TWI832933B - 製備n-苯基吡唑-1-甲醯胺的方法 - Google Patents
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-
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Abstract
本發明揭示一藉由在連續製程中結合式2
與3
化合物及磺醯氯而製備式1
化合物之方法。
Description
本發明係有關一藉由在連續製程中偶合羧酸與胺基苯甲醯胺而製備N
-苯基吡唑-1-甲醯胺或N
-吡啶基吡唑-1-甲醯胺之方法。
PCT專利公開號WO 2003/015518揭示式i N
-醯基鄰胺苯甲酸衍生物作為殺節肢動物劑(arthropodicides)之用途
其中A與B獨立地為O或S;R1
為H;R2
為H、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烷氧基羰基或C2
-C6
烷基羰基;R3
為,尤其是,H或C1
-C6
烷基;R4
為,尤其是,H或C1
-C6
烷基;R5
為H、C1
-C6
烷基、或鹵素;R6
為H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、鹵素、CN、C1
-C4
烷氧基、或C1
-C4
鹵烷氧基;R7
為,尤其是,苯環、芐環、5元或6元雜芳環、萘環系統,各環或環系統選擇性地以1-3個取代基取代;且R8
為,尤其是,H。
WO 2006/062978揭示一藉由偶合羧酸與胺基苯甲醯胺而製備N
-苯基吡唑-1-甲醯胺或N
-吡啶基吡唑-1-甲醯胺之方法。亦參見WO 2003/016283、WO 2004/011453、WO 2005/077934、WO 2007/144100、WO 2008/072745、及WO 2010/069502。
儘管前述參考文獻中揭示之方法可提供所需之化合物,但仍在尋求持續之改進,特別是在開發以商業規模提供材料之方法上。因此,持續需要更低成本、更有效、更靈活、或更易於操作之新穎方法。
本發明係有關一用於製備式1
化合物(包括所有的立體異構物與此類化合物之N
‑氧化物,以及此類化合物之鹽類)之方法:
其中
X為O或S;
Z為CR7
或N;
R1
為H、CH3
、Cl、或Br;
R2
為H、Br、Cl、或CN;
R3
為H、C1
-C4
烷基、或C4
-C10
環烷基烷基;
R4
為Cl、Br、OCF2
H、OCH2
CF3
;或者C1
-C4
烷基選擇性地以鹵素取代;或C1
-C4
烷基以Q取代;
R5
為F、Cl、或Br;
R6
為H、F、或Cl;
R7
為H、F、Cl、或Br;且
Q為5元或6元芳基雜環,其選擇性地以一或多個取代基取代,該取代基獨立地選自於由鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、及C1
-C6
鹵烷基組成之群組;
包括:
結合(1)式2
羧酸化合物,
其中Z、R4
、R5
、R6
、R7
、及Q係如式1
化合物之定義;
(2)式3
苯胺化合物,
其中X、R1
、R2
、及R3
係如式1
化合物之定義;以及
(3)磺醯氯,以形成式1
化合物;其中本方法包括一連續製程。
本文中使用的「包含」、「包括」(comprises、comprising、includes、including)、「具有」(has、having)、「含有」(contains、containing)、「特徵在於」(characterized by)等詞或其任何其他變體,係旨在涵蓋非排他性之包含。舉例而言,含有一系列元件之組成物、過程、方法、物件、或裝置不一定僅侷限於彼等元件,而可包括未明確列於或不屬於此類組成物、過程、方法、物件、或裝置之其他元件。此外,除非有相反的明確表述,否則「或」意指包含性與非排他性的或,例如,條件A或B滿足以下任一條件:A為真(或存在)且B為假(或不存在)、A為假(或不存在)且B為真(或存在)、及A與B兩者皆為真(或存在)。
同時,本發明元件或組分之前的不定冠詞「一」與「一者」在該元件或組分的出現次數(亦即,發生次數)上為非侷限性。因此,「一」或「一者」應理解為包括一個或至少一個,且元件或組分之單一字詞形式亦包括複數,除非該數字顯然為單數。
結合化學物質意指使化學物質彼此接觸。
「碳基基團(carbon-based radical)」意指包括一個碳原子之單價分子組分,該碳原子通過一單鍵將基團連接至化學結構之其餘部分。碳基基團可選擇性地包括飽和、不飽和、及芳族基團、鏈、環與環系統、及雜原子。儘管碳基基團之大小不受任何具體侷限,但在本發明上下文中,其典型上包括1至16個碳原子及0至3個雜原子。值得注意者為,碳基基團選自於C1
-C6
烷基、C1
-C4
鹵烷基、及苯基,其選擇性地以1-3個選自於C1
-C3
烷基、鹵素、及硝基之取代基取代。
在本文之敘述中,縮寫「Ph」意指苯基。烷基可為直鏈或支鏈。「環烷基」包括,例如,環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。「環烷基烷基」乙詞意指在烷基部分上之環烷基取代。「環烷基烷基」之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環戊基乙基、及其他結合至直鏈或支鏈烷基基團的環烷基部分。「鹵素」乙詞,不論是單獨或在諸如「鹵烷基」之化合物字詞中,包括氟、氯、溴、或碘。此外,當用於諸如「鹵烷基」之化合物字詞中時,該烷基可部分或完全以鹵素原子取代,該鹵素原子可相同或互異。「鹵烷基」之實例包括F3
C、ClCH2
、BrCH2
、CF3
CH2
、及CF3
CCl2
。
如前面所述,Q為5元或6元芳基雜環,選擇性地以一或多個取代基取代,該取代基選自於如發明內容中定義之一取代基群組。當Q為5元或6元之含氮雜環時,除非另有指明,否則其可通過任何可用之碳或氮環原子連接至式1之其餘部分。選擇性地以一或多個取代基取代之5元或6元芳基雜環之實例包括列表1所示之環U‑2至環U-63,其中RV
為如發明內容中定義之任一取代基,針對Q,r為0至4之整數,其受限於每一U基團上可用位置之數量。由於U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U-40、U-41、U-42、U-43、U-49、及U-50僅具有一個可用位置,針對彼等U基團,r係侷限於整數0或1,而r為0意指U基團未經取代且氫位於(RV
)r
所示之位置。
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U-2 | U-3 | U-4 | U-5 | U-6 | |||||
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、 | 、 | 、 | 、 | 、 | |||||
U-57 | U-58 | U-59 | U-60 | U-61 | |||||
、及 | 。 | ||||||||
U-62 | U-63 |
在各具體實施例中,Q基團包括U-49與U-50。在各具體實施例中,U-49基團包括U-49以三級丁基、環丙基、CF2
H、CF3
、CF2
CF3
、CF2
CF2
CF3
、或CF(CF3
)2
取代。在各具體實施例中,U-50基團包括U-50以CF2
H、CF3
、CF2
CF3
、或CF(CF3
)2
取代。在一些具體實施例中,Q基團為U-49以CF3
取代。
利用一產生N-苯基吡唑-1-甲醯胺之連續製程,相較於WO 2006/062978中實施之批次製程,提供多項優勢。連續運行可使一給定反應器之通量更快,並利用減少可能導致反應失控之反應性化學物質的量,以幫助改進流程之安全性。儘管由於雜質的形成或處理問題,並非所有流程皆以連續模式運行,但據發現,本文所述流程可以高產率之連續製程運行,且不形成新的雜質,其在符合當前全球農藥註冊之需求上非常重要。
此外,據發現,以連續模式運行,特別是在進料至部分轉化物料之反應區中時,對於最終產物之粒徑有利,從而改進過濾與產物濃縮的容易程度。在典型之批次製程中,需要以高濃度之起始材料運行,其通常導致產生不溶之起始材料固體,其將影響最終產物之結晶,導致較小的、難以過濾之產物顆粒。通過連續運行進入部分轉化材料之反應區中,彼等固體起始材料在進入反應區後迅速溶解,從而基本上消除其對結晶之影響。亦發現到,在反應介質中,最終產物具有較高之溶解度,係因轉化成式1
化合物之轉化程度增加,通過減少結晶過程中之超飽和量,其亦有利於結晶與粒徑。
本發明之具體實施例可包括以下。
具體實施例M1. 本方法包括:
(a) 結合式2
化合物與式3
化合物及磺醯氯;以及
(b) 分離式1
化合物,其中結合步驟(a)係於一連續製程中進行。
具體實施例M1a。如具體實施例M1之方法,其中式2
化合物與式3
化合物及磺醯氯之結合可在鹼基及/或溶劑存在下完成。
具體實施例M2。如具體實施例M1之方法,其中在結合步驟(a)中,式2
化合物、式3
化合物、及磺醯氯可連續進料至反應區中;且分離步驟(b)可包括在其形成之後從反應區中連續移除式1化合物。
具體實施例M2a。如具體實施例M2之方法,其中選擇性溶劑及/或鹼基亦可連續進料至反應區中。
具體實施例M3。如具體實施例M1或具體實施例M2之方法,其中可調節式2
化合物、式3
化合物、及磺醯氯之進料速率,以及式1
化合物之移除速率,以在反應區中提供二小時或更短的平均停留時間。
具體實施例M3a。如具體實施例M3之方法,其中選擇性溶劑及/或鹼基係連續進料至反應區並從反應區中移除,且可調節速率,以在反應區中提供二小時或更短的平均停留時間。
具體實施例M4。如具體實施例M3或具體實施例3a之方法, 其中在反應區中的平均停留時間為約15分鐘或更短。
具體實施例M5。如具體實施例M1至M4中任一例之方法,其中可從流程介質(process medium)中分離至少一部分之式1
化合物。
具體實施例M6。如具體實施例M1至M5中任一例之方法,其中分離步驟可包括(b1)淬滅式2
、3
化合物及磺醯氯之反應,以沉澱出式1
化合物,且(b2)從流程介質中過濾出式1化合物。
具體實施例M7。如具體實施例M6之方法,其中淬滅步驟(b1)可藉由將抗溶劑(如水)添加至淬滅區之反應流(reaction stream)中而進行。
具體實施例M8。如具體實施例M7之方法,其中經添加之水之特徵可為中性、酸性、或鹼性之pH值,或可在不同pH值下依序存在複數個單獨淬滅區中。
具體實施例M9。如具體實施例M1至M8中任一例之方法,其進一步包括將式1化合物乾燥。
具體實施例M10。如具體實施例M1至M9中任一例之方法,其中結合步驟(a)可在大氣壓力下之惰性環境中進行。
具體實施例M11。如具體實施例M1至M10中任一例之方法,其中反應區可包括單一反應器容器(reactor vessel)。
具體實施例M12。如具體實施例M1至M10中任一例之方法, 其中反應區包括複數個反應分區,其中每一分區具有獨立的平均停留時間及溫度。
具體實施例M13。如M12之方法,其中反應區包括一第一反應器容器與一第二反應器容器。
具體實施例M14。如具體實施例M1至M13中任一例之方法,其中反應區包括塞流反應器、連續攪拌槽反應器、或其組合。
具體實施例M15。如具體實施例M1至M14中任一例之方法,其中式2
化合物與式3
化合物之莫耳比率為約1.2:1至約1:1.2。
具體實施例M16。如具體實施例M15之方法,其中式2
化合物與式3
化合物之莫耳比率為約1:1至約1:1.2。
具體實施例M17。如具體實施例M15之方法,其中式2
化合物與式3
化合物之莫耳比率為約1:1.1。
具體實施例M18。如具體實施例M1至M17中任一例之方法,其中磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率為至少約1:1。
具體實施例M19。如具體實施例M18之方法,其中磺醯氯與式2化合物之莫耳比率為約1:1至約2.5:1。
具體實施例M20。如具體實施例M19之方法,其中磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率為約1.1:1至約1.4:1。
具體實施例M21。如具體實施例M1至M18中任一例之方法,其中當R2
為Br或Cl時,磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率為約1.2:1。具體實施例M22。如具體實施例M1至M18中任一例之方法,其中當R2
為CN時,磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率為約1.4:1。具體實施例M23。如具體實施例M1至M22中任一例之方法,其中磺醯氯為式4 ,其中R8
為碳基基團。
具體實施例M24。如具體實施例M23之方法,其中R8
為C1
-C4
烷基、C1
-C2
鹵烷基、或苯基,其選擇性地以1-3個選自於鹵素、C1
-C3
烷基、及硝基所組成群組之取代基取代。
具體實施例M25。如具體實施例M24之方法,其中R8
為C1
-C2
烷基、CF3
、苯基、或4-甲基苯基。
具體實施例M26。如具體實施例M25之方法,其中R8
為C1
-C2
烷基、苯基、或4‑甲基苯基。
具體實施例M27。如具體實施例M26之方法,其中R8
為CH3
。
具體實施例M28。如具體實施例M1至M27中任一例之方法,其中式2
羧酸、式3
苯胺、及磺醯氯係於溫度介於約-70與約100℃之間結合。
具體實施例M29。如具體實施例M28之方法,其中溫度係介於約-20與約40℃之間。
具體實施例M30。如具體實施例M26之方法,其中溫度係介於約-10與約30℃之間。
具體實施例M31。如具體實施例M1至M30中任一例之方法,其中式2
羧酸可與式3
苯胺結合以形成混合物,且之後混合物與磺醯氯結合。
具體實施例M32。如具體實施例M1至M31中任一例之方法,其中鹼基可與式2
與3
化合物及磺醯氯結合。
具體實施例M33。如具體實施例M32之方法,其中鹼基可在結合磺醯氯之前或之後與混合物結合。
具體實施例M34。如具體實施例M33之方法,其中在與磺醯氯結合之前,鹼基係與式2
與3
化合物結合以形成混合物。
具體實施例M35。如具體實施例M32至M34中任一例之方法,其中相對於磺醯氯,鹼基之量為至少約2當量。
具體實施例M36。如具體實施例M35之方法,其中相對於磺醯氯,鹼基之量為至少約2.1當量。具體實施例M37。如具體實施例M36之方法,其中相對於磺醯氯,鹼基之量為約2.1至2.2當量。
具體實施例M38。如具體實施例M32至M37中任一例之方法,其中鹼基係選自於三級胺,包括選擇性地經取代之吡啶。
具體實施例M39。如具體實施例M38之方法,其中鹼基係選自於選擇性地經取代之吡啶及其混合物。
具體實施例M40。如具體實施例M39之方法,其中鹼基係選自於2‑甲吡啶、3-甲吡啶、2,6-二甲吡啶、吡啶、及前述混合物。
具體實施例M41。如具體實施例M40之方法,其中鹼基為3-甲吡啶。
具體實施例M42。如具體實施例M1至M41中任一例之方法,其中溶劑可結合式2
與式3
化合物及磺醯氯。
具體實施例M43。如具體實施例M42之方法,其中在結合磺醯氯之前,溶劑係結合式2
與式3
化合物以形成混合物。
具體實施例M44。如具體實施例M43之方法,其中在結合磺醯氯之前,鹼基係結合式2
與式3
化合物及溶劑,並加熱以形成溶液。
具體實施例M45。如具體實施例M43之方法,其中在結合磺醯氯之前,鹼基係結合式2
與式3
化合物及溶劑以形成漿體(slurry)。具體實施例M46。如具體實施例M42至M45中任一例之方法,其中溶劑可選自於腈類(如乙腈、丙腈)、酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、鹵烷類(如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚類(如乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、對二噁烷(p
-dioxane))、芳烴類(如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)、三級胺類(如三烷基胺、二烷基胺基苯甲醯胺、選擇性地經取代之吡啶)、及其混合物。
具體實施例M47。如具體實施例M46之方法,其中溶劑係選自於三級胺類(如三烷基胺、二烷基胺基苯甲醯胺、選擇性地經取代之吡啶)及其混合物。
具體實施例M48。如具體實施例M46之方法,其中溶劑係選自於腈類(如乙腈、丙腈)、酯類(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮)、鹵烷類(如二氯甲烷、三氯甲烷)、醚類(如乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、對二噁烷)、芳烴類(如苯、甲苯、氯苯、二氯苯)、及其混合物。
具體實施例M49。如具體實施例M48之方法,其中溶劑為乙腈。
具體實施例M50。如具體實施例M1至M49中任一例之方法,其進一步包括以鹵化劑處理式1
化合物(其中R1
為H),以提供式1
化合物(其中R1
為Cl或Br)。具體實施例M51。如具體實施例M1至M49中任一例之方法,其進一步包括以鹵化劑處理式1
化合物(其中R2
為H),以提供式1
化合物(其中R2
為Cl或Br)。
在各具體實施例中,本發明之方法可用於製備式1
化合物。據此,本發明包括下列具體實施例。
具體實施例C1。如具體實施例M1至M51之方法,用以製備式1
化合物,
其中
X為O或S;
Z為CR7
或N;
R1
為H、CH3
、Cl、或Br;
R2
為H、Br、Cl、或CN;
R3
為H、C1
-C4
烷基、或C4
-C10
環烷基烷基;
R4
為Cl、Br、OCF2
H、OCH2
CF3
;或者選擇性地以鹵素取代之C1
-C4
烷基;或者以Q取代之C1
-C4
烷基;
R5
為F、Cl、或Br;
R6
為H、F、或Cl;
R7
為H、F、Cl、或Br;以及
Q為5元或6元芳基雜環,其選擇性地以一或多個取代基取代,該取代基獨立地選自於由鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、及C1
-C6
鹵烷基組成之群組。
具體實施例C2。如具體實施例M1至M51中任一例之方法, 其中在式3
化合物中,X為O。
具體實施例C3。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,其中在式3
化合物中,X為S。
具體實施例C4。如具體實施例C1至C3中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R1
為Cl。
具體實施例C5。如具體實施例C1至C3中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R1
為Br。
具體實施例C6。如具體實施例C1至C3中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R1
為H。
具體實施例C7。如具體實施例C1至C6中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R2
為Br或Cl。
具體實施例C8。如具體實施例C1至C6中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R2
為H。
具體實施例C9。如具體實施例C1至C6中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R2
為CN。
具體實施例C10。如具體實施例C1至C9中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R3
為C1
-C4
烷基。
具體實施例C11。如具體實施例C10之方法,其中R3
為甲基。
具體實施例C12。如具體實施例C10之方法,其中R3
為乙基。
具體實施例C13。如具體實施例C10之方法,其中R3
為異丙基。
具體實施例C14。如具體實施例C1至C9中任一例之方法,其中在式3
化合物中,R3
為C4
-C10
環烷基烷基。
具體實施例C15。如具體實施例C14之方法,其中R3
為1-(環丙基)乙基。
具體實施例C16。如具體實施例C1至C15中任一例之方法,其中在式2
化合物中,Z為N。
具體實施例C17。如具體實施例C1至C16中任一例之方法,其中在式2
化合物中,R4
為Cl或Br。
具體實施例C18。如具體實施例C1至C16中任一例之方法,其中在式2
化合物中,R4
為選擇性地以鹵素取代之C1
-C4
烷基或以Q取代之C1
-C4
烷基。
具體實施例C19。如C18之方法,其中R4
為C1
-C4
烷基。
具體實施例C20。如C19之方法,其中R4
為甲基。
具體實施例C21。如C18之方法,其中R4
為以鹵素取代之C1
-C4
烷基。具體實施例C22。如C21之方法,其中R4
為CF3
。
具體實施例C23。如C21之方法,其中R4
為CH2
Br。具體實施例C24。如C18之方法,其中R4
為C1
-C4
烷基,其以5元芳香雜環取代,其選擇性地以一或多個獨立地選自於由鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、及C1
-C6
鹵烷基所組成群組之取代基取代。
具體實施例C25。如C24之方法,其中R4
為5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基。
具體實施例C26。如具體實施例C1至C25中任一例之方法,其中在式2
化合物中,R5
為Cl。
具體實施例C27。如具體實施例C1至C26中任一例之方法,其中在式2
化合物中,R6
為H。
具體實施例C28。如具體實施例C1至C27中任一例之方法,其中在式2
化合物中,R6
為Cl。
具體實施例C29。如C1之方法,其中在式1
化合物中,X為O。
具體實施例C30。如C1之方法,其中在式1
化合物中,X為S。
具體實施例C31。如具體實施例C29至C30中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R1
為Cl。
具體實施例C32。如具體實施例C29至C30中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R1
為Br。
具體實施例C33。如具體實施例C29至C30中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R1
為H。
具體實施例C34。如具體實施例C29至C33中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R2
為Br或Cl。
具體實施例C35。如具體實施例C29至C33中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R2
為H。
具體實施例C36。如具體實施例C29至C33中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R2
為CN。
具體實施例C37。如具體實施例C29至C36中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R3
為C1
-C4
烷基。
具體實施例C38。如具體實施例C37之方法,其中R3
為甲基。
具體實施例C39。如具體實施例C37之方法,其中R3
為乙基。
具體實施例C40。如具體實施例C37之方法,其中R3
為異丙基。
具體實施例C41。如具體實施例C29至C36中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R3
為C4
-C10
環烷基烷基。
具體實施例C42。如具體實施例C41之方法,其中R3
為1-(環丙基)乙基。
具體實施例C43。如具體實施例C29至C42中任一例之方法,其中在式1
化合物中,Z為N。
具體實施例C44。如具體實施例C29至C43中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R4
為Cl或Br。
具體實施例C45。如具體實施例C29至C43中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R4
為選擇性地以鹵素取代之C1
-C4
烷基或以5元或6元芳香雜環取代之C1
-C4
烷基,其選擇性地以C1
-C2
鹵烷基取代。
具體實施例C46。如C45之方法,其中R4
為C1
-C4
烷基。
具體實施例C47。如C46之方法,其中R4
為甲基。
具體實施例C48。如C45之方法,其中R4
為以鹵素取代之C1
-C4
烷基。
具體實施例C49。如C48之方法,其中R4
為CF3
。
具體實施例C50。如C48之方法,其中R4
為CH2
Br。
具體實施例C51。如C45之方法,其中R4
為以5元芳香雜環取代之C1
-C4
烷基,其選擇性地以C1
-C2
鹵烷基取代。
具體實施例C52。如C51之方法,其中R4
為5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基。
具體實施例C53。如具體實施例C29至C52中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R5
為Cl。
具體實施例C54。如具體實施例C29至C53中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R6
為H。
具體實施例C55。如具體實施例C29至C53中任一例之方法,其中在式1
化合物中,R6
為Cl。
本發明之具體實施例,包括前述之具體實施例M1至M51及C1至C55,以及本文中描述之任何其他具體實施例,可以任何方式組合,且在具體實施例中,變相之描述不僅與式1
化合物有關,還與適用於製備式1
化合物之起始化合物與中間物化合物(包括式2
、3
、及4
化合物)有關。此外,本發明之具體實施例,包括前述之具體實施例M1至M51及C1至C55,以及本文中描述之任何其他具體實施例,及其任何組合,係與本發明之組成物及方法相關。
具體實施例A1。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式3
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為H、Cl、Br、或CN;且R3
為CH3
或CH2
CH3
。
具體實施例A2。如具體實施例A1之方法,包括式3
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為Cl或CN;且R3
為CH3
。
具體實施例A3。如具體實施例A1之方法,包括式3
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為H或Br;且R3
為CH3
或CH2
CH3
。
具體實施例A4。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式3
化合物,其中X為O或S;R1
為Cl;R2
為Cl;且R3
為CH(CH3
)2
。
具體實施例A5。 如具體實施例M1至M51中任一例之方法包括式3
化合物,其中X為O;R1
為H或Br;R2
為Cl;且R3
為1‑(環丙基)乙基。
具體實施例A6。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式2
化合物,其中Z為N;R4
為Br;R5
為Cl;且R6
為H或Cl。
具體實施例A7。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式2
化合物,其中Z為N;R3
為CH3
、CH2
Br、或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基;R5
為Cl;且R6
為H。
具體實施例A8。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為H、Cl、Br、或CN;且R3
為CH3
或CH2
CH3
。
具體實施例A9。如具體實施例A8之方法,包括式1
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為Cl或CN;且R3
為CH3
。
具體實施例A10。如具體實施例A8之方法,包括式1
化合物,其中X為O;R1
為CH3
;R2
為H或Br;且R3
為CH3
或CH2
CH3
。
具體實施例A11。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中X為O或S;R1
為Cl;R2
為Cl;且R3
為CH(CH3
)2
。
具體實施例A12。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中X為O;R1
為H或Br;R2
為Cl;且R3
為1‑(環丙基)乙基。
具體實施例A13。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中Z為N;R4
為Br;R5
為Cl;且R6
為H或Cl。
具體實施例A14。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中Z為N;R3
為CH3
、CH2
Br、或5‑(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基;R5
為Cl;且R6
為H。
具體實施例A15。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中X為O;Z為N;R1
為CH3
;R2
為H、Cl、Br、或CN;R3
為CH3
或CH2
CH3
;R4
為Br;R5
為Cl;且R6
為H。
具體實施例A16。如具體實施例M1至M51中任一例之方法,包括式1
化合物,其中X為O或S;Z為N;R1
為Cl;R2
為Cl;R3
為CH3
或CH(CH3
)2
;R4
為Br;R5
為Cl;且R6
為H或Cl。
本發明之特定具體實施例包括如具體實施例M1至M51、C1至C55、及A1至A16中任一例之方法,用於製備式1
化合物,其選自於由:
3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺(亦稱作氯蟲醯胺(chlorantraniliprole))、
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N
-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1H
-吡唑-5-甲醯胺(亦稱作氰蟲醯胺(cyantraniliprole))、
1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H
-吡唑-5-甲醯胺(亦稱作氟氰蟲醯胺(tetraniliprole))、及
3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-環丙基乙基]胺基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺(亦稱作環溴蟲醯胺(cyclaniliprole))組成之群組。
在下列流程圖中,除非另有指明,否則以下式1
至41
化合物中Q、X、Z、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、及R7
之定義係如前述發明內容及具體實施例之說明所定義。式2a
至2f
化合物為式2
之子式(subsets)且式3a
至3c
化合物為式3
之子式。
如流程圖1所示,本發明係有關用於製備式1
化合物之方法,其係典型上在鹼基與溶劑存在下,利用磺醯氯偶合式2
羧酸與式3
苯胺。
流程圖1
因此,在本發明之方法中,在一連續製程中,將式2
吡唑羧酸、式3
苯胺、及磺醯氯結合(亦即,接觸),以提供相應之式1 N
‑苯基吡唑-1-甲醯胺。
如第一圖所示,連續製程100包括將式2
化合物、式3
化合物、及磺醯氯連續進料至反應區110中,其中其可結合以提供相應之式1
化合物。本文中使用之「反應區」乙詞意指在連續製程流中之部位(locus),其中式2
化合物、式3
化合物、磺醯氯、及/或從其衍生之任何部分係足夠接近,使其可彼此接觸並結合以形成式1
化合物。如以下之更詳盡說明,亦可將選擇性溶劑及/或選擇性鹼基連續進料至反應區中以促進反應。
在各具體實施例中,至少一部分之式1
化合物可隨後連續從反應區110移除至淬滅區120,其中其與抗溶劑接觸,如下列更詳盡描述。適用之抗溶劑可包括任何能沉澱式1
化合物之溶劑。在一些具體實施例中,適用之抗溶劑包括水。在淬滅之後,在分離步驟130中可利用,例如,結晶法及/或過濾法,從液體過程組分與水溶性反應副產物中分離出式1
化合物。
在其他具體實施例中,利用本領域技術人員習知之任何適用之分離技術,例如,結晶法或過濾法,繞過任何淬滅步驟,可直接分離出至少一部分之式1
化合物。
適於進行第一圖所示之連續製程100之處理系統200的簡易流程圖如第二圖所示。處理系統200包括一系列三個連續攪拌槽反應器(CSTRs) 210、220、230。在各具體實施例中,CSTR係定義為一反應器,其中反應器中之內容物通常充分混合(例如,通過攪動、攪拌、通氣混合、或流體衝擊),但範圍可從「高度混合」(其中在反應器中可觀察到化學濃度與溫度實質上無變化)至接近「非混合(nonmixed)」之混合度(mixedness),意指局部濃度與溫度可發生高度變化。第一CSTR 210包括一批次混合區211,其中式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基係經混合。式2
與式3
化合物通常為固體,可利用習知之粉末添加法(powder addition methods)(如從料斗(進料斗)及/或經由計量螺桿進料機(metering screw feed))添加。或者,在導入混合區之前,其一或兩者可溶於溶劑中。在一些具體實施例中,視需要可選擇性地加熱批次混合物,以提供一溶液,其中鹼基、式2
化合物、及式3
化合物皆溶於溶劑中。在其他具體實施例中,鹼基、式2
化合物、及式3
化合物之一或多者保持為固體並懸浮於溶劑中,以提供漿體。
在混合之後,將溶液或漿體連續泵入第二CSTR 220,其中具有反應區221,包括反應區221,其中磺醯氯(如甲基磺醯氯(MSC))係連續添加至混合物中。在第二CSTR 220中,將磺醯氯、式2
化合物、及式3
化合物結合,以形成式1
化合物。在各具體實施例中,實質上消耗所有的式2
化合物與式3
化合物,以形成式1化合物。在一些具體實施例中,式1
化合物之至少一部分在其形成後可從反應混合物中沉澱出。在各具體實施例中,可從反應區(如溶劑中之漿體)中連續移除式1
化合物,並連續進料至第三CSTR 230,其包括淬滅區231。式1
化合物可隨後移至分離裝置240(如離心機或連續過濾器)中,並在乾燥區250(如連續式乾燥器)中乾燥。
在最初啟動階段,將反應區反應器填充至所需體積之後,導入率與移除率可實質上恆定或可變(如導入及/或移除可為間歇性),但平均而言是平衡的,以在反應區中達到所需之停留時間。舉例而言,在連續製程中,導入率及移除率不同時為零。或者,間歇性導入及/或移除可適用於將連續製程偶合至上游(如一或多個反應物之批次進料)或下游批次處理設備(batch processing equipment)及/或步驟。理想的是,可調節式2
與式3
化合物導入反應區之速率及移除式1
化合物之速率,使得衍生自式2
與式3
化合物之部分及併入式1
化合物之部分在時間足夠之反應區中具有一平均停留時間,以提供大於約85、90、95、或98%之轉化率。舉例而言,在反應區中之平均停留時間範圍可為約15分鐘至約2小時,如約二小時或更短、或約一小時或更短、約30分鐘或更短、或約15分鐘或更短。平均停留時間定義為一給定分子在反應區(或如以下所述之淬滅區)中花費之平均時間量。儘管停留時間分佈可能非常廣泛(亦即,一些分子可迅速離開反應區,而其他分子在相同反應區中停留更長時間),但平均停留時間通常定義為反應區(或淬滅區)中之反應器體積除以進料流之平均流速。儘管式2
與式3
化合物及磺醯氯之反應相對迅速,在一些具體實施例中,可能需要使平均停留時間比達到所需之轉化程度所需的時間更長,以減少設備之積垢(fouling)、改進與其他程序之界面、改進晶體性質(例如,以便更有效地回收所得式1
化合物)、或其他原因。在各具體實施例中,反應區中之每一反應器皆在獨立之停留時間與溫度下操作。
可以各種設備進行連續反應。此過程可使用包括但不侷限於:連續攪拌槽反應器(CSTR)、塞流反應器(PFR)、流化床反應器、填充床反應器(packed bed reactors)、連續式結晶器(continuous crystallizers)、靜態混合器(static mixers)、反應性蒸餾塔(reactive distillation columns)、及彼等之任何組合。CSTRs之實例可為源自傳統攪拌容器至離心泵之泵送區之任一者。塞流反應器(PFR)可如同流經管道一樣簡單,或更複雜的,例如,殼管式交換器(shell and tube exchanger)或板框式交換器(plate and frame exchanger)。一般而言,PFR在反應器入口濃度與出口濃度之間具有明顯差異。
如上面第二圖所論及,在導入反應區之前,式2
與式3
化合物可選擇性地混合溶劑及/或鹼基。第三圖顯示適用於混合式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基以導入本發明之連續製程反應區之複數個批次混合槽300的示意圖。複數個批次混合槽300容許第一批次混合槽310進料,且選擇性加熱,使第一批次混合物311導入反應區。在將第一批次混合槽之內容物進料至反應區的同時,可進料第二批次混合槽320,並選擇性加熱,以製備第二批次混合物321,以隨後導入反應區。
第四圖顯示適用於粉末混合式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之替代進料系統400示意圖,以導入本發明連續製程之反應區。在此具體實施例中,鹼基通過製程設備導入溶劑流401,接著在下游導入式2
化合物,其從第一固體進料斗410實質上連續進料(如從計量螺桿進料機)至溶劑流401。同樣地,在進入反應區430之前,式3
化合物係從第二固體進料斗420進料至第一固體進料斗410下游之溶劑流401。其中,磺醯氯係進料至溶劑流,其中其可與式2
化合物反應,以形成一中間物,其與式3
化合物反應,以提供式1
化合物。在各具體實施例中,鹼基亦可在溶劑流下游其他位置添加,以及直接添加至反應區430。隨後,式1
化合物可從反應區430移至淬滅區440。
第五圖顯示一系列二個連續攪拌槽反應器500之示意圖,其在本發明之連續製程反應區中,提供第一反應分區510與第二反應分區520之組合,各包含一連續攪拌槽反應器。本文中使用的「分區」乙詞係指反應區或淬滅區內之部位(如容器)(參見下文,其中應用一組給定之製程參數)。在第一反應分區510中,將反應混合物之所有組分導入、混合、及至少部分反應。在第二反應分區520中,反應可進行至完全(亦即,達到所需之轉化水平),並以促進其分離之形式提供式1
化合物,如形成可快速過濾之晶體大小。因此,第二反應分區520亦可稱作研磨加工區(finishing zone)。在第一與第二反應分區510、520中,體積、平均停留時間、溫度、混合、及/或其他製程參數可相同或不同。舉例而言,第一反應分區510之溫度比第二反應分區520的高。
第六圖顯示在本發明連續製程之反應區600中,第一反應分區610(包括塞流反應器611)與第二反應分區620(包括連續攪拌槽反應器621)之組合示意圖。如第五圖所述,第一反應分區610提供製程組分之混合且至少部分轉化,而第二反應分區620可提供研磨加工條件。
第七圖顯示一系列二個連續攪拌槽反應器700之示意圖,其在本發明之連續製程反應區中,提供第一反應分區710(包括連續攪拌槽反應器711)與第二反應分區720(包含連續攪拌槽反應器721與一額外磺醯氯進料流730)之組合。這可容許磺醯氯之添加更可控。若在環-1(cyclo-1
)化合物形成時消耗一些磺醯氯,則亦可添加額外的磺醯氯(參見下述)。
在第一與第二反應分區之任一組合中,各區之間的轉移可容許線上監控(未顯示在第五圖、第六圖、或第七圖)反應之進展,並可調整第二個分區中之製程參數。
第八圖顯示連續攪拌槽反應器與固體濃縮器820(如旋液分離器)之示意圖,其容許優先將固體(如式1
化合物)移至淬滅區,同時將反應溶液之循環流830送回連續攪拌槽反應器反應區810。此循環迴路可使反應物在較低反應物濃度下運行,而不因在稀釋條件下運行而損失產量,其有利於反應選擇性、晶體形成、及漿體處理。其亦可線上監控反應。
儘管可能的反應物比率範圍很廣,但式3
化合物與式2
化合物之標稱莫耳比率(nominal mole ratio)典型上為約0.9至1.1、或約1.0,以便可完全消耗此二化合物。為了方便操作、良好反應速率、與選擇性、及高製程產率起見,本方法可在很廣之溫度範圍內進行,例如,在-70℃至+100℃、或-20℃至+40℃、或-10℃至+30℃之溫度範圍內。在一些具體實施例中,溫度為30℃至60℃。
以磺醯氯化合物作為反應物,以促進式2
羧酸與式3
苯胺之偶合,形成式1 N
-苯基吡唑-1-甲醯胺。當下述環化副反應之發生不超過一小程度(亦即,0-10%)時,磺醯氯與式2
化合物之標稱莫耳比率典型上為約1.0至2.5、或約1.1至1.4。磺醯氯一般為式R8
S(O)2
Cl(式4
),其中R8
為碳基基團。典型上,在本方法中,R8
為C1
-C4
烷基、C1
-C2
鹵烷基、或苯基,其選擇性地以1-3個選自於由鹵素、C1
-C3
烷基、及硝基所組成群組之取代基取代。磺醯氯化合物由於商業上可購,包括甲烷磺醯氯(R8
為CH3
)、丙烷磺醯氯(R8
為(CH2
)2
CH3
)、苯磺醯氯(R8
為Ph)、及對甲苯磺醯氯(R8
為4‑CH3
-Ph),適用於本方法。在一些具體實施例中,使用甲烷磺醯氯係因成本較低、容易添加、及/或廢料較少。
在本發明方法中,以磺醯氯混合式2
吡唑羧酸與式3
苯胺。反應物可按多種順序混合,如將磺醯氯與式2
羧酸混合以形成混合物,隨後將混合物與式3
苯胺混合。然而,在製備特定式1 N
-苯基吡唑-1-甲醯胺之多個具體實施例中,混合之順序可包括將式2
羧酸與式3
苯胺混合以形成混合物,隨後將磺醯氯與混合物混合(如將磺醯氯加入式2
與式3
化合物之混合物中),係因此添加順序便於控制偶合過程。藉由控制磺醯氯化合物之添加速率,可易於控制反應速率。因此,本方法之一具體實施例之順序步驟包括:(1)混合式2
羧酸與式3
苯胺以形成混合物,以及(2)隨後將混合物混合磺醯氯。儘管將磺醯氯加入含有式2
苯胺之混合物中可能造成不良的副反應,但利用本方法,式2
與式3
化合物之立體電子圖(stereoelectronic profiles)有助於取得明顯高產率之式1
化合物。
當起始式2
與式3
化合物與磺醯氯在組合之液相中彼此接觸時,會形成式1
化合物,其中每一者係至少部分可溶。特別的是,由於式2
與3
起始原料典型上在常溫下為固體,因此本方法以溶劑進行最令人滿意,其中起始化合物具備顯著溶解度。因此,典型上本方法在液相(包括溶劑)中進行。在一些情況下,式2
羧酸可僅具輕微溶解度,但其鹽類與添加之鹼基在溶劑中之溶解度可更高。本方法之適用溶劑包括腈類,如乙腈與丙腈;酯類,如乙酸甲酯、乙酸乙酯、及乙酸丁酯;酮類,如丙酮、甲基乙基酮(MEK)、及甲基丁基酮;鹵烷類,如二氯甲烷與三氯甲烷;醚類,如乙基醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃(THF)、及對二噁烷;芳烴類,如苯、甲苯、氯苯、及二氯苯;三級胺類,如三烷基胺、二烷基苯胺、及選擇性取代之吡啶;以及前述之混合物。所述溶劑包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基三級丁基醚、THF、對二噁烷、甲苯、及氯苯。乙腈為特別引人注目之溶劑,係因其常提供高產率及/或高純度之產物。
由於本方法之反應生成氯化氫以作為副產物,其會結合式1
、式2
、及式3
化合物之鹼性中心,因此在至少添加一鹼基之情況下,本方法最令人滿意。鹼基亦可促進羧酸與磺醯氯化合物和苯胺的結構性交互作用。添加之鹼基與式2
羧酸反應形成鹽類,其在反應介質中之溶解度可比羧酸的高。儘管可同時、交替、或甚而在磺醯氯加入後添加鹼基,但典型上鹼基在磺醯氯加入前添加。有些溶劑(如三級胺類)亦作為鹼基,且當彼等作為溶劑時,其化學計量將大大超出鹼基。當鹼基不作為溶劑時,進料之鹼基與進料之磺醯氯之標稱莫耳比率典型上為約2.0至2.2、或約2.1至2.2。適用之鹼基包括三級胺類,包括經取代之吡啶類。在各具體實施例中,適用之鹼基包括2-甲吡啶、3‑甲吡啶、2,6-二甲吡啶、及吡啶。在一具體實施例中,適用之鹼基為3-甲吡啶,係因其鹽類與式2
羧酸在溶劑(如乙腈)中常高度可溶。
本方法之特徵為提供式1 N
‑苯基吡唑-1-甲醯胺之有效生產,同時侷限了在形成N
‑苯基吡唑-1-甲醯胺過程中消耗的羧酸、磺醯氯、及苯胺的量,並減少廢料。本方法容許方便控制偶合製程,且相較於先前習知之用於生產N
‑苯基吡唑-1-甲醯胺(如式1
)之製程,提供更少及更簡單操作的方法。
在本方法之一具體實施例中,可在適用之溶劑中混合式2
吡唑羧酸、式3
醯胺、及適用鹼基,隨後添加磺醯氯化合物(單獨或混合適用之溶劑)。
在反應式2
與式3
以形成式1
化合物之後,藉由添加抗溶劑(如水),可在淬滅區中淬滅反應混合物。水可將任何未消耗之磺醯氯轉化為相應之酸基或鹽類,同時存在任何過量之鹼基。加水亦有助於從反應介質中完全沉澱出式1
。淬滅水(quench water)可為中性、酸性、或鹼性。在一些具體實施例中,淬滅水可包括具有不同pH值之水的部分,並依序添加至複數個單獨淬滅分區中。如以下更詳細之討論,淬滅水之pH值調節可最小化從該製程中回收之式環 -1
的量。
將式1
化合物導入淬滅區及/或從淬滅區將其移除之速率可實質上恆定或可變(例如,導入及/或移除可為間歇性),但在淬滅區中欲達到所需之停留時間,平均而言是平衡的。舉例而言,在連續製程中導入與移除之速率不同時為零。或者,間歇性導入及/或移除可適用於將連續製程偶合至上游或下游批次處理設備及/或步驟(如批次過濾)。舉例而言,在淬滅區中之平均停留時間範圍可為約15分鐘至約2小時,如二小時或更短、一小時或更短、30分鐘或更短、或15分鐘或更短。儘管反應之淬滅相對較快,在一些具體實施例中,可能需要更長的平均停留時間,以減少設備積垢、改進與其他製程之界面、能更有效回收式1
化合物之晶體性質、或其他原因。舉例而言,在淬滅區中可能需要更長的停留時間,以提供適於有效過濾式1
化合物之平均晶體尺寸。
利用本領域技術人員習知之方法(包括結晶法、過濾法、及萃取法),可從反應混合物中分離出式1 N
‑苯基吡唑-1-甲醯胺產物。如第二圖與第八圖所示,可以多種製程設備(包括例如但不侷限於,固體濃縮器、離心器、旋液分離器、連續過濾器、乾燥器、及其類似物)分離式1
化合物固體。在分離之後,可進一步加工式1
化合物,例如但不侷限於,以溶劑及/或水清洗、再結晶、將環 -1
化合物,若存在(參見下方),轉化成式1
化合物。式1
化合物可混合其他材料(包括其他活性成分及/或配方佐劑)以作為殺蟲劑。
如流程圖2所示,在一些情況下,在偶合反應條件下,發生醯胺1
部分環化成式環 -1
亞胺基苯並惡嗪(iminobenzoxazines)。
流程圖2
在彼等情況下,在分離反應產物之前,將式環 -1
化合物轉化回式1
醯胺通常有利。此轉化可利用水性酸基處理反應混合物而達成。利用稀水性酸基淬滅反應混合物或在淬滅後將酸基加入製程流中,進行以水性酸基處理反應混合物。或者,可分離式環 -1
亞胺基苯並惡嗪與式1
醯胺之混合物,且此混合物隨後可轉化成式1
醯胺(如選擇性地在適用之有機溶劑存在下以稀水性酸基處理)。
在本製程之條件之多個具體實施例中,若有可能,將所需之式1
產物轉化成式環 -1
化合物之環化副反應通常僅很小程度發生,其彼等情況下,磺醯氯與鹼基之合適比率係足以完成偶合反應。然而,針對式2
吡唑羧酸、式3
鄰胺苯甲酸(如當R2
為CN時)、及反應條件(如使用立體上受阻之經取代吡啶,如以2,6-二甲吡啶作為鹼基),所需之式1
產物轉化成式環 -1
化合物可更加顯著或可為主要之反應。在彼等情況下,使用更大比率之磺醯氯與鹼基可促進偶合反應之完成。除了在偶合反應中消耗等量之磺醯氯以外,環化副反應在化學計量上亦消耗等量之磺醯氯。因此,若發生100%環化,化學計量上需要莫耳比率2:1之磺醯氯與式2
化合物,以達成完全消耗起始材料,且典型上使用直至約莫耳比率2.5:1之磺醯氯與式2
化合物,相反地,當環化僅發生5-10%程度時(如多數鹼基在R2
為CN時之典型情況),磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率約1.4:1,且當環化副反應可忽略時(如多數鹼基在R2
為Br、Cl、或H時之典型情況),磺醯氯與式2
化合物之莫耳比率約1.2:1。若觀察到發生環化反應,則可在反應進行期間添加額外量之磺醯氯與鹼基。
以上說明本連續製程之一重要特徵,亦即可依據需求,連續添加額外量之本過程之任一組分,以完成轉化。完成式2
化合物與式3
化合物之偶合,以形成式1
化合物,其可藉由分析反應混合物而檢測,其係利用多種一般習知且可得之方法,包括FTIR、HPLC、及NMR。可藉由採樣反應混合物或其部分以進行分析,其可通過反應區或採樣環(sampling loop)。可利用調整導入反應混合物之適當組分的量,校正混合物中各組分之比率,其係藉由調整反應流中組分之濃度或調整其導入之流速。
一旦優化特定式2
化合物與特定式3
化合物之混合速率以形成具有高產率及/或高純度之特定式1
化合物,導入式2
化合物、式3
化合物、磺醯氯、及選擇性溶劑及/或選擇性鹼基(若存在)之速率及從反應區移除式1
化合物之速率,在連續製程運行期間,可維持實質上恆定。可理解的是,當製備不同式1
化合物時,導入與移除之速率可不同。
式1
化合物(其中R1
為H)可以鹵化劑處理,以提供式1
化合物(其中R1
為Cl或Br)。反應通常可在鹼基與溶劑存在下,以鹵化劑(如氯或溴)處理式1
化合物(其中R1
為H)而進行。鹼基可選自於金屬氫氧化物,如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、及氫氧化鈣;鹼金屬氫化物,如氫化鈉與氫化鉀;以及鹼金屬烷氧化物,如甲醇鈉、乙醇鈉、及三級丁醇鉀。相對於式1
化合物,鹼基用量可為0.8至5倍莫耳,或1至3.5倍莫耳。溶劑可選自於醚類,如二乙基醚、丁基甲基醚、四氫呋喃、二噁烷、及二甲氧基乙烷;鹵化烴類,如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、及二氯乙烯;芳烴類,如苯、甲苯、及二甲苯;脂肪烴類,如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、及環己烷;酯類,如乙酸甲酯、乙酸乙酯、及乙酸丙酯;酮類,如丙酮、甲基乙基酮、及環己酮;以及極性非質子溶劑,如乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷酸三醯胺、環丁碸(sulfolane)、二甲基乙醯胺、及N-甲基吡咯烷酮。反應通常可在-20至120℃、或0至80℃下進行,且反應時間通常為約0.5至約48小時或約1至約24小時。代表性鹵化作用係描述於WO 2008/072745。同樣地,可以鹵化劑處理式1
化合物(其中R2
為H),以提供式1
化合物(其中R2
為Cl或Br)。
式2
吡唑羧酸可利用文獻中習知之雜環合成方法製備,包括下列彙編之參考文獻:Rodd’s Chemistry of Chemistry of Carbon Compounds
, Vol. IVa to IVl, S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York,1973
;Comprehensive Heterocyclic Chemistry
, Vol.1–7
, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York,1984
;Comprehensive Heterocyclic Chemistry II
, Vol.1–9
, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York,1996
;以及相關系列The Chemistry of Heterocyclic Compounds
,
E. C. Taylor, editor, Wiley, New York。各種雜環酸(包括吡唑羧酸)及其合成之一般方法可在PCT專利公開號WO 98/57397中找到。
用於製備式2a
吡唑羧酸之程序之一具體實施例係如流程圖3所示。
流程圖3
式6
吡唑與式7
2‑鹵吡啶之反應提供良好產率的式8
1-吡啶基吡唑,其對所需之區域化學(regiochemistry)具有良好特異性。以二異丙基醯胺鋰(LDA)將式8
化合物金屬化,接著以二氧化碳將鋰鹽淬滅,以得到式2a
1‑(2‑吡啶基)吡唑羧酸。此方法之主要參考文獻參見PCT專利公開號WO 03/015519。
如流程圖4所示,式2b
吡唑羧酸可經由將適當經取代之式9
亞胺鹵化物與經取代之式10
丙炔酸酯或式11
丙烯酸酯進行3+2環加成反應而製備。
流程圖4
丙烯酸酯之環加成反應需要額外將中間物吡唑啉(pyrazoline)氧化成吡唑。式12
酯類之水解生成式2b
吡唑羧酸。此反應之適用亞胺鹵化物包括式9a
三氟甲基亞胺基氯化物與式9b
亞胺基溴化物。化合物如式9a
係習知(J. Heterocycl. Chem
.1985
,22
(2), 565–8)。其他式9
化合物如式9b
可利用習知方法取得(Tetrahedron Letters 1999
,40
, 2605)。
用於製備式2b
吡唑羧酸之另一方法如流程圖5所示。
流程圖5
利用彼等A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald,J. Am. Chem. Soc. 2001
,123
, 7727–7729報導之方法,可以芳基碘化物縮合式13
吡唑,或者利用彼等P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. P. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs,Tetrahedron Lett. 1998
,39
, 2941–2944報導之方法,可以芳基硼酸縮合式13
吡唑。所得式15
加成物(adducts)可以氧化劑(如過錳酸鉀)氧化,以得到式2b
吡唑羧酸。
起始之式6
與式13
吡唑為習知之化合物或可依據習知之方法製備。舉例而言,可利用文獻中之程序(J. Fluorine Chem
.1991
,53
(1), 61–70)製備式6a
吡唑(式6
化合物,其中R4
為CF3
)。可利用Chem. Ber. 1966
,99
(10), 3350–7所述之程序製備式6b
吡唑(式6
化合物,其中R4
為Cl或Br)。
流程圖6中描述一用於製備式6b
化合物之適用替代方法。
流程圖6
以正丁基鋰金屬化式16
胺磺醯基吡唑,接著以六氯乙烷(R4
為Cl)或1,2‑二溴四氯乙烷(R4
為Br)直接鹵化陰離子,以得到式17a
鹵化衍生物。在室溫下以三氟乙酸(TFA)移除胺磺醯基基團之過程乾淨且產率良好,得到式6c
吡唑。本領域普通技術人員將理解到,式6c
為式6b
之互變異構物。
利用式18
吡唑啉之氧化反應,亦可製備吡唑羧酸2
,以得到式19
吡唑,接著水解成羧酸,如流程圖7所示。
流程圖7
氧化劑可為過氧化氫、有機過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀(如Oxone®)、或過錳酸鉀。此氧化反應可在溶劑存在下進行,該溶劑包括醚類,如四氫呋喃、對二噁烷、及其類似物;有機酯類,如乙酸乙酯、二甲基碳酸酯、及其類似物;或者極性非質子性有機物,如N
,N
-二甲基甲醯胺、乙腈、及其類似物。
藉由處理適當之鹵化劑,可從式20
吡唑酮(pyrazolones)製備鹵吡唑啉18
(其中R4
為Cl或Br),如流程圖8所示。
流程圖8
可使用之鹵化劑包括磷氧鹵化物(phosphorus oxyhalides)、磷三鹵化物、磷五鹵化物、亞硫醯氯(thionyl chloride)、二鹵三烷基磷烷、二鹵三苯基磷烷、草醯氯(oxalyl chloride)、及光氣(phosgene)。在各具體實施例中,鹵化劑為磷氧鹵化物與磷五鹵化物。此鹵化反應之典型溶劑包括鹵化烷類,如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷(chlorobutane)、及其類似物;芳香溶劑,如苯、二甲苯、氯苯、及其類似物;醚類,如四氫呋喃、對二噁烷、二乙基醚、及其類似物;以及極性非質子性溶劑,如乙腈、N
,N
‑二甲基甲醯胺、及其類似物。可選擇性添加有機鹼基,如三乙基胺、吡啶、N
,N
‑二甲基苯胺、或其類似物。添加催化劑(如N
,N
‑二甲基甲醯胺)亦為一選項。
或者,藉由分別以溴化氫或氯化氫處理相應之式1 8
化合物,其中R4
為不同的鹵素(如Cl,用於製造式18
,其中R4
為Br)或磺酸酯基團(如甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、或對甲苯磺酸酯),可製備式1 8
化合物(其中R4
為鹵素)。利用此方法,式18
起始化合物上之R4
鹵素或磺酸酯取代基係分別以溴化氫或氯化氫之Br或Cl替換。如所述,可從相應之式20
化合物製備起始式1 8
化合物(其中R4
為Cl或Br)。起始式1 8
化合物(其中R4
為磺酸酯基團)同樣可利用標準方法,如在適用之溶劑(如二氯甲烷)中以磺醯氯(如甲烷磺醯氯、苯磺醯氯、或對甲苯磺醯氯)及鹼基(如三級胺(如三乙基胺)),從相應之式20
化合物製備。
利用流程圖9概述之方法,可製備式2c
吡唑羧酸(其中R4
為OCHF2
或OCH2
CF3
)。
流程圖9
在本方法中,不同於如流程圖8所示之鹵化反應,式2 0
化合物係氧化成式2 1
化合物。此氧化之反應條件係如流程圖7中式18
化合物轉化為式19
化合物所述。藉由接觸二氟碳烯(difluorocarbene),式2 1
化合物隨後可經烷化以形成式2 2
化合物,其係於鹼基存在下從CHClF2
原位製備。在鹼基存在下,藉由接觸烷化劑CF3
CH2
Lg,式2 1
化合物亦可經烷化以形成式2 4
化合物。烷化反應通常在溶劑中進行,其可包括醚類(如四氫呋喃或二噁烷)及極性非質子性溶劑(如乙腈、N
,N
‑二甲基甲醯胺、及其類似物)。鹼基可選自於無機鹼基,如碳酸鉀、氫氧化鈉、或氫化鈉。在各具體實施例中,反應係以碳酸鉀與N
,N
‑二甲基甲醯胺或乙腈(作為溶劑)進行。在烷化劑CF3
CH2
Lg中,Lg為親核性脫離基(nucleofuge)(亦即,離去基團),如鹵素(如Br、I)、OS(O)2
CH3
(甲烷磺酸酯)、OS(O)2
CF3
、OS(O)2
Ph-p
-CH3
(對甲苯磺酸酯)、及其類似物。式22
之產物可利用常規技術(如萃取法)進行分離。接著,可藉由所述之流程圖4中式12
轉換為式2b
之方法,將酯類轉換為式2c
羧酸。
如流程圖10之概述,可從式25
化合物製備式20
化合物。
流程圖10
在本方法中,式2 5
聯胺(hydrazine)化合物在鹼基與溶劑存在下接觸式2 6
化合物(可使用富馬酸酯或馬來酸酯或其混合物)。鹼基典型上為金屬醇鹽(metal alkoxide salt),如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、三級丁醇鉀、三級丁醇鋰、及其類似物。可使用極性質子性與極性非質子性有機溶劑,如醇類、乙腈、四氫呋喃、N
,N
‑二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、及其類似物。在各具體實施例中,溶劑為醇類,如甲醇與乙醇。在其他具體實施例中,醇相當於(亦即,與其組成相同者)富馬酸酯或馬來酸酯及醇鹽鹼基。取決於反應條件與分離方法,式2 0
化合物上之官能基‑CO2
R可水解成‑CO2
H;舉例而言,反應混合物中存在之水可促進此類水解。若形成羧酸(‑CO2
H),其利用本領域習知之酯化方法,可轉化回到‑CO2
R(其中R為C1
-C4
烷基)。利用本領域技術人員習知之方法(如結晶法、萃取法、或蒸餾法),可分離出所需之產物式2 0
化合物。
依據WO 2007/144100所述之方法,可製備式2d
化合物,其中R4
為C1
-C4
烷基,其係以5元或6元芳香雜環取代,該芳香雜環以Q取代。依據WO 2010/069502所述之方法,可製備式2e
化合物,其中R4
為C1
-C4
烷基,其係以四唑(tetrazole)取代,該四唑選擇性地以一或多個獨立地選自於由鹵素、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基、及C1
-C6
鹵烷基所組成群組之取代基取代。
如流程圖11所示,在惰性稀釋劑(如二噁烷/水或乙醇/水)存在下,藉由反應式27
吡唑羧酸酯類(其中Q、R5
、及R6
具有上述給定之意義、R代表C1
-C4
烷基、及R8
代表H或C1
-C3
烷基)與鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)且隨後酸化,可製備式2e
化合物。在鹼基(如氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、甲醇鈉、三乙基胺、或氫化鈉)與溶劑(如四氫呋喃、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、二甲基甲醯胺、或二噁烷)存在下,藉由反應式28
吡唑羧酸酸酯衍生物(其中Q、R、R5
、及R6
具有上述給定之意義,且Z代表氯、溴、碘、甲基磺醯基、或甲苯磺醯基)與式29
四唑(其中Q具有上述給定之意義),可製備式27
吡唑羧酸酯類。代表性程序揭示於WO 2010/069502。式29
四唑為習知、商業上可購、或可由習知製程製備(參見,例如,WO2004/020445;William P. Norris, J. Org. Chem., 1962, 27(9), 3248-3251;Henry C. Brown, Robert J. Kassal, J. Org. Chem., 1967, 32(6), 1871-1873;Dennis P. Curran, Sabine Hadida, Sun-Young Kim, Tetrahedron, 1999, 55(29), 8997-9006;L. D. Hansen, E. J. Baca, P. Scheiner, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 991-996)。或者,在自由基起始劑(如過氧化苯甲醯基(benzoyl peroxide)或AIBN)存在下,以活性鹵素化合物(如N
-氯琥珀醯亞胺或N
-溴琥珀醯亞胺)進行溴化或氯化反應,可從式28
化合物(其中Z為H)製備式28a
化合物。代表性程序揭示於WO 2016014463、WO 2012112946、及WO 2016023832。在惰性稀釋劑(如二噁烷/水或乙醇/水)存在下,藉由處理鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀),可從式28a
化合物(其中Z為鹵素)製備式2f
化合物。
流程圖11
如流程圖12所示,若合適,在鹼基(如三乙基胺或吡啶)與溶劑(如二氯甲烷)存在下,藉由反應式30
醇類衍生物(其中R、R5
、R6
、及R8
具有上述給定之意義)與磺醯氯(如甲基磺醯氯或甲苯磺醯氯)或鹵化劑(如亞硫醯氯),可製備式28
吡唑羧酸酯類。在溶劑(如乙醇)存在下,藉由反應式31
酮類衍生物(其中R、R5
、R6
、及R8
具有上述給定之意義)與適用之還原劑(如硼氫化鈉),可製備式30
醇類衍生物。在過渡金屬(如肆(三苯基膦)鈀(0))與鹽類(如氯化鋰)及溶劑(如四氫呋喃)存在下,藉由反應式32
吡唑衍生物(其中R、R5
、及R6
具有上述給定之意義且Y代表氯或溴)與式33
錫衍生物(其中R9
代表H或C1
-C2
烷基),可製備式31
酮類衍生物。式33
錫衍生物係習知及/或商業上可購。式32
吡唑衍生物係習知或可利用習知之製程取得(參見例如,WO2004/033468、WO2003/015518、及WO2003/016283)。
流程圖12
利用L. H. Sternbach et al.
,J. Org. Chem. 1971
,36
, 777–781所述之程序,可從式34
靛紅衍酸酐(isatoic anhydrides)與氨或式35
烷基胺之反應,製備式3a
苯胺,如流程圖13所示。
流程圖13
利用化學文獻中記載之多種習知方法,可製備式34
靛紅衍酸酐。舉例而言,經由環化反應,從相應之鄰胺苯甲酸取得靛紅衍酸酐,其涉及鄰胺苯甲酸與光氣或光氣等同物之反應。關於本方法之主要參考文獻,參見Coppola,Synthesis 1980
, 505 and Fabis et al.,Tetrahedron
,1998
, 10789。
可從式37
靛紅(isatins)合成式34
靛紅衍酸酐,如流程圖14之概述。
流程圖14
在下列文獻程序中,如F. D. Popp,Adv. Heterocycl. Chem. 1975
,18
, 1–58 及J. F. M. Da Silva et al.,Journal of the Brazilian Chemical Society 2001
,12
(3), 273–324,描述從式36
苯胺衍生物取得式37
靛紅。靛紅30
與過氧化氫之氧化反應通常提供良好之相應靛紅衍酸酐28
之產率(G. Reissenweber and D. Mangold,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980
,19
, 222–223)。
如流程圖15所示,利用鹵化反應,亦可從式38
的5‑未經取代之靛紅取得式37
靛紅(其中R2
為Cl、Br、或I)。氰化物置換可隨後提供式37a
靛紅(式37
,其中R2
為CN)。
流程圖15
利用文獻中習知之許多試劑與程序,可進行鹵化反應。適用之試劑包括元素鹵素(氯、溴、或碘)、「正鹵素(positive-halogen)」試劑(如三氯異氰尿酸(trichloroisocyanuric acid)、N
‑氯琥珀醯亞胺(NCS)、N
‑溴琥珀醯亞胺(NBS)、或N
‑碘琥珀醯亞胺(NIS))、及鹵化劑(如含有過氧化氫與鹵化氫之混合物)。利用文獻中習知之方法,可以氰化物置換式37
靛紅之5-位置鹵素(其中R2
為Cl、Br、或I)。彼等方法包括使用氰化物鹽類,通常採用金屬化合物,且常在配體(如經取代之膦或經取代之雙膦烷(bisphosphinoalkane))存在下進行。適用之方法包括彼等採用鈀化合物者,如彼等P. E. Maligres et al.,Tetrahedron Letters 1999
,40
, 8193–8195及M. Beller et al.,Chem. Eur. J. 2003
,9
(8), 1828–1836所述;彼等採用銅化合物者,如S. L. Buchwald inJ. Am. Chem. Soc. 2003
,125
, 2890–2891所述;以及彼等採用鎳化合物者,如歐洲專利號384392及K. Sasaki inBull. Chem. Soc. Japan 2004
,77
, 1013-1019與R. K. Arvela and N. E. Leadbeater inJ. Org. Chem. 2003
,68
, 9122–9125所述。本領域技術人員應理解到,當R1
為Cl時,式27
之R2
可為Br或I,以在氰化反應中(亦即,以氰化物置換鹵素)獲得選擇性。
如流程圖16所示,式3a
苯胺係典型上取自相應之式32
的2‑硝基苯甲酸(或酯類)經由硝基之催化氫化反應及隨後之式33
鄰胺苯甲酸酯(anthranilic ester)與氨或烷基胺之反應。
流程圖16
典型之還原程序包括在金屬催化劑(如碳或氧化鉑上之鈀)與羥基溶劑(如乙醇與異丙醇)存在下,以氫進行還原。還原反應亦可在含鋅之乙酸存在下進行。彼等還原硝基之方法充分記錄在化學文獻中。在化學文獻中,亦詳細記錄許多羧酸、酯類、及醯胺之相互轉化方法。
如流程圖17所示,亦可藉由鹵化反應,從式41
之5-未經取代之苯胺中取得式3a
苯胺,以提供式3a
苯胺,其中R2
為Br、Cl、或I,隨後選擇性地利用氰化物置換,以提供式3c
苯胺(式3
,其中R2
為CN)。
流程圖17
適用之方法與步驟係文獻中習知,且類似於流程圖13中彼等針對鹵化反應與氰化物置換之描述。本領域技術人員應理解到,在製備式3
苯胺之其他階段中,亦可進行鹵化反應與氰化反應。
式3c
硫醯胺可利用其醯胺類似物3a
之硫化反應(thionation)製備(流程圖18)。本方法之進行可分為以亞硫化試劑(thionating reagent)直接處理醯胺或利用預先以親電試劑活化醯胺。採用前者策略之方法包括,在有或無添加劑之下以P4
S10
處理醯胺,以及使用二乙基胺硫甲醯基氯化物、乙基硫化鋁、硫化硼、或勞森試劑(Lawesson's reagent)。近來亦揭示由商業上可購之二胺樹脂與二氯硫代磷酸乙酯(ethyl dichlorothiophosphate)製備之聚合物負載之硫化劑,伴隨有關微波輻射之程序。經由預先活化醯胺之方法包括混合草醯氯或氧氯化磷(phosphorus oxychloride)與芐基三乙基銨四硫代鉬酸酯、氧氯化磷與六甲基二矽硫烷、及三烷基四氟硼酸氧鎓與硫化氫鈉,以及硫化銨水溶液與以吡啶與三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)處理醯胺所產生之吡啶陽離子鹽類(pyridinium salts)之反應。參見,Brillon, D.Sulfur Rep. 1992
,12
, 297;Hartke, K.;Gerber, H.-D.J. Prakt. Chem. 1996
,338
, 763;Raucher, S.;Klein, P.J. Org. Chem. 1981
,46
, 3558;Scheeren, J. W.;Ooms, P. H. J.;Nivard, R. J. F.Synthesis 1973
, 149;Brillon, D.Synth. Commun. 1990
,20
, 3085;Goel, O. P.;Krolls, U.Synthesis 1987
, 162;Curphey, T. J.J. Org. Chem. 2002
,67
, 6461;Ogata, M.;Matsumoto, H.Heterocycles 1978
,11
, 139;Hirabayashi, T.;Inoue, K.;Yokota, K.J. Organomet. Chem. 1975
,92
, 139;Steliou, K.;Mrani, M.J. Am. Chem. Soc. 1982
,104
, 3104;Wojtkowski, P. W.;Dolfini, J. E.;Kocy, O.;Cimarusti, C. M.J. Am. Chem. Soc. 1975
,97
, 5628;Cava, M. P.;Levinson, M. I.Tetrahedron 1985
,41
, 5061;Ley, S. V.;Leach, A. G.;Storer, R. I.J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2001
, 358;Varma, R. S.;Kumar, D.Org. Lett. 1999
,1
, 697;Ilankumaran, P.;Ramesha, A. R.;Chandrasekaran, S.Tetrahedron Lett. 1995
,36
, 8311;Smith, D. C.;Lee, S. W.;Fuchs, P. L.J. Org. Chem. 1994
,59
, 348;Bodine, J. J., Kaloustian, M.Synth. Commun. 1982
,12
, 787;以及Charette, A. B., Grenon, M.,J. Org. Chem. 2003
,68
, 5792-5794。
流程圖18
式1a
化合物(其中R4
為CH2
R8
(R4
之一子組合為C1
-C4
烷基))可利用連續製程,從式2
化合物(其中R4
為CH2
R8
)製備,其中R8
係如前面之定義,並具有適用之式3
化合物。如流程圖19所示,利用前述針對式2 8a
化合物之鹵化反應,可將式1 a
化合物轉化成式1b
化合物。或者,利用連續製程,式2 8b
化合物(其中R為H且Z為Cl或Br)可與式2
化合物結合,以提供式1 b
化合物。式1b
化合物可以式29
四唑處理,以提供式1 c
化合物。
流程圖19
應理解到,上述用於製備式2
與式3
化合物之一些試劑與反應條件可能與中間物中存在之特定功能性不兼容。在彼等情況下,將保護/去保護序列或官能基團相互轉化導入合成中,將有助於取得所需之產物。保護基之使用與選擇對化學合成領域之技術人員而言顯而易見。(參見例如,Greene, T. W.;Wuts, P. G. M.Protective Groups in Organic Synthesis
, 2nd ed.;Wiley: New York, 1991)。本領域之技術人員應理解到,在一些情況下,在導入任何個別流程中所述之給定試劑後,可能有必要進行未詳細描述之其他常規合成步驟,以完成式2
與式3
化合物之合成。本領域之技術人員亦應理解到,可能有必要依照上述流程所示之步驟,而非依照製備式2
與式3
化合物所隱含之特定順序進行結合。本領域之技術人員亦應理解到,本文所述之式2
與式3
化合物及中間物可進行多種親電性、親核性、自由基性、有機金屬性、氧化、及還原反應,以添加取代基或修飾現有之取代基。
無需進一步闡述,據信使用前述之本領域技術人員可最大程度利用本發明之方法。因此,以下實施例應解釋為僅具說明性,而非以任何方式侷限本發明。下列實施例之步驟說明整個合成轉形過程中每一步驟之程序,且各步驟之起始原料不一定必須以特定製備性運行(其程序在其他實施例或步驟中說明)製備。除了層譜溶劑混合物或另有指明以外,百分比以重量計算。層譜溶劑混合物之部分(parts)與百分比係以體積計算,除非另有指明。1
H NMR光譜以四甲基矽烷之ppm低場(downfield)報導;s為單重態(singlet)、d為雙重態(doublet)、及m為多重態(multiplet)。利用Ace C18或C4 Ultra Inert®層吸管柱(逆向層析管柱由MacMod Analytical Inc., Chadds Ford, PA 19317製造)(3 μm粒徑、4.6 mm×
15 cm、溶析液5-80% 乙腈/ pH 3磷酸鹽緩衝液),進行產物之定量HPLC分析。
實施例1
在室溫下利用2階段CSTR反應區及隨後的1階段CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
將乙腈(262 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(230 g,0.8 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(152 g,0.77 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(180 g,2 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。加熱混合物直到所有固體溶解。然後,將此溶液連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為1.7 g/min。此外,以速率0.21 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在25℃。以平均速率1.9 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區2)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在100 mL。以平均速率1.9 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率0.23 g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為100-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。產物純度為98.6 wt%且產率大於90%。相較於典型批次製程的15.9 x 108
ft/lb,整體濾餅阻力(cake resistance)為6.7 x 108 ft/lb。1
H NMR(CDCl3):δ 2.18(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.21(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.80(d, 1H), 8.45(d, 1H)。
實施例2
在不同溫度下利用2 CSTRs反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
將乙腈(420 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(249 g,0.82 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(168 g,0.85 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(200 g, 2.14 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。加熱混合物直到所有固體溶解。然後,將此溶液連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為1.4 g/min。此外,以速率0.15 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在50℃。以平均速率1.55 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區1)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在100 mL。以平均速率1.55 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率0.17-g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為100-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。產物純度為98.8 wt%且產率大於90%。相較於典型批次製程的15.9 x 108
ft/lb,整體濾餅阻力為7.0 x 108
ft/lb。1
H NMR(CDCl3):δ 2.18(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.21(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.80(d, 1H), 8.45(d, 1H)。
實施例3
利用具有12-min停留時間之2 CSTR反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
將乙腈(532 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(79 g,0.26 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(53 g,0.27 mol),亦即,如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(63 g,0.68 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。加熱混合物直到所有固體溶解。然後,將此溶液連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為8.09 g/min。此外,以速率0.40 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在25℃。以平均速率8.49 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區1)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在100 mL。以平均速率8.49 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率3.19 g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為150-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。產物純度為98.5 wt%且產率大於90%。1
H NMR(CDCl3):δ 2.18(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.21(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.80(d, 1H), 8.45(d, 1H)。
實施例4
利用具有2.5-min停留時間之2 CSTR反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
將乙腈(1506 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(175 g,0.58 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(119 g,0.60 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(140 g,1.51 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。加熱混合物直到所有固體溶解。然後,將此溶液連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為32 g/min。此外,以速率1.6 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在35℃。以平均速率51 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區1)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在100 mL。以平均速率51 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率13-g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為150-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。產物純度為98.56 wt%。1
H NMR(CDCl3):δ 2.18(s, 3H), 2.95(s, 3H), 6.21(m, 1H), 7.10(s, 1H), 7.24(m, 2H), 7.39(m, 1H), 7.80(d, 1H), 8.45(d, 1H)。
實施例5
利用2 CSTR反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1H
-吡唑-5-甲醯胺
將乙腈(609 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(36 g,0.12 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氰基-N
,3-二甲基苯甲醯胺(24 g,0.13 mol),及3-甲吡啶(33 g,0.36 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。加熱混合物直到所有固體溶解。然後,將此溶液連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為2.0 g/min。此外,以速率0.05 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在130 mL且溫度維持在25℃。以平均速率2.1 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區1)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在130 mL。以平均速率2.1 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且酸性水亦以平均速率0.21-g/min泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為170-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,其以氫氧化鈉中和及過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。產物純度為94.7面積%。
實施例6
利用2 CSTR反應區 具有2 MSC進料及隨後的單一CSTR淬滅區之漿體進料製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下,將乙腈(420 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(249 g,0.82 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(168 g,0.85 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(200 g,2.14 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。隨後,將此漿體連續泵入反應器1(反應區1)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為1.4 g/min。此外,以速率0.08 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1中。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在25℃。以平均速率1.48 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(反應區1)。此外,以速率0.07-gmin將甲烷磺醯氯流泵入反應器2中。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積控制在200 mL。以平均速率1.55 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率0.17-g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為50-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。
實施例7
利用PFR與CSTR組合反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下,將乙腈(420 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(249 g,0.82 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(168 g,0.85 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(200 g,2.14 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。然後,以速率4.2 g/min將此漿體連續泵入反應器1(反應區1)中,其為具有內部混合區之17-mL加套之塞流反應器。此外,以速率0.45 g/min將甲烷磺醯氯共進料至反應器1。反應器1之溫度維持在70℃,且反應器之出口係以平均速率4.65 g/min進料至反應器2(反應區 2)。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在50℃且體積控制在50 mL。以平均速率4.65 g/min將反應器2之材料泵入反應器3(淬滅區),且亦以平均速率0.61-g/min將水泵入反應器3。反應器3為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在25℃且體積為200-mL。以連續之速率將產物從反應器3中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。
實施例8
利用單一CSTR反應區及隨後的單一CSTR淬滅區製備3-溴-N
-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1‑(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺
在室溫下,將乙腈(420 g)、3-溴-1‑(3-氯-2‑吡啶基)-1H
-吡唑-5-羧酸(249 g,0.82 mol),如PCT專利公開號WO 2003/015519之製備,及2-胺基-5-氯-N
,3-二甲基苯甲醯胺(168 g,0.85 mol),如PCT專利公開號WO 2006/062978之製備,及3-甲吡啶(200 g,2.14 mol)一起混合在加套之可攪拌容器中。隨後,將此漿體連續泵入反應器1(反應區)中,其為加套之200-mL可攪拌容器,速率為1.4 g/min。此外,以速率0.15 g/min將甲烷磺醯氯泵入反應器1。反應器1之體積控制在100 mL,且溫度維持在25℃。以平均速率1.55 g/min將反應器1之內容物進料至反應器2(淬滅區),且亦以平均速率0.17-g/min將水泵入反應器2。反應器2為加套之200-mL可攪拌容器,其中溫度維持在10℃且體積為100-mL。以連續之速率將產物從反應器2中取出,並進行過濾。回收之固體以5:1之乙腈:水清洗,接著以乙腈清洗,並在氮氣下乾燥,得到淺棕色粉末之標題化合物。
利用類似於實施例1-8之彼等的程序,在一連續製程中,結合式2
化合物,其中Z為N、R4
為CH2
(5-CF3
-2H-四唑-2-基)、R5
為Cl、及R6
為H,以及式3
化合物,其中X為O、R1
為CH3
、R2
為CN、及R3
為甲基,以製備式1
化合物,其中X為O、Z為N、R1
為CH3
、R2
為CN、R3
為甲基、R4
為CH2
(5-CF3
-2H-四唑-2-基)、R5
為Cl、及R6
為H(亦即,1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H
-吡唑-5-甲醯胺。
利用類似於實施例1-8之彼等的程序,在一連續製程中,結合式2
化合物,其中Z為N、R4
為Br、R5
為Cl、及R6
為H,以及式3
化合物,其中X為O、R1
為Br、R2
為Cl、及R3
為1-環丙基乙基,以製備式1
化合物,其中X為O、Z為N、R1
為Br、R2
為Cl、R3
為1-環丙基乙基、R4
為Br、R5
為Cl、及R6
為H(亦即,3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-環丙基乙基]胺基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H
-吡唑-5-甲醯胺)。
藉由本文所述之程序與本領域習知之方法,可製備下表1至表227之化合物,並用於本發明之方法。表中使用以下縮寫:t
意指三級;s
意指二級;n
意指正;i
意指異;Me意指甲基;Et意指乙基;Pr意指丙基;i
‑Pr意指異丙基;c
‑Pr意指環丙基:以及Bu意指丁基。
表1
R1 | R2 | R3 | R1 | R2 | R3 | R1 | R2 | R3 | ||||
CH3 | Cl | H | CH3 | CN | H | Cl | CN | H | ||||
CH3 | Cl | Me | CH3 | CN | Me | Cl | CN | Me | ||||
CH3 | Cl | Et | CH3 | CN | Et | Cl | CN | Et | ||||
CH3 | Cl | i -Pr | CH3 | CN | i -Pr | Cl | CN | i -Pr | ||||
CH3 | Cl | t -Bu | CH3 | CN | t -Bu | Cl | CN | t -Bu | ||||
CH3 | Cl | n -Pr | CH3 | CN | n -Pr | Cl | CN | n -Pr | ||||
CH3 | Cl | n -Bu | CH3 | CN | n -Bu | Cl | CN | n -Bu | ||||
CH3 | Cl | s -Bu | CH3 | CN | s -Bu | Cl | CN | s -Bu | ||||
CH3 | Cl | i -Bu | CH3 | CN | i -Bu | Cl | CN | i -Bu | ||||
CH3 | Cl | CH2 -c -Pr | CH3 | CN | CH2 -c -Pr | Cl | CN | CH2 -c -Pr | ||||
CH3 | Cl | CH(Me)-c -Pr | CH3 | CN | CH(Me)-c -Pr | Cl | CN | CH(Me)-c -Pr | ||||
CH3 | Br | H | Cl | Cl | H | Br | Cl | H | ||||
CH3 | Br | Me | Cl | Cl | Me | Br | Cl | Me | ||||
CH3 | Br | Et | Cl | Cl | Et | Br | Cl | Et | ||||
CH3 | Br | i -Pr | Cl | Cl | i -Pr | Br | Cl | i -Pr | ||||
CH3 | Br | t -Bu | Cl | Cl | t -Bu | Br | Cl | t -Bu | ||||
CH3 | Br | n -Pr | Cl | Cl | n -Pr | Br | Cl | n -Pr | ||||
CH3 | Br | n -Bu | Cl | Cl | n -Bu | Br | Cl | n -Bu | ||||
CH3 | Br | s -Bu | Cl | Cl | s -Bu | Br | Cl | s -Bu | ||||
CH3 | Br | i -Bu | Cl | Cl | i -Bu | Br | Cl | i -Bu | ||||
CH3 | Br | CH2-c -Pr | Cl | Cl | CH2 -c -Pr | Br | Cl | CH2 -c -Pr | ||||
CH3 | Br | CH(Me)-c -Pr | Cl | Cl | CH(Me)-c -Pr | Br | Cl | CH(Me)-c -Pr | ||||
CH3 | H | H | Cl | Br | H | Br | H | H | ||||
CH3 | H | Me | Cl | Br | Me | Br | H | Me | ||||
CH3 | H | Et | Cl | Br | Et | Br | H | Et | ||||
CH3 | H | i -Pr | Cl | Br | i -Pr | Br | H | i -Pr | ||||
CH3 | H | t -Bu | Cl | Br | t -Bu | Br | H | t -Bu | ||||
CH3 | H | n -Pr | Cl | Br | n -Pr | Br | H | n -Pr | ||||
CH3 | H | n -Bu | Cl | Br | n -Bu | Br | H | n -Bu | ||||
CH3 | H | s -Bu | Cl | Br | s -Bu | Br | H | s -Bu | ||||
CH3 | H | i -Bu | Cl | Br | i -Bu | Br | H | i -Bu | ||||
CH3 | H | CH2 -c -Pr | Cl | Br | CH2 -c -Pr | Br | H | CH2 -c -Pr | ||||
CH3 | H | CH(Me)-c -Pr | Cl | Br | CH(Me)-c -Pr | Br | H | CH(Me)-c -Pr | ||||
H | Cl | H | H | Cl | t -Bu | H | Cl | s -Bu | ||||
H | Cl | Me | H | Cl | n -Pr | H | Cl | i -Bu | ||||
H | Cl | Et | H | Cl | n -Bu | H | Cl | CH2-c -Pr | ||||
H | Cl | i -Pr | H | Cl | CH(Me)-c -Pr |
本發明亦包括表2,其與上表1之組成相同,除了式3a
以下列式3c
代替以外。舉例而言,表2中之第一項為式3 c
化合物,其中R1
為CH3
、R2
為Cl、及R3
為H。
表3
其中Z為N,且
R4 | R5 | R6 | R4 | R5 | R6 | R4 | R5 | R6 | ||||
CF3 | F | H | Br | F | H | CF2 CF2 CF3 | F | H | ||||
CF3 | F | F | Br | F | F | CF2 CF2 CF3 | F | F | ||||
CF3 | F | Cl | Br | F | Cl | CF2 CF2 CF3 | F | Cl | ||||
CF3 | Cl | H | Br | Cl | H | CF2 CF2 CF3 | Cl | H | ||||
CF3 | Cl | F | Br | Cl | F | CF2 CF2 CF3 | Cl | F | ||||
CF3 | Cl | Cl | Br | Cl | Cl | CF2 CF2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CF3 | Br | H | Br | Br | H | CF2 CF2 CF3 | Br | H | ||||
CF3 | Br | F | Br | Br | F | CF2 CF2 CF3 | Br | F | ||||
CF3 | Br | Cl | Br | Br | Cl | CF2 CF2 CF3 | Br | Cl | ||||
CH3 | F | H | Cl | F | H | CH2 CF3 | F | H | ||||
CH3 | F | F | Cl | F | F | CH2 CF3 | F | F | ||||
CH3 | F | Cl | Cl | F | Cl | CH2 CF3 | F | Cl | ||||
CH3 | Cl | H | Cl | Cl | H | CH2 CF3 | Cl | H | ||||
CH3 | Cl | F | Cl | Cl | F | CH2 CF3 | Cl | F | ||||
CH3 | Cl | Cl | Cl | Cl | Cl | CH2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CH3 | Br | H | Cl | Br | H | CH2 CF3 | Br | H | ||||
CH3 | Br | F | Cl | Br | F | CH2 CF3 | Br | F | ||||
CH3 | Br | Cl | Cl | Br | Cl | CH2 CF3 | Br | Cl | ||||
CHF2 | F | H | OCF2 H | F | H | CCl2 CF3 | F | H | ||||
CHF2 | F | F | OCF2 H | F | F | CCl2 CF3 | F | F | ||||
CHF2 | F | Cl | OCF2 H | F | Cl | CCl2 CF3 | F | Cl | ||||
CHF2 | Cl | H | OCF2 H | Cl | H | CCl2 CF3 | Cl | H | ||||
CHF2 | Cl | F | OCF2 H | Cl | F | CCl2 CF3 | Cl | F | ||||
CHF2 | Cl | Cl | OCF2 H | Cl | Cl | CCl2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CHF2 | Br | H | OCF2 H | Br | H | CCl2 CF3 | Br | H | ||||
CHF2 | Br | F | OCF2 H | Br | F | CCl2 CF3 | Br | F | ||||
CHF2 | Br | Cl | OCF2 H | Br | Cl | CCl2 CF3 | Br | Cl | ||||
CH2 F | F | H | OCH2 CF3 | F | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | H | ||||
CH2 F | F | F | OCH2 CF3 | F | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | F | ||||
CH2 F | F | Cl | OCH2 CF3 | F | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | Cl | ||||
CH2 F | Cl | H | OCH2 CF3 | Cl | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | H | ||||
CH2 F | Cl | F | OCH2 CF3 | Cl | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | F | ||||
CH2 F | Cl | Cl | OCH2 CF3 | Cl | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | Cl | ||||
CH2 F | Br | H | OCH2 CF3 | Br | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | H | ||||
CH2 F | Br | F | OCH2 CF3 | Br | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | F | ||||
CH2 F | Br | Cl | OCH2 CF3 | Br | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | Cl | ||||
CH2 Br | F | H | CF2 CF3 | F | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | H | ||||
CH2 Br | F | F | CF2 CF3 | F | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | F | ||||
CH2 Br | F | Cl | CF2 CF3 | F | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | Cl | ||||
CH2 Br | Cl | H | CF2 CF3 | Cl | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Cl | H | ||||
CH2 Br | Cl | F | CF2 CF3 | Cl | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基)) | Cl | F | ||||
CH2 Br | Cl | Cl | CF2 CF3 | Cl | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Cl | Cl | ||||
CH2 Br | Br | H | CF2 CF3 | Br | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | H | ||||
CH2 Br | Br | F | CF2 CF3 | Br | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | F | ||||
CH2 Br | Br | Cl | CF2 CF3 | Br | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | Cl |
本發明亦包括表4至表7,其中每一者之組成與上表3的相同,除了表3之標題行(亦即,Z為N,且)以下表4至表7所示之個別標題行代替以外。舉例而言,表4中之第一項為式2
化合物,其中Z為CR7
、R7
為H、R4
為CF3
、R5
為F、及R6
為H。表5至表7以類似形式組成。
表 | 標題行 | ||
4 | Z為CR7 、 | R7 為H, | 且 |
5 | Z為CR7 、 | R7 為F, | 且 |
6 | Z為CR7 、 | R7 為Cl, | 且 |
7 | Z為CR7 、 | R7 為Br, | 且 |
表8說明依據本發明之方法製備式1
化合物之特定變化型。
表8
其中
X為O;Z為N;R1
為CH3
;R2
為Cl;R3
為H;且
R4 | R5 | R6 | R4 | R5 | R6 | R4 | R5 | R6 | ||||
CF3 | F | H | Br | F | H | CF2 CF2 CF3 | F | H | ||||
CF3 | F | F | Br | F | F | CF2 CF2 CF3 | F | F | ||||
CF3 | F | Cl | Br | F | Cl | CF2 CF2 CF3 | F | Cl | ||||
CF3 | Cl | H | Br | Cl | H | CF2 CF2 CF3 | Cl | H | ||||
CF3 | Cl | F | Br | Cl | F | CF2 CF2 CF3 | Cl | F | ||||
CF3 | Cl | Cl | Br | Cl | Cl | CF2 CF2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CF3 | Br | H | Br | Br | H | CF2 CF2 CF3 | Br | H | ||||
CF3 | Br | F | Br | Br | F | CF2 CF2 CF3 | Br | F | ||||
CF3 | Br | Cl | Br | Br | Cl | CF2 CF2 CF3 | Br | Cl | ||||
CH3 | F | H | Cl | F | H | CH2 CF3 | F | H | ||||
CH3 | F | F | Cl | F | F | CH2 CF3 | F | F | ||||
CH3 | F | Cl | Cl | F | Cl | CH2 CF3 | F | Cl | ||||
CH3 | Cl | H | Cl | Cl | H | CH2 CF3 | Cl | H | ||||
CH3 | Cl | F | Cl | Cl | F | CH2 CF3 | Cl | F | ||||
CH3 | Cl | Cl | Cl | Cl | Cl | CH2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CH3 | Br | H | Cl | Br | H | CH2 CF3 | Br | H | ||||
CH3 | Br | F | Cl | Br | F | CH2 CF3 | Br | F | ||||
CH3 | Br | Cl | Cl | Br | Cl | CH2 CF3 | Br | Cl | ||||
CHF2 | F | H | OCF2 H | F | H | CCl2 CF3 | F | H | ||||
CHF2 | F | F | OCF2 H | F | F | CCl2 CF3 | F | F | ||||
CHF2 | F | Cl | OCF2 H | F | Cl | CCl2 CF3 | F | Cl | ||||
CHF2 | Cl | H | OCF2 H | Cl | H | CCl2 CF3 | Cl | H | ||||
CHF2 | Cl | F | OCF2 H | Cl | F | CCl2 CF3 | Cl | F | ||||
CHF2 | Cl | Cl | OCF2 H | Cl | Cl | CCl2 CF3 | Cl | Cl | ||||
CHF2 | Br | H | OCF2 H | Br | H | CCl2 CF3 | Br | H | ||||
CHF2 | Br | F | OCF2 H | Br | F | CCl2 CF3 | Br | F | ||||
CHF2 | Br | Cl | OCF2 H | Br | Cl | CCl2 CF3 | Br | Cl | ||||
CH2 F | F | H | OCH2 CF3 | F | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | H | ||||
CH2 F | F | F | OCH2 CF3 | F | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | F | ||||
CH2 F | F | Cl | OCH2 CF3 | F | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | F | Cl | ||||
CH2 F | Cl | H | OCH2 CF3 | Cl | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | H | ||||
CH2 F | Cl | F | OCH2 CF3 | Cl | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | F | ||||
CH2 F | Cl | Cl | OCH2 CF3 | Cl | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | Cl | Cl | ||||
CH2 F | Br | H | OCH2 CF3 | Br | H | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | H | ||||
CH2 F | Br | F | OCH2 CF3 | Br | F | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | F | ||||
CH2 F | Br | Cl | OCH2 CF3 | Br | Cl | CH2 (2H-四唑-2-基) | Br | Cl | ||||
CH2 Br | F | H | CF2 CF3 | F | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | H | ||||
CH2 Br | F | F | CF2 CF3 | F | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | F | ||||
CH2 Br | F | Cl | CF2 CF3 | F | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | F | Cl | ||||
CH2 Br | Cl | H | CF2 CF3 | Cl | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Cl | H | ||||
CH2 Br | Cl | F | CF2 CF3 | Cl | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基)) | Cl | F | ||||
CH2 Br | Cl | Cl | CF2 CF3 | Cl | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Cl | Cl | ||||
CH2 Br | Br | H | CF2 CF3 | Br | H | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | H | ||||
CH2 Br | Br | F | CF2 CF3 | Br | F | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | F | ||||
CH2 Br | Br | Cl | CF2 CF3 | Br | Cl | CH2 (5-CF3 -2H-四唑-2-基) | Br | Cl |
本發明亦包括表9至表227,其中每一者之組成與上表8的相同,除了表8之標題行(亦即,X為O、Z為N、R1
為CH3
、R2
為Cl、R3
為H,且)以下表9至表227所示之個別標題行代替以外。舉例而言,表9中之第一項為式1
化合物,其中X為O、Z為N、R1
為CH3
、R2
為Cl、R3
為H、R4
為CF3
、R5
為F、及R6
為H。表10至表227以類似形式組成。
表 | 標題行 | |||||
9 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2為Cl、 | R3為Me | 且 |
10 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2為Cl、 | R3為Et | 且 |
11 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2為Cl、 | R3為i -Pr | 且 |
12 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2為Cl、 | R3為t -Bu | 且 |
13 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
14 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
15 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
16 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
17 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
18 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
19 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為H | 且 |
20 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為Me | 且 |
21 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為Et | 且 |
22 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為i -Pr | 且 |
23 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為t -Bu | 且 |
24 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為n -Pr | 且 |
25 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為n -Bu | 且 |
26 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為s -Bu | 且 |
27 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3為i -Bu | 且 |
28 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
29 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
30 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為H | 且 |
31 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為Me | 且 |
32 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為Et | 且 |
33 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為i -Pr | 且 |
34 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為t -Bu | 且 |
35 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為n -Pr | 且 |
36 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為n -Bu | 且 |
37 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為s -Bu | 且 |
38 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為i -Bu | 且 |
39 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
40 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
41 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
42 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
43 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
44 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
45 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
46 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
47 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
48 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
49 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
50 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
51 | X為O、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
52 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為H | 且 |
53 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為Me | 且 |
54 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為Et | 且 |
55 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為i -Pr | 且 |
56 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為t -Bu | 且 |
57 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為n -Pr | 且 |
58 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為n -Bu | 且 |
59 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為s -Bu | 且 |
60 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為i -Bu | 且 |
61 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
62 | X為O、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
63 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
64 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
65 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
66 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
67 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
68 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
69 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
70 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
71 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
72 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
73 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
74 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為H | 且 |
75 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為Me | 且 |
76 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為Et | 且 |
77 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為i -Pr | 且 |
78 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為t -Bu | 且 |
79 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為n -Pr | 且 |
80 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為n -Bu | 且 |
81 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為s -Bu | 且 |
82 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為i -Bu | 且 |
83 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為CH2-c -Pr | 且 |
84 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
85 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為H | 且 |
86 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為Me | 且 |
87 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為Et | 且 |
88 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為i -Pr | 且 |
89 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為t -Bu | 且 |
90 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為n -Pr | 且 |
91 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為n -Bu | 且 |
92 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為s -Bu | 且 |
93 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為i -Bu | 且 |
94 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
95 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
96 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
97 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
98 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
99 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
100 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
101 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
102 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
103 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
104 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
105 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2-c -Pr | 且 |
106 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
107 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為H | 且 |
108 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為Me | 且 |
109 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為Et | 且 |
110 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為i -Pr | 且 |
111 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為t -Bu | 且 |
112 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為n -Pr | 且 |
113 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為n -Bu | 且 |
114 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為s -Bu | 且 |
115 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為i -Bu | 且 |
116 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
117 | X為O、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
118 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
119 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
120 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
121 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
122 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
123 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
124 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
125 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
126 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
127 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
128 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
129 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Br、 | R3 為H | 且 |
130 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為Me | 且 |
131 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為Et | 且 |
132 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3、 | R2 為Br、 | R3 為i -Pr | 且 |
133 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為t -Bu | 且 |
134 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為n -Pr | 且 |
135 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為n -Bu | 且 |
136 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為s -Bu | 且 |
137 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為i -Bu | 且 |
138 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
139 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Br、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
140 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為H | 且 |
141 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為Me | 且 |
142 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為Et | 且 |
143 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為i -Pr | 且 |
144 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為t -Bu | 且 |
145 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為n -Pr | 且 |
146 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為n -Bu | 且 |
147 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為s -Bu | 且 |
148 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為i -Bu | 且 |
149 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
150 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為H、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
151 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
152 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
153 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
154 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
155 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
156 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
157 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
158 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
159 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
160 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
161 | X為S、 | Z為N、 | R1 為H、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
162 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為H | 且 |
163 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為Me | 且 |
164 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為Et | 且 |
165 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為i -Pr | 且 |
166 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為t -Bu | 且 |
167 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為n -Pr | 且 |
168 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為n -Bu | 且 |
169 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為s -Bu | 且 |
170 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為i -Bu | 且 |
171 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
172 | X為S、 | Z為N、 | R1 為CH3 、 | R2 為CN、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
173 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl | R3 為H | 且 |
174 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2為Cl、 | R3 為Me | 且 |
175 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
176 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Pr | 且 |
177 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
178 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
179 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
180 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
181 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
182 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
183 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
184 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為H | 且 |
185 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為Me | 且 |
186 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為Et | 且 |
187 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為i -Pr | 且 |
188 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為t -Bu | 且 |
189 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為n -Pr | 且 |
190 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為n -Bu | 且 |
191 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為s -Bu | 且 |
192 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為i -Bu | 且 |
193 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為CH2-c -Pr | 且 |
194 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為Br、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
195 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為H | 且 |
196 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為Me | 且 |
197 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為Et | 且 |
198 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為i -Pr | 且 |
199 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為t -Bu | 且 |
200 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為n -Pr | 且 |
201 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為n -Bu | 且 |
202 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為s -Bu | 且 |
203 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為i -Bu | 且 |
204 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為CH2-c -Pr | 且 |
205 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Cl、 | R2 為CN、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
206 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為H | 且 |
207 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為Me | 且 |
208 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為Et | 且 |
209 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl | R3 為i -Pr | 且 |
210 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為t -Bu | 且 |
211 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Pr | 且 |
212 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為n -Bu | 且 |
213 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為s -Bu | 且 |
214 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為i -Bu | 且 |
215 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為CH2-c -Pr | 且 |
216 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為Cl、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
217 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為H | 且 |
218 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為Me | 且 |
219 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為Et | 且 |
220 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為i -Pr | 且 |
221 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為t -Bu | 且 |
222 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為n -Pr | 且 |
223 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為n -Bu | 且 |
224 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為s -Bu | 且 |
225 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為i -Bu | 且 |
226 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為CH2 -c -Pr | 且 |
227 | X為S、 | Z為N、 | R1 為Br、 | R2 為H、 | R3 為CH(Me)-c -Pr | 且 |
100:連續製程
110、221、430、600、810:反應區
120、231、440:淬滅區
130:分離步驟
200:處理系統
210、220、230、500、621、700、721:連續攪拌槽反應器(CSTR)
211:混合區
240:分離裝置
250:乾燥區
300、310、320:混合槽
311、321:混合物
400:替代進料系統
401:溶劑流
410、420:固體進料斗
510、520、610、620、710、720:反應分區
611:塞流反應器
730:磺醯氯進料流
820:固體濃縮器
830:循環流
第一圖說明製備式1
化合物之連續製程的流程圖,包括將式2
化合物、式3
化合物、磺醯氯、選擇性鹼基、及選擇性溶劑連續地進料至反應區中;將所得之包括式1
化合物之混合物移至淬滅區,其中導入抗溶劑;以及將經淬滅之包括式1
化合物之混合物移至隔離區(isolation zone),其中移除抗溶劑、選擇性溶劑、及選擇性鹼基。
第二圖顯示適於利用本發明連續製程製備式1
化合物之一系列反應器(如Reaction CSTR及Quench CSTR)之示意圖。
第三圖顯示適於混合式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之複數個批式混合槽(批次混合槽)之示意圖,以導入本發明連續製程之反應區中。
第四圖顯示適於粉末混合式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之進料系統示意圖,以導入本發明連續製程之反應區中。
第五圖顯示本發明連續製程之反應區示意圖,該反應區包括一系列之二個連續攪拌槽反應器(CSTRs),其提供第一CSTR內之第一反應分區,其中將式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之混合物導入且其中將磺醯氯(如甲烷磺醯氯(MSC))導入,與第二CSTR內之第二反應分區,其中將混合物與MSC之反應完成,之組合。
第六圖顯示本發明連續製程之反應區示意圖,該反應區包括塞流反應器(plug flow reactor)與連續攪拌槽反應器(continuous stirred tank reactors)之組合,其在塞流反應器之內提供一第一反應分區,其中將式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之混合物導入,且其中將磺醯氯(如甲烷磺醯氯(MSC))導入,且在連續攪拌槽反應器之內提供一第二反應分區,其中將混合物與MSC之反應完成。
第七圖顯示本發明連續製程之反應區示意圖,該反應區包括一系列之二個連續攪拌槽反應器(CSTRs),其提供第一CSTR內之第一反應分區,其中將式2
化合物、式3
化合物、溶劑、及鹼基之混合物導入且其中將甲基磺醯氯(MSC)導入,與第二CSTR內之具有額外之甲基磺醯氯進料流(feed stream)之第二反應分區,之組合。
第八圖顯示用於本發明過程之適用裝置示意圖,包括一連續攪拌槽反應器結合一固體濃縮器(如旋液分離器(hydrocyclone)),其容許將固體移至淬滅區,並將反應溶液循環回到連續攪拌槽反應器中。
100:連續製程
110:反應區
120:淬滅區
130:分離步驟
Claims (44)
- 一種製備式1化合物之方法
- 如請求項第1項之方法,其中該磺醯氯為式4 R8S(O)2Cl 4 其中R8為C1-C4烷基、C1-C2鹵烷基、或苯基,其選擇性地以1至3個取代基取代,該取代基選自於由鹵素、C1-C3烷基、及硝基組成之群組。
- 如請求項第2項之方法,其中該磺醯氯為甲烷磺醯氯。
- 如請求項第1項之方法,其中式2羧酸與式3苯胺結合以形成混合物,且隨後該混合物與磺醯氯結合。
- 如請求項第1項之方法,其更包含一鹼基,其中該鹼基在與該磺醯氯結合之前與式2與3化合物結合以形成該混合物。
- 如請求項第5項之方法,其中該鹼基為三級胺。
- 如請求項第6項之方法,其中該鹼基為選擇性地經取代之吡啶。
- 如請求項第7項之方法,其中該鹼基係選自於2-甲吡啶(2-picoline)、3-甲吡啶(3-picoline)、2,6-二甲吡啶(2,6-lutidine)、及吡啶。
- 如請求項第1項之方法,其更包含一溶劑,其中該溶劑與式2與式3化合物及該磺醯氯結合。
- 如請求項第9項之方法,其中該溶劑為乙腈。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為H、Cl、Br、或CN;且R3為CH3或CH2CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為Cl或CN;且R3為CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為H或Br;且R3為CH3或CH2CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O或S;R1為Cl;R2為Cl;且R3為CH(CH3)2。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為H或Br;R2為Cl;且R3為1-(環丙基)乙基。
- 如請求項第1項之方法,其中Z為N;R4為Br;R5為Cl;且R6為H或Cl。
- 如請求項第1項之方法,其中Z為N;R3為CH3、CH2Br或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基;R4為Cl;且R6為H。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為H、Cl、Br、或CN;且R3為CH3或CH2CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為Cl或CN;且R3為CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為CH3;R2為H或Br;且R3為CH3或CH2CH3。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O或S;R1為Cl;R2為Cl;且R3為CH(CH3)2。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;R1為H或Br;R2為Cl;且R3為1-(環丙基)乙基。
- 如請求項第1項之方法,其中Z為N;R4為Br;R5為Cl;且R6為H或Cl。
- 如請求項第1項之方法,其中Z為N;R3為CH3、CH2Br、或5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基甲基;R5為Cl;且R6為H。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O;Z為N;R1為CH3;R2為H、Cl、Br、或CN;R3為CH3或CH2CH3;R4為Br;R5為Cl;且R6為H。
- 如請求項第1項之方法,其中X為O或S;Z為N;R1為Cl;R2為Cl;R3為CH3或CH(CH3)2;R4為Br;R5為Cl;且R6為H或Cl。
- 如請求項第1項之方法,其中式1化合物係經製備,且該化合物係選自於由:3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺;3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲醯胺;1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基胺基)羰基]苯基]-3-[[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基]-1H-吡唑-5-甲醯胺;以及3-溴-N-[2-溴-4-氯-6-[[(1-環丙基乙基]胺基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲醯胺組成之群組。
- 如請求項第1項之方法,其中該反應容器係選自於由連續攪拌槽反應器(continuous stirred tank reactors)、塞流反應器(plug flow reactors)、及其組合組成之群組。
- 如請求項第28項之方法,其中該反應區包含二個串聯之連續反應容器。
- 如請求項第28項之方法,其中該反應區包含一個連續反應容器。
- 如請求項第29或30項之方法,其中該反應區中一或多個反應容器之每一者皆在獨立之停留時間與溫度下操作。
- 如請求項第31項之方法,其中在該反應區中各反應容器之部分的平均停留時間為2小時或更短。
- 如請求項第32項之方法,其中該平均停留時間為15分鐘或更短。
- 如請求項第1項之方法,其中該分離步驟包含:淬滅取自淬滅區中之反應區之含有式1化合物之反應物料,以沉澱式1化合物;以及利用過濾法從經淬滅之反應物料分離出式1化合物,以形成收集之固體式1化合物。
- 如請求項第34項之方法,其中淬滅該反應物料包含將抗溶劑(antisolvent)連續地添加至該淬滅區之反應物料中。
- 如請求項第35項之方法,其中該抗溶劑為水。
- 如請求項第34項之方法,其中該淬滅區由一或多個連續式淬滅容器組成。
- 如請求項第35之方法,其中該添加至淬滅區中之抗溶劑具有一選自於由中性pH值、酸性pH值、及鹼性pH值所組成群組之pH值。
- 如請求項第35項之方法,其中該添加至淬滅區中之抗溶劑具有一pH值,其在該一或多個連續式淬滅容器之每一者中相同或不同。
- 如請求項第1項之方法,其中該分離步驟產生濾液,且其中該濾液係回收至該反應區中。
- 如請求項第40項之方法,其中該濾液係經精製或未經精製。
- 如請求項第1項之方法,其中在該反應區中之各反應容器包含一或多個獨立進料流(feed streams)。
- 如請求項第1項之方法,其中式2化合物與式3化合物之莫耳比率為1.2:1至1:1.2。
- 如請求項第1項之方法,其中式2羧酸化合物、式3苯胺化合物、及磺醯氯係在-70與100℃間之溫度下結合。
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