CN113382984A - N-苯基吡唑-1-甲酰胺的制备方法 - Google Patents
N-苯基吡唑-1-甲酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113382984A CN113382984A CN201980091158.5A CN201980091158A CN113382984A CN 113382984 A CN113382984 A CN 113382984A CN 201980091158 A CN201980091158 A CN 201980091158A CN 113382984 A CN113382984 A CN 113382984A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reactor
- reaction
- reaction zone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- UQMSSNPGHUMLNM-UHFFFAOYSA-N n-phenylpyrazole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=NN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 UQMSSNPGHUMLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 297
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 268
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 81
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims abstract description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 164
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 128
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 67
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 54
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- -1 carboxylic acid compound Chemical class 0.000 claims description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 11
- PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N chlorantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl PSOVNZZNOMJUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N cyantraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl DVBUIBGJRQBEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- KNDVJPKNBVIKML-UHFFFAOYSA-N tetraniliprole Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(CN2N=C(N=N2)C(F)(F)F)=NN1C1=NC=CC=C1Cl KNDVJPKNBVIKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 3
- KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-5-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(C)NN1C1=CC=CC=C1 KJTRXVXWSSPHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 71
- 239000002585 base Substances 0.000 description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 11
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3-chloropyridin-2-yl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NN1C1=NC=CC=C1Cl FORBXGROTPOMEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- WOBVZGBINMTNKL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chloro-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1N WOBVZGBINMTNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- AIIOWKKNDOPLNJ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-amine Chemical class C1=CC=C2ONC(=N)CC2=C1 AIIOWKKNDOPLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMYNLVLGHHZNIY-UHFFFAOYSA-N O=C(Nc1ccccn1)n1cccn1 Chemical class O=C(Nc1ccccn1)n1cccn1 NMYNLVLGHHZNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWTUCBUSLAMGU-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(=O)O)C=CN1C1=CC=CC=N1 BKWTUCBUSLAMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUOWRLMTJHKTC-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazol-1-ium formate Chemical compound [O-]C=O.[NH2+]1C=CC=N1 BLUOWRLMTJHKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-M 1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=1C=CNN=1 LSJVQKDTVCDSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCPQZOXOQZEGV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-cyano-n,3-dimethylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC(C#N)=CC(C)=C1N UOCPQZOXOQZEGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylpyridine Chemical compound C1=CC=NN1C1=CC=CC=N1 XXTPHXNBKRVYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005886 Chlorantraniliprole Substances 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 239000005889 Cyantraniliprole Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- YVKOGZPYYZLUDJ-UHFFFAOYSA-N dibromamine Chemical compound BrNBr YVKOGZPYYZLUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMODMOZAUKBGGM-UHFFFAOYSA-N dichloro-ethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound CCOP(Cl)(Cl)=S SMODMOZAUKBGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- USKIBRHJGDPQOS-UHFFFAOYSA-N ethylaluminum(2+) sulfide Chemical compound [S--].CC[Al++] USKIBRHJGDPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- UXGJEINGLVOJME-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloro-1,1,1-trifluoromethanamine Chemical compound FC(F)(F)N(Cl)Cl UXGJEINGLVOJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=S HUUSTUALCPTCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I pentapotassium;hydrogen sulfate;oxido sulfate;sulfuric acid Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.OS(=O)(=O)O[O-].OS(=O)(=O)O[O-] HJKYXKSLRZKNSI-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical class [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000066 reactive distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ZVTQDOIPKNCMAR-UHFFFAOYSA-N sulfanylidene(sulfanylideneboranylsulfanyl)borane Chemical compound S=BSB=S ZVTQDOIPKNCMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备式1的化合物的方法，其通过在连续工艺中将式2和式3的化合物与磺酰氯组合来进行。
Description
技术领域
本公开涉及通过在连续工艺中将羧酸与邻氨基苯甲酰胺偶联来制备N-苯基吡唑-1-甲酰胺或N-吡啶基吡唑-1-甲酰胺的方法。
背景技术
PCT专利公开WO 2003/015518公开了式i的N-酰基邻氨基苯甲酸衍生物作为杀节肢动物剂的应用，
其中A和B独立地为O或S；R1为H；R2为H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基；R3为H或C1-C6烷基；R4为H或C1-C6烷基；R5为H、C1-C6烷基或卤素；R6为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；R7为苯基环、苄基环、5-元或6-元杂芳环、萘基环系，每个环或环系任选地被1-3个取代基取代；且R8为H。
WO 2006/062978公开了一种通过将羧酸与邻氨基苯甲酰胺偶联来制备N-苯基吡唑-1-甲酰胺或N-吡啶基吡唑-1-甲酰胺的方法。还参见WO 2003/016283、WO 2004/011453、WO 2005/077934、WO 2007/144100、WO 2008/072745和WO 2010/069502。
虽然前述参考文献中公开的方法可以提供所需化合物，但仍在寻求持续的改进，特别是在开发在商业规模上提供材料的方法方面。因此，持续需要成本更低、效率更高、更灵活或更易于操作的新方法。
发明内容
本公开涉及一种制备式1的化合物(包括此类化合物的所有立体异构体和N-氧化物，以及此类化合物的盐)的方法：
其中
X为O或S；
Z为CR7或N；
R1为H、CH3、Cl或Br；
R2为H、Br、Cl或CN；
R3为H、C1-C4烷基或C4-C10环烷基烷基；
R4为Cl、Br、OCF2H、OCH2CF3；或任选地被卤素取代的C1-C4烷基；或被Q取代的C1-C4烷基；
R5为F、Cl或Br；
R6为H、F或Cl；
R7为H、F、Cl或Br；和
Q为5-元或6-元芳族杂环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
所述方法包括：
将(1)式2的羧酸化合物、(2)式3的苯胺化合物、以及(3)磺酰氯组合，以形成式1的化合物；其中所述方法包括连续工艺，
其中Z、R4、R5、R6、R7和Q如针对式1的化合物所定义；
其中X、R1、R2和R3如针对式1的化合物所定义。
附图说明
图1示出了说明用于制备式1的化合物的连续工艺的流程图，所述连续工艺包括将式2的化合物、式3的化合物、磺酰氯、任选存在的碱和任选存在的溶剂连续加入反应区中；将包含式1的化合物的所得混合物转移至猝灭区，其中引入反溶剂；且将包含式1的化合物的经猝灭的混合物转移至分离区，其中去除所述反溶剂、所述任选存在的溶剂和所述任选存在的碱。
图2示出了一系列反应器例如反应用CSTR和猝灭用CSTR的示意图，所述反应器适用于通过本公开的连续工艺制备式1的化合物。
图3示出了多个间歇混合罐的示意图，所述间歇混合罐适用于将式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱混合以引入本公开的连续工艺的反应区。
图4示出了加料系统的示意图，所述加料系统适用于将式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱进行粉末混合以引入本公开的连续工艺的反应区。
图5示出了本公开的连续工艺的反应区的示意图，所述反应区包括一系列两个连续搅拌釜反应器(CSTR)，其提供在第一CSTR内的第一反应子区与在第二CSTR内的第二反应子区的组合，在第一反应子区中引入式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱的混合物，且在第一反应子区中引入磺酰氯例如甲磺酰氯(MSC)，在第二反应子区中完成所述混合物与MSC的反应。
图6示出了本公开的连续工艺的反应区的示意图，所述反应区包括活塞流反应器和连续搅拌釜反应器的组合，在活塞流反应器内提供第一反应子区，在其中引入式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱的混合物，且在其中引入磺酰氯例如甲磺酰氯(MSC)，并且在连续搅拌釜反应器内提供第二反应子区，在其中完成混合物与MSC的反应。
图7示出了本公开的连续工艺的反应区的示意图，所述反应区包括一系列两个连续搅拌釜反应器(CSTR)，其提供在第一CSTR内的第一反应子区与在第二CSTR内的第二反应子区的组合，在第一反应子区中引入式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱的混合物，且在第一反应子区中引入甲磺酰氯(MSC)，在第二反应子区中具有额外的甲磺酰氯进料流。
图8示出了可以用于本公开的方法的装置的示意图，所述装置包括与固体浓缩器(例如水力旋流器)组合的连续搅拌釜反应器，该固体浓缩器允许将固体移出到猝灭区并使反应溶液再循环到连续搅拌釜反应器。
具体实施方式
本文所用，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”或其任何其他变体旨在涵盖非排他性的包含。例如，包含一系列要素的组合物、过程、方法、物品或装置不一定仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的或此类组合物、过程、方法、物品或装置所固有的其他要素。此外，除非明确指出相反，否则“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，以下任一项均满足条件A或B：A为真(或存在)且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)且B为真(或存在)；以及A和B都为真(或存在)。
而且，在本发明的要素或部件之前的不定冠词“一”和“一个/一种”旨在在要素或部件的实例(即发生)的数目方面是非限制性的。因此，“一”和“一个/一种”应被理解为包括一个(种)或至少一个(种)，并且要素或部件的单数形式也包括复数，除非该数字显然是指单数。
将化学品组合是指使化学品互相接触。
“碳基基团”是指包括通过单键将该基团连接到化学结构其余部分的碳原子的一价分子部件。碳基基团可以任选地包括饱和、不饱和和芳族基团、链、环和环系以及杂原子。尽管碳基基团的大小不受任何具体限制，但在本公开的上下文中，它们通常包括1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得注意的是选自任选地被1-3个选自C1-C3烷基、卤素和硝基的取代基取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基和苯基的碳基基团。
在本文的叙述中，缩写“Ph”是指苯基。烷基可以为直链或支化的。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基烷基”表示烷基部分上的环烷基取代。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基乙基以及与直链或支化烷基键合的其他环烷基部分。无论是单独使用还是用于复合词诸如“卤代烷基”中，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可以部分或全部被卤素原子取代，这些卤素原子可以相同或不同。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、BrCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
如上所述，Q为5-元或6-元芳族杂环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自“发明内容”中定义的取代基。当Q为5-元或6-元含氮杂环时，除非另有说明，否则它可以通过任何可用的碳或氮环原子连接到式1的其余部分。任选地被一个或多个取代基取代的5-元或6-元芳族杂环的实例包括图表1中示出的环U-2至U-63，其中RV为如“发明内容”中对Q所定义的任何取代基，且r为0至4的整数，受每个U基团上可用位置的数目所限制。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42、U-43、U-49和U-50只有一个可用位置，对于这些U基团，r限于整数0或1，且r为0意味着U基团未被取代且氢存在于由(Rv)r所指示的位置处。
图表1
在各种实施方案中，Q基团包括U-49和U-50。在各种实施方案中，U-49基团包括被叔丁基、环丙基、CF2H、CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3或CF(CF3)2取代的U-49。在各种实施方案中，U-50基团包括被CF2H、CF3、CF2CF3或CF(CF3)2取代的U-50。在一些实施方案中，Q基团为被CF3取代的U-49。
与WO 2006/062978中实施的间歇工艺相比，使用连续工艺生产N-苯基吡唑-1-甲酰胺具有多种优势。连续运行使给定反应器的输出更快，并通过最大限度地减少可能导致难控反应的反应性化学物质的量来帮助提高工艺的安全性。由于杂质形成或处理问题，并非所有工艺都可以连续模式运行，例如，发现本文所述的工艺可以高产率采用连续工艺运行而不会形成新的杂质，这对满足当前全球杀虫剂登记要求具有重要意义。
此外，还发现，特别是当进料到部分转化材料的反应区时，以连续模式运行可能有利于最终产品粒度，这提高了其过滤和产品浓缩的便利性。在典型的间歇工艺中，需要使用高浓度的起始材料来运行，这通常会导致不溶解的原料固体的产生，这将影响最终产品的结晶，从而导致产品的小且难以过滤的颗粒。通过连续进入部分转化材料的反应区，这些固体原料在进入反应区时迅速溶解，基本上消除了它们对结晶的影响。还发现，随着向式1的化合物的转化水平增加，最终产物在反应介质中具有更高的溶解度，这通过降低结晶期间过饱和量也有利于结晶和粒度。
本公开的实施方案可以包括以下实施方案。
实施方案M1.所述方法包括：
(a)将式2的化合物与式3的化合物和磺酰氯组合；和
(b)分离式1的化合物，其中组合步骤(a)在连续工艺中进行。
实施方案M1a.实施方案M1的方法，其中将式2的化合物与式3的化合物和磺酰氯组合可以在碱和/或溶剂的存在下进行。
实施方案M2.实施方案M1的方法，其中在合并步骤(a)中，可以将式2的化合物、式3的化合物和磺酰氯连续加入反应区；并且分离步骤(b)可以包括在形成式1的化合物后从反应区连续去除式1的化合物。
实施方案M2a.实施方案M2的方法，其中也可以将任选存在的溶剂和/或碱连续加入反应区中。
实施方案M3.实施方案M1或实施方案M2的方法，其中可以调节式2的化合物、式3的化合物和磺酰氯的进料速率和式1的化合物的去除速率，以提供两小时或更短的在反应区中的平均停留时间。
实施方案M3a.实施方案M3的方法，其中将任选存在的溶剂和/或碱连续加入反应区并从反应区去除，并且调节速率以提供两小时或更短的在反应区中的平均停留时间。
实施方案M4.实施方案M3或实施方案3a的方法，其中在反应区中的平均停留时间为约15分钟或更短。
实施方案M5.实施方案M1至M4中任一项的方法，其中式1的化合物的至少一部分可以从工艺介质中分离。
实施方案M6.实施方案M1至M5中任一项的方法，其中分离步骤可以包括(b1)猝灭式2、3的化合物与磺酰氯的反应以沉淀式1的化合物，和(b2)从工艺介质过滤式1的化合物。
实施方案M7.实施方案M6的方法，其中可以通过向猝灭区中的反应物流中添加反溶剂诸如水来进行猝灭步骤(b1)。
实施方案M8.实施方案M7的方法，其中添加的水的特征可以在于pH值为中性、酸性或碱性，或者添加的水可以在多个单独的猝灭区中以不同的pH值序贯存在。
实施方案M9.实施方案M1至M8中任一项的方法，进一步包括将式1的化合物干燥。
实施方案M10.实施方案M1至M9中任一项的方法，其中可以在大气压下在惰性气氛中进行组合步骤(a)。
实施方案M11.实施方案M1至M10中任一项的方法，其中反应区可以包括单个反应器容器。
实施方案M12.实施方案M1至M10中任一项的方法，其中反应区包括多个反应子区，每个子区具有独立的平均停留时间和温度。
实施方案M13.实施方案M12的方法，其中反应区包括第一反应器容器和第二反应器容器。
实施方案M14.实施方案M1至M13中任一项的方法，其中反应区包括活塞流反应器、连续搅拌釜反应器或它们的组合。
实施方案M15.实施方案M1至M14中任一项的方法，其中式2的化合物与式3的化合物的摩尔比为约1.2∶1至约1∶1.2。
实施方案M16.实施方案M15的方法，其中式2的化合物与式3的化合物的摩尔比为约1∶1至约1∶1.2。
实施方案M17.实施方案M15的方法，其中式2的化合物与式3的化合物的摩尔比为约1∶1.1。
实施方案M18.实施方案M1至M17中任一项的方法，其中磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为至少约1∶1。
实施方案M19.实施方案M18的方法，其中磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为约1∶1至约2.5∶1。
实施方案M20.实施方案M19的方法，其中磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为约1.1∶1至约1.4∶1。
实施方案M21.实施方案M1至M18中任一项的方法，其中当R2为Br或Cl时，则磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为约1.2∶1。
实施方案M22.实施方案M1至M18中任一项的方法，其中当R2为CN时，则磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为约1.4∶1.
实施方案M23.实施方案M1至M22中任一项的方法，其中磺酰氯具有式4：
R8S(O)2Cl
4
其中R8为碳基基团。
实施方案M24.实施方案M23的方法，其中R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
实施方案M25.实施方案M24的方法，其中R8为C1-C2烷基、CF3、苯基或4-甲基苯基。
实施方案M26.实施方案M25的方法，其中R8为C1-C2烷基、苯基或4-甲基苯基。
实施方案M27.实施方案M26的方法，其中R8为CH3。
实施方案M28.实施方案M1至M27中任一项的方法，其中将式2的羧酸、式3的苯胺和磺酰氯在约-70至约100℃的温度下组合。
实施方案M29.实施方案M28的方法，其中所述温度为约-20至约40℃。
实施方案M30.实施方案M26的方法，其中所述温度为约-10至约30℃。
实施方案M31.实施方案M1至M30中任一项的方法，其中可以将式2的羧酸与式3的苯胺组合以形成混合物，然后将所述混合物与磺酰氯组合。
实施方案M32.实施方案M1至M31中任一项的方法，其中可以将碱与式2和式3的化合物以及磺酰氯组合。
实施方案M33.实施方案M32的方法，其中可以在与磺酰氯组合之前或之后，将碱与所述混合物组合。
实施方案M34.实施方案M33的方法，其中可以将碱与式2和式3的化合物组合以形成混合物，然后与磺酰氯组合。
实施方案M35.实施方案M32至M34中任一项的方法，其中相对于磺酰氯，所述碱的量为至少约2当量。
实施方案M36.实施方案M35的方法，其中相对于磺酰氯，所述碱的量为至少约2.1当量。
实施方案M37.实施方案M36的方法，其中相对于磺酰氯，所述碱的量为约2.1至2.2当量。
实施方案M38.实施方案M32至M37中任一项的方法，其中所述碱选自叔胺，包括任选被取代的吡啶。
实施方案M39.实施方案M38的方法，其中所述碱选自任选被取代的吡啶及其混合物。
实施方案M40.实施方案M39的方法，其中所述碱选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、吡啶和上述物质的混合物。
实施方案M41.实施方案M40的方法，其中所述碱为3-甲基吡啶。
实施方案M42.实施方案M1至M41中任一项的方法，其中可以将溶剂与式2和式3的化合物以及磺酰氯组合。
实施方案M43.实施方案M42的方法，其中将溶剂与式2和式3的化合物组合以形成混合物，然后与磺酰氯组合。
实施方案M44.实施方案M43的方法，其中将碱与式2和式3的化合物以及溶剂组合并加热以形成溶液，然后与磺酰氯组合。
实施方案M45.实施方案M43的方法，其中将所述碱与式2和式3的化合物以及溶剂混合以形成浆料，然后与磺酰氯组合。
实施方案M46.实施方案M42至M45中任一项的方法，其中所述溶剂可以选自腈类(例如乙腈、丙腈)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮类(例如丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮)、卤代烷烃类(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、对二噁烷)、芳烃类(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)、叔胺(例如，三烷基胺、二烷基邻氨基苯甲酰胺、任选被取代的吡啶)及它们的混合物。
实施方案M47.实施方案M46的方法，其中所述溶剂选自叔胺(例如，三烷基胺、二烷基邻氨基苯甲酰胺、任选被取代的吡啶)及它们的混合物。
实施方案M48.实施方案M46的方法，其中所述溶剂选自腈类(例如乙腈、丙腈)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、卤代烷烃类(例如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚类(例如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、对二噁烷)、芳烃类(例如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)及它们的混合物。
实施方案M49.实施方案M48的方法，其中所述溶剂为乙腈。
实施方案M50.实施方案M1至M49中任一项的方法，其进一步包括用卤化剂处理式1的化合物，其中R1为H，以提供式1的化合物，其中R1为Cl或Br。
实施方案M51.实施方案M1至M49中任一项的方法，其进一步包括用卤化剂处理式1的化合物，其中R2为H，以提供式1的化合物，其中R2为Cl或Br。
在各种实施方案中，本公开的方法可以用于制备式1的化合物。因此，本发明包括以下实施方案。
实施方案C1.制备式1的化合物的实施方案M1至M51的方法，
其中
X为O或S；
Z为CR7或N；
R1为H、CH3、Cl或Br；
R2为H、Br、Cl或CN；
R3为H、C1-C4烷基或C4-C10环烷基烷基；
R4为Cl、Br、OCF2H、OCH2CF3；或任选地被卤素取代的C1-C4烷基；或被Q取代的C1-C4烷基；
R5为F、Cl或Br；
R6为H、F或C1；
R7为H、F、Cl或Br；和
Q为5-元或6-元芳族杂环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
实施方案C2.实施方案M1至M51中任一项的方法，其中在式3的化合物中，X为O。
实施方案C3.实施方案M1至M51中任一项的方法，其中在式3的化合物中，X为S。
实施方案C4.实施方案C1至C3中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R1为Cl。
实施方案C5.实施方案C1至C3中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R1为Br。
实施方案C6.实施方案C1至C3中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R1为H。
实施方案C7.实施方案C1至C6中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R2为Br或Cl。
实施方案C8.实施方案C1至C6中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R2为H。
实施方案C9.实施方案C1至C6中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R2为CN。
实施方案C10.实施方案C1至C9中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R3为C1-C4烷基。
实施方案C11.实施方案C10的方法，其中R3为甲基。
实施方案C12.实施方案C10的方法，其中R3为乙基。
实施方案C13.实施方案C10的方法，其中R3为异丙基。
实施方案C14.实施方案C1至C9中任一项的方法，其中在式3的化合物中，R3为C4-C10环烷基烷基。
实施方案C15.实施方案C14的方法，其中R3为1-(环丙基)乙基。
实施方案C16.实施方案C1至C15中任一项的方法，其中在式2的化合物中，Z为N。
实施方案C17.实施方案C1至C16中任一项的方法，其中在式2的化合物中，R4为Cl或Br。
实施方案C18.实施方案C1至C16中任一项的方法，其中在式2的化合物中，R4为任选地被卤素取代的C1-C4烷基或被Q取代的C1-C4烷基。
实施方案C19.实施方案C18的方法，其中R4为C1-C4烷基。
实施方案C20.实施方案C19的方法，其中R4为甲基。
实施方案C21.实施方案C18的方法，其中R4为被卤素取代的C1-C4烷基。
实施方案C22.实施方案C21的方法，其中R4为CF3。
实施方案C23.实施方案C21的方法，其中R4为CH2Br。
实施方案C24.实施方案C18的方法，其中R4为被5-元芳族杂环取代的C1-C4烷基，所述5-元芳族杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
实施方案C25.实施方案C24的方法，其中R4为5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基。
实施方案C26.实施方案C1至C25中任一项的方法，其中在式2的化合物中，R5为Cl。
实施方案C27.实施方案C1至C26中任一项的方法，其中在式2的化合物中，R6为H。
实施方案C28.实施方案C1至C27中任一项的方法，其中在式2的化合物中，R6为Cl。
实施方案C29.实施方案C1的方法，其中在式1的化合物中，X为O。
实施方案C30.实施方案C1的方法，其中在式1的化合物中，X为S。
实施方案C31.实施方案C29至C30中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R1为Cl。
实施方案C32.实施方案C29至C30中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R1为Br。
实施方案C33.实施方案C29至C30中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R1为H。
实施方案C34.实施方案C29至C33中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R2为Br或C1。
实施方案C35.实施方案C29至C33中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R2为H。
实施方案C36.实施方案C29至C33中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R2为CN。
实施方案C37.实施方案C29至C36中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R3为C1-C4烷基。
实施方案C38.实施方案C37的方法，其中R3为甲基。
实施方案C39.实施方案C37的方法，其中R3为乙基。
实施方案C40.实施方案C37的方法，其中R3为异丙基。
实施方案C41.实施方案C29至C36中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R3为C4-C10环烷基烷基。
实施方案C42.实施方案C41的方法，其中R3为1-(环丙基)乙基。
实施方案C43.实施方案C29至C42中任一项的方法，其中在式1的化合物中，Z为N。
实施方案C44.实施方案C29至C43中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R4为Cl或Br。
实施方案C45.实施方案C29至C43中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R4为任选地被卤素取代的C1-C4烷基、或被5-元或6-元芳族杂环取代的C1-C4烷基，所述5-元或6-元芳族杂环任选地被C1-C2卤代烷基取代。
实施方案C46.实施方案C45的方法，其中R4为C1-C4烷基。
实施方案C47.实施方案C46的方法，其中R4为甲基。
实施方案C48.实施方案C45的方法，其中R4为被卤素取代的C1-C4烷基。
实施方案C49.实施方案C48的方法，其中R4为CF3。
实施方案C50.实施方案C48的方法，其中R4为CH2Br。
实施方案C51.实施方案C45的方法，其中R4为被5-元芳族杂环取代的C1-C4烷基，所述5-元芳族杂环任选地被C1-C2卤代烷基取代。
实施方案C52.实施方案C51的方法，其中R4为5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基。
实施方案C53.实施方案C29至C52中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R5为Cl。
实施方案C54.实施方案C29至C53中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R6为H。
实施方案C55.实施方案C29至C53中任一项的方法，其中在式1的化合物中，R6为Cl。
本发明的实施方案，包括上述实施方案M1至M51和C1至C55以及本文所述的任何其他实施方案，可以任何方式组合，并且在实施方案中变量的描述不仅涉及式1的化合物，还涉及用于制备式1的化合物的起始化合物和中间体化合物，包括式2、3和4的化合物。此外，本发明的实施方案，包括上述实施方案M1至M51和C1至C55以及本文所述的任何其他实施方案及其任何组合，涉及本发明的组合物和方法。
实施方案A1.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式3的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；且R3为CH3或CH2CH3。
实施方案A2.实施方案A1的方法，其包括式3的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为Cl或CN；且R3为CH3。
实施方案A3.实施方案A1的方法，其包括式3的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为H或Br；且R3为CH3或CH2CH3。
实施方案A4.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式3的化合物，其中X为O或S；R1为Cl；R2为Cl；且R3为CH(CH3)2。
实施方案A5.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式3的化合物，其中X为O；R1为H或Br；R2为Cl；且R3为1-(环丙基)乙基。
实施方案A6.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式2的化合物，其中Z为N；R4为Br；R5为Cl；且R6为H或Cl。
实施方案A7.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式2的化合物，其中Z为N；R3为CH3、CH2Br或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基；R5为Cl；且R6为H。
实施方案A8.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；且R3为CH3或CH2CH3。
实施方案A9.实施方案A8的方法，其包括式1的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为Cl或CN；且R3为CH3。
实施方案A10.实施方案A8的方法，其包括式1的化合物，其中X为O；R1为CH3；R2为H或Br；且R3为CH3或CH2CH3。
实施方案A11.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中X为O或S；R1为Cl；R2为Cl；R3为CH(CH3)2。
实施方案A12.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中X为O；R1为H或Br；R2为Cl；且R3为1-(环丙基)-乙基。
实施方案A13.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中Z为N；R4为Br；R5为Cl；且R6为H或Cl。
实施方案A14.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中Z为N；R3为CH3、CH2Br或5(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基；R5为Cl；且R6为H。
实施方案A15.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中X为O；Z为N；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；R3为CH3或CH2CH3；R4为Br；R5为Cl；且R6为H。
实施方案A16.实施方案M1至M51中任一项的方法，其包括式1的化合物，其中X为O或S；Z为N；R1为Cl；R2为Cl；R3为CH3或CH(CH3)2；R4为Br；R5为Cl；且R6为H或Cl。
本发明的具体实施方案包括实施方案M1至M51、C1至C55和A1至A16中任一项的用于制备选自以下的式1的化合物的方法：
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(也称为氯虫苯甲酰胺(chlorantraniliprole))，
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(也称为溴氰虫酰胺(cyantraniliprole))，
1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(也称为四唑虫酰胺(tetraniliprole))，和
3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基]氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(也称为环溴虫酰胺(cyclaniliprole))。
在以下方案中，除非另有说明，否则在以下式1至41的化合物中Q、X、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义如上文“发明内容”和实施方案描述中所定义。式2a至2f的化合物为式2的子集，式3a至3c的化合物为式3的子集。
如方案1所示，本公开涉及通过通常在碱和溶剂的存在下，使用磺酰氯将式2的羧酸与式3的苯胺偶联，来制备式1的化合物的方法。
方案1
因此，在本方法中，在连续工艺中将式2的吡唑甲酸、式3的苯胺和磺酰氯组合(即接触)，以提供相应的式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺。
如图1所示，连续工艺100包括将式2的化合物、式3的化合物和磺酰氯连续加入反应区110中，在反应区110中它们可以组合以提供式1的相应化合物。如本文所用，术语“反应区”是指连续工艺流中的一个位置，其中式2的化合物、式3的化合物、磺酰氯和/或由其衍生的任何部分足够接近以至于它们可以彼此接触并组合以形成式1的化合物。如下文更详细描述的，也可以将任选存在的溶剂和/或任选存在的碱连续加入反应区以促进该反应。
在各种实施方案中，然后可以将至少一部分式1的化合物从反应区110连续去除到猝灭区120，在那里它与反溶剂接触，这点在下文中更详细描述。合适的反溶剂可以包括能够沉淀式1的化合物的任何溶剂。在一些实施方案中，合适的反溶剂包括水。猝灭后，可以在分离步骤130中通过例如结晶和/或过滤将式1的化合物与液体工艺组分和水溶性反应副产物分离。
在其他实施方案中，可以使用本领域技术人员已知的任何合适的分离技术诸如结晶或过滤，直接分离至少一部分式1的化合物，而避免任何猝灭步骤。
适合进行图1所示的连续工艺100的处理系统200的简化示意图示于图2中。处理系统200包括一系列三个连续搅拌釜反应器(CSTR)210、220、230。在各种实施方案中，将CSTR定义为这样的反应器，其中反应器的内容物通常被充分混合(例如，通过搅拌、搅动、充气混合或流体冲击)，但范围可以从“高度混合”(此时在反应器中观察到的化学浓度和温度基本上没有变化)到接近“非混合”的混合水平(这意味着局部浓度和温度可能会发生大的变化)。第一CSTR 210包括间歇混合区211，式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱在其中混合。式2和式3的化合物通常为固体并且可以通过众所周知的粉末添加方法诸如从料斗和/或经由计量螺杆进料而原样添加。替代地，可以在引入混合区之前将式2和式3的化合物之一或两者溶解在溶剂中。在一些实施方案中，如果需要，可以任选地加热批料混合物以提供其中碱、式2的化合物和式3的化合物均溶解在溶剂中的溶液。在其他实施方案中，碱、式2的化合物和式3的化合物中的一种或多种保持为悬浮在溶剂中的固体，从而提供浆料。
在混合后，将溶液或浆料连续泵送到第二CSTR 220中，其中具有反应区221，包括这样的反应区221，其中将磺酰氯诸如甲基磺酰氯(MSC)连续加入到混合物中。在第二CSTR220中，将磺酰氯、式2的化合物和式3的化合物组合以形成式1的化合物。在各种实施方案中，基本上所有式2的化合物和式3的化合物被消耗以形成式1的化合物。在一些实施方案中，至少一部分式1的化合物可以在其形成后从反应混合物中沉淀。在各种实施方案中，式1的化合物可以从反应区中连续去除，诸如以在溶剂中的浆料形式，并连续加入到包括猝灭区231的第三CSTR 230中。然后可以将式1的化合物转移至分离装置240诸如离心机或连续过滤器，并在干燥区250诸如连续干燥器中干燥。
在将反应区反应器填充至所需体积的初始启动期之后，引入和移出速率可以为基本恒定的或可以变的(例如引入和/或移出可以为间歇的)，但平均下来平衡为在反应区达到所需停留时间。例如，在连续工艺期间引入和去除的速率不会同时为零。替代地，间歇引入和/或移出可以用于将连续工艺与上游(例如一种或多种反应物的间歇加料)或下游间歇处理设备和/或步骤联接。期望地，可以调节将式2和式3化合物引入反应区和移出式1的化合物的速率，使得衍生自式2和式3的化合物并结合到式1的化合物中的部分在反应区中具有的平均停留时间足够长，以提供大于约85、90、95或98％的转化率。例如，反应区中的平均停留时间可以为约15分钟至约2小时，诸如约两小时或更短，或约一小时或更短，约30分钟或更短，或约15分钟或更短。平均停留时间定义为给定分子在反应区(或如下讨论的猝灭区)中花费的平均时间量。虽然停留时间分布可能很宽(即，一些分子可以快速离开反应区，而其他分子在同一反应区中保持更长时间)，但是平均停留时间通常定义为在反应区(或猝灭区)中的反应器体积除以进料流的平均流速。虽然式2和式3的化合物与磺酰氯的反应相对较快，但是在一些实施方案中，可能需要平均停留时间长于实现期望转化水平所需的平均停留时间，以减少的设备结垢，改进与其他方法的界面，改进晶体性质，例如，允许更有效地回收所得式1的化合物，或出于其他原因。在各种实施方案中，反应区中的各反应器在独立的停留时间和温度下操作。
可以使用各种设备来进行连续反应。该工艺可以包括但不限于使用：连续搅拌釜反应器(CSTR)、活塞流反应器(PFR)、流化床反应器、填充床反应器、连续结晶器、静态混合器、反应性蒸馏塔，以及这些的任何组合。CSTR的实例可以为从传统的搅拌容器到离心泵的泵送区的任何东西。活塞流反应器(PFR)可以像流过管道一样简单，或更复杂，例如像管壳式交换器或板框式交换器。通常，PFR在反应器的入口和出口浓度之间具有明显差异。
如上面参考图2所讨论的，在将式2和式3的化合物引入反应区之前，可以将它们混合，任选地与溶剂和/或碱混合。图3示出了适合于混合式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱以引入到本公开的连续工艺的反应区中的多个间歇混合罐300的示意图。所述多个间歇混合罐300允许第一间歇混合罐310被加料和任选地被加热，以提供被引入反应区的第一批混合物311。当第一间歇混合罐的内容物被排放到反应区中时，第二间歇混合罐320可以被加料，并任选地被加热，以制备随后被引入反应区的第二批混合物321。
图4示出了适合于粉末混合式2的化合物、式3的化合物、溶剂和碱以引入到本公开的连续工艺的反应区中的替代性加料系统400的示意图。在该实施方案中，将碱引入通过工艺设备的溶剂流401中，然后在下游引入从第一固体料斗410基本上连续进料(例如，从计量螺杆进料)到溶剂流401中的式2的化合物。类似地，在进入反应区430之前，将式3的化合物从第二固体料斗420进料到第一固体料斗410下游的溶剂流401中。在那里将磺酰氯进料到溶剂流中，在溶剂流中磺酰氯可以与式2的化合物反应以形成中间体，该中间体与式3的化合物反应以提供式1的化合物。在各种实施方案中，也可以在溶剂流下游的更多点处添加碱，以及直接添加到反应区430中。然后可以将式1的化合物从反应区430转移至猝灭区440。
图5示出了一系列两个连续搅拌釜反应器500的示意图，其在本公开的连续工艺的反应区中提供了第一反应子区510和第二反应子区520的组合，每个反应子区包括连续搅拌釜反应器。如本文所用，术语“子区”是指反应区或猝灭区(见下文，其中采用了一组给定的工艺参数)内的场所(诸如容器)。在第一反应子区510中，将反应混合物的所有组分引入、混合和至少部分地反应。在第二反应子区520中，反应可以进行至完全(即达到所需的转化水平)并以促进其分离的形式提供式1的化合物，诸如形成便于快速过滤的晶体尺寸。因此，第二反应子区520也可以称为完成区。在第一和第二反应子区510、520中的体积、平均停留时间、温度、混合和/或其他工艺参数可以相同或不同。例如，第一反应子区510中的温度可以比第二反应子区520中的温度更高。
图6示出了在本公开的连续工艺的反应区600中的包括活塞流反应器611的第一反应子区610和包括连续搅拌釜反应器621的第二反应子区620的组合的示意图。如参考图5所讨论的，第一反应子区610提供了工艺的各组分的混合和至少部分转化，而第二反应子区620可以提供完成条件。
图7示出了一系列两个连续搅拌釜反应器700的示意图，以提供在本公开的连续工艺的反应区中的包括连续搅拌釜反应器711的第一反应子区710和包括具有额外的磺酰氯进料流730的连续搅拌釜反应器721的第二反应子区720的组合。这可以允许更受控地添加磺酰氯。如果在cyclo-1化合物的形成中消耗了一些磺酰氯的话(见下文)，则它也可以允许添加额外的磺酰氯。
在第一和第二反应子区的任何组合中，区之间的转移可以允许在线监测(图5、6或7中未显示)反应进程并允许调整第二反应子区中的工艺参数。
图8示出了具有固体浓缩器820(例如水力旋流器)的连续搅拌釜反应器的示意图，固体浓缩器820允许优先将固体(例如式1的化合物)移出到猝灭区，同时将反应溶液的再循环流820送回连续搅拌釜反应器反应区810。该循环回路可以允许在较低反应物浓度下进行反应而没有与在稀释条件下运行相关的产率损失，这对于反应选择性、晶体形成和浆料处理是有利的。它还可以允许在线监测反应。
尽管宽范围的反应物比是可能的，但是式3的化合物与式2的化合物的标称摩尔比通常为约0.9至1.1，或约1.0，使得可以充分消耗两种化合物。本方法可以在宽范围温度内进行，出于操作方便、有利的反应速率和选择性、高工艺收率等原因例如在-70℃至+100℃，或-20℃至+40℃或-10℃至+30℃的温度范围内。在一些实施方案中，温度为30℃至60℃。
磺酰氯化合物用作反应物以促进式2的羧酸与式3的苯胺的偶联以形成式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺。当下述环化副反应发生至不超过小程度(即0-10％)时，磺酰氯与式2的化合物的标称摩尔比通常为约1.0至2.5，或约1.1至1.4。磺酰氯通常具有式R8S(O)2Cl(式4)，其中R8为碳基基团。对于本方法，通常R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基或任选地被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-C3烷基和硝基。因其可以商购而适用于本方法的磺酰氯化合物包括甲磺酰氯(R8为CH3)、丙磺酰氯(R8为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R8为Ph)和对甲苯磺酰氯(R8为4-CH3)-Ph)。在一些实施方案中，出于降低成本、易于添加和/或减少浪费的原因使用甲磺酰氯。
在本方法中，将磺酰氯与式2的吡唑甲酸和式3的苯胺组合。反应物可以各种顺序组合，诸如将磺酰氯与式2的羧酸组合以形成混合物，然后将混合物与式3的苯胺组合。然而，在用于制备式1的特定N-苯基吡唑-1-甲酰胺的各种实施方案中，组合的顺序可以包括将式2的羧酸与式3的苯胺组合以形成混合物，然后将磺酰氯与混合物组合(例如，将磺酰氯加入式2和式3的化合物的混合物中)，因为这种添加顺序允许方便地控制偶联过程。通过控制磺酰氯化合物的加入速率可以容易地控制反应速率。因此，本方法的一个实施方案包括以下序贯的步骤：(1)将式2的羧酸与式3的苯胺组合以形成混合物，和(2)然后将混合物与磺酰氯组合。尽管将磺酰氯添加到含有式2苯胺的混合物中可能会导致不希望的副反应，但式2和式3化合物的立体电子分布有助于使用本方法以显著高产率获得式1的化合物。
当式2和式3的起始化合物与磺酰氯在组合的液相中彼此接触时，形成式1的化合物，其中组合的液相中，式2和式3的起始化合物与磺酰氯中的每一种至少为部分可溶的。特别是因为式2和式3的原料在普通的环境温度下通常为固体，所以使用起始化合物在其中具有显著溶解度的溶剂最令人满意地进行该方法。因此，该方法通常在包括溶剂的液相中进行。在一些情况下，式2的羧酸可能仅具有轻微的溶解度，但其与添加的碱的盐在溶剂中可能具有更大的溶解度。适用于该方法的溶剂包括腈类，诸如乙腈和丙腈；酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基丁基酮；卤代烷烃，诸如二氯甲烷和三氯甲烷；醚类，诸如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二噁烷；芳族烃，诸如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺诸如三烷基胺、二烷基苯胺和任选被取代的吡啶；和上述的混合物。值得注意的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二噁烷、甲苯和氯苯。乙腈为一种特别值得注意的溶剂，因为它通常可以优异的产率和/或纯度提供产品。
由于本方法的反应产生了作为副产物的氯化氢，而氯化氢在其他情况下则会与式1、2和3化合物的碱性中心结合，因此该方法在至少一种添加的碱的存在下进行是最令人满意的。该碱还可以促进羧酸与磺酰氯化合物和苯胺的有助益的相互作用。添加的碱与式2的羧酸的反应形成盐，该盐在反应介质中的溶解度可能大于羧酸。尽管该碱可以在加入磺酰氯的同时加入、与磺酰氯交替或甚至在加入磺酰氯之后加入，但通常该碱在加入磺酰氯之前加入。一些溶剂诸如叔胺也用作碱，当这些物质用作溶剂时，它们作为碱以大化学计量过量使用。当碱不用作溶剂时，加入的碱与加入的磺酰氯的标称摩尔比通常为约2.0至2.2，或约2.1至2.2。合适的碱包括叔胺，包括被取代的吡啶。在各种实施方案中，合适的碱包括2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶和吡啶。在一个实施方案中，合适的碱为3-甲基吡啶，因为其与式2的羧酸的盐通常高度可溶于溶剂诸如乙腈。
本方法的特征提供了式1的N-苯基吡唑-1-甲酰胺的有效生产，同时限制了在N-苯基吡唑-1-甲酰胺形成期间消耗的羧酸、磺酰氯和苯胺的量并减少废物。本方法允许方便地控制偶联过程并提供一种与先前已知的用于生产N-苯基吡唑-1-甲酰胺类化合物(诸如式1)的方法相比涉及更少且更简单操作的方法。
在本方法的一个实施方案中，式2的吡唑甲酸、式3的酰胺和适合的碱可以在合适的溶剂中组合，然后加入磺酰氯化合物(单独或与合适的溶剂混合)。
在式2和式3的化合物反应形成式1的化合物后，可以通过在猝灭区中加入反溶剂诸如水来使反应混合物猝灭。水将任何未消耗的磺酰氯转化为相应的酸或与存在的任何过量碱的盐。水的加入也促进式1的化合物从反应介质中完全沉淀。猝灭水可以为中性的、酸性的或碱性的。在一些实施方案中，猝灭水可以包括具有不同pH值且在多个单独的猝灭子区中序贯加入的多部分水。如下文更详细讨论的，调节猝灭水的pH值将从该工艺中回收的式cyclo-1的化合物的量最小化。
将式1的化合物引入猝灭区和/或从猝灭区移出的速率可以是基本恒定的或可以变的(例如，引入和/或移出可以为间歇的)，但平均而言被平衡以达到在猝灭区期望的停留时间。例如，在连续工艺期间引入和移出的速率不同时为零。或者，间歇引入和/或去除可以用于将连续工艺与上游或下游间歇处理设备和/或步骤(例如批量过滤)相联接。例如，猝灭区中的平均停留时间可以为约15分钟至约2小时，诸如两小时或更短、一小时或更短、30分钟或更短、或15分钟或更短。虽然反应的猝灭相对快速，但在一些实施方案中，可能需要具有更长的平均停留时间以提供减少的设备结垢、与其他过程的改进的界面、允许更有效地回收式1的化合物的晶体性能、或其他原因。例如，可能需要在猝灭区具有更长的停留时间，以提供适合有效过滤式1的化合物的平均晶体尺寸。
可以通过本领域技术人员已知的方法，其包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离式1的产物N-苯基吡唑-1-甲酰胺。如图2和8所示，作为固体的式1的化合物的分离可以用多种工艺设备完成，这些工艺设备包括例如但不限于固体浓缩器、离心机、水力旋流器、连续过滤器、干燥器等。分离后，可以对式1的化合物进行进一步加工，例如但不限于用溶剂和/或水洗涤、重结晶、将cyclo-1的化合物(如果存在)(见下文)转化为式1的化合物。式1的化合物可以与包括其他活性成分和/或制剂佐剂在内的附加材料组合用作杀虫剂。
如方案2所示，在某些情况下，在偶联反应条件下，发生酰胺1部分环化为式cyclo-1的亚氨基苯并噁嗪。
方案2
在这些情况下，在分离反应产物之前将式cyclo-1的化合物转化回式1的酰胺通常是有利的。这种转化可以通过用含水酸处理反应混合物来完成。可以通过用稀含水酸猝灭反应混合物或在猝灭后向工艺流中加入酸，来进行用含水酸处理反应混合物。替代地，可以分离式cyclo-1的亚氨基苯并噁嗪和式1的酰胺的混合物，然后可以将该混合物转化为式1的酰胺，例如通过用稀含水酸处理，任选地在合适的有机溶剂的存在下。
在该工艺条件的各种实施方案中，将式1的所需产物转化为式cyclo-1的化合物的环化副反应，如果有的话，也通常仅在较小程度上发生，在这种情况下，磺酰氯与碱的合适比率足以完成偶联反应。然而，对于一些式2的吡唑甲酸、式3的邻氨基苯甲酸(诸如当R2为CN时)和反应条件(例如，使用具有位阻的被取代的吡啶诸如2，6-二甲基吡啶作为碱)，式1的所需产物至式cyclo-1化合物的转化可以发生至更显著的程度或者可以为主要反应。在这些情况下，使用较大比率的磺酰氯和碱可以促进偶联反应的完成。除了偶联反应中消耗的当量的磺酰氯外，环化副反应化学计量地消耗当量的磺酰氯。因此，如果要发生100％环化，则在化学计量上需要磺酰氯与式2的化合物的摩尔比为2∶1，以实现原料的完全消耗，并且通常将使用不超过约2.5∶1的磺酰氯与式2的化合物的摩尔比，相比之下，当环化发生程度仅为5-10％时(当R2为CN时，这对于大多数碱是典型情况)，磺酰氯与式2的化合物的摩尔比约为1.4∶1；当环化副反应可以忽略不计时(当R2为Br、Cl或H时，这对于大多数碱是典型情况)，磺酰氯与式2的化合物的摩尔比约为1.2∶1。如果观察到发生了环化反应，则可以在反应进行的同时加入额外量的磺酰氯和碱。
以上说明了该连续工艺的有价值的特征，即可以根据需要连续添加额外量的工艺的任何组分以完成转化。可以通过使用通常已知且可以得的多种方法中的任一种分析反应混合物，来检测式2的化合物和式3的化合物偶联形成式1的化合物的完成，这些方法包括FTIR、HPLC和NMR。当反应混合物或其部分经过反应区或取样回路时，可以通过对其取样来进行分析。通过调节反应流中组分的浓度或通过调节其引入流速，来调节引入到反应混合物中的适当组分的量，这样可以校正混合物的组分的比率。
一旦将式2特定的化合物和式3的特定化合物的组合比率优化，以形成具有高产率和/或纯度的式1的特定化合物，在连续工艺运行的持续时间期间，可以使式2的化合物、式3的化合物、磺酰氯和任选存在的溶剂和/或任选存在的碱(如果存在)的引入速率以及式1的化合物从反应区的移出速率基本保持恒定。可以理解的是，当制备不同的式1的化合物时，引入和去除的速率可以不同。
可以用卤化剂处理其中R1为H的式1的化合物，以提供其中R1为Cl或Br的式1的化合物。可以通常在碱和溶剂的存在下，通过用卤化剂诸如氯或溴处理其中R1为H的式1的化合物来进行该反应。碱可以选自金属氢氧化物诸如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钙；碱金属氢化物诸如氢化钠和氢化钾；和碱金属醇盐诸如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。碱的用量可以为式1的化合物的0.8至5倍(以摩尔计)，或1至3.5倍(以摩尔计)。溶剂可以选自醚类，诸如乙醚、丁基甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷；卤代烃，诸如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷和二氯乙烯；芳族烃，诸如苯、甲苯和二甲苯；脂族烃，诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和环己烷；酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮类，诸如丙酮、甲乙酮和环己酮；以及极性非质子溶剂诸如乙腈、丙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。反应通常可以在-20至120℃或0至80℃下进行，反应时间通常为约0.5至约48小时，或约1至约24小时。代表性的卤化反应描述于WO 2008/072745中。类似地，可以用卤化剂处理其中R2为H的式1的化合物，以提供其中R2为Cl或Br的式1的化合物。
可以使用文献中已知的杂环合成方法来制备式2的吡唑甲酸，包括在以下概要中发现的参考文献：Rodd’s Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds，Iva至IV1卷，S.Coffey编辑，Elsevier Scientific Publishing，New York，1973；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，1-7卷，A.R.Katritzky和C.W.Rees编辑，Pergamon Press，NewYork，1984；Comprehensive Heterocyclic ChemistryII，7-9卷，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.Scriven编辑，Pergamon Press，New York，1996；以及The Chemistry ofHeterocyclic Compounds系列，E.C.Taylor编辑，Wiley,New York。在PCT专利公开WO 98/57397中可以发现多种杂环酸(包括吡唑甲酸)及其合成的通用方法。
用于制备式2a的吡唑甲酸的流程的一个实施方案示于方案3中。
方案3
式6的吡唑与式7的2-卤代吡啶的反应以良好的所需区域化学特异性提供了式8的1-吡啶基吡唑的良好产率。用二异丙基氨基锂(LDA)将式8的化合物金属化，然后用二氧化碳猝灭锂盐，得到式2a的1-(2-吡啶基)吡唑甲酸。该方法的主要参考文献参见PCT专利公开WO 03/015519。
如方案4所示，可以经由式9的适当取代的亚氨基卤化物与式10的取代的丙炔酸酯或式11的丙烯酸酯的3+2环加成，来制备式2b的吡唑甲酸。
方案4
与丙烯酸酯的环加成需要将中间体吡唑啉额外氧化为吡唑。式12的酯的水解得到式2b的吡唑甲酸。适用于该反应的亚氨基卤化物包括式9a的三氟甲基亚氨基氯化物和式9b的亚氨基二溴化物。诸如式9a的化合物为已知的(J.Heterocycl.Chem.1985，22(2)，565-8)。其他式9的化合物诸如式9b可以通过已知方法获得(Tetrahedron Letters 1999，40，2605)。
另一种用于制备式2b的吡唑甲酸的方法示于方案5中。
方案5
可以使用如下方法使式13的吡唑与芳基碘化物缩合，诸如由A.Klapars，J.C.Antilla，X.Huang和S.L.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729报道的那些方法，或可以使用如下方法使式13的吡唑与芳基硼酸缩合，诸如P.Y.S.Lam，C.G.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.P.Winters，D.M.T.Chan和A.Combs，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944中报道的那些方法。可以用氧化剂诸如高锰酸钾氧化所得式15的加成物，以提供式2b的吡唑甲酸。
式6和13的起始吡唑为已知的化合物或可以根据已知方法制备。例如，可以通过文献方法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制备式6a的吡唑(式6的化合物，其中R4为CF3)。可以通过Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7中描述的流程来制备式6b的吡唑(式6的化合物，其中R4为Cl或Br)。
一种可以用于制备式6b的化合物的替代方法在方案6中描述。
方案6
用正丁基锂将式16的氨磺酰基吡唑金属化，接着用六氯乙烷(对于R4为Cl)或1，2-二溴四氯乙烷(对于R4为Br)直接卤化阴离子，得到式17a的卤化衍生物。在室温下用三氟乙酸(TFA)去除氨磺酰基基团进行完全且以良好产率得到式6c的吡唑。本领域普通技术人员将认识到式6c为式6b的互变异构体。
也可以如方案7所示，通过将式18的吡唑啉氧化以得到式19的吡唑，接着水解为羧酸，来制备吡唑甲酸2。
方案7
氧化剂可以为过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、单过硫酸钾(例如，
)或高锰酸钾。可以在溶剂的存在下进行该氧化，溶剂包括醚类，诸如四氢呋喃、对二噁烷等；有机酯类，诸如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等；或极性非质子有机物，诸如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。
如方案8所示，可以通过用合适的卤化剂处理，来由式20的吡唑啉酮制备其中R4为Cl或Br的卤代吡唑啉18。
方案8
可以使用的卤化试剂包括磷酰卤类、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基磷烷、二卤代三苯基磷烷、草酰氯和光气。在各种实施方案中，卤化试剂为磷酰卤和五卤化磷。这种卤化的典型溶剂包括卤代烷烃类，诸如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等；芳族溶剂，诸如苯、二甲苯、氯苯等；醚类类，诸如四氢呋喃、对二噁烷、乙醚等；以及极性非质子溶剂，诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选地，可以加入有机碱，诸如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。添加催化剂诸如N，N-二甲基甲酰胺也是一个选项。
替代地，可以通过分别用溴化氢或氯化氢处理其中R4为不同的卤素(例如，对于制备其中R4为Br的式18的化合物，为Cl)或磺酸根基团例如甲磺酸根、苯磺酸根或对甲苯磺酸根的式18的相应化合物，来制备其中R4为卤素的式18的化合物。通过这种方法，式18的起始化合物上的R4卤素或磺酸根取代基分别被来自溴化氢或氯化氢的Br或Cl置换。可以如已经描述的由相应的式20的化合物制备其中R4为Cl或Br的式18的起始化合物。同样可以通过标准方法由相应的式20的化合物制备其中R4为磺酸根基团的式18的起始化合物，所述标准方法诸如在合适的溶剂诸如二氯甲烷中用磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯)和碱诸如叔胺(例如，三乙胺)处理。
可以通过方案9中所述的方法制备其中R4为OCHF2或OCH2CF3的式2c的吡唑甲酸。
方案9
在该方法中，将式20的化合物氧化为式21的化合物，而不是如方案8所示将其卤化。该氧化的反应条件如方案7中已针对将式18的化合物转化为式19的化合物所描述。然后可以通过与二氟卡宾接触将式21的化合物烷基化以形成式22的化合物，该二氟卡宾在碱的存在下由CHClF2原位制备。还可以通过在碱的存在下与烷化剂CF3CH2Lg接触，将式21的化合物烷基化以形成式24的化合物。烷基化反应通常在溶剂中进行，溶剂可以包括醚类，诸如四氢呋喃或二噁烷，以及极性非质子溶剂，诸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。碱可以选自无机碱，诸如碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠。在各种实施方案中，使用碳酸钾和作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺或乙腈来进行反应。在烷化剂CF3CH2Lg中，Lg为离核试剂(即离去基团)诸如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸根)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸根)等。可以通过常规技术诸如萃取来分离式22的产物。然后可以通过方案4中已经描述的将式12转化为式2b的方法，将酯转化为式2c的羧酸。
可以如方案10中所述由式25的化合物制备式20的化合物。
方案10
在该方法中，在碱和溶剂的存在下，使式25的肼化合物与式26的化合物(可以使用富马酸酯或马来酸酯或其混合物)接触。碱通常为金属醇盐，诸如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇锂等。可以使用极性质子和极性非质子有机溶剂，诸如醇类、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。在各种实施方案中，溶剂为醇类，诸如甲醇和乙醇。在其他实施方案中，该醇对应于(即与构成)富马酸酯或马来酸酯和醇盐碱(的醇相同)。取决于反应条件和分离方式，式20的化合物上的-CO2R官能团可以水解为-CO2H；例如，反应混合物中水的存在可以促进这种水解。如果形成羧酸(-CO2H)，则可以使用本领域众所周知的酯化方法将其转化回-CO2R，其中R为C1-C4烷基。可以通过本领域技术人员已知的方法诸如结晶、萃取或蒸馏来分离所需产物，即式20的化合物。
可以根据WO 2007/144100中描述的方法制备式2d的化合物，其中R4为被5-元或6-元芳族杂环(其被Q取代)取代的C1-C4烷基。可以根据WO 2010/069502中描述的方法制备式2e的化合物，其中R4为被四唑取代的C1-C4烷基，所述四唑任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。
如方案11所示，例如可以通过在惰性稀释剂(例如二噁烷/水或乙醇/水)的存在下，使式27的吡唑甲酸酯(其中Q、R5和R6具有上述含义，R表示C1-C4烷基并且R8表示H或C1-C3烷基)与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)反应，然后酸化，来制备式2e的化合物。可以例如通过在碱(例如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、三乙胺或氢化钠)的存在下，在溶剂(例如四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、二甲基甲酰胺或二噁烷)的存在下，使式28的吡唑甲酸酯衍生物(其中Q、R、R5和R6具有上述含义并且Z表示氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基)与式29的四唑(其中Q具有上述含义)反应，来制备式27的吡唑甲酸酯。WO2010/069502中公开了代表性流程。式29的四唑为已知的、可以商购的或可以通过已知方法制备(参见例如，WO 2004/020445；William P.Norris，J.Org.Chem.，1962，27(9)，3248-3251；Henry C.Brown，Robert J.Kassal，J.Org.Chem.，1967，32(6)，1871-1873；DennisP.Curran，Sabine Hadida，Sun-Young Kim，Tetrahedron，1999，55(29)，8997-9006；L.D.Hansen，E.J.Baca，P.Scheiner，Journal of Heterocyclic Chemistry，1970，7，991-996)。替代地，可以通过在自由基引发剂诸如过氧化苯甲酰或AIBN的存在下，使用活性卤素化合物诸如N-氯代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺溴化或氯化，来由其中Z为H的式28的化合物制备式28a的化合物。代表性的流程公开于WO 2016014463、WO 2012112946和WO2016023832中。可以通过在惰性稀释剂(例如二噁烷/水或乙醇/水)的存在下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，来由其中Z为卤素的式28a的化合物制备式2f的化合物。
方案11
如方案12所示，可以例如通过在溶剂(如果合适)(例如二氯甲烷)的存在下，并且在碱（如果合适)(例如三乙胺或吡啶)的存在下，使其中R、R5、R6和R8具有上述含义的式30的醇衍生物与磺酰氯(例如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯)或卤化剂(例如亚硫酰氯)反应，来制备式28的吡唑甲酸酯。可以例如通过在溶剂(例如乙醇)的存在下，使其中R、R5、R6和R8具有上述含义的式31的酮衍生物与合适的还原剂(例如硼氢化钠)反应，来制备式30的醇衍生物。可以例如通过在过渡金属(例如四(三苯基膦)合钯(0))和盐(例如氯化锂)的存在下，并且在溶剂(例如四氢呋喃)的存在下，使其中R、R5和R6具有上述含义且Y表示氯或溴的式32的吡唑衍生物与其中R9表示H或C1-C2-烷基的式33的锡衍生物反应，来制备式31的酮衍生物。式33的锡衍生物为已知的和/或可以商购的。式32的吡唑衍生物为已知的或可以通过已知方法获得(参见例如WO 2004/033468、WO 2003/015518和WO 2003/016283)。
方案12
如方案13所示，可以通过使用诸如由L.H.Sternbach et al.，J.Org.Chem.1971，36，777-781描述的流程，由式34的靛红酸酐与式35的氨或烷基胺的反应，来制备式3a的苯胺。
方案13
可以通过化学文献中详细记载的多种已知方法制备式34的靛红酸酐。例如，可以经由涉及邻氨基苯甲酸与光气或光气等价物的反应的环化反应，由相应的邻氨基苯甲酸获得靛红酸酐。有关这些方法的主要参考资料，请参见Coppola，Synthesis 1980，505和Fabis等人，Tetrahedron，1998，10789。
也可以如方案14中概述的，由式37的靛红来实现式34的靛红酸酐的合成。
方案14
可以按照文献诸如F.D.Popp，Adv.Heterocycl.Chem.1975，18，1-58和J.F.M.DaSilva等人，Journal of the Brazilian Chemical Society 2001，12(3)，273-324的流程，由式36的苯胺衍生物得到式37的靛红。用过氧化氢来氧化靛红30通常以良好产率得到相应的靛红酸酐28(G.Reissenweber和D.Mangold，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980，19，222-223)。
如方案15所示，也可以通过卤化，由式38的5-位未取代的靛红，来获得其中R2为Cl、Br或I的式37的靛红。然后氰基置换可以提供式37a的靛红(式37，其中R2为CN)。
方案15
可以使用文献中已知的许多试剂和流程进行卤化反应。合适的试剂包括元素卤素(氯、溴或碘)；“正卤素(positive-halogen)”试剂，诸如三氯异氰脲酸、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)；以及卤化试剂，诸如包含过氧化氢和卤化氢的混合物。可以使用文献中已知的方法，用氰化物置换其中R2为Cl、Br或I的式37的靛红的5-位处的卤素。这些方法包括使用氰化物盐，通常使用金属化合物，并且通常在配体诸如取代的膦或取代的双膦基烷烃的存在下。合适的方法包括采用钯化合物的那些，诸如P.E.Maligres等人，Tetrahedron Letters 1999，40，8193-8195，和M.Beller etal.，Chem.Eur.J.2003，9(8)，1828-1836描述的那些；采用铜化合物的那些，诸如S.L.Buchwald在J.Am.Chem.Soc.2003，125，2890-2891中描述的那些；以及采用镍化合物的那些，诸如在欧洲专利384392中以及由K.Sasaki在Bull.Chem.Soc.Japan 2004，77，1013-1019以及由R.K.Arvela和N.E.Leadbeater在J.Org.Chem.2003，68，9122-9125中描述的那些。本领域技术人员将理解，当R1为Cl时，式27的R2可以为Br或I以获得氰化(即用氰化物置换卤素)中的选择性。
如方案16所示，通常可以由式32的相应的2-硝基苯甲酸(或酯)，经由硝基的催化氢化，然后经由式33的邻氨基苯甲酸酯与氨或烷基胺的反应，来获得式3a的苯胺。
方案16
典型的还原程序涉及在金属催化剂诸如钯碳或氧化铂的存在下在羟基型溶剂诸如乙醇和异丙醇中用氢还原。还可以在锌的存在下在乙酸中进行还原。用于还原硝基的这些方法在化学文献中有详细记载。用于羧酸、酯和酰胺相互转化的许多方法在化学文献中也有详细记载。
如方案17所示，也可以由式41的5-未取代的苯胺，通过卤化以提供式3a的苯胺，其中R2为Br、Cl或I，任选地然后进行氰化物置换以提供式3c的苯胺(式3，其中R2为CN)，来得到式3a的苯胺。
方案17
合适的方法和流程在文献中为已知的并且类似于方案13中所示针对卤化和氰基置换所描述的那些。本领域技术人员将认识到卤化和氰化也可以在式3的苯胺的制备中的其他阶段处进行。
可以通过其酰胺类似物3a的硫化来制备式3c的硫代酰胺(方案18)。方法可以分两类来进行：通过用硫化试剂直接处理酰胺，或通过用亲电子试剂预先活化酰胺。采用前一种策略的方法包括在有或没有添加剂的情况下用P4S10处理酰胺并且使用二乙基硫代氨基甲酰氯、乙基硫化铝、硫化硼或Lawesson′s试剂。最近还公开了由市售可以得的二胺树脂和二氯硫代磷酸乙酯制备的聚合物负载的硫化试剂以及涉及微波辐射的流程。通过酰胺的预先活化进行的方法包括草酰氯或磷酰氯与四硫代钼酸苄基三乙基铵、磷酰氯与六甲基二硅硫烷、以及四氟硼酸三烷基氧鎓与氢硫化钠的组合，以及硫化铵水溶液与吡啶鎓盐(来自用吡啶和三氟甲磺酸酐处理酰胺)的反应。参见Brillon，D.Sulfur Rep.1992，12，297；Hartke，K.；Gerber，H.-D.J.Prakt.Chem.1996，338，763；Raucher，S.；Klein，P.J.Org.Chem.1981，46，3558；Scheeren，J.W.；Ooms，P.H.J.；Nivard，R.J.F.Synthesis 1973，149；Brillon，D.Synth.Commun.1990，20，3085；Goel，O.P.；Krolls，U.Synthesis 1987，162；Curphey，T.J.J.Org.Chem.2002，67，6461；Ogata，M.；Matsumoto，H.Heterocycles 1978，11，139；Hirabayashi，T.；Inoue，K.；Yokota，K.J.Organomet.Chem.1975，92，139；Steliou，K.；Mrani，M.J.Am.Chem.Soc.1982，104，3104；Wojtkowski，P.W.；Dolfini，J.E.；Kocy，O.；Cimarusti，C.M.J.Am.Chem.Soc.1975，97，5628；Cava，M.P.；Levinson，M.I.Tetrahedron1985，41，5061；Ley，S.V.；Leach，A.G.；Storer，R.I.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 2001，358；Varma，R.S.；Kumar，D.Org.Lett.1999，1，697；Ilankumaran，P.；Ramesha，A.R.；Chandrasekaran，S.Tetrahedron Lett.1995，36，8311；Smith，D.C.；Lee，S.W.；Fuchs，P.L.J.Org.Chem.1994，59，348；Bodine，J.J.，Kaloustian，M.Synth.Commun.1982，12，787和Charette，A.B.，Grenon，M.，J.Org.Chem.2003，68，5792-5794。
方案18
可以使用连续工艺，由其中R4为CH2R8的式2的化合物来制备其中R4为CH2R8(R4的子集为C1-C4烷基)的式1a的化合物，其中R8如先前针对式3的合适的化合物所定义。如方案19所示，可以通过如上文针对式28a的化合物所述的卤化，将式1a的化合物转化为式1b的化合物。替代地，可以使用连续工艺，将其中R为H且Z为Cl或Br的式28b的化合物与式2的化合物组合，以提供式1b化合物。可以用式29的四唑处理式1b的化合物以提供式1c的化合物。
方案19
应认识到，上述用于制备式2和式3化合物的一些试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，将保护/脱保护顺序或官能团互变并入合成，将有助于获得所需的产物。保护基团的使用和选择，对于化学合成领域的技术人员来说是显而易见的(参见例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。本领域技术人员将认识到，在某些情况下，在按照任何相应方案中所述引入给定试剂之后，可能需要进行未详细描述的额外的常规合成步骤以完成式2和式3的化合物的合成。本领域技术人员还将认识到，可能有必要以不同于所呈现的制备式2和式3的化合物的特定次序所暗示的顺序进行上述方案中所示出的步骤的组合。本领域技术人员还将认识到，式2和式3的化合物和本文所述的中间体可以进行各种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应，以添加取代基或修饰现有的取代基。
无需进一步详述，相信使用上文的描述，本领域技术人员可以最大程度地利用本公开的方法。因此，以下实施例应被解释为仅为说明性的而不以任何方式限制本公开。以下实施例中的步骤说明了整个合成转化中每个步骤的流程，并且每个步骤的原料可能不必通过特定的制备性操作来制备，这些操作的流程见述于其他实施例或步骤。除非另有说明，否则除了色谱溶剂混合物之外的百分比按重量计。除非另有说明，否则色谱溶剂混合物的份数和百分比按体积计。1H NMR光谱记录为距四甲基硅烷的低场位移，单位为ppm；s为单重峰，d为双重峰，且m为多重峰。使用Ace C18或C4 Ultra
色谱柱(反相柱，由MacModAnalytical Inc.，Chadds Ford，PA 19317制造)(3μm粒径，4.6mm×15em，洗脱液5-80％乙腈/pH 3磷酸盐缓冲液)进行产物的定量性HPLC。
实施例1
在室温下，使用2-阶段CSTR反应区然后使用1-阶段CSTR猝灭区，制备3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将乙腈(262g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(230g，0.8mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(152g，0.77mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(180g，2mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。加热混合物直至所有固体溶解。然后将该溶液以1.7g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL的带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.21g/min的速率泵入反应器1。将反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在25℃。反应器1的内容物以1.9g/min的平均速率进料到反应器2(反应区2)中。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在100mL。来自反应器2的材料以1.9g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，水以0.23g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在100mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在此进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。产物的纯度为98.6重量％且产率大于90％。总体抗结块性(cake resistance)为6.7x108英尺/磅，而典型的间歇工艺为15.9x108英尺/磅。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例2
使用2个在不同温度下的CSTR作为反应区，然后使用单个CSTR猝灭区，制备3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将乙腈(420g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(249 g，0.82mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(168g，0.85mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(200g，2.14mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。加热混合物直至所有固体溶解。然后将该溶液以1.4g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL的带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.15g/min的速率泵入反应器1。将反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在50℃。反应器1的内容物以1.55g/min的平均速率进料到反应器2(反应区1)中。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在100mL。将来自反应器2的材料以1.55g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，并且水以0.17g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在100mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在此进行过滤。用5∶1的乙腈：水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。产物的纯度为98.8重量％且产率大于90％。总体抗结块性为7.0x108英尺/磅，而典型的间歇工艺为15.9x108英尺/磅。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例3
使用2个停留时间为12分钟的CSTR反应区，然后使用单个CSTR猝灭区，制备3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将乙腈(532g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(79g，0.26mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(53g，0.27mol)(即如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(63g，0.68m01)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。加热混合物直至所有固体溶解。然后将该溶液以8.09g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.40g/min的速率泵入反应器1。反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在25℃。将反应器1的内容物以8.49g/min的平均速率进料到反应器2(反应区1)中。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在100mL。来自反应器2的材料以8.49g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，水以3.19g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在150mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在此进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。产品纯度为98.5重量％且产率大于90％。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例4
使用2个停留时间为2.5分钟的CSTR反应区，然后使用单个CSTR猝灭区，制备3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将乙腈(1506g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(175 g，0.58mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(119g，0.60mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(140g，1.51mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。加热混合物直至所有固体溶解。然后将该溶液以32g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以1.6g/min的速率泵入反应器1。反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在35℃。将反应器1的内容物以51g/min的平均速率进料到反应器2(反应区1)中。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在100mL。来自反应器2的材料以51g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，水以13g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在150mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在此进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。产品纯度为98.56重量％。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.95(s，3H)，6.21(m，1H)，7.10(s，1H)，7.24(m，2H)，7.39(m，1H)，7.80(d，1H)，8.45(d，1H)。
实施例5
使用2个CSTR反应区，然后使用单个CSTR猝灭区，制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺
将乙腈(609g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(36g，0.12mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519制备)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(24g，0.13mol)与3-甲基吡啶(33g，0.36mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。加热混合物直至所有固体溶解。然后将该溶液以2.0g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL的带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.05g/min的速率泵入反应器1。反应器1中的体积水平控制在130mL，温度保持在25℃。反应器1的内容物以2.1g/min的平均速率进料到反应器2(反应区1)中。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在130mL。来自反应器2的材料以2.1g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，酸性水以0.21g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在170mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在那里用氢氧化钠中和并过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。产品纯度为94.7面积％。
实施例6
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：使用带有两个甲磺酰氯(MSC)进料的2个CSTR反应区浆料进料，然后使用单个CSTR猝灭区
在室温下将乙腈(420g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(249g，0.82mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(168g，0.85mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(200g，2.14mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。然后将该浆料以1.4g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为200mL的带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.08g/min的速率泵入反应器1。反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在25℃。将反应器1的内容物以1.48g/min的平均速率进料到反应器2(反应区1)。此外，甲磺酰氯流以0.07g/min的速率泵入反应器2。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平控制在200mL。来自反应器2的材料以1.55g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，并且水以0.17g/min的平均速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在50mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在那里进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。
实施例7
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：使用PFR和CSTR组合反应区，然后使用单个CSTR猝灭区
在室温下将乙腈(420g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(249g，0.82mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(168g，0.85mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(200g，2.14mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。然后将该浆料以4.2g/min的速率连续泵入反应器1(反应区1)，其为带有内部混合区的17mL的带夹套的活塞流反应器。此外，甲磺酰氯以0.45g/min的速率共进料到反应器1中。反应器1的温度保持在70℃，反应器出口以4.65g/min的平均速率进料到反应器2(反应区2)。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在50℃，体积水平控制在50mL。来自反应器2的材料以4.65g/min的平均速率泵入反应器3(猝灭区)，水以平均0.61g/min的速率也泵入反应器3。反应器3为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在25℃，体积水平保持在200mL。产物以连续速率从反应器3中取出，在那里进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。
实施例8
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备：使用单个CSTR反应区，然后使用单个CSTR猝灭区
在室温下，将乙腈(420g)、3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(249g，0.82mol)(如PCT专利公开WO 2003/015519中制备)和2-氨基-5-氯-N，3-二甲基苯甲酰胺(168g，0.85mol)(如PCT专利公开WO 2006/062978中制备)与3-甲基吡啶(200g，2.14mol)在带夹套的搅拌容器中混合在一起。然后将该浆料以1.4g/min的速率连续泵入反应器1(反应区)，其为200mL的带夹套的搅拌容器。此外，甲磺酰氯以0.15g/min的速率泵入反应器1。反应器1中的体积水平控制在100mL，温度保持在25℃。反应器1的内容物以1.55g/min的平均速率进料到反应器2(猝灭区)，水以0.17g/min的平均速率也泵入反应器2。反应器2为200mL的带夹套的搅拌容器，其中温度保持在10℃，体积水平保持在100mL。产物以连续速率从反应器2中取出，在那里进行过滤。用5∶1的乙腈∶水洗涤回收的固体，然后用乙腈洗涤，以及在氮气下干燥以得到为浅褐色粉末的标题化合物。
使用类似于实施例1-8中的那些流程，将式2的化合物(其中Z为N，R4为CH2(5-CF3-2H-四唑-2-基)，R5为C1且R6为H)和式3的化合物(其中X为O，R1为CH3，R2为CN且R3为甲基)在连续工艺中组合以制备式1的化合物(其中X为O，Z为N，R1为CH3，R2为CN且R3为甲基，R4为CH2(5-CF3-2H-四唑-2-基)，R5为Cl且R6为H)，即，1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺。
使用类似于实施例1-8中的那些流程，将式2的化合物(其中Z为N，R4为Br，R5为Cl且R6为H)和式3的化合物(其中X为O，R1为Br，R2为Cl和R3为1-环丙基乙基)在连续工艺中组合以制备式1的化合物(其中X为O，Z为N，R1为Br，R2为Cl，R3为1-环丙基乙基，R4为Br，R5为Cl且R6为H)，即，3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基]氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
通过本文所述的流程以及本领域已知的方法，可以制备表1至227的以下化合物并将其用于本公开的方法。下表中使用以下缩写：t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示异丙基，c-Pr表示环丙基且Bu表示丁基。
表1
本公开还包括表2，其构造与上表1相同，不同之处在于式3a被替换为下面所示的式3c。例如，表2中的第一项为式3c的化合物，其中R1为CH3，R2为Cl且R3为H。
表3
其中Z为N且
本公开还包括表4至7，每个表的构造与上表3相同，不同之处在于表3中的标题行(即Z为N并且)被替换为下表4至7中所示的相应标题行。例如，表4中的第一项为式2的化合物，其中Z为CR7，R7为H，R4为CF3，R5为F且R6为H。表5至7的构造类似。
表8说明了根据本公开的方法制备式1的化合物的具体转化。
表8
其中
X为O，Z为N，R1为CH3，R2为Cl，R3为H且
本公开还包括表9至227，每个表的构造与上表8相同，不同之处在于表8中的标题行(即，X为O，Z为N，R1为CH3，R2为C1，R3为H并且)被替换为下表9至227中所示的相应标题行。例如，表9中的第一项为式1的化合物，其中X为O，Z为N，R1为CH3，R2为Cl，R3为H，R4为CF3，R5为F并且R6为H。表10至227的构造类似。
Claims (46)
1.制备式1的化合物的方法
其中
X为O或S；
Z为CR7或N；
R1为H、CH3、Cl或Br；
R2为H、Br、Cl或CN；
R3为H、C1-C4烷基或C4-C10环烷基烷基；
R4为Cl、Br、OCF2H、OCH2CF3；或任选地被卤素取代的C1-C4烷基；或被Q取代的C1-C4烷基；
R5为F、Cl或Br；
R6为H、F或Cl；
R7为H、F、Cl或Br；和
Q为5-元或6-元芳族杂环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代；
所述方法包括：
将(1)式2的羧酸化合物、以及(2)式3的苯胺化合物、(3)磺酰氯组合，以形成式1的化合物；其中所述方法包括连续工艺；且所述方法(4)任选在碱或溶剂的存在下进行，
其中Z、R4、R5、R6、R7和Q如针对式1的化合物所定义；
其中X、R1、R2和R3如针对式1的化合物所定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述磺酰氯具有式4：
R8S(O)2Cl
4
其中R8为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、或任选地被1-3个选自卤素、C1-C3烷基和硝基的取代基取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述磺酰氯为甲磺酰氯。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述式2的羧酸与所述式3的苯胺组合以形成混合物，然后将所述混合物与所述磺酰氯组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其还包括碱，其中将所述碱与所述式2和式3的化合物组合以形成所述混合物，然后与所述磺酰氯组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述碱为叔胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为任选被取代的吡啶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶和吡啶。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括溶剂，其中将所述溶剂与所述式2和式3的化合物以及所述磺酰氯组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为乙腈。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；且R3为CH3或CH2CH3。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为Cl或CN；且R3为CH3。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为H或Br；且R3为CH3或CH2CH3。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O或S；R1为Cl；R2为Cl；且R3为CH(CH3)2。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为H或Br；R2为Cl；且R3为1-(环丙基)乙基。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中Z为N；R4为Br；R5为Cl；且R6为H或Cl。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中Z为N；R3为CH3、CH2Br或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基；R4为Cl；且R6为H。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；且R3为CH3或CH2CH3。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为Cl或CN；且R3为CH3。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为CH3；R2为H或Br；且R3为CH3或CH2CH3。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O或S；R1为Cl；R2为Cl；且R3为CH(CH3)2。
22.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；R1为H或Br；R2为Cl；且R3为1-(环丙基)乙基。
23.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中Z为N；R4为Br；R5为Cl；且R6为H或Cl。
24.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中Z为N；R3为CH3、CH2Br或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基；R5为Cl；且R6为H。
25.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O；Z为N；R1为CH3；R2为H、Cl、Br或CN；R3为CH3或CH2CH3；R4为Br；R5为Cl；且R6为H。
26.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中X为O或S；Z为N；R1为Cl；R2为Cl；R3为CH3或CH(CH3)2；R4为Br；R5为Cl；R6为H或Cl。
27.根据权利要求1所述的方法，其中制备式1的化合物，并且所述化合物选自：
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，和
3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-环丙基乙基]氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
28.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式2的化合物、所述式3的化合物、所述磺酰氯和所述任选存在的溶剂或碱在反应区中连续组合；并且其中在分离步骤中连续去除所述式1的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述反应区包括一个或多个连续反应器。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述反应器选自连续搅拌釜反应器、活塞流反应器及它们的组合。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述反应区包括两个串联的连续反应器。
32.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述反应区包括一个连续反应器。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述反应区中的所述一个或多个反应器各自在独立的停留时间和温度下操作。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中各部分在所述反应区中的各反应器中的平均停留时间为2小时或更短。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述平均停留时间为15分钟或更短。
36.根据权利要求28至35中任一项所述的方法，其中所述分离步骤包括：
在猝灭区中猝灭包含从所述反应区获得的式1的化合物的反应物质，以沉淀所述式1的化合物；和
通过过滤从经猝灭的反应物质中分离所述式1的化合物，来形成收集的式1的固体化合物。
37.根据权利要求36所述的方法，其中猝灭所述反应物质包括向所述猝灭区中的反应物质中连续添加反溶剂。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述反溶剂为水。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述猝灭区由一个或多个连续猝灭容器组成。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中添加到所述猝灭区中的反溶剂具有选自中性pH、酸性pH和碱性pH中的pH。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中添加到所述猝灭区中的反溶剂在所述一个或多个连续猝灭容器中的每一个中具有相同或不同的pH。
42.根据权利要求28至42中任一项所述的方法，其中所述分离步骤产生滤液，并且其中将所述滤液再循环到所述反应区。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述滤液为精制的或未精制的。
44.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中所述反应区中的各反应器包含一个或多个独立的进料流。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述式2的化合物与所述式3的化合物的摩尔比为约1.2:1至约1:1.2。
46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其中将所述式2的羧酸化合物、所述式3的苯胺化合物和磺酰氯在约-70至约100℃的温度下组合。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862774436P | 2018-12-03 | 2018-12-03 | |
| US62/774,436 | 2018-12-03 | ||
| PCT/US2019/062778 WO2020117493A1 (en) | 2018-12-03 | 2019-11-22 | Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113382984A true CN113382984A (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=69646029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980091158.5A Pending CN113382984A (zh) | 2018-12-03 | 2019-12-03 | N-苯基吡唑-1-甲酰胺的制备方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220056007A1 (zh) |
| EP (1) | EP3891131A1 (zh) |
| JP (1) | JP2022513703A (zh) |
| KR (1) | KR20210099079A (zh) |
| CN (1) | CN113382984A (zh) |
| AU (1) | AU2019392221A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021010772A2 (zh) |
| EA (1) | EA202191554A1 (zh) |
| IL (1) | IL283331A (zh) |
| MA (1) | MA54396A (zh) |
| MX (1) | MX2021006530A (zh) |
| SG (1) | SG11202105058TA (zh) |
| TW (1) | TWI832933B (zh) |
| WO (1) | WO2020117493A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115335368A (zh) * | 2020-03-25 | 2022-11-11 | 石原产业株式会社 | 环溴虫酰胺的制造中间体的制造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202219045A (zh) * | 2020-07-23 | 2022-05-16 | 美商富曼西公司 | 用於製備n-苯基吡唑-1-甲醯胺之組合物及方法 |
| TW202219046A (zh) * | 2020-07-23 | 2022-05-16 | 美商富曼西公司 | 藉由使用一結晶中間體改善剋安勃製程 |
| CN113549051B (zh) * | 2021-07-22 | 2022-08-16 | 山东省农药科学研究院 | 一种双酰胺类杀虫剂的合成方法 |
| WO2023012081A1 (en) | 2021-08-05 | 2023-02-09 | Syngenta Crop Protection Ag | Method for controlling diamide resistant pests & compounds therefor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006062978A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides |
| WO2015162260A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Basf Se | Process for preparing anthranilamide esters and derivatives |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2010159A1 (en) | 1989-02-21 | 1990-08-21 | James J. Maul | Cyanation of haloaromatics utilizing catalysts generated in situ starting with nic1 or nic1 6h 0 |
| US5872550A (en) | 1997-06-09 | 1999-02-16 | Raytheon Company | Compressible coaxial interconnection with integrated environmental seal |
| AR036872A1 (es) | 2001-08-13 | 2004-10-13 | Du Pont | Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados |
| TWI312274B (en) | 2001-08-13 | 2009-07-21 | Du Pont | Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds |
| TWI371450B (en) | 2001-08-13 | 2012-09-01 | Du Pont | Novel substituted dihydro 3-halo-1h-pyrazole-5-carboxylates,their preparation and use |
| TWI343376B (en) | 2002-07-31 | 2011-06-11 | Du Pont | Method for preparing 3-halo-4, 5-dihydro-1h-pyrazoles |
| AR043048A1 (es) | 2002-08-30 | 2005-07-13 | Syngenta Participations Ag | Derivados de 4-(3,3-dihalo- aliloxi) fenol con propiedades pesticidas |
| CN100349901C (zh) | 2002-10-04 | 2007-11-21 | 纳幕尔杜邦公司 | 邻氨基苯甲酰胺杀虫剂 |
| PL2256112T3 (pl) | 2004-02-18 | 2016-06-30 | Ishihara Sangyo Kaisha | Antraniloamidy, sposób ich wytwarzania oraz pestycydy je zawierające |
| TWI324908B (en) * | 2006-01-05 | 2010-05-21 | Du Pont | Liquid formulations of carboxamide arthropodicides |
| DE102006032168A1 (de) | 2006-06-13 | 2007-12-20 | Bayer Cropscience Ag | Anthranilsäurediamid-Derivate mit heteroaromatischen Substituenten |
| TWI395728B (zh) * | 2006-12-06 | 2013-05-11 | Du Pont | 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| JP5507045B2 (ja) | 2006-12-15 | 2014-05-28 | 石原産業株式会社 | アントラニルアミド系化合物の製造方法 |
| US20100137374A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-06-03 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Solid formulations of carboxamide arthropodicides |
| TWI430980B (zh) * | 2007-06-29 | 2014-03-21 | Du Pont | 製備２－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| TWI432421B (zh) * | 2007-12-19 | 2014-04-01 | Du Pont | 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| TWI431000B (zh) * | 2008-03-05 | 2014-03-21 | Du Pont | 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法 |
| CN101550130B (zh) * | 2008-04-01 | 2012-11-07 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备3-卤代-1-(3-氯-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-甲酰卤的方法 |
| CA2747035C (en) | 2008-12-18 | 2017-01-24 | Bayer Cropscience Ag | Tetrazole substituted anthranilic acid amides as pesticides |
| BR112013018228A2 (pt) * | 2011-01-28 | 2016-11-08 | Du Pont | “métodos para preparar um composto de fórmula 1 e método para preparar um composto de fórmula 5" |
| BR112013021180A2 (pt) | 2011-02-18 | 2019-09-24 | Allergan Inc | derivados de 6,7-dialcóxi-3-isoquinolinol substituído como inibidores de fosfodiesterase 10 (pde10a) |
| CN104003976B (zh) * | 2014-05-07 | 2016-03-16 | 肇庆市真格生物科技有限公司 | 多取代吡啶基吡唑酰胺及其制备方法和用途 |
| EA032972B1 (ru) | 2014-07-22 | 2019-08-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Гетероциклические карбоновые кислоты в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы |
| EP3180345B1 (en) | 2014-08-11 | 2018-10-10 | Hydra Biosciences, Inc. | Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| TW202219046A (zh) * | 2020-07-23 | 2022-05-16 | 美商富曼西公司 | 藉由使用一結晶中間體改善剋安勃製程 |
-
2019
- 2019-11-22 EA EA202191554A patent/EA202191554A1/ru unknown
- 2019-11-22 WO PCT/US2019/062778 patent/WO2020117493A1/en unknown
- 2019-11-22 US US17/299,391 patent/US20220056007A1/en active Pending
- 2019-12-03 MA MA054396A patent/MA54396A/fr unknown
- 2019-12-03 CN CN201980091158.5A patent/CN113382984A/zh active Pending
- 2019-12-03 BR BR112021010772-0A patent/BR112021010772A2/pt unknown
- 2019-12-03 EP EP19853276.4A patent/EP3891131A1/en active Pending
- 2019-12-03 KR KR1020217020583A patent/KR20210099079A/ko unknown
- 2019-12-03 AU AU2019392221A patent/AU2019392221A1/en active Pending
- 2019-12-03 JP JP2021531526A patent/JP2022513703A/ja active Pending
- 2019-12-03 TW TW108144000A patent/TWI832933B/zh active
- 2019-12-03 SG SG11202105058TA patent/SG11202105058TA/en unknown
- 2019-12-03 MX MX2021006530A patent/MX2021006530A/es unknown
-
2021
- 2021-05-20 IL IL283331A patent/IL283331A/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006062978A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides |
| WO2015162260A1 (en) * | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Basf Se | Process for preparing anthranilamide esters and derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 无: "《有机合成工艺设计及反应装置》", 31 October 1988, 上课交通大学出版社, pages: 110 - 111 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115335368A (zh) * | 2020-03-25 | 2022-11-11 | 石原产业株式会社 | 环溴虫酰胺的制造中间体的制造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI832933B (zh) | 2024-02-21 |
| WO2020117493A8 (en) | 2020-07-02 |
| MX2021006530A (es) | 2021-09-21 |
| SG11202105058TA (en) | 2021-06-29 |
| EP3891131A1 (en) | 2021-10-13 |
| JP2022513703A (ja) | 2022-02-09 |
| KR20210099079A (ko) | 2021-08-11 |
| WO2020117493A1 (en) | 2020-06-11 |
| US20220056007A1 (en) | 2022-02-24 |
| AU2019392221A1 (en) | 2021-06-03 |
| IL283331A (en) | 2021-07-29 |
| MA54396A (fr) | 2021-10-13 |
| BR112021010772A2 (pt) | 2021-08-31 |
| TW202039442A (zh) | 2020-11-01 |
| EA202191554A1 (ru) | 2021-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113382984A (zh) | N-苯基吡唑-1-甲酰胺的制备方法 | |
| AU2005314155C1 (en) | Method for preparing N-phenylpyrazole-1-carboxamides | |
| CA2954276C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN112707841B (zh) | 一种3-n-环丙甲基-2-氟苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100407096B1 (ko) | N-치환３-히드록시피라졸의제조방법 | |
| KR100947402B1 (ko) | 2-할로겐-피리딘-카르복실산 아미드의 제조 방법 | |
| US9624177B2 (en) | Method for producing pyrazole compound | |
| JP5619761B2 (ja) | ２−［（１−シアノプロピル）カルバモイル］−５−クロロメチルニコチン酸及びイミダゾリノン系除草剤の製造におけるその使用 | |
| CN115403524A (zh) | 3-氟代吡唑羧酸酯、3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸的制备方法 | |
| WO1998040332A1 (en) | Process for the manufacture of arylsulfonyl chloride | |
| US7256304B2 (en) | Process for producing 3-unsubstituted 5-amino-4-nitrosopyrazole compound, and 2-hydroxyimino-3-oxopropionitrile, 3-hydrazono-2-hydroxyiminopropionitrile compound, and processes for producing these |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |