CN105967986A - 3-羟基苯乙酮的合成方法 - Google Patents

3-羟基苯乙酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种3‑羟基苯乙酮的合成方法，所述方法包括：将3‑羟基苯甲酸通过酯化或醚化反应进行羟基保护，然后进行酰氯化反应和烷基化反应，最后进行水解得到3‑羟基苯乙酮。根据本发明的方法原料廉价易得且来源广泛，且不涉及高温高压操作，对设备要求较低，设备投入低；并且不涉及过氧化物、重氮化物等，具有较高的安全性；因而相比于国内普遍采用的硝化‑铁粉还原‑重氮化路线具有巨大的环保优势。此外根据本发明的方法的废水量不足原工艺5％，路线总收率90％，具有巨大的技术优势。

Description

3-羟基苯乙酮的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，涉及一种3-羟基苯乙酮的合成方法。
背景技术
3-羟基苯乙酮，又称为间羟基苯乙酮、间羟基乙酰苯、3-羟基乙酰苯、3-乙酰苯酚、间乙酰苯酚、3-羟基乙酰酮等，是合成去氧肾上腺素的中间体，市场需求很大。3-羟基苯乙酮的化学结构如下所示：
目前，3-羟基苯乙酮的主要合成方法包括以下几种：
1)企业普遍采用的工艺路线是以苯乙酮为起始原料，在-10～0℃条件下与混酸经过间位硝化得到间硝基苯乙酮，在冰水中结晶分离得到间硝基苯乙酮粗品，将该粗品加入到铁粉和盐酸体系中还原得到间氨基苯乙酮，经调节pH值后分离，之后在0～5℃条件下与亚硝酸钠发生重氮化反应得到重氮盐，之后再升温回流水解脱去重氮基，冷却结晶过滤得到间羟基苯乙酮，再经重结晶后得到产品。该方法会产生大量的酸性或强酸性废水，环境污染严重；铁粉还原阶段会产生大量氢气，具有很大的安全隐患；由于重氮盐具有不稳定性，也存在一定的爆炸风险。
2)宁波尖峰紫星生物科技有限公司的专利申请CN102040499A公开了一种3-羟基苯乙酮的合成方法，该方法采用苯乙酮为原料，通过浓硫酸磺化制得3-磺酸基苯乙酮，之后再通过碱解和酸化制得3-羟基苯乙酮。该方法也存在着收率低的缺点，只有50％，且会消耗大量的强酸强碱，副产大量的无机盐。
3)日本三井化学株式会社的专利申请JPH10130193公开了一种3-羟基苯乙酮的制备方法，该方法使用3-乙酰氧基异丙基苯在0.5-20mol％的钴化合物、0.05-2mol％的锰化合物和0.01～10mol％的溴化合物(转换为溴)存在下，通过大气压力-10Mpa压力下空气氧化得到乙酰氧基苯乙酮，再经酸解得到目标产物。该方法存在着原料价格较昂贵、不易得等缺点，并且反应压力较大，对设备的要求较高。
4)旭化成工业株式会社的专利申请JPS58126830公开了一种3-羟基苯乙酮的制备方法，该方法以3-异丙基苯乙酮(通过苯乙酮与丙烯或异丙基卤化物发生傅克反应而得)为起始原料，在惰性溶剂中通过过氧化物(如叔丁基过乙酸酯)催化氧化后，再酸解得到目标产物。该工艺在生产过程中大量使用过氧酸且以过氧化物为中间体，由于大多数过氧化物对撞击的敏感程度高于TNT，因此该生产工艺存在明显的安全隐患。
5)Giovanni Palmisano等人(Chem.Commun.,2006,1012–1014))研究了锐钛型TiO2为催化剂的光催化氧化方法，该方法用于取代基芳香环的羟基化反应，供电子基团氧化后得到邻位和对位羟基化物，吸电子基团氧化后得到间位化合物。该工艺转化率较低，苯乙酮上的乙酰基为轻微吸电子基团，转化率55％，羟基化物总收率约30％并且反应的区域选择性较差，产物o:m:p＝38.5:21:40.5，由于几种异构体性质差别较小给分离纯化带来了很大的困难，不具有工业化价值。
发明内容
针对现有的3-羟基苯乙酮生产工艺中污水量大、环境污染严重、收率低、生产过程存在安全隐患的问题，本发明人进行广泛深入的研究，最终得到本发明。
因此，本发明的目的是提供一种3-羟基苯乙酮的合成方法。本发明的3-羟基苯乙酮的合成方法能够解决3-羟基苯乙酮现有生产工艺污水量大、环境污染严重、收率低、生产过程存在安全隐患的问题。
根据本发明的一个方面，提供了一种3-羟基苯乙酮的合成方法，如下面的反应式所示，该方法包括以下步骤：
(1)使式I所示的3-羟基苯甲酸和羟基保护剂通过酯化或醚化反应得到式II所示的化合物；
(2)使式II所示的化合物和酰氯化试剂通过酰氯化反应得到式III所示的化合物；
(3)使式III所示的化合物和烷基化试剂经烷基化反应得到式IV所示的化合物；其中，所述烷基化试剂选自甲基格氏试剂、乙酸酯和β-二羰基化合物；
(4)将式IV所示的化合物水解得到式V所示的3-羟基苯乙酮，
其中，R为羟基保护剂的残基，R1为烷基化试剂的残基。
本发明方法的步骤(1)中，所述羟基保护剂没有具体限定，只要其可以与3-羟基苯甲酸上的酚羟基反应并在反应后可以脱保护即可。例如，可以使用本领域中常规的酚羟基保护剂。所述羟基保护剂的实例可以包括苄卤、羧酸、酰氯、羧酸酐等，例如，包括但不限于，二-叔-丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、苄氯、苄溴、乙酰氯、醋酸、醋酸酐等。在此情况下，上述反应式中的R可以选自，但不限于， 等，其中表示取代基的链接位点。
基于式I化合物，所述羟基保护剂的用量可以为约1.0当量至约2.0当量，优选为约1.3当量。
本发明方法的步骤(1)可以在催化剂存在下进行。例如，加入少量的质子酸催化能起到大幅缩短反应时间的效果，不加质子酸也能反应，但反应时间很长。本发明步骤(1)中，优选地，所述催化剂可以是质子酸或路易斯(Lewis)酸。更优选地，所述催化剂的实例可以包括，但不限于，甲烷磺酸、三氟甲磺酸、硝酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铝、六水硝酸镧、磷酸锆、无水高氯酸镁等。
基于式I化合物，所述催化剂的用量可以为约0.001当量至约1.0当量，优选为约0.01当量。
本发明方法的步骤(1)可以在溶剂中进行。所述的反应溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯和二甲苯中的一种或多种，并且优选为甲苯。羟基保护剂可同时充当反应溶剂和反应物两种角色，此时可以不使用溶剂，这些羟基保护剂包括但不限于：苄氯、苄溴、醋酸、乙酰氯、氯甲酸苄酯等。
本发明方法的步骤(1)中，反应温度可以为约30℃-约150℃，优选为约50℃-约120℃。
本发明方法的步骤(1)中，反应时间可以为约20分钟到约5小时，更优选为约3小时。
优选地，本发明方法的步骤(2)可以在溶剂中进行。所述的溶剂可为选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，并且更优选为甲苯。
优选地，本发明方法的步骤(2)中，所述的酰氯化试剂可以选自三氯氧磷、二氯亚砜、三氯化磷和五氯化磷。
优选地，本发明方法的步骤(2)中，式II所示的化合物和所述的酰氯化试剂的摩尔比可为约1:1.0-5.0，并且更优选为约1:3.0。
优选地，本发明方法的步骤(2)中，式II所示的化合物的浓度可为约0.05-约10mol/L，并且更优选约0.2mol/L-约0.5mol/L，最优选为约0.3mol/L。
优选地，本发明方法的步骤(2)中，反应温度为约50℃至约150℃，更优选，约100℃。反应时间为约30分钟至约5小时，更优选，约1小时。
优选地，本发明的方法还包括在步骤(2)后回收反应溶剂及剩余的酰氯化试剂的步骤，优选通过减压蒸馏的方式。
优选地，本发明方法的步骤(3)可以在溶剂中进行。所述的溶剂可为选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和乙腈中的一种或多种，并且更优选为甲苯。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，所述的甲基格氏试剂可以选自甲基溴化镁(CH3MgBr)、甲基碘化镁(CH3MgI)等；乙酸酯可以选自乙酸甲酯、乙酸乙酯等，以及β-二羰基化合物可以选自乙酰乙酸乙酯丙二酸二甲酯丙二酸二乙酯乙酰丙酮等，并且更优选为丙二酸二甲酯。在此情况下，上述反应式中的R1可以选自，但不限于， 等，其中表示取代基的链接位点。
上述式IV和式V所示的化合物以及所采用的作为烷基化试剂的乙酸酯和β-二羰基化合物可能会存在互变异构体，例如烯醇式互变异构体。本领域技术人员公知的是，上述互变异构体不会改变反应的本质，因而这些互变异构体的结构形式的变化不会改变实质所进行的反应，因而仍然包含在本发明的范围内。
优选地，本发明方法的步骤(3)可以在碱的存在下进行，所述的碱可以选自氢氧化钠、甲醇钠、二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠，并且更优选为吡啶。
优选地，本发明方法的步骤(3)可以在金属氯化物的存在下进行，所述的金属氯化物可以包括，但不限于，无水氯化锌、三氯化铝、氯化镁、氯化钙、氯化铁等。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，基于式III所示的化合物，所述的金属氯化物的加入量可以为约0.3当量至约2.0当量，优选为约0.6当量至约1.1当量。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，式III所示的化合物:烷基化试剂:碱的摩尔比约为1:(1.0-1.5):(1.0-2.5)，并且更优选为约1:1.1:2.0。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，式III所示的化合物的反应浓度可为约0.1mol/L-约2mol/L，更优选为约0.1mol/L-约2mol/L，并且最优选为约0.5mol/L-1mol/L。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，反应温度可以为约-10℃-约45℃，更优选为约5℃-约20℃。
优选地，本发明方法的步骤(3)中，反应时间可为约0.5小时-约3小时，更优选为约1小时。
优选地，本发明方法的步骤(4)可以在溶剂中进行。所述的溶剂可为选自乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酸、环丁砜、甲醇和水中的一种或多种，并且更优选为有机溶剂和水组成的混合溶剂。所述的有机溶剂和水组成的混合溶剂中，有机溶剂和水的体积比为10:1-50:1。所述的有机溶剂可以为选自乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酸、环丁砜和甲醇中的一种或多种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，本发明方法的步骤(4)中，所述的式IV所示的化合物的反应浓度可以为约0.2mol/L-约3mol/L。
优选地，本发明方法的步骤(4)中，反应温度可以为约120℃-约160℃。
优选地，本发明方法的步骤(4)中，反应时间可以为约0.5小时至约6小时。
本发明步骤(4)中制得的3-羟基苯乙酮产品纯度可以为99.5％以上。
在一个实施方式中，本发明的3-羟基苯乙酮的合成方法包括以下步骤：
(1’)将式I所示的3-羟基苯甲酸、羟基保护剂及催化剂在约50℃至约150℃搅拌直至反应完成，得式II所示的化合物；
(2’)将式II所示的化合物与溶剂混合，并缓慢滴入酰氯化试剂，在搅拌的条件下加热至约50℃至约150℃反应约30分钟至约5小时，得式III所示的化合物；
(3’)将溶剂、烷基化试剂、碱及金属氯化物混合，然后将步骤(2’)中制得的式III所示的化合物缓慢滴加到反应体系中，在约-15℃-约50℃之间反应约0.5-约3小时，得到式IV所示的化合物；
(4’)将步骤(3’)中制得的式IV所示的化合物加入到有机溶剂和水组成的混合溶剂中，在约105℃-约160℃(优选，在约140℃)水解约1小时至约10小时(优选，约5小时)，得式V所示的3-羟基苯乙酮。
在上述步骤(1’)中的羟基保护剂和催化剂，步骤(2’)中的溶剂和酰氯化试剂，步骤(3’)中的溶剂、烷基化试剂、碱及金属氯化物以及步骤(4’)中的有机溶剂以及未提及的其他反应条件的描述与前述内容相同，在此不再赘述。
就本发明的3-羟基苯乙酮的合成方法而言，该工艺的原料3-羟基苯甲酸廉价易得且来源广泛，所采用工艺不涉及高温、高压操作对设备要求较低，设备投入低；并且所采用工艺不涉及过氧化物、重氮化物等，具有较高的安全性；相比于国内普遍采用的硝化-铁粉还原-重氮化路线具有巨大的环保优势，废水量不足原工艺5％，路线总收率90％，具有巨大的技术优势；相比国外普遍采用的氧化路线，由于不涉及过氧化物，工艺具有更高的安全性。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实验所采用各种试剂均购自国药集团，纯度为分析纯，各种玻璃仪器购自北京欣维尔玻璃有限公司，油浴锅购自郑州长城科工贸有限公司。
实施例1
步骤(1)：向反应容器中加入50g 3-羟基苯甲酸和67g醋酸酐及0.35g浓硫酸，在搅拌的条件下升温至100℃并反应30分钟，反应结束后，通过减压蒸馏的方式除去溶剂，得64.5g白色固体3-乙酰氧基苯甲酸(粗品)。
步骤(2)：向反应容器中加入3-乙酰氧基苯甲酸50g和作为反应溶剂的甲苯725ml，然后将二氯亚砜56g缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，加热升温至溶剂100℃反应1h，通过减压蒸馏的方式除去溶剂和未反应的二氯亚砜，得到3-乙酰氧基苯甲酰氯70.3g，收率98％(粗品)。
步骤(3)：将62.2克丙二酸二甲酯、34.4g氯化镁加入到600ml二氯甲烷中，在内温5℃时缓慢滴加三乙胺，滴加完毕开始缓慢滴加3-乙酰氧基苯甲酰氯，约15分钟滴完，待反应结束依次用1/2倍体积的水、1/2倍体积的饱和食盐水洗涤有机相，有机相通过蒸馏的方式除去溶剂得式IV-1所示的化合物，为黄色油状物113.5g(粗品)。
步骤(4)：将步骤(3)所得黄色油状物室温下溶于300毫升二甲基亚砜和13毫升水的混合溶剂中，待加料完毕后，将反应体系放入油浴中缓慢升温至155℃反应0.5小时。反应完成后，通过减压蒸馏的方式除去溶剂，所得灰色固体用250ml水重结晶，得3-羟基苯乙酮，为浅类白色固体41.8克，HPLC纯度99.7％，收率85％。
1H-NMR:(400MHz，CDCl3)：δ＝7.56–7.14(m，5H),δ＝2.59(s,3H).
步骤(3)中，式IV-1所示的化合物为三羰基化合物，其可能存在的互变异构体包括，并不限于，以下三种互变异构体：

Claims (10)

1.一种3-羟基苯乙酮的合成方法，如下面的反应式所示，该方法包括以下步骤：
(1)使式I所示的3-羟基苯甲酸和羟基保护剂通过酯化或醚化反应得到式II所示的化合物；
(2)使式II所示的化合物和酰氯化试剂通过酰氯化反应得到式III所示的化合物；
(3)使式III所示的化合物和烷基化试剂经烷基化反应得到式IV所示的化合物；其中，所述烷基化试剂选自甲基格氏试剂、乙酸酯和β-二羰基化合物；
(4)将式IV所示的化合物水解得到式V所示的3-羟基苯乙酮，
其中，R为羟基保护剂的残基，R1为烷基化试剂的残基。
2.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(1)中，所述羟基保护剂选自苄卤、羧酸、酰氯或羧酸酐，优选为二-叔-丁基二碳酸酯、氯甲酸苄酯、苄氯、苄溴、乙酰氯、醋酸或醋酸酐；优选地，基于式I所示的化合物，所述羟基保护剂的用量为1.0当量至2.0当量，更优选为1.3当量。
3.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(1)中，在催化剂存在下进行，所述催化剂优选为质子酸或路易斯酸，更优选选自甲烷磺酸、三氟甲磺酸、硝酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、对甲苯磺酸、一水合对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸铝、六水硝酸镧、磷酸锆、无水高氯酸镁；优选地，基于式I所示的化合物，所述催化剂的用量为0.001当量至1.0当量，更优选为0.01当量。
4.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(1)中，在溶剂中进行，所述的溶剂优选为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯和二甲苯中的一种或多种，最优选为甲苯，或者所述的溶剂为作为羟基保护剂的苄氯、苄溴、醋酸、乙酰氯、氯甲酸苄酯；和/或，优选地，步骤(1)中，反应温度为30℃-150℃，更优选为50℃-120℃；反应时间为20分钟到5小时，更优选为3小时。
5.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(2)中，在溶剂中进行，所述的溶剂优选为选自氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、二甲苯和1,2-二氯乙烷中的一种或多种，更优选为甲苯；和/或，步骤(2)中，所述的酰氯化试剂优选选自三氯氧磷、二氯亚砜、三氯化磷和五氯化磷；和/或，步骤(2)中，式II所示的化合物和所述的酰氯化试剂的摩尔比优选为1:1.0-5.0，并且更优选为1:3.0；和/或，步骤(2)中，式II所示的化合物的浓度优选为0.05-10mol/L，并且更优选0.2mol/L-0.5mol/L，最优选为0.3mol/L。
6.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(2)中，反应温度为50℃至150℃，优选，约100℃；反应时间为约30分钟至约5小时，优选，约1小时；优选地，还包括在步骤(2)后回收反应溶剂及剩余的酰氯化试剂的步骤，优选通过减压蒸馏的方式。
7.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(3)中，在溶剂中进行，所述的溶剂优选为选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和乙腈的一种或多种，更优选为甲苯；和/或，步骤(3)中，所述的甲基格氏试剂选自甲基溴化镁、甲基碘化镁，所述的乙酸酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯，以及所述的β-二羰基化合物选自乙酰乙酸乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、乙酰丙酮，并且更优选为丙二酸二甲酯；和/或，步骤(3)中，在碱的存在下进行，所述的碱优选选自氢氧化钠、甲醇钠、二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠，更优选为吡啶；和/或，步骤(3)中，在金属氯化物的存在下进行，所述的金属氯化物优选为无水氯化锌、三氯化铝、氯化镁、氯化钙、氯化铁；和/或，优选地，步骤(3)中，基于式III所示的化合物，所述的金属氯化物的加入量为0.3当量至2.0当量，更优选为0.6当量至1.1当量；和/或，优选地，步骤(3)中，式III所示的化合物:烷基化试剂:碱的摩尔比＝1:(1.0-1.5):(1.0-2.5)，更优选为1:1.1:2.0；和/或，优选地，步骤(3)中，式III所示的化合物的反应浓度为0.1mol/L-2mol/L，更优选为0.1mol/L-2mol/L，并且最优选为0.5mol/L-1mol/L。
8.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(3)中，所述反应温度维持在-10℃-45℃，优选为5℃-20℃；和/或，所述反应时间为0.5小时-3小时，优选为1小时。
9.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，其中，步骤(4)中，在溶剂中进行，所述的溶剂优选为选自乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酸、环丁砜、甲醇和水中的一种或多种，并且更优选为有机溶剂和水组成的混合溶剂，还更优选地，在所述的有机溶剂和水组成的混合溶剂中，有机溶剂和水的体积比为10:1-50:1；还更优选地，所述的有机溶剂为选自乙腈、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酸、环丁砜和甲醇中的一种或多种，最优选为N,N-二甲基甲酰胺；和/或，步骤(4)中，优选地，所述的式IV所示的化合物的反应浓度为0.2mol/L-3mol/L；和/或，优选地，步骤(4)中，反应温度为120℃-160℃；和/或，优选地，反应时间为0.5小时至6小时。
10.根据权利要求1所述的3-羟基苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：
(1’)将式I所示的3-羟基苯甲酸、羟基保护剂及催化剂在50℃至150℃搅拌直至反应完成，得式II所示的化合物；
(2’)将式II所示的化合物与溶剂混合，并缓慢滴入酰氯化试剂，在搅拌的条件下加热至50℃至150℃反应30分钟至5小时，得式III所示的化合物；
(3’)将溶剂、烷基化试剂、碱及金属氯化物混合，然后将步骤(2’)中制得的式III所示的化合物缓慢滴加到反应体系中，在-15℃-50℃之间反应0.5-3小时，得到式IV所示的化合物；
(4’)将步骤(3’)中制得的式IV所示的化合物加入到有机溶剂和水组成的混合溶剂中，在105℃-160℃(优选，在140℃)水解1小时至10小时(优选，5小时)，得式V所示的3-羟基苯乙酮。
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