CN104105684A - 3-二氟甲基-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸烷基酯的制备 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了新的并且在经济上有利的用于制备式I化合物(例如3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯)的方法。该方法包括用通过二氧化碳与水反应而在原位产生的碳酸来酸化二氟乙酰乙酸烷基酯的烯醇钠。本公开内容还包括促进闭环反应，其中使2-烷氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯与甲基肼在具有弱碱(例如，Na2CO3或K2CO3)的两相体系中反应。

Description

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯的制备
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年2月4日提交的美国临时申请No.61/849,871以及于2013年12月31日提交的美国专利申请No.14/145,073的优先权，二者均通过引用整体并入本文。
背景技术
本公开内容提供了用于产生式I的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯(一种用于制备式II的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的前体)的方法。
式II的酸用于产生杀真菌剂。杀真菌剂i的年产量超过多于30,000公吨。成本效益或废物减少的任何改进都具有很大的经济益处和环境益处。
迄今在专利和非专利文献中所报道的式I制备路线都包括使卤代乙基乙酸烷基酯(例如式III-A的二氟乙基乙酸烷基酯)与式IV-A的乙酸烷基酯通过克莱森(Claisen)酯缩合进行反应，以提供式V-A的二氟乙酰乙酸酯的烯醇式盐。
然后，对式V-A的烯醇式盐进行酸化以释放游离的式VI-A的二氟乙酰乙酸烷基酯。
接着，使式VI-A的二氟乙酰乙酸烷基酯在过量的乙酸酐(acetylanhydride)的存在下与原甲酸三烷基酯相偶联，以提供中间体：式VII的2-烷氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯。
随后，使式VII-A中间体与甲基肼水合物反应，以提供式I-A的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，可使所述羧酸酯水解以提供式II-A酸。式I-A是通式I中R2为CF2的特定形式。
已经作出了许多努力以改进反应条件和/或后处理(work up)方法，以达到更高产率或更高纯度，以及减少化学废物。
通常来说，克莱森缩合的后处理方法包括了添加酸性水溶液(例如，HCl、HBr、H2SO4、H3PO4或乙酸水溶液)来中和酯的碱性烯醇式盐。将所释放的卤代乙酰乙酸烷基酯(通常为二氟乙酰乙酸酯)蒸馏后用于下一步。
WO 2009/106619描述了一种改进的方法，其中，在克莱森缩合完成后，将酸(例如，浓硫酸、甲酸、乙酸、草酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)添加至反应混合物中，以酸化碱性烯醇式盐。
或者，将气态酸(例如，HCl气体或HBr气体)伴随少量水引入反应混合物中。必须使气体鼓泡(bubble)通入反应混合物中数小时，以释放游离的酯(式V，或者更特别地，式V-A或式V-B)。
所得的无机盐作为悬浮固体以NaCl、NaBr、Na2SO4、乙酸钠、甲磺酸钠或甲酸钠的形式存在，并且通过过滤来收集。将滤液用于下一步。
在产生式I化合物的现有方法中产生的固体废物有害并且有毒。每年从式I的工业生产中累积的量可多至一万吨。处理这个量的有害废物是相当大的生产成本并且造成不便利。此外，由于HCl气体或HBr气体的腐蚀性，生产设施必须是抗腐蚀的，并且必须配备抗腐蚀的设备。
WO 2011/113789提供了较小的额外改进。在不添加任何水完成克莱森缩合后，引入过量的HCl气体。使HCl气体鼓泡通入反应混合物中，保持数小时。不除去所形成的无机固体。然后，将整个混悬反应混合物(包含有机溶剂和无机固体)转移至另一反应器中，用于下一步。转移该粘性的粗制反应产物是困难的。
早期文献和专利报道了在单一溶剂(例如，乙醇或水)中形成吡唑环。粗制产物需要通过重结晶来纯化以提供淡黄色固体，产率为约60％。US7,863,460、US 8,124,787和JP 5232335公开了类似的有效闭环方法。这些方法在碱的存在下于水和与水不混溶的有机溶剂的体系中进行，其可产生式I化合物，同时对于期望的式I异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯具有高区域选择性。以少量组分产生了非期望的式VHI异构体。
在专利US 7,863,460、US 8,124,787和JP 5232335中用于闭环反应的碱选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。所用碱的量为基于2-烷氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯(式VII-A)0.05当量至5.0当量。当碱与式VII-A化合物的比例达到1∶1当量或更高时，酯基将倾向于皂化以形成式IX的盐。
式IX盐溶解于水相中，并在两相分离期间被带走，导致产物损失。
上文对先前报道的式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯制备方法进行的回顾表明，需要改进的接在克莱森缩合之后的反应后处理，以及用于不使用强酸来产生式I之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸烷基酯的方法，以避免产生大量有害废物以及针对腐蚀性制造方法来配备生产设施的困难。还期望提供用于制备式I化合物的方法，其中以高产率和高区域选择性来进行闭环步骤。
发明概述
本公开内容提供了用于通过克莱森缩合来制备式V化合物的方法。在第一步中，使式III的卤代烷基乙酸酯与式IV的乙酸烷基酯反应，从而得到式V的烯醇式盐。
其中：
R是C1-C6烷基；
R1是C1-C6烷基；并且
R2是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3；
并且R3是甲基或乙基。
本公开内容提供了用于产生式VI化合物的方法，
其包括：将二氧化碳和水添加至式V化合物，以在原位产生碳酸从而酸化式V化合物，以提供式VI化合物，
其中：
M是钠、钾或锂；
R1是C1-C6烷基；并且
R2是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3。
在某些实施方案中，该方法还包括使式VI化合物与原甲酸三烷基酯相偶联，以提供式VII化合物，
其中R4是C1-C6烷基。
该方法还可包括使式VII化合物与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼反应，以提供式I化合物。
发明详述
二氧化碳是安全廉价且不可燃的气体。二氧化碳溶解于水中形成碳酸。在0℃、大气压下，171ml二氧化碳溶解于100ml水中；而在20℃下，88ml二氧化碳溶解于100ml水中。在大气压下，二氧化碳在水中转化成碳酸。
在室温、标准大气压下，饱和的二氧化碳水溶液维持pH为5.7。如果将压力提高至2.5个大气压(与汽水瓶(soda bottle)中的压力相同)，则饱和的二氧化碳水溶液维持pH为3.7。
在进行了大量研究后，本发明人出乎意料地发现，通过使二氧化碳气体或固体二氧化碳(干冰)与水反应而在原位产生的碳酸能够有效地酸化卤代乙酰乙酸烷基酯的烯醇式盐。反应产率堪比使用强酸酸化卤代乙酰乙酸烷基酯的烯醇式盐时所得到的产率。用在原位产生的碳酸来酸化的唯一副产物是碳酸氢钠NaHCO3，碳酸氢钠是对环境无害的化学物质，其无需特殊处理。与用于制备式I化合物的传统方法(其使用强酸并且因该方法的腐蚀性而需要特殊装备的制造设施)相反，本文中所公开的方法是化学温和的，并且不需要特别装备的制造设施或特别的抗腐蚀反应装置。
本发明的另一个目的是提供用于吡唑闭环反应的新方法，所述方法允许以高产率和较高区域选择性来产生式I化合物。
本发明人出乎意料地发现，水溶液中的弱碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)可比强碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)更有效地有助于闭合吡唑环。弱碱具有抑制形成副产物(非期望的式VIII区域异构体(regioisomer))的额外优点。
此外，弱碱(例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾)不能皂化式I的酯基，从而防止产物由于皂化而损失，提高期望的式I产物的有效产率。
在一个优选的实施方案中，本公开内容提供了用于制备式I-A化合物的方法
在式I-A中，R1是C1-C6烷基。
步骤1是二氟乙酸烷基酯(式III-A)的克莱森反应。
在步骤1中，变量(例如，R、R1、R3和M)具有以下定义。
R和R1独立地选自iC1-C6烷基；R3是甲基或乙基，并且M是Na或K。
在步骤2中，用通过引入二氧化碳和水在原位形成的碳酸来酸化式V-A的二氟乙酰乙酸酯的烯醇式盐，直至pH降至约5至7。该反应导致式VI-A的二氟乙酰乙酸烷基酯的释放。
在步骤2中，向反应混合物中添加水，然后引入二氧化碳，例如，气态二氧化碳或固体二氧化碳(干冰)。将压力保持在约0.1kg/cm2至约2kg/cm2的范围内约1小时至约3小时。该混合物的pH降至约5至7。
反应继续进行所期望的时间后，降低二氧化碳的压力。形成固体碳酸氢钠，并通过过滤将其去除。添加氯化钠以形成饱和的水溶液。将两相分离。用乙酸乙酯萃取水相。在真空蒸发后，得到式VI-A的粗制产物。
在从粗制产物中分馏后得到纯的式VI-A，产率范围为75％至80％。
在步骤3中，使经纯化的式VI-A的二氟乙酰乙酸烷基酯与原甲酸三烷基酯相偶联。该反应在乙酸酐中进行，以提供式VII-A的2-烷氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯。
R4是甲基或乙基。
在辅以弱碱的两相体系中进行形成吡唑环的闭环反应(步骤4)，所述弱碱例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
将碳酸钠/钾和甲基肼溶解于水中以形成溶液。将该溶液冷却至约-20℃至约5℃，或者更优选约-10℃至约0℃。将式VII-A的粗制产物2-烷氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯溶解于与水不混溶的有机溶剂(例如，甲苯和二甲苯)中，然后缓慢地将其添加至处于相同温度下水相中。在有效的搅拌下，在约1小时至约3小时内完成反应。分离有机相，并在真空下浓缩。接着将残余固体溶解于加热后的由甲苯和石油醚组成的混合溶剂体系中。得到具有高纯度(99.90％)的式I-A产物，所述产物缓慢地从溶液中沉淀出来，并通过过滤收集。
本公开内容包括其中通过从溶剂混合物中沉淀来在原位纯化式I的实施方案。在某些实施方案中，所述溶剂混合物选自：甲苯/石油醚、甲苯/己烷、甲苯/戊烷、甲苯/庚烷、甲苯/环己烷、甲苯/乙酸乙酯、甲苯/乙酸异丙酯和甲苯/乙酸丁酯。
在另一个实施方案中，将添加于卤代乙酰乙酸酯的烯醇式盐(式V)中的二氧化碳作为气态二氧化碳或固体二氧化碳(干冰)添加至水中，从而在原位产生碳酸。在该实施方案中，二氧化碳的压力可以是约0.1kg/cm2至约5kg/cm2。
在一个实施方案中，式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应在弱碱的存在下进行。
在某些实施方案中，所述弱碱选自碳酸盐或碳酸氢盐或者其组合。所述碳酸盐可是Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、CaCO3或MgCO3或者任意前述物质的组合。所述碳酸氢盐可以是NaHCO3、KHCO3或LiHCO3或者任意前述物质的组合。
式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应可在由水和与水不混溶的有机溶剂组成的两相溶液中进行。与水不混溶的有机溶剂可以是：甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚(methyltertiary butyl ethyl，MTBE)，或者前述物质的任意组合。
式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应可在约-20℃至约20℃、或者优选约-10℃至约10℃的温度下进行。
在某些上述实施方案中，优选R和R1选自C1-C3烷基，或者R和R1独立地为甲基或乙基，或者R和R1是乙基。在某些上述实施方案中，优选R2是CF2H或CF3，或者更优选地R3是乙基。在某些上述实施方案中，优选M是钠。在某些上述实施方案中，优选R4是乙基。
可组合上述实施方案中的任意实施方案，只要得到式I化合物即可。认为这样的组合在本公开内容的范围内。
化合物使用标准命名法来描述。除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。
术语“式I”涵盖满足式I的所有化合物，包括此类化合物的任何对映体、外消旋体和立体异构体等。“式I”包括式I的所有亚组(subgenericgroups)，例如，式I-A和式I-B。除非与使用术语“式I”的上下文明显矛盾，否则式I涵盖这样的式I化合物，其中R1或R2具有特定定义。式I包括其中R2是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3的通式和其中R2是CF2H的优选形式二者。类似地，式III包括式III-A和式III-B，式IV包括式IV-A和式IV-B等。
没有数量词修饰的名词术语不表示对数量的限制，而表示存在至少一个(种)所提及的项目。术语“或”意指“和/或”。开放式过渡短语“包含”涵盖中间过渡短语“基本由......组成”以及封闭式短语“由......组成”。除非被上下文或现有技术明显排除，否则引用这三个过渡短语之一或者使用替代过渡短语(例如，“含有”或“包括”)的权利要求可用任何其他过渡短语来撰写。除非在本文中另有指明，否则值范围的陈述仅旨在充当单独涉及落入该范围内的每个独立值的速记方法，并且每个独立值并入本说明书中，如同其在本文中单独陈述一样。所有范围的端点均包含在该范围内，并且可独立地组合。本文中描述的所有方法可以以合适的顺序进行，除非本文中另有指明或者明显与上下文矛盾。除非另有要求，否则任何和全部实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐述本发明，而不构成对本发明范围的限制。本说明书中的语言不应解释为表明本文使用的任何非要求保护的要素对实施本发明必不可少。除非另有定义，否则本文所用的技术术语和科学术语具有本发明所属领域技术人员所通常理解的含义。
式I化合物包括所有的在任意位置具有同位素取代的式I化合物。同位素包括具有相同原子序数但是具有不同质量数的那些原子。根据非限制性的一般实例，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。
“烷基”是支链或直链的饱和脂肪族烃基，其具有特定数目的碳原子，一般含有1至约12个碳原子。本文中使用的术语C1-C6烷基表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。另一些实施方案包括含有1至6个碳原子、1至4个碳原子或者1个或2个碳原子的烷基，例如，C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C2烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
以下实施例将进一步阐述本方法的一些特定方面，而不旨在在任何方面限制其范围。
实施例
实施例1.2，2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠(式V-B)的制备
由乙酸乙酯和2，2-二氟乙酸乙酯制备2，2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠(式V-B)。
在氮气氛下将乙酸乙酯(176.2g，2.0mol)放入烧瓶，并冷却至10℃至20℃。将乙醇钠(71.4g，1.05mol)逐份添加至烧瓶中，同时进行搅拌。该添加是放热的。在氮气氛下投入2，2-二氟乙酸乙酯(124.1g，1.0mol)。升温至60℃至65℃，并在该温度下保持2小时。GC分析显示转化率＞98.0％。
实施例2.2，2-二氟乙酰乙酸乙酯(式VI-B)的制备
方法-A(使用二氧化碳气体)：
将含有2，2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠(式V-B)的反应混合物冷却至低于15℃。向该冷却的反应混合物中添加水(371g)。引入二氧化碳气体以在原位产生碳酸。使二氧化碳的压力保持在约1kg/cm21小时至2小时。然后释放压力，并滤去沉淀的固体(碳酸氢钠和少量碳酸钠)。将固体氯化钠添加至滤液中以提供饱和水溶液。将两相分离。用乙酸乙酯萃取水相。蒸发合并的有机相，以提供式VI-B的粗制产物(137.9g，产率＝83％)。然后通过分馏来纯化该粗制产物，以得到纯产物(127.9g，Y＝77％)。
方法-B(使用固体二氧化碳)：
将水(371g)添加至2，2-二氟乙酰乙酸乙酯的烯醇钠(式V-B)的反应混合物中。添加干冰(固体二氧化碳，130g)，同时缓慢搅拌。加完后，将反应器密封，然后通过在反应器夹套(reactor jacket)中运转(running)水来缓慢升温。使温度保持在约20℃下2小时至3小时。释放二氧化碳气体，并滤去沉淀的碳酸氢钠。该后处理方法与方法A所描述的相同。或者，粗制产物(式VI-B)可直接用于下一步而无需分馏。粗制产物的产率为141g(84.9％)。
实施例3.2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(式VII-B)的制备
将乙酸酐(3.6摩尔)加热至100℃至105℃，向其中逐滴添加粗制二氟乙酰乙酸乙酯(约0.96摩尔)和原甲酸三乙酯(1.8摩尔)的混合物。使反应混合物保持在100℃至105℃下6小时。将反应混合物冷却至60℃至70℃，然后在真空下浓缩以除去过量的乙酸酐、原甲酸三乙酯和所生成的乙酸乙酯。得到浅褐色液体。
实施例4.3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(式I-B)的制备
将碳酸钾(237g，1.72摩尔)和40％甲基肼水溶液(565g，4.91摩尔)溶解于水(2134g)中，以得到溶液。使该溶液与甲苯(2292g)混合，并冷却至-10℃至-5℃。将式VII-B的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1146g，4.91mol)溶解于甲苯(1146g)中，然后向其中逐滴添加两相甲基肼溶液，同时在相同的温度范围内保持有效的搅拌。在添加式VII-B后1小时至2小时内反应完成。(GC分析显示式VII-B的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的含量＜0.2％)。在真空下浓缩反应混合物。将甲苯(757g)和石油醚(b.p.60℃至90℃)(3028g)添加至残余固体中。加热混合物至50℃至55℃以得到溶液。将溶液缓慢地冷却至10℃至15℃。产物作为淡黄色晶体沉淀出来(855g，产率83.8％)。其具有99.90％的高纯度，只有0.05％的式VIII-B区域异构体。

Claims (17)

1.用于产生式VI化合物的方法，
其包括：
将二氧化碳添加至水中的式V化合物以在原位产生碳酸，从而酸化所述式V化合物，以提供所述式VI化合物
其中：
M是钠、钾或锂；
R1是C1-C6烷基；并且
R2是CF2H、CFH2、CF3、CCl2H、CClH2或CCl3。
2.权利要求1所述的方法，其还包括使所述式VI化合物与原甲酸三烷基酯相偶联，以提供式VII化合物
其中R4是C1-C6烷基。
3.权利要求2所述的方法，其还包括使所述式VII化合物与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼反应，以提供式I化合物
4.权利要求3所述的方法，其中通过使式III的卤代烷基乙酸酯与式IV的乙酸烷基酯反应来制备所述式V化合物，以提供式V的烯醇式盐
其中：
R是C1-C6烷基；并且R3是甲基或乙基。
5.权利要求1所述的方法，其中将所述二氧化碳作为气态二氧化碳或固体二氧化碳(干冰)添加至水中，从而在原位产生碳酸。
6.权利要求3所述的方法，其中通过从溶剂混合物中沉淀而在原位纯化所述式I化合物。
7.权利要求5所述的方法，其中所述溶剂混合物选自：甲苯/石油醚、甲苯/己烷、甲苯/戊烷、甲苯/庚烷、甲苯/环己烷、甲苯/乙酸乙酯、甲苯/乙酸异丙酯以及甲苯/乙酸丁酯。
8.权利要求7所述的方法，其中二氧化碳的压力为约0.1kg/cm2至约5kg/cm2。
9.权利要求3所述的方法，其中式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应在弱碱的存在下进行。
10.权利要求9所述的方法，其中所述弱碱选自：碳酸盐或碳酸氢盐或者其组合。
11.权利要求10所述的方法，其中所述碳酸盐为Na2CO3、K2CO3，Li2CO3、CaCO3或MgCO3或者任意前述物质的组合。
12.权利要求10所述的方法，所述碳酸氢盐为NaHCO3、KHCO3或LiHCO3或者任意前述物质的组合。
13.权利要求9所述的方法，其中式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应在由水和与水不混溶的有机溶剂组成的两相溶液中进行。
14.权利要求13所述的方法，其中所述与水不混溶的有机溶剂是甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚(MTBE)或者任意前述物质的组合。
15.权利要求9所述的方法，其中式VII与甲基肼水合物(H3CNHNH2·H2O)或甲基肼的反应在约-10℃至约10℃的温度下进行。
16.权利要求3所述的方法，其中R1是乙基，R2是CF2H或CF3，R3是乙基，M是钠，并且R4是乙基。
17.权利要求4所述的方法，其中R是乙基或甲基，R2是CF2H或CF3，R3是乙基，M是钠，并且R4是乙基。
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