KR20210099079A - N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하는 방법 - Google Patents

N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20210099079A
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스티븐 티. 부스
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에프엠씨 코포레이션
에프엠씨 아그로 싱가포르 피티이. 엘티디.
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Abstract

화학식 2 및 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 연속 공정으로 배합함으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

Description

N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하는 방법
본 개시내용은 카르복실산과 안트라닐아미드를 연속 공정으로 커플링시켜 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드 또는 N-피리디닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
PCT 특허 공보 WO 2003/015518에는 살절지동물제로서의 화학식 i의 N-아실 안트라닐산 유도체의 유용성이 개시되어 있다:
Figure pct00001
여기서 A 및 B는 독립적으로 O 또는 S이고; R1은 H이고; R2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알콕시카르보닐 또는 C2-C6 알킬카르보닐이고; R3은 특히 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 특히 H 또는 C1-C6 알킬이고; R5는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, CN, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시이고; R7은 특히 페닐 고리, 벤질 고리, 5원 또는 6원 헤테로방향족 고리, 나프틸 고리계이며, 각 고리 또는 고리계는 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고; R8은 특히 H이다.
WO 2006/062978에는, 카르복실산과 안트라닐아미드를 커플링시켜 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드 또는 N-피리디닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. WO 2003/016283, WO 2004/011453, WO 2005/077934, WO 2007/144100, WO 2008/072745 및 WO 2010/069502를 또한 참조한다.
선행하는 참고문헌들에 개시된 방법은 원하는 화합물들을 제공할 수 있지만, 특히 재료를 상업적 규모로 제공하기 위한 방법의 개발에서 지속적인 개선이 모색되고 있다. 따라서, 비용이 보다 적게 들거나 더 효율적이거나 더 융통성 있거나 작동하기에 보다 편리한 새로운 방법이 계속 요구되고 있다.
본 개시내용은 화학식 1의 화합물 (이러한 화합물의 모든 입체이성질체 및 N-옥시드, 및 이러한 화합물의 염 포함)을 제조하는 방법으로서, (1) 화학식 2의 카르복실산 화합물, (2) 화학식 3의 아닐린 화합물 및 (3) 술포닐 클로라이드를 배합하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 포함하며, 연속 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
X는 O 또는 S이고;
Z는 CR7 또는 N이고;
R1은 H, CH3, Cl 또는 Br이고;
R2는 H, Br, Cl 또는 CN이고;
R3은 H, C1-C4 알킬 또는 C4-C10 시클로알킬알킬이고;
R4는 Cl, Br, OCF2H, OCH2CF3; 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 Q로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 F, Cl 또는 Br이고;
R6은 H, F 또는 Cl이고;
R7은 H, F, Cl 또는 Br이고;
Q는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리임;
Figure pct00003
여기서 Z, R4, R5, R6, R7 및 Q는 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음;
Figure pct00004
여기서 X, R1, R2 및 R3은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
도 1은, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 술포닐 클로라이드, 임의적 염기 및 임의적 용매를 반응 대역 내로 연속적으로 충전하고; 화학식 1의 화합물을 포함하는 결과적 혼합물을 반용매가 도입되는 켄칭 대역으로 옮기고; 화학식 1의 화합물을 포함하는 켄칭된 혼합물을 반용매, 임의적 용매 및 임의적 염기가 제거되는 단리 대역으로 옮기는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 연속 공정을 예시하는 흐름도를 제시한다.
도 2는 개시내용의 연속 공정에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하기에 적합한 일련의 반응기, 예를 들어 반응 CSTR 및 켄칭 CSTR의 개략도를 제시한다.
도 3은 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내로 도입되는 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기를 혼합하기에 적합한 복수의 뱃치 혼합 탱크의 개략도를 제시한다.
도 4는 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내로 도입되는 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기를 분말 혼합하기에 적합한 충전 시스템의 개략도를 제시한다.
도 5는 개시내용의 연속 공정의 반응 대역의 개략도를 제시하며, 상기 반응 대역은 일련의 2개의 연속 교반 탱크 반응기 (CSTR)를 포함하며, 이는 제1 CSTR 내의 제1 반응 하위대역 (여기서 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기의 혼합물이 도입되고 술포닐 클로라이드, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 (MSC)가 도입됨)과 제2 CSTR 내의 제2 반응 하위대역 (여기서 혼합물과 MSC의 반응이 마무리됨)의 조합을 제공한다.
도 6은 개시내용의 연속 공정의 반응 대역의 개략도를 제시하며, 상기 반응 대역은 플러그 유동 반응기와 연속 교반 탱크 반응기의 조합을 포함하며, 이는 플러그 유동 반응기 내의 제1 반응 하위대역 (여기서 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기의 혼합물이 도입되고 술포닐 클로라이드, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 (MSC)가 도입됨)과 연속 교반 탱크 반응기 내의 제2 반응 하위대역 (여기서 혼합물과 MSC의 반응이 마무리됨)을 제공한다.
도 7은 개시내용의 연속 공정의 반응 대역의 개략도를 제시하며, 반응 대역은 일련의 2개의 연속 교반 탱크 반응기 (CSTR)를 포함하며, 이는 제1 CSTR 내의 제1 반응 하위대역 (여기서 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기의 혼합물이 도입되고 메틸 술포닐 클로라이드 (MSC)가 도입됨)과 추가의 메틸 술포닐 클로라이드 공급 스트림을 갖는 제2 CSTR 내의 제2 반응 하위대역의 조합을 제공한다.
도 8은 고체 농축기 (예를 들어, 히드로사이클론)와 조합된 연속 교반 탱크 반응기를 포함하는 본 개시내용의 공정에서 유용한 장치의 개략도를 제시하며, 이는 켄칭 대역으로의 고체의 제거, 및 반응 용액을 다시 연속 교반 탱크 반응기로 재순환시키는 것을 가능케 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함하다", "포함한", "갖는다", "갖는" 또는 이들의 임의의 다른 변형은 비-배타적 함유물을 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 공정, 방법, 물품 또는 장치는 반드시 그러한 요소들로만 제한되는 것은 아니며, 명백히 열거되지 않거나 그러한 조성물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유한 다른 요소들을 포함할 수 있다. 추가로, 달리 명백히 적시되지 않는 한, "또는"이란 총괄적인 또는을 지칭하며 배타적인 또는을 지칭하지 않는다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나를 충족한다: A가 참이고 (또는 존재하고) B가 거짓임 (또는 존재하지 않음), A가 거짓이고 (또는 존재하지 않고) B가 참임 (또는 존재함), 및 A와 B 둘 다가 참임 (또는 존재함).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞에 오는 단수 표현 "하나"는 요소 또는 성분의 경우 (즉, 발생)의 수에 관하여 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, "하나"는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 요소 또는 성분의 단수 단어 형태 또한, 달리 그 수가 분명히 단수임을 의미하지 않는 한, 복수형을 포함한다.
화학물질들을 배합한다는 것이란 화학물질들을 서로 접촉시키는 것을 지칭한다.
"탄소-기반 라디칼"이란, 라디칼을 단일 결합을 통해 화학 구조의 나머지 부분에 연결하는 탄소 원자를 포함한 1가 분자 성분을 지칭한다. 탄소-기반 라디칼은 임의로 포화, 불포화 및 방향족 기, 쇄, 고리 및 고리계, 및 헤테로원자를 포함할 수 있다. 탄소-기반 라디칼은 크기에 있어서 어떠한 특정 제한도 받지 않지만, 본 개시내용의 맥락에서 전형적으로 1 내지 16개의 탄소 원자 및 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. C1-C6 알킬, C1-C4 할로알킬, 및 C1-C3 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 탄소-기반 라디칼이 유의하다.
본원 언급에서, 약어 "Ph"는 페닐을 의미한다. 알킬은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. "시클로알킬"은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 "시클로알킬알킬"이란 알킬 모이어티 상의 시클로알킬 치환을 가리킨다. "시클로알킬알킬"의 예는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로펜틸에틸, 및 직쇄 또는 분지형 알킬 기에 결합된 다른 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 용어 "할로겐"은, 단독으로 또는 "할로알킬"과 같은 복합어에서, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 포함한다. 추가로, 할로알킬"과 같은 복합어에서 사용되는 경우, 상기 알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다. "할로알킬"의 예는 F3C, ClCH2, BrCH2, CF3CH2 및 CF3CCl2를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, Q는 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 치환기들의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리이다. Q가 5원 또는 6원 질소-함유 헤테로시클릭 고리인 경우, 그것은 달리 기재되어 있지 않는 한, 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 고리 원자를 통해 화학식 1의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 1개 이상의 치환기로 임의로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리의 예는 예 1에 예시된 고리 U-2 내지 U-63을 포함하며, 여기서 Rv는 Q에 대해 발명의 개요에서 정의된 바와 같은 임의의 치환기이고, r은 0 내지 4의 정수이며, 이는 각 U 기 상의 이용가능한 위치의 수에 의해 제한된다. U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42, U-43, U-49 및 U-50은 단지 하나의 이용가능한 위치만을 갖기 때문에, 이들 U 기에 있어서 r은 정수 0 또는 1로 제한되고, r이 0이라는 것은 U 기가 비치환되고 (Rv)r로 나타내는 위치에 수소가 존재함을 의미한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
다양한 실시양태에서, Q 기는 U-49 및 U-50을 포함한다. 다양한 실시양태에서 U-49 기는, tert-부틸, 시클로프로필, CF2H, CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3 또는 CF(CF3)2로 치환된 U-49를 포함한다. 다양한 실시양태에서 U-50 기는, CF2H, CF3, CF2CF3 또는 CF(CF3)2로 치환된 U-50을 포함한다. 일부 실시양태에서, Q 기는 CF3으로 치환된 U-49이다.
연속 공정을 사용하여 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 생성하면, WO 2006/062978에서 실시된 뱃치 공정에 비해 여러 이점이 제공된다. 연속적으로 가동시키면 주어진 반응기에 대해 더 빠른 처리량이 가능하고, 폭주 반응을 유발할 수 있는 반응성 화학물질의 양을 최소화함으로써 공정의 안전성을 개선시키는데 도움이 된다. 예를 들어 불순물 형성 또는 취급 문제로 인해 모든 공정이 연속 모드로 가동될 수 있는 것은 아니지만, 본원에 기재된 공정은 연속 공정으로 고수율로 그리고 새로운 불순물의 형성 없이 가동될 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 현재 전세계 살충제 등록 요건을 충족시키는데 중요하다.
또한, 특히 반응 대역 내로 부분 전환된 재료를 공급하는 경우 연속 모드로 가동하는 것은 최종 생성물 입자 크기에 유리할 수 있으며, 이는 여과 및 생성물 농축의 용이성을 개선시킨다. 전형적인 뱃치 공정에서는 고농도의 출발 물질로 가동하는 것이 바람직하며, 이는 종종 최종 생성물 결정화에 영향을 미칠 비용해된 출발 물질 고체의 생성으로 이어져 작고 여과하기 어려운 생성물 입자를 초래한다. 반응 대역 내로 부분 전환된 재료를 연속적으로 가동시킴으로써, 이들 고체 출발 물질은 반응 대역에 진입 시 빠르게 용해되어, 결정화에 대한 그의 영향이 본질적으로 제거된다. 또한 본 발명자들은, 화학식 1의 화합물로의 전환 수준이 증가함에 따라 최종 생성물이 반응 매질에서 더 높은 용해도를 가지며, 이는 또한 결정화 동안 과포화의 양을 감소시킴으로써 결정화 및 입자 크기에 유익을 부여함을 발견하였다.
개시내용의 실시양태는 하기를 포함할 수 있다.
실시양태 M1.
하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 배합하는 단계; 및
(b) 화학식 1의 화합물을 단리하며, 여기서 배합 단계 (a)는 연속 공정으로 수행되는 것인 단계.
실시양태 M1a. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 배합하는 것이 염기 및/또는 용매의 존재 하에 수행될 수 있는 것인, 실시양태 M1의 방법.
실시양태 M2. 배합 단계 (a)에서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 반응 대역 내로 연속적으로 충전할 수 있고; 단리 단계 (b)는 화학식 1의 화합물이 형성된 후 이를 반응 대역으로부터 연속적으로 제거하는 것을 포함할 수 있는 것인, 실시양태 M1의 방법.
실시양태 M2a. 임의적 용매 및/또는 염기를 또한 반응 대역 내로 연속적으로 충전할 수 있는 것인, 실시양태 M2의 방법.
실시양태 M3. 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드를 충전하는 속도, 및 화학식 1의 화합물의 제거 속도가 2시간 이하의 반응 대역 내 평균 체류 시간을 제공하도록 조절될 수 있는 것인, 실시양태 M1 또는 실시양태 M2의 방법.
실시양태 M3a. 임의적 용매 및/또는 염기를 연속적으로 반응 대역 내로 충전하고 반응 대역으로부터 제거하며, 그 속도는 2시간 이하의 반응 대역 내 평균 체류 시간을 제공하도록 조절되는 것인, 실시양태 M3의 방법.
실시양태 M4. 반응 대역 내 평균 체류 시간이 약 15분 이하인, 실시양태 M3 또는 실시양태 3a의 방법.
실시양태 M5. 화학식 1의 화합물의 적어도 일부를 공정 매질로부터 단리할 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M4 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M6. 단리 단계가, (b1) 화학식 2, 3의 화합물과 술포닐 클로라이드의 반응을 켄칭하여 화학식 1의 화합물을 침전시키고, (b2) 화학식 1의 화합물을 공정 매질로부터 여과하는 것을 포함할 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M5 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M7. 켄칭 단계 (b1)이 켄칭 대역 내의 반응 스트림에 물과 같은 반용매를 첨가함으로써 수행될 수 있는 것인, 실시양태 M6의 방법.
실시양태 M8. 첨가된 물이 중성, 산성 또는 염기성인 pH 값을 특징으로 할 수 있거나, 또는 복수의 별도의 켄칭 대역 내에서 상이한 pH 값으로 순차적으로 존재할 수 있는 것인, 실시양태 M7의 방법.
실시양태 M9. 화학식 1의 화합물을 건조시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 M1 내지 M8 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M10. 배합 단계 (a)가 불활성 분위기에서 대기압 하에 수행될 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M11. 반응 대역이 단일 반응기 용기를 포함할 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M10 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M12. 반응 대역이 각 하위대역에 대해 독립적인 평균 체류 시간 및 온도를 갖는 복수의 반응 하위대역을 포함하는 것인, 실시양태 M1 내지 M10 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M13. 반응 대역이 제1 반응기 용기 및 제2 반응기 용기를 포함하는 것인, M12의 방법.
실시양태 M14. 반응 대역이 플러그 유동 반응기, 연속 교반 탱크 반응기, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 실시양태 M1 내지 M13 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M15. 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.2:1 내지 약 1:1.2인, 실시양태 M1 내지 M14 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M16. 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:1.2인, 실시양태 M15의 방법.
실시양태 M17. 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1:1.1인, 실시양태 M15의 방법.
실시양태 M18. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 적어도 약 1:1인, 실시양태 M1 내지 M17 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M19. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 2.5:1인, 실시양태 M18의 방법.
실시양태 M20. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.1:1 내지 약 1.4:1인, 실시양태 M19의 방법.
실시양태 M21. R2가 Br 또는 Cl이면, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.2:1인, 실시양태 M1 내지 M18 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M22. R2가 CN이면, 술포닐 클로라이드 대 화학식 2의 화합물의 몰비가 약 1.4:1인, 실시양태 M1 내지 M18 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M23. 술포닐 클로라이드가 화학식 4의 것인, 실시양태 M1 내지 M22 중 어느 하나의 방법:
Figure pct00007
여기서 R8은 탄소-기반 라디칼임.
실시양태 M24. R8이 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인, 실시양태 M23의 방법.
실시양태 M25. R8이 C1-C2 알킬, CF3, 페닐 또는 4-메틸페닐인, 실시양태 M24의 방법.
실시양태 M26. R8이 C1-C2 알킬, 페닐 또는 4-메틸페닐인, 실시양태 M25의 방법.
실시양태 M27. R8이 CH3인, 실시양태 M26의 방법.
실시양태 M28. 화학식 2의 카르복실산, 화학식 3의 아닐린 및 술포닐 클로라이드를 약 -70 내지 약 100℃인 온도에서 배합하는 것인, 실시양태 M1 내지 M27 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M29. 온도가 약 -20 내지 약 40℃인, 실시양태 M28의 방법.
실시양태 M30. 온도가 약 -10 내지 약 30℃인, 실시양태 M26의 방법.
실시양태 M31. 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 아닐린과 배합하여 혼합물을 형성한 다음, 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 것인, 실시양태 M1 내지 M30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M32. 염기를 화학식 2 및 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합할 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M31 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M33. 염기를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전 또는 후에 혼합물과 배합할 수 있는 것인, 실시양태 M32의 방법.
실시양태 M34. 염기를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 화학식 2 및 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 것인, 실시양태 M33의 방법.
실시양태 M35. 염기의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 적어도 약 2 당량인, 실시양태 M32 내지 M34 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M36. 염기의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 적어도 약 2.1 당량인, 실시양태 M35의 방법.
실시양태 M37. 염기의 양이 술포닐 클로라이드에 대해 약 2.1 내지 2.2 당량인, 실시양태 M36의 방법.
실시양태 M38. 염기가 3급 아민 (임의로 치환된 피리딘 포함)으로부터 선택되는 것인, 실시양태 M32 내지 M37 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M39. 염기가 임의로 치환된 피리딘 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것인, 실시양태 M38의 방법.
실시양태 M40. 염기가 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 피리딘 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 실시양태 M39의 방법.
실시양태 M41. 염기가 3-피콜린인, 실시양태 M40의 방법.
실시양태 M42. 용매를 화학식 2 및 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합할 수 있는 것인, 실시양태 M1 내지 M41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M43. 용매를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 화학식 2 및 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 것인, 실시양태 M42의 방법.
실시양태 M44. 염기를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 화학식 2 및 3의 화합물 및 용매와 배합하고 가열하여 용액을 형성하는 것인, 실시양태 M43의 방법.
실시양태 M45. 염기를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 화학식 2 및 3의 화합물 및 용매와 배합하여 슬러리를 형성하는 것인, 실시양태 M43의 방법.
실시양태 M46. 용매가 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에스테르 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, p-디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 3급 아민 (예를 들어, 트리알킬아민, 디알킬안트라닐아미드, 임의로 치환된 피리딘), 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있는 것인, 실시양태 M42 내지 M45 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M47. 용매가 3급 아민 (예를 들어, 트리알킬아민, 디알킬안트라닐아미드, 임의로 치환된 피리딘) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 실시양태 M46의 방법.
실시양태 M48. 용매가 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 에스테르 (예를 들어, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 부틸 케톤, 할로알칸 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄), 에테르 (예를 들어, 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, p-디옥산), 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로벤젠), 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 실시양태 M46의 방법.
실시양태 M49. 용매가 아세토니트릴인, 실시양태 M48의 방법.
실시양태 M50. R1이 H인 화학식 1의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 R1이 Cl 또는 Br인 화학식 1의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 M1 내지 M49 중 어느 하나의 방법.
실시양태 M51. R2가 H인 화학식 1의 화합물을 할로겐화제로 처리하여 R2가 Cl 또는 Br인 화학식 1의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 M1 내지 M49 중 어느 하나의 방법.
다양한 실시양태에서, 개시내용의 방법을 사용하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기 실시양태를 포함한다.
실시양태 C1. 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 실시양태 M1 내지 M51의 방법:
Figure pct00008
여기서
X는 O 또는 S이고;
Z는 CR7 또는 N이고;
R1은 H, CH3, Cl 또는 Br이고;
R2는 H, Br, Cl 또는 CN이고;
R3은 H, C1-C4 알킬 또는 C4-C10 시클로알킬알킬이고;
R4는 Cl, Br, OCF2H, OCH2CF3; 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 Q로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5는 F, Cl 또는 Br이고;
R6은 H, F 또는 Cl이고;
R7은 H, F, Cl 또는 Br이고;
Q는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리임.
실시양태 C2. 화학식 3의 화합물에서 X가 O인, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C3. 화학식 3의 화합물에서 X가 S인, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C4. 화학식 3의 화합물에서 R1이 Cl인, 실시양태 C1 내지 C3 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C5. 화학식 3의 화합물에서 R1이 Br인, 실시양태 C1 내지 C3 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C6. 화학식 3의 화합물에서 R1이 H인, 실시양태 C1 내지 C3 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C7. 화학식 3의 화합물에서 R2가 Br 또는 Cl인, 실시양태 C1 내지 C6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C8. 화학식 3의 화합물에서 R2가 H인, 실시양태 C1 내지 C6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C9. 화학식 3의 화합물에서 R2가 CN인, 실시양태 C1 내지 C6 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C10. 화학식 3의 화합물에서 R3이 C1-C4 알킬인, 실시양태 C1 내지 C9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C11. R3이 메틸인, 실시양태 C10의 방법.
실시양태 C12. R3이 에틸인, 실시양태 C10의 방법.
실시양태 C13. R3이 이소프로필인, 실시양태 C10의 방법.
실시양태 C14. 화학식 3의 화합물에서 R3이 C4-C10 시클로알킬알킬인, 실시양태 C1 내지 C9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C15. R3이 1-(시클로프로필)에틸인, 실시양태 C14의 방법.
실시양태 C16. 화학식 2의 화합물에서 Z가 N인, 실시양태 C1 내지 C15 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C17. 화학식 2의 화합물에서 R4가 Cl 또는 Br인, 실시양태 C1 내지 C16 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C18. 화학식 2의 화합물에서 R4가 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 Q로 치환된 C1-C4 알킬인, 실시양태 C1 내지 C16 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C19. R4가 C1-C4 알킬인, C18의 방법.
실시양태 C20. R4가 메틸인, C19의 방법.
실시양태 C21. R4가 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬인, C18의 방법.
실시양태 C22. R4가 CF3인, C21의 방법.
실시양태 C23. R4가 CH2Br인, C21의 방법.
실시양태 C24. R4가 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-C4 알킬인, C18의 방법.
실시양태 C25. R4가 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸인, C24의 방법.
실시양태 C26. 화학식 2의 화합물에서 R5가 Cl인, 실시양태 C1 내지 C25 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C27. 화학식 2의 화합물에서 R6이 H인, 실시양태 C1 내지 C26 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C28. 화학식 2의 화합물에서 R6이 Cl인, 실시양태 C1 내지 C27 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C29. 화학식 1의 화합물에서 X가 O인, C1의 방법.
실시양태 C30. 화학식 1의 화합물에서 X가 S인, C1의 방법.
실시양태 C31. 화학식 1의 화합물에서 R1이 Cl인, 실시양태 C29 내지 C30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C32. 화학식 1의 화합물에서 R1이 Br인, 실시양태 C29 내지 C30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C33. 화학식 1의 화합물에서 R1이 H인, 실시양태 C29 내지 C30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C34. 화학식 1의 화합물에서 R2가 Br 또는 Cl인, 실시양태 C29 내지 C33 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C35. 화학식 1의 화합물에서 R2가 H인, 실시양태 C29 내지 C33 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C36. 화학식 1의 화합물에서 R2가 CN인, 실시양태 C29 내지 C33 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C37. 화학식 1의 화합물에서 R3이 C1-C4 알킬인, 실시양태 C29 내지 C36 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C38. R3이 메틸인, 실시양태 C37의 방법.
실시양태 C39. R3이 에틸인, 실시양태 C37의 방법.
실시양태 C40. R3이 이소프로필인, 실시양태 C37의 방법.
실시양태 C41. 화학식 1의 화합물에서 R3이 C4-C10 시클로알킬알킬인, 실시양태 C29 내지 C36 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C42. R3이 1-(시클로프로필)에틸인, 실시양태 C41의 방법.
실시양태 C43. 화학식 1의 화합물에서 Z가 N인, 실시양태 C29 내지 C42 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C44. 화학식 1의 화합물에서 R4가 Cl 또는 Br인, 실시양태 C29 내지 C43 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C45. 화학식 1의 화합물에서 R4가 C1-C2 할로알킬로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인, 실시양태 C29 내지 C43 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C46. R4가 C1-C4 알킬인, C45의 방법.
실시양태 C47. R4가 메틸인, C46의 방법.
실시양태 C48. R4가 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬인, C45의 방법.
실시양태 C49. R4가 CF3인, C48의 방법.
실시양태 C50. R4가 CH2Br인, C48의 방법.
실시양태 C51. R4가 C1-C2 할로알킬로 임의로 치환된 5원 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-C4 알킬인, C45의 방법.
실시양태 C52. R4가 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸인, C51의 방법.
실시양태 C53. 화학식 1의 화합물에서 R5가 Cl인, 실시양태 C29 내지 C52 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C54. 화학식 1의 화합물에서 R6이 H인, 실시양태 C29 내지 C53 중 어느 하나의 방법.
실시양태 C55. 화학식 1의 화합물에서 R6이 Cl인, 실시양태 C29 내지 C53 중 어느 하나의 방법.
상기 실시양태 M1 내지 M51 및 C1 내지 C55뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태를 포함한 본 발명의 실시양태는 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 실시양태 내의 변수에 대한 설명은 화학식 1의 화합물뿐만 아니라, 화학식 2, 3 및 4의 화합물을 포함하여 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 출발 화합물 및 중간체 화합물과 관련된다. 또한, 상기 실시양태 M1 내지 M51 및 C1 내지 C55뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태를 포함한 본 발명의 실시양태, 및 이들의 임의의 조합은 본 발명의 조성물 및 방법과 관련된다.
실시양태 A1. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 3의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A2. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 Cl 또는 CN이고; R3이 CH3인 화학식 3의 화합물을 포함하는, 실시양태 A1의 방법.
실시양태 A3. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H 또는 Br이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 3의 화합물을 포함하는, 실시양태 A1의 방법.
실시양태 A4. X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH(CH3)2인 화학식 3의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A5. X가 O이고; R1이 H 또는 Br이고; R2가 Cl이고; R3이 1-(시클로프로필)에틸인 화학식 3의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A6. Z가 N이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 화학식 2의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A7. Z가 N이고; R3이 CH3, CH2Br 또는 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸이고; R5가 Cl이고; R6이 H인 화학식 2의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A8. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A9. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 Cl 또는 CN이고; R3이 CH3인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 A8의 방법.
실시양태 A10. X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H 또는 Br이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 A8의 방법.
실시양태 A11. X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH(CH3)2인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A12. X가 O이고; R1이 H 또는 Br이고; R2가 Cl이고; R3이 1-(시클로프로필)에틸인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A13. Z가 N이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A14. Z가 N이고; R3이 CH3, CH2Br 또는 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸이고; R5가 Cl이고; R6이 H인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A15. X가 O이고; Z가 N이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 A16. X가 O 또는 S이고; Z가 N이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH3 또는 CH(CH3)2이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 화학식 1의 화합물을 포함하는, 실시양태 M1 내지 M51 중 어느 하나의 방법.
본 발명의 구체적인 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 실시양태 M1 내지 M51, C1 내지 C55 및 A1 내지 A16 중 어느 하나의 방법을 포함한다:
3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (클로란트라닐리프롤이라고도 공지됨),
3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (시안트라닐리프롤이라고도 공지됨),
1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸]-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (테트라닐리프롤이라고도 공지됨), 및
3-브로모-N-[2-브로모-4-클로로-6-[[(1-시클로프로필에틸]아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (시클라닐리프롤이라고도 공지됨).
다음 반응식에서, 하기 화학식 1 내지 41의 화합물 내의 Q, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7의 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 발명의 개요 및 실시양태의 설명에서 상기 정의된 바와 같다. 화학식 2a 내지 2f의 화합물은 화학식 2의 서브세트고, 화학식 3a 내지 3c의 화합물은 화학식 3의 서브세트이다.
반응식 1에 제시된 바와 같이, 본 개시내용은, 전형적으로 염기 및 용매의 존재 하에 술포닐 클로라이드를 사용하여 화학식 2의 카르복실산과 화학식 3의 아닐린을 커플링시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
반응식 1
Figure pct00009
따라서, 본 방법에서는, 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 아닐린, 및 술포닐 클로라이드를 연속 공정으로 배합하여 (즉, 접촉시켜) 상응하는 화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 제공한다.
도 1에 제시된 바와 같이, 연속 공정(100)은 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 및 술포닐 클로라이드를 반응 대역(110) 내로 연속적으로 충전하는 것을 포함하며, 여기서 그것들은 배합되어 상응하는 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "반응 대역"이란, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 술포닐 클로라이드 및/또는 이들로부터 유래된 임의의 모이어티가 서로 접촉하고 배합되어 화학식 1의 화합물을 형성할 수 있을 정도로 충분히 근접하여 있는 연속 공정 스트림 내의 장소를 지칭한다. 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 반응을 촉진하기 위해 반응 대역 내로 임의적 용매 및/또는 임의적 염기를 또한 연속적으로 충전할 수 있다.
그런 다음, 다양한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 적어도 일부가 반응 대역(110)에서부터 켄칭 대역(120)으로 연속적으로 제거될 수 있으며, 여기서 그것은 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 반용매와 접촉된다. 적합한 반용매는 화학식 1의 화합물을 침전시킬 수 있는 임의의 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 반용매는 물을 포함한다. 켄칭 후, 화학식 1의 화합물은 단리 단계(130)에서 예를 들어 결정화 및/또는 여과에 의해 액체 공정 성분 및 수용성 반응 부산물부터 단리될 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 적어도 일부는 어떠한 켄칭 단계도 거치지 않고 결정화 또는 여과와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 단리 기술을 사용하여 바로 단리될 수 있다.
도 1에 예시된 연속 공정(100)을 수행하기에 적합한 가공 시스템(200)의 단순화된 개략도가 도 2에 제시되어 있다. 가공 시스템(200)은 일련의 3개의 연속 교반 탱크 반응기 (CSTR)(210, 220, 230)를 포함한다. 다양한 실시양태에서, CSTR은 반응기의 내용물이 일반적으로 잘 혼합 (예를 들어, 교반, 교란, 가스발생 혼합, 또는 유체 충돌에 의해)되는 반응기로서 정의되지만, "고도 혼합" (반응기에서 화학적 농도 및 온도의 변화가 실질적으로 관찰되지 않을 수 있음) 내지, "비-혼합" (국소적 농도 및 온도의 큰 변화가 발생할 수 있음을 의미함)에 근접하는 혼합 수준의 범위일 수 있다. 제1 CSTR(210)은, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기가 혼합되는 뱃치 혼합 대역(211)을 포함한다. 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 일반적으로 고체이며, 계량투입 스크류 공급을 통해 및/또는 호퍼로부터와 같이 널리 공지된 분말 첨가 방법에 의해 그대로 첨가될 수 있다. 대안적으로, 어느 하나 또는 둘 다가 혼합 대역 내로 도입 전에 용매에 용해될 수 있다. 일부 실시양태에서, 뱃치 혼합물은 임의로 필요한 경우 가열하여, 염기, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물이 모두 용매에 용해된 용액을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 염기, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물 중 하나 이상은 용매 중에 현탁된 고체로서 잔류하여 슬러리를 제공한다.
혼합 후, 용액 또는 슬러리는 연속적으로, 혼합물에 메틸 술포닐 클로라이드 (MSC)와 같은 술포닐 클로라이드가 연속적으로 첨가되는 반응 대역(221)을 포함한, 그 안에 반응 대역(221)을 갖는 제2 CSTR(220) 내로 펌핑된다. 제2 CSTR(220)에서, 술포닐 클로라이드, 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물은 배합되어 화학식 1의 화합물을 형성한다. 다양한 실시양태에서, 실질적으로 모든 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물이 소비되어 화학식 1의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 적어도 일부는 형성 후에 반응 혼합물로부터 침전될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 용매 중의 슬러리에서와 같이 반응 대역으로부터 연속적으로 제거될 수 있으며, 켄칭 대역(231)을 포함하는 제3 CSTR(230) 내로 연속적으로 충전될 수 있다. 이어서, 화학식 1의 화합물은 원심분리기 또는 연속 여과기와 같은 분리 기구(240)로 옮겨질 수 있으며, 연속 건조기와 같은 건조 대역(250)에서 건조될 수 있다.
반응 대역 반응기(들)을 원하는 부피(들)로 충전하기 위한 초기 시동 기간 후, 도입 및 제거 속도는 실질적으로 일정하거나 가변적일 수 있으나 (예를 들어, 도입 및/또는 제거가 간헐적일 수 있음), 평균적으로 반응 대역 내 원하는 체류 시간에 도달하도록 균형을 맞춘다. 예를 들어, 연속 공정 동안에 도입 및 제거 속도가 동시에 0은 아니다. 대안적으로, 간헐적 도입 및/또는 제거는 연속 공정을 상류 (예를 들어, 하나 이상의 반응물의 뱃치 충전) 또는 하류 뱃치 가공 장비 및/또는 단계에 커플링시키기에 유용할 수 있다. 바람직하게는 반응 대역 내로의 화학식 2 및 3의 화합물의 도입 속도 및 화학식 1의 화합물의 제거 속도는, 화학식 2 및 3의 화합물로부터 유래되고 화학식 1의 화합물 내로 혼입되는 모이어티가 약 85, 90, 95 또는 98% 초과의 전환율을 제공하기에 충분한 지속시간의 반응 대역 내 평균 체류 시간을 갖도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 반응 대역 내 평균 체류 시간은 약 15분 내지 약 2시간, 예컨대 약 2시간 이하, 또는 약 1시간 이하, 약 30분 이하, 또는 약 15분 이하의 범위일 수 있다. 평균 체류 시간은 소정의 분자가 반응 대역 (또는 하기 논의된 바와 같은 켄칭 대역)에서 소비하는 평균 시간으로서 정의된다. 체류 시간 분포는 매우 폭넓을 수 있지만 (즉, 일부 분자는 반응 대역에서 빠르게 나올 수 있지만, 동일 반응 대역 내의 다른 분자들은 보다 긴 기간 동안 잔류함), 평균 체류 시간은 일반적으로 반응 대역 (또는 켄칭 대역) 내의 반응기(들)의 부피를 공급 스트림의 평균 유속으로 나눈 값으로서 정의된다. 화학식 2 및 3의 화합물과 술포닐 클로라이드의 반응은 비교적 신속하지만, 일부 실시양태에서, 장비의 감소된 오손, 다른 공정들과의 개선된 인터페이스, 개선된 결정 특성 (예를 들어, 생성된 화학식 1의 화합물의 보다 효율적인 회수를 가능케 하는 것)을 제공하기 위해 또는 기타 이유로, 원하는 수준의 전환을 달성하도록 필요한 것보다 더 긴 평균 체류 시간을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 반응 대역 내의 각 반응기는 독립적인 체류 시간 및 온도에서 작동된다.
폭넓은 범위의 장비가 연속 반응을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 이 공정은 다음을 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다: 연속 교반 탱크 반응기 (CSTR), 플러그 유동 반응기 (PFR), 유동층 반응기, 패킹층 반응기, 연속 결정화기, 정적 혼합기, 반응성 증류 칼럼, 및 이들의 임의의 조합. CSTR의 예는 전통적인 교란 용기에서부터 펌핑 대역의 원심 펌프까지 임의의 것일 수 있다. 플러그 유동 반응기 (PFR)는 파이프를 통한 유동 정도로 간단할 수 있거나, 또는 예를 들어 쉘 및 튜브 교환기 또는 플레이트 및 프레임 교환기처럼 보다 복잡할 수 있다. 일반적으로, PFR은 반응기의 입구와 출구 농도들 간에 뚜렷한 차이를 갖는다.
도 2를 참조하여 상기 논의된 바와 같이, 화학식 2 및 3의 화합물은 반응 대역 내로 도입 전 임의로 용매 및/또는 염기와 혼합될 수 있다. 도 3은 본 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내로 도입되는 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기를 혼합하기에 적합한 복수의 뱃치 혼합 탱크(300)의 개략도를 제시한다. 복수의 뱃치 혼합 탱크(300)는 제1 뱃치 혼합 탱크(310)가 충전되고 임의로 가열되는 것을 가능케 하여, 반응 대역 내로 도입되는 제1 뱃치 혼합물(311)을 제공한다. 제1 뱃치 혼합 탱크의 내용물은 반응 대역 내로 배출되면서, 제2 뱃치 혼합 탱크(320)는 충전되고 임의로 가열되어, 반응 대역 내로 후속 도입되는 제2 뱃치 혼합물(321)을 제조할 수 있다.
도 4는 본 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내로 도입되는 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 용매 및 염기를 분말 혼합하기에 적합한 대안적인 충전 시스템(400)의 개략도를 제시한다. 이 실시양태에서, 염기가 공정 장비를 통해 용매 유동(401)의 유동 내로 도입된 후, 제1 고체 호퍼(410)에서부터 용매 유동(401) 내로 실질적으로 연속적으로 공급되는 (예를 들어, 계량투입 스크류 공급으로부터) 화학식 2의 화합물의 하류 도입이 이어진다. 유사하게, 화학식 3의 화합물은 반응 대역(430) 내로 진입 전 제2 고체 호퍼(420)에서부터 제1 고체 호퍼(410) 하류의 용매 유동(401) 내로 공급된다. 거기에서 용매 스트림 내로 술포닐 클로라이드가 공급되며, 여기서 이는 화학식 2의 화합물과 반응하여 중간체를 형성할 수 있으며, 이 중간체는 화학식 3의 화합물과 반응하여 화학식 1의 화합물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 염기는 또한, 반응 대역(430) 내로 직접, 및 용매 유동 내 하류의 추가 지점에서 첨가될 수 있다. 이어서, 화학식 1의 화합물은 반응 대역(430)에서부터 켄칭 대역(440)으로 옮겨질 수 있다.
도 5는 본 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내의, 각각 연속 교반 탱크 반응기를 포함하는 제1 반응 하위대역(510)과 제2 반응 하위대역(520)의 조합을 제공하는 일련의 2개의 연속 교반 탱크 반응기(500)의 개략도를 제시한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하위대역"이란, 반응 대역 또는 켄칭 대역 내의 장소 (예컨대, 용기)를 지칭한다 (소정 세트의 공정 파라미터가 적용되는 하기 참조). 제1 반응 하위대역(510)에서, 반응 혼합물의 모든 성분이 도입되고, 혼합되고, 적어도 부분적으로 반응된다. 제2 반응 하위대역(520)에서, 반응이 진행 완료될 수 있으며 (즉, 원하는 전환 수준까지), 화학식 1의 화합물을 신속한 여과를 제공하는 결정 크기의 형성과 같이 그의 단리를 용이하게 하는 형태로 제공할 수 있다. 이 때문에, 제2 반응 하위대역(520)은 마무리 대역으로도 공지될 수 있다. 부피, 평균 체류 시간, 온도, 혼합 및/또는 기타 공정 파라미터는 제1 및 제2 반응 하위대역(510, 520)에서 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 제1 반응 하위대역(510) 내의 온도가 제2 반응 하위대역(520)에서보다 더 고온일 수 있다.
도 6은 본 개시내용의 연속 공정의 반응 대역(600) 내의 플러그 유동 반응기(611)를 포함한 제1 반응 하위대역(610)과 연속 교반 탱크 반응기(621)를 포함한 제2 반응 하위대역(620)과의 조합의 개략도를 제시한다. 도 5를 참조하여 논의된 바와 같이, 제1 반응 하위대역(610)은 공정 성분들의 혼합, 및 적어도 부분적인 전환을 제공하는 반면, 제2 반응 하위대역(620)은 마무리 조건을 제공할 수 있다.
도 7은 본 개시내용의 연속 공정의 반응 대역 내의 추가의 술포닐 클로라이드 공급 스트림(730)과 함께 연속 교반 탱크 반응기(711)를 포함한 제1 반응 하위대역(710)과 연속 교반 탱크 반응기(721)를 포함한 제2 반응 하위대역(720)과의 조합을 제공하기 위한 일련의 2개의 연속 교반 탱크 반응기(700)의 개략도를 제시한다. 이것은 술포닐 클로라이드의 보다 제어된 첨가를 가능케 할 수 있다. 또한 그것은, 일부가 시클로-1 (하기 참조)의 화합물의 형성에서 소비되는 경우 추가의 술포닐 클로라이드가 첨가되는 것을 가능케 할 수 있다.
제1 및 제2 반응 하위대역의 임의의 조합에서, 대역들 간의 이동은 반응 진행의 인-라인 모니터링 (도 5, 6 또는 7에 제시되지 않음)을 가능케 할 수 있으며, 제2 하위대역 내 공정 파라미터들의 조정을 가능케 할 수 있다.
도 8은, 반응 용액의 재순환 스트림(820)을 다시 연속 교반 탱크 반응기 반응 대역(810)으로 보내면서 켄칭 대역으로의 고체 (예를 들어, 화학식 1의 화합물)의 우선적 제거를 가능케 하는 고체 농축기(820) (예를 들어, 히드로사이클론)가 있는 연속 교반 탱크 반응기의 개략도를 제시한다. 이와 같은 재순환 루프는, 희석 조건에서의 가동과 연관된 수율 손실 없이 더 낮은 반응물 농도에서 반응을 가동하는 것을 가능케 할 수 있으며, 이는 반응 선택성, 결정 형성, 및 슬러리 취급에 유리할 수 있다. 이는 또한 반응의 인-라인 모니터링을 가능케 할 수 있다.
폭넓은 범위의 반응물 비가 가능하지만, 화학식 3 화합물 대 화학식 2 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로, 화합물 둘 다가 완전히 소비될 수 있도록 약 0.9 내지 1.1, 또는 약 1.0이다. 본 방법은 편리한 작업, 선호하는 반응 속도 및 선택성, 및 높은 공정 수율의 이유로 폭넓은 범위의 온도에 걸쳐, 예를 들어 -70℃ 내지 +100℃, 또는 -20℃ 내지 +40℃, 또는 -10℃ 내지 +30℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 온도는 30℃ 내지 60℃이다.
술포닐 클로라이드 화합물은, 화학식 2의 카르복실산과 화학식 3의 아닐린을 커플링시켜 화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 형성하는 것을 용이하게 하는 반응물로서 사용된다. 술포닐 클로라이드 대 화학식 2 화합물의 공칭 몰비는 전형적으로, 하기 기재된 고리화 부반응이 거의 조금만 (즉, 0-10%) 발생하는 경우 약 1.0 내지 2.5, 또는 약 1.1 내지 1.4이다. 술포닐 클로라이드는 일반적으로 화학식 R8S(O)2Cl (화학식 4)을 가지며, 여기서 R8은 탄소-기반 라디칼이다. 전형적으로 본 방법에 있어서 R8은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이다. 상업적으로 입수가능하기 때문에 본 방법에 적합한 술포닐 클로라이드 화합물은 메탄술포닐 클로라이드 (R8이 CH3임), 프로판술포닐 클로라이드 (R8이 (CH2)2CH3임), 벤젠술포닐 클로라이드 (R8이 Ph임), 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (R8이 4-CH3-Ph임)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비용의 절감, 첨가의 용이성 및/또는 폐기물의 감소의 이유로 메탄술포닐 클로라이드가 사용된다.
본 방법에서, 술포닐 클로라이드는 화학식 2의 피라졸카르복실산 및 화학식 3의 아닐린과 배합된다. 반응물들은 술포닐 클로라이드와 화학식 2의 카르복실산을 배합하여 혼합물을 형성한 다음 혼합물을 화학식 3의 아닐린과 배합하는 것과 같이 다양한 순서로 배합될 수 있다. 그러나, 화학식 1의 특정 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드를 제조하기 위한 다양한 실시양태에서, 배합 순서는 화학식 2의 카르복실산과 화학식 3의 아닐린을 배합하여 혼합물을 형성한 다음 혼합물과 술포닐 클로라이드를 배합 (예를 들어, 화학식 2 및 3의 화합물의 혼합물에 술포닐 클로라이드를 첨가)하는 것을 포함할 수 있는데, 그 이유는 이와 같은 첨가 순서가 커플링 공정의 편리한 제어를 가능케 하기 때문이다. 반응 속도는 술포닐 클로라이드 화합물의 첨가 속도를 제어함으로써 용이하게 제어된다. 따라서, 본 방법의 한 실시양태는, (1) 화학식 2의 카르복실산과 화학식 3의 아닐린을 배합하여 혼합물을 형성한 다음, (2) 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 순차적 단계들을 포함한다. 화학식 2의 아닐린을 함유하는 혼합물에 술포닐 클로라이드를 첨가하면 잠재적으로 바람직하지 않은 부반응이 초래될 수 있지만, 화학식 2 및 3의 화합물의 입체전자 프로파일이 본 방법을 사용하여 현저하게 높은 수율의 화학식 1의 화합물을 얻는 것을 용이하게 한다.
화학식 2 및 3의 출발 화합물과 술포닐 클로라이드가 배합된 액체 상에서 서로 접촉할 때 화학식 1의 화합물이 형성되며, 여기서 각각은 적어도 부분적으로 가용성이다. 특히, 화학식 2 및 3의 출발 물질은 전형적으로 통상의 주위 온도에서 고체이기 때문에, 방법은 출발 화합물이 유의한 용해도를 갖는 용매를 사용하여 가장 만족스럽게 수행된다. 따라서, 전형적으로 방법은 용매를 포함한 액체 상에서 수행된다. 일부의 경우, 화학식 2의 카르복실산은 단지 약간의 용해도를 가질 수 있으나, 염기 부가된 그의 염은 용매에서 더 높은 용해도를 가질 수 있다. 본 방법에 적합한 용매는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 프로피오니트릴; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 (MEK), 및 메틸 부틸 케톤; 할로알칸, 예컨대 디클로로메탄 및 트리클로로메탄; 에테르, 예컨대 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 및 p-디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 및 디클로로벤젠; 3급 아민, 예컨대 트리알킬아민, 디알킬아닐린, 및 임의로 치환된 피리딘; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유의한 용매는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤, MEK, 디클로로메탄, 메틸 tert-부틸 에테르, THF, p-디옥산, 톨루엔, 및 클로로벤젠을 포함한다. 아세토니트릴은 종종 우월한 수율 및/또는 순도로 생성물을 제공하기 때문에 특히 주목할 만한 용매이다.
본 방법의 반응은, 그러하지 않을 경우 화학식 1, 2 및 3의 화합물 상의 염기성 중심에 결합할 부산물로서의 염화수소를 발생하기 때문에, 방법은 적어도 1종의 부가 염기의 존재 하에 가장 만족스럽게 수행된다. 염기는 또한, 카르복실산과 술포닐 클로라이드 화합물 및 아닐린의 구성적 상호작용을 촉진할 수 있다. 부가 염기와 화학식 2의 카르복실산과의 반응은 염을 형성하며, 이는 반응 매질에서 카르복실산보다 더 큰 용해도를 가질 수 있다. 염기는 술포닐 클로라이드의 첨가와 동시에, 교대로, 또는 심지어 그 후에도 첨가될 수 있지만, 염기는 전형적으로 술포닐 클로라이드의 첨가 전에 첨가된다. 3급 아민과 같은 일부 용매가 또한 염기로서의 역할을 하며, 이들이 용매로 사용되는 경우 염기로서 많이 화학량론적 과량일 것이다. 염기가 용매로 사용되지 않는 경우, 충전된 염기 대 충전된 술포닐 클로라이드의 공칭 몰비는 전형적으로 약 2.0 내지 2.2, 또는 약 2.1 내지 2.2이다. 적합한 염기는 3급 아민, 예컨대 치환된 피리딘을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 적합한 염기는 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘, 및 피리딘을 포함한다. 한 실시양태에서, 적합한 염기는 3-피콜린인데, 그 이유는 화학식 2의 카르복실산과의 염이 종종 아세토니트릴과 같은 용매에서 고도로 가용성이기 때문이다.
본 방법의 특징은, N-페닐피라졸-1-카르복스아미드의 형성 동안 소비되는 카르복실산, 술포닐 클로라이드 및 아닐린의 양을 제한하고 폐기물을 감소시키면서 화학식 1의 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드의 효율적인 생성을 제공한다. 본 방법은 커플링 공정의 편리한 제어를 가능케 하며, 화학식 1과 같은 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드의 생성을 위한 이전에 공지된 공정들과 비교하여 더 적고 더 간단한 작업을 수반하는 방법을 제공한다.
본 방법의 한 실시양태에서, 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 아미드, 및 적합한 염기를 적합한 용매에서 배합한 후 술포닐 클로라이드 화합물의 첨가 (단독으로 또는 적합한 용매와 혼합하여)가 이어질 수 있다.
화학식 2 및 화학식 3의 반응으로 화학식 1의 화합물을 형성한 후, 반응 혼합물은 켄칭 대역에서 물과 같은 반용매의 첨가에 의해 켄칭될 수 있다. 물은 임의의 미소비된 술포닐 클로라이드를 그의 상응하는 산 또는 염 (임의의 과량의 염기가 존재하는 경우)으로 전환시킨다. 물의 첨가는 또한, 반응 매질로부터의 화학식 1의 완전한 침전을 용이하게 한다. 켄칭수는 중성, 산성 또는 염기성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 켄칭수는 복수의 별도의 켄칭 하위대역에서 순차적으로 첨가되는 상이한 pH 값들을 갖는 물의 일부를 포함할 수 있다. 하기에서 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 켄칭수의 pH를 조정하면 공정으로부터 회수되는 화학식 시클로-1의 양이 최소화된다.
화학식 1의 화합물의 켄칭 대역 내로의 도입 및/또는 그로부터의 제거 속도는 실질적으로 일정하거나 가변적일 수 있으나 (예를 들어, 도입 및/또는 제거가 간헐적일 수 있음), 평균적으로 켄칭 대역 내 원하는 체류 시간에 도달하도록 균형을 맞춘다. 예를 들어, 연속 공정 동안에 도입 및 제거 속도가 동시에 0은 아니다. 대안적으로, 간헐적 도입 및/또는 제거는 연속 공정을 상류 또는 하류 뱃치 가공 장비 및/또는 단계 (예를 들어, 뱃치 여과)에 커플링시키기에 유용할 수 있다. 예를 들어, 켄칭 대역 내 평균 체류 시간은 약 15분 내지 약 2시간, 예컨대 2시간 이하, 1시간 이하, 30분 이하, 또는 15분 이하의 범위일 수 있다. 반응의 켄칭은 비교적 신속하지만, 일부 실시양태에서, 장비 오손의 감소, 다른 공정들과의 개선된 인터페이스, 화학식 1의 화합물의 보다 효율적인 회수를 가능케 하는 결정 특성을 제공하기 위해 또는 기타 이유로, 더 긴 평균 체류 시간을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물의 효율적인 여과에 적합한 평균 결정 크기를 제공하도록 켄칭 대역 내에서 더 긴 체류 시간을 갖는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 1의 생성물 N-페닐피라졸-1-카르복스아미드는 결정화, 여과 및 추출을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 도 2 및 8에 제시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물의 고체로서의 단리는 폭넓게 다양한 공정 장비, 예컨대 그러나 비제한적으로 고체 농축기, 원심분리기, 히드로사이클론, 연속 여과기, 건조기 등으로 성취될 수 있다. 단리 후, 화학식 1의 화합물은 예컨대 이에 제한되지는 않으나 용매 및/또는 물을 사용한 세척, 재결정화, 시클로-1 (존재하는 경우)의 화합물 (하기 참조)의 화학식 1의 화합물로의 전환과 같이 추가로 가공될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 살곤충제로서 사용되는 다른 활성 성분 및/또는 제형 아주반트를 포함한 추가 재료와 배합될 수 있다.
반응식 2에 제시된 바와 같이, 일부의 경우, 커플링 반응의 조건 하에 아미드 1의 화학식 시클로-1의 이미노벤족사진으로의 부분 고리화가 발생한다.
반응식 2
Figure pct00010
이와 같은 경우 종종, 반응 생성물의 단리 전에 화학식 시클로-1 화합물을 다시 화학식 1의 아미드로 전환시키는 것이 유리하다. 이와 같은 전환은 반응 혼합물을 수성 산으로 처리하는 것에 의해 성취될 수 있다. 수성 산을 사용한 반응 혼합물의 처리는 반응 혼합물을 묽은 수성 산으로 켄칭함으로써, 또는 켄칭 후 공정 스트림에 산을 첨가하여 수행될 수 있다. 대안적으로, 화학식 시클로-1의 이미노벤족사진과 화학식 1의 아미드와의 혼합물을 단리한 다음, 이 혼합물을 예를 들어 임의로 적합한 유기 용매의 존재 하에 묽은 수성 산으로 처리하여 화학식 1의 아미드로 전환시킬 수 있다.
이 공정의 조건의 다양한 실시양태에서, 원하는 화학식 1의 생성물을 화학식 시클로-1 화합물로 전환시키는 고리화 부반응은 발생한다고 하더라도 통상 단지 약간의 정도로만 발생하며, 이 경우에 술포닐 클로라이드 및 염기의 적합한 비는 커플링 반응을 완료하기에 충분하다. 그러나, 일부의 화학식 2의 피라졸카르복실산, 화학식 3의 안트라닐산 (예컨대, R2이 CN일 때) 및 반응 조건 (예를 들어, 2,6-루티딘과 같은 치환된 입체 장애 피리딘을 염기로서 사용)의 경우, 원하는 화학식 1의 생성물의 화학식 시클로-1 화합물로의 전환이 보다 유의한 정도로 발생할 수 있거나 우세한 반응일 수 있다. 이와 같은 경우, 더 큰 비율의 술포닐 클로라이드 및 염기를 사용하면 커플링 반응의 완료가 촉진될 수 있다. 고리화 부반응은, 커플링 반응에서 소비된 술포닐 클로라이드의 당량에 추가로 소정 당량의 술포닐 클로라이드를 화학량론적으로 소비한다. 따라서, 100% 고리화가 발생하는 경우에는, 출발 물질의 완전한 소비를 달성하기 위해 화학량론적으로 2:1 몰비의 술포닐 클로라이드 대 화학식 2 화합물이 필요할 것이며, 고리화가 단지 5-10%의 정도로만 발생하는 경우 (R2가 CN일 때 대부분의 염기를 사용하여 전형적인 바와 같이) 약 1.4:1 몰비의 술포닐 클로라이드 대 화학식 2 화합물, 및 고리화 부반응이 무시할 정도인 경우 (R2가 Br, Cl 또는 H일 때 대부분의 염기를 사용하여 전형적인 바와 같이) 약 1.2:1 몰비의 술포닐 클로라이드 대 화학식 2 화합물과 대조적으로, 전형적으로 최대 약 2.5:1 몰비의 술포닐 클로라이드 대 화학식 2 화합물이 사용될 것이다. 고리화 반응이 발생하는 것으로 관찰되면 반응이 진행되는 중에 추가량의 술포닐 클로라이드 및 염기가 첨가될 수 있다.
상기는 이와 같은 연속 공정의 유용한 특징 (즉, 전환을 완료시키기 위해 필요한 만큼 추가량의 임의의 공정 성분을 연속적으로 첨가할 수 있는 것)을 예시한다. 화학식 1의 화합물을 형성하기 위한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 커플링의 완료는 FTIR, HPLC 및 NMR을 포함한 일반적으로 공지되고 이용가능한 다양한 방법들 중 임의의 것을 사용하는 반응 혼합물의 분석에 의해 검출될 수 있다. 분석은 반응 혼합물 또는 그의 일부가 반응 대역 또는 샘플링 루프를 통과할 때 그것을 샘플링함으로써 수행될 수 있다. 혼합물의 성분들의 비는 반응 유동 내의 성분의 농도를 조절함으로써 또는 그의 도입 유속을 조절함으로써 반응 혼합물에 도입되는 적절한 성분의 양을 조절하여 교정될 수 있다.
높은 수율 및/또는 순도로 화학식 1의 특정 화합물을 형성하도록 화학식 2의 특정 화합물과 화학식 3의 특정 화합물의 배합 속도가 최적화되면, 연속 공정 가동의 지속시간 동안에 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 술포닐 클로라이드, 및 임의적 용매 및/또는 임의적 염기 (존재하는 경우)의 도입 속도, 및 반응 대역으로부터의 화학식 1의 화합물의 제거 속도가 실질적으로 일정하게 유지될 수 있다. 상이한 화학식 1의 화합물이 제조될 때 도입 및 제거 속도가 상이할 수 있음을 인지할 수 있다.
R1이 H인 화학식 1의 화합물을 할로겐화제로 처리하여, R1이 Cl 또는 Br인 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다. 반응은 R1이 H인 화학식 1의 화합물을 통상 염기 및 용매의 존재 하에 염소 또는 브로민과 같은 할로겐화제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 염기는 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화칼슘, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨, 및 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드로부터 선택될 수 있다. 염기는 화학식 1의 화합물에 대해 0.8 내지 5배 (몰 기준), 또는 1 내지 3.5배 (몰 기준)의 양으로 사용될 수 있다. 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 디클로로에틸렌; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌; 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 시클로헥산; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 시클로헥산온; 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸인산 트리아미드, 술폴란, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 반응은 통상 -20 내지 120℃, 또는 0 내지 80℃에서 수행될 수 있으며, 반응 시간은 통상 약 0.5 내지 약 48시간, 또는 약 1 내지 약 24시간이다. 대표적인 할로겐화는 WO 2008/072745에 기재되어 있다. 유사하게, R2가 H인 화학식 1의 화합물을 할로겐화제로 처리하여, R2가 Cl 또는 Br인 화학식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 2의 피라졸카르복실산은 다음 개요서에서 찾아볼 수 있는 참고문헌을 포함한 문헌에 공지된 헤테로시클릭 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다: [Rodd's Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IVl, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984]; [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996]; 및 그 시리즈 [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Taylor, editor, Wiley, New York]. 다양한 헤테로시클릭 산 (피라졸카르복실산 포함) 및 이들의 합성을 위한 일반적인 방법은 PCT 특허 공보 WO 98/57397에서 찾아볼 수 있다.
화학식 2a의 피라졸카르복실산을 제조하기 위한 절차의 한 실시양태는 반응식 3에 제시되어 있다.
반응식 3
Figure pct00011
화학식 6의 피라졸과 화학식 7의 2-할로피리딘을 반응시키면 원하는 위치화학에 대해 양호한 특이성으로 양호한 수율의 화학식 8의 1-피리디닐피라졸이 얻어진다. 화학식 8의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)로 금속화한 후 리튬 염을 이산화탄소로 켄칭하면 화학식 2a의 1-(2-피리디닐)피라졸카르복실산이 얻어진다. 이 방법에 대한 주된 참고문헌에 대해서는 PCT 특허 공보 WO 03/015519를 참조한다.
반응식 4에 제시된 바와 같이, 화학식 2b의 피라졸카르복실산은 화학식 9의 적절하게 치환된 이미노할라이드를 화학식 10의 치환된 프로피올레이트 또는 화학식 11의 아크릴레이트와 3+2 시클로부가반응시키는 것을 통해 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00012
아크릴레이트를 사용한 시클로부가반응은 중간체 피라졸린을 피라졸로 추가로 산화시키는 것을 필요로 한다. 화학식 12의 에스테르를 가수분해시키면 화학식 2b의 피라졸카르복실산이 얻어진다. 이 반응에 적합한 이미노할라이드는 화학식 9a의 트리플루오로메틸 이미노클로라이드 및 화학식 9b의 이미노디브로마이드를 포함한다. 화학식 9a와 같은 화합물은 공지되어 있다 (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22(2), 565-8). 화학식 9b와 같은 화학식 9의 다른 화합물은 공지된 방법에 의해 이용가능하다 (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605).
화학식 2b의 피라졸카르복실산의 제조를 위한 또 다른 방법은 반응식 5에 제시되어 있다.
반응식 5
Figure pct00013
화학식 13의 피라졸은 문헌 [A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729]에 의해 보고된 것들과 같은 방법을 사용하여 아릴 아이오다이드와 축합될 수 있거나, 또는 문헌 [P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944]에 의해 보고된 것들과 같은 방법을 사용하여 아릴 보론산과 축합될 수 있다. 생성된 화학식 15의 부가생성물은 과망간산칼륨과 같은 산화제로 산화시켜 화학식 2b의 피라졸카르복실산을 얻을 수 있다.
화학식 6 및 13의 출발 피라졸은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 6a의 피라졸 (R4가 CF3인 화학식 6의 화합물)은 문헌 절차 (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70)에 의해 제조될 수 있다. 화학식 6b의 피라졸 (R4가 Cl 또는 Br인 화학식 6의 화합물)은 문헌 [Chem. Ber. 1966, 99(10), 3350-7]에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 6b의 화합물의 제조에 유용한 대안적인 방법은 반응식 6에 도시되어 있다.
반응식 6
Figure pct00014
화학식 16의 술파모일피라졸을 n-부틸리튬으로 금속화시킨 후 헥사클로로에탄 (R4가 Cl인 경우) 또는 1,2-디브로모테트라클로로에탄 (R4가 Br인 경우)으로 음이온을 직접 할로겐화시키면 화학식 17a의 할로겐화 유도체가 얻어진다. 실온에서의 트리플루오로아세트산 (TFA)을 사용한 술파모일 기의 제거는 깨끗하게 그리고 양호한 수율로 진행되어 화학식 6c의 피라졸이 얻어진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 화학식 6c가 화학식 6b의 호변이성질체임을 인식할 것이다.
피라졸카르복실산 2는 또한, 반응식 7에 제시된 바와 같이, 화학식 18의 피라졸린을 산화시켜 화학식 19의 피라졸을 제공한 후 카르복실산으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00015
산화제는 과산화수소, 유기 퍼옥시드, 칼륨 퍼술페이트, 나트륨 퍼술페이트, 암모늄 퍼술페이트, 칼륨 모노퍼술페이트 (예를 들어, 옥손(Oxone)®) 또는 과망간산칼륨일 수 있다. 상기 산화는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산 등, 유기 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트 등, 또는 극성 비양성자성 유기물질, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 포함한 용매의 존재 하에 수행될 수 있다.
R4가 Cl 또는 Br인 할로피라졸린 18은 반응식 8에 제시된 바와 같이 화학식 20의 피라졸론으로부터 적절한 할로겐화제를 사용한 처리에 의해 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00016
사용될 수 있는 할로겐화 시약은 인 옥시할라이드, 인 트리할라이드, 인 펜타할라이드, 티오닐 클로라이드, 디할로트리알킬포스포란, 디할로트리페닐포스포란, 옥살릴 클로라이드 및 포스겐을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 할로겐화 시약은 인 옥시할라이드 및 인 펜타할라이드이다. 상기 할로겐화를 위한 전형적인 용매는 할로겐화 알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로부탄 등, 방향족 용매, 예컨대 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠 등, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, p-디옥산, 디에틸 에테르 등, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 임의로, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등이 첨가될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매의 첨가 또한 옵션이다.
대안적으로, R4가 할로겐인 화학식 18의 화합물은, R4가 상이한 할로겐 (예를 들어, R4가 Br인 화학식 18을 제조하는 경우 Cl) 또는 술포네이트 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트인 상응하는 화학식 18의 화합물을 각각 브로민화수소 또는 염화수소로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 방법에 의해 화학식 18 출발 화합물 상의 R4 할로겐 또는 술포네이트 치환기는 각각 브로민화수소 또는 염화수소로부터의 Br 또는 Cl로 교체된다. R4가 Cl 또는 Br인 화학식 18의 출발 화합물은 이미 기재된 바와 같이 상응하는 화학식 20의 화합물로부터 제조될 수 있다. R4가 술포네이트 기인 화학식 18의 출발 화합물은 마찬가지로, 상응하는 화학식 20의 화합물로부터, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 술포닐 클로라이드 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드) 및 염기, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)을 사용한 처리와 같은 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
R4가 OCHF2 또는 OCH2CF3인 화학식 2c의 피라졸카르복실산은 반응식 9에 요약된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00017
이 방법에서는, 반응식 8에 제시된 바와 같이 할로겐화시키는 대신에, 화학식 20의 화합물을 화학식 21의 화합물로 산화시킨다. 이와 같은 산화를 위한 반응 조건은 반응식 7 내의 화학식 18 화합물의 화학식 19 화합물로의 전환에 대해 이미 기재된 바와 같다. 이어서, 화학식 21의 화합물을 염기의 존재 하에 CHClF2로부터 계내 제조된 디플루오로카르벤과의 접촉에 의해 알킬화시켜 화학식 22의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 21의 화합물은 또한 염기의 존재 하에 알킬화제 CF3CH2Lg와의 접촉에 의해 알킬화시켜 화학식 24의 화합물을 형성할 수 있다. 알킬화 반응은 일반적으로, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함할 수 있는 용매 중에서 수행된다. 염기는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨으로부터 선택될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 반응은 용매로서의 N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 함께 탄산칼륨을 사용하여 수행된다. 알킬화제 CF3CH2Lg에서, Lg는 뉴클레오퓨지 (즉, 이탈기), 예컨대 할로겐 (예를 들어, Br, I), OS(O)2CH3 (메탄술포네이트), OS(O)2CF3, OS(O)2Ph-p-CH3 (p-톨루엔술포네이트) 등이다. 화학식 22의 생성물은 추출과 같은 통상적인 기술에 의해 단리될 수 있다. 이어서, 에스테르는 반응식 4 내의 화학식 12의 화학식 2b로의 전환에 대해 이미 기재된 방법에 의해 화학식 2c의 카르복실산으로 전환될 수 있다.
화학식 20의 화합물은 반응식 10에 요약된 바와 같이 화학식 25의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00018
이 방법에서는, 화학식 25의 히드라진 화합물을 염기 및 용매의 존재 하에 화학식 26의 화합물 (푸마레이트 에스테르 또는 말레에이트 에스테르 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있음)과 접촉시킨다. 염기는 전형적으로 금속 알콕시드 염, 예컨대 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드 등이다. 알콜, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 극성 양성자성 및 극성 비양성자성 유기 용매가 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 용매는 알콜, 예컨대 메탄올 및 에탄올이다. 다른 실시양태에서, 알콜은 푸마레이트 또는 말레에이트 에스테르 및 알콕시드 염기에 상응한다 (즉, 이들을 구성하는 것과 동일함). 반응 조건 및 단리 수단에 따라, 화학식 20의 화합물 상의 -CO2R 관능기는 -CO2H로 가수분해될 수 있으며; 예를 들어, 반응 혼합물 중에 물이 존재하면 그러한 가수 분해가 촉진될 수 있다. 카르복실산 (-CO2H)이 형성되면, 그것은 다시 관련 기술분야에 널리 공지된 에스테르화 방법을 사용하여 -CO2R (여기서 R은 C1-C4 알킬임)로 전환시킬 수 있다. 원하는 생성물인 화학식 20의 화합물은 결정화, 추출 또는 증류와 같은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다.
R4가 Q로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 2d의 화합물은 WO 2007/144100에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. R4가 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 테트라졸로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 2e의 화합물은 WO 2010/069502에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 11에 제시된 바와 같이, 화학식 2e의 화합물은, 예를 들어, Q, R5 및 R6이 상기 주어진 의미를 갖고 R이 C1-C4 알킬을 나타내고 R8이 H 또는 C1-C3 알킬을 나타내는 것인 화학식 27의 피라졸카르복실산 에스테르를 불활성 희석제 (예를 들어, 디옥산/물 또는 에탄올/물)의 존재 하에 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 반응시킨 후 산성화시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 27의 피라졸카르복실산 에스테르는, 예를 들어, Q, R, R5 및 R6이 상기 주어진 의미를 갖고 Z가 염소, 브로민, 아이오딘, 메틸술포닐 또는 톨루엔술포닐을 나타내는 것인 화학식 28의 피라졸카르복실산 에스테르 유도체를 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 디메틸포름아미드 또는 디옥산)의 존재 하 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 나트륨 메톡시드, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨)의 존재 하에, Q가 상기 주어진 의미를 갖는 것인 화학식 29의 테트라졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 절차는 WO 2010/069502에 개시되어 있다. 화학식 29의 테트라졸은 공지되어 있으며, 상업적으로 입수가능거나 또는 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, WO 2004/020445; 문헌 [William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27 (9), 3248-3251]; [Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32 (6), 1871-1873]; [Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55 (29), 8997-9006]; [L. D. Hansen, E. J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996] 참조). 대안적으로, 화학식 28a의 화합물은, Z가 H인 화학식 28의 화합물로부터 벤조일 퍼옥시드 또는 AIBN와 같은 라디칼 개시제의 존재 하에 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 활성 할로겐 화합물을 사용하는 브로민화 또는 염소화에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 절차는 WO 2016014463, WO 2012112946 및 WO 2016023832에 개시되어 있다. 화학식 2f의 화합물은, Z가 할로겐인 화학식 28a의 화합물로부터 불활성 희석제 (예를 들어, 디옥산/물 또는 에탄올/물)의 존재 하에 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 사용한 처리에 의해 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00019
반응식 12에 제시된 바와 같이, 화학식 28의 피라졸카르복실산 에스테르는, 예를 들어, R, R5, R6 및 R8이 상기 주어진 의미를 갖는 것인 화학식 30의 알콜 유도체를 적절한 경우 용매 (예를 들어, 디클로로메탄)의 존재 하에 그리고 적절한 경우 염기 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 술포닐 클로라이드 (예를 들어, 메틸술포닐 클로라이드 또는 톨루엔술포닐 클로라이드) 또는 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 30의 알콜 유도체는, 예를 들어, R, R5, R6 및 R8이 상기 주어진 의미를 갖는 것인 화학식 31의 케톤 유도체를 용매 (예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 적합한 환원제 (예를 들어, 붕수소화나트륨)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 31의 케톤 유도체는, 예를 들어, R, R5 및 R6이 상기 주어진 의미를 갖고 Y가 염소 또는 브로민을 나타내는 것인 화학식 32의 피라졸 유도체를 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란)의 존재 하 전이 금속 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 염 (예를 들어, 염화리튬)의 존재 하에, R9가 H 또는 C1-C2-알킬을 나타내는 것인 화학식 33의 주석 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 33의 주석 유도체는 공지되어 있고/거나 상업적으로 입수가능하다. 화학식 32의 피라졸 유도체는 공지되어 있거나, 또는 공지된 공정에 의해 수득될 수 있다 (예를 들어, WO 2004/033468, WO 2003/015518 및 WO 2003/016283 참조).
반응식 12
Figure pct00020
화학식 3a의 아닐린은 반응식 13에 제시된 바와 같이 화학식 34의 이사토산 무수물과 화학식 35의 알킬아민 또는 암모니아와의 반응으로부터 문헌 [L. H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 1971, 36, 777-781]에 의해 기재된 것과 같은 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00021
화학식 34의 이사토산 무수물은 화학 문헌에 잘 기록되어 있는 다양한 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이사토산 무수물은 상응하는 안트라닐산으로부터 안트라닐산과 포스겐 또는 포스겐 등가물과의 반응을 수반하는 고리화를 통해 입수가능하다. 방법에 대한 주된 참고문헌에 대해서는, 문헌 [Coppola, Synthesis 1980, 505] 및 [Fabis et al., Tetrahedron, 1998, 10789]을 참조한다.
화학식 34의 이사토산 무수물의 합성은 또한, 화학식 37의 이사틴으로부터 반응식 14에 요약된 바와 같이 달성될 수 있다.
반응식 14
Figure pct00022
화학식 37의 이사틴은 화학식 36의 아닐린 유도체로부터 문헌 [F. D. Popp, Adv. Heterocycl. Chem. 1975, 18, 1-58] 및 [J. F. M. Da Silva et al., Journal of the Brazilian Chemical Society 2001, 12(3), 273-324]와 같은 문헌 절차에 따라 입수가능하다. 이사틴 30을 과산화수소를 사용하여 산화시키면 일반적으로 양호한 수율의 상응하는 이사토산 무수물 28이 얻어진다 (G. Reissenweber and D. Mangold, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 222-223).
반응식 15에 제시된 바와 같이, R2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 37의 이사틴은 또한, 화학식 38의 5-비치환된 이사틴으로부터 할로겐화에 의해 입수가능하다. 이어서, 시아나이드 치환은 화학식 37a (R2가 CN인 화학식 37)의 이사틴을 제공할 수 있다.
반응식 15
Figure pct00023
할로겐화 반응은 문헌에 공지된 많은 시약 및 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 시약은 원소 할로겐 (염소, 브로민 또는 아이오딘), "양성-할로겐" 시약, 예컨대 트리클로로이소시아누르산, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-아이오도숙신이미드 (NIS), 및 할로겐화 시약, 예컨대, 과산화수소 및 할로겐화수소를 포함한 혼합물을 포함한다. R2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 37의 이사틴의 5-위치에서의 할로겐은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 시아나이드로 치환될 수 있다. 이들 방법은, 통상 금속 화합물을 이용하고 종종 리간드, 예컨대 치환된 포스핀 또는 치환된 비스포스피노알칸의 존재 하에 시아나이드 염을 사용하는 것을 포함한다. 적합한 방법은 문헌 [P. E. Maligres et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 8193-8195] 및 [M. Beller et al., Chem. Eur. J. 2003, 9(8), 1828-1836]에 의해 기재된 것들과 같이 팔라듐 화합물을 이용하는 것들; 문헌 [S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2890-2891]에 의해 기재된 것들과 같이 구리 화합물을 이용하는 것들; 및 유럽 특허 384392 및 문헌 [K. Sasaki, Bull. Chem. Soc. Japan 2004, 77, 1013-1019] 및 [R. K. Arvela and N. E. Leadbeater, J. Org. Chem. 2003, 68, 9122-9125]에 의해 기재된 것들과 같이 니켈 화합물을 이용하는 것들을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 R1이 Cl일 때 화학식 27의 R2는 시안화 (즉, 할로겐이 시아나이드로 치환)에서 선택성을 얻도록 Br 또는 I일 수 있음을 인지할 것이다.
반응식 16에 제시된 바와 같이, 화학식 3a의 아닐린은 전형적으로, 상응하는 화학식 32의 2-니트로벤조산 (또는 에스테르)으로부터 니트로 기의 촉매 수소화에 이어 화학식 33의 안트라닐산 에스테르와 암모니아 또는 알킬아민과의 반응을 통해 입수가능하다.
반응식 16
Figure pct00024
전형적인 환원 절차는 에탄올 및 이소프로판올과 같은 히드록실 용매 중에서 백금 옥시드 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 금속 촉매의 존재 하에 수소를 사용한 환원을 수반한다. 환원은 또한 아세트산 중에서 아연의 존재 하에 수행될 수 있다. 니트로 기를 환원시키기 위한 이들 방법은 화학 문헌에 잘 기록되어 있다. 카르복실산, 에스테르 및 아미드의 상호전환을 위한 많은 방법 또한 화학 문헌에 잘 기록되어 있다.
반응식 17에 제시된 바와 같이, 화학식 3a의 아닐린은 또한, 화학식 41의 5-비치환된 아닐린으로부터, R2가 Br, Cl 또는 I인 화학식 3a의 아닐린을 제공하기 위한 할로겐화에 이어, 임의로 화학식 3c (R2가 CN인 화학식 3)의 아닐린을 제공하기 위한 시아나이드 치환에 의해 입수가능하다.
반응식 17
Figure pct00025
적합한 방법 및 절차는 문헌에 공지되어 있으며, 반응식 13에 제시된 할로겐화 및 시아나이드 치환에 대해 기재된 것들과 유사하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 할로겐화 및 시안화 또한 화학식 3의 아닐린의 제조 시 다른 단계에서 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 3c의 티오아미드는 그의 아미드 유사체 3a의 티오화에 의해 제조될 수 있다 (반응식 18). 방법은 아미드를 티오화 시약으로 직접 처리하는 것을 통해 또는 아미드를 친전자성 시약으로 사전 활성화시키는 것에 의해 진행되는 것으로 분류될 수 있다. 전자의 전략을 이용하는 방법은, 디에틸티오카르바모일 클로라이드, 에틸알루미늄 술피드, 보론 술피드, 또는 로에슨 시약(Lawesson's reagent)을 사용하고, 첨가제의 존재 또는 부재 하에 P4S10으로 아미드를 처리하는 것을 포함한다. 상업적으로 입수가능한 디아민 수지 및 에틸 디클로로티오포스페이트로부터 제조되는 중합체-지지형 티오화 시약은 또한 최근에 마이크로파 조사를 수반하는 절차와 함께 개시된 바 있다.
아미드의 사전 활성화를 통해 진행되는 방법은, 옥살릴 클로라이드 또는 인 옥시클로라이드와 벤질트리에틸암모늄 테트라티오몰리브데이트과의 배합, 인 옥시클로라이드와 헥사메틸디실라티안과의 배합, 및 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트와 나트륨 히드로술피드과의 배합, 및 아미드를 피리딘 및 트리플산 무수물로 처리하는 것으로부터 발생된 피리디늄 염과 수성 암모늄 술피드와의 반응을 포함한다. 문헌 [Brillon, D. Sulfur Rep. 1992, 12, 297]; [Hartke, K.; Gerber, H.-D. J. Prakt. Chem. 1996, 338, 763]; [Raucher, S.; Klein, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 3558]; [Scheeren, J. W.; [Ooms, P. H. J.; Nivard, R. J. F. Synthesis 1973, 149]; [Brillon, D. Synth. Commun. 1990, 20, 3085]; [Goel, O. P.; Krolls, U. Synthesis 1987, 162]; [Curphey, T. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 6461]; [Ogata, M.; Matsumoto, H. Heterocycles 1978, 11, 139]; [Hirabayashi, T.; Inoue, K.; Yokota, K. J. Organomet. Chem. 1975, 92, 139]; [Steliou, K.; Mrani, M. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 3104]; [Wojtkowski, P. W.; Dolfini, J. E.; Kocy, O.; Cimarusti, C. M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5628]; [Cava, M. P.; Levinson, M. I. Tetrahedron 1985, 41, 5061]; [Ley, S. V.; Leach, A. G.; Storer, R. I. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001, 358]; [Varma, R. S.; Kumar, D. Org. Lett. 1999, 1, 697]; [Ilankumaran, P.; Ramesha, A. R.; Chandrasekaran, S. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8311]; [Smith, D. C.; Lee, S. W.; Fuchs, P. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 348]; [Bodine, J. J., Kaloustian, M. Synth. Commun. 1982, 12, 787] 및 [Charette, A. B., Grenon, M., J. Org. Chem. 2003, 68, 5792-5794]을 참조한다.
반응식 18
Figure pct00026
R4가 CH2R8 (R4의 서브세트는 C1-C4 알킬임)인 화학식 1a의 화합물은, R4가 CH2R8이고 R8이 화학식 3의 적합한 화합물로 이전에 정의된 바와 같은 화학식 2의 화합물로부터 연속 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 19에 제시된 바와 같이, 화학식 1a의 화합물은, 화학식 28a의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 할로겐화에 의해 1b의 화합물로 전환될 수 있다. 대안적으로, R이 H이고 Z가 Cl 또는 Br인 화학식 28b의 화합물을 연속 공정을 사용하여 화학식 2의 화합물과 배합하여 화학식 1b의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 1b의 화합물은 화학식 29의 테트라졸로 처리하여 화학식 1c의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 19
Figure pct00027
화학식 2 및 3의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건은 중간체 내에 존재하는 특정 관능기와 비상용성일 수 있는 것으로 인식된다. 이와 같은 경우에, 보호/탈보호 서열 또는 관능기 상호전환을 합성 내로 혼입하면 원하는 생성물을 수득하는데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성에서 통상의 기술자에게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991] 참조). 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 일부의 경우, 임의의 개별 반응식에 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 상세히 기재되지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하여 화학식 2 및 3의 화합물의 합성을 완료하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 또한, 상기 반응식에 예시된 단계들의 조합을 제시된 특정 서열로 암시된 것 이외의 순서로 수행하여 화학식 2 및 3의 화합물을 제조하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 또한, 화학식 2 및 3의 화합물 및 본원에 기재된 중간체에 대해 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속, 산화 및 환원 반응을 수행하여 치환기를 첨가하거나 기존 치환기를 개질시킬 수 있음을 인식할 것이다.
추가 노력 없이, 선행하는 설명을 사용하는 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 본 개시내용의 방법(들)을 최대한 활용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시이며 어떠한 식으로든 본 개시내용을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예 내의 단계는 전체 합성 변환에서의 각 단계에 대한 절차를 예시하며, 각 단계를 위한 출발 물질은 반드시 절차가 다른 실시예 또는 단계에 기재된 특정 분취 가동에 의해 제조될 필요는 없을 수 있다. 백분율은 크로마토그래피 용매 혼합물 또는 달리 나타내는 경우를 제외하고는 중량 기준이다. 크로마토그래피 용매 혼합물의 경우 부 및 백분율은 달리 나타내지 않는 한 부피 기준이다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm으로 기록되고; s는 단일선, d는 이중선, m은 다중선이다. 생성물의 정량적 HPLC는 에이스(Ace) C18 또는 C4 울트라 이너트(Ultra Inert)® 크로마토그래피 칼럼 (맥모드 애널리티컬 인크.(MacMod Analytical Inc., 미국 19317 펜실베이아주 채즈 포드)에 의해 제작된 역상 칼럼) (3 ㎛ 입자 크기, 4.6 mm x 15 cm, 용리액 5-80% 아세토니트릴/pH 3 포스페이트 완충액)을 사용하여 수행되었다.
실시예 1
2-스테이지 CSTR 반응 대역에 이어 실온에서의 1-스테이지 CSTR 켄칭 대역을 사용한 3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조.
아세토니트릴 (262 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (230 g, 0.8 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (152 g, 0.77 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (180 g, 2 mol)을 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 용액을 1.7 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.21 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 25℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 1.9 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 2) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 100 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 물질을 1.9 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 물을 0.23 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 100 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다. 생성물 순도는 98.6 wt%였으며, 수율은 90%를 초과하였다. 전체 케이크 저항은 6.7 x 108 ft/lb였다 (전형적인 뱃치 공정에 대한 15.9 x 108 ft/lb와 비교).
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 2
반응 대역에 대해 상이한 온도의 2개의 CSTR에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역을 사용한 3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (420 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (249 g, 0.82 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (168 g, 0.85 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (200 g, 2.14 mol)을 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 용액을 1.4 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.15 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 50℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 1.55 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 1) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 100 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 1.55 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 물을 0.17 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 100 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다. 생성물 순도는 98.8 wt%였으며, 수율은 90%를 초과하였다. 전체 케이크 저항은 7.0 x 108 ft/lb였다 (전형적인 뱃치 공정에 대한 15.9 x 108 ft/lb와 비교).
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 3
12-min 체류 시간으로 2개의 CSTR 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역을 사용한 3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (532 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (79 g, 0.26 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (53 g, 0.27 mol) (즉, PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (63 g, 0.68 mol)을 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 용액을 8.09 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.40 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 25℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 8.49 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 1) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 100 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 8.49 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 물을 3.19 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 150 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다. 생성물 순도는 98.5 wt%였으며, 수율은 90%를 초과하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 4
2.5-min 체류 시간으로 2개의 CSTR 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역을 사용한 3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (1506 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (175 g, 0.58 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (119 g, 0.60 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (140 g, 1.51 mol)을 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 용액을 32 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 1.6 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 35℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 51 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 1) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 100 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 51 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 물을 13 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 150 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다. 생성물 순도는 98.56 wt%였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 6.21 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.45 (d, 1H).
실시예 5
2개의 CSTR 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역을 사용한 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조
아세토니트릴 (609 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (36 g, 0.12 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-시아노-N,3-디메틸벤즈아미드 (24 g, 0.13 mol), 및 3-피콜린 (33 g, 0.36 mol)을 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 이어서, 이 용액을 2.0 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.05 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 130 mL로 제어하고, 온도를 25℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 2.1 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 1) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 130 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 2.1 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 산성수를 0.21 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 170 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 수산화나트륨으로 중화되고 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다. 생성물 순도는 94.7 면적%였다.
실시예 6
3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조: 2개의 MSC 공급과 함께 2개의 CSTR 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역을 사용한 슬러리 공급
아세토니트릴 (420 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (249 g, 0.82 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (168 g, 0.85 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (200 g, 2.14 mol)을 실온의 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 이어서, 이 슬러리를 1.4 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.08 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 25℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 1.48 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 1) 내로 공급하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드의 스트림을 0.07 g/min의 속도로 반응기 2 내로 펌핑하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 유지되었고 수준은 200 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 1.55 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하였고, 또한 물을 0.17 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 50 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다.
실시예 7
3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조: PFR 및 CSTR 조합 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역 사용
아세토니트릴 (420 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (249 g, 0.82 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (168 g, 0.85 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (200 g, 2.14 mol)을 실온의 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 이어서, 이 슬러리를 4.2 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역 1)인, 내부 혼합 대역이 있는 17 mL 재킷형 플러그 유동 반응기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.45 g/min의 속도로 반응기 1 내로 공동-공급하였다. 반응기 1의 온도는 70℃로 유지시키고, 반응기의 유출물을 4.65 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (반응 대역 2) 내로 공급하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기이며, 여기서 온도는 50℃로 유지되었고 수준은 50 mL로 제어되었다. 반응기 2로부터의 재료를 4.65 g/min의 평균 속도로 반응기 3 (켄칭 대역)으로 펌핑하고, 또한 물을 0.61 g/min의 평균 속도로 반응기 3으로 펌핑하였다. 반응기 3은 200 mL 재킷형 교란 용기이며, 여기서 온도는 25℃로 그리고 수준은 200 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 3에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다.
실시예 8
3-브로모- N -[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1 H -피라졸-5-카르복스아미드의 제조: 단일 CSTR 반응 대역에 이어 단일 CSTR 켄칭 대역 사용
아세토니트릴 (420 g), 3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (249 g, 0.82 mol) (PCT 특허 공보 WO 2003/015519에서와 같이 제조됨), 및 2-아미노-5-클로로-N,3-디메틸벤즈아미드 (168 g, 0.85 mol) (PCT 특허 공보 WO 2006/062978에서와 같이 제조됨), 및 3-피콜린 (200 g, 2.14 mol)을 실온의 재킷형 교란 용기에서 함께 혼합하였다. 이어서, 이 슬러리를 1.4 g/min의 속도로 반응기 1 (반응 대역) 200 mL 재킷형 교란 용기 내로 연속적으로 펌핑하였다. 추가로, 메탄술포닐 클로라이드를 0.15 g/min의 속도로 반응기 1 내로 펌핑하였다. 반응기 1 내의 부피 수준을 100 mL로 제어하고, 온도를 25℃로 유지시켰다. 반응기 1의 내용물을 1.55 g/min의 평균 속도로 반응기 2 (켄칭 대역) 내로 공급하고, 또한 물을 0.17 g/min의 평균 속도로 반응기 2로 펌핑하였다. 반응기 2는 200 mL 재킷형 교란 용기였으며, 여기서 온도는 10℃로 그리고 수준은 100 mL로 유지되었다. 생성물을 연속 속도로 반응기 2에서부터 취하였으며, 여기서 이는 여과되었다. 회수된 고체를 5:1 아세토니트릴:물에 이어 아세토니트릴로 세척하고, 질소 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 분말로서 얻었다.
실시예 1-8 내의 것들과 유사한 절차를 사용하여, Z가 N, R4가 CH2(5-CF3-2H-테트라졸-2-일), R5가 Cl 및 R6이 H인 화학식 2의 화합물, 및 X가 O, R1이 CH3, R2가 CN 및 R3이 메틸인 화학식 3의 화합물을 연속 공정으로 배합하여, X가 O, Z가 N, R1이 CH3, R2가 CN, R3이 메틸, R4가 CH2(5-CF3-2H-테트라졸-2-일), R5가 Cl 및 R6이 H인 화학식 1의 화합물 (즉, 1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸]-1H-피라졸-5-카르복스아미드)을 제조한다.
실시예 1-8 내의 것들과 유사한 절차를 사용하여, Z가 N, R4가 Br, R5가 Cl 및 R6이 H인 화학식 2의 화합물, 및 X가 O, R1이 Br, R2가 Cl 및 R3이 1-시클로프로필에틸인 화학식 3의 화합물을 연속 공정으로 배합하여, X가 O, Z가 N, R1이 Br, R2가 Cl, R3이 1-시클로프로필에틸, R4가 Br, R5가 Cl 및 R6이 H인 화학식 1의 화합물 (즉, 3-브로모-N-[2-브로모-4-클로로-6-[[(1-시클로프로필에틸]아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드)을 제조한다.
관련 기술분야에 공지된 방법과 함께 본원에 기재된 절차에 의해, 하기 표 1 내지 227의 화합물들을 제조할 수 있고 본 개시내용의 방법에서 사용할 수 있다. 다음의 약어가 이어지는 표에서 사용된다: t는 3급을 의미하고, s는 2급을 의미하고, n은 노르말을 의미하고, i는 이소를 의미하고, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미하고, Pr은 프로필을 의미하고, i-Pr은 이소프로필을 의미하고, c-Pr은 시클로프로필을 의미하고, Bu는 부틸을 의미함.
표 1
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 개시내용은 또한, 화학식 3a가 하기 제시된 화학식 3c로 교체된 것을 제외하고는, 상기 표 1과 동일하게 구성된 표 2를 포함한다. 예를 들어, 표 2 내의 처음 엔트리는 R1이 CH3, R2가 Cl 및 R3이 H인 화학식 3c의 화합물이다.
Figure pct00031
표 3
Figure pct00032
여기서 Z는 N 및
Figure pct00033
Figure pct00034
본 개시내용은 또한, 표 3 내의 헤더 행 (즉, Z는 N 및)이 하기 표 4 내지 7에 제시된 각 헤더 행으로 교체된 것을 제외하고는, 각각이 상기 표 3과 동일하게 구성된 표 4 내지 7을 포함한다. 예를 들어, 표 4 내의 처음 엔트리는 Z가 CR7, R7이 H, R4가 CF3, R5가 F 및 R6이 H인 화학식 2의 화합물이다. 표 5 내지 7은 유사하게 구성된다.
Figure pct00035
표 8은 본 개시내용의 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 구체적인 변환을 예시한다.
표 8
Figure pct00036
여기서 X는 O, Z는 N, R1은 CH3, R2는 Cl, R3은 H 및
Figure pct00037
Figure pct00038
본 개시내용은 또한, 표 8 내의 헤더 행 (즉, X는 O, Z는 N, R1은 CH3, R2는 Cl, R3은 H 및)이 하기 표 9 내지 227에 제시된 각 헤더 행으로 교체된 것을 제외하고는, 각각이 상기 표 8과 동일하게 구성된 표 9 내지 227을 포함한다. 예를 들어, 표 9 내의 처음 엔트리는 X가 O, Z가 N, R1이 CH3, R2가 Cl, R3이 H, R4가 CF3, R5가 F 및 R6이 H인 화학식 1의 화합물이다. 표 10 내지 227은 유사하게 구성된다.
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044

Claims (46)

  1. 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법으로서, (1) 화학식 2의 카르복실산 화합물, (2) 화학식 3의 아닐린 화합물 및 (3) 술포닐 클로라이드를 (4) 임의로 염기 또는 용매의 존재 하에 배합하여 화학식 1의 화합물을 형성하는 것을 포함하며, 연속 공정을 포함하는 방법:
    Figure pct00045

    여기서
    X는 O 또는 S이고;
    Z는 CR7 또는 N이고;
    R1은 H, CH3, Cl 또는 Br이고;
    R2는 H, Br, Cl 또는 CN이고;
    R3은 H, C1-C4 알킬 또는 C4-C10 시클로알킬알킬이고;
    R4는 Cl, Br, OCF2H, OCH2CF3; 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 Q로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R5는 F, Cl 또는 Br이고;
    R6은 H, F 또는 Cl이고;
    R7은 H, F, Cl 또는 Br이고;
    Q는 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리임;
    Figure pct00046

    여기서 Z, R4, R5, R6, R7 및 Q는 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음;
    Figure pct00047

    여기서 X, R1, R2 및 R3은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
  2. 제1항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 화학식 4의 것인 방법:
    Figure pct00048

    여기서 R8은 C1-C4 알킬, C1-C2 할로알킬, 또는 할로겐, C1-C3 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐임.
  3. 제2항에 있어서, 술포닐 클로라이드가 메탄술포닐 클로라이드인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 카르복실산을 화학식 3의 아닐린과 배합하여 혼합물을 형성한 다음, 혼합물을 술포닐 클로라이드와 배합하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 추가로 포함하며, 여기서 염기를 술포닐 클로라이드와 배합하기 전에 화학식 2 및 3의 화합물과 배합하여 혼합물을 형성하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 3급 아민인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염기가 임의로 치환된 피리딘인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 염기가 2-피콜린, 3-피콜린, 2,6-루티딘 및 피리딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매를 추가로 포함하며, 여기서 용매를 화학식 2 및 3의 화합물 및 술포닐 클로라이드와 배합하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 Cl 또는 CN이고; R3이 CH3인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H 또는 Br이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH(CH3)2인 방법.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 H 또는 Br이고; R2가 Cl이고; R3이 1-(시클로프로필)에틸인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 방법.
  17. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고; R3이 CH3, CH2Br 또는 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸이고; R4가 Cl이고; R6이 H인 방법.
  18. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 방법.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 Cl 또는 CN이고; R3이 CH3인 방법.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 CH3이고; R2가 H 또는 Br이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3인 방법.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH(CH3)2인 방법.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; R1이 H 또는 Br이고; R2가 Cl이고; R3이 1-(시클로프로필)에틸인 방법.
  23. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 방법.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N이고; R3이 CH3, CH2Br 또는 5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일메틸이고; R5가 Cl이고; R6이 H인 방법.
  25. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O이고; Z가 N이고; R1이 CH3이고; R2가 H, Cl, Br 또는 CN이고; R3이 CH3 또는 CH2CH3이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H인 방법.
  26. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 S이고; Z가 N이고; R1이 Cl이고; R2가 Cl이고; R3이 CH3 또는 CH(CH3)2이고; R4가 Br이고; R5가 Cl이고; R6이 H 또는 Cl인 방법.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 제조되고, 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    3-브로모-N-[4-클로로-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
    3-브로모-1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-1H-피라졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-클로로-2-피리디닐)-N-[4-시아노-2-메틸-6-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2H-테트라졸-2-일]메틸]-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 및
    3-브로모-N-[2-브로모-4-클로로-6-[[(1-시클로프로필에틸]아미노]카르보닐]페닐]-1-(3-클로로-2-피리디닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물, 화학식 3의 화합물, 술포닐 클로라이드, 및 임의적 용매 또는 염기를 반응 대역에서 연속적으로 배합하고; 화학식 1의 화합물을 단리 단계에서 연속적으로 제거하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 반응 대역이 1개 이상의 연속 반응 용기를 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 반응 용기가 연속 교반 탱크 반응기, 플러그 유동 반응기, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 반응 대역이 2개의 연속 반응 용기를 직렬로 포함하는 것인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 반응 대역이 1개의 연속 반응 용기를 포함하는 것인 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 대역 내의 1개 이상의 반응 용기 각각이 독립적인 체류 시간 및 온도에서 작동되는 것인 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 대역 내의 각 반응 용기에서의 모이어티에 대한 평균 체류 시간이 2시간 이하인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 평균 체류 시간이 15분 이하인 방법.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계가,
    반응 대역으로부터 수득된 화학식 1의 화합물을 포함하는 반응 물질을 켄칭 대역에서 켄칭하여 화학식 1의 화합물을 침전시키고;
    켄칭된 반응 물질로부터 여과에 의해 화학식 1의 화합물을 분리하여 수집된 화학식 1의 고체 화합물을 형성하는 것
    을 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 반응 물질을 켄칭하는 것이 켄칭 대역 내의 반응 물질에 반용매를 연속적으로 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 반용매가 물인 방법.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭 대역이 1개 이상의 연속 켄칭 용기로 이루어지는 것인 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭 대역 내에 첨가된 반용매가 중성 pH, 산성 pH 및 염기성 pH로 이루어진 군으로부터 선택된 pH를 갖는 것인 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 켄칭 대역에 첨가된 반용매가 1개 이상의 연속 켄칭 용기 각각에서 동일하거나 상이한 pH를 갖는 것인 방법.
  42. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계가 여액을 산출하며, 여액은 다시 반응 대역 내로 재순환되는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 여액이 정제되거나 또는 비정제된 것인 방법.
  44. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 대역 내의 각 반응 용기가 1개 이상의 독립적인 공급 스트림을 포함하는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 화합물 대 화학식 3의 화합물의 몰비가 약 1.2:1 내지 약 1:1.2인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 2의 카르복실산 화합물, 화학식 3의 아닐린 화합물 및 술포닐 클로라이드를 약 -70 내지 약 100℃의 온도에서 배합하는 것인 방법.
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