CN103539744B - 一种制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式（Ⅰ）所示的结构的3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）在缩合反应条件下，在缩合反应催化剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅲ）所示的化合物中的一种或多种与式（Ⅱ）所示的化合物进行接触，得到含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物；（2）在关环反应条件下，将含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物直接或分离出式（Ⅳ）所示的化合物与关环反应催化剂进行接触。该方法反应收率高，并且可以不需要将中间体分离提纯，步骤简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
背景技术
异菌脲是一种二甲酰亚胺类高效广谱、触杀型杀菌剂。适用于防治多种果树、蔬菜、瓜果类等作物早期落叶病、灰霉病、早疫病等病害，因此它有着广泛的应用。
3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮是制备杀菌剂异菌脲的关键的中间体之一。以3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮为原料与异丙基异氰酸酯反应，在一定的反应条件下能够得到异菌脲产品。因而中间体3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备对于杀菌剂异菌脲显得尤为关键。
US2004/0009998Al公开了利用苯异氰酸酯与氨基酸酯衍生物在四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或者二氯甲烷（DCM）中利用三乙胺、碳酸钾或者氢氧化钾作为碱，反应制备3-苯基-2,4-咪唑烷二酮衍生物。其方法来源在文献Diastereoselectivesynthesisofcyclopentanoidswithhydantoinandisoxazolinesubstituents（ParkK.H.,OlmsteadM.M.,KurthM.J.JournalofOrganicChemistry,1998,63,113-117）中有详细报道。然而这种方法利用碱性条件成环，而且需要将苯异氰酸酯与氨基酸酯衍生物的加成产物进行分离提纯。而且3-苯基-2,4-咪唑烷二酮衍生物的收率只有80%，并且该制备过程的生产成本较高。
E.L.Kennedy等报道了3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法(KennedyE.L.,TchaoR.,HarvisonP.J.Toxicology,2003,186(1-2),79-91)。该制备方法主要参考了FujinamiA.等在AgriculturalandBiologicalChemistry,1972,36,1623-1630上发表的方法。KennedyE.L等用3,5-二氯苯异氰酸酯与甘氨酸反应后的产物进行环合得到3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮，然而该方法收率较低，并且中间体需要分离提纯并干燥，操作复杂。
综上所述，在制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的方法中仍存在工艺较复杂和收率较低的缺陷。
发明内容
本发明的目的是克服现有制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的技术中存在的工艺较复杂和收率较低的缺陷，提供一种新的3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法，该方法工艺简单，且3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮收率高。
本发明提供一种3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法，所述3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮具有式（Ⅰ）所示的结构，该方法包括以下步骤：
（1）在缩合反应条件下，在缩合反应催化剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅲ）所示的化合物中的一种或多种与式（Ⅱ）所示的化合物进行接触，得到含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物；
（2）在关环反应条件下，将所述含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物直接或分离出式（Ⅳ）所示的化合物与关环反应催化剂进行接触；
其中，R为R1、R1·M1或M2，R2为R1或M2，其中，R1为C1-C4的烷基，M1为盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或磷酸，M2为Na、K、Mg、Ca或Al。
采用本发明提供的方法，仅需通过2步即可制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（式Ⅰ），且可以不需要将中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯（式Ⅱ）分离提纯，步骤（2）中无需再加入其它种类的溶剂可以直接采用步骤（1）的反应体系，从而工艺步骤可以进一步简化；并且产品3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率有所提高；此外，本发明采用的原料廉价易得，降低了生产成本，适合工业化生产。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供一种3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法，所述3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮具有式（Ⅰ）所示的结构，该方法包括以下步骤：
（1）在缩合反应条件下，在缩合反应催化剂和有机溶剂存在下，将式（Ⅲ）所示的化合物中的一种或多种与式（Ⅱ）所示的化合物进行接触，得到含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物；
（2）在关环反应条件下，将所述含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物直接或分离出式（Ⅳ）所示的化合物与关环反应催化剂进行接触；
其中，其中，R为R1、R1·M1或M2，R2为R1或M2，其中，R1为C1-C4的烷基，优选为甲基，M1为盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或磷酸，M2为Na、K、Mg、Ca或Al。
根据本发明，在步骤（1）中，将式（Ⅲ）所示的化合物的纯净物或者由多种式（Ⅲ）所示的化合物组成的混合物与式（Ⅱ）所示的化合物进行接触都可以得到含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物，优选情况下，将式（Ⅲ）所示的化合物的纯净物与式（Ⅱ）所示的化合物进行接触。当式（Ⅲ）中的R为R1或R1·M1时，接触反应后所得的式（Ⅳ）所示的化合物的R2为R1；当式（Ⅲ）中的R为M2时，接触反应后所得的式（Ⅳ）所示的化合物的R2为M2。
根据本发明，所述式（Ⅲ）所示的化合物实例可以包括但不限于：甘氨酸盐酸盐、甘氨酸硫酸盐、甘氨酸硝酸盐、甘氨酸磷酸盐、甘氨酸碳酸盐、甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸甲酯硫酸盐、甘氨酸乙酯硫酸盐、甘氨酸甲酯硝酸盐、甘氨酸乙酯硝酸盐、甘氨酸甲酯碳酸盐、甘氨酸乙酯碳酸盐、甘氨酸甲酯磷酸盐、甘氨酸乙酯磷酸盐、甘氨酸丙酯、甘氨酸丁酯、甘氨酸钠、甘氨酸钾、甘氨酸镁、甘氨酸钙和甘氨酸铝中的一种或多种。优选情况下，所述式（Ⅲ）所示的化合物为甘氨酸甲酯盐酸盐。
根据本发明，步骤（1）中，所述式（Ⅱ）所示的化合物与所述式（Ⅲ）所示的化合物的重量比没有特别的限定，可以在较宽的范围内变动，只要使式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物在缩合反应催化剂和有机溶剂的存在下生成式（Ⅳ）所示的化合物即可，优选情况下，所述式（Ⅱ）所示的化合物与所述式（Ⅲ）所示的化合物的重量比为1：（0.4-1.6），更优选为1：（0.7-1）。
根据本发明，步骤（1）中，所述式（Ⅱ）所示的化合物、所述缩合反应催化剂与所述有机溶剂的重量比没有特别的限定，可以在较宽的范围内变动，要使式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物在缩合反应催化剂和有机溶剂的存在下生成式（Ⅳ）所示的化合物即可，优选情况下，所述式（Ⅱ）所示的化合物、所述缩合反应催化剂与所述有机溶剂的重量比为1：（0.01-0.4）：（3-9），进一步优选情况下，所述式（Ⅱ）所示的化合物、所述缩合反应催化剂与所述有机溶剂的重量比为1：（0.05-0.25）：（5-8）。
根据本发明，所述式（Ⅱ）所示的化合物可以通过商购获得，也可以通过本领域技术人员所熟知的方法来制备。例如，在酰化反应条件下，在解聚剂和有机溶剂存在下，将式（V）所示的化合物与固体光气（C3O3Cl3）进行接触，得到式（Ⅱ）所示的化合物，
在该方法中，所述解聚剂、所述有机溶剂与所述式（V）所示的化合物的重量比没有特别的限定，可以在较宽的范围内变动，优选情况下，所述解聚剂、所述有机溶剂与所述式（V）所示的化合物的重量比为（0.02-0.2）：（1-10）：1，优选为（0.06-0.12）：（4-7）：1。
根据本发明，所述式（V）所示的化合物与固体光气的重量比没有特别的限定，可以在较宽的范围内变动，只要使所述式（V）所示的化合物与固体光气在解聚剂和有机溶剂存在下反应生成式（Ⅱ）所示的化合物即可。但考虑到当式（V）所示的化合物的用量相对固体光气的用量过量时，式（Ⅱ）所示的化合物与式（V）所示的化合物会发生副反应，从而降低式（Ⅱ）所示的化合物的收率。一般情况下，固体光气的用量相对式（V）所示的化合物的用量过量，以防止副反应发生。优选情况下，所述式（V）所示的化合物与固体光气的重量比为1：（0.6-1），更优选为1：（0.7-0.9）。
根据本发明，所述解聚剂可以为本领域常规的用于固体光气解聚的解聚剂，优选情况下，所述解聚剂为三乙胺、哌啶、四甲基乙二胺、吡啶和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
根据本发明，所述接触反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为不与反应物和生成物发生反应的惰性溶剂。优选情况下，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
根据本发明，对式（V）所示的化合物、固体光气以及解聚剂进行接触的方式没有特别的限定，但考虑到式（V）所示的化合物与固体光气的酰化反应速率过快会造成反应不充分从而导致产品收率降低，优选情况下，需要在酰化反应开始前将固体光气和式（V）所示的化合物进行预溶。即将固体光气和式（V）所示的化合物分别先预溶在有机溶剂中然后再进行接触反应。
根据本发明，所述接触反应的条件可以为本领域技术人员所熟知的各种接触反应的条件。例如，所述接触包括依次进行低温接触阶段和高温接触阶段。所述低温接触阶段的条件包括：温度为0-50℃，时间为0.5-1小时；所述高温阶段的接触条件包括：温度为70-120℃，时间为2-10小时；进一步优选情况下，所述低温接触阶段的条件包括：温度为45-50℃，时间为0.5-0.75小时；所述高温阶段的接触条件包括：温度为70-110℃，时间为6-8小时。
所述低温接触的方式可以为本领域技术人员所熟知的接触方式，例如可以通过将解聚剂加入至式（V）所示的化合物与有机溶液混合的预溶液后，将该混合液缓慢滴加至固体光气与有机溶液的预溶液中。式（V）所示的化合物与固体光气的反应速率可以通过控制滴加温度和滴加时间来实施，优选情况下，控制滴加温度为40-50℃，滴加时间为0.5-0.75小时。
所述高温接触包括依次进行的两个阶段，第一阶段的接触的条件包括：温度为70-75℃，时间为1-4小时；第二阶段的接触的条件包括：温度为100-110℃，时间为1-3小时。
根据本发明，式（Ⅱ）所示的化合物也可以通过在酰化反应条件下，将所述式（V）所示的化合物与气体光气在有机溶剂存在下反应生成，该方法为本领域技术人员所熟知，具体的反应条件可以根据上述内容进行合理的选择，在此不在赘述。
根据本发明，步骤（1）中，所述有机溶剂为不与反应物和生成物发生反应的惰性溶剂。优选情况下，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的一种或多种，更优选为甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
根据本发明，所述缩合反应催化剂可以为本领域常规的用于缩合反应的催化剂，优选情况下，所述缩合反应催化剂为三乙胺、吡啶、哌啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基苯胺、四甲基乙二胺、三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四丁基溴化铵和三甲基十六烷基氯化铵中的一种或多种，进一步优选情况下，所述缩合反应催化剂为三乙胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。
根据本发明，所述缩合反应条件没有特别的限定，只要可以使含有式（Ⅱ）所示的化合物的混合物与式（Ⅲ）所示的化合物反应生成式（Ⅳ）所示的化合物即可。优选情况下，所述缩合反应条件包括：温度为0-120℃，时间为2-8小时。进一步优选情况下，所述缩合反应条件包括：温度为60-90℃，时间为3-6小时。
根据本发明，考虑到式（Ⅱ）所示的化合物可以与水发生副反应，优选情况下，步骤（1）中的接触在水含量小于0.5重量%的条件下进行。可以通过本领域常规的方法来使步骤（1）中的接触在水含量小于0.5重量%的条件下进行即控制步骤（1）反应体系中的水含量小于0.5重量%，例如可以通过蒸馏除水、加干燥剂除水等方式除去反应所用试剂中的水，反应体系也可以增加常规的除水装置以保持反应体系干燥，例如可以增加加有浓硫酸的缓冲瓶、填充有干燥剂的干燥管等。上述方法均为本领域所熟知的方法，本发明对此不再赘述。除非特别说明，本发明下述实施例中的步骤（1）中的接触在水含量小于0.5重量%的条件下进行。
根据本发明，通过上述步骤（1）可以得到含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物，该混合物可以直接与步骤（2）中的关环反应催化剂进行接触，也可以将该混合物中的式（Ⅳ）所示的化合物分离提纯出来再与步骤（2）中的关环反应催化剂进行接触，然而为了缩减3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备工艺，本发明优选选用将步骤（1）得到的含有式（Ⅳ）所示的化合物的混合物直接与步骤（2）中的关环反应催化剂进行接触，所得3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率依旧较高。并且，向步骤（1）的接触反应产物的混合溶液中直接加入关环反应催化剂，以此步骤（2）可以直接利用步骤（1）的反应体系，就无需向中步骤（2）的反应体系中加入新的溶剂，简化了工艺步骤，也缩减了反应成本。
根据本发明，步骤（2）中，所述关环反应催化剂与式（Ⅱ）所示的化合物的重量比没有特别的限定，可以在较宽的范围内变动，只要使得关环反应催化剂起到催化作用即可。优选情况下，所述关环反应催化剂与式（Ⅱ）所示的化合物的重量比为（0.05-0.4）：1，更优选为（0.07-0.2）：1。
根据本发明，所述关环反应催化剂为本领域用于关环反应的各种常规的催化剂，优选情况下，所述关环反应催化剂为三乙胺、吡啶、哌啶、四甲基乙二胺、氢氧化钾、三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、浓硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种，进一步优选情况下，所述关环反应催化剂为浓硫酸。
根据本发明，步骤（2）中，所述关环反应条件没有特别的限定，只要可以使得含有式（Ⅳ）所示的化合物与关环反应催化剂进行关环反应生成目标产物即可。优选情况下，所述关环反应条件包括：温度为40-120℃，时间为0.5-6小时。进一步优选情况下，所述关环反应条件包括：温度为60-100℃，时间为0.5-3小时。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
除非特殊说明，实施例和对比例中用到的试剂均为市售品。
以下实施例和对比例中，取样监测3,5-二氯苯胺、中间体3,5-二氯苯异氰酸酯和中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯的含量是通过气相色谱（Agilent公司，HP-5MS30m×250mm×0.25mm毛细管色谱柱）测定各个出峰的积分面积，再采用面积归一法计算得到，即所监测的物质的出峰的积分面积占所有出峰的积分面积的和的百分比。
以下实施例和对比例中，
3,5-二氯苯异氰酸酯的收率按照以下公式得到：
3,5-二氯苯异氰酸酯的收率=3,5-二氯苯异氰酸酯的物质的量/3,5-二氯苯胺的物质的量×100%；
3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率按照以下公式得到：
3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率=3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的物质的量/3,5-二氯苯异氰酸酯的物质的量×100%；
以下实施例中，通过将所得产物与3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮标准样品的气相色谱图进行比对可以确定为所得产物为3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮。
制备例1-7用于说明3,5-二氯苯异氰酸酯的制备方法。
制备例1
向250mL反应瓶中加入固体光气（13.8g,0.046mol）（购自浙江丽水有邦化工有限公司，纯度99%，以下相同）及甲苯（60g），缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）（购自江西禾益化工有限公司，纯度99%，以下相同）与三乙胺（1.0g，0.01mol）（购自北京化学试剂公司，纯度99%，以下相同）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃，约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A1（114.5g，w/w=15.7%），收率95.6%。
制备例2
向250mL反应瓶中加入固体光气（12.0g,0.04mol）及甲苯（100g），缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（1.0g，0.01mol）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃,约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的氯苯溶液A2（156.0g，w/w=11.5%），收率95.4%。
制备例3
向250mL反应瓶中加入固体光气（12.0g,0.04mol）及甲苯（60g）,缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（1.0g，0.01mol）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃，约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A3（116.4g，w/w=15.4%），收率95.3%。
制备例4
向250mL反应瓶中加入固体光气（12.0g，0.04mol）及甲苯（60g），缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（2.0g，0.02mol）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃,约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A4（117g，w/w=15.3%），收率95.2%。
制备例5
向250mL反应瓶中加入固体光气（12.0g,0.04mol）及氯苯（60g）,缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（2.0g，0.01mol）的氯苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃,约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A5（118.1g，w/w=15.2%），收率95.5%。
制备例6
向250mL反应瓶中加入固体光气（12.0g,0.04mol）及甲苯（60g）,缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（0.5g，0.005mol）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃,约45min滴加完毕。升温至75℃，并保温4小时。然后继续缓慢升温至110℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A6（116.0g，w/w=15.0%），收率92.5%。
制备例7
向250mL反应瓶中加入固体光气（10.4g,0.035mol）及甲苯（60g）,缓慢滴加3,5-二氯苯胺（16.2g，0.1mol）与三乙胺（1.0g，0.01mol）的甲苯（40.0g）溶液，控制滴加温度48±2℃,约45min滴加完毕。升温至70℃，并保温4小时。然后继续升温至100℃并保温3小时，取样监测至3,5-二氯苯胺含量小于0.5%，降温至60℃，并通入氮气排除过量的光气及反应产生的盐酸气。即得到3,5-二氯苯异氰酸酯的甲苯溶液A7（116.1g，w/w=14.8%），收率91.4%。
实施例1
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A1溶液（15.7重量%，114.5g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(18.2g,0.14mol)（购自上海邦成化工有限公司，纯度99%，以下相同）,三乙胺（3.6g,0.035mol），升温至80℃，保温约3小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃；
（2）向上述反应体系中加入浓硫酸（1.4g,0.014mol），升温至80℃，并同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约1小时后，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（20.4g，w/w=98.4%），收率85.5%。
对比例1
按照实施例1的方法，所不同的是，步骤（1）中，向反应瓶中加入甘氨酸（甘氨酸的加入量为0.14mol），还需将步骤（1）的反应产物的混合溶液经降温至30℃，减压脱溶，加入100mL水，加盐酸酸化，过滤，干燥，分离得到的2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸，将该2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯用于步骤（2），所得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率为80.0%。
对比例2
按照实施例1的方法，所不同的是，步骤（1）中，向反应瓶中加入甘氨酸（甘氨酸的加入量为0.14mol），不经分离操作，产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率为75.0%。
实施例2
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A2溶液（11.5重量%，156g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(13.3g,0.10mol),三乙胺（0.9g,0.009mol），升温至80℃，保温约6小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃；
（2）向上述反应体系加入浓硫酸（2.9g,0.029mol），升温至80℃，并同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约1小时，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（20.1g，w/w=99.0%），收率85.3%。
实施例3
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A3溶液（15.4重量%，116.4g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(14.5g,0.11mol),三乙胺（1.9g,0.019mol），升温至80℃，保温约4小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃；
（2）向上述反应体系加入浓硫酸（1.9g,0.019mol），升温至80℃，并同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约30min，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（19.9g，w/w=99.0%），收率84.5%。
实施例4
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A4溶液（15.3重量%，117g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.7g，0.10mol)，三乙胺（1.9g，0.019mol），升温至80℃，保温约8小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃；
（2）向上述反应体系中加入浓硫酸（1.4g,0.014mol），升温至80℃，并同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约1小时，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（19.5g，w/w=99.1%），收率82.9%。
实施例5
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A5溶液（15.2重量%，118.1g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(13.3g,0.11mol),三乙胺（2.0g,0.02mol），升温至80℃，保温约6小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃；
（2）向上述反应体系中加入浓硫酸（1.4g,0.014mol），升温至80℃，并同时蒸出氯苯与甲醇的共沸物，保温约1小时，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（19.1g，w/w=99.1%），收率80.9%。
实施例6
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
（1）向盛有A6溶液（15.0重量%，116g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.9g,0.10mol),三乙胺（1.9g,0.019mol），升温至80℃，保温约4小时，至3,5-二氯苯异氰酸酯含量小于0.5%，降温至50℃，
（2）向上述反应体系中加入氢氧化钾（0.85g,0.014mol），升温至80℃，并同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约2小时，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（20.5g，w/w=88.7%），收率80.0%。
实施例7
本实施例用于说明3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法。
向盛有A7溶液（14.8重量%，116.1g）的250mL反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(12.7g,0.10mol),三乙胺（11.2g,0.11mol），升温至80℃，同时蒸出甲苯与甲醇的共沸物，保温约6小时，至中间体2-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)乙酸甲酯含量均小于0.5%，冷却至室温，直接抽滤，水洗至中性，烘干滤饼得产物3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮（16.1g，w/w=91.6%），收率65.8%。
通过以上实施例对比例可以看出，在本发明中，3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的收率得到提高，并且制备3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的方法可以采用单一溶剂，从而可以无需分离提纯中间体，简化了工艺。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮的制备方法，所述3-(3,5-二氯苯基)-2,4-咪唑烷二酮具有式(Ⅰ)所示的结构，该方法包括以下步骤：
(1)在缩合反应条件下，在缩合反应催化剂和有机溶剂存在下，将式(Ⅲ)所示的化合物中的一种或多种与式(Ⅱ)所示的化合物进行接触，得到含有式(Ⅳ)所示的化合物的混合物；所述式(Ⅱ)所示的化合物、所述缩合反应催化剂与所述有机溶剂的重量比为1：(0.01-0.4)：(3-9)；其中，所述缩合反应催化剂为三乙胺、吡啶、哌啶、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基苯胺、四甲基乙二胺、三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、四丁基溴化铵和三甲基十六烷基氯化铵中的一种或多种；所述缩合反应条件包括：温度为0-120℃，时间为2-8小时；
(2)在关环反应条件下，将所述含有式(Ⅳ)所示的化合物的混合物直接与关环反应催化剂进行接触；所述关环反应催化剂与式(Ⅱ)所示的化合物的重量比为(0.05-0.4)：1；其中，所述关环反应催化剂为三乙胺、吡啶、哌啶、四甲基乙二胺、氢氧化钾、三氯化铝、三氯化铁、氯化锡、氯化锌、浓硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种；所述关环反应条件包括：温度为40-120℃，时间为0.5-6小时；
其中，R为R1、R1·M1或M2，R2为R1或M2，其中，R1为C1-C4的烷基，M1为盐酸、硫酸、硝酸、碳酸或磷酸，M2为Na、K、Mg、Ca或Al。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述式(Ⅱ)所示的化合物与所述式(Ⅲ)所示的化合物的重量比为1：(0.4-1.6)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述式(Ⅱ)所示的化合物、所述缩合反应催化剂与所述有机溶剂的重量比为1：(0.05-0.25)：(5-8)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，步骤(1)中，所述缩合反应催化剂为三乙胺、吡啶和哌啶中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(1)中，所述缩合反应条件包括：温度为60-90℃，时间为3-6小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中，所述关环反应催化剂与式(Ⅱ)所示的化合物的重量比为(0.07-0.2)：1。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述关环反应催化剂为浓硫酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中，所述关环反应条件包括：温度为60-100℃，时间为0.5-3小时。
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