CN103635461B - 吡唑化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法包括使通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯与通式(4)所示的肼类在碱的存在下进行反应。(式(1)中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示烷基。)(式(4)中，R5表示烷基或芳基。)(式(5)中，R1、R4、R5与前述同义。)通过该制造方法，能够以高产率/高选择率制造着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及作为医药/农药中间体有用的吡唑化合物的制造方法。
背景技术
作为1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯的制造方法，已知有利用以烷氧基为离去基团的2-烷氧基亚甲基酰基乙酸酯与肼类的反应的多种方法(例如，专利文献1、2、3)，专利文献3中记载了由2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的异构体混合物。
另一方面，也提出了以氨基为离去基团的反应，专利文献4公开了2-全卤代酰基-3-氨基丙烯酸衍生物与肼类反应而得到3-全卤代-取代吡唑类。另外，专利文献5公开了由2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯和甲基肼得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯与其异构体(5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)的比例为89.2:10.8的混合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2000-128763号公报
专利文献2：日本特开2000-212166号公报
专利文献3：国际公开第06/090778号小册子
专利文献4：日本特表2005-511782号公报
专利文献5：日本特表2007-509850号公报
发明内容
发明要解决的问题
按照专利文献5的方法制造3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，结果得到的产物确认到着色。着色的原因物质不明确，由于3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯及其异构体即5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯为无色的固体，因此怀疑存在某种不明物质。吡唑化合物是具有作为医药中间体的用途的化合物，尽管仅少量地含有不明物质，也不优选。
因此，本发明的课题是制造着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
用于解决问题的方案
本发明人等发现，按照专利文献5的方法制造3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯时，在甲苯中将2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯添加到甲基肼中时，通过使碱存在能够明显降低产物的着色，从而完成了本发明。2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯等酯尽管具有与碱性水溶液接触时容易水解的性质，但是在本发明的反应条件下不会发生水解，能够以高产率得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
此处，可以考虑以二烷基氨基丙烯酸酯作为起始原料来合成2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。此时，如下述方案所示那样，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制造通过酰基化反应和环化反应这两个阶段进行。
第一工序(酰基化工序)的酰基化反应中，往往为了抑制1,3,5-苯三酸酯的生成而加入三乙胺等有机碱，但三乙胺等碱与由酰基化反应副产的酸之间形成有机碱·卤化氢盐(以下有时称为“盐”)。
本发明人等针对盐对环化反应造成的影响进行了研究，结果发现，盐存在时，异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)的生成增加，以及，通过水清洗、干燥等纯化手段从酰基化工序中得到的反应液中去除盐，从而能够减少异构体的比率。然而，这些纯化手段同时降低酰基化反应产物的产率，作为其结果，会使目标产物的产率也降低。但是，发现通过不从酰基化工序中得到的反应液中去除盐而在该反应液中添加氢氧化钾等无机碱来进行第二工序(环化工序)的环化反应，能以高效率得到异构体的含量少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
即，本发明如下所示。
[发明1]
一种通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括使通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯与通式(4)所示的肼类在碱的存在下进行反应的反应工序。
(式中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示烷基。)
(式中，R5表示烷基或芳基。)
(式中，R1、R4、R5与前述同义。)
[发明2]
根据发明1的吡唑化合物的制造方法，其中，碱为无机碱。
[发明3]
根据发明2的吡唑化合物的制造方法，其中，碱为碱金属氢氧化物。
[发明4]
根据发明1～3中任一项的吡唑化合物的制造方法，其中，R1为碳数1～10的卤代烷基。
[发明5]
根据发明4的吡唑化合物的制造方法，其中，R1为碳数1～4的氟烷基。
[发明6]
根据发明5的吡唑化合物的制造方法，其中，R1为三氟甲基或二氟甲基。
[发明7]
根据发明4的吡唑化合物的制造方法，其中，R1为碳数1～4的氯烷基。
[发明8]
根据发明7的吡唑化合物的制造方法，其中，R1为二氯甲基。
[发明9]
根据发明1～8中任一项的吡唑化合物的制造方法，其中，前述反应工序包括下述两个工序(子步骤)。
第一工序：使通式(2)所示的羧酸酰卤与通式(3)所示的二烷基氨基丙烯酸酯在有机碱的存在下进行反应，得到包含通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的反应器内容物的工序。
(式中，R1与前述通式(1)同义。)
(式中，R2、R3和R4与前述通式(1)同义。)
第二工序：将第一工序中得到的反应器内容物、无机碱和通式(4)所示的取代肼混合，合成通式(5)所示的吡唑化合物的工序。
[发明10]
根据发明9的吡唑化合物的制造方法，其中，第二工序将包含第一工序中得到的反应器内容物和碱的组合物、与包含取代肼的组合物混合，合成通式(5)所示的吡唑化合物。
[发明11]
根据发明9或10的吡唑化合物的制造方法，其中，第一工序中使用的有机碱为叔胺，而且第二工序中使用的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
[发明12]
根据发明9～11中任一项的吡唑化合物的制造方法，其中，通式(2)所示的羧酸酰卤为二氟乙酰氟。
根据本发明的方法，能够以高产率且选择率良好地制造着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。另外，根据本发明的方法，获得了产物中的异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)含量明显低的效果。尤其，在本发明的制造方法的优选的实施方式中，以二烷基氨基丙烯酸酯作为起始原料，在有机碱的存在下进行酰基化反应，不从得到的反应器内容物中去除盐而在该反应器内容物中添加无机碱来进行环化反应，从而能够效率良好地制造异构体的含量少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
需要说明的是，本说明书中，为了将1,3-位具有取代基的吡唑化合物和与之相对应的1,5-位具有取代基的吡唑化合物区分开，有时将1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯等称为1,3-异构体，同样地，将1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯等称为1,5-异构体，但这些表达方式并不意味着特定的吡唑化合物。另外，本说明书中，烷基是指包括直链状、支链状和环状的烷基。提及烷基或芳基时，各自也可以具有取代基。
＜2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的合成(酰基化反应)＞
通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯可以通过使通式(2)所示的羧酸酰卤与通式(3)所示的二烷基氨基丙烯酸酯进行反应(酰基化反应)来合成。
通式(1)～(3)中的R1、R2、R3、R4分别独立地表示烷基。此处，作为烷基，优选碳数1～10的烷基、更优选碳数1～4的烷基。各氢原子也可以被卤素原子取代。作为卤素，可列举出氟、氯、溴、碘，优选氟或氯。作为烷基，具体而言，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基、环戊基、以及它们的任意氢原子被卤素原子取代而成的基团。
作为R1，优选碳数1～4的卤代烷基、更优选碳数1～4的氟烷基、氯烷基或氯氟烷基。具体而言，可列举出三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、五氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、五氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1,2,2-四氯乙基、氯二氟甲基、二氯氟甲基等。在它们当中，进一步优选三氟甲基、二氟甲基、二氯甲基等。
R2、R3作为离去基团-NR2R3发挥功能，因此没有特别限定，可以是非卤素取代的基团，在前述烷基当中，优选甲基或乙基，特别优选R2、R3均为甲基。
R4应当根据使用吡唑化合物作为反应试剂的反应目的来选择，使生成的吡唑化合物中的R4脱保护而衍生成羧酸时，作为离去基团发挥功能，因此没有特别限定，在前述烷基当中，优选乙基或异丙基等。
通式(2)中的X表示卤素原子，卤素为氟、氯、溴或碘。作为羧酸酰卤的制法，采用公知方法即可，例如，可列举出利用亚硫酰氯等氯化剂使对应的羧酸氯化的方法、或者将卤代烃氧化制成羧酸酰氯的方法、使1-烷氧基-1,1,2,2-四氟乙烷在催化剂的存在下热分解来制造二氟乙酰氟的方法(日本特开平8-20560公报)等。
酰基化反应在非水溶性溶剂中进行。作为该溶剂，可列举出脂肪族或芳香族的烃。例如可例示出石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷、以及被卤代的烃、例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷等。优选使用甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷或环己烷，更优选甲苯或二甲苯。这些溶剂可以混合使用。
酰基化反应通常在碱的存在下进行。通过碱的添加，可以捕获生成的HF、HCl等卤化氢，防止1,3,5-苯三酸酯的副产。碱可列举出叔胺(三级胺)、吡啶或吡啶衍生物(有时统称为“吡啶类”)等。作为吡啶或吡啶衍生物等碱，可列举出吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶或4-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基-吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、3-乙基-4-甲基吡啶、2,4,6-三甲吡啶(collidine)、2-正丙基吡啶或4-正丙基吡啶、2,6-二甲基吡啶(卢剔啶，lutidine)、4-二甲基氨基吡啶、喹啉或喹哪啶(quinaldine)等，优选吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、2,4,6-三甲吡啶、喹啉或喹哪啶等。在它们当中，更优选吡啶。作为叔胺，可列举出三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺、三异丁胺、三仲丁胺、三叔丁胺、三正戊胺、三异戊胺、三仲戊胺、三叔戊胺等对称叔胺；N-甲基二正丁基胺、N-甲基二异丁基胺、N-甲基二叔丁基胺、N,N-二异丙基丁基胺、N,N-二甲基-正辛基胺、N,N-二甲基壬基胺、N,N-二甲基癸基胺、N,N-二甲基十一烷基胺、N,N-二甲基十二烷基胺、N-甲基二己基胺等非对称叔胺等。从沸点、水溶性、易取得性的观点出发，优选对称胺，更优选三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、三正丁胺，进一步优选三乙胺。作为用于该制造的碱，特别优选吡啶或三乙胺。
酰基化反应在温度-20℃～+50℃下进行、优选在-10℃～+45℃下进行、进一步优选在0～40℃下进行。反应压力对反应不造成影响，因此没有特别限制，可以在0.1～10MPa左右的加压下进行，通常在大气压～1MPa左右下进行即可。反应时间取决于反应温度、反应试剂的比率，通常为10分钟～10小时左右，一边追踪反应一边以底物的减少或消失作为基准来确定。
酰基化反应中，相对于1摩尔羧酸酰卤，将二烷基氨基丙烯酸酯设为0.5摩尔～3摩尔、优选设为0.5摩尔～1.5摩尔、更优选设为0.9摩尔～1.1摩尔。碱通常相对于1摩尔羧酸酰卤为等摩尔量左右即可，为0.5～5摩尔、优选0.8～2摩尔、更优选0.9～1.5摩尔。
酰基化反应可以通过将二烷基氨基丙烯酸酯和碱溶解于溶剂，一边保持反应温度上限以下的温度一边向其中吹入羧酸酰卤来进行，也可以设为洗气器形式。碱也可以伴随反应的经过连续地或逐次地添加。
由此得到的包含2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的反应器内容物(反应液)为了在后续工序的环化反应中使用，可以不进行进一步纯化地使用，或者将残留的溶剂、碱蒸馏去除(例如通过闪蒸将溶剂蒸馏去除)后使用。为了抑制1,3,5-苯三酸酯的生成而使用吡啶类、三烷基胺等有机碱时，由酰基化反应生成的卤化氢与有机碱形成盐。也可以将含有该盐的反应器内容物直接供给于后续工序的环化反应，但有时会促进不优选的异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)的副产。理想的是通过水洗去除该盐，但是2-酰基-3-氨基丙烯酸酯在水中的溶解性高，因此有时利用水清洗的回收率降低。
＜吡唑化合物的合成(环化反应)＞
通过使上述通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯与通式(4)所示的肼类在碱的存在下进行反应(环化反应)，能够制造通式(5)所示的吡唑化合物。
通式(1)和通式(5)中的R1、R2、R3、R4与前述意义同义，故不再重复说明。
通式(4)和通式(5)中的R5表示烷基或芳基，它们也可以具有取代基。优选的是，R5为碳数1～10的直链状、支链状或环状的烷基或者烷氧基烷基或芳基，烷基和烷氧基的任意数量的氢原子也可以被卤素原子取代，烷氧基的氧原子也可以被硫原子取代。卤素为氟、氯或溴。具体而言，可列举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环戊基、环己基或苯基，优选甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基、更优选甲基。
关于通式(4)所示的肼类，具体而言，优选甲基肼、乙基肼等取代肼。肼类可以是无水的肼类，但水溶液的肼类容易取得且容易处理，是优选的。
环化反应在碱的存在下进行。作为碱，为水溶性的无机碱。作为无机碱，更优选碱土金属或碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，特别优选碱金属的氢氧化物。作为碱，具体而言，可列举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠等。在它们当中，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，更优选氢氧化钠或氢氧化钾。氢氧化钾对水性溶剂的溶解度高且在反应、纯化等中的操作性优异，故而更加优选。所使用的碱并不特别要求高纯度品，通常的工业用化学品、试剂等通用级的碱是经济而优选的。
环化反应中的碱的添加量相对于1摩尔2-酰基-3-氨基丙烯酸酯，通常为0.05～2摩尔、优选为0.2～0.6摩尔、更优选为0.3～0.5摩尔。添加量少于0.05摩尔时，脱色效果低，多于2摩尔时，原料或产物水解，有时目标产物的产量降低。
作为本发明的优选的实施方式，可列举出：使用有机碱进行酰基化反应，不从反应器内容物中去除盐而在该反应器内容物中添加无机碱来进行环化反应。通常，环化反应的反应体系内存在盐时，异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)的生成增加，但本发明的优选的实施方式中，不从反应体系内去除盐而添加无机碱来进行环化反应，从而能够将异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)的产量抑制得低。在该优选的实施方式中，优选的是，酰基化反应中使用叔胺作为有机碱，环化反应中使用氢氧化钾或氢氧化钠作为无机碱。另外，相对于1摩尔2-酰基-3-氨基丙烯酸酯，可以将环化反应中的无机碱的添加量设为1.1～3摩尔、优选设为1.2～2摩尔、更优选设为1.3～1.5摩尔。添加量少于1.1摩尔时，1,5-异构体的抑制效果低，多于3摩尔时，原料或产物水解，有时目标产物的产量降低。另外，通式(2)所示的羧酸酰卤优选为二氟乙酰氟。
环化反应优选在溶剂的存在下进行。作为溶剂，可列举出水或脂肪族、脂环式或芳香族的烃，例如石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或萘烷等；被卤代的烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷等；醚类，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、苯甲醚等；醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、环己醇等；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮等；腈类，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈、或者苄腈等；酰胺类，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等；亚砜类，例如二甲基亚砜等；或者砜类，例如环丁砜等。优选烃和卤代烃，更优选芳香族烃。具体而言，优选甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷或环己烷，更优选甲苯或二甲苯。另外，优选使用与前阶段的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的合成相同的溶剂。将前阶段的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的合成中的反应产物不经分离或纯化地供给于吡唑环化反应时，特别优选选择相同溶剂。溶剂可以组合使用两种以上。
环化反应优选在低温度下进行，在实用上在-78℃～+30℃下进行，优选-30℃～+20℃。低温则选择率高，但从溶剂凝固或粘度上升所致的操作困难、冷却成本的上升、以及反应速度的降低等观点出发，低于-78℃的低温是不优选的。另外，超过+30℃时，发生副反应，观察到选择率降低，故不优选。反应压力在通常的压力范围内对反应不造成影响，因此为任意，但是也可以加压或减压，通常不实施刻意的加压或减压而在大气压下进行即可。作为强还原剂的肼类与空气接触在安全上不优选，因此优选在氮气、氩气气氛下进行。反应时间根据温度等条件而不同，为10分钟～10小时。
环化反应中，对将反应所涉及的底物和辅助原料导入到反应体系中的顺序没有限定。碱以包含肼类和溶剂的组合物的形式处理是容易的，使该组合物与包含2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的组合物接触的步骤是优选的，当然，只要是按照该趣旨的方法就能够达成本发明的目的。具体而言，优选的是，向投入到反应器的任一种组合物中缓慢地通过例如滴加或者利用计量泵的注入等方法导入另一种组合物。在上述优选的实施方式中，将由酰基化反应得到的反应器内容物、无机碱和取代肼混合即可，优选将包含由酰基化反应得到的反应器内容物和碱的组合物、与包含取代肼的组合物混合。优选的是，一边观察反应器内容物的温度的上升、成分的变化等经过，一边在不超过前述反应温度的上限的范围内缓慢进行添加。另外，优选对反应器内容物进行搅拌。
吡唑化合物的纯化可以按照通常的纯化方法进行。
例如，可以用水清洗反应器内容物，通过蒸馏从有机相中去除溶剂。反应器内容物的成分根据酰基化工序与环化工序之间的纯化方法、或酰基化工序、环化工序中是否使用溶剂等而不同，将反应器内容物分离为有机层和水层这两层时，有机层中包含吡唑化合物，此外有时包含酰基化工序中使用的有机碱和有机溶剂(仅限于使用了的情况)等。另一方面，水层中包含脱离出的二甲胺等仲胺，此外有时包含氟化钾等无机氟化物、无机氢氧化物、肼类等。可以对有机层进行闪蒸从而取得吡唑化合物，蒸馏去除的包含碱的溶剂可以再次用于酰基化工序。另外，也可以在用水清洗有机层而去除有机碱之后蒸馏去除溶剂从而取得吡唑化合物。利用这些方法纯化得到的吡唑化合物还可以进一步通过加热或减压使其干燥。
1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯中所含的异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)可以通过使用溶剂进行结晶(析晶)来去除。也可以预先使1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯及其异构体水解而转化为1,3-二取代吡唑-4-羧酸，然后进行重结晶。另外，也可以使用吸附柱等进一步进行纯化。
另外，对于通过本发明的方法合成的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯，利用非极性溶剂的清洗是有效的，通过该清洗来代替重结晶处理，也能够制成99.9%以上的高纯度。作为非极性溶剂，没有特别限定，可列举出环己烷、戊烷、己烷、庚烷等烃。清洗的温度优选为0～25℃。不足0℃时，杂质去除效率低，在高于25℃的温度下，1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯溶解，有时回收率降低。清洗方法可例示出搅拌清洗、浇洒清洗(washingbypouring)、或者它们的组合，优选在搅拌清洗后进行过滤并浇洒清洗。
包含1,5-异构体的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯可以通过溶解于有机溶剂并与盐酸接触来去除极性物质或特定的杂质。作为有机溶剂，优选水溶性低的有机溶剂，可例示出苯、甲苯、二甲苯、乙苯、二异丙基醚、二氯甲烷、氯仿。优选甲苯、二甲苯。关于处理溶液的制备，将吡唑化合物与这些溶剂混合即可。另外，环化反应后的反应器内容物中包含有机溶剂时，优选保持该状态、或者进行水洗去除仲胺等。接触温度为0～80℃，但不进行加热或冷却等而在常温下进行即可。对处理溶液/盐酸的容量比没有特别限定，但优选9/1～1/1，盐酸的量多于该范围时，空间产率降低，小于该范围时，处理需要时间、或者得不到充分的处理效率，故不优选。处理时间取决于极性物质等的含量、盐酸浓度、处理溶液/盐酸的容量比、混合状态，通常为30分钟～3小时。接触方法可以应用通常的搅拌槽、静态混合器、泵循环等任意方法，利用搅拌槽混合后进行静置、分离的方法是简便的。处理后的有机液与盐酸分离后，蒸馏去除溶剂，即可回收吡唑。
实施例
以下列举实施例来说明本发明，但本发明不限定于这些实施方式。反应液中的有机物的分析利用气相色谱仪(FID检测器)来进行，用面积%表示组成。反应液中的2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(DFAAE)含量由水洗后蒸馏去除甲苯而得到的固体的质量求出。
[比较例1]
在具备滴液漏斗和温度计且用氮气气球密封了的500ml三口烧瓶中加入9.0g水、100ml甲苯、6.0g(0.13摩尔)单甲基肼，一边搅拌一边在设定为-15℃的低温恒温槽中冷却到-10℃以下。将22.6质量%2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(DFAAE)的甲苯溶液110g用滴液漏斗以内部温度不超过-10℃的方式一边调节速度一边滴加。滴加结束后在-12℃下继续反应1小时后，升温至0℃，添加100ml水。用分液漏斗回收有机层，用100ml水进行水洗，得到甲苯溶液(193g)。
用气相色谱仪分析的结果是，3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(目标化合物，1,3-异构体)：9.70面积%，5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1,5-异构体)：0.7面积%，除甲苯之外的其它化合物为0.03面积%，目标化合物:1,5-异构体的比例为93.3:6.7。取100ml的上述溶液至比色管，通过目视与色度(Hazen)标准溶液比较，结果为500。另外，与JIS色样进行比较，结果红色度强的向日葵色是最接近的。
[实施例1]
除了添加将NaOH(1.8g)溶于9.0g水而成的水溶液来代替9.0g水之外，进行与比较例1同样的实验，得到甲苯溶液(191g)。
用气相色谱仪对由实验得到的甲苯溶液进行分析，结果为，目标化合物：9.58面积%，1,5-异构体：0.02面积%，除甲苯之外的其它化合物为0.01面积%，目标化合物:1,5-异构体的比例为99.8:0.2。取100ml的上述溶液至比色管，通过目视与色度(Hazen)标准溶液比较，结果为300。另外，与JIS色样进行比较，结果红色度弱于比较例1的亮黄色(Kariyasu-iro)是最接近的。
另外，将由实验得到的甲苯溶液用旋转蒸发器浓缩后，加入25g己烷，保持在5℃用磁力搅拌器搅拌1小时。过滤后，用己烷浇洒清洗，将滤饼真空干燥，得到17.7g的白色晶体。将该晶体溶解于丙酮，用气相色谱仪进行分析，结果包含99.9面积%的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
[制备例(色度标准溶液)]
将关东化学公司制造的色度标准溶液(Colorstandardsolution，1000度)用蒸馏水稀释，制备表1所示的比较例1和实施例1中使用的色度标准溶液。例如，实施例1中使用的300度的标准溶液是将1000度的原液30ml投入到容量瓶并用蒸馏水稀释至100ml而得到的，其它也同样。
将比较例1和实施例1的结果示于表1。
[表1]
1，3-异构体：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1，5-异构体：5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
如表1所示，通过使2-酰基-3-氨基丙烯酸酯与肼类在碱的存在下进行反应，效率良好地得到了着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。
[合成例1]
2-(二氟乙酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(DFAAE)的合成
在具备吹入管、温度计、干冰冷凝管且氮气密封了的2000ml三口烧瓶中投入143g3-N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯(DMAE)、570g甲苯、111g三乙胺(以下，Et3N)，一边搅拌一边在水浴中冷却到20℃。向其中将111g二氟乙酰氟(纯度95%)以1g/分钟的速度从吹入管导入到反应器中。导入后，将反应液的温度设为30℃，继续搅拌1小时，结束反应。
反应后的内容物(反应液)为927g。对反应液进行气相色谱分析，结果为，DFAAE：8.22面积%，Et3N和Et3N·氟化氢盐(Et3N·nHF盐)的总和：10.48面积%(Et3N·nHF盐的峰在图中占约1面积%。)，DMAE：0.082面积%，甲苯：80.62面积%。
[比较例2]
在具备滴液漏斗、温度计且用氮气气球密封了的500ml三口烧瓶中投入9.0g水、100ml甲苯、6.0g(0.13摩尔)单甲基肼，一边搅拌一边在-15℃的低温恒温槽中冷却至-10℃以下。向其中将合成例1中得到的溶液(反应液)102g(DFAAE：0.11摩尔)从滴液漏斗以内部温度不超过-10℃的方式缓慢滴加。滴加结束后在-12℃下继续搅拌1小时后，升温至0℃，添加100ml水。用分液漏斗回收有机层，用100ml水进行水洗，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸馏去除溶剂后得到粗吡唑21.0g(粗产率93.6%)。溶解于丙酮进行气相色谱分析，结果总吡唑(是指将3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯合并的吡唑化合物)纯度为99.1面积%，相对于1,3-异构体30.4，1,5-异构体以69.6的比率存在。对于由DMAE合成吡唑，总吡唑产率为92.7%，1,3-异构体产率为28.2%。
[实施例2]
除了投入将氢氧化钾(KOH)8.6g(相对于DFAAE为1.4当量)溶于9.0g水而成的水溶液来代替9.0g水之外，与比较例2进行同样的实验。其结果，得到粗吡唑20.5g(粗产率91.4%)。溶解于丙酮进行气相色谱分析，结果总吡唑纯度为99.3面积%，相对于1,3-异构体98.5，1,5-异构体以1.5的比率存在。对于由DMAE合成吡唑，总吡唑产率为90.7%，1,3-异构体产率为89.4%。
[实施例3]
除了投入将氢氧化钠(NaOH)6.2g(相对于DFAAE为1.4当量)溶于9.0g水而成的水溶液来代替9.0g水之外，与比较例2进行同样的实验。其结果，得到粗吡唑21.5g(粗产率95.8%)。溶解于丙酮进行气相色谱分析，结果总吡唑纯度为72.6面积%，相对于1,3-异构体92.7，1,5-异构体以7.3的比率存在。对于由DMAE合成吡唑，总吡唑产率为69.6%，1,3-异构体产率为64.5%。
[实施例4]
除了投入Et3N(11g)和9.0g水的溶液来代替9.0g水之外，与比较例2进行同样的实验。其结果，得到粗吡唑20.6g(粗产率91.8%)。溶解于丙酮进行气相色谱分析，结果总吡唑纯度为96.3面积%，相对于1,3-异构体59.6，1,5-异构体以40.4的比率存在。对于由DMAE合成吡唑，总吡唑产率为88.4%，1,3-异构体产率为52.7%。
[参考例1]
将合成例1中得到的反应液463g用250g水清洗两次，结果得到DFAAE甲苯溶液384g。对10g的该溶液蒸馏去除溶剂，得到2.45g的DFAAE。此时，根据合成例1的反应中的DFAAE理论产率，水清洗中的回收率为90%。
使用得到的DFAAE甲苯溶液113g(DFAAE：0.12摩尔)而不改变其它底物等的量，进行与比较例2同样的实验，得到粗吡唑21.3g(粗产率87.0%)。溶解于丙酮进行气相色谱分析，结果总吡唑纯度为99.5面积%，相对于1,3-异构体92.5，1,5-异构体以7.5的比率存在。对于由DMAE合成吡唑，总吡唑产率为86.6%，1,3-异构体产率为80.1%。
将比较例2、实施例2～4和参考例1的结果示于表2。
[表2]
如表2所示，在环化反应中使用无机碱比使用有机碱更能效率良好地得到1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯。另外，通过不从由酰基化反应得到的反应液中水洗去除盐而添加无机碱来进行环化反应，能够效率良好地得到1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯，能够抑制1,5-异构体的产量。
[合成例2]
在具备吹入管、温度计、干冰冷凝管且氮气密封了的1000ml三口烧瓶中投入72g3-N,N-二甲基氨基丙烯酸乙酯(DMAE)、285g甲苯、56g三乙胺(以下，Et3N)，一边搅拌一边在水浴中冷却至20℃。向其中将56g二氟乙酰氟(纯度95%)以0.5g/分钟的速度从吹入管导入到反应器中。导入后，将反应液的温度设为30℃，继续搅拌1小时，结束反应。
反应后的内容物(反应液)为463g。将反应液用250g水清洗两次，去除Et3N·nHF盐，得到25.9质量%DFAAE甲苯溶液382g。
在具备滴液漏斗、温度计且用氮气气球密封了的2000ml三口烧瓶中投入36.0g水、6.4g氢氧化钠、400ml甲苯、24.0g(0.52摩尔)单甲基肼，一边搅拌一边在-15℃的低温恒温槽中冷却至-10℃以下。向其中将用水清洗过的DFAAE甲苯溶液375g(DFAAE：0.11摩尔)从滴液漏斗以内部温度不超过-10℃的方式缓慢滴加。滴加结束后在-12℃下继续搅拌1小时，然后升温至0℃，添加400ml水。用分液漏斗回收有机层，用400ml水进行水洗，得到9.7质量%的吡唑甲苯溶液702g。
[盐酸清洗例1～4]
在具备温度计和回流管的三口烧瓶中添加合成例2中合成的吡唑甲苯溶液150g、表3所示的各浓度(35质量%、25质量%、17质量%、10质量%、)的盐酸50g，在室温(25℃)下搅拌1小时。将分液得到的有机层浓缩后，对粗吡唑通过以下所示的分析法和试样制备法进行高效液相色谱(HPLC)分析。
＜HPLC分析法＞
分析仪器：agilentHP-1100LCsystem
流量：1ml/min.
6mM甲磺酸:ACN=6:4，30分钟，梯度至3:7
UV检测器：λ=210nm
色谱柱：CadenzaCD-C18(直径：4.6mm，长度：250mm，粒径：3μm)
温度：35℃
＜试样制备法＞
采集试样，通过氮气吹扫去除溶剂后，测定重量，以2mg/ml的浓度(6mM甲磺酸:ACN=6:4)加入流动相进行均匀溶解，供给于分析。
将盐酸清洗例1～4的结果示于表3。
[表3]
如表3所示，确认到，通过使反应液与盐酸接触进行清洗，能够效率良好地对1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯进行纯化。
如上所述，根据本发明，能够高产率且选择率良好地制造着色少的1,3-二取代吡唑-4-羧酸酯，能够将产物中的异构体(1,5-二取代吡唑-4-羧酸酯)含量抑制得低。
产业上的可利用性
本发明的方法作为医药/农药中间体有用的吡唑衍生物的制造方法是有用的。
Claims (3)
1.一种通式(5)所示的吡唑化合物的制造方法，包括下述两个反应工序：
第一反应工序：使二氟乙酰氟与通式(3)所示的二烷基氨基丙烯酸酯在有机碱的存在下进行反应，得到包含通式(1)所示的2-酰基-3-氨基丙烯酸酯的反应溶液的工序，和
第二反应工序：第一反应工序之后，不从反应溶液中去除有机碱·卤化氢盐，向第一反应工序中得到的反应溶液中直接添加通式(4)所示的取代肼和无机碱来合成通式(5)所示的吡唑化合物的工序，
式(1)中，R1、R2、R3和R4分别独立地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环己基、环戊基、以及它们的任意氢原子被卤素原子取代而成的基团，
式(3)中，R2、R3和R4与所述通式(1)同义，
式(4)中，R5表示烷基或芳基，
式(5)中，R1、R4、R5与前述同义，
其中第一反应工序中使用的有机碱为叔胺；
其中第二反应工序中使用的无机碱为氢氧化钾；和
其中第二反应工序中使用的无机碱的量相对于1摩尔2-酰基-3-氨基丙烯酸酯为1.1～3摩尔。
2.根据权利要求1所述的吡唑化合物的制造方法，其中第一反应工序中作为有机碱使用的叔胺是吡啶或三乙胺。
3.根据权利要求1或2所述的吡唑化合物的制造方法，其中，第二反应工序包含将第一反应工序中得到的反应溶液与包含取代肼和无机碱的组合物混合。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1604889A (zh) * | 2001-12-17 | 2005-04-06 | 拜尔化学品股份公司 | 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法 |
| WO2006090778A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Sagami Chemical Research Center | １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 |
| WO2009029384A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
| WO2009106230A2 (de) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Bayer Cropscience Aktengesellschaft | Verfahren zur regioselektiven synthese von 1-alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäur e-derivaten |
| JP2012056906A (ja) * | 2010-09-10 | 2012-03-22 | Central Glass Co Ltd | ピラゾール化合物の製造方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0820560A (ja) | 1994-07-07 | 1996-01-23 | Shin Etsu Chem Co Ltd | エステル化合物の製造方法 |
| JP2000128763A (ja) | 1998-10-28 | 2000-05-09 | Kose Corp | 抗菌剤組成物及びこれを含有する皮膚外用剤 |
| JP2000212166A (ja) | 1999-01-26 | 2000-08-02 | Mitsui Chemicals Inc | １，３―ジアルキルピラゾ―ル―４―カルボン酸エステルの製造法 |
| DE10349500A1 (de) | 2003-10-23 | 2005-06-02 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| KR20110007258A (ko) | 2006-03-22 | 2011-01-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 11-베타-ｈｓｄ-1로서의 피라졸 |
| BRPI0720410A2 (pt) * | 2006-12-21 | 2013-12-31 | Basf Se | Processos para a preparação de composto, para a preparação de amidas, e, compostos. |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1604889A (zh) * | 2001-12-17 | 2005-04-06 | 拜尔化学品股份公司 | 2－卤代酰基－3－氨基－丙烯酸－衍生物的制备方法 |
| WO2006090778A1 (ja) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Sagami Chemical Research Center | １－置換－３－フルオロアルキルピラゾール－４－カルボン酸エステルの製造方法 |
| WO2009029384A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
| WO2009106230A2 (de) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Bayer Cropscience Aktengesellschaft | Verfahren zur regioselektiven synthese von 1-alkyl-3-haloalkyl-pyrazol-4-carbonsäur e-derivaten |
| JP2012056906A (ja) * | 2010-09-10 | 2012-03-22 | Central Glass Co Ltd | ピラゾール化合物の製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis, characterization and antibacterial activity of 2-[1-(5-chloro-2-methoxy-phenyl)-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl]-5-(substituted-phenyl)-[1,3,4]oxadiazoles;Neithnadka Premsai Rai et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20091111;第44卷;4522-4527 * |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160120 Termination date: 20190618 |