TWI659016B - 製備經取代之５-氟-１ｈ-吡唑并吡啶類之中間體的方法 - Google Patents

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Abstract

本申請案係關於製備式(VI)之新穎的經取代5-氟-1H-吡唑并吡啶之新穎和有效的方法 其適合作為製造醫藥品之中間物及製造供治療及/或預防心血管病症之醫藥品。更特言之，式(VI)之5-氟-1H-吡唑并吡啶係適合用於製備式(I)化合物 其係用於製造醫藥品、製造供治療及/或預防心血管病症之醫藥品。

Description

製備經取代之5-氟-1H-吡唑并吡啶類之中間體的方法
本申請案係關於製備式(VI)之新穎的經取代5-氟-1H-吡唑并吡啶之新穎和有效的方法 其適合作為製造醫藥品之中間物及製造供治療及/或預防心血管病症之醫藥品。更特言之，式(VI)之5-氟-1H-吡唑并吡啶係適合用於製備式(I)化合物
其係用於製造醫藥品、製造供治療及/或預防心血管病症之醫藥品。
式(I)化合物係作為可溶性鳥苷酸環化酶之調節劑並可用作預防及/或治療心血管病症之藥劑，例如用於治療高血壓和心衰竭、穩定型和不穩定型心絞痛、周圍和心血管病症、心律不整、治療血栓栓塞病症及缺血例如心肌梗塞、中風、短暫性和缺血性發作、周圍灌注病症、預防再狹窄例如血栓治療、經皮血管腔內血管成形術(PTA)、經皮冠動脈成形術(PTCA)、繞道手術後，及用於治療動脈硬化、氣喘病症和泌尿生殖系統疾病，例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨質疏鬆症、青光眼、肺高血壓、胃輕癱、硬皮症和失禁。
式(I)化合物可以不同的晶型和溶劑化物存在。式(I)化合物係以具有熔點257℃(多形物I)、253℃(多形物II)、247℃(多形物III)、246℃(多形物IV)、234℃(多形物V)，為二甲基甲醯胺/水溶劑化物(DMF含量13.6%，水含量0.9%)、二-二甲基亞碸溶劑化物(化學計量值：26.8% DMSO)、三乙酸溶劑化物(29.7%乙酸)、單水合物(4.1%水)和二水合物(7.8%水)之五種多形物存在。先前技術WO 2011/147809在實例1中描述了式(I)化合物作為一實體。
多形物(I)之式(I)化合物的晶體多形物係以穩定性著稱，及特別是就其甚至在微粒化過程中仍穩定之事實而因此不會有轉化和再結晶發生。
式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物比先前技術之物質具有 更佳的可過濾性之優點。再者，經由式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物之製備過程產生非常高純度的式(I)化合物。
WO 03/095451、WO 2011/064156和WO 2011/064171揭示了在吡啶環上未經取代之吡唑并吡啶的合成。在這些揭示文中，雙環系係藉由苯基苄基肼與氰基丙酮酸乙酯之反應所建立。此合成方法並不適用於形成5-氟-1H-吡唑并吡啶。
WO 2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺E之合成。將菸鹼酸A選擇性脫氯，得到化合物B，隨後轉變為醯胺C，將其還原成腈及最後以肼水合物環化形成5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶環。下例流程1係說明此合成。
[i)Pd(OAc)2,PPh3,NEt3,HCO2H；ii)1)(COCl)2,CH2Cl2,cat.DMF,2)NH3(g)，二烷，iii)TFAA,NEt3；iv)H2NNH2x H2O,n-BuOH]。
此方法之缺點為，從5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶E開始，為了得到所欲的式(VI)之5-氟-1H-吡唑并吡啶，需要其他步驟例如重氮化反應及轉變為碘化合物，接著以苄基衍生物烷化和隨後 導入氰基基團之功能化。以流程2之實例來說明此項。
另一個缺點為重氮化係於無水的條件下導入，且必須分離重氮鹽，其在轉換成工業規模需要相當的安全性預防措施而因此造成高製造成本。
另一個缺點為苄基衍生物烷化係以非選擇性進行且在複雜的純化和分離異構物後僅得到低產率的產物。
另一個缺點為，在氰化的期間，必須處理有毒的氰化銅，其在製備上和母液及水相之處理上必須另外的安全預防措施，而因此造成高製造成本。
另一個缺點為，根據流程1製備式(VI)之5-氟-1H-吡唑并吡啶，必須製備和純化七個中間物並僅得到小量的總產率。
本發明之目的係提供製備高產率的式(VI)5-氟-1H-吡唑并吡啶之有效方法 式(VI)之5-氟-1H-吡唑并吡啶為製備高產率式(VI)化合物 及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類和N-氧化物和鹽類之溶劑化物之有效方法的關鍵組份。
此目的係依照如下之本發明來達成。下列流程3係藉由實例來說明個別的反應步驟。
流程3：
[a)：LiCl,MeSO3H,EtOH；b)甲醯胺，NaOMe/MeOH,EtOH；c)POCl3,CH3CN，環丁碸；d)1. NaOMe/MeOH,2. NH4Cl/EtOH；e)DMF,NEt3，苯偶氮基丙二腈；f)Pd/C,H2,DMF；g)iPrOH，氯甲酸甲酯，NEt3].
經由(WO 03/004503(實例IIIb)和WO 03/095451(實例2A))，步驟a)已知係用於未取代的吡唑并吡啶：
[aa)：CF3SO3H，回流3天，層析，49.9%產率]。
相較於先前技術(WO 03/004503，實例IIIb和WO 03/095451，實例2A)，IV之製備產生更高的產率。
另一優點為，取代腐蝕性的三氟乙酸，使用乙醇作為溶劑更便宜。
另一優點為，相較於先前技術，反應時間相當短。
另一優點為，以高選擇性進行之IV製備並形成高純度產物，無大量的副產物形成且不需要複雜的純化程序。
另一優點為，以結晶得到高產率和純度之IV。
經由WO 03/095451、WO 2011/064156和WO 2011/064171，已知步驟d)-g)係用於未取代吡唑并吡啶並可類似地使用。
特言之，根據本發明製備式(VI)化合物之方法 係包括將5-胺基吡唑衍生物(IIa) 其中T1為(C1-C4)-烷基，在適當的酸之存在下以醛(III)環化 其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其相鍵結之氮原子共同為 得到式(IVa)之酯 其中T1係如上所定義，其後續與氨或甲醯胺反應，得到式(V)之醯胺 及隨後脫水，得到腈(VI)。
本發明進一步係提供式(VI)化合物 用於製備式(I)化合物 及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類和N-氧化物及鹽類之溶劑化物之用途。
本發明進一步係提供式(III)化合物 其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其相鍵結之氮原子共同為 於製備式(I)化合物 及其N-氧化物、鹽類、溶劑化物、N-氧化物之鹽類和N-氧化物和鹽類之溶劑化物之用途。
本發明進一步係提供式(VI)化合物用於製備如上所述之式(I)化合物之用途，其中係將式(VI)化合物轉變為式(VII)化合物 隨後將式(VII)化合物在惰性溶劑中於適合的鹼之存在下與式(VIIIa)化合物反應 得到式(VIII)化合物 及然後將式(VIII)化合物在惰性溶劑中於適合的還原劑之存在下還原，得到化合物(IX) 然後將化合物(IX)於適合的鹼之存在下，在有或無溶劑下與氯 甲酸甲酯或與二碳酸二甲酯反應，得到式(I)化合物 並將產成的式(I)化合物視需要以適當的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼，轉變為其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
(VI)→(VII)之轉化係以熟習本項技術者已知之方法以二階段程序來進行，首先在甲醇中於0℃至+40℃與甲醇鈉形成亞胺酯，及然後於+50至+150℃，在乙酸或醇中與氨同等物例如氨或氯化銨進行親核性加成，形成脒(VII)。
用於(VI)→(VII)轉化之適合的醇類有例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇之醇類。
用於(VII)+(VIIIa)→(VIII)程序步驟之惰性溶劑為醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)、吡啶、乙腈或另外水。同樣的可能使用所提溶劑 之混合物。較佳的係給予DMF和環丁碸。
用於(VII)+(VIIIa)→(VIII)程序步驟之適合的鹼為鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，或有機胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳的係給予三乙胺。
(VII)+(VIIIa)→(VIII)反應一般係在+20℃至+150℃，較佳地+80℃至+120℃之溫度範圍內，視需要於微波中進行。轉化可在標準、升高或降低的壓力下(例如0.5至5巴)進行。一般而言，係應用標準壓力。
式(VIIIa)化合物可類似文獻L.F.Cavalieri,J.F.Tanker,A.Bendich,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,533來製備。
(VIII)→(IX)之還原係在惰性溶劑中於適合的催化劑之存在下，於+20℃至+100℃之溫度範圍內，在氫氣壓下(例如從1至100巴)進行。較佳的係給40℃至80℃之溫度範圍及5至70巴(bar)之氫氣壓範圍。
用於(VIII)→(IX)還原之溶劑為，例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)、吡啶、乙腈或其他水。同樣的可能使用所提溶劑之混合物。較佳的係給予DMF 和吡啶。
用於(VIII)→(IX)轉化之適合的催化劑為，例如活性碳鈀、碳鉑、氫氧化鈀或雷尼鎳。
(VIII)→(IX)之還原可替代地以金屬或金屬鹽，例如氯化鐵、鋅或錫(II)於適合的酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸或乙酸中，於+20℃至+140℃之溫度範圍內進行。
用於(IX)→(I)程序步驟之惰性溶劑為例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，醚類例如乙醚、異丙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，鹵化烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烷或氯苯，烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、環丁碸、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯酮(NMP)、乙腈、乙酸乙酯或其他水。同樣的可能使用所提溶劑之混合物。較佳的係給予異丙醇和四氫呋喃。
用於(IX)→(I)程序步驟之適合的鹼為鹼金屬氫化物，例如氫化鈉，鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬烷氧化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，或有機胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳的係給予三乙胺。
(IX)→(I)反應一般係在-10℃至+70℃，較佳地在0℃至 +50℃之溫度範圍內進行。轉化可在標準、升高或降低的壓力下(例如從0.5至5巴)進行。一般而言係應用標準壓力。
式(IIa)化合物為文獻中已知的化合物並可用類似WO 00/06569之實例20A來製備。
式(III)化合物係從文獻H.Yamanaka,S.Yamashita和T.Ishihara,Synlett 353-354(1993)得知。文中所揭示的合成係說明於流程4中。
[k)3eq二甲基苄基胺，130-140℃；1)10eq CH3I，回流，m)1M NaOH,20℃；n)DMSO-H2O(1：1)，嗎福啉，40℃,3h]。
此方法之缺點為，根據H.Yamanaka,M.Kuwabara,M.Okudo,K.Fukunishi和M.Nomura,Nippon Kagaku Kaishi(10)1988-1994(1985)製備(XVIb)中，僅達到66%的產率，在此方 法中，得到非常大量的(每公斤(XVIb)2.79kg)副產物(硝基苯磺酸二甲基苄基酯)，必須將其移除及處理。
此方法的另一缺點為，根據H.Yamanaka,H.Ganbayashi,M.Kuwabara,K.Fukunishi和M.Nomura,Nippon Kagaku Kaishi(7)1036-1043(1988)，從(XVIb)開始，烷化作用需要10當量致癌的烷化劑碘甲烷。
此方法的另一缺點為，根據H.Yamanaka,S.Yamashita和T.Ishihara,Synlett 353-354(1993)，O與嗎福啉的反應不僅形成所欲的產物(IIIb)亦形成11%的副產物(IIIa)，其需要複雜的純化，而結果為製備(IIIb)之總合成僅得到低的總產率而造成高生產成本。
然而，文中所述的合成不適合用於製備工業規模之式(III)醛類，所以已開發出一種新穎和有效的合成，其係藉由實例說明於流程5中。
流程5： [o)無溶劑；p)二氯甲烷或無溶劑，嗎福啉；q)無溶劑，甲磺酸甲酯；r)NaOH，水；s)嗎福啉/三乙胺。]
式(XIII)化合物係由文獻Markovskii,L.N.；Kolesnik,N.P.；Shermolovich,Yu.G Zhurnal Obshchei Khimii(1980),50(4),826-829得知。文中所揭示的合成係說明於流程6中。
然而，文中所述的合成，基於包括低產率之理由，不適合用於製備工業規模之式(III)醛類。
本發明進一步係提供製備式(III)化合物之方法 其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其相鍵結之氮原子共同為 其中式(X)之三氟甲磺酸酐係於無溶劑下與式(XI)之2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的式(XII)之2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)化合物反應 其中R1和R2係各自如上所定義，得到式(XIIIa)化合物 其中R1和R2係各自如上所定義，及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIVa)化合物 其中R1和R2係如上所定義，及與氫氧化鈉反應，得到式(XVa)化合物 其中R1和R2係各自如上所定義，及最後於鹼性條件下轉化，得到式(III)化合物。
本發明進一步較佳地係提供製備式(IIIa)化合物之方法 其中式(X)之三氟甲磺酸酐係於無溶劑下與式(XI)之2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的式(XII)之2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎福啉反應，得到式(XIII)化合物 及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIV)化合物 及與氫氧化鈉反應，得到式(XV)化合物 及最後加入嗎福啉，得到式(III)化合物。
此新的合成優於先前技術之優點為，目前未知的中間物 (XII)及中間物(XIV)和(XV)不需要分離，其大大地降低此合成之產業複雜性。
以新的合成方法所產成的式(III)之醛類的產率比先前技術高很多。
用於(XIVa)至(XVa)方法步驟之本發明內文中的「鹼性條件」係指在此反應中所形成的酸被佐劑鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺清除，形成對應的鹽類。
相較於先前技術，(XIII)之製備係以更高的產率進行。有利的，製備(XII)不需要溶劑，且在後續階段使用中間物XII不需進一步純化，得到(XIII)。
此方法的另一優點為，在製備(XIII)時無明顯的廢物形成。亦有利的，該三氟甲磺酸和嗎福啉可從所形成的三氟甲磺酸嗎福啉鎓回收。
相較於先前技術，製備(XIV)僅需要一當量的烷化劑。此反應係在無溶劑下進行並實質上定量進行，其達成高時空產率。
此方法的另一優點為，不用分離產物(XIV)，(XIV)係溶於水中且將此溶液與氫氧化鈉反應，得到(XV)。
此方法的另一優點為，產物(XV)亦不用分離；水溶液與嗎福啉反應得到(IIIa)為高產率之單一產物。
此方法的另一優點為，以結晶得到高總產率和純度之(IIIa)。
將式(IIa)化合物之5-胺基吡唑衍生物以式(III)化合物之醛環化，得到式(IV)化合物係在惰性溶劑中，視需要在酸及視 需要在鹼金屬鹽之存在下，於+10℃至+200℃，較佳地+20℃至+100℃之溫度範圍內，於標準壓力，例如於2至50小時內，較佳地2至20小時內進行。
酸為，例如鹽酸、三氟乙酸和甲磺酸。較佳地係給予鉀磺酸和鹽酸。
鹼金屬鹽為氯化鈉或氯化鋰。較佳的鹼金屬鹽為氯化鋰。
惰性溶劑為，例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正丁醇，醚類例如乙醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑、乙腈或N,N'-二甲基甲醯胺或溶劑之混合物。較佳的係給予乙醇、二乙二醇二甲醚或二烷。
較佳的形成醯胺之(IVa)→(V)係藉由於惰性溶劑中以甲醯胺於鹼的存在下，於0℃至+150℃，較佳地+20℃至+130℃之溫度範圍內，於標準壓力或升高的壓力下，在2至24小時內之反應來進行。
惰性溶劑為，例如醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。較佳的係給予乙醇。
用於較佳程序步驟(IVa)→(V)之適合的鹼為鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，鹼金屬烷氧化物例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鉀，或有機胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳的係給予甲醇鈉或乙醇鈉。
形成醯胺之(IVa)→(V)替代地係藉由與氨在0℃至+50℃，較佳地+20℃至+30℃之溫度範圍內，於標準或升高的壓力下，在24至72小時內進行。
惰性溶劑有，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。較佳地係使用濃度5N至7N氨之甲醇中溶液。
醯胺(V)脫水形成腈(VI)係在惰性溶劑中，視需要在適合的鹼之存在下，以適合的脫水劑例如氧氯化磷、三氟乙酸酐、乙酸酐或三氟甲磺酸酐，於0℃至+150℃，較佳地於+50℃至+110℃之溫度範圍內，在1至12小時內進行。
較佳地係給予氧氯化磷。
惰性溶劑為醚類例如乙醚、二烷、四氫呋喃(THF)、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或其他溶劑、吡啶、環丁碸、乙腈或N,N'-二甲基甲醯胺或溶劑之混合物。較佳地係給予環丁碸和乙腈。
適合的鹼有，例如，有機胺例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。較佳的係給予吡啶。
本發明方法之內文中所述的化合物亦可為其鹽類、溶劑化物或鹽類之溶劑化物之形式。
本發明方法之內文中所述的化合物，依照結構，亦可為其互變異構物之形式。
本發明內文中較佳的鹽類為使用本發明方法或以本發明方法所製備的生理上可接受鹽類。
使用本發明方法或以本發明方法所製備的生理上可接受鹽類包括無機酸、羧酸和磺酸之酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、延胡索酸、馬來酸和苯甲酸之鹽類。
使用本發明方法或以本發明方法所製備的生理上可接受鹽類亦包括習知的鹼之鹽類，實例及較佳的為鹼金屬鹽類(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣和鎂鹽)及衍生自氨或具有1至16個碳原子有機胺之銨鹽，實例及較佳的有乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲基胺基乙醇、普卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎福啉、二氫松香胺(dehydroabietylamine)、精胺酸、離胺酸、乙二胺和甲基哌啶。
在本發明內文中，溶劑化物係指該等使用本發明方法或以本發明方法所製備之化合物形式，其為固態或液態，藉由與溶劑分子配位形成複合物。水合物為溶劑化物之特定的形式，其中係與水配位。
在本發明內文中，除非另有說明，否則取代基係如下定義：烷基，在本發明內文中為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基。
本發明藉由非限定較佳的實例和比較性實例詳細說明於下。除非另有說明，否則所有給予的量係指重量百分比。
本發明係提供製備式(VI)化合物之方法 其特徵在於式(V)化合物 係藉由式(IVa)之酯 其中T1為(C1-C4)-烷基與甲醯胺反應所製備。
本發明進一步係提供如上述之方法，其特徵在於式(IVa)之酯係藉由5-胺基吡唑衍生物(IIa) 其中T1為(C1-C4)-烷基在酸和鹼金屬鹽之存在下與式(III)醛之環化反應所製備 其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其相鍵結之氮原子共同為
本發明進一步係提供上述之方法，其特徵在於用於環化反應之醛為式(IIIa)化合物
本發明進一步係提供製備式(III)之醛之方法 其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其 相鍵結之氮原子共同為 其特徵在於三氟鉀磺酸酐係於無溶劑下與2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)化合物反應 其中R1和R2係各自如上所定義，得到式(XIIIa)化合物 其中R1和R2係各自如上所定義，及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIVa)化合物 其中R1和R2係各自如上所定義，及與氫氧化鈉反應，得到式(XVa)化合物 其中R1和R2係各自如上所定義，及最後於鹼性條件下轉化，得到式(III)化合物。
本發明進一步係提供製備式(IIIa)化合物之方法 其中式(X)之三氟甲磺酸酐係於無溶劑下與式(XI)之2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的式(XII)之2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎福啉反應，得到式(XIII)化合物 及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIV)化合物 及與氫氧化鈉反應，得到式(XV)化合物 及最後添加嗎福啉反應，得到式(IIIa)化合物。
本發明進一步係提供製備式(I)化合物之方法 其特徵在於係使用式(VI)化合物 此等之特徵為其係以上述之方法所製備，並將產生的式(I)化合物視需要以適合的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼，轉變為其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
本發明進一步係提供製備式(I)化合物之方法，其特徵在於係使用式(VI)化合物 此等之特徵為其係以上述之方法所製備，並將產生的式(I)化合 物視需要以適合的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼，轉變為其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
本發明進一步係提供製備式(I)化合物之方法，其特徵在於係使用式(VI)化合物 此等之特徵為其係以上述之方法所製備，並將產生的式(I)化合物視需要以適合的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉變為其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
本發明進一步係提供製備化合物(I)之方法，其特徵在於係使用式(VI)化合物，其係以上述之方法所製備，藉由將式(VI)化合物轉變為式(VII)化合物 隨後將式(VII)化合物於惰性溶劑中，於適合的鹼之存在下與式(VIIIa)化合物反應 得到式(VIII)化合物 及然後將式(VIII)化合物於惰性溶劑中，於適合的還原劑之存在下還原，得到式(IX)化合物 及之後將式(IX)化合物在有或無溶劑下，於適合的鹼之存在下 與氯甲酸甲酯或二碳酸二甲酯反應，得到式(I)化合物，及視需要將產生的式(I)化合物以適合的(i)溶劑及/或(ii)酸或鹼轉變為其溶劑化物、鹽類及/或鹽類之溶劑化物。
本發明進一步係提供多形物I晶型之式(I)化合物 其特徵在於該化合物之X-光繞射圖具有在5.9、6.9、22.7之2θ角最大波峰。
本發明進一步係提供如上述之多形物(I)之式(I)化合物，其特徵在於該化合物之X-光繞射圖具有在5.9、6.9、16,2、16.5、24.1、22.7、24.7之2θ角最大波峰。
本發明進一步係提供多形物I晶型之式(I)化合物 其特徵在於該化合物之IR光譜具有在1707、1633、1475cm-1之最大譜帶。
本發明進一步係提供如上述之多形物(I)之式(I)化合物，其特徵在於該化合物之IR光譜具有在1707、1633、1566、1475、1255、1223cm-1之最大譜帶。
本發明進一步係提供製備多形物I晶型之式(I)化合物的方法，其特徵在於係將式(I)化合物，以一或多種多形物存在或為惰性溶劑中之溶劑化合物，於20℃-120℃之溫度下攪拌並將式(I)化合物分離出為晶體多形物I。
用於製備多形物I晶型之式(I)化合物之方法的較佳溶劑有乙酸乙酯/乙醇/水之混合物、異丙醇、異丙醇/水之混合物、甲醇、甲醇/水之混合物、乙腈、丙酮、四氫呋喃及甲基第三丁基醚。
用於製備多形物I晶型之式(I)化合物之方法的較佳溫度範圍係從20℃至90℃。
本發明進一步係提供如上述多形物(I)之式(I)化合物，供 治療病症。
本發明進一步係提供一醫藥品，其包括如上述之多形物(I)之式(I)化合物及無大部分任何其他形式之如上述多形物(I)的式(I)化合物。本發明進一步係提供一醫藥品，包括如上述之多形物(I)之式(I)化合物，其以式(I)化合物之總重量為基準，係以大於90%重量百分比以如上述多形物(I)存在。
本發明進一步係提供如上述多形物(I)之式(I)化合物於製造醫藥品供治療心血管病症之用途。
本發明進一步係提供藉由投予一有效量之如上述多形物(I)之式(I)化合物，治療心血管病症之方法。
本發明進一步係提供式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物 其特徵在於該化合物之X-光繞射圖具有在18.8、20.3、21.7之2θ角最大波峰。
本發明進一步係提供式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物，其特徵在於該化合物之X-光繞射圖具有在12.0、16.6、 17.8、18.8、20.3、21.7之2θ角最大波峰。
本發明進一步係提供式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物 其特徵在於該化合物之IR光譜具有在1720、1628、1481cm-1之最大譜帶。
本發明進一步係提供式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物，其特徵在於該化合物之IR光譜具有在1720、1628、1481、1234、1041、1017cm-1之最大譜帶。
本發明進一步係提供製備晶體形式之式(I)化合物二-二甲基亞碸溶劑化物之方法，其特徵在於係將式(I)化合物，以一或多種多形物存在或為二甲基亞碸或二甲基亞碸和惰性溶劑混合物中之溶劑化物，於20-120℃之溫度下攪拌並將二-二甲基亞碸溶劑化物分離出。較佳的係給予20至90℃之溫度範圍。
本發明進一步係提供式(XIV)化合物 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。
本發明進一步係提供式(XV)化合物 及其鹽類、溶劑化物和鹽類之溶劑化物。
圖1：式(I)化合物之多形物I、II和III之IR光譜。
圖2：式(I)化合物之多形物IV、V和三乙酸溶劑化物之IR光譜。
圖3：式(I)化合物之二-DMSO溶劑化物、DMF/水溶劑化物和單水合物之IR光譜。
圖4：式(I)化合物二水合物之IR光譜。
圖5：式(I)化合物多形物I之X-光繞射圖。
圖6：式(I)化合物多形物II之X-光繞射圖。
圖7：式(I)化合物多形物III之X-光繞射圖。
圖8：式(I)化合物多形物IV之X-光繞射圖。
圖9：式(I)化合物多形物V之X-光繞射圖。
圖10：式(I)化合物三乙酸溶劑化物之X-光繞射圖。
圖11：式(I)化合物二-DMSO溶劑化物之X-光繞射圖。
圖12：式(I)化合物DMF/水溶劑化物之X-光繞射圖。
圖13：式(I)化合物單水合物之X-光繞射圖。
圖14：式(I)化合物二水合物之X-光繞射圖。
A.實例
縮寫
所有的x-光繞射數據係以下列採集參數所得來：
所有的紅外線光譜數據係以下列採集參數所得來：
實例1
2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯
方法A：將252.5g(0.895mol)的三氟甲磺酸酐加熱至40℃及於此溫度量入130.0g(0.984mol)的2,2,3,3-四氟-1-丙醇同時冷卻。計量添加結束後，將反應混合物加熱至70°-75℃並攪拌2h。將混合物冷卻至20℃並將此反應溶液用於實例2之反應，無進一步純化。
方法B：將50.0g(0.379mol)的2,2,3,3-四氟-1-丙醇冷卻至0℃並於0°-4℃逐滴加入106.8g(0.379mol)的三氟甲磺酸酐。隨後，將反應混合物於25℃攪拌2h，加熱至70°-75℃並攪拌2h。將混合物冷卻至20℃並將反應溶液以116°-118℃蒸餾。由此得到85.1g(85.1%之理論值)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=4.69(t,J=11.86Hz,2 H)5.54-6.23(m,1 H)ppm.
實例2
4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎福啉
方法A： 將311.9g(3.58mol)的嗎福啉溶於290ml的二氯甲烷並冷卻至-15℃。於-15°-0℃，逐滴加入371.4g(最多0.895mol)實例1之反應溶液，同時冷卻，然後將混合物於0°-5℃攪拌30min。將反應混合物加熱至40℃並攪拌4.5h。冷卻至20℃後，加入320ml的水並進行相分離。將有機相以每次190ml的水清洗三次並於旋轉蒸發器上以30℃/30毫巴濃縮。將殘餘物(160.7g)以67°-68℃/18毫巴蒸餾。由此得到151.7g(84.3%之理論值)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=2.53-2.70(m,4 H)2.89(tt,J=14.03,1.74Hz,2 H)3.61-3.78(m,4 H)5.83-6.22(m,1 H)ppm.
方法B：將158.5g(1.82mol)的嗎福啉冷卻至5℃。於5°-10℃，逐滴加入189.5g(最多0.455mol)實例1之反應溶液，同時冷卻，及然後將混合物於5°-0℃攪拌30min。將反應混合物加熱至40℃並攪拌1h。冷卻至20℃後，加入160ml的水和160ml的甲苯並進行相分離。將有機相以160ml的水清洗並於旋轉蒸發器上以50℃/50毫巴濃縮。將殘餘物(81.0g)以67°-68℃/18毫巴蒸餾。由此得到77.0g(84.1%之理論值)之標題化合物。
實例3
4-甲基-4-(2,2,3,3-四氟丙基)嗎福啉-4-鎓甲磺酸鹽
方法A：將143.7g(1.31mol)的甲磺酸甲酯加熱至135℃及，於此溫度，逐滴加入250.0g(1.243mol)實例2化合物。隨後，將混合物於100℃攪拌22h。將反應混合物冷卻至85℃並加入375ml的異丙醇。冷卻至0°-5℃後，將混合物另再攪拌30min並以抽氣將產物濾出。將產物以每次125ml的異丙醇清洗三次並於真空乾燥箱中以45℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到336.8g(87.1%之理論值)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=2.81(s,3 H)3.55(s,3 H)3.68-3.93(m,4 H)4.01-4.24(m,4 H)4.33-4.51(m,2 H)6.13-6.48(m,1 H)ppm.
方法B：將20.0g(181.3mmol)的甲磺酸甲酯加熱至135℃及，於此溫度，逐滴加入35.1g(172.7mmol)實例2之化合物。將混合物於135℃攪拌3h及然後加入40ml的水。冷卻至50℃後，將標題化合物之水溶液用於後續階段(參見實例4)。
實例4
4-甲基-4-[2,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]嗎福啉-4-鎓甲磺酸鹽
將16.9g(189.9mmol)的45%氫氧化鈉溶液於50°-55℃量入實例3方法B(最多172.7mmol)之化合物的水溶液中，並將混合物於50℃攪拌1h。將反應混合物冷卻至20℃並以抽氣將沉澱的鹽類濾出及以5ml的水清洗。將產物水溶液(102.1g；最多172.7mmol)用於後續的階段(參見實例5)。
就分析之目的，將樣本濃縮及乾燥。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ=2.81(s,3 H)3.59(s,3 H)3.76-3.85(m,2 H)3.97-4.09(m,4 H)4.12-4.20(m,2 H)6.39-6.69(m,1 H)6.74-6.83(m,1 H)ppm.
實例5
2-氟-3-(嗎福啉-4-基)丙烯醛
方法A：將實例4化合物之水溶液(最多251.5mmol)加熱至75℃。隨後，逐滴加入43.8g(503mmol)的嗎福啉和76.3g(755mmol)的三乙胺。將混合物於7℃攪拌2h並冷卻至23℃，及加入290ml的二氯甲烷和100ml的三乙胺。進行相分離，以290ml的二氯甲烷和100ml的三 乙胺之混合物清洗水相並將組合的有機相過濾，以250ml的飽和碳酸鉀水溶液清洗及於旋轉蒸發器上以40℃濃縮。加入50ml的甲苯並將混合物進一步濃縮。由此得到34.2g(81.9%之理論值)之標題化合物。
方法B：將43.8g(503mmol)的嗎福啉和76.3g(755mmol)的三乙胺之混合物加熱至75℃並於25min內逐滴加入實例4化合物之水溶液(最多251.5mmol)。隨後，將混合物於75℃攪拌2h並冷卻至23℃，及加入290ml的二氯甲烷和100ml的三乙胺。將混合物過濾，進行相分離，以290ml的二氯甲烷和100ml的三乙胺之混合物清洗水相，及將組合的有機相以250ml的飽和碳酸鉀水溶液清洗並於旋轉蒸發器上以40℃濃縮。加入50ml的甲苯並將混合物進一步濃縮。由此得到35.3g(83.4%之理論值)之標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=3.51-3.60(m,4 H)3.72-3.83(m,4 H)6.16(d,J=27.1Hz,1 H)8.59(d,J=18.9Hz,1 H)ppm.
方法C：將30.2g(345.3mmol)的嗎福啉和52.5g(518.0mmol)的三乙胺之混合物加熱至75℃並於75°-80℃逐滴加入實例4方法B(最多172.7mmol)化合物之水溶液。將混合物於回流下攪拌2h，冷卻至23℃並以100ml的二氯甲烷清洗。將水層以100ml的二氯甲烷和15ml的三乙 胺之混合物清洗二次，並將組合的有機相以85ml的飽和碳酸鉀水溶液清洗及於減壓下以45°-50℃濃縮。加入120ml的甲苯並將60ml的甲苯蒸餾出。將懸浮液於室溫下攪拌至隔夜，並以抽氣將產物濾出及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到19.2g(68.3%之理論值)之標題化合物。
實例6
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸乙酯
方法A：先將22.3g(84.8mmol)的5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(其製備係描述於WO 00/06569之實例20A)倒入59.5ml的乙醇中，並於RT加入11.0ml(169.6mmol)的甲磺酸、9.0g(212.1mmol)的氯化鋰和15.0g(84.8mmol)的實例5化合物。將混合物於回流溫度下攪拌4.5h。冷卻至室溫後，以抽氣將產物濾出，以4.5ml的乙醇清洗二次並與325ml的水攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以11.5ml的水清洗二次並於真空乾燥箱中以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到21.8g(81.0%之理論 值)之標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=318(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(t,3H),4.40(q,2H),5.86(s,2H),7.15-7.27(m,3H),7.36-7.41(m,1H),8.25(d,1H),8.78(s br.,1H)ppm.
方法B：先將27.0g(635.2mmol)的氯化鋰和42.2g(254.1mmol)的實例5化合物倒入75ml的乙醇中並加熱至回流溫度。於此溫度，於10min內加入66.9g(254.1mmol)的5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(製備係描述於WO 00/06569之實例20A)和33.0ml(508.2mmol)的甲磺酸於180ml乙醇中之溶液。將混合物於回流溫度下攪拌2h，然後加入120ml的異丙醇，將混合物冷卻至62℃，將0.6g之標題化合物用作晶種並將混合物於4h內冷卻至5℃。以抽氣將產物濾出，與120ml的異丙醇攪拌，抽氣過濾，以180ml的水清洗，與300ml的水攪拌0.5h，抽氣過濾，以300ml的水清洗並於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到65.1g(80.7%之理論值)之標題化合物。
方法C：先將5.42g(20.6mmol)的5-胺基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(製備係描述於WO 00/06569之實例20A)倒入20ml的乙醇中，並導入1.5g(41.1mmol)的氯化氫。於10min內在回流溫度下，於此溶液中量入3.42 g(20.6mmol)的實例5化合物之50ml乙醇溶液。將混合物於回流溫度攪拌2h，然後加入10ml的異丙醇並將混合物冷卻至5℃。以抽氣將產物濾出，以10ml的異丙醇清洗並於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到4.84g(74.2%之理論值)之標題化合物。
實例7
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
將10ml的乙醇、14.9ml(441.2mmol)的甲醯胺和3.6g(66.2mmol)甲醇鈉之甲醇溶液(30%)加到7.0g(22,1mmol)得自實例6之化合物。將反應混合物加熱至95°-100℃並將低沸劑蒸發出。將混合物於125℃攪拌1.5h，加入30ml的水，並將混合物冷卻至室溫及攪拌1h。並以抽氣將沉澱的固體濾出，以每次8.5ml的水清洗三次並於真空乾燥箱以45℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到6.2g(97.5%之理論值)之標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=289(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.87(s,2H),7.12-7.26(m,3H),7.34-7.40(m,1H),7.60(s br.,1H),7.87(s br.,1H),8.28(dd,1H),8.72(dd,1H)ppm.
實例8
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
將17.3g(60.0mmol)得自實例7之化合物於40.5ml的環丁碸和5.4ml的乙腈中加熱至103°-107℃。之後，緩慢地逐滴加入6.9g(45.0mmol)的氧氯化磷同時攪拌，以2.8ml的乙腈沖洗滴液漏斗，然後將混合物於107℃攪拌1.5h直到轉化完成(HPLC)。之後，將混合物冷卻至室溫並逐滴加入2.8ml的環丁碸/乙腈(5：1 vol/vol)及然後17.8ml的水。將混合物攪拌0.5h，逐滴加入9.4g氨(28%)於22.7ml水中之溶液並將混合物另再攪拌2h。以抽氣將沉澱的固體濾出，以每次20.5ml的水清洗三次及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到14.7g(91.9%之理論值)之標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=271(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.87(s,2H),7.17-7.42(m,4H),8.52(dd,1H),8.87(dd,1H)ppm.
實例9
5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將406.0g(1.50mol)實例8之化合物懸浮於2.081的乙醇中。隨後，加入54.1g(0.30mol)甲醇鈉之甲醇溶液(30%)並將混合物於室溫攪拌至隔夜。加入88.4g(1.65mol)的氯化銨，並將混合物加熱至65℃及於65℃攪拌3.5h。蒸發溶劑並將殘餘物與1.61的乙酸乙酯攪拌至隔夜。以抽氣將沉澱的固體濾出，以每次140ml的乙酸乙酯清洗二次及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到441.4g(90.7%之理論值)之標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=288(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.90(s,2H),7.15-7.20(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.43(m,1H),8.48(dd,1H),8.86(dd,1H),9.35(br.s,3H)ppm.
實例10
[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈
方法A：於0°-5℃將262g的濃鹽酸(2.59mol)和117.5ml的水逐滴加到1525ml的水和117.5g(1.26mol)的苯胺中。隨後，於1h內逐滴加入87.1g(1.26mol)亞硝酸鈉之222.5ml水中溶液並以60ml的水沖洗，及將混合物於0°-5℃攪拌15min。之後，於此溫度，於45min內逐滴加入131.4g(1.60mol)乙酸鈉之665ml水中溶液(19ml)並以60ml的水沖洗，於1h內逐滴加入83.4g(1.26mol)丙二腈之233ml的乙醇中溶液。將其使用68.5ml的乙醇沖洗，並將混合物於0°-5℃攪拌2h。以抽氣將黃色的固體濾出並以每次625ml的水及以488ml的冷甲苯清洗三次。將潮濕的殘餘物溶於872g的DMF。由此得到1117.0g標題化合物之DMF溶液。
方法B：於0°-5℃將87.4g的濃鹽酸(0.86mol)和39.5ml的水逐滴加到508.5ml的水和39.2g(0.42mol)的苯胺中。隨後，於1h內逐滴加入29.0g(0.42mol)亞硝酸鈉之74.5ml水中溶液並以20ml的水沖洗，將混合物於0°-5℃攪拌15min。之後，於此溫度，於45min內逐滴加入 43.8g(0.54mol)乙酸鈉之221.5ml水中溶液並以20ml的水沖洗，及於1h內逐滴加入27.8g(0.42mol)丙二腈之77.5ml乙醇中溶液。將其使用23ml的乙醇沖洗並將混合物於0°-5℃攪拌2h。以抽氣將黃色的固體濾出，並以每次208.5ml的水及以162.5ml的冷甲苯清洗三次。得到103.1g潮濕的產物。將13.8g潮濕的產物溶於13.9g的環丁碸中。由此得到27.7g標題化合物之環丁碸溶液。
實例11
2-[5-氟-1-(2-氟芣基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
方法A：將448.2g(1.38mol)的實例9化合物懸浮於1059ml的DMF中。將混合物加熱至85℃並於此溫度逐滴加入212ml(1.52mol)的三乙胺。隨後，於20min內逐滴加入 1751g實例10之DMF溶液並以490ml的DMF沖洗，及將混合物於100℃攪拌至隔夜。將反應混合物冷卻至RT，逐滴加入656ml的水並將混合物於RT攪拌0.5h，然後冷卻至0°-5℃並另再攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以每次1443g的水和236g的甲醇之溶液清洗二次，及然後以586ml的甲醇清洗，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到522.2g(82.5%之理論值)之標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.84(s,2 H)7.14-7.28(m,3 H)7.34-7.41(m,2 H)7.46-7.52(m,2 H)7.95(br.s,2 H)8.02(dd,2 H)8.50(br.s,2 H)8.70-8.73(m,1 H)9.02-9.06(m,1 H)ppm.
方法B：將30.0g(92.7mmol)的實例9化合物懸浮於72ml的DMF中。將混合物加熱至100℃並於此溫度於30min內逐滴加入14.2ml(101.9mmol)三乙胺和150g實例10之DMF溶液。將其使用30ml的DMF沖洗並將混合物於100℃攪拌20h。將反應混合物冷卻至95°-90℃，於10min內逐滴加入24ml的水，然後於1.5h內將混合物冷卻至0°-5℃並攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以60g的水和60g二甲基甲醯胺溶液沖洗，沖洗二次，每次以50g的水50g甲醇之溶液，及然後以40ml的甲醇清洗，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到35.5g(83.7%之理論值)之標題化 合物。
方法C：將11.7g(36.0mmol)實例9之化合物懸浮於15.6ml的環丁碸中。將混合物加熱至100℃並於此溫度於35min內逐滴加入5.5ml(39.6mmol)三乙胺和27.7g實例10方法B之環丁碸溶液。將其使用2ml的環丁碸沖洗並將混合物於100℃攪拌2.5h。將反應混合物冷卻至60℃，逐滴加入90ml的異丙醇，然後於30min內將混合物冷卻至0°-5℃並攪拌2.5h。以抽氣將固體濾出，每次各以50g的水和24ml的異丙醇清洗三次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到14.2g(85.9%之理論值)之標題化合物。
實例12
2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺
方法A：先將182.0g(0.39mol)實例11之化合物倒入1.821的 DMF中及然後加入鈀(5%碳上，50%水-濕度)。於60℃及60巴氫氣壓下進行氫化，同時攪拌至隔夜。將混合物經由矽藻土過濾並以150ml的DMF及然後以150ml的甲醇清洗，並於60°-70℃濃縮至425g的蒸餾殘餘物。將殘餘物加熱至75°-80℃，於此溫度逐滴加入300ml的甲醇並將混合物攪拌15min。於1h內將混合物冷卻至RT，然後逐滴加入1290ml的水並將混合物攪拌至隔夜。以抽氣將固體濾出，以每次500ml的水清洗二次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到159.7g之標題化合物。產物具有73.7%重量比之含量及12.4%重量比之DMF(80.3%之理論值)並將其直接用於後續階段。根據水沖洗液之密度，DMF含量係在10-17%重量比之範圍內。
方法B：將25.0g來自方法A中含DMF-的固體懸浮於220ml的水中並經由抽氣過濾器以抽氣過濾。將固體於抽氣過濾器上以每次100ml的水於95℃清洗四次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到21.2g無DMF的標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=369(M+H)+
就分析之目的，藉由矽膠過濾將樣本純化：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.04(br.s,2 H)5.75(s,2 H)5.86(br.s,4 H)7.10-7.26(m,3 H)7.32-7.39(m,1 H)8.61-8.64(m,1 H)8.85(dd,1 H)ppm.
實例13
{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺甲酸甲酯
方法A：將4.0g(77.0%重量比，8.36mmol)實例12之化合物於37.9ml的異丙醇中加熱至35℃及然後逐滴加入0.84ml(10.87mmol)的氯甲酸甲酯。將混合物於35°-40℃攪拌20h並加熱至50℃，及加入9.5ml的甲醇。隨後，於0.5h內逐滴加入1.9ml的三乙胺並以1.3ml的甲醇沖洗，及將混合物於50℃攪拌1h。之後，將反應混合物冷卻至RT並於RT攪拌1h，以抽氣將固體濾出，以每次8ml的乙醇清洗三次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到3.4g的粗產物。將3.0g的粗產物置於8ml的DMSO中攪拌5min，加入13.0ml的乙酸乙酯和50mg的活性碳，並將混合物加熱回流(84℃)15min。將此懸浮液熱過濾並將過濾 殘餘物以1.9ml的乙酸乙酯清洗1)。將60ml的乙酸乙酯和16ml的乙醇加熱至60℃，並逐滴加入組合的濾液及於60℃攪拌1.5h。於25min內將懸浮液冷卻至RT，再攪拌1.5h，再冷卻至0°-5℃並另再攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以每次6.4ml的乙酸乙酯清洗二次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到2.2g(70.0%之理論值)之標題化合物。
MS(ESI+)：m/z=427(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.62(br s,3H),5.79(s,2H),6.22(br s,4H),7.10-7.19(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.32-7.40(m,1H),7.67 and 7.99(2 br s,1H),8.66(m,1H),8.89(dd,1H)ppm.
1)根據所述的製備方法，二-二甲基亞碸溶劑化物係在此時得到，且其特徵係以反射在x-光繞射圖和IR光譜之譜帶列於表2和4中。
式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物具有比先前技術中之物質過濾性更佳之優點。再者，經由式(I)化合物之二-二甲基亞碸溶劑化物之製備方法產生非常高純度的式(I)化合物。
方法B：將4.0g(10.8mmol)實例12方法B之化合物於37.9ml異丙醇中加熱至35℃，及然後逐滴加入1.1ml(14.1mmol)的氯甲酸甲酯。將混合物於35°-40℃攪拌16.5h並冷卻至RT，及加入2.1ml的氨水(28%)。隨後，加入 4.2ml的水並將混合物攪拌2.5h。以抽氣將固體濾出，以每次5ml的水清洗二次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到4.4g的粗產物。
方法C：將4.0g(10.8mmol)實例12方法B之化合物於37.9ml的異丙醇加熱至35℃及然後逐滴加入1.1ml(14.1mmol)的氯甲酸甲酯。將混合物於35°-40℃攪拌16.5h，及於50℃加入9.5ml的甲醇。隨後，於20min內逐滴加入2.42ml的三乙胺並以1.3ml的甲醇沖洗，並將混合物於50℃攪拌1h。之後，將反應混合物冷卻至RT並於RT攪拌1h，及以抽氣將固體濾出，以每次8ml的甲醇清洗三次，抽氣乾燥及於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到4.3g的粗產物。
方法D：將6.9g的粗產物置於18.4ml的DMSO中攪拌5min，加入30.0ml的乙酸乙酯和115mg活性碳並將混合物加熱回流(84℃)15min。將懸浮液熱過濾並將過濾器殘餘物以4.4ml的乙酸乙酯清洗。將138ml的乙酸乙酯加熱至50℃，逐滴加入組合的濾液並於45°-50℃攪拌1h。將懸浮液於1.5h內冷卻至0°-5℃並另再攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以每次14.8ml的乙酸乙酯清洗二次及抽氣乾燥1h。得到6.4g的二-二甲基亞碸溶劑化物為潮濕的產物1)。
方法E：將2.0g的二-二甲基亞碸溶劑化物於40ml的乙酸乙酯和11.1ml的乙醇中以回流溫度攪拌17h，冷卻至RT並另再攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以每次1.4ml的乙酸乙酯清洗四次，並於真空乾燥箱以50℃於緩和的氮氣流下乾燥。由此得到1.4g以多形物I呈現之標題化合物。
方法F：將0.5g的二-二甲基亞碸溶劑化物於12.5ml的溶劑中以回流溫度攪拌17h，冷卻至RT並另再攪拌1h。以抽氣將固體濾出，以2ml的溶劑清洗並於抽氣乾燥箱30min。由此得到0.3g以多形物I呈現之標題化合物。
使用下列溶劑：
1.)9ml乙酸乙酯/3.5ml乙醇/0.3ml水
2.)12.5ml異丙醇
3.)12.5ml異丙醇/0.3ml的水
4.)12.5ml甲醇
5.)12.5ml甲醇/0.3ml的水
6.)12.5ml乙腈
7.)12.5ml丙酮
8.)12.5ml四氫呋喃，
9.)12.5ml甲基第三丁基醚
表1係顯示x-光繞射圖之反射。表3係顯示IR光譜之譜帶。
化合物(I)之晶體多形物I係以較高穩定性著稱，及更特言之，就其在微粒化過程中仍穩定之事實而因此不會發生轉化和再結晶。
式(I)化合物可藉由上述方法製備。由此提供晶體多形物之式(I)化合物，以下稱為多形物I。多形物I具有257℃之熔點和特徵為反射(2θ)5.9、6.9、16.2、16.5、24.1和24.7之特徵x-光繞射圖，和特徵為最大譜帶(以cm-1表示)1707、1633、1566、1475、1255和1223之特徵IR光譜(表1和3，圖1和5)。
令人驚訝地，發現四種其他的多形物，單水合物、二水合物、DMF/水溶劑化物和二-二甲基亞碸溶劑化物，以及式(I)化合物之三乙酸溶劑化。式(I)化合物之多形物II約在253℃熔解；式(I)化合物之多形物III具有約127℃之熔點。式(I)化合物之多形物IV約在246℃之溫度熔化，而多形物V具有234℃之熔點。單水合物物含有約4.1%水，二水合物含有7.8%水，DMF/水溶劑化物含有13.6%二甲基甲醯胺和0.9%水，二-DMSO溶劑化物含有26.8%二甲基亞碸，而三乙酸溶劑化物含有29.7%乙酸。各個所提及之晶體形式具有特徵x-光繞射圖和IR光譜(表2和3，圖1-4，6-14)。

Claims (4)

  1. 一種製備式(III)之醛類之方法
    Figure TWI659016B_C0001
    其中R1和R2各自獨立地為甲基、乙基、異丙基、苯基或與其相鍵結之氮原子共同為
    Figure TWI659016B_C0002
    其特徵在於三氟甲磺酸酐係於無溶劑下與2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與式(XIIa)化合物反應
    Figure TWI659016B_C0003
    其中R1和R2係各自如上所定義，得到式(XIIIa)化合物
    Figure TWI659016B_C0004
    其中R1和R2係各自如上所定義，及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIVa)化合物
    Figure TWI659016B_C0005
    其中R1和R2係各自如上所定義，及與氫氧化鈉反應，得到式(XVa)化合物
    Figure TWI659016B_C0006
    其中R1和R2係各自如上所定義，及最後與式(XIIa)化合物反應，得到式(III)化合物。
  2. 一種製備式(IIIa)化合物之方法
    Figure TWI659016B_C0007
    其中式(X)之三氟甲磺酸酐係於無溶劑下與式XI之2,2,3,3-四氟-1-丙醇反應並將產生的式XII之2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸酯與嗎福啉反應，得到式(XIII)化合物
    Figure TWI659016B_C0008
    及與甲磺酸甲酯反應，得到式(XIV)化合物
    Figure TWI659016B_C0009
    及與氫氧化鈉反應，得到式(XV)化合物
    Figure TWI659016B_C0010
    及最後添加嗎福啉，得到式(IIIa)化合物。
  3. 一種式(XIV)化合物
    Figure TWI659016B_C0011
    及其鹽類。
  4. 一種式(XV)化合物
    Figure TWI659016B_C0012
    及其鹽類。
TW107115179A 2011-11-25 2012-11-23 製備經取代之５-氟-１ｈ-吡唑并吡啶類之中間體的方法 TWI659016B (zh)

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