CN110903176A - 一种4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种4‑氟‑2‑甲基苯甲酸的化学合成方法。该合成方法以间氟甲苯和三氯乙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化作用下，发生付克酰基化反应，然后在碱性条件下水解，酸化，得到邻、对位两个异构体4‑氟‑2‑甲基苯甲酸和2‑氟‑4‑甲基苯甲酸。通过重结晶分离异构体，得到目标产品4‑氟‑2‑甲基苯甲酸。此路线原料易得，反应条件温和，成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及到化合物4-氟-2-甲基苯甲酸的一种合成方法。
背景技术
4-氟-2-甲基苯甲酸是一种重要的电子化学品光引发剂的原料（JP2012088575,2012.05.10），同时也是一个极有发展潜力的医药中间体（WO2004050651,2004.06.17）。目前，关于4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种：
（1）Johansson等人在强碱性条件下直接加热水解4-氟-2-甲基苯腈，得到4-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004110344，2004.12.23）。方法简单，收率也很高，但原料4-氟-2-甲基苯腈的合成路线比较复杂，成本较高。
（2）Brunck等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过格式反应，得到镁盐，再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸（US6342504,2002.01.29）。Rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯为原料，通过低温下（-78℃）与丁基锂发生锂化反应，再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸（WO2004050651,2004.06.15）。这两种方法反应条件都比较苛刻，要求无水无氧下反应，锂化反应还要求超低温操作，不利于工业化放大生产。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比较复杂，成本较高。
（3）Gohier等人以4-氟苯甲酸为原料，与仲丁基锂或叔丁基锂直接发生拔氢反应，得到锂盐，再与碘甲烷发生置换反应，得到4-氟-2-甲基苯甲酸（Journal of OrganicChemistry, 70(4)，1501-1504; 2005）。这类反应不仅反应条件苛刻，而且异构体较多，精制麻烦，收率较低。
以上几种反应路线，要么原料成本较高，要么反应条件苛刻，收率较低，都不利于工业化生产。因此开发一条原材料成本较低，反应条件温和，适合工业化生产的合成方法很有必要。
发明内容
本发明的目的就是提供一种合成4-氟-2-甲基苯甲酸的方法。此路线原料易得，成本低廉，反应条件温和，适合工业化生产。具体反应路线见式（一）：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
对于上述合成路线，具体步骤是：
（1）以间氟甲苯和三卤代乙酰氯为起始原料，在路易酸催化作用下，发生付克酰基化反应，得到邻、对位两个酮的异构体。
（2）在碱性条件下水解，得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸。
（3）通过重结晶提纯，得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。
上述步骤中，步骤（1）中以间氟甲苯和三卤代乙酰氯为起始原料，三卤代乙酰氯可以是三氯乙酰氯、三溴乙酰氯、三碘乙酰氯，考虑到成本、环保等因素，优选三氯乙酰氯。反应在路易斯酸催化下发生付克酰基化反应，路易斯酸催化剂可以选用无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、无水三氯化铁、无水四氯化锡等。优选无水三氯化铝。溶剂可以选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、氯苯、硝基苯等，优选1,2-二氯乙烷。反应温度-20度至50度，优选-5度至10度。步骤（2）中，碱解反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等，优选氢氧化钠。步骤（3）中，重结晶可以选用甲苯、苯、乙酸乙酯、三氯甲烷等溶剂，也可以是这几种溶剂的混合溶剂。
本发明以间氟甲苯和三氯乙酰氯为起始原料，在无水三氯化铝催化作用下，生成4-氟-2-甲基苯甲酸进行实验，来验证合成方法的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下实施案例。
具体实施案例：
1.2,2,2-三氯-1-（4-氟-2-甲基苯基）乙酮及其异构体的合成：
在2000ml四口反应瓶中，依次加入间氟甲苯110克（1mol），1,2-二氯乙烷550克，氮气保护下，降温到0度左右，加入无水三氯化铝146.3克（1.1mol），然后开始滴加三氯乙酰氯200.2克（1.1mol），控温在0至10度之间，滴加结束后，用HPLC监控反应进程，当间氟甲苯剩余0.5%以下时，停止反应。将反应液缓慢倒入约800克5%冷盐酸水中，搅拌全溶后，静置分层，将上层水相去除，有机相再水洗一次。分析显示，产品2,2,2-三氯-1-（4-氟-2-甲基苯基）乙酮含量76%左右，异构体含量23%左右。有机相不进一步处理，直接进行下步反应。
2.4-氟-2-甲基苯甲酸及其异构体的合成：
往上步有机相中，加入30%的氢氧化钠水溶液440克，搅拌一小时后，用浓盐酸调PH值至3-4，静置分液，去除水相，然后再用水洗涤一次，常压蒸馏去除溶剂，得到粗品约148克。
3.4-氟-2-甲基苯甲酸的分离精制：
将第二步的粗品中，加入甲苯360克，加热至回流，溶清后，降温到20度左右，过滤，干燥，得到产品94克，总收率61%，纯度（HPLC）98.5%左右。

Claims (8)

1.一种4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法，其特征在于包含以下几个步骤：
(1) 以间氟甲苯和三卤代乙酰氯为起始原料，溶于溶剂中，在路易斯酸催化作用下，发生付克酰基化反应，得到邻、对位两个异构体;
(2) 在碱性条件下水解后，再酸化，得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸;
(3) 通过重结晶分离异构体，得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述，步骤（1）中三卤代乙酰氯可以是三氯乙酰氯、三溴乙酰氯、三碘乙酰氯，优选三氯乙酰氯。
3.根据权利要求1所述，步骤（1）中路易斯酸催化剂可以选用无水三氯化铝、无水氯化锌、三氟化硼、无水三氯化铁、无水四氯化锡等，优选无水三氯化铝。
4.根据权利要求1所述，步骤（1）中间氟甲苯和三卤代乙酰氯的摩尔比是1:1至1:5，优选1:1.1，间氟甲苯和路易斯酸的摩尔比是1:1至1:4，优选1:1.1。
5.根据权利要求1所述，步骤（1）中反应溶剂可以选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、氯苯、硝基苯等，优选1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述，步骤（1）中反应温度-20度至50度，优选-5度至10度。
7.根据权利要求1所述，步骤（2）中碱解反应可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙等，优选氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述，步骤（3）中重结晶可以选用甲苯、苯、乙酸乙酯、三氯甲烷等，也可以是这几种溶剂的混合溶剂。
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