TR201816203T4 - Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. - Google Patents

Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. Download PDF

Info

Publication number
TR201816203T4
TR201816203T4 TR2018/16203T TR201816203T TR201816203T4 TR 201816203 T4 TR201816203 T4 TR 201816203T4 TR 2018/16203 T TR2018/16203 T TR 2018/16203T TR 201816203 T TR201816203 T TR 201816203T TR 201816203 T4 TR201816203 T4 TR 201816203T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
stirred
modification
water
formula
Prior art date
Application number
TR2018/16203T
Other languages
English (en)
Inventor
Fey Peter
Grunenberg Alfons
Bierer Donald
Original Assignee
Adverio Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adverio Pharma Gmbh filed Critical Adverio Pharma Gmbh
Publication of TR201816203T4 publication Critical patent/TR201816203T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Mevcut başvuru kardiovasküler hastalıkların tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik ilaçların üretimine yönelik ve ilaçların üretilmesine yönelik bir ara madde olarak uygun olan formülün (VI) yeni sübstitüe edilmiş 5-floro-lH-pirazolopiridinlerinin üretilmesine yönelik yeni ve etkili bir yöntem ile ilgilidir. Özellikle formülün (VI) 5-floro-lH-pirazolopiridinleri, kardiovasküler hastalıkların tedavisi ve/veya profilaksisine yönelik ilaçların üretimine yönelik, ilaçların üretilmesine yönelik işlev gören formül (I) bileşiğinin üretilmesi için uygundur.

Description

Tarifnamenin bir diger konusu, yukarida açiklandigi üzere modifikasyon (I) halinde Mevcut bulusun bir diger konusu modifikasyonun (l) kristalin formunda formülün (I) bilesigidir sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Yukarida açiklandigi üzere, açiklamanin bir diger konusu, modifikasyon (I) halinde 1223 cm'1"de bant sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu, modifikasyonun (I) kristalin formunda formülün (l) bilesiginin hazirlanmasina yönelik bir prosestir, özelligi, bir veya daha fazla modifikasyon halinde veya atil bir solvent içindeki bir solvat olarak bulunan formül (I) bilesiginin 20°C- 120°C`lik bir sicaklikta karistirilmasi ve formül (I) bilesiginin kristalin modifikasyonu (I) halinde izole edilmesi ile karakterize edilmesidir. Formül (l) bilesiginin modifikasyonun (I) kristalin formunda hazirlanmasina yönelik prosese yönelik tercih edilen solventler bir etil asetat/etanoI/su karisimi, izopropanol, bir izopropanoI/su karisimi, metanol, bir metanoI/su, karisimi, asetonitril, aseton, tetrahidrofuran ve metil tert-bütil eterdir. Formül (l) bilesiginin modifikasyonun (l) kristalin formunda hazirlanmasina yönelik prosese yönelik tercih edilen bir sicaklik araligi 20°C ila 90°C'dir. Mevcut bulusun bir diger konusu, yukarida açiklanan sekilde hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik modifikasyon (I) halinde formülün (l) bir bilesigidir. Mevcut bulusun bir diger konusu yukarida açiklanan sekilde formülün (I) bir bilesiginin modifikasyon (I) halinde saglanmasini içeren ve yukarida açiklandigi üzere formülün (I) bilesiginin modifikasyon (I) halinde baska bir formunun daha büyük oranlarini içermeyen bir ilaçtir. Tarifnamenin bir diger konusu yukarida açiklandigi üzere modifikasyinda (l) bulunan formül (I) bilesiginin toplam miktarina bagli olarak agirlikça %90'dan daha fazla yukarida açiklandigi üzere modifikasyon (I) halinde formülün (I) bir bilesigini içeren bir ilaçtir. Mevcut bulusun bir diger konusu yukarida açiklandigi üzere kardiovasküler hastaliklarin tedavisine yönelik bir ilacin üretilmesine yönelik formül (l) bilesiginin modifikasyon (I) halinde kullanilmasidir. Mevcut bulusun bir diger konusu formülün (I) bir bilesiginin etkili bir miktarinin yukarida açiklanan sekilde modifikasyon (I) halinde uygulanmasi ile kardiovasküler hastaliklarin Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir piki sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir, maksimum 2 teta açi piki sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (I) bilesigidir sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Açiklamanin bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesigidir, özelligi, sergilemesi ile karakterize edilmesidir. Açiklamanin bir diger konusu di-dimetilsülfoksit solvat olarak formül (l) bilesiginin kristalin formda hazirlanmasina yönelik bir prosestir, özelligi, bir veya daha fazla modifikasyon halinde veya dimetilsülfoksit veya bir dimetilsülfoksit karisimi ve atil bir solvent. örnegin etil asetat içinde bir solvat olarak bulunan formül (l) bilesiginin 20-120°Clde karistirilmasi ve di-dimetilsülfoksit solvatin izole edilmesi ile karakterize edilmesidir. 20 ila 90°C'Iik bir sicaklik araligi tercih edilir. Açiklamanin bir diger konusu formül (XIV) bilesigi ve tuzlari, solvatlari ve tuzlarin solvatlaridir. Açiklamanin bir diger konusu formül (XV) bilesigi CHssOs' (XV). ve tuzlari, solvatlari ve tuzlarin solvatlaridir. A. Örnekler Kisaltmalar: Asetil Kimyasal iyonizasyon (MS'de) Dogrudan kimyasal iyonizasyon (MS'de) Dimetilformamid Dimetilsülfoksit Teori (verim olarak) Es deger(ler) Elektrosprey iyonizasyonu (MS'de) Gaz kromatografisine bagli kütle spektrometresi Doymus Saat(ler) Yüksek basinçli, yüksek performansli sivi kromatografisi Yüksek vakum Konsantre Sivi kromatografisine bagli kütle spektrometresi Dakika(lar) Kütle spektrometresi Nükleer manyetik rezonans spektrometrisi Rasemik / Rasemat Retansiyon faktörü (silika jel üzerinde ince tabaka kromatografisinde) Oda sicakligi Retansiyon süresi (HPLC'de) Süperkritik akiskan kromatografisi Tetrahidrofuran Ultraviyole spektrometrisi Hacim ila hacim orani (Bir solüsyonun) Tüm X isinlari toz kirinimi ölçer verileri asagidaki edinim parametreleri ile elde edilmistir: Kirinim ölçer sistemi PANaIytical XPERT-PRO Tarama ekseni Gonio Anot materyali Cu K-Alfa 1 [Â] 1,54060 K-Alfa 2 [Â] 1,54443 K-A2 / K-A1 Orani 0.50000 Tarama modu: Transmisyon Tarama türü: Veri 2Teta: 2Teta20mega Tüm kizil ötesi spektroskopisi verileri asagidaki edinim parametreleri ile elde edilmistir: Spektrometre: Diamant ATR birimine sahip Perkin Elmer Spectrum One Parametre: Çözülme: 32 tarama 2 cm`1 2,2,3,3-TetrafloropropiltriflorometansüIfonat Yöntem A: sonlandirilmasindan sonra, reaksiyon karisimi 70°-75°C'ye isitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulmustur ve reaksiyon solüsyonu Örnek 2'ye yönelik reaksiyonda daha fazla saflastirilmadan kullanilmistir. Yöntem B: 106,8 9 (0,379 mol) triflorometansülfonik asit anhidrit damlatilarak eklenmistir. Akabinde reaksiyon karisimi 2 saat 25°C'de karistirilmistir, 70°-75°C'ye isitilmistir ve 2 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulmustur ve reaksiyon solüsyonu 116° - 118°C`de damitilir. 85,1 9 (teori %85,1) basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( ppm. 4-(2,2,3,3-Tetrafl0ropropil)m0rfolin Yöntem A: sogutma altinda damlatilarak eklenmistir ve akabinde 30 dakika 0° - 5°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 40°C'ye isitilmistir ve 4,5 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulduktan sonra 320 ml su eklenmistir ve fazlar ayrilmistir. Organik faz üç kez 190 ml su ile yikanmistir ve döner buharlastiricida 30°C/30mbar'da konsantre edilmistir. bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( 3,61 Yöntem B: 0,455 mol) reaksiyon solüsyonu sogutma altinda damlatilarak eklenmistir ve akabinde dakika 5° - 10°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 40°C'ye isitilmistir ve 1 saat karistirilmistir. 20°C'ye sogutulduktan sonra 160 ml su ve 160 ml tolüen eklenmistir ve fazlar ayrilmistir. Organik faz 160 ml su ile yikanmistir ve döner buharlastiricida damitilmistir. 77,0 9 (teori %84,1) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem A: 100°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 85°C'ye sogutulmustur ve 375 ml izopropanol eklenmistir. O° - 5°C`ye sogutulduktan sonra 30 dakika daha karistirilmistir ve ürün vakumlanmistir. Üç kez 125 ml izopropanol ile yikanmistir ve vakumlu kurutma basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NiviR ( 4,01 - 4,24 Yöntem B: karistirilmistir ve akabinde 40 ml su eklenmistir. 50°C'ye sogutulduktan sonra basliktaki bilesigin aköz solüsyonu bir sonraki adimda (bakiniz Örnek 4) kullanilmistir. Örnek 3, Yöntem B'nin bilesiginin aköz solüsyonuna (maks. 172,7 mmol) 50° - 55°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 20°C'ye sogutulmustur ve çöktürülen tuz mmol) bir sonraki adimda (bakiniz Örnek 5) kullanilmistir. Analitik amaçlara yönelik bir numune konsantre edilmistir ve kurutulmustur. 1H-NMR ( 3,97 - 4,09 2-FIOr0-3-(morfolin-4-il)akrilaldehid Yöntem A: Örnek 4iün bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 251,5 mmol) 75°C'ye isitilmistir. Akabinde trietilamin eklenmistir. Fazlar ayrilmistir, aköz faz 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilaminden olusan bir karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz filtrelenmistir, 250 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 40°C'de döner buharlastiricida konsantre edilmistir. 50 ml tolüen eklenmistir ve ayrica konsantre edilmistir. 34,2 9 (teori %81,9) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem B: ve Örnek 4tün bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 251,5 mmol) 25 dakika içinde damlatilarak eklenmistir. Akabinde 2 saat 75°Clde karistirilmistir, 23°C'ye sogutulmustur ve 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilamin eklenmistir. Karisim filtrelenmistir, fazlar ayrilmistir, aköz faz 290 ml diklorometan ve 100 ml trietilaminden olusan karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz 250 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 40°C'de döner buharlastiricida konsantre edilmistir. 50 ml tolüen eklenmistir ve ayrica konsantre edilmistir. 35,3 9 (teori %83,4) basliktaki bilesik elde edilmistir. 1H-NMR ( 6,16 (d, J=27,1 Yöntem C: isitilmistir ve 75° - 80°C'de Örnek 4, Yöntem B'nin bilesiginin aköz solüsyonu (maks. 172,7 mmol) damlatilarak eklenmistir. 2 saat reflüks altinda karistirilmistir, 23°C'de sogutulmustur ve 100 ml diklorometan ile yikanmistir. Aköz faz iki kez 100 ml diklorometan ve 15 ml trietilaminden olusan bir karisim ile yikanmistir, saflastirilan organik faz 85 ml doymus aköz potasyum karbonat solüsyonu ile yikanmistir ve 45° - 50°C'de vakumda konsantre edilmistir. 120 ml tolüen eklenmistir ve 60 ml tolüen damitilmistir. Süspansiyon bir gece oda sicakliginda karistirilmistir, ürün vakumlanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 19,2 9 (teori %683) basliktaki bilesik elde edilmistir. Etil-5-floro-1-(2-florobenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-karboksilat Yöntem A: altinda karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra ürün vakumlanmistir, iki kez 4,5 ml etanol ile yikanmistir ve 1 saat 325 ml su ile karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 11,5 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C`de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 21,8 9 (teori %81,0) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESlpos): m/z = + 1H-NMR (, 7,15 - 7,27 Yöntem B: içerisine dökülmüstür ve reflüks sicakligina isitilmistir. Bu sicaklikta 66,9 9 (254,1 mmol) solüsyonu 10 dakika içinde eklenmistir. Karisim 2 saat reflüks sicakligi altinda karistirilmistir, akabinde 120 ml izopropanol eklenmistir, 62°C'ye sogutulmustur, 0,69 basliktaki bilesik asilanmistir ve 4 saat içinde 5°Csye sogutulmustur. Ürün vakumlanmistir, 120 ml izopropanol ile karistirilmistir, vakumlanmistir, 180 ml su ile yikanmistir, 0,5 saat 300 ml su ile karistirilmistir, vakumlanmistir, 300 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 65,1 9 (teori %80,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem C: (41,1 mmol) hidrojen klorid uygulanmistir. Bu solüsyon, 10 dakika içinde 50 ml etanol içindeki 3,429 (20,6 mmol) Örnek 5'in bilesigine reflüks sicakliginda eklenmistir. Karisim 2 saat reflüks sicakligi altinda karistirilmistir, akabinde 10 ml izopropanol eklenmistir ve °Cfye sogutulmustur. Ürün vakumlanmistir, 10 ml izopropanol ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,84 9 (teori -FIoro-1-(2-fl0robenzil)-1H-pirazol0[3,4-b]piridin-3-karboksamid formamid ve metanol (%30) içinde 3,6 9 (66,2 mmol) sodyum metilat solüsyonu eklenmistir. Reaksiyon karisimi 95° - 100°C'ye isitilmistir ve düsük kaynama noktali bilesenler damitilmistir. 1,5 saat 125°C'de karistirilmistir, 30 ml su eklenmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, üç kez 85 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 45°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 6,2 9 (teori %97,5) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, fosforoksiklorid yavas bir sekilde damlatilarak eklenmistir, damlatma hunisi 2,8 ml asetonitril ile durulanmistir, akabinde 1,5 saat 107°C'de dönüsüm tamamlanana kadar (HPLC) karistirilmistir. Akabinde oda sicakligina sogutulmustur, 2,8 ml sülfolan/asetonitril (5:1 vol/vol) ve akabinde 17,8 ml su damlatilarak eklenmistir. 0,5 saat karistirilmistir, 22,7 ml su içinde 9,4 9 aköz amonyak solüsyonu (%28) damlatilarak eklenmistir ve 2 saat daha karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, üç kez ,5 ml su ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 14,7 9 (teori %91,9) basliktaki bilesik elde dilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, 8,87 metanol (%30) içinde 54,1 9 (0,30 mol) sodyum metanolat eklenmistir ve bir gece oda sicakliginda karistirilmistir. 88,4 9 (1,65 mol) amonyum klorid eklenmistir, 65°C'ye isitilmistir ve 3,5 saat 65°C*de karistirilmistir. Solvent damitilmistir ve kalinti 1,6 L etil asetat ile bir gece karistirilmistir. Çöktürülen kati madde vakumlanmistir, iki kez 140 ml etil asetat ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 441,4 9 (teori %90,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, Yöntem A: mol) sodyum nitrit solüsyonu 1 saat içinde damlatilarak eklenmistir, 60 ml su ile durulanmistir ve 15 dakika 0° - 5°C`de karistirilmistir. Akabinde bu sicaklikta 45 dakika damlatilarak eklenmistir, 60 ml su ile durulanmistir ve 1 saat içinde 233 ml etanol içindeki ile durulanmistir ve 2 saat O° - 5"C'de karistirilmistir. Sari kati madde vakumlanmistir ve üç kez 625 ml su ve 488 ml soguk tolüen ile yikanmistir. Nemli kalinti 872 g DMF içinde çözülmüstür. Basliktaki bilesigin 1117,0 g DMF solüsyonu elde edilmistir. Yöntem B: sodyum nitrit solüsyonu 1 saate içinde damlatilarak eklenmistir, 20 ml su ile durulanmistir ve 15 dakika O° - 5°C`de karistirilmistir. Akabinde bu sicaklikta 45 dakika içinde 221,5 ml su içindeki 43,8 9 (0,54 mol) sodyum asetat solüsyonu damlatilarak eklenmistir, 20 asit dinitril solüsyonu damlatilarak eklenmistir. 23 ml etanol ile durulanmistir ve 2 saat 0° - 5°C'de karistirilmistir. Sari kati madde vakumlanmistir ve üç kez 208,5 ml su ve 162,5 9 sülfolan içinde çözülmüstür. Basliktaki bilesigin 27,7 9 sülfolan solüsyonu elde edilmistir. 4,6-diamin Yöntem A: bilesigi süspanse edilmistir. 85°C'ye isitilmistir ve bu sicaklikta 212 ml (1,52 mol) trietilamin damlatilarak eklenmistir. Akabinde 20 dakika içinde Örnek 10'un 1751 9 DMF solüsyonu damlatilarak eklenmistir, 490 ml DMF ile durulanmistir ve bir gece 100°C`de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 656 ml su damlatilarak eklenmistir ve 0,5 saat oda sicakliginda karistirilmistir, akabinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 1443 9 su ve 236 g metanol solüsyonu ve akabinde 586 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda elde edilmistir. 1H-NMR ( 9,02 - 9,06 (m, 1 H) ppm. Yöntem B: isitilmistir ve bu sicaklikta 30 dakika içinde 14,2 ml (101,9 mmol) trietilamin ve Örnek 101un 150 g DMF solüsyonu karisimi damlatilarak eklenmistir. 30 ml DMF ile durulanmistir ve 20 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 95° - 90°C'ye sogutulmustur, 10 dakika içinde 24 ml su damlatilarak eklenmistir, akabinde 1,5 saat içinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, 60 9 su ve 60 g dimetilformamid solüsyonu ile yikanmistir, iki kez 50 9 su ve 50 g metanol solüsyonu ve akabinde 40 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 35,5 9 (teori %83,7) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem C: Örnek 10 Yöntem Binin 27,7 9 sülfolan solüsyonundan olusan karisim damlatilarak eklenmistir. 2 ml sülfolan durulanmistir ve 2,5 saat boyunca 100°C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi 60°C"ye sogutulmustur, 90 ml izopropanol damlatilarak eklenmistir, akabinde 15 dakika içinde 0° - 5°C'ye sogutulmustur ve 2,5 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, üç kez 50 9 su ve 24 ml izopropanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 14,2 9 (teori %85,9) basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem A: bilesigi dökülmüstür ve akabinde 4,2 9 palladyum (karbon üzerinde %5, %50 su nemi) eklenmistir. Karistirilarak bir gece 60°C ve 60 bar su basincinda hidrojenlenmistir. Karisim diyatomlu toprak yoluyla filtrelenmistir ve 150 ml DMF ve akabinde 150 ml metanol ile yikanmistir ve 425 g damitma kalintisi agirligina kadar 60° - 70°C'de konsantre edilmistir. Kalinti 75° - 80°C'ye ilitilmistir, bu sicaklikta 300 ml metanol damlatilarak eklenmistir ve 15 dakika karistirilmistir. 1 saat içinde oda sicakligina sogutulmustur, akabinde 1290 ml su damlatilarak eklenmistir ve bir gece karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 500 ml su ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 159,7 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Ürün agirlikça % 73,7 ve agirlikça yikama yogunluguna bagli olarak DMF içerigi agirlikça %10 - 17 araligindadir. Yöntem B: Yöntem A'nin 25,09 DMF içerikli kati maddesi 220 ml su içinde süspanse edilmistir ve bir emme filtresi yoluyla vakumlanmistir. Dört kez 100 ml 95°C'de isitilmis su ile emme filtresi üzerinde yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C`de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 21,2 9 DMF içermeyen basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + Analitik amaçlara yönelik bir numune silikajel filtrasyonu yoluyla saflastirilmistir: 1H-NMR ( 7,10 - 7,26 (m, il}karbamat Yöntem A: °C'ye ilitilmistir ve akabinde 0,84 ml (10,87 mmol) metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. Akabinde 0,5 saat içinde 1,9 ml trietilamin damlatilarak eklenmistir, 1,3 ml metanol ile durulanmistir ve 1 saat 50°C'de karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir, kati madde vakumlanmistir, üç kez 8 ml etanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 3,4 9 ham ürün elde edilmistir. 3,0 9 ham ürün 8 ml DMSO içinde 5 dakika karistirilmistir, 13,0 ml etil asetat ve 50 mg aktif karbon eklenmistir ve 15 dakika reflüks altinda (84°C) isitilmistir. Süspansiyon sicakfiltrelenmistir ve filtre kalintisi 1,9 ml etil asetat" ile yikanmistir. 60 ml etil asetat ve 16 ml etanol 60°C'ye ilitilmistir, saflastirilan filtrat damlatilarak eklenmistir ve 1,5 saat 60°C'de karistirilmistir. Süspansiyon 25 dakika içinde oda sicakligina sogutulmustur, 1,5 saat daha karistirilmistir, 0° - 5°C"ye sogutulmustur, ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 6,4 ml etil asetat ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 2,2 9 (teori %70,0) basliktaki bilesik elde edilmistir. MS (ESIpos): m/z = + 1H-NMR (, 7,10 - 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm. Açiklanan üretim yöntemine göre bu noktada si-dimetilsülfoksit solvati elde edilir, bu Tablolar 2 ve 4'te lR-Spektrumunun X isini kirinim görüntüsü ve bantlarindaki yansimalar referans alinarak karakterize edilmesidir. Formülün (l) bilesiginin di-dimetilsülfoksit solvati, önceki teknikteki maddeden belirgin ölçüde daha iyi filtrelenebilirlik avantajina sahiptir. Formülün (I) bilesiginin di- dimetilsülfoksit solvati yoluyla üretim yöntemi ayrica, Formülün (I) bilesiginin oldukça yüksek saflikta olmasina yol açar. Yöntem B: isitilmistir ve akabinde metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. 16,5 saat 35° - 40°C'de karistirilmistir, oda sicakliginda sogutulmustur ve 2.1 ml aköz amonyak (%28) eklenmistir. Akabinde 4,2 ml su eklenmistir ve 2,5 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 5 ml su ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,4 9 ham ürün elde edilmistir. Yöntem C: ilitilmistir ve akabinde metil kloroformat damlatilarak eklenmistir. 2,42 ml trietilamin 20 dakika içinde damlatilarak eklenmistir, 1,3 ml metanol ile durulanmistir ve 1 saat 50°C'de karistirilmistir. Akabinde reaksiyon karisimi oda sicakligina sogutulmustur, 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. kati madde vakumlanmistir, üç kez 8 ml metanol ile yikanmistir, vakumda kurutulmustur ve vakumlu kurutma kabinda 50°Cide hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. 4,3 9 ham ürün elde edilmistir. Yöntem D: mg aktif karbon eklenmistir ve 15 dakika reflüks altinda (84°C) isitilmistir. Süspansiyon sicak filtrelenmistir ve filtre kalintisi 4,4 ml etil asetat ile yikanmistir. 138 ml etil asetat 50°C'ye iIitiImistir, saflastirilmis filtrat damlatilarak eklenmistir ve 1 saat 45° - 50°C"de karistirilmistir. Süspansiyon 1,5 saat içinde O° - 5°C`ye sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, iki kez 14,8 ml etil asetat ile yikanmistir ve 1 saat vakumda kurutulmustur. 6,49 di-dimetilsülfoksit solvat nemli ürün" olarak elde edilmistir. Yöntem E: sicakliginda karistirilmistir, oda sicakliginda sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, dört kez 1,4 ml etil asetat ile yikanmistir ve vakumlu kurutma kabinda 50°C'de hafif nitrojen akimi altinda kurutulmustur. Modifikasyondaki (I) 1,4 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Yöntem F: 0,5 9 di-dimetilsülfoksit solvati 12,5 ml solvent içinde 17 saat reflüks sicakliginda karistirilmistir, oda sicakligina sogutulmustur ve 1 saat karistirilmistir. Kati madde vakumlanmistir, 2 ml solvent ile yikanmistir ve 30 dakika vakumda kurutulmustur. Modifikasyondaki (I) 0,3 9 basliktaki bilesik elde edilmistir. Asagidaki solventler kullanilmistir: 1.) 9 ml etil asetat/3,5 ml etanoI/O,3 ml su 2.) 12,5 mI izopropanol 3.) 12,5 ml izopropanol/0,3 ml su 4.) 12,5 ml metanol .) 12,5 ml metanol/0,3 ml su 6.) 12,5 ml asetonitril 7.) 12,5 ml aseton 8.) 12,5 ml tetrahidrofuran, Tablo 1lde, X isini kirinim görüntülerinin yansimalari gösterilir. Tablo 3, IR- Spektrumunun bantlarini gösterir. Kristalin modifikasyonundaki (I) bilesik (I), yüksek bir stabilite ile ve özellikle mikronizasyon prosesinde stabil olmasi ile karakterize edilmesidir ve böylece dönüsüm ve rekristalizasyon gerçeklesmez. Formülün (I) bilesigi, yukarida açiklanan yönteme göre üretilebilir. Bu baglamda Formülün (I) bilesigi, asagida modifikasyon (I) olarak refere edilen bir kristal modifikasyonunda elde edilir. modifikasyon (I), 257°C'Iik bir erime noktasina ve 1223 (om1 cinsinden) ile karakterize edilen karakteristik bir IR-Spektrumuna sahiptir Sasirtici bir sekilde, diger dört modifikasyon, bir monohidrat, bir dihidrat, bir DMF-su solvati ve bir di-dimetilsülfoksit solvati ve Formülün (I) bilesiginin triasetik asit solvati bulunmustur. Modifikasyondaki (II) Formülün (l) bilesigi, yaklasik olarak 253°C'de erir, modifikasyondaki (II) Formülün (I) bilesigi, yaklasik olarak 127°C'Iik bir erime noktasina sahiptir. Formülün (I) bilesiginin modifikasyonu (IV), 246°C'Iik bir sicaklikta erirken, modifikasyon (V) 234°C'Iik bir erime noktasina sahiptir. Monohidrat yaklasik olarak %4.1 su içerir, dihidrat %7.8 su içerir, DMF-su solvati %136 dimetilformamid ve %0.9 su içerir, Di-DMSO solvati %268 dimetilsülfoksit ve triasetik asit solvati %297 asetat içerir. Söz konusu tüm kristalin formlari, sirasiyla bir karakteristik X isini kirinim görüntüsünü ve IR- Spektrumunu gösterir (Tablolar 2 ve 3, Sema 1 - 4, 6 - 14). Tablo 1: X lsini Kirinim Ölçümü Modifikasyonu (l ila V) Yansimalar Modifikasyon I Modifikasyon II Modifikasyon IlI Modifikasyon IV Modifikasyon V Modifikasyon Yansimalar l Modifikasyon II Modifikasyon Ill Modifikasyon IV Modifikasyon V Tablo 2: Modifikasyon Hidratlarina ve Solvatlarina Yönelik X lsini Kirinim Ölçümü Monohid rat Yansimalar Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati 24,8 29,9 26,8 ,2 30,9 27,7 ,6 33,2 31,5 ,8 33,4 26,1 33,9 Yansimalar Monohidrat [2 Dihidrat [2 DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Tablo 3: Modifikasyon (l ila V) lR-Spektrumlari Bant Maksimumlari Modifikasyon I Modifikasyon II Modifikasyon III Modifikasyon IV Modifikasyon V Bant Maksimumlari Modifikasyon I Modifikasyon ll Modifikasyon III Modifikasyon IV Modifikasyon V Tablo 4: Hidratlarin ve Solvatlarin IR-Spektrumlari Bant Maksimumlari Monohidrat Dihidrat DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati Bant Maksimumlari Monohidrat Dihidrat DMF-Su Solvati Di-DMSO Solvati Asetik Asit Solvati 1622 3404 1688 3498 Sema 1: Modifikasyondaki (I, II ve III) Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 2: Modifikasyondaki (IV, V ve asetik asit solvati olarak) Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 3: Di-DMSO Solvati, DMF-Su Solvati ve Monohidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 4: Dihidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin IR Spektrumu Sema 5: Modifikasyondaki (l) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 6: Modifikasyondaki (II) Formülün (I) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 7: Modifikasyondaki (III) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 8: Modifikasyondaki (IV) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 9: Modifikasyondaki (V) Formülün (l) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 10: Asetik Asit Solvati Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 11: Di-DMSO Solvat Olarak Formülün (I) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 12: DMF-Su Solvati Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü Sema 13: Monohidrat Olarak Formülün (I) Bilesiginin X Isini Kirinim Görüntüsü Sema 14: Dihidrat Olarak Formülün (l) Bilesiginin X lsini Kirinim Görüntüsü TR
TR2018/16203T 2011-11-25 2012-11-21 Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem. TR201816203T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190789 2011-11-25
EP11192301 2011-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816203T4 true TR201816203T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=47222101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16203T TR201816203T4 (tr) 2011-11-25 2012-11-21 Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem.

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8802847B2 (tr)
EP (3) EP2782914B1 (tr)
JP (4) JP6189315B2 (tr)
KR (3) KR101993022B1 (tr)
CN (3) CN104159898B (tr)
AP (2) AP3898A (tr)
AR (1) AR088983A1 (tr)
AU (3) AU2012342547C1 (tr)
BR (2) BR122020001312B1 (tr)
CA (2) CA3040720C (tr)
CL (2) CL2014001339A1 (tr)
CO (1) CO6960555A2 (tr)
CR (3) CR20190057A (tr)
CU (3) CU24354B1 (tr)
CY (1) CY1124000T1 (tr)
DK (3) DK2896617T3 (tr)
DO (3) DOP2014000112A (tr)
EA (4) EA031602B1 (tr)
EC (1) ECSP14001627A (tr)
ES (3) ES2694158T3 (tr)
GT (1) GT201400101A (tr)
HK (2) HK1203951A1 (tr)
HR (3) HRP20161501T1 (tr)
HU (3) HUE041592T2 (tr)
IL (3) IL232585A0 (tr)
JO (3) JOP20120351B1 (tr)
LT (3) LT2782914T (tr)
MX (1) MX357481B (tr)
MY (3) MY168412A (tr)
PE (3) PE20142359A1 (tr)
PH (2) PH12014501160B1 (tr)
PL (3) PL2782914T3 (tr)
PT (3) PT2782914T (tr)
RS (3) RS57945B1 (tr)
SG (3) SG11201402111QA (tr)
SI (3) SI2782914T1 (tr)
TR (1) TR201816203T4 (tr)
TW (5) TWI631123B (tr)
UA (3) UA120278C2 (tr)
UY (2) UY34467A (tr)
WO (1) WO2013076168A1 (tr)
ZA (2) ZA201403613B (tr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
EA031602B1 (ru) 2011-11-25 2019-01-31 Адверио Фарма Гмбх Способы получения альдегидов
AU2014220801A1 (en) 2013-02-21 2015-09-10 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
AU2016371762A1 (en) 2015-12-14 2018-06-21 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
WO2018188590A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.
WO2020126983A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Adverio Pharma Gmbh Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof
EP3914588A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 Adverio Pharma GmbH Process for manufacturing 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)morpholine
CA3169671A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (en) 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2023034364A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
ES2956054A1 (es) * 2022-05-03 2023-12-12 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
CZ130999A3 (cs) 1996-10-14 1999-07-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
HUP0105063A2 (hu) * 1998-11-16 2002-04-29 Basf Ag 3-[Benz(ox/ti)azol-7-il]-1H-pirimidin-2,4-dionok
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
CA2429308C (en) 2000-11-22 2010-09-21 Bayer Aktiengesellschaft Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP1401445B1 (de) 2001-06-22 2006-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
JP5588339B2 (ja) 2007-06-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
EP2176261B1 (en) * 2007-07-31 2012-12-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP2011513483A (ja) 2008-03-10 2011-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン
KR100979460B1 (ko) * 2008-05-13 2010-09-02 한국과학기술연구원 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
EP3415515B1 (de) 2009-11-27 2019-12-25 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
UY33041A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2708539A1 (de) 2010-07-09 2014-03-19 Bayer Intellectual Property GmbH Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
US8859569B2 (en) 2011-09-02 2014-10-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted annellated pyrimidines and use thereof
EA031602B1 (ru) * 2011-11-25 2019-01-31 Адверио Фарма Гмбх Способы получения альдегидов

Also Published As

Publication number Publication date
EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
TW201708219A (zh) 2017-03-01
CU20150123A7 (es) 2016-03-31
SG11201402111QA (en) 2014-08-28
DOP2014000112A (es) 2014-07-15
KR102026059B1 (ko) 2019-09-26
US20170158652A1 (en) 2017-06-08
AU2012342547C1 (en) 2019-02-21
PL3421470T3 (pl) 2021-08-02
CN106905314A (zh) 2017-06-30
CU24257B1 (es) 2017-05-10
CR20140237A (es) 2014-06-19
UY34467A (es) 2013-06-28
EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
NZ721592A (en) 2018-02-23
PT2782914T (pt) 2018-11-16
EP2896617B1 (de) 2016-10-05
AP3898A (en) 2016-11-16
TWI631123B (zh) 2018-08-01
KR20170130612A (ko) 2017-11-28
CO6960555A2 (es) 2014-05-30
US9845300B2 (en) 2017-12-19
AU2012342547B2 (en) 2017-08-17
LT2896617T (lt) 2016-12-12
HUE053745T2 (hu) 2021-07-28
UA116623C2 (uk) 2018-04-25
CA3040720A1 (en) 2013-05-30
PL2896617T3 (pl) 2017-07-31
CL2016000344A1 (es) 2017-02-10
CN104159898B (zh) 2017-01-18
NZ724215A (en) 2018-03-23
EP2782914B1 (de) 2018-08-01
JP2015502932A (ja) 2015-01-29
AU2019202123B2 (en) 2020-09-24
CA3040720C (en) 2021-06-15
JP6189315B2 (ja) 2017-08-30
DOP2021000179A (es) 2021-09-30
CU20150124A7 (es) 2016-03-31
ES2603028T8 (es) 2021-12-29
US10633356B2 (en) 2020-04-28
EP3421470B1 (de) 2021-01-20
KR20140105483A (ko) 2014-09-01
CN105503867B (zh) 2019-01-11
TWI665198B (zh) 2019-07-11
PH12015501494A1 (en) 2015-09-07
EA033455B1 (ru) 2019-10-31
JP2018058860A (ja) 2018-04-12
ECSP14001627A (es) 2015-11-30
MX2014006018A (es) 2014-06-04
CU20140055A7 (es) 2014-10-02
AU2019202123A1 (en) 2019-04-18
IL232585A0 (en) 2014-06-30
HRP20181818T1 (hr) 2019-01-11
BR112014012414A2 (pt) 2017-06-06
CY1124000T1 (el) 2022-05-27
SG10201604192XA (en) 2016-07-28
SI2896617T1 (sl) 2016-12-30
SI2782914T1 (sl) 2018-12-31
US20180065942A1 (en) 2018-03-08
CN104159898A (zh) 2014-11-19
US20190177287A1 (en) 2019-06-13
HRP20210507T1 (hr) 2021-05-28
EA031602B1 (ru) 2019-01-31
MY197904A (en) 2023-07-24
US10364229B2 (en) 2019-07-30
NZ624593A (en) 2016-10-28
AR088983A1 (es) 2014-07-23
HUE031029T2 (en) 2017-06-28
CR20210072A (es) 2021-03-22
CR20190057A (es) 2019-04-23
DK3421470T3 (da) 2021-04-06
DOP2017000013A (es) 2017-02-15
US20140315926A1 (en) 2014-10-23
CL2014001339A1 (es) 2014-10-17
KR20190018021A (ko) 2019-02-20
BR112014012414A8 (pt) 2018-01-23
US9150573B2 (en) 2015-10-06
HK1223613A1 (zh) 2017-08-04
KR101993022B1 (ko) 2019-06-25
ZA201505970B (en) 2017-08-30
ES2694158T3 (es) 2018-12-18
BR112014012414B1 (pt) 2022-01-11
EP3421470A1 (de) 2019-01-02
PL2782914T3 (pl) 2019-01-31
CU24354B1 (es) 2018-08-06
ES2864009T3 (es) 2021-10-13
US10633357B2 (en) 2020-04-28
MX357481B (es) 2018-07-11
AP2014007705A0 (en) 2014-06-30
IL263389A (en) 2018-12-31
EP3421470B8 (de) 2021-08-11
PT3421470T (pt) 2021-03-31
US8802847B2 (en) 2014-08-12
HRP20161501T1 (hr) 2016-12-16
UY39646A (es) 2022-04-29
US20160009671A1 (en) 2016-01-14
US20190177288A1 (en) 2019-06-13
AU2017254916B2 (en) 2019-02-28
JP6340391B2 (ja) 2018-06-06
PE20190180A1 (es) 2019-02-01
DK2782914T3 (en) 2018-11-26
EP2896617A1 (de) 2015-07-22
HUE041592T2 (hu) 2019-05-28
PT2896617T (pt) 2016-11-18
RS57945B1 (sr) 2019-01-31
AP2015008243A0 (en) 2015-01-31
WO2013076168A1 (de) 2013-05-30
JOP20210064A1 (ar) 2023-01-30
TW201838993A (zh) 2018-11-01
BR122020001312B1 (pt) 2022-02-15
EA030018B1 (ru) 2018-06-29
LT2782914T (lt) 2018-10-10
US20130143900A1 (en) 2013-06-06
UA120278C2 (uk) 2019-11-11
TW201329076A (zh) 2013-07-16
JOP20120351B1 (ar) 2021-08-17
JP2017031180A (ja) 2017-02-09
PE20190181A1 (es) 2019-02-01
TWI597280B (zh) 2017-09-01
HK1203951A1 (en) 2015-11-06
ZA201403613B (en) 2016-02-24
MY168412A (en) 2018-11-09
PH12015501494B1 (en) 2015-09-07
SI3421470T1 (sl) 2021-07-30
UA119269C2 (uk) 2019-05-27
AU2012342547A1 (en) 2014-06-05
KR101943788B1 (ko) 2019-01-29
PE20142359A1 (es) 2015-01-09
LT3421470T (lt) 2021-04-26
EP2782914A1 (de) 2014-10-01
JP2018199698A (ja) 2018-12-20
EA201690520A1 (ru) 2016-07-29
EA201892050A1 (ru) 2019-02-28
GT201400101A (es) 2014-11-13
JP6392436B2 (ja) 2018-09-19
IL246265A0 (en) 2016-07-31
CA2856706A1 (en) 2013-05-30
CN105503867A (zh) 2016-04-20
AU2017254916A1 (en) 2017-11-23
IL246265B (en) 2018-12-31
TW201932465A (zh) 2019-08-16
EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
ES2603028T3 (es) 2017-02-23
IL263389B (en) 2022-03-01
CA2856706C (en) 2020-06-16
MY198086A (en) 2023-07-31
RS55387B1 (sr) 2017-03-31
DK2896617T3 (en) 2016-12-12
PH12014501160A1 (en) 2014-10-20
PH12014501160B1 (en) 2014-10-20
TWI659016B (zh) 2019-05-11
RS61609B1 (sr) 2021-04-29
SG10201604196VA (en) 2016-07-28
US9604948B2 (en) 2017-03-28
JOP20210065A1 (ar) 2023-01-30
TW201831447A (zh) 2018-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201816203T4 (tr) Sübstitüe edilmiş (z)-alfa-floro-beta-amıno-akrilaldehitlerin üretilmesine yönelik yöntem.
US20230242515A1 (en) Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
CA3058209A1 (en) Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide
US20220235039A1 (en) Crystalline salt forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyld3) pyridazine-3-carboxamide
EP3169692A1 (en) A new form of sofosbuvir and a method of its preparation
KR20220161368A (ko) 물의 존재 하에 메틸화에 의한 mcl-1 저해 화합물의 제조
JP2022552713A (ja) ジアステレオマー酒石酸エステルによるラセミ体分離により２－シアノエチル（４ｓ）－４－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボキシレートを調製する方法
CN112679430B (zh) 一种制备异喹啉酮类化合物的方法
RU2620379C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА
CN109232254B (zh) 一种化合物的合成方法及应用
KR101525296B1 (ko) 라미부딘 옥살레이트 및 이의 제조방법
WO2018099424A1 (zh) 一种吡啶酮类衍生物的制备方法及其中间体
JP2013540141A (ja) 置換ｎ−（３−アミノ−キノキサリン−２−イル）−スルホンアミドおよびそれらの中間体ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）スルホンアミドを調製する方法
CN112441961B (zh) 一种3-吡咯琳-2-酮类化合物的合成方法
WO2022194022A1 (zh) 一种纳布啡癸二酸酯及其中间体的制备方法
CN106588818B (zh) 一种医药中间体2,6-二氟-3-吗啉苯基甲胺及其制备方法
CN115785089A (zh) 一种利奥西呱杂质c的合成方法
CN112592347A (zh) 一种托法替布中间体有关物质及其用途
KR20220044684A (ko) 살리실아민 아세테이트 제조방법
KR100929414B1 (ko) 트로스피움 클로라이드의 제조방법
CN116143713A (zh) 1,4-二氮杂环庚烷系列衍生物及其制备方法
CN117865927A (zh) 一种盐酸兰地洛尔及其中间体的制备方法
CN115108977A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN108329290A (zh) 一种异香豆素类药物中间体的制备方法