기재를 고려하여 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용하는 "치료하다" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 본원에서 개시한 바와 같은 AKT-, PDK-, CHK-, CDK- 또는 VEGF-R- 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 상태, 예컨대 암을 특징으로 하는 질환 상태의 치료를 포함하며,
(i) 특히, 그러한 인간이 질환 상태에 걸리기 쉽지만 아직은 질환이 있는 것으로 진단되지 않을 때, 질환 상태가 인간에서 발생하지 않도록 예방하거나,
(ii) 질환 상태를 억제하거나, 즉 그의 발현을 정지시키거나, 또는
(iii) 질환 상태를 경감시키는, 즉 질환 상태의 감퇴를 유발시키는 것이 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서, 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산에 대해서는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형을 발생시킬 수 있다. 본 발명은 상기 가능한 이성질체 뿐 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형 모두를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술, 예컨대 역상 HPLC를 사용하여 분할할 수 있다. 본원에 기재한 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭의 중심을 함유하고 있을 때, 다르게 구체화되지 않는 한, 상기 화합물들은 두가지 E 및 Z 기하 이성질체 뿐만 아니라 호변이성질체형을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 모든 화합물명은 달리 구체화하지 않는 한 모든 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 뿐 아니라 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
AKT 및(또는) PDK 키나제를 우선적으로 억제하는 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 수소, 히드록시, 테트라졸릴 또는 기 -NH2, -NR3R4, -C1-6-알킬-NR3R4, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -C1-6-알킬-COOH, -COOH, -CONH2, -CONH, C1-6-알킬-COOH를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록시 또는 기 -COOH, -CONR8R9, -NH-SO2-CH3, 또는 -NR8R9로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
X가 기 -NH- 또는 -NR3R4를 나타내고,
R1이 시아노, 수소, 할로겐 또는 C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 할로겐으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)을 나타내고,
R2가 수소를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-헤테로시클로알킬고리 (이는 임의로 하나 이상의 질소 원자로 개재될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되거나, 또는 기 -NR8R9, -NH-(CO)-NR8R9, -NH-(CO)-S-C1-6-알킬, -NH-(CS)-NR8R9, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C1-6-알킬, -COOH (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-6-알킬, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NO2, -COOR6,
로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)로 치환되는 기 -NH-(CO)-아릴 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R3 또는 R4가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
R3 및 R4가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
R5가 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 헤테로아릴, 기 -(CO)-NH2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리를 나타내고, 여기서 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -NR8R9, -NO2, -NR7-(CO)-R5, -NH(CO)-C1-6-알킬-NH-(CO)-C1-6-알킬, -NR7-(CO)-NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -SO2-아릴, -SH, -S-C1-6-알킬, -SO2-NR8R9 (여기서, 아릴 자체는 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있고,
R7이 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R8 또는 R9가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 헤테로아릴, 히드록시, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시 또는 기 -COOH, -NO2 또는 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음) 또는 기 R10을 나타내거나, 또는
R8 및 R9가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬 또는 기 -NR8R9, -NH(CO)-R5 또는 -COOH로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
R10이 -SO2-NH2 또는 -SO2-C1-6-알킬, -SO2-아릴 또는 -SO2-헤테로아릴 (여기서, 아릴은 -C1-6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
또한, AKT 및(또는) PDK 키나제를 우선적으로 억제하는 보다 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, 테트라졸릴 또는 기 -N (CH3)2, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-펜틸, -NH-(CO)-헥실, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-C3H7, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-C2H2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-피페리디닐), -NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-피페리디닐), -NH-(CO)-CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -NH-(CO)NH-CH2-COOH, 히단토이닐, -CH2-COOH (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-(CO)-CH3으로 임의 치환될 수 있고, 히단토이닐은 -CH3, -CH2-COOH 또는 -(CO)-티아졸리디노닐로 치환될 수 있음)를 나타내고,
X가 기 -NH-를 나타내고,
R1이 할로겐을 나타내고
R2가 수소 또는 기 -NH-(CO)-페닐을 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 2-옥사졸리닐, 피페리디닐, -NH2, -NH-CH2-티에닐, -NH-피리디닐-NO2, -NH-티아졸릴, -SO2-티에닐, -SO2-NH2, -SO2-CH3, -SO2-C3H7, -COOH로 치환된 피롤리디노닐, -NH-(CO)-NH-티에닐, -NH-(CO)-NH-페닐, -NH-(CO)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3, -NH-(CO)-S-C2H5, -NH-(CS)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-티에닐, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C2H5, -COOH (여기서, 페닐 또는 이미다졸릴, 티아졸릴은 히드록시, -CH3, -NH-(CO)-CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3,
로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 수 있는 -C2H4-, C3H6-을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
또한, AKT 및(또는) PDK 키나제를 우선적으로 억제하는 보다 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-피페리디닐, -NH-(CO)-모르폴리닐, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-히드록시페닐, -CH3으로 임의 치환되는 히단토인을 나타내고,
X가 기 -NH-를 나타내고,
R1이 할로겐을 나타내고,
R2가 수소를 나타내거나, 또는 기 -NH-CH2-티에닐, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3,
로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 -C2H4-이미다졸릴 또는 -C3H7을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
특히 다음의 화학식 I의 화합물이 AKT 및(또는) PDK 키나제를 우선적으로 억제하는데 바람직하다:
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[1-옥소-3-(페닐술포닐)프로필]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로부틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-요오도-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N1-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-1,1-시클로펜탄디카르복사미드,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
N1-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-N-에틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-우레아,
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N1-[3-[[5-브로모-2-[[3-[[(2S)-2-피롤리디닐카르보닐]아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-1,1-시클로프로판디카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-4-모르폴린카르복사미드,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
N-(3-((5-브로모-4-((3-((2-티에닐카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
N1-(3-((5-브로모-2-((3-((1-피롤리디닐카르보닐)아미노)페닐)아미노)-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1,1-시클로프로판디카르복사미드,
N-(3-((5-브로모-4-((3-((1-옥소프로필)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
N-(3-((5-요오도-4-((3-((2-티에닐카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)-아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[(2S)-5-옥소-2-피롤리디닐]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[(2S)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 또는
N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로부틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드.
또한, Chk 키나제를 우선적으로 억제하는 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NO2, -NH2, -NR3R4, -N(C1-6-히드록시알킬)2, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7-(CS)-NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -SO2-CH3, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로-3-일을 나타내거나, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시 또는 기 -NH2, -NH-(CO)-R5, -SO2-NHR3, -COOR5, -CONR8R9, -O-(CO)-R5, -O-(CO)C1-6-알킬-R5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
X가 산소 원자 또는 기 -NH-를 나타내고,
R1이 수소, 할로겐, 히드록시메틸 또는 기 -COOH, -COO-이소-프로필, -NO2, -NH-(CO)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-알킬을 나타내고,
R2가 히드록시, 이미다졸릴 또는 기 -NH2, -NH(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-CH2-O-페닐, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH,
(여기서, 페닐은 할로겐, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C(CH2)-C2H5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내고,
R3 또는 R4가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
R3 및 R4가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
R5가 각각이 할로겐, 히드록시, 페닐 또는 기 -NH2, -NH(CO)-O-C1-6-알킬로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, 히드록시 또는 C1-6-알킬로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,
R6이 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 페닐을 나타내고,
R7이 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
R8 또는 R9가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 페닐 (여기서, 아릴 또는 페닐은 히드록시 또는 기 -NO2 또는 -N(C1-6-알킬)2를 나타내거나, 또는
R8 및 R9가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 -NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
또한, Chk 키나제를 우선적으로 억제하는 보다 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NH-C2H4-OH, -NH-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, -NH-(CO)-펜틸-NH2, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH2-메틸페닐, -NH-(CO)-C2H4-디히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(OH)-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH), -NH-(CO)-C(CH3)2NH2, -NH-(CO)-NH(C2H5), -CH2OH, -(CO)-NH-시클로프로필, -(CO)-NH-CH(CH3)2 (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고,
X가 산소 원자 또는 기 -NH-를 나타내고,
R1이 할로겐 또는 히드록시메틸을 나타내고,
R2가 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 히드록시, 이미다졸릴로 임의 치환되는 -C2H5를 나타내거나, 또는 기 -NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-페닐, -NH-(CO)-CH2-O-페닐, -NH-(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-페닐,
로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 -C3H7 또는 -C4H8 (여기서, 페닐은 할로겐, -CH3 또는 -(CO)-C(CH2)(C2H5)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 치환될 수 있음)을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
특히 다음의 화학식 I의 화합물이 AKT 및(또는) PDK 키나제를 우선적으로 억제하는데 바람직하다:
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[(5-옥소-2-피롤리디닐)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(4-브로모-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 (3-{5-브로모-4-[3-(2-p-톨릴-아세틸아미노)-프로필아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 {3-[5-브로모-4-(3-{2-[2,3-디클로로-4-(2-메틸렌-부티릴)-페녹시]-아세틸아미노}-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[3-(2,3-디클로로-페닐)부티릴아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 (3-{5-브로모-4-[3-(3-브로모-벤조일아미노)-프로필아미노]-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아미드,
N-(3-((4-((4-아미노부틸)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
N-[3-[[(2S)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드,
N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드,
(αR)-α-아미노-N-[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]벤젠프로판아미드,
2-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-5-히드록시메틸-페닐아미노]-에탄올,
(2R)-아미노-N-[3-히드록시메틸-5-(4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드,
페닐메틸 [3-[[2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트,
피롤리딘-1-카르복실산 (3-{4-[3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-프로필아미노]-5-브로모-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
피롤리딘-1-카르복실산 (3-{4-[3-((2S)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-프로필아미노]-5-브로모-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
2-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐아미노]-에탄올,
1-아미노-시클로펜탄카르보닐산[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
1-아미노-시클로헥산카르보닐산-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
(2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
(2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
2-{[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-페놀,
(2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드,
N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-프로피온아미드,
N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-히드록시-(2S)-페닐-아세트아미드,
N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-히드록시-(2R)-페닐-아세트아미드,
(2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-히드록시-프로피온아미드,
(2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-히드록시-프로피온아미드,
2-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-메틸-프로피온아미드,
(2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드,
(2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-프로피온아미드 또는
(2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-프로피온아미드.
또한, AKT 및 VEGF-R 키나제를 우선적으로 억제하는 바람직한 화합물은
A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 할로겐, 수소 또는 기 -SO2-CH3, -NO2, -NH2, -CF3, -CH2-NH-(CO)-NH2, -CH2-피롤리디닐, NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, NH-(CO)-OCH3, -NH-(CO)-OCH(CH3)2, -NH-(CO)-OC2H4-모르폴리노, -NH-(CO)-NH-시클로프로필, -NH-(CO)-모르폴리노, -NH(CO)-NH-C2H4-모르폴리노, -NH-(CO)-NH-히드록시클로알킬, 히단토이닐 (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2로 임의로 치환될 수 있고, 히단토이닐은 기 -CH3 또는 -(CO)-티아졸리디노닐로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,
X가 기 -NH-를 나타내고,
R1이 할로겐을 나타내고,
R2가
로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 -CH2-디히드록시페닐, -C2H4-이미다졸릴 또는 -C3H7을 나타내는 하기의 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염이다.
특히 다음의 화학식 I의 화합물이 AKT 및 VEGF-R 키나제를 우선적으로 억제하는데 바람직하다:
4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-요오도-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
N-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-우레아,
1-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-3-피롤리디놀,
(3-((5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)카르밤산 메틸 에스테르,
N2-(3-아미노페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N1-시클로프로필-우레아,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-4-모르폴린카르복사미드,
(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)카르밤산-1-메틸에틸 에스테르,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-메탄술폰아미드,
N2-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N'-(2-(4-모르폴리닐)에틸)-우레아,
N2-(3-아미노-5-클로로페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-카르밤산 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N'-(4-히드록시시클로헥실)-우레아,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-아세트아미드,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-벤즈아미드,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미딘]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
1-[3-[[2-[[3-[[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-클로로-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
3-[3-[[5-브로모-4-[[(3,4-디히드록시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
3-[3-[[5-브로모-4-[[(3,4-디히드록시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
3-[3-[[5-브로모-4-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 또는
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[2,5-디옥소-3-[[(4R)-2-옥소-4-티아졸리디닐]카르보닐]-1이미다졸리디닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드.
또한, 하기의 구조의 화합물이 키나제, 특히 AKT, PDK, Chk, CDK 및(또는) VEGF-R 키나제의 억제제인 것으로 밝혀졌다:
N-(3-((4-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘-카르복사미드,
4-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-1-나프탈렌아세트산,
5-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-1H-인돌-2-카르복실산, 에틸 에스테르,
5-브로모-N4-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-N2-(2-메틸-6-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민,
4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노) 벤즈아미드,
4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-요오도-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노) 벤즈아미드,
3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온,
3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
3-아미노-5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
N-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-메탄술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-페놀,
5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-N2-(3-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민,
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-메탄술폰아미드,
4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-메틸-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((2-(1-피롤리디닐)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((4-((4-아미노부틸)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄산,
4-((4-((3-((아미노카르보닐)아미노)프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄산 에틸 에스테르,
4-((5-브로모-4-((4-(메틸아미노)부틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-에틸-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((2-(2-피리디닐)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-((5-브로모-4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
2-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노-아세트아미드,
N-(2-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)에틸)-아세트아미드,
3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-프로판아미드,
N-(4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노) 부틸)-아세트아미드,
N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-아세트아미드,
N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-2-푸란카르복사미드,
N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드,
4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄아미드,
N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-티오펜카르복사미드,
4-((4-(4-(아미노메틸)-1-피페리디닐)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-N,N-디메틸아미노술포닐아민,
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2일아미노)-페닐]-아미드,
3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
2-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
2-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
3-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
2-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
3-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
4-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
4-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
메틸 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조에이트,
메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 또는
3-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르.
본 발명의 또다른 목적은 세포 증식의 붕괴 및(또는) 혈관형성에 의해 발생되거나, 이와 관련되거나 또는 이에 동반되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 추가 목적은 Chk, Akt, Pdk, Cdk 및(또는) VEGF-R 활성 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의의 비정상 키나제 활성에 의해 발생되거나, 이와 관련되거나 또는 이에 동반되는 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시한 화합물의 용도이다.
화학식 I의 화합물의 용도는 키나제가 PDK1, Akt1, Akt2 및(또는) Akt3으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 키나제가 PDK1, Akt1, Akt2 및(또는) Akt3과 함께 VEGF-R로부터 선택되거나, 또는 키나제가 Chk1 및(또는) Chk2로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 목적은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 Akt, Pdk, chk 및(또는) VEGF-R 활성을 억제함으로써 완화되는 질환-상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법이다. 특히 상기 방법은 포유동물이 인간인 것을 목적으로 한다.
본 발명의 의미에서, "장애" 및(또는) "질환 상태"는 암, 맥관섬유종, 관절염, 안질환, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유화 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경 조직 붕괴를 비롯한 신경퇴행성 질환, 바이러스성 감염, 혈관의 재협착, 상처 형성, 광선 각화증 및 접촉 피부염으로부터 선택되며,
여기서 암은 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및(또는) 백혈병을 의미하고,
관절염은 류마티스성 관절염을 의미하고,
안질환은 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장을 의미하고,
자가면역 질환은 건선, 탈모증 및 다발성 경화증을 의미하고,
섬유화 질환은 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증을 의미하고,
감염성 질환은 단세포 기생충에 의한 질환을 의미하고,
심혈관 질환은 협착증, 예를 들어 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착을 의미하고,
신장 질환은 사구체신염, 당뇨병성 신증병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증을 의미하고,
만성 신경퇴행성 질환은 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병을 의미하고,
급성 신경퇴행성 질환은 뇌 허혈 및 신경 외상을 의미하고,
바이러스성 감염은 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 한편으로 세포주기-관련 키나제, 특히 세린/트레오닌 키나제, 보다 특히 시클린-의존성 키나제 (Cdk), Chk, Akt 및(또는) Pdk 또는 VEGF-R 키나제를 본질적으로 억제한다. Chk, 예를 들어 Chk1 및(또는) Chk2, Akt, 예를 들어 Akt1, Akt2 및(또는) Akt3 및(또는) Pdk, 예를 들어 Pdk1의 억제가 바람직하다.
다른 한편으로 본 발명에 따른 화합물은 혈관형성 관련 키나제, 특히 티로신 키나제, 보다 특히 VEGF-R 키나제를 본질적으로 억제한다.
특히 특이적인 키나제의 우선적인 억제가 관심사이다. 예를 들어 암, 맥관섬유종, 관절염, 안질환, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유화 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경 조직 붕괴를 비롯한 신경퇴행성 질환, 바이러스성 감염, 혈관의 재협착, 상처 형성, 광선 각화증 및 접촉 피부염에 대한 이들의 작용에 기초하였을 때, 예를 들어 청구의 범위 제2항 내지 제5항에 따른 화학식 I의 화합물은 Akt, 예를 들어, Akt1, Akt2 및(또는) Akt3 및(또는) Pdk, 예를 들어, Pdk1에 우선성을 보이고; 청구의 범위 제6항 내지 제8항에 따른 화학식 I의 화합물은 Chk, 예를 들어, Chk1 및(또는) Chk2에 우선성을 보이고; 청구의 범위 제9항 및 제10항에 따른 화학식 I의 화합물은 Akt 및 VEGF-R 키나제에 우선성을 보인다. AKT 및 VEGF 화합물의 우선적인 억제로 인해 두가지 방법의 억제 효과, 특히 세포 주기 억제 및 혈관형성 억제 효과를 갖는 청구의 범위 제9항 및 제10항에 따른 화학식 I의 화합물은 장애의 치료에 유리함을 보인다.
진핵 세포 분열은 이벤트의 조정되고 조절된 순서를 통해 진행함으로써 게놈의 복제 및 그의 딸 세포로의 분포를 확실하게 한다. 세포 주기는 연속적인 4기로 분할된다: G1기는 DNA 복제 전 시간을 나타내고, 이때 세포는 성장하고 외부 자극에 민감하다. S기에서, 세포는 그의 DNA를 복제하고, G2기에서는, 제제는 유사 분열에의 도입을 준비한다. 유사분열 (M기)에서는, 복제된 DNA는 분리되고, 세포 분열이 완료된다.
세포 주기 조절의 소실 및 제어점 기능의 소실은 종양 세포의 특성이다.
세포 주기 제어의 변화는 암종증에서만 역할을 하는 것은 아니다. 세포 주기는 다수의 바이러스, 형질전환 바이러스 및 비-형질전환 바이러스에 의해 활성화되어, 숙주 세포에서의 바이러스 복제를 가능하게 한다. 정상적인 유사분열 후 세포의 세포 주기로의 가성 도입은 다양한 신경퇴행성 질환과 관련된다. 세포 주기 조절의 메카니즘, 질환에서의 그의 변화 및 세포 주기 진행의 억제제, 특히 CDK를 개발하기 위한 다수의 접근법은 몇몇 문헌에서 상세한 요약으로 이미 기재되어 있다 [Sielecki, T. M. et al. (2000). Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Useful Targets in Cell Cycle Regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D. W. & Garrett, M. D. (2000). Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases as Therapeutic Agents for Treatment of Cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania, G. R. & Chang, Y. T. (2000). Targeting Hyperproliferative Disorders with Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and Potential Applications of Chemical nhibitors of Cyclin-Dependent Kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz, A. M. & Sausville, E. A. (2000). Preclinical and Clinical Development of Cyclin-Dependent Kinase Modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376-387].
혈관 발생 동안 VEGF 및 그 수용체의 중추적인 역할은 표적화된 유전자 불활성화에 대한 연구에서 예증되었다. VEGF 유전자의 이형접합체 파괴도 혈관화의 치명적인 결함을 초래하였다 (Carmeliet et al., Nature 380, 435-439, 1996; Ferrara et al., Nature 380, 439-442, 1996). Flt1 또는 Flk1/KDR 유전자의 동형접합체 파괴가 된 생쥐는 임신 중기에 급성 혈관 결함으로 사망하였다. 그러나, Flk/KDR 낙-아웃 (knock-out) 생쥐는 내피 세포 및 발생중인 조혈 시스템 둘 다가 결여된 반면 (Shalaby et al. Nature 376, 62-66, 1995), Flt1 결함 생쥐는 정상적인 조혈성 전구 세포 및 내피 세포를 갖지만 기능성 혈관으로 어셈블리되지 않는다 (Fong et al., 376, 66-70, 1995)는 점에서 이들의 표현형은 구별된다. Flt4 유전자의 파괴로 인해 광범위한 배아 발현이 성체의 림프관으로 제한된다는 것은, 심혈관계의 초기 발생 동안 1차 혈관 네트워크의 거대한 혈관으로의 리모델링 및 성숙에 있어서 Flt4의 필수적인 기능을 밝혀줬다 (Dumont et al., Science 282, 946-949, 1998). 성체에서 Flt4의 림프성 발현과 일치하게, 형질전환 (transgenic) 생쥐의 피부에서 VEGF-C의 과다발현은 림프성 증식을 초래하였지만, 혈관 내피 증식 및 혈관 확장을 초래하지는 못하였다 (Jeltsch et al., Science 276, 1423-1425, 1997). 더욱이, VEGF-C는 신생혈관형성의 생쥐 각막 및 닭 배아 융모요막 모델에서 신생혈관화를 유도하는 것으로 보고되었다 (Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 14389-14394, 1998).
비정상적인 신생혈관화와 관련된 병리적 환경에서, 혈관형성 성장 인자 및 이들 수용체의 증가된 발현이 관찰되었다. 대부분의 충실성 종양은 높은 수준의 VEGF를 발현하고, VEGF 수용체는 악성 조직을 둘러싸거나 통과하는 혈관의 내피 세포에서 주로 나타난다 (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). VEGF-중화 항체 (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), 우성 음성 VEGF 수용체 변이체 (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994)의 레트로바이러스성 발현, 재조합 VEGF-중화 수용체 변이체 (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8795-8800, 1998), 또는 VEGF 수용체 티로신 키나제의 소분자 억제제 (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000)에 의한 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해, 또는 VEGF/VEGF 수용체 시스템을 통한 세포독성제의 표적화 (Arora et al., Cancer Res. 59, 183-188, 1999; EP 0696456A2호)는 종양 증식 및 종양 혈관화를 감소시켰다. 그러나, 많은 종양이 VEGF/VEGF 수용체 시스템의 방해에 의해 억제되기는 하지만, 다른 일부는 영향을 받지 않았다 (Millauer et al., Cancer Res. 56, 1615-1620, 1996). 인간 종양 및 실험용 종양 이종 이식편은, 내피 주변 세포에 모이지 않은 다수의 미성숙 혈관을 함유한다. 이 미성숙 혈관의 분획은 느리게 증식하는 전립선암의 40％ 및 빠르게 증식하는 교모세포종의 90％를 차지한다. 미성숙 종양 혈관의 선택적 소실이, C6 교모세포종 이종 이식편 모델에서 VEGF 형질전환 유전자 발현의 하향 조절에 의한 VEGF의 제거시에 관찰되었다. 이 결과는 내피 세포 생존 인자로서의 VEGF 기능과 일치한다. 이와 유사하게, 안드로겐-절제 치료법의 결과로서 발생한 인간 전립선암에서의 VEGF 발현 차단은, 내피 주변 세포 피층이 결여된 혈관에서 내피 세포의 선택적 아폽토시스성 사멸을 초래하였다. 이와 반대로, VEGF 제거에 내성을 나타내는 혈관 분획에서는 내피 주변 세포 피층이 나타났다 (Benjamin et al., J. Clin. Invest. 103, 159-165, 1999).
본 발명에 따른 화합물을 약제로서 사용하기 위해, 후자를 제약 제제의 형태로 제조하며, 이는 경장 또는 비경구 투여용 활성 성분 이외에 적합한 제약상 유기 또는 무기 불활성 담체 물질, 예를 들어, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등을 함유한다. 제약 제제는 고체 형태, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 좌제 또는 캡슐제, 또는 액체 형태, 예를 들어, 액제, 현탁제 또는 유제로서 존재할 수 있다. 또한, 이들은 임의로 보조제, 예를 들어, 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제; 삼투압 변경용 염 또는 완충제를 함유한다. 이들 제약 제제는 또한 본 발명의 주제이다.
비경구 투여용으로는, 특히 주사 액제 또는 현탁제, 특히 폴리히드록시-에톡실화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
담체 시스템으로서, 계면활성 보조제, 예를 들어, 갈산 염 또는 동물 또는 식물 인지질, 또한 이들의 혼합물, 및 리포좀 또는 그의 성분을 또한 사용할 수 있다.
경구 투여의 경우, 특히, 탈크 및(또는) 탄화수소 담체 또는 결합제, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 녹말 또는 감자 녹말을 사용한 정제, 코팅 정제, 당의정 또는 캡슐제가 적절하다. 또한, 경구 투여는 액체 형태로, 예를 들어, 즙으로서 수행할 수 있고, 여기에 임의적으로 감미제를 첨가할 수 있다.
경장, 비경구 및 경구 투여는 또한 본 발명의 주제이다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령 및 체중, 치료할 질환의 유형 및 중증도 및 유사한 인자에 따라 달라질 수 있다. 1일 투여량은 0.5-1000 mg, 바람직하게는 50-200 mg이며, 여기서 투여량은 1회 투여할 단일 투여량으로 제공하거나 2회 이상의 1일 투여량으로 분할할 수 있다.
출발 화합물의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에도, 이들 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 모든 반응을 병렬 반응기내에서 또는 조합 작업 방식에 의해 수행하는 것이 가능하다.
이성질체 혼합물은, 예를 들어, 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성과 같이 통상적으로 사용되는 방법에 따라 분리할 수 있다.
염의 제조는 화학식 I의 화합물의 용액을 임의로 용액 중에 존재하는 등량 또는 과량의 염기 또는 산과 혼합하고, 침전물을 분리하거나 용액을 통상의 방법으로 후처리함으로써 통상의 방식으로 수행한다.
Pdk/Akt 활성의 억제
일반적인 설명
본원에서 기재된 화합물은 포스포이노시티드-의존성 키나제-1 (PDK-1)이 AKT의 활성을 매개하고, 활성이 검정법으로 측정되는 상기 검정법을 강하게 차단한다. 따라서, 화합물은 PDK-1 효소 활성을 차단하거나, AKT 효소 활성을 억제하거나, 또는 PDK-1에 의한 AKT의 활성화를 차단하여 검정법을 차단할 수 있다. 이들 화합물은 세포 증식, 생존 및 종양 혈관형성을 비롯한 종양 진행에 중요한 과정을 억제함으로써 암에서 치료적으로 유용할 것으로 예상된다 (Testa and Bellacosa 2001; Vivanco and Sawyers 2002). 상기 기재한 바와 같이 차단하는 화합물은 잠재적인 항-종양 활성의 시험관내 측정인 연질 아가에서의 콜로니 형성 및(또는) PC-3 전립선암 및 MDA-468 유방암 세포의 성장을 차단한다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 종양을 기타 화학요법제 및 방사선의 효과에 대해 민감화시키는 것으로 예상된다 (Page, Lin et al. 2000; Brognard, Clark et al. 2001).
PDK-1는 AGC 키나제 계열에서 다른 Ser/Thr 키나제를 인산화시키고 활성화시키는 기능을 하는 Ser/Thr 키나제이다 (Vanhaesebroeck and Alessi 2000). PDK-1의 가장 특성화된 기질은 다수의 암에서 발현 및(또는) 활성이 상승되는 세포내 세린/트레오닌 키나제인 AKT이다. AKT와 구조적으로 관련된 혈청 및 글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK)의 키나제 활성은 PDK-1에 의해 인산화되고 활성화될 수 있다. AKT가 일단 종양에서 활성화되면, AKT는 종양 세포 생존, 약물 저항성, 성장 및 혈관형성의 증가를 촉진한다. AKT의 세가지의 높은 관련 이소형인, 즉 AKT1, AKT2 및 AKT3가 인간에서 알려져 있다. AKT의 활성화는 그의 활성이 성장 인자 수용체 (예를 들어, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체, ErbB2 및 IGF1-수용체) 및 종양원 (예를 들어 Ras, BCR-abl, 및 Src)을 비롯한 암 세포에서 상승되는 다수의 신호 분자에 의해 활성화되는 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI-3 키나제)의 활성에 의존한다. PDK-1의 다른 잠재적인 기질은 p70 S6 키나제, p90 S6 키나제, 단백질 키나제 C, cAMP-의존 단백질 키나제 (PKA), PRK1, 단백질 키나제 G 및 혈청 및 글루코코르티코이드 조절된 키나제 (SGK)를 포함한다.
대부분 자극되지 않은 세포에서 불활성 형태로 존재하는 AKT의 PDK-1-매개된 인산화는 상기 효소를 촉매적으로 활성인 형태로 전환한다. 이는 AKT의 루프 도메인, 예를 들어 AKT2의 트레오닌-309 및 AKT1의 트레오닌-308을 활성화의 인산화를 통해 일어난다. 많은 키나제에서 동종 도메인의 인산화가 이들의 키나제 활성을 조절하는 것으로 공지되어 있다. AKT의 PDK-1 매개된 인산화에 대한 하나의 자극은 PI-3 키나제 생성물인 (3,4,5)PIP3 또는 (3,4)PIP2와 AKT의 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인과의 회합이다. AKT는 자극되지 않은 정상 세포에서 낮고 기본적은 수준의 활성을 보이나, AKT는 종종 종양 세포에서 구조적으로 활성화된다. 이는 다양한 상이한 신호 분자의 상향-조절을 통해 또는 PI-3 키나제, 성장 인자 수용체 (예를 들어, EGFR 계열 구성원), Ras, Src 및 BCR-ABL 활성화와 같은 AKT의 활성화를 촉진시킬 수 있는 암 세포에서 흔히 발견되는 종양원성 돌연변이의 존재를 통해 발생한다. 종양 억제인자 PTEN의 소실이 암 세포에서 AKT 활성을 크게 증가시키는 또다른 방법이다 (Besson, Robbins et al. 1999). PTEN 돌연변이 또는 PTEN 단백질의 하향 조절이 다수의 종양 및 암 세포주에서 발견된다. PTEN는 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트 및 포스파티딜이노시톨 3,4-비스포스페이트와 같은 PI-3 키나제의 생성물로부터 D-3 포스페이트를 제거하는 포스파타제이다 (Myers, Pass et al. 1998; Stambolic, Suzuki et al. 1998). 따라서, PTEN의 소실은 PI-3 키나제의 생성물을 증가시키고, AKT의 구조적인 활성을 촉진시키는 효과를 갖는다. AKT의 수준이 높게 상향 조절된 암은 PDK-1/AKT 경로 억제제의 효과에 특히 민감할 수 있다.
PDK-1 및(또는) AKT의 하류 기질은 증식, 대사 및 세포 생존을 비롯한 다수의 세포 반응과 연관된다 (Testa and Bellacosa 2001; Vivanco and Sawyers 2002). 이들 경로에 관여하는 PDK-1 또는 AKT 하류 신호 분자의 예는 BAD, p70 S6 키나제, p21(Waf-1/Cip-1), 포크헤드 (Forkhead) 전사 인자, p27 (kip-1), GSK-3-알파/베타, TSC2 (튜베린 (tuberin)) 및 ecNOS를 포함한다. AKT의 생존 기능은 AKT의 특히 잘 특성화된 세포 활성이다 (Datta, Brunet et al. 1999). AKT 기능은 UV 방사선, 화학요법제, TFG-베타를 비롯한 다양한 제제, 생존 인자의 소퇴, c-myc와 같은 종양원의 과다발현 및 세포외 바탕질로부터의 세포 탈착으로부터 유도되는 아폽토시스를 억제한다.
아폽토시스로도 불리는 세포사를 피하는 능력은 종양 세포가 제어되지 않은 성장 및 침습적인 행동을 하는데 중요한 특성이다. 아폽토시스를 위한 하나의 요인은 종양원 돌연변이 또는 세포 증식과 커플링된 비적절한 발현 신호 물질로부터 발생되는 정상 성장 조절의 교란이다. 따라서, 아폽토시스 경로는 암의 발전 및 진행으로부터 보호하는데 중요한 방법을 제공한다. 그러나, 암 세포는 신호 분자, 예컨대 아폽토시스 신호를 중지하는 AKT의 활성화에 대해 선택함으로써 아폽토시스 사를 피할 수 있다. 인간 종양의 60％에서 활성화되는 Ras와 같은 일부 종양원은 비통제된 성장 및 AKT의 활성화를 동시에 촉진한다. HIH 3T3 세포에서 AKT의 억제는 활성화된 Ras에 형질감염을 통한 이들 세포의 형질전환을 방지한다. 또한, 많은 연구에서 AKT의 활성화된 형태와 종양원 발현의 연합이 생체내에서 종양의 형성을 촉진시킨다는 것을 보여주고 있다 (예를 들어 [Holland, Celestino et al. 2000]). PDK-1의 억제제는 AKT의 활성을 차단함으써 종양 세포에서 아폽토시스를 촉진하는 방법이 되고, 특히 이러한 과다 발현된 AKT 활성을 반드시 제한할 필요가 없다. 세포 생존 메카니즘을 차단함으로써, 본원에 기재된 화합물은 또한 방사선 요법 및 다양한 화학요법제로의 치료에 암 세포의 감수성을 상승시키는데 유용할 수 있다.
PDK-1/AKT 경로의 억제제는 또한 종양-자극된 혈관형성의 억제를 통해 암 진행을 차단하는 것으로 예상된다 (Dimmeler and Zeiher 2000; Shiojima and Walsh 2002). AKT는 새로운 혈관 형성, ecNOS 조절, 성장 인자 (IGF-1, 안지오포이에틴-1 및 VEGF를 포함함)에 대한 내피 세포의 반응 및 저산소증-유도성 인자-1(HIF-1)-알파 수준의 조절 동안 내피 세포 이동, 증식 및 생존을 비롯한 혈관 생성의 과정에 중요한 다수의 반응을 조절하는 것으로 보여졌다.
또한, 세포 주기 및 종양 세포의 성장의 억제는 PDK-1 및(또는) AKT를 차단하는 화합물의 또다른 기대되는 효과이다. PDK-1 및(또는) AKT 활성의 억제는 다수의 연구에서 암 세포의 성장을 조절하는 것으로 보여졌다. 이들 효과는 성장 조절에서 중요한 다수의 상이한 신호 경로의 PDK-1 또는 AKT-매개된 조절을 통해 발생할 수 있다. 예를 들어, AKT는 핵 국소화 및(또는) 시클린-의존성 키나제 억제제, p21(Waf-1/Cip-1) 및 p27(kip-1)의 발현을 차단하는 것으로 보여졌다. 이들 효과를 차단하는 화합물은 시클린-의존성 키나제의 활성을 감소시키고, 세포 주기를 통해 진행을 차단하며 종양 세포 성장을 감소시킬 것으로 예상된다. AKT는 Myt1을 억제하여 불가사리 아스테리나 펙틴페라 (Asterina pectinfera)로부터의 난모세포에서 유사분열의 개시자로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 또한, PDK-1 및(또는) AKT는 mTOR, p70 S6 키나제 및 진핵 개시 인자 4E 결합 단백질 1 (4E-BP1)의 조절을 통해 세포 성장에 중요한 단백질의 발현을 조절한다. 이러한 조절의 메카니즘은 확고히 성립되지 않았으나, AKT 인산화가 TSC2의 발현을 감소시키며, 이에 따라 TSC-2 매개된 mTOR 활성의 억제를 완화시킨다는 것이 밝혀졌다. 또한, 이는 p70 S6 키나제 활성의 활성화 및 4E-BP1의 인산화 및 억제를 촉진시킨다 (Inoki, Li et al. 2002; Potter, Pedraza et al. 2002). 이러한 두가지 효과는 세포 성장에 중요한 단백질을 코딩하는 mRNA의 합성을 증가시킨다. TSC2 기능의 소실은 매우 다양한 기관에서 분화된 양성 성장 (과오종)을 일으키는 결절 경화증과 관련된다. PDK-1은 또한 p70 S6 키나제 인산화 및 활성화에 직접적인 역할을 하는 것으로 보여졌다 (Alessi, Kozlowski et al. 1998).
요약하면, AKT의 활성을 매개하는 PDK-1 또는 PDK-1을 직접 차단하는 상기 본 화합물은 성장, 종양 세포 생존 및 새로운 혈관의 동원을 비롯한 종양 진행에 필요한 많은 과정을 차단함으로써 암에서 유용한 치료 제제일 수 있다. 또한, 상기 본 화합물은 방서선 또는 기타 화합요법제의 항종양 효과를 향상시킬 수 있다. 또한 본 화합물은 결절 경화증의 치료에 유용할 수 있다. 또한 상기 본 화합물은 면역 반응 유용한 조절자일 수 있으며 (Cantrell 2002), 류마티스 관절염 및 MS와 같은 같은 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
실험 절차 1
세포-기재 검정법
재료: 전립선암 세포 (PC-3) 및 유방암 세포 (MDA-468)를 ATCC (Manassas, VA)로부터 수득하였다. 포유동물 단백질 추출물 시약 (MPER), 할트 (Halt) 프로테아제 억제제 칵테일, BCA 단백질 시약 및 슈퍼시그날 웨스턴 케미루미네센트 (Supersignal Western Chemiluminescent) 시약을 피어스 케미칼 캄파니 (Rockford, IL)로부터 수득하였다. 10％ 트리스-글리신 겔 (1.0 mm, 15-웰) 및 니트로셀룰로스 (0.2 미크론)를 인비트로겐 라이프 테크놀로지즈 (Invitrogen Life Technologies (Carlsbad, CA))로부터 수득하였다. 아가 (Agar) 아가를 EM 사이언스 (Science)로부터 구입하였다. 포스포-AKT (Thr308, #9275), 포스포-AKT (Ser473, #9271), 포스포-S6-키나제 (Thr389, #9205)에 대해 발생한 폴리클로날 항체 및 항-토끼 IgG-HRP 접합체를 셀 시그날링 테크놀로지즈 (Cell Signaling Technologies (Beverly, MA))로부터 수득하였다. 니트로블루 테트라졸륨 시약 및 스타우로스포린 (staurosporine)을 시그마 케미칼 캄파니 (Sigma Chemical Co., (St. Louis, MO))로부터 구입하였다. 그밖의 모든 재료는 시약-등급 품질이었다.
세포 성장 조건: PC-3 세포를 7％ (v/v) 송아지 태아 혈청 (fcs) 및 2 mM 글루타민으로 보충된 F12K 배지 중에 성장시켰다. MDA-468 세포를 10％ (v/v) fcs, 2 mM 글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 0.1 mM 비-필수 아미노산, 1O mM Hepes 및 1㎍/ml 인슐린으로 보충된 MEM-알파 중에 성장시켰다. 모든 세포주를 5％ C02 분위기로 37 ℃의 습한 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
웨스턴 블롯 분석을 이용한 세포-기재 검정법: PC-3 세포를 24-웰 플레이트 (Corning Costar)에 웰 당 100 내지 120,000 세포로 시딩하고, 90％ 합류까지 밤새 성장시켰다. 다음날, 세포를 1.5 ml PBS로 1회 세척하고, 배지를 낮은 혈청 (0.1％ fcs)을 함유하는 성장 배지 (기아 배지)로 대체하였다. 이틀 밤새 인큐베이션한 후, 배지를 웰 당 기아 배지 0.5 ml로 대체하였다. 또한 일부 검정법은 정상 성장 배지 (7％ fcs, PC-3, 또는 10％ fcs, MDA-468)에서 수행하였다. 세포를 비히클 대조군 (DMSO)으로 처리하거나 최종 DMSO 농도가 1％ v/v (0.5 ml 배지 당 추가 5 ㎕)인 약물로 처리하고, 세포를 기술한 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 배지의 흡인으로 종결하고, 웰을 1.O ml PBS로 세척하고, 프로테아제 억제제 (할트 시약) 및 포스파타제 억제제 (1 mM NaF, 1 mM 나트륨 바나듐산염)로 보충MPER 시약 0.1 ml 중에 용혈시켰다. 세포 용해질을 간단히 원심분리하여 용해되지 않은 데브리스를 제거하고, 분취액을 단백질 (BCA)에 대해 취하고, 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 웨스턴 분석을 위해, 용해질을 라에밀리 (Laemmli) SDS 샘플 완충액과 합하고, 끓인 다음, 10％ 트리스-글리신 겔 상에 로딩하여 각각의 레인에 로딩된 단백질의 양을 표준화하였다. 전기영동 겔을 0.1％ 트윈 (Tween)-20이 함유된 트리스-완충된 염수 중 5％ 우유로 차단된 니트로셀룰로스 종이 상으로 옮기고, 일차 항체 (포스포-AKT-Thr308 @ 1:667, 포스포-AKT-Ser473 @ 1:1000, 포스포-S6 키나제 @ 1:1000)로 밤새 인큐베이션하였다. 블롯을 차단 완충제로 3회 세척하고, 항-토끼 IgG-HRP @ 1:2000과 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세척된 블롯을 슈퍼시그날 웨스턴 케미루미네센트 탐지 시스템을 사용하여 전개하였다. 필름을 바이오 래드 (Bio Rad) CCD 카메라를 사용하여 스캐닝하고, 포스포-단백질 밴드를 바이오 래드 퀀티티-원 (Quantity-One) 소프트웨어를 사용하여 정량하였다.
연질 아가 효능 검정법: PC-3 및 MDA-468 세포를 연질 아가에서 2 주의 기간에 걸쳐 성장시켰다. 배양 플레이트 (Corning 35 mm x 10 mm)를 웰 당 2 ml의 성장 배지 중 0.5％ 아가 바닥층을 갖도록 제조하였다. 세포를 트립신 처리하고, 21-게이지 바늘을 사용하여 단일 세포로 분산시키고, 플레이트 당 4500 세포를 함유하는 플레이트 당 1.5 ml 성장 배지, 성장 배지 당 0.3％ 아가의 상부 층에 시딩하였다. 다음 날, 1％ DMSO를 함유하는 성장 배지 당 0.3％ 아가 1.0 ml 부피로 제1 비히클 또는 약물 처리제를 첨가하였다. 약물 농도를 플레이트 중 아가의 총부피를 반영하여 조정하였다. 세포를 7일 동안 성장시키고, 2회 처리하였다 (추가로 0.3％ 아가 1 ml 첨가하였음). 콜로니를 몇일 간격으로 성장 및 생존률에 대해 육안으로 조사하였다.
12 내지 14일째, 니트로블루 테트라졸륨 (PBS 0.5 mg/ml)을 플레이트 당 0.3 ml 첨가하고, 생존한 콜로니를 1 내지 2일 동안 색을 전개시켰다. 플레이트를 바이오 레드 CCD 카메라를 사용하여 스캐닝하고, 콜로니를 오니 수에 대해 정량하고, 이미지프로 (ImagePro) 소프트웨어를 사용하여 전체 염색된 영역에 대해 정량하였다.
AKT2 및 PDK-1 발현 및 정제
pHisAKT2를 pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.)에 BamH1 및 Bgl2 제한 위치를 통해 AKT2를 클로닝하여 작제하여 상기 벡터로부터 유도된 38개 아미노산 N-말단 His 태그 서열 뒤에 융합 단백질을 형성하였다. 신규한 N-말단 서열 + AKT2의 처음 10개 잔기는 MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSMNEVSVIKEG (AKT2는 밑줄 긋고, His-6는 볼드체임)와 같다. 유사하게, pHisPDK-1을 pBlueBacHis2A (Invitrogen Corp.)에 EcoR1 클로닝 위치에서 PDK1을 클로닝하여 작제하여 N-말단 His-태그 뒤에 융합 단백질을 형성하였다 (... ICSWYHGILDMARTTSQLYD....의 이전 서열 (PDK1 서열은 밑줄 그었음)). 신규한 N-말단 서열 + PDK1의 처음 10개 잔기는 MPRGSHHHHHHGMASMTGGQQMGRDLYDDDDKDRWGSELEICSWYHGILDMARTTSQLYD... (PDK1은 밑줄 긋고, His-6는 볼드체임)와 같다.
His-태그된 AKT2 또는 His-태그된 PDK-1 cDNA를 함유하는 재조합 바쿨로바이러스를 하기 방법에 의해 제조하였다. pHisAKT2 또는 pHisPDK-1을 Bac-N-Blue (Invitrogen) 바이러스 DNA로 SF-21 세포에 공동 형질감염시키고, 3 내지 4일 후, 바이러스 상청액을 단리하고, 재조합 바이러스를 플라그 정제하였다. His-태그된 AKT2 (HisAKT-V) 또는 His-태그된 PDK-1 (HisPDK-1-V) cDNA 발현 클론을 선택하고, 하기 기재되는 재조합 단백질의 발현에 사용하기 위해 스톡 (stock)으로 확장하였다.
His-태그된 AKT2 및 PDK-1을 발현하기 위해, SF-21 곤충 세포의 10 리터 현탁액을 재조합 바이러스 (즉, HisPDK-1-V 또는 HisAKT2-V)로 감염시키고, 세포를 감염 후 3 내지 4일 후에 수확하고, 냉동시켰다. 재조합 His-태그된 AKT2 및 PDK-1을 정제하기 위해, 세포 펠렛을 해동시키고, (10％ 트리톤 X-100, 0.5 M NaCl, 2g/l NaF, 2.5 ㎍/ml 아프로티닌, 5 ㎍/ml 류펩신, 1.25 ㎍/ml 펩스타틴, 0.1％ 베타-메르캅토에탄올 1 mM 바나듐산염 및 10 mM 이미디졸로 보충되고, pH 7.6으로 조절된 인산염 완충된 염수 (PBS) 중에) 균질화시키고, Ni2 + 친화성 크로마토그래피 후 겔 여과의 2가지 순차적인 과정을 사용하여 정제하였다. 효소를 소량의 분취액 중에 냉동시키고, 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 0.2 μM 벤즈아미딘, 0.1％ 베타-메르캅토에탄올 및 0.25 M 수크로스 중에 -80 ℃에서 저장하였다.
효소 검정법
PDK-1-의존 활성화 및 AKT2의 후속적인 효소적 활성: 정제된 인간 AKT2 활성을 효소가 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PIP2)의 존재하에 PDK-1에 의해 먼저 활성화되는 검정법으로 일상적으로 측정하였다. 일단 활성화되면, 펩티드 기질의 AKT2-의존 인산화를 섬광 근접 검색법 (SPA)으로 측정하였다.
인지질 소포를 다음과 같이 제조하였다: 포스파티딜콜린 (Sigma Cat #P-1287) 및 포스파티딜세린 (Sigma Cat #P-6641)을 각각 2.2 mg을 보로실리케이트 유리 시험 튜브로 옮기고, 질소하에 건조하였다. PIP2 (Biomol Cat #PH-106) 1 mg을 10 mM HEPES (pH 7.5) 9.5 ml 중에 현탁하고, 무수 지질로 옮겼다. 튜브를 우유빛 현탁액이 제조될 때까지 볼텍싱하였다. 그 다음, 튜브를 빙수-재킷된 컵 뿔형 초음파분쇄기 (Branson Instruments)에 위치시키고, 투명한 인지질 소포 제제가 수득될 때까지 중간 강도로 20 분 동안 초음파분쇄를 수행하였다. 소포 현탁액의 분취액을 -80 ℃에서 필요할 때까지 냉동하였다.
검정법을 96-웰 폴리프로필렌 V형-바닥 플레이트 중에 수행하였다. 2 시간동안 실온에서 인큐베이션하였다. 검정 혼합물은 60 ㎕의 부피 중에 15 mM MOPS (pH 7.2), 1 mg/ml 소 혈청 알부민, 18 mM 베타글리세롤포스페이트, 0.7 mM 디티오트레이톨, 3 mM EGTA, 10 mM MgOAc, 7.5 (M ATP, [y-33P]ATP 0.2 μCi, 7.5 μM 비오티닐화 펩티드 기질 (비오틴-ARRRDGGGAQPFRPRAATF), PIP2-함유 인지질 소포 0.5 ㎕, 정제된 재조합 인간 PDK-1 60 pg 및 정제된 재조합 인간 AKT2 172 ng을 함유하였다. 시험 화합물을 DMSO 중 스톡 용액으로부터 첨가하였다. DMSO의 최종 농도는 2.5％였다. 인큐베이션한 후, 검정 혼합물 10 ㎕를 50 mM EDTA 및 0.1％ 트리톤 X-100을 함유하는 인산염-완충된 염수 (pH 7.4) 200 ㎕ 중에 현탁된 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드 (Amersham Cat. # RPNQ0007) 0.33 mg을 함유하는 96-웰 투명-바닥 폴리스티렌 플레이트 (Wallac isoplate)로 옮겼다. 간단히 진탕한 후, SPA 비드를 실온에서 밤새 플레이트의 바닥으로 가라앉혔다. 왈렉 마이크로베타 (Wallac MicroBeta) 섬광 계수기를 사용하여 측정한 생성물 형성은 인큐베이션한 시간 및 PDK-1 및 첨가한 불활성 AKT2의 양에 비례하였다. PDK-1을 최적 수준 아래로 첨가하여 검정법이 AKT2 활성화의 억제제 뿐 아니라 직접적인 AKT2 키나제 억제제의 탐지를 민감하게 할 수 있도록 하였다. 검정법을 위한 z'-인자는 0.7 초과였다.
트레오닌 잔기 상의 펩티드 기질의 인산화는 인큐베이션 동안 생성된 활성화된 AKT2에 의존한다는 것이 밝혀졌다. ATP, Mg2+, PDK-1, AKT2 또는 PIP2-함유 소포의 존재하에는 어떠한 인산화도 관찰되지 않았다. 그러나 정제된 활성화된 인간 AKT1 (Upstate Biotechnology로부터 구입)을 첨가하자 첨가된 PDK-1 또는 PIP2-함유 소포의 유무와 상관없이 인산화가 용이하게 관찰되었다.
PDK-1 활성의 직접 검정법: 재조합 인간 PDK-1 활성을 여과기 결합 프로토콜을 사용하여 직접 측정하였다. 50 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 0.1 mM EGTA, 0.1 mM EDTA, 0.1％ 베타-메르캅토에탄올, 1 mg/ml 소 혈청 알부민, 10 mM MgOAc, 10 μM ATP, [γ-33P]ATP 0.2 μCi, 기질 펩티드 (H2N-ARRRGVTTKTFCGT) 7.5 μM 및 정제된 인간 PDK-1 60 ng을 함유하는 최종 부피 60 ㎕로 4 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 효소 반응을 25 mM EDTA를 첨가하여 중단하였다. 반응 혼합물의 일부분을 와트만 (Whatman) P81 포스포셀룰로스 종이 상에 스팟팅하였다. 여과지를 0.75％ 인산으로 3회 세척하여 반응하지 않은 [γ-33P]ATP를 제거하고, 아세톤으로 1회 세척하였다. 건조한 후, 여과기-결합된 표지 펩티드를 후지 포스포이미저 (Fuji Phosphoimager)를 사용하여 정량하였다.
결과
바람직하게는 Akt/Pdk 활성을 억제하는 화합물을 도 1에 나타내었다.
억제 IC50의 결과의 개략을 nM으로 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 Akt-2 억제 IC50 (nM)
546 4
220 6
521 44
504 24
492 23
540 19
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Chk 키나제 활성의 억제
일반적인 설명
본 발명의 화합물은 DNA 손상에 대한 세포 반응 및 세포 주기의 조화에 필수적인 세포 주기 제어점 키나제를 억제한다. DNA 손상은 외부적 또는 내부적인 영향에 의할 수 있다. 이들 영향은 이들로 제한하지 않으면서 복제 이상, DNA 염기 손상, DNA 가닥 절단 및 방사선 조사 및 세포독성 화학물질을 포함한다.
하나 이상의 세포 주기 제어점 키나제의 억제는 본 발명의 화합물의 효과, 예를 들어 충실성 종양 또는 백혈병과 같은 암, 기타 과다증식성 질환, 예를 들어 HIV 및 바이러스 감염, 예컨대 거대세포성-감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV에 대한 효과에 기본이다.
진핵 세포 분열은 이벤트의 조정되고 조절된 순서를 통해 진행함으로써 게놈의 복제 및 그의 딸 세포로의 분포를 확실하게 한다. 세포 주기는 연속적인 4기로 분할된다: G1기는 DNA 복제 전 시간을 나타내고, 이때 세포는 성장하고 외부 자극에 민감하다. S기에서, 세포는 그의 DNA를 복제하고, G2기에서는, 제제는 유사 분열에의 도입을 준비한다. 유사분열 (M기)에서는, 복제된 DNA는 분리되고, 세포 분열이 완료된다.
세포 분열 주기의 비상한 중요성에 따라, 주기를 통한 진행은 엄격하게 조절되고 제어된다. 주기 진행에 필요한 효소인 시클린-의존성 키나제는 정확한 시간에 활성화되고, 또한 상응하는 기가 마감되자마자 다시 소실되어야 한다. 제어점 시스템은 DNA 손상이 검출되거나 DNA 복제 또는 방추체 기구의 생성이 아직까지 완료되지 않은 경우에 세포 주기를 통한 진행을 중지시킨다 (Hartwell et al., 1989). 이들은 시클린-의존성 키나제의 생성, 활성화 또는 불활성화에 영향을 줌으로써 이를 수행한다.
제어점은 세포가 세포 주기 동안 개별 기의 정리된 순서를 따르도록 한다. 가장 중요한 제어점은 G1기로부터 S기로 및 G2기로부터 M기로의 전이에 존재한다 (재고를 위해 [Dasika et al. 1999] 참고). G1 제어점은 세포가 적합한 영양을 보유하지 않거나, 다른 세포 또는 기질과 올바르게 상호작용하고 있지 않거나, 세포의 DNA가 무손상이 아닌 경우 임의의 DNA 합성을 개시하지 않도록 한다. G2/M 제어점은 세포가 유사분열에 도입되기 전에 DNA의 완전한 복제 및 유사분열 방추체의 생성을 확실하게 한다. G1 제어점은 p53 종양 억제제 유전자의 유전자 산물에 의해 제어된다. p53은 세포의 대사 또는 게놈 완전성에서의 변화 검출 후에 활성화되고, 세포 주기 진행 또는 아폽토시스의 중지를 유도할 수 있다. 이러한 경우에, CDK 억제 단백질 p21의 발현의 전사 활성화는 결정적 역할을 한다
G2/M 제어점의 기본적인 성분은 DNA 손상 후의 키나제 ATM, Chk1 및 Chk2를 활성화시키고, 최종적으로 포스파타제 Cdc25C를 인산화하고, 불활성화시키는 것이다. 시클린 의존성 키나제 1 (CDK1)의 아미노산 트레오닌-14 및 티로신-15의 억제성 인산화로서의 세포 주기 중지 중의 상기 결과는 Cdc25C에 의해 추가로 제거되지 않는다.
세포 주기 조절의 소실 및 제어점 제어의 소실은 종양 세포의 특성이다. G1 제어점에 필수적인 p53은 인간 종양에서 가장 빈번하게 변이되는 유전자 (약 50％)이다. 변이되지 않은 p53을 발현하는 종양 세포에서, 이는 증가된 단백질 분해로 인해 종종 불활성화되거나, G1 제어점에 관여하는 다른 단백질이 변이되거나 분해된다. 예를 들어, 종양 억제인자 유전자인 Rb, p16INK4 및 p19ARF가 불활성화되고 종양원 HDM-2 및 시클린 D가 과다발현된다 (Levine, 1997). 결론적으로 가의 모든 종양 세포는 기능적인 G1 제어점을 가지고 있지 않으며, 이는 추가 돌연변이를 가속화시킬 수 있고, DNA 손상으로 유도되는 아폽토시스를 피할 수 있다. 이러한 G1 제어점의 불활성화는 인간 종양의 발생을 유도하고, 결정적으로는 화학요법 및 방사선조사에 대한 종양 세포의 저항성에 기여하는 게놈 불안정성에 중요한 인자이다. 다른 한편으로, G1 제어점의 불활성화는 DNA 손상의 세포사 효과에 대한 두번째로 중요한 장벽인 G2/M 제어점에 대한 종양 세포의 의존성을 향상시키고, 이는 종양 세포를 G2/M 제어점의 폐기에 특히 취약하도록 만든다 (Hartwell und Kastan, 1994, O'Connor und Fan, 1996).
세포 주기 제어점 키나제 Chk1은 G2/M 제어점의 중요한 부분이다 (Sanchez et al., 1997). Chk1의 불활성은 DNA 손상으로 유도되는 G2/M 중지를 폐기하고, 이에 따라 생성된 제어점 결핍 세포를 바람직하게 죽음으로 이끈다 (Takai et al., 2000, Koniaras et al., 2001, Liu et al., 2000). Chk1의 불활성화는 DNA 손상에도 불구하고 Cdc25C가 활성화된 상태로 유지되도록 하고, 유사분열로 도입하는데 주요 효과인자인 Cdk1/CycB를 활성화시킬 수 있다. 그러나 지속적인 DNA 손상으로 인해 세포는 M기를 성공적으로 완료할 수 없고, 대신에 아폽토시스를 일으킨다 ("유사분열 파멸"). 세포 주기 제어점 키나제 Chk2는 또한 DNA 손상에 의해 활성화되고 (Matsuoka et al. 1998, Chaturvedi et al., 1999), 활성화된 Chk2는 인산화하여 Cdc25C를 불활성화시킨다. 활성 Chk2가 없는 세포는 DNA 손상에 대한 이들의 제어점 반응이 없다 (Hirao et al., 2000). Chk1 및 Chk2의 불활성화는 손상된 DNA에 의해 유도되는 G2/M 정체를 폐기하고, DNA 손상 이벤트에 의해 죽어야 하는 생성된 제어점 결핍 세포를 민감하게 한다. 암으로서의 세포는 정상 세포보다 G2/M 제어점의 폐기에 대해 더욱 민감하며, 본 화합물들이 Chk1, Chk2 또는 Chk1 및 Chk2를 억제하여 G2/M 제어점을 폐기하고 DNA 손상 이벤트에 의해 암 세포의 죽음을 증진시키는 것이 관심사이다.
이러한 DNA 손상 이벤트는 방사선조사 또는 화학요법제, 예를 들어 화합물에 의해 유도되는 가닥 파괴, DNA 알킬화 화합물 또는 국소이성화효소 억제제, 유사분열 방추체 기구의 생성에 대한 영향의 수행, 예를 들어 항-혈관형성제에 의해 유도되는 종양에 혈액의 제한된 공급으로 인한 저산소 스트레스 또는 암세포에 대한 게놈 불안정성 유전으로부터의 내부요인 DNA 손상과 관련될 수 있다.
실험 절차 2
Chk1 키나제 검정법
곤충 세포 (Sf-9)에서 발현시키고, Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 재조합 Chk1-His6-융합 단백질을 키나제로서 사용하였다. 별법으로, 시판되는 GST-Chk1-융합 단백질 (Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland)을 사용할 수 있다. 상기 키나제 반응의 기질로서 예를 들어, 바이오신탄 게엠베하 (Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Germany))로부터 구입할 수있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH를 사용하였다.
Chk1 (200 ng/측정 지점)을 상이한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001-30 μM 범위의 농도)의 존재하에 30 ㎕ 검정 완충액 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나듐산염, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.5 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 1.9 μM 기질 펩티드 (비오틴-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH), 6 nCi/측정 지점 33P-감마 ATP, 0.008％ NP40, 1.5％(v/v) 디메틸술폭시드]에서 22 ℃로 60분 동안 인큐베이션하였다. 수성 EDTA/ATP-용액 (PBS 중 20 mM EDTA, 50 μM ATP, 1％ (v/v) 트리톤 X-100) 중에 스트렙타비딘 코팅된 PVT-SPA-비드 (0.15 mg/측정 지점, (Amersham Biotech))의 현탁액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지하였다.
생성된 혼합물을 추가 16 시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘 코팅된 PVT-SPA-비드에 결합되어 비드가 침강하도록 하였다. 후속적으로 기질 펩티드 내로 혼입된 일정량의 33P를 톱카운트 (Topcount) NXT (Perkin-Elmer) 중에 섬광 측정으로 평가하였다.
Chk2 키나제 검정법
곤충 세포 (Sf-9)에서 발현시키고, Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 재조합 Chk2-His6-융합 단백질을 키나제로서 사용하였다. 별법으로, 시판되는 GST-Chk2-융합 단백질 (Upstate Biotechnology, Dundee, Scotland)을 사용할 수 있다. 상기 키나제 반응의 기질로서 예를 들어, 바이오신탄 게엠베하 (Berlin-Buch, Germany)로부터 구입할 수있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn Arg-Pro-Arg-OH를 사용하였다.
Chk2 (400 ng/측정 지점)을 상이한 농도의 시험 화합물 (0 μM 및 0.001-30 μM 범위의 농도)의 존재하에 30 ㎕ 검정 완충액 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나듐산염, 1.0 mM 디티오트레이톨, 1.5 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 8 μM 기질 펩티드 ((비오틴-Arg-Ser-Gly-Leu-Tyr-Arg-Ser-Pro-Ser-Met-Pro-Glu-Asn-Leu-Asn-Arg-Pro-Arg-OH), 15 nCi/측정 지점 33P-감마 ATP, 0.008％ NP40, 1.5％(v/v) 디메틸술폭시드]에서 22 ℃로 60 분 동안 인큐베이션하였다. 수성 EDTA/ATP-용액 (PBS 중 20 mM EDTA, 50 μM ATP, 1％ (v/v) 트리톤 X-100) 중에 스트렙타비딘 코팅된 PVT-SPA-비드 (0.25 mg/측정 지점, (Amersham Biotech))의 현탁액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지하였다.
생성된 혼합물을 추가 16 시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘 코팅된 PVT-SPA-비드에 결합되어 비드가 침강하도록 하였다. 후속적으로 기질 펩티드 내로 혼입된 일정량의 33P를 톱카운트 NXT (Perkin-Elmer) 중에 섬광 측정으로 평가하였다.
FACS-검정법
인간 HeLa (ATCC CCL-2) 자궁목 샘암종 세포를 6-웰 플레이트에서 10％ FCS를 함유하는 DMEM 배지 중에 3000 세포/cm2의 밀도로 플레이팅하였다. 18 시간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 10％ FCS 및 5 ㎍/ml 블레오마이신 술페이트로 보충된 DMEM 배지로 대체하였다. 18 시간 동안 인큐베이션한 후, 시험 화합물을 최종 농도 0.03 μM, 0.1 μM, 0.3 μM, 1 μM, 3 μM, 10 μM, 또는 30 μM으로 첨가하였다. 24 시간 또는 48 시간 동안 추가로 인큐베이션한 후, 세포를 트립신처리로 수집하고, 70％ 에탄올로 고정하였다. DNA를 프로피듐 요오다이드로 염색하고, 세포 DNA-함유물을 형광 표지 세포 스캐닝 (FACS)으로 측정하였다. 세포 주기의 G2기 및 M기에 상응하는 세포 DNA-함유물을 포함하는 세포의 일부는 블레오마이신 유도된 세포의 G2/M 정체에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하는데 평가하였다.
Chk1 및 Chk2의 발현 및 정제
코딩 서열을 RT-PCR로 클로닝하고, 시판되는 폴리A-RNA로부터 PCR을 수행하였다. 이 목적을 위해 사용된 프라이머는 진뱅크 (Genebank)에서의 서열 정보 (Chk1에 대해 AF 016582, Chk2에 대해 AF086904)에 따라 디자인하였다. 각각의 두번째 PCR 중 C-말단 His6-융합을 제조에서 돌연변이에 의해 Chk1 및 Chk2의 코딩 서열의 말단에서 정지 코돈을 제거한 3'-프라이머를 사용하였다. 추가 제한 위치를 프라이머에 첨가하였다 (5'-프라이머를 위해 EcoRI-부위 및 3'-프라이머를 위해 HindIII-부위).
cDNA를 벡터 pT7-Blue T (Novagen) 중에 클로닝하였다. 이들 pT7-Blue 플라스미드로부터의 Chk1 및 Chk2 EcoRI/HindIII 절편의 C-말단에서 His6-서열을 도입하기 위해 박테리아 발현 벡터 pET23a로 클로닝하였다. Chk1-His6 또는 Chk2-His6을 코딩하는 이들 pET23a-Chk1 및 pET23a-Chk1 벡터 DNA 절편을 절단하고, 바쿨로바이러스-전이-벡터 pVL1392중에 삽입하였다.
생성된 벡터를 Sf-9 세포에 AcNPV 바쿨로바이러스 게놈 DNA (BaculoGold Transfection Kit, Pharmingen)로 핵산전달감염시켰다. 이 절차에 의해 생성된 바이러스를 플라크-정제하고, 추가 감염을 위해 증폭시켰다.
재조합 Chk1-His6-융합 단백질 및 재조합 Chk2-His6-융합 단백질이 Sf-9-세포에서 생성되었다. Sf-9-세포를 MOI (감염성 (Multiplicity of infectivity)) = 1인 바이러스로 감염시키고, 후속적으로 3일 동안 TNM-FH-배지에서 배양하였다. 시포를 용혈시키고, 세포 데브리스를 원심분리 (20000 x g)로 침전시킨 후, 융합 단백질을 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피 (Superflow from QIAGEN, Hilden, Germany)로 상청액으로부터 정제하고, 150 mM NaCl 및 2 mM EDTA를 함유하는 50 mM 트리스/HCl 완충액 (pH 7.5) 내에서 투석하였다. 단백질 용액을 냉동 저장하고, -80 ℃에 보관하였다.
결과
우선적으로 Chk 활성을 억제하는 화합물을 도 2에 나타내었다.
억제 IC50의 결과의 개략을 nM으로 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 Chk-1 억제 IC50 (nM)
65 440
A16 300
A17 200
A18 80
699 20
참고문헌 :
Chaturvedi, P. et al. (1999), Oncogene 18, 4047-4054.
Dasika, G. K : et al. (1999), Oncogene 18, 7883-7899.
Hartwell, L. H. et al. (1989), Science 246, 629-634.
Hartwell, L. H. und Kastan, M. B. (1994). Science 266, 1821-1828.
Hirao, A. et al.(2000), Science 287, 1824-1827.
Jackson, J. R. et al. (2000), Cancer Res. 60, 566-572.
Koniaras, K. et al. (2001), Oncogene 20, 7453-7463.
Levine, A. J. (1997), Cell 88, 323-331.
Liu, Q. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1448-1459.
Matsuoka, S.et al. (1998), Science 282, 1893-1897.
O'Connor, P. M. , und Fan, S. (1996). Prog. Cell Cycle Res. 2, 165-173.
Sanchez, Y. et al. (1997), Science 277, 1497-1501.
Takai, H. et al. (2000), Genes Dev. 14, 1439-1447.
KDR-키나제 활성의 억제
KDR 키나제 검정법
곤충 세포 (Sf-9)에서 발현시키고, 클루타티온 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 재조합 KDR-GST-융합 단백질을 키나제로서 사용하였다. 별법으로, 시판되는 GST-KDR-융합 단백질 (Proqinase, Freiburg i.Brsg., Germany)을 사용할 수 있다. 상기 키나제 반응의 기질로서 예를 들어, 시스바이오인터네셔날(Cisbiointernational (Marcoule, France)) 사로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 공중합체 폴리-(Glu, Tyr; 4:1)를 사용하였다.
흑색의 소용적 384웰 미세적정플레이트 (Greiner, Frickenhausen, Germany)에서 KDR (효소량을 로트에 따라 dF가 약 300 내지 400이 되도록 조정하였음)을 상이한 농도의 시험 화합물의 존재하에 15 ㎕ 검정 완충액 [50 mM Hepes/NaOH pH 7.0, 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mM 나트륨 오르토-바나듐산염, 1.0 mM 디티오트레이톨, 1 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP), 23.5 ㎍/ml 기질 [비오티닐화-폴리-(Glu, Tyr; 4:1), 1.5％(v/v) 디메틸술폭시드]에서 22 ℃에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES/NaOH 중 250 mM EDTA, 0.1％ (w/v) 소 혈청 알부민, pH 7.0) 중 탐지 시약 [0.3 ㎍/ml Eu-W1024-표지된 항포스포티로신 항체 (PT66) (Perkin-Elmer) 및 4.125 ㎍/ml SA-XL-665 (Cisbiointernational, Marcoule, France)]의 용액 5 ㎕를 첨가하여 중지하였다.
생성된 혼합물을 추가로 2 시간 동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 기질 및 생성물을 SA-XL-665 및 EU 표지된 항포스포티로신 항체에 결합시켰다. 후속적으로 기질에 도입된 포스페이트의 양을 HTRF 리더 (Discovery, Perkin-Elmer)에서 공명 에너지 전이 측정법으로 평가하였다.
블랭크 판독의 제거 후 (EDTA-중지 반응) 비억제된 혼입의 50％로 포스페이트 혼입을 억제하는데 필요한 억제제 농도로부터 IC50 값을 측정하였다.
결과
우선적으로 Akt 및(또는) Pdk 및 VEGF-R 활성을 억제하는 화합물을 도 3에 나타내었다.
억제 IC50의 결과의 개략을 nM으로 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 VEGFR II (KDR) IC50 (nM)
389 330
477 740
473 400
512 1400
436 1600
추가로, 본 발명은 포함된 도면 및 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다.
도면:
도 1: 우선적으로 Akt, Pdk 키나제를 억제하는 바람직한 화합물
도 2: 우선적으로 Chk 키나제를 억제하는 바람직한 화합물
도 3: 우선적으로 Akt 및(또는) Pdk 및 VEGF-R 키나제를 억제하는 바람직한 화합물
하기 실시예는 본 발명의 실행가능성을 설명하나, 본 발명은 이들 개시되는 실시예에 한정되지 않는다.
합성 반응식
여기서, R' = C1-6알킬이고, PG = -NHCOOR6이다.
여기서, R' = C1-6알킬이다.
여기서, R' = C1-6알킬이다.
여기서, R' = C1-6알킬이다.
여기서, R' = C1-6알킬이다.
여기서, R' = C1-6알킬이다.
여기서, R' = C1-6알킬이고, PG = -NHCOOR6이다.
여기서, R8 및 R9는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R6은 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R'는 수소 또는 메틸이다.
여기서, R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같고, PG = -NHCOOR6이다.
여기서, R'는 C1-6알킬아릴 또는 C1-6알킬헤테로아릴이다.
여기서, R'는 C1-6알킬이고, R"는 할로겐이고, R8 및 R9는 청구의 범위에 기재된 바와 같고, PG = -NHCOOR6이다.
여기서, R'는 C1-6알킬이고; A, B, R8, R9는 청구의 범위에 기재된 바와 같고, PG는 청구의 범위에 기재한 바와 같이 R6이다.
여기서, R'는 C1-6알킬이고; R1, A 및 B는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R'는 C1-6알킬이고, R"는 시클로알킬 고리, 헤테로아릴 또는 아릴이고; R1, A 및 B는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R1 및 A는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R'는 C1-6알킬이고, R1 및 R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
A. 화합물의 합성
하기 실시예를 상기 언급한 반응식에 따라 합성하였다.
A1
5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-피리미딘
1a) 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘
5-브로모우라실 (50 g)에 N,N-디에틸아닐린 (60 mL) 및 포스포릴 클로라이드 (120 mL)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 휘발물을 증류로 제거하고, 잔류물을 빙수에 붓고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하였다. 조생성물을 증류하여 표제 화합물 (63.4 g)을 수득하였다.
1b) 5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-2-클로로-피리미딘
0 ℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (4.56 g) 및 트리에틸아민 (3 mL)의 용액에 2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (2.45 g)을 부분씩 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에서 분배시키고, 수성상을 추가 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상은 건조하고 (Na2SO4), 증발하여 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행한 후, 표제 화합물 (4.41 g)을 수득하였다.
1c) 4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민
THF (5 mL) 중 수소화나트륨 (오일 중 60％, 220 mg)의 현탁액에 피롤리딘 (391 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, THF (8 mL) 중 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (1.08 g)의 용액을 첨가하고 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상은 건조하고 (Na2SO4) 증발하여 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행한 후, 1-(4-니트로-벤즈일)-피롤리딘 (690 mg)을 수득하였다.
에탄올 (66 mL) 중 1-(4-니트로-벤즈일)-피롤리딘 (1.37 g)의 용액에 염화주석 (II) 이수소화물 (9.0 g)을 부분씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분배시키고, 수성상을 추가 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4) 증발하여 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행한 후, 표제 화합물 (432 mg)을 수득하였다.
1d) 5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아미노)-피리미딘
메탄올 (2 mL) 중 5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-2-클로로-피리미딘 (60 mg), 4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민 (35 mg) 및 염산 (물 중 37％, 40 ㎕)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분배시키고, 유기상을 건조하고 (Na2SO4) 증발하여 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행한 후, 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다.
A2
2-(4-(아미노메틸)-페닐아미노)-4-(프로프-2-이닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘
2a) 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘
5-트리플루오로메틸우라실 (25 g)에 N,N-디에틸아닐린 (25 g) 및 포스포릴 클로라이드 (94 g)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 얼음 (100 g)에 붓고, 10 분 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상을 탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하였다. 대부분의 에테르를 제거한 후, 잔류물을 190 ℃에서 860 내지 300 mbar로 증류시켜 표제 화합물 (5.8 g)을 수득하였다.
2b) 2-클로로-4-(프로프-2-이닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘
0 ℃에서 아세토니트릴 (16 mL) 중 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (3.47 g)의 용액에 아세토니트릴 (16 mL) 중 프로파르길아민 (1.76 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 증발시켰다. 헥산/메틸 tert-부틸 에테르를 사용하는 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.97 g)을 수득하였다.
2c) 2-(4-(아미노메틸)-페닐아미노)-4-(프로프-2-이닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘
메탄올 (5 mL) 중 2-클로로-4-(프로프-2-이닐아미노)-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (235 mg), N-(4-아미노벤즈일)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (410 mg) 및 염산 (물 중 37％, 0.2 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분배시키고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 농축하고, 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 메탄올 (9 mL), 테트라히드로푸란 (9 mL) 및 디에틸 에테르 (4.5 mL)의 용액에 수산화리튬 (150 mg)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류시키고, 이를 에틸 아세테이트 및 중탄산나트륨 포화수용액 사이에서 분배시켰다. 수성상을 추가 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 증발시키고, 이를 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 수행한 후, 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
A3
N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드
3a) (3-((5-브로모-2-클로로-4-피리미디닐)아미노)프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
0 ℃에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (1.4 g)의 용액에 트리에틸아민 (0.94 mL) 및 3-아미노프로필카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.0 g)를 첨가하였다. 냉각조를 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
3b) 4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드 염산염
아세토니트릴 (20 mL), 염산 용액 (디옥산 중 4M, 0.3 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 4-아미노벤젠술폰아미드 (190 mg)의 용액에 (3-((5-브로모-2-클로로-4-피리미디닐)아미노)프로필)-카르밤산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (360 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 침전물을 수집하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (320 mg)을 수득하였다.
3c) N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드 트리플루오로아세테이트
4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드 (120 mg)를 디메틸포름아미드 (5 mL) 중에 현탁시켰다. 2-피롤카르복실산 (50 mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (180 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
A4
N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드
4a) 메틸-3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트
메탄올 (600 ml) 중 5-브로모-2-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘 (15 g), 메틸 3,5-디아미노벤조에이트 (45 g) 및 진한 염산 (15 ml)의 혼합물을 8 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 부피의 반을 농축한 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 그 다음, 침전물을 수산화나트륨 용액 (1 n) 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발로 건조하여 표제 화합물 (13.8 g)을 수득하였다.
융점 : 207.5 내지 209 ℃
4b) 메틸 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조에이트
N-BOC-D-페닐알라닌 (3.3 g), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (1.9 g) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (2.37 g)을 DMF (30 mt) 중에 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (3.88 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 (500 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 염산 (0.1 n), 포화 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조한 후, (Na2SO4), 유기상을 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 수행하여 표제 화합물 5.36 g을 수득하였다.
ESI-MS: 624 및 626 (M+)
4c) 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산
메틸 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조에이트 (1.0 g)를 테트라히드로푸란 (20 ml), 메탄올 (20 ml) 및 수산화나트륨 용액 (2 n; 20 ml)의 혼합물 중에 48 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 염산 (1 n)으로 중화시키자 침전물이 형성되었다. 침전물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트/메탄올)를 수행하여 표제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 610 및 612 (M+)
4d) 1,1-디메틸에톡시 [(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[[(피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트
5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산 (200 mg), 디페닐포스포릴아지드 (0.75 ml) 및 트리에틸아민 (0.67 ml)을 톨루엔 (40 ml) 중에 1.5 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 피롤리딘 (0.26 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조하고 (Na2SO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 (126 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 678 및 680 (M+)
4e) N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드
1,1-디메틸에톡시[(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2일]아미노]-5-[[(피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트 (105 mg) 및 황산 (0.5 ml; 2 n)을 85 ℃에서 3.5 시간 동안 디옥산 (5 ml) 중에 교반하였다. 냉각하고, 물로 희석한 후, 포화 NaHCO3-용액을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 578 및 580 (M+)
A4A
[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-카르밤산 에틸 에스테르의 합성
0 ℃에서 N2 하에 피리딘 (5 mL) 중 N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (38.5 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하였다. 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
A4B
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[(프로필술포닐)아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드의 합성
디클로로메탄 (4 mL) 중 N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIEA (0.16 mL, 0.92 mmol) 및 DMAP (1.4 mg, 0.011 mmol)를 첨가한 다음, 디클로로메탄 (5 mL) 중 1-프로판술포닐 클로라이드 (51 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.
A4C
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드의 합성
1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (100 mg, 0.2 mmol) 및 DIEA (0.14 mL, 0.8 mmol)의 현탁액에 페닐 이소시아네이트 (35 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밤새 교반하고 농축하였다. 조질의 잔류물을 아세토니트릴/물을 사용하는 정제용 HPLC로 직접 정제하여 표제 화합물 (68 mg)을 수득하였다.
A4D
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[(에틸아미노)티옥소메틸]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드의 합성
N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 DMF (5 mL)의 용액을 DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol, 3 당량) 및 에틸티오이소시아네이트 (15 mg, 0.17 mmol, 0.9 당량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 조 혼합물을 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (82 mg)을 수득하였다.
A4E
[3-[[5-브로모-2-[l3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-카르바모티오산 S-에틸 에스테르의 합성
N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (150 mg, 0.30 mmol), DMF (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 용액을 DIEA (0.2 mL, 1.15 mmol, 4 당량)으로 처리하고, 에틸 클로로티오포르메이트 (41 mg, 0.33 mmol, 1.1 당량) 및 디클로로메탄 (1 mL)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하고 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하는 SiO2 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.
A4F
N-[3-[[4-[[3-[(아미노술포닐)아미노]프로필]아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드의 합성
클로로[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-술판 디옥시드를 빙수조에서 tert-부틸 알콜 (17 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 냉각시킨 용액에 클로로술포닐 이소시아네이트 (32 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 제조하였다. 생성된 혼합물을 0.5 ℃에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (100 mg, 0.20 mmol, 1 당량) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 용액으로 처리하였다. 그 다음, DMAP (20 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 후, DIEA (0.1 mL, 0.57 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 TFA (2 mL) 중에서 용해시키고, 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
A5
N-(3-아미노페닐)-우레아 (A5)
암모니아를 3-니트로페닐이소시아네이트 (1.5 g, 9.1 mmol)의 용액 중으로 10 분 동안 버블링하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 황색 고체를 에테르 (200 mL)로 세척하여 N-(3-니트로페닐)-우레아 (1.35 g, 7.5 mmol)를 수득하였다.
N-(3-니트로페닐)-우레아 (1.0 g, 5.5mmol) 및 메탄올 (40 mL)의 용액을 10％ Pd/C (250 mg)로 처리하고, H2 (45 psi)하에 2 시간 동안 두었다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 N-(3-아미노페닐)-우레아 (828 mg, 5.5 mmol)를 수득하였다.
A6
(3-아미노페닐)-2-(4-모르폴리닐)-카르밤산 에틸 에스테르
6a) 2-(4-모르폴리닐)-(3-니트로페닐)-카르밤산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-니트로페닐 이소시아네이트 (0.5 g, 3.0 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.5 mL, 3.8 mmol, 1.3 당량)의 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 2-(4-모르폴리닐)-(3-니트로페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (0.5 g)를 수득하였다.
6b) (3-아미노페닐)-2-(4-모르폴리닐)-카르밤산 에틸 에스테르
2-(4-모르폴리닐)-(3-니트로페닐)-카르밤산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.7 mmol) 및 메탄올 (50 mL)의 용액을 10％ Pd/C (150 mg)로 처리하고, H2 (50 psi)하에 2 시간 동안 두었다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (320 mg)을 수득하였다.
A7
3-(3-아미노페닐)-2,4-이미다졸리딘디온
7a) [[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐]아미노아세트산 메틸 에스테르
0 ℃에서 디클로로메탄 (250 mL) 중 3-니트로페닐 이소시아네이트 (10 g, 61 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 염산염 (8.4 g, 67 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 트리에틸아민 (10 mL, 72 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 암갈색 용액을 농축시키고, 물 중에 연화처리하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 공기-건조하여 [[[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐]아미노아세트산 메틸 에스테르 (15 g)을 정량적 수율로 수득하였다.
7b) 3-(3-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온
6N 염산 수용액 (40 mL) 및 아세톤 (20 mL) 중에 [[[(3-니트로페닐)아미노]카르보닐]아미노아세트산 메틸 에스테르 (6.9 g, 27 mmol)의 현탁액을 환류에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 냉각하고 농축하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물 (50 mL) 및 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고 공기-건조하여 표제 화합물 (4.4 g)을 수득하였다.
7c) 3-(3-아미노페닐)-2,4-이미다졸리딘디온
3-(3-니트로페닐)-2,4-이미다졸리딘디온 (4.4 g, 20 mmol) 및 메탄올 (100 mL)의 용액을 10% Pd/C (1.0 g)로 처리하고, H2 (40 psi)하에 2 시간 동안 두었다. 그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
A8
D-[2-[(3-아미노페닐)아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (40 mL) 중 1,3-페닐렌디아민 (1.0 g, 10 mmol, 2 당량) 및 N-tert-부톡시카르보닐-D-페닐알라닌 히드록시숙신이미드 에스테르 (1.8 g, 5 mmol, 1 당량)를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
A9
5-브로모-2-클로로-N-[2-(4-티아졸릴)에틸]-4-피리미딘아민
수소화리튬알루미늄 (95％) (1.1 g, 27.5 mmol)을 무수 THF (20 mL) 중에 현탁시키고, 빙수조로 냉각하였다. THF (10 mL) 중 1,3-티아졸-4-아세토니트릴 (1.0 g, 8.06 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1 mL)을 첨가하고, 15％ NaOH (1 mL)를 첨가 후 물 (3 mL)을 첨가하였다. 침전물 무기 고체를 여과한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 진공하에 농축하여 갈색 오일로서 4-티아졸에탄아민 (400 mg, 3.12 mmol)을 수득하였다. 오일 (400 mg, 3.12 mmol)을 CH3CN (10 mL) 중에 용해시키고, Et3N (0.7 mL, 97.5 mmol)으로 처리하고, 빙수조로 냉각하였다. 그 다음, 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (800 mg, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 건조한 다음, 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg)을 수득하였다.
A10
[3-(2-티아졸릴아미노)프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
DMF 20 (mL) 중 (3-브로모프로필)-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.2 g, 5.0 mmol) 및 2-아미노티아졸 (1.0 g, 10 mmol, 2 당량)의 용액에 Cs2CO3 (2.5 g, 7.7 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85 ℃에서 N2하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (3 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
A11
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-옥소-3-(프로필아미노)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드
11a) N-[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]-β-알라닌
0 ℃에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (1.0 g, 4.4 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (0.672 mL, 4.8 mmol, 1.1 당량) 및 H-베타-Ala-OtBu HCl (0.8 g, 4.4 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 냉각조를 제거한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물 및 에테르로 세척하여 N-(5-브로모-2-클로로-4-피리미디닐)-β-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.52 g)를 수집하였다.
아세토니트릴 (10 mL) 중 N-(5-브로모-2-클로로-4-피리미디닐)-β-알라닌 1,1-디메틸에틸 에스테르 (348 mg, 1.2 mmol, 1 당량)의 용액에 물 (1.0 mL), 디옥산 (1.0 mL) 중 4.0 M HCl 및 N-(3-아미노페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (520 mg, 2.5 mmol, 2.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물 (500 mg)을 수득하였다.
11b) N-[3-[[5-브로모-4-[3-옥소-3-(프로필아미노)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드
DMF (20 mL) 중 N-[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]-β-알라닌 (200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 O-(7-아자-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (243 mg, 0.64 mmol, 1.4 당량), 디이소프로필에틸아민 (0.46 mL, 2.64 mmol, 5.9 당량) 및 프로필아민 (32 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
A12
N-(3-((4-(((3-아미노페닐)메틸)아미노)-S-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (ZK 822797/26-AKT) (SY)
N-(3-((5-브로모-4-(((3-니트로페닐)메틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (350 mg, 0.68 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (15 mL) 중에 용해시킨 다음 염화주석 (II) 이수소화물 (1.0 g, 4.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석한 다음, 4N NaOH (60 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조한 다음 진공에서 농축하여 표제 화합물 (288 mg)을 수득하였다.
A13
N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[(3-티에닐메틸)아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드
THF (30 mL) 중 N-(3-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드 (1.0 g, 1.97 mmol)의 용액에 2-티오펜카복스알데히드 (184 mg, 1.64 mmol, 0.8 당량), 트리에틸아민 (362 mg, 3.6 mmol, 1.8 당량) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (688 mg, 3.25 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하고 농축하였다. 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (310 mg)을 수득하였다.
A14
N2-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민 및 N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄이미드아미드
아세토니트릴 (10 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1,3-디아미노벤젠 (105 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량), 염화수소 (디옥산 중 4.0 M, 0.15 mL, 0.6 mmol) 및 물 (0.15 mL)의 현탁액에 5-브로모-2-클로로-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-4-피리미딘 (150 mg, 0.5 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 생성된 백색 현탁액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 조질의 잔류물을 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N2-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민 (50 mg) 및 N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄이미드아미드 (22 mg)를 수득하였다.
N2-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-브로모-N4-(2-(lH-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민 :
N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-에탄이미드아미드:
A15
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 및 (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[2,5-디옥소-3-[[(4R)-2-옥소-4-티아졸리디닐]카르보닐]-1-이미다졸리디닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티라졸리딘카르복사미드
0 ℃에서 디메틸포름아미드 (150 mL) 중 3-[3-[[4-[(3-아미노프로필)아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온 염산염 (6.9 g, 13.9 mmol), (-)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 (2.5 g, 17 mmol, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mL, 57.4 mmol, 4.1 당량)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (6.5 g, 17.1 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디메틸포름아미드를 제거하였다. 조질의 잔류물을 물 중에 연화처리하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 공기-건조하였다 (약 8 g). 고체를 아세토니트릴/물을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 (2.8 g) 및 (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[2,5-디옥소-3-[[(4R)-2-옥소-4-티아졸리디닐]카르보닐]-1-이미다졸리디닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티라졸리딘카르복사미드 (72 mg)를 수득하였다.
N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드:
(4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[2,5-디옥소-3-[[(4R)-2-옥소-4-티아졸리디닐]카르보닐]-1-이미다졸리디닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드:
여기서, R1, R2 및 R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R1, R2 및 R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R은 C1-C4 알킬이고, R1, R2 및 R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같다.
여기서, R1, R2 및 R5는 청구의 범위에 기재된 바와 같다. R8 및 R9는 청구의 범위에 기재된 바와 같으나 -R10을 나타내지는 않는다.
하기 실시예는 상기 언급한 반응식에 따라 합성되었다.
A16
N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드
16a) 메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트
메탄올 (600 ml) 중 5-브로모-2-클로로-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘 (15 g), 메틸 3,5-디아미노벤조에이트 (45 g) 및 진한 염산 (15 ml)의 혼합물을 65 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 부피의 반을 농축한 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 그 다음, 침전물을 수산화나트륨 용액 (1 n) 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 증발로 건조하여 표제 화합물 (13.8 g)을 수득하였다.
융점: 207.5 내지 209.O ℃
16b) 메틸 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[ (2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조에이트
N-BOC-D-페닐알라닌 (3.3 g), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 (1.9 g) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (2.37 g)을 DMF (30 mt) 중에 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (3.88 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 (500 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 염산 (0.1 n), 포화 NaHCO3-용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조 (Na2SO4)한 후, 유기상을 증발하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄)를 수행하여 표제 화합물 5.36 g을 수득하였다.
ESI-MS: 624 및 626 (M+)
16c) 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산
메틸 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조에이트 (1.0 g)를 테트라히드로푸란 (20 ml), 메탄올 (20 ml) 및 수산화나트륨 용액 (2 n; 20 ml)의 혼합물 중에 48 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 염산 (1 n)으로 중화시키자 침전물을 형성되었다. 침전물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트/메탄올)를 수행하여 표제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 610 및 612 (M+)
16d) 1,1-디메틸에톡시 [(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[[(피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트
5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산 (200 mg), 디페닐포스포릴아지드 (0.75 ml) 및 트리에틸아민 (0.67 ml)을 톨루엔 (40 ml) 중에 1.5 시간 동안 환류시켰다. 그 다음, 피롤리딘 (0.26 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 NaHC03-용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조하고 (Na2SO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 (126 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 678 및 680 (M+)
16e) N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드
1,1-디메틸에톡시 [(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2일]아미노]-5-[[(피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트 (105 mg) 및 황산 (0.5 ml; 2 n)을 85 ℃에서 3.5 시간 동안 디옥산 (5 ml) 중에 교반하였다. 냉각하고, 물로 희석한 후, 포화 NaHCO3-용액을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 578 및 580 (M+)
A17
(αR)-α-아미노-N-[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]벤젠프로판아미드
17a) 1,1-디메틸에톡시 [(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트
-10 ℃에서 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-3-[[(2R)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산 (100 mg) 및 트리에틸아민 (25 ㎕)의 용액에 에틸클로로포르메이트 (16 ㎕)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (19 mg) 및 메탄올 (1.6 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 실리카겔 상 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 596 및 598 (M+)
17b) (αR)-α-아미노-N-[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]벤젠프로판아미드
디옥산 (3 ml) 중에 1,1-디메틸에톡시[(1R)-2-[[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]카르바메이트 (22 mg) 및 황산 (0.3 ml; 2 n)을 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각하고, 물로 희석한 후, 포화 NaHCO3-용액을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.
A18
3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤젠메탄올
18a) 메틸 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조에이트
메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (2 g), 글리콜알데히드 이량체 (0.7 g), 나트륨 시아노보로히드리드 (0.49 g) 및 아세트산 (0.3 ml)을 메탄올 (100 ml) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 반을 증발시킨 후, 진한 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)를 수행하여 표제 화합물 (1.1 g)을 수득하였다.
ESI-MS: 421 및 423 (M+)
융점: 179 내지 179.5 ℃
18b) 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조산
테트라히드로푸란 (6 ml) 및 수산화나트륨 용액 (2 n; 6 ml)의 혼합물 중에 메틸 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조에이트 (350 mg)를 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 물로 희석하고, 생성물이 침전될 때까지 산성화시켰다. 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (340 mg)을 수득하였다.
MS: 406 및 408 (M+)
18c) 2-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-5-히드록시메틸-페닐아미노]-에탄올
-10 ℃에서 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조산 및 트리에틸아민 (57 ㎕)의 혼합물에 에틸 클로로포르미에이트 (37 ㎕)를 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (44 mg) 및 메탄올 (3.6 ml)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 물로 희석한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 건조하고 (Na2SO4) 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
CL-MIS : 393 및 395 (M+)
A19
페닐메틸 [3-[[2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-(히드록시옥시메틸)피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
19a) 1-메틸에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (20 ml) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드 (5 ml)의 미리 냉각한 용액 (-40 ℃)에 이소프로판올 (2.6 ml)을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트)를 수행하여 표제 화합물 (8.2 g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ/ppm=1.40 (d, 6H, J=7 Hz), 5.31 (m, 1H), 9.0 (s, 1H)
19b) 1-메틸에틸 2-클로로-4-[[3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
0 ℃에서 아세토니트릴 (250 ml) 중 1-메틸에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카르복실레이트 (4.7g) 및 에틸디이소프로필아민 (3.4 ml)의 용액에 페닐메틸 [3-아미노프로필]카르바메이트 (4.2 g)를 첨가하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (디클로로메탄/이소프로판올)를 수행하여 표제 화합물 (5.9 g)을 수득하였다.
ESI-MS: 407 및 409 (M+)
19c) 1-메틸에틸 2-[(3-니트로페닐)아미노]-4-[[3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트
1-메틸에틸 2-클로로-4-[[3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (3 g) 및 3-니트로아닐린 (1 g)을 디옥산 (150 ml) 및 디옥산 (4 n; 25 ml) 중 염산의 혼합물에 첨가하였다. 85 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중간정도 진한 NaHCO3-용액으로 부었다. 표제 화합물을 침전시키고, 여과로 단리하였다 (3.5 g).
ESI-MS: 509 (M+)
19d) 페닐메틸 [3-[[5-(히드록시메틸)-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 1-메틸에틸 2-[(3-니트로페닐)아미노]-4-[[3-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]프로필]아미노]피리미딘-5-카르복실레이트 (1.7 g)의 용액에 LiAlH4 (410 mg)를 부분씩 첨가하였다. 0 ℃에서 6 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)를 수행하여 표제 화합물 (650 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 453 (M+)
19e) 페닐메틸 [3-[[5-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
페닐메틸 [3-[[5-(히드록시메틸)-2-[(3-니트로페닐)아미노]피리미딘4-일]아미노]프로필]카르바메이트 (250 mg), 클로로(1,1디메틸에틸) 디메틸실란 (190 mg) 및 1H-이미다졸 (170 mg)의 DMF 용액 (5 ml)을 실온에서 교반하였다 (48 시간). 빙수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 567 (M+)
19f) 페닐메틸 [3-[[2-[(3-아미노페닐)아미노]-5-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
에탄올 (30 ml) 중에 용해된 페닐메틸[3-[[5-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-[(3니트로페닐)아미노]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트 (244 mg)를 η수화물 (1.25 g), 진한 암모니아 용액 (25％; 1.25 ml) 및 물 (5 ml)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 조질의 표제 화합물 (230 mg)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
19g) 페닐메틸 [3-[[5-[[[(1,1-디메틸에틸)~디메틸실릴]옥시]메틸]-2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
아세토니트릴 (5 ml) 중 페닐메틸 [3-[[2-[(3-아미노페닐)아미노]-5-[[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴]옥시]메틸]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트 (225 mg)의 용액에 에틸 이소시아네이트 (33 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 암모니아 용액 (25％) 5 방울을 첨가하고, 침전된 표제 화합물을 여과로 단리하였다 (158 mg).
ESI-MS: 608 (M+)
19h) 페닐메틸 [3-[[2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-(히드록시메틸) 피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트
페닐메틸 [3-[[5-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트 (145 mg)를 실온에서 3 시간 동안 메탄올 (10 ml) 및 염산 (4 n; 1 ml)의 혼합물 중에 교반하였다. 그 다음, 중간정도 진한 NaHCO3-용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 494 (M+)
20A
1-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아
20a) 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드
4-니트로아닐린 (50 g)을 피리딘 (500 ml) 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (52.2 ml)을 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 증류하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드 82 g (97％)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
20b) 2,2,2-트리플루오로-N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드
2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드 (30 g)를 에틸 아세테이트 (500 ml) 중에 용해시키고, Pd/C (10％, 3 g)를 첨가하였다. 3 시간 동안 수소화 (1 bar, 실온)한 후, 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2,2,2-트리플루오로N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드 20.6 g (79％)을 수득하였다. ESI-MS: 205.
20c) N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드
5-브로모-4-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노-2-클로로 피리미딘 (5 g, 과정 1b에 따라 제조하였음)을 아세토니트릴 (100 ml) 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드 (3.37 g) 및 디옥산 (4 M, 10 ml) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드의 수율: 7.6 g (90％). ESI-MS: 471.
20d) N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민
N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드 (1 g, 1.9 mmole)를 THF (10 ml) 중에 용해시키고, MeOH (10 ml) 및 물 (5 ml) 및 LiOH (455 mg)을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 350 mg을 수득하였다. ESI-MS: 375.
20e) 1-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아
시클로프로필 아민 (0.275 mmole)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 티오카르보닐디이미다졸 (0.28 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (0.26 mmole)을 THF (3 ml) 및 DMF (1 ml) 중에 용액으로서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조생성물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH 9:1)로 정제하여 1-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아 12.5 mg을 수득하였다. ESI-MS: 474.
하기 실시예를 상기 언급한 반응식에 따라 합성하였다.
A21
1-(4-5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아
21a) 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드
4-니트로아닐린 (50 g)을 피리딘 (500 ml) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (52.2 ml)을 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압하에 증류하고, 고체를 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 조생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드 82 g (97％)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
21b) 2,2,2-트리플루오로-N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드
2,2,2-트리플루오로-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드 (30 g)를 에틸 아세테이트 (500 ml) 중에 용해시키고, Pd/C (10％, 3 g)를 첨가하였다. 3 시간 동안 수소화 (1 bar, 실온)한 후, 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 2,2,2-트리플루오로-N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드 20.6 g (79％)을 수득하였다. ESI-MS: 205.
21c) N-(4-5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드
5-브로모-4-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노-2-클로로 피리미딘 (5 g, 과정 1b에 따라 제조하였음)을 아세토니트릴 (100 ml) 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-아미노-페닐)-아세트아미드 (3.37 g) 및 디옥산 (4M, 10 ml) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드의 수율: 7.6 g (90％). ESI-MS: 471.
21d) N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민
N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-트리플루오로 아세트아미드 (1 g, 1.9 mmole)를 THF (10 ml) 중에 용해시키고, MeOH (10 ml) 및 물 (5 ml) 및 LiOH (455 mg)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출하였다. 합한 유기층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 350 mg을 수득하였다. ESI-MS: 375.
21e) 1-{5-브로모4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아
시클로프로필 아민 (0.275 mmole)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 티오카르보닐디이미다졸 (0.28 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (0.26 mmole)을 THF (3 ml) 및 DMF(1 ml) 중에 용액으로서 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조생성물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (디클로로메탄:MeOH 9:1)로 정제하여 1-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-티오우레아 12.5 mg을 수득하였다. ESI-MS: 474.
A21A
1-(4-{5-브로모-4-[2-(3-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-우레아
시클로프로필 아민 (0.275 mmole)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, 카르보닐 디이미다졸 (0.28 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 싱온에서 밤새 교반하고, N2-(4-아미도-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (0.26 mmole, 절차 21에 따라 제조하였음)을 THF (3 ml) 및 DMF (1 ml) 중에 용액으로 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 조생성물을 플래쉬마스터 크로마토그래피 (디클로로메탄 MeOH 9:1)로 정제하여 1-(4-{5-브로모-4-[2-(3-이미다졸-4-일)-에틸아미노]피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-시클로프로필-우레아 23 mg (19％)을 수득하였다.
A22
5-브로모-N2-(4-부틸아미노-페닐)-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민
N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (1 g, 2.6 mmole, 절차 21에 따라 제조하였음)을 MeOH (10 ml) 중에 용해시키고, 부탄알 (0.261 ml, 2.9 mmole)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드리드 (266 mg, 3.6 mmole)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트/중탄산염 용액 (3 x)으로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 NaCl-용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켰다. 조생성물을 플래쉬마스터 크로마토그래피(디클로로메탄:MeOH 95:5)로 정제하여 5-브로모-N2-(4-부틸아미노-페닐)-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (130 mg)을 수득하였다. ESI-MS: 431.
A23
N-(4-5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-메탄술포닐-3-니트로-벤즈아미드
23a) 4-메틸술파닐-3-니트로-벤조산
4-클로로-3-니트로벤조산 (10 g)을 에탄올 (50 ml) 및 물 (50 ml) 중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 (4.16 g)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 환류에서 가열하고, NaSMe (6.95 g)를 이 온도에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 환류하에 추가 3 시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각하였다. 침전물을 여과로 수집하여 4-메틸술파닐-3-니트로-벤조산 (11 g, 정량적)을 수득하였다. 이 물질은 추가 정제 없이 다음 단계 (절차 23b)에 사용하였다.
23b) 4-메탄술포닐-3-니트로-벤조산
4-메틸술파닐-3-니트로-벤조산 (1 g, 4.69 mmole)을 메탄올 (25 ml) 중에 용해시키고, 5 ℃로 냉각시켰다. 물 (20 ml) 중 옥손® (Oxone®)의 용액을 이 온도에서 부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 현탁액을 물로 희석하고, 고체를 여과하고, 진공하에 건조하여 4-메탄술포닐-3-니트로-벤조산을 89％ 수율 (960 mg)로 수득하였다. ESI-MS: 246.
23c) N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-메탄술포닐-3-니트로-벤즈아미드
4-메탄술포닐-3-니트로-벤조산 (72 mg, 0.29 mmole)을 DMA (3 ml) 중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.29 mmole)를 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.26 mmole, 절차 21에 따라 제조하였음)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 중탄산염 용액 및 에틸 아세테이트 (3 x)로 추출한 후, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조생성물을 실라카겔 상 플래쉬마스터 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-{5-브로모-4-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-메탄술포닐-3-니트로-벤즈아미드 (수율 23％)를 수득하였다. ESI-MS: 602.
A24
[4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 부틸 에스테르
N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (0.31 mmol, 절차 21과 유사하게 제조하였음)을 THF (20 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸 아민 (0.33 mmole) 및 부틸 클로로포르메이트 (0.33 mmole)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 출발 물질이 사라질 때까지 (TLC, 3 시간) 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, [4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-카르밤산 부틸 에스테르를 여과로 단리하였다. 수율: 91 mg (70％). ESI-MS: 419.
A25
1-알릴-3-[4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-티오우레아
N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.3 mmole, 절차 21과 유사하게 제조하였음)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 알릴 이소티오시아네이트 (1 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 1-알릴-3-[4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-티오우레아를 아세톤/에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하였다. 수율: 37 mg. ESI-MS: 418.
A26
1-[4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-에틸-우레아
N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.3 mmole, 절차 21과 유사하게 제조하였음)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트 (0.5 ml)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 1-[4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-에틸-우레아 47 mg을 수득하였다. ESI-MS: 390.
A27
1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드
N2-(4-아미노-페닐)-5-브로모-N4-프로프-2-이닐-피리미딘-2,4-디아민 (100 mg, 0.3 mmole, 절차 21과 유사하게 제조하였음)을 아세토니트릴 (10 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (1 ml) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드 (120 mg, 0.66 mmole)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 교반하고, 용매를 감압하에 제거하고, 조생성물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 1:1)로 정제하였다. 1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드 41 mg을 수득하였다. ESI-MS: 463.
하기 실시예는 상기 기재한 화합물과 유사하게 제조하였다.
.
본 발명은 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 각종 질환 치료용 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Chk (제어점 키나제)-, Akt (단백질 키나제 B) 및 Pdk (포스포이노시티드-의존성 키나제)는 세포 주기의 조절에서 중요한 역할을 하며, 따라서 소형 억제 분자의 개발에 특히 유리한 표적인 효소 계열이다. Akt 및 Pdk는 일반적인 신호 전달 경로에 관련될 수 있다. Chk 및 Akt 및(또는) Pdk, 특히 Pdk1의 바람직한 억제제는 암 또는 세포 증식의 붕괴를 유발하는 기타 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
피리미딘 및 유사체가 활성 성분으로서, 예를 들어, 살진균제로서의 2-아닐리노-피리미딘 (DE 4029650) 또는 신경계 또는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 치환된 피리미딘 유도체 (WO 99/19305)가 이미 기재되어 있다. CDK-억제제로서, 가장 다양한 피리미딘 유도체, 예를 들어, 비스(아닐리노)-피리미딘 유도체 (WO 00/12486), 2-아미노-4-치환된 피리미딘 (WO 01/14375), 퓨린 (WO 99/02162), 5-시아노-피리미딘 (WO 02/04429), 아닐리노피리미딘 (WO 00/12486) 및 2-히드록시-3-N,N-디메틸아미노프로폭시-피리미딘 (WO 00/39101)이 기재되어 있다.
내피 세포 기능을 특이적으로 조절하는 단백질 리간드 및 수용체 티로신 키나제는 생리적 및 질환-관련 혈관생성에서 실질적으로 관련된다. 이러한 리간드/수용체 시스템은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 안지오포이에틴 (Ang) 계열, 및 이들의 수용체, 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인 (Tie) 계열을 갖는 VEGF 수용체 계열 및 티로신 키나제를 포함한다. 수용체 티로신 키나제의 두 계열의 구성원은 내피 세포 상에 일차적으로 발현된다. VEGF 수용체 계열은 Flt1 (VEGF-R1), Flk1/KDR (VEGF-R2) 및 Flt4 (VEGF-R3)를 포함한다. 이들 수용체는 Flt1의 리간드가 VEGF 및 태반 성장 인자 (PIGF)인 VEGF-관련 성장 인자의 구성원에 의해 인지되며, Flk1/KDR은 VEGF, VEGF-C 및 VEGF-D에 결합하는 반면, Flt4의 리간드는 VEGF-C 및 VEGF-D이다 (문헌 [Nicosia, Am. J. Pathol. 153, 11-16, 1998] 참고). 내피 세포 특이적 수용체 티로신 키나제의 두번째 계열은 Tie1 및 Tie2로 나타낸다 (또한 Tek로도 공지됨). Tie1이 희귀 수용체로 남아있는 반면, 3가지의 분비된 Tie2의 당단백질 리간드, Ang1, Ang2 및 Ang3/Ang4는 발견되었다 (문헌 [Davis et al., Cell 87, 1161-1169, 1996]; [Maisonpierre et al., Science 277, 55-60, 1997]; [Valenzuela et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1904-1909, 1999]; 특허: US 5,521,073; US 5,650,490; US 5,814,464 참고). 혈관형성 관련 카나제의 바람직한 억제제를 암 및 혈관형성과 관련된 다른 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 목적은 이미 공지된 억제제들보다 더 우수한 특성을 가진 세포 주기 의존성 키나제, 특히 Chk, Akt, Pdk, CDK (시클린 의존성 키나제) 및(또는) 혈관형성 관련 키나제, 특히 VEGF-R (혈관 내피 성장 인자 수용체) 키나제의 억제제인 화합물을 제공하는 것이다. 본원에 기재된 물질들이 나노몰 범위에서 억제하여 보다 효과적이며, 이미 공지된 다른 CDK-억제제, 예를 들어 올로모우신 (olomoucine) 및 로스코비틴 (roscovitin)과 명백하게 구별될 수 있다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A 또는 B는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 수소, 히드록시, 아릴 또는 기 -NO2, -NH2, -NR3R4, -C1-6-알킬-NR3R4, -N(C1-6-히드록시알킬)2, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7-(CS)-NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -CONH-C1-6-알킬-COOH, -SO2-CH3, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로-3-일을 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 기 -COOR5, -CONR8R9, -NH2, -NH-SO2-CH3, -NR8R9, -NH-(CO)-R5, -NR7-(CO)-NR8R9, -SO2-NHR3, -O-(CO)-R5 또는 -O-(CO)-C1-6-알킬-R5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
    X는 산소 원자 또는 기 -NH- 또는 -NR3R4를 나타내고,
    R1은 수소, 할로겐, 히드록시메틸, C1-6-알킬, 시아노 또는 기 -COOH, -COO-이소-프로필, -NO2, -NH-(CO)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 할로겐으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)을 나타내고,
    R2는 수소를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-헤테로시클로알킬고리 (이는 임의로 하나 이상의 질소 원자로 개재될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되거나, 또는 기 -NR8R9, -NH-(CO)-NR8R9, -NH-(CO)-S-C1-6-알킬, -NH-(CS)-NR8R9, -NH-(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)H, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C1-6-알킬, -COOH,
    (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NO2, -(CO)-C(CH2)-C2H5, -COOR6, -COOC(CH3)3으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)로 치환되는 기 -NH-(CO)-아릴 또는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내고,
    R3 또는 R4는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
    R3 및 R4는 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
    R5는 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴, 기 -(CO)-NH2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리를 나타내고, 여기서, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -NR8R9, -NO2, -NR7-(CO)-R5, -NH(CO)-C1-6-알킬-NH-(CO)-C1-6-알킬, -NR7-(CO)-NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -SO2-아릴, -SH, -S-C1-6-알킬, -SO2-NR8R9 (여기서, 아릴 자체는 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있고,
    R6은 C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음), C2-6-알케닐 또는 페닐을 나타내며,
    R7은 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R8 또는 R9는 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 헤테로아릴, 히드록시, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시 또는 기 -COOH, -NO2, -NR8R9, -N(C1-6-알킬)2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음) 또는 기 R10을 나타내거나, 또는
    R8 및 R9는 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 히드록시 또는 기 -NR8R9, -NH(CO)-R5, 히드록시-C1-6-알킬 또는 -COOH로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
    R10은 -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴 또는 -SO2-NH2 또는 -SO2-C1-6-알킬 (여기서, 아릴은 -C1-6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내고,
    단, 여기서 X가 -NR3R4를 나타내는 경우, R2는 치환체를 나타내지 않고,
    여기서 A 및 B가 수소를 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, R2가 C1-6-알킬을 나타내는 경우, R1은 -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOC2H5를 나타내고,
    여기서 A가 -(CO)-OC2H5 또는 히드록시를 나타내고, B가 수소를 나타내고, X가 산소를 나타내고, R1이 할로겐을 나타내는 경우, R2는 C3-알키닐을 나타내고,
    여기서 A가 -(CO)-OC2H5 또는 히드록시를 나타내고, B가 수소를 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, R1이 -NO2를 나타내는 경우, R2는 C3-알키닐을 나타내고,
    여기서 A가 -(CO)-OCH3을 나타내는 경우, X는 산소를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 C3-알키닐을 나타내고, B는 -NH2, -NH2H4OH, -N(C2H4OH)2, -NH-(CO)-CH2-O(CO)CH3을 나타내고,
    여기서 A가 -(CO)-OCH3를 나타내는 경우, X는 -NH를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 C2H4-이미다졸릴을 나타내고, B는 수소, -NH2를 나타내고,
    여기서 A가 -NHSO4-CH3를 나타내는 경우, B는 수소를 나타내고, X는 -NH를 나타내고, R1은 할로겐을 나타내고, R2는 C2H4-이미다졸릴을 나타내고,
    여기서 R1이 -COO-이소-프로필을 나타내는 경우, X는 -NH를 나타내고, R2는 C3-알키닐을 나타내고, A 또는 B는 서로 독립적으로 기 -NO2 또는 -NH-(CO)-CF3를 나타내고,
    여기서 R1이 할로겐을 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, B가 수소를 나타내고, R2가 -NH2로 치환된 C1-6-알킬을 나타내는 경우, A는 -NH-(CO)-C6-시클로알킬-NH2를 나타내고,
    여기서 R1이 할로겐을 나타내고, X가 -NH-를 나타내고, B가 -S-CH3을 나타내고, R2가 이미다졸을 나타내는 경우, A는 기 를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 시아노, 할로겐, 수소, 히드록시, 테트라졸릴 또는 기 -NH2, -NR3R4, -C1-6-알킬-NR3R4, -NH-C(NH)-CH3, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -C1-6-알킬-COOH, -COOH, -CONH2, -CONH, C1-6-알킬-COOH를 나타내거나, 또는 할로겐, 히드록시 또는 기 -COOH, -CONR8R9, -NH-SO2-CH3, 또는 -NR8R9로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
    X가 기 -NH- 또는 -NR3R4를 나타내고,
    R1이 시아노, 수소, 할로겐 또는 C1-6-알킬 (여기서, C1-6-알킬은 할로겐으로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)을 나타내고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 아릴, 헤테로아릴, C3-6-헤테로시클로알킬고리 (이는 임의로 하나 이상의 질소 원자로 개재될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되거나, 또는 기 -NR8R9, -NH-(CO)-NR8R9, -NH-(CO)-S-C1-6-알킬, -NH-(CS)-NR8R9, -NH(CO)-R5, -NH(CO)-OR5, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C1-6-알킬, -COOH (여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, C1-6-알킬, -NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NO2, -COOR6,
    로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있음)로 치환되는 기 -NH-(CO)-아릴 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R3 또는 R4가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는
    R3 및 R4가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
    R5가 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 헤테로아릴, 기 -(CO)-NH2, 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리를 나타내고, 여기서 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬고리, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C3-6-시클로알킬, 상기 정의한 바와 같은 C3-6-헤테로시클로알킬고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 기 -NR8R9, -NO2, -NR7-(CO)-R5, -NH(CO)-C1-6-알킬-NH-(CO)-C1-6-알킬, -NR7-(CO)-NR8R9, -CO-CH3, -COOH, -CO-NR8R9, -SO2-아릴, -SH, -S-C1-6-알킬, -SO2-NR8R9 (여기서, 아릴 자체는 할로겐, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환될 수 있고,
    R7이 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R8 또는 R9가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, C1-6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 헤테로아릴, 히드록시, C1-6-알콕시, 히드록시-C1-6-알콕시 또는 기 -COOH, -NO2 또는 또는 하나 이상의 질소 및(또는) 산소 및(또는) 황 원자에 의해 임의로 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합을 고리내에 함유할 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리로 임의 치환될 수 있음) 또는 기 R10을 나타내거나, 또는
    R8 및 R9가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 히드록시, 히드록시-C1-6-알킬 또는 기 -NR8R9, -NH(CO)-R5 또는 -COOH로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
    R10이 -SO2-NH2 또는 -SO2-C1-6-알킬, -SO2-아릴 또는 -SO2-헤테로아릴 (여기서, 아릴은 -C1-6-알킬로 치환될 수 있음)을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, 테트라졸릴 또는 기 -N (CH3)2, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-펜틸, -NH-(CO)-헥실, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-C3H7, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-C2H2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH-(CO)-CH3)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-N(C2H5)(C2H4-피페리디닐), -NH-(CO)-N(CH3)(C2H4-피페리디닐), -NH-(CO)-CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)2, -NH-(CO)NH-CH2-COOH, 히단토이닐, -CH2-COOH (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2, -N(CH3)2 또는 -NH-(CO)-CH3으로 임의 치환될 수 있고, 히단토이닐은 -CH3, -CH2-COOH 또는 -(CO)-티아졸리디노닐로 치환될 수 있음)를 나타내고,
    X가 기 -NH-를 나타내고,
    R1이 할로겐을 나타내고
    R2가 수소 또는 기 -NH-(CO)-페닐을 나타내거나, 또는 시아노, 히드록시, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 2-옥사졸리닐, 피페리디닐, -NH2, -NH-CH2-티에닐, -NH-피리디닐-NO2, -NH-티아졸릴, -SO2-티에닐, -SO2-NH2, -SO2-CH3, -SO2-C3H7, -COOH로 치환된 피롤리디노닐, -NH-(CO)-NH-티에닐, -NH-(CO)-NH-페닐, -NH-(CO)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3, -NH-(CO)-S-C2H5, -NH-(CS)-NH-C2H5, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-티에닐, -(CO)-NH-NH2, -(CO)-NH-CH2-(CO)-NH2, -(CO)-NH-C2H5, -COOH (여기서, 페닐 또는 이미다졸릴, 티아졸릴은 히드록시, -CH3, -NH-(CO)-CH2-NH2, -COOC2H5, -COOC(CH3)3,
    로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 수 있는 -C2H4-, C3H6-을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-피페리디닐, -NH-(CO)-모르폴리닐, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-히드록시페닐, -CH3으로 임의 치환되는 히단토인을 나타내고,
    X가 기 -NH-를 나타내고,
    R1이 할로겐을 나타내고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는 기 -NH-CH2-티에닐, -NH-(CO)-C2H5, -NH-(CO)-C(CH3)3,
    로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 -C2H4-이미다졸릴 또는 -C3H7을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[1-(트리플루오로메틸)시클로부틸]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[1-옥소-3-(페닐술포닐)프로필]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로부틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-요오도-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N1-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-1,1-시클로펜탄디카르복사미드,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
    N1-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-N-에틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-우레아,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[(2,2-디메틸-1-옥소프로필)아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-아미노-3-(4-히드록시페닐)-1-옥소프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2S)-2-아미노-2-페닐아세틸]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N1-[3-[[5-브로모-2-[[3-[[(2S)-2-피롤리디닐카르보닐]아미노]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-1,1-시클로프로판디카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-4-모르폴린카르복사미드,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-(3-((5-브로모-4-((3-((2-티에닐카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
    N1-(3-((5-브로모-2-((3-((1-피롤리디닐카르보닐)아미노)페닐)아미노)-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1,1-시클로프로판디카르복사미드,
    N-(3-((5-브로모-4-((3-((1-옥소프로필)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-(3-((5-요오도-4-((3-((2-티에닐카르보닐)아미노)프로필)아미노)-2-피리미디닐)-아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[(2S)-5-옥소-2-피롤리디닐]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[[(2S)-4-옥소-2-아제티디닐]카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 또는
    N-[3-[[4-[[3-[[(1-아미노시클로부틸)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-5-브로모-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NO2, -NH2, -NR3R4, -N(C1-6-히드록시알킬)2, -NH(CO)-R5, -NHCOOR6, -NR7-(CO)-NR8R9, -NR7-(CS)-NR8R9, -COOR5, -CO-NR8R9, -SO2-CH3, 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로-3-일을 나타내거나, 또는 시아노, 할로겐, 히드록시 또는 기 -NH2, -NH-(CO)-R5, -SO2-NHR3, -COOR5, -CONR8R9, -O-(CO)-R5, -O-(CO)C1-6-알킬-R5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
    X가 산소 원자 또는 기 -NH-를 나타내고,
    R1이 수소, 할로겐, 히드록시메틸 또는 기 -COOH, -COO-이소-프로필, -NO2, -NH-(CO)-(CH2)2-COOH 또는 -NH-(CO)-(CH2)2-COO-C1-6-알킬을 나타내고,
    R2가 히드록시, 이미다졸릴 또는 기 -NH2, -NH(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)H, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-CH2-O-페닐, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-(CH2)2-COOH,
    (여기서, 페닐은 할로겐, C1-6-알킬 또는 -(CO)-C(CH2)-C2H5로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내고,
    R3 또는 R4가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는 히드록시, 페닐 또는 히드록시페닐로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환되는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R3 및 R4가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 C1-6-알킬, C1-6-알킬-COOH 또는 C1-6-알킬-NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하고,
    R5가 각각이 할로겐, 히드록시, 페닐 또는 기 -NH2, -NH(CO)-O-C1-6-알킬로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐은 할로겐, 히드록시 또는 C1-6-알킬로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,
    R6이 C1-6-알킬, C2-6-알케닐 또는 페닐을 나타내고,
    R7이 수소 또는 C1-6-알킬을 나타내고,
    R8 또는 R9가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C3-6-시클로알킬, 아릴 또는 페닐 (여기서, 아릴 또는 페닐은 히드록시 또는 기 -NO2 또는 -N(C1-6-알킬)2를 나타내거나, 또는
    R8 및 R9가 함께 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 산소 및(또는) 황 원자에 의해 개재될 수 있고(거나) 고리내에서 하나 이상의 -(CO)- 기에 의해 개재될 수 있고(거나) 임의로 하나 이상의 가능한 이중 결합이 고리내에 함유될 수 있는 C3-6-헤테로시클로알킬고리 (여기서, C3-6-헤테로시클로알킬고리는 -NH2로 임의 치환될 수 있음)를 형성하는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 수소 또는 기 -NH-C2H4-OH, -NH-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, -NH-(CO)-펜틸-NH2, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-CH2-NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH2-히드록시페닐, -NH-(CO)-CH2-메틸페닐, -NH-(CO)-C2H4-디히드록시페닐, -NH-(CO)-CH(OH)-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2(OH), -NH-(CO)-C(CH3)2NH2, -NH-(CO)-NH(C2H5), -CH2OH, -(CO)-NH-시클로프로필, -(CO)-NH-CH(CH3)2 (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2로 임의 치환될 수 있음)를 나타내고,
    X가 산소 원자 또는 기 -NH-를 나타내고,
    R1이 할로겐 또는 히드록시메틸을 나타내고,
    R2가 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 히드록시, 이미다졸릴로 임의 치환되는 -C2H5를 나타내거나, 또는 기 -NH2, -NH-(CO)-CH(NH2)-C2H4-COOH, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH2-CH(CH3)-페닐, -NH-(CO)-CH2-O-페닐, -NH-(CO)O-CH2-페닐, -NH-(CO)-CH(NH2)CH2-페닐,
    로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의로 치환될 수 있는 -C3H7 또는 -C4H8 (여기서, 페닐은 할로겐, -CH3 또는 -(CO)-C(CH2)(C2H5)로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 치환될 수 있음)을 나타내거나, 또는 C3-알키닐을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
    N-[3-[[5-브로모-4-[[3-[[(5-옥소-2-피롤리디닐)카르보닐]아미노]프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-피롤리딘카르복사미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(2,4-디클로로-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(4-브로모-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 (3-{5-브로모-4-[3-(2-p-톨릴-아세틸아미노)-프로필아미노]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-아세틸아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 {3-[5-브로모-4-(3-{2-[2,3-디클로로-4-(2-메틸렌-부티릴)-페녹시]-아세틸아미노}-프로필아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 [3-(5-브로모-4-{3-[3-(2,3-디클로로-페닐)부티릴아미노]-프로필아미노}-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 (3-{5-브로모-4-[3-(3-브로모-벤조일아미노)-프로필아미노]-피리미딘-2-일아미노)-페닐)-아미드,
    N-(3-((4-((4-아미노부틸)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    N-[3-[[(2S)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드,
    N-[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]페닐]피롤리딘-1-카르복사미드,
    (αR)-α-아미노-N-[3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-(히드록시메틸)페닐]벤젠프로판아미드,
    2-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-5-히드록시메틸-페닐아미노]-에탄올,
    (2R)-아미노-N-[3-히드록시메틸-5-(4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
    3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-N-시클로프로필-벤즈아미드,
    3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-N-이소프로필-벤즈아미드,
    페닐메틸 [3-[[2-[[3-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-(히드록시메틸)피리미딘-4-일]아미노]프로필]카르바메이트,
    피롤리딘-1-카르복실산 (3-{4-[3-((2R)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-프로필아미노]-5-브로모-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
    피롤리딘-1-카르복실산 (3-{4-[3-((2S)-아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-프로필아미노]-5-브로모-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-아미드,
    2-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐아미노]-에탄올,
    1-아미노-시클로펜탄카르보닐산[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    1-아미노-시클로헥산카르보닐산-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-아미드,
    (2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
    (2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
    2-{[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐아미노]-메틸}-페놀,
    (2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드,
    N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(3,4-디히드록시-페닐)-프로피온아미드,
    N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-히드록시-(2S)-페닐-아세트아미드,
    N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-히드록시-(2R)-페닐-아세트아미드,
    (2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-히드록시-프로피온아미드,
    (2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-히드록시-프로피온아미드,
    2-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-메틸-프로피온아미드,
    (2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온아미드,
    (2S)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-프로피온아미드 또는
    (2R)-아미노-N-[3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-p-톨릴-프로피온아미드인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    A 또는 B가 각각의 경우에서 서로 독립적으로 할로겐, 수소 또는 기 -SO2-CH3, -NO2, -NH2, -CF3, -CH2-NH-(CO)-NH2, -CH2-피롤리디닐, NH-(CO)-CH3, -NH-(CO)-헥실-NH2, -NH-(CO)-페닐, -NH-(CO)-피롤리디닐, -NH-(CO)-CH(NH2)-CH2-페닐, NH-(CO)-OCH3, -NH-(CO)-OCH(CH3)2, -NH-(CO)-OC2H4-모르폴리노, -NH-(CO)-NH-시클로프로필, -NH-(CO)-모르폴리노, -NH(CO)-NH-C2H4-모르폴리노, -NH-(CO)-NH-히드록시클로알킬, 히단토이닐 (여기서, 피롤리디닐은 히드록시 또는 기 -NH2로 임의로 치환될 수 있고, 히단토이닐은 기 -CH3 또는 -(CO)-티아졸리디노닐로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,
    X가 기 -NH-를 나타내고,
    R1이 할로겐을 나타내고,
    R2가
    로 하나 이상의 위치에서 동일하거나 상이하게 임의 치환되는 -CH2-디히드록시페닐, -C2H4-이미다졸릴 또는 -C3H7을 나타내는 하기의 화학식 I의 화합물 및 그의 모든 관련 동위체, 부분입체 이성질체, 거울상이성질체, 용매화물, 다형체 또는 제약상 허용가능한 염.
  10. 제7항에 있어서,
    4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-요오도-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    N-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-우레아,
    1-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-3-피롤리디놀,
    (3-((5-브로모-4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)카르밤산 메틸 에스테르,
    N2-(3-아미노페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N1-시클로프로필-우레아,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-4-모르폴린카르복사미드,
    (3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)카르밤산-1-메틸에틸 에스테르,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-메탄술폰아미드,
    N2-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N'-(2-(4-모르폴리닐)에틸)-우레아,
    N2-(3-아미노-5-클로로페닐)-5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-2,4-피리미딘디아민,
    (3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-카르밤산 2-(4-모르폴리닐)에틸 에스테르,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-N'-(4-히드록시시클로헥실)-우레아,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-아세트아미드,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-벤즈아미드,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[(1-피롤리디닐카르보닐)아미노]페닐]아미노]-4-피리미딘]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
    1-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
    1-[3-[[2-[[3-[[(1-아미노시클로헥실)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-브로모-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[2-[[3-[[(2R)-2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]페닐]아미노]-5-클로로-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[(3,4-디히드록시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[(3,4-디히드록시페닐)메틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-1-메틸-2,4-이미다졸리딘디온,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-5-옥소-2-피롤리딘카르복사미드,
    N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2,2-디메틸-프로판디아미드,
    3-[3-[[5-브로모-4-[[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노]-2-피리미디닐]아미노]페닐]-2,4-이미다졸리딘디온,
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드 또는
    (4R)-N-[3-[[5-브로모-2-[[3-[2,5-디옥소-3-[[(4R)-2-옥소-4-티아졸리디닐]카르보닐]-1이미다졸리디닐]페닐]아미노]-4-피리미디닐]아미노]프로필]-2-옥소-4-티아졸리딘카르복사미드인 화학식 I의 화합물.
  11. N-(3-((4-((3-(아미노메틸)페닐)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)페닐)-1-피롤리딘-카르복사미드,
    4-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-1-나프탈렌아세트산,
    5-[[5-브로모-4-[[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]아미노]-2-피리미디닐]아미노]-1H-인돌-2-카르복실산, 에틸 에스테르,
    5-브로모-N4-[2-(1H-이미다졸-5-일)에틸]-N2-(2-메틸-6-퀴놀리닐)-2,4-피리미딘디아민,
    4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노) 벤즈아미드,
    4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-요오도-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노) 벤즈아미드,
    3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온,
    3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    3-아미노-5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    N-((3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)메틸)-메탄술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-페놀,
    5-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온,
    5-브로모-N4-(2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)-N2-(3-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민,
    N-(3-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)페닐)-메탄술폰아미드,
    4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-메틸-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((2-(1-피롤리디닐)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((4-((4-아미노부틸)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄산,
    4-((4-((3-((아미노카르보닐)아미노)프로필)아미노)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄산 에틸 에스테르,
    4-((5-브로모-4-((4-(메틸아미노)부틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-에틸-4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((4-((2-(1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((2-(2-피리디닐)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-((5-브로모-4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    2-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노-아세트아미드,
    N-(2-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)에틸)-아세트아미드,
    3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-프로판아미드,
    N-(4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노) 부틸)-아세트아미드,
    N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-아세트아미드,
    N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-2-푸란카르복사미드,
    N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드,
    4-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)-부탄아미드,
    N-(3-((2-((4-(아미노술포닐)페닐)아미노)-5-브로모-4-피리미디닐)아미노)프로필)-1H-티오펜카르복사미드,
    4-((4-(4-(아미노메틸)-1-피페리디닐)-5-브로모-2-피리미디닐)아미노)-벤젠술폰아미드,
    4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-N,N-디메틸아미노술포닐아민,
    1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰산 [4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2일아미노)-페닐]-아미드,
    3-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    2-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    2-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
    4-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르,
    3-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
    2-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    3-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    4-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르,
    4-(5-니트로-4-프로프-2-이닐아미노-피리미딘-2-일아미노)-페놀,
    메틸 3-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]-5-[(2-히드록시에틸)아미노]벤조에이트,
    메틸 3-아미노-5-[[5-브로모-4-(프로프-2-이닐옥시)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 또는
    3-[비스-(2-히드록시-에틸)-아미노]-5-(5-브로모-4-프로프-2-이닐옥시-피리미딘-2-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르의 화합물.
  12. 세포 증식의 붕괴 및(또는) 혈관형성에 의해 발생되거나, 이와 관련되거나 또는 이에 동반되는 장애의 예방 또는 치료를 위한 치료 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제11항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  13. Chk, Akt, Pdk, Cdk 및(또는) VEGF-R 활성 및 이들의 조합으로부터 선택되는 임의의 비정상 키나제 활성에 의해 발생되거나, 이와 관련되거나 또는 이에 동반되는 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 1종 이상의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제11항에 따른 화합물의 용도.
  14. 키나제가 PDK1, Akt1, Akt2 및(또는) Akt3으로부터 선택되는 것인 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 키나제가 PDK1, Akt1, Akt2 및(또는) Akt3과 함께 VEGF-R로부터 선택되는 것인 제13항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 키나제가 Chk1 및(또는) Chk2로부터 선택되는 것인 제1항 및 제6항 내지 제8항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 암, 맥관섬유종, 관절염, 안질환, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유화 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경 조직 붕괴를 비롯한 신경퇴행성 질환, 바이러스성 감염, 혈관의 재협착, 상처 형성, 광선 각화증 및 접촉 피부염으로부터 선택되는 것인 용도.
  18. 제17항에 있어서,
    암이 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및(또는) 백혈병을 의미하고,
    관절염이 류마티스성 관절염을 의미하고,
    안질환이 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장을 의미하고,
    자가면역 질환이 건선, 탈모증 및 다발성 경화증을 의미하고,
    섬유화 질환이 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증을 의미하고,
    감염성 질환이 단세포 기생충에 의한 질환을 의미하고,
    심혈관 질환이 협착증, 예를 들어 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착을 의미하고,
    신장 질환이 사구체신염, 당뇨병성 신증병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증을 의미하고,
    만성 신경퇴행성 질환이 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병을 의미하고,
    급성 신경퇴행성 질환이 뇌 허혈 및 신경 외상을 의미하고,
    바이러스성 감염이 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV를 의미하는 것인 용도.
  19. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제11항에 따른 화합물을 Akt, Pdk, chk 및(또는) VEGF-R 활성을 억제함으로써 완화되는 질환-상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 질환-상태가 암, 맥관섬유종, 관절염, 안질환, 자가면역 질환, 화학요법 제제 유발 탈모증 및 점막염, 크론병, 자궁내막증, 섬유화 질환, 혈관종, 심혈관 질환, 감염성 질환, 신장 질환, 만성 및 급성 신경 조직 붕괴를 비롯한 신경퇴행성 질환, 바이러스성 감염, 혈관의 재협착, 상처 형성, 광선 각화증 및 접촉 피부염으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    암이 충실성 종양, 종양 또는 전이 성장, 카포시 육종, 호즈킨병 및(또는) 백혈병을 의미하고,
    관절염이 류마티스성 관절염을 의미하고,
    안질환이 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장을 의미하고,
    자가면역 질환이 건선, 탈모증 및 다발성 경화증을 의미하고,
    섬유화 질환이 간경변증, 혈관사이세포 증식 질환 및 동맥경화증을 의미하고,
    감염성 질환이 단세포 기생충에 의한 질환을 의미하고,
    심혈관 질환이 협착증, 예를 들어 스텐트-유발 재협착, 동맥경화증 및 재협착을 의미하고,
    신장 질환이 사구체신염, 당뇨병성 신증병증, 악성 신경화증, 혈전 미세혈관병성 증후군, 이식거부 및 사구체병증을 의미하고,
    만성 신경퇴행성 질환이 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, AIDS 치매 및 알츠하이머병을 의미하고,
    급성 신경퇴행성 질환이 뇌 허혈 및 신경 외상을 의미하고,
    바이러스성 감염이 거대세포성 감염, 포진, B형 또는 C형 간염 및 HIV를 의미하는 것인 방법.
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