ES2864009T3 - 5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas en forma cristalina - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I **(Ver fórmula)** caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1, 22,7, 24,7.

Description

DESCRIPCIÓN
5-Fluoro-1H-pirazolopiridinas sustituidas en forma cristalina
El objeto de la divulgación de la presente solicitud es un procedimiento nuevo y eficiente para preparar nuevas 5-fluoro-IH-pirazolopiridinas sustituidas de la fórmula (VI)
Figure imgf000002_0001
que sirven como un intermedio para la producción de medicamentos y para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
Más particularmente, las 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas de la fórmula (VI) son adecuadas para la preparación del compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000002_0002
que sirve para la producción de medicamentos y para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares.
El compuesto de la fórmula (I) actúa como un estimulador de la guanilatociclasa soluble y puede usarse como un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tal como por ejemplo para el tratamiento de hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca, angina de pecho estable e inestable, trastornos vasculares periféricos y cardíacos, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas y de isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de reestenosis tal como después de terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutáneas (pTa ), angioplastias coronarias transluminales (PTCA), derivación (bypass), así como para el tratamiento de arteriesclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital, tal como por ejemplo hipertrofia prostática, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertensión pulmonar, gastroparesia, esclerodermia e incontinencia.
El compuesto de la fórmula (I) puede presentarse en diferentes formas cristalinas y solvatos. El compuesto de la fórmula (I) existe en cinco modificaciones con los puntos de fusión 257 °C (mod. I), 253 °C (mod. II), 247 °C (mod. III), 246 °C (mod. IV), 234 °C (mod. V), un solvato de dimetilformamida-agua (contenido de DMF 13,6 %, contenido de agua 0,9%), un solvato de di-dimetilsulfóxido (valor estequiométrico: 26,8% de DMSO), un solvato de ácido triacético (29,7 % de acetato), un monohidrato (4,1 % de agua) y un dihidrato (7,8 % de agua). En el estado de la técnica se ha descrito en el documento WO 2011/147809 el compuesto de la fórmula (I) en el ejemplo 1 como una sustancia.
La modificación cristalina del compuesto de fórmula (I) en la modificación (I) se caracteriza por una estabilidad y particularmente porque también es estable en el procedimiento de micronización y por lo tanto no se produce transformación ni recristalización alguna.
El solvato de di-dimetilsulfóxido del compuesto de la fórmula (I) tiene la ventaja de que puede filtrarse claramente mucho mejor que la sustancia del estado de la técnica. Además, el procedimiento de preparación por medio del solvato de di-dimetilsulfóxido del compuesto de la fórmula (I) conduce a una pureza muy elevada del compuesto de la fórmula (I).
Los documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 y WO 2011/064171 desvelan la síntesis de pirazolopiridinas que no están sustituidas en el anillo de piridina. En estas divulgaciones, el sistema anular bicíclico se sintetiza por reacción de fenilbencilhidrazina con cianopiruvato de etilo. Este procedimiento de síntesis es inadecuado para la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas.
El documento WO 2009/018415 describe la síntesis de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina E. La descloración selectiva del ácido nicotínico A para dar el compuesto B, la posterior transformación en la amida C, su reducción al nitrilo y finalmente la ciclación con hidrato de hidrazina forman el núcleo de 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. El Esquema 1 a continuación ilustra la síntesis.
Esquema 1:
Figure imgf000003_0001
[i)Pd(OAc)2, PPha, NEts, HCO2H; ii) 1) (COCl)2, CH2Ch, cat. DMF, 2) NH3 (g), dioxano, iii) TFAA, NEts; iv) H2NNH2x H2O, n-BuOH].
Una desventaja de este procedimiento es que, a partir de la 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina E, se requieren otras etapas como la reacción de diazotación y la conversión en el compuesto de yodo seguida de una alquilación con un derivado de bencilo y posterior funcionalización para introducir el grupo ciano para obtener las 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas deseadas de la fórmula (VI). Esto se ilustra a modo de ejemplo en el Esquema 2.
Esquema 2:
Figure imgf000003_0002
Otra desventaja es que la diazotación debe realizarse en condiciones anhidras y se tiene que aislar la sal de diazonio, lo que en conversión a escala industrial requiere considerables medidas de seguridad y así causa costes de producción elevados.
Otra desventaja es que la alquilación con un derivado de bencilo se produce de manera no selectiva y se obtiene el producto con un rendimiento solo bajo después de purificación y separación complejas de los isómeros.
Otra desventaja es que, en el curso de la cianación, se tiene que manipular cianuro de cobre tóxico, lo que requiere medidas de seguridad adicionales en la preparación y en el desechado de las aguas madres y las fases acuosas y causa así elevados costes de producción.
Otra desventaja es que la preparación de 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas de la fórmula (VI) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en el Esquema 1 conlleva la preparación y purificación de siete intermedios y solo proporciona un rendimiento global bajo.
El objeto de la divulgación es proporcionar un procedimiento eficiente con rendimiento elevado para la preparación de 5-fluoro-1H-pirazolopiridinas de la fórmula (VI)
Figure imgf000004_0001
como un componente clave para un procedimiento eficiente con rendimiento elevado para la preparación del compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
y sus A/-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y de las sales.
Este objeto de la divulgación se consigue como sigue. El Esquema 3 a continuación ilustra a modo de ejemplo las etapas de reacción individuales.
Esquema 3:
Figure imgf000005_0001
[a): LiCl, MeSO3H, EtOH; b) formamida, NaOMe/MeOH, EtOH; c) POCI3, CH3CN, sulfolano; d) 1. NaOMe/MeOH, 2. NH4Cl/EtOH; e) DMF, NEt3, fenilazomalononitrilo; f) Pd/C, H2, DMF; g) iPrOH, cloroformiato de metilo, NEfe;]. La etapa a) ya se conoce para las pirazolopiridinas no sustituidas (documento WO 03/004503 (Ejemplo IIIb) y documento WO 03/095451 (Ejemplo 2A)):
Figure imgf000006_0001
[aa): CF3SO3H, 3 días a reflujo, cromatografía, 49,9 % de rendimiento].
Comparado con el estado de la técnica (documento WO 03/004503, Ejemplo IIIb y documento WO 03/095451, Ejemplo 2A) la preparación de IV transcurre con un rendimiento claramente mayor.
Otra ventaja es que en lugar del ácido trifluoroacético corrosivo se usa etanol como el disolvente, que es mucho menos caro.
Otra ventaja es que el tiempo de reacción es considerablemente menor en comparación con el estado de la técnica. Otra ventaja es que la preparación de IV se realiza con alta selectividad y el producto se forma con pureza elevada sin formación significativa de subproductos y no se requieren procedimientos de purificación complejos.
Otra ventaja es que se obtiene IV por cristalización con pureza y rendimiento elevados.
Las etapas d) - g) ya se conocen para las pirazolopiridinas no sustituidas por los documentos WO 03/095451, WO 2011/064156 y WO 2011/064171 y pueden usarse de manera análoga.
Específicamente, el procedimiento de acuerdo con la divulgación para preparar un compuesto de la fórmula (VI)
Figure imgf000006_0002
comprende la ciclación del derivado de 5-aminopirazol (IIa)
Figure imgf000007_0001
en el que
T1 representa alquilo (C1-C4),
en presencia de un ácido adecuado con el aldehido (III)
Figure imgf000007_0002
en el que R1 y R2 representan independientemente entre sí metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son
Figure imgf000007_0003
para dar el éster de la fórmula (IVa)
Figure imgf000007_0004
en la que T1 es como se define anteriormente,
su posterior reacción con amoníaco o formamida para dar la amida de la fórmula (V)
Figure imgf000008_0001
y la posterior deshidratación para dar el nitrilo (VI).
Otro objeto de la presente divulgación es el uso del compuesto de la fórmula (VI)
Figure imgf000008_0002
para la preparación del compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000008_0003
y sus A/-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y de las sales. Otro objeto de la presente divulgación es el uso del compuesto de la fórmula (III)
en la que R1 y R2 representan independientemente entre sí metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0001
para la preparación del compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000009_0002
así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y de las sales.
Otro objeto de la presente divulgación es el uso del compuesto de la fórmula (VI) para la preparación del compuesto de la fórmula (I) como se especificó anteriormente, en la que el compuesto de la fórmula (VI) se transforma en el compuesto de la fórmula (VII)
Figure imgf000009_0003
el último se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de la fórmula (VIIIa)
Figure imgf000010_0001
para dar el compuesto de la fórmula (VIII)
Figure imgf000010_0002
y a continuación el último se reduce en un disolvente inerte en presencia de un agente reductor adecuado para dar el compuesto (IX)
Figure imgf000010_0003
el último se hace reaccionar a continuación en presencia de una base adecuada con o sin disolvente con cloroformiato de metilo o con dicarbonato de dimetilo para dar el compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
y se transforma el compuesto resultante de la fórmula (I) opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
La conversión (VI) ^ (VII) se efectúa por procedimientos conocidos por los expertos en la materia en un procedimiento de dos etapas, en primer lugar con la formación del iminoéster con metanolato de sodio en metanol a de 0 °C a 40 °C y después adición nucleófila de un equivalente de amoníaco, como por ejemplo amoníaco o cloruro de amonio, en ácido acético o un alcohol para formar la amidina (VII) a de 50 a 150 °C.
Alcoholes adecuados para la reacción (VI) ^ (VII) son alcoholes como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, nbutanol o terc-butanol.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (VII) (VIIIa) ^ (VIII) son alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), sulfolano, W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU) o W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan DMF y sulfolano. Son bases adecuadas para la etapa de procedimiento (VII) (VIIIa) ^ (VIII) hidróxidos alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a la trietilamina. La reacción (VII) (VIIIa) ^ (VIII) en general se realiza en un intervalo de temperatura de 20 °C a 150 °C, preferentemente de 80 °C a 120 °C, opcionalmente en un microondas. La conversión puede efectuarse a presión normal, elevada o reducida (p. ej. desde 50 a 500 kPa (desde 0,5 a 5 bar)). En general se emplea presión normal. El compuesto de la fórmula (VIIIa) puede prepararse de manera análoga a la bibliografía L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533.
Las reducciones (VIII) ^ (IX) se efectúan en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente inerte en un intervalo de temperatura de 20 °C a 100 °C con presión de hidrógeno (p. ej., de 0,1 a 10 MPa (de 1 a 100 bar)). Se da preferencia a un intervalo de temperatura de 40 °C a 80 °C y a un intervalo de presión de hidrógeno de 0,5 a 7 MPa (de 5 a 70 bar).
Son disolventes inertes para la reducción (VIII) ^ (IX), por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), W,W'-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a DMF y piridina.
Son catalizadores adecuados para la conversión (VIII) ^ (IX) por ejemplo paladio sobre carbono activado, platino sobre carbono, hidróxido de paladio o níquel Raney.
La reducción (VIII) ^ (IX) puede efectuarse como alternativa con un metal o una sal metálica, por ejemplo, hierro, cinc o cloruro de estaño (II) en un ácido adecuado, por ejemplo cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido acético en un intervalo de temperatura de 20 °C a 140 °C.
Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IX) ^ (I), por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, hidrocarburos tales como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, u otros disolventes como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), W,W-dimetilpropilenurea (DMPU), W-metilpirrolidona (NMP), acetonitrilo, acetato de etilo o también agua. También es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se da preferencia a isopropanol y tetrahidrofurano y a una mezcla de isopropanol y tetrahidrofurano.
Son bases adecuadas para la etapa de procedimiento (IX) ^ (I) los hidruros alcalinos como hidruro de sodio, hidróxidos alcalinos, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos alcalinos como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrogenocarbonatos alcalinos como hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (d Bn ). Se da preferencia a trietilamina.
La reacción (IX) ^ (I) por lo general se realiza en un intervalo de temperatura de -10 °C a 70 °C, preferentemente a de 0°Ca 50 °C. . La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (p. ej., en el intervalo de 50 a 500 kPa (de 0,5 a 5 bar)). En general se emplea presión normal.
Los compuestos de la fórmula (IIa) se conocen por la bibliografía y se pueden preparar de manera análoga al Ejemplo 20A en el documento w O 00/06569.
Los compuestos de la fórmula (III) se conocen por la bibliografía H. Yamanaka, S. Yamashita y T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993). La síntesis desvelada en ello se ilustra en el Esquema 4.
Esquema 4:
morfolina, 40 °C, 3 h].
Una desventaja de este procedimiento es que en la preparación de (XVIb) de acuerdo con H. Yamanaka, M. Kuwabara, M. Okudo, K. Fukunishi y M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (10) 1988-1994 (1985) solo se alcanza un rendimiento del 66 % y en este procedimiento se obtienen muy grandes cantidades (2,79 kg por kg (XVIb)) de subproducto (nitrobencenosufonato de dimetildibencilo) que deben ser separados y desechados.
Otra desventaja de este procedimiento es que, de acuerdo con H. Yamanaka, H. Ganbayashi, M. Kuwabara, K. Fukunishi y M. Nomura, Nippon Kagaku Kaishi (7) 1036-1043 (1988) partiendo de (XVIb) la alquilación requiere 10 equivalentes del agente de alquilación cancerígeno yoduro de metilo.
Otra desventaja de este procedimiento es que, de acuerdo con H. Yamanaka, S. Yamashita y T. Ishihara, Synlett 353-354 (1993), la reacción de O con morfolina forma no solo el producto deseado (IIIb), sino también 11 % del subproducto (IIIa) que requiere una purificación compleja, siendo el resultado que la síntesis total para la preparación de (IIIb) solamente da un rendimiento total bajo y causa costes de producción elevados.
Sin embargo, la síntesis descrita en ello es inadecuada para la preparación de los aldehídos de la fórmula (III) a escala industrial, de modo que de acuerdo con la presente divulgación se ha desarrollado una síntesis nueva y eficiente que se ilustra a modo de ejemplo en el Esquema 5.
Esquema 5:
Figure imgf000013_0001
[o) sin disolvente; p) diclorometano o sin disolvente, morfolina; q) sin disolvente, metanosulfonato de metilo; r) NaOH, agua; s) morfolina/trietilamina].
El compuesto de la fórmula (XIII) se conoce de acuerdo con la bibliografía Markovskii, L. N.; Kolesnik, N. P.; Shermolovich, Yu. G Zhurnal Obshchei Khimii (1980), 50(4), 826-829. La síntesis desvelada en ello se ilustra en el Esquema 6.
Esquema 6:
Figure imgf000014_0001
La síntesis descrita en ello, sin embargo, por razones que incluyen el rendimiento bajo, es inadecuada para la preparación de los aldehídos de la fórmula (III) a escala industrial.
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (III)
Figure imgf000014_0002
en la que R1 y R2 son independientemente entre sí metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son
Figure imgf000014_0003
en el que se hace reaccionar el anhídrido trifluorometanosulfónico de la fórmula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de la fórmula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo de la fórmula (XII) resultante se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XIIa)
Figure imgf000014_0004
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
para dar un compuesto de la fórmula (XIIIa)
Figure imgf000014_0005
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIVa)
Figure imgf000014_0006
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de la fórmula (XVa)
Figure imgf000015_0001
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y finalmente se transforma en condiciones básicas para dar el compuesto de la fórmula (III).
Otro objeto preferido de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (Mía)
Figure imgf000015_0002
en la que se hace reaccionar anhídrido trifluorometanosulfónico de la fórmula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de la fórmula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de la fórmula (XII) se hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de la fórmula (XIII)
Figure imgf000015_0003
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIV)
Figure imgf000015_0004
y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de la fórmula (XV)
Figure imgf000015_0005
y finalmente con adición de morfolina para dar el compuesto de la fórmula (III).
La nueva síntesis tiene la ventaja con respecto al estado de la técnica que no es necesario aislar el intermedio (XII) ni los intermedios hasta ahora desconocidos (XIV) y (XV), lo que reduce mucho la complejidad industrial de la síntesis.
También los rendimientos de los aldehidos resultantes de la fórmula (III) con el nuevo procedimiento de síntesis son claramente mayores que en el estado de la técnica.
Condiciones básicas significa en el sentido de la divulgación para la etapa de procedimiento (XIVa) a (XVa) que el ácido formado durante la reacción se acepta por bases auxiliares, tales como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trietilamina para formar las sales correspondientes. Comparada con el estado de la técnica, la preparación de (XIII) se lleva a cabo con un rendimiento mucho más alto. Es ventajoso que para la preparación de (XII) no se requiere disolvente alguno y que el intermedio XII se usa sin purificación adicional en la etapa siguiente para dar (XIII).
Otra ventaja de este procedimiento es que en la preparación de (XIII) no se forman residuos significativos. También es ventajoso que a partir del trifluorometanosulfonato de morfolinio formado pueden recuperarse el ácido trifluorometanosulfónico y la morfolina.
Comparada con el estado de la técnica, la preparación de (XIV) solamente necesita un equivalente del agente de alquilación. La reacción se realiza sin disolvente y transcurre de manera prácticamente cuantitativa, por lo que se logra un elevado rendimiento en tiempo-espacio.
Otra ventaja de este procedimiento es que el producto (XIV) no se aísla, (XIV) se disuelve en agua y esta solución se hace reaccionar con solución de hidróxido sódico para dar (XV).
Otra ventaja de este procedimiento es que tampoco se aísla el producto (XV), la reacción de la solución acuosa con morfolina proporciona (IIIa) como el único producto en alto rendimiento.
Otra ventaja de este procedimiento es que se obtiene (IIIa) por cristalización con rendimiento total y pureza altos. La ciclación del derivado de 5-aminopirazol del compuesto (IIa) con el aldehído del compuesto (III) para dar el compuesto de la fórmula (IV) se realiza en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de un ácido y opcionalmente de una sal de metal alcalino en un intervalo de temperatura de 10 °C a 200 °C, preferentemente a de 20 °C a 100 °C, a presión normal, dentro de por ejemplo 2 a 50 horas, preferentemente en el período de 2 a 20 horas.
Los ácidos son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico. Se da preferencia a ácido metanosulfónico y a ácido clorhídrico.
Sales de metales alcalinos son cloruro de sodio o cloruro de litio. Una sal de metal alcalino preferida es cloruro de litio.
Son disolventes inertes, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol, n-butanol, éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes, acetonitrilo o W,A/-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a etanol, éter dimetílico de dietilenglicol o dioxano.
La formación preferida de la amida (IVa) ^ (V) se efectúa por reacción en un disolvente inerte con formamida en presencia de una base en un intervalo de temperatura de 0 °C a 150 °C, preferentemente de 20 °C a 130 °C, a presión normal o elevada, en el período de 2 a 24 horas.
Disolventes inertes son por ejemplo alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol. Se da preferencia a etanol.
Son bases adecuadas para la etapa preferida de procedimiento (IVa) ^ (V) los carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, hidrocarbonatos alcalinos tales como hidrocarbonato de sodio o potasio, alcoholatos de metales alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de potasio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a metanolato de sodio y a etanolato de sodio.
La formación de la amida (IVa) ^ (V) se realiza como alternativa por reacción con amoníaco en un intervalo de temperatura de 0 °C a 50 °C, preferentemente de 20 °C a 30 °C, a presión normal o elevada, en el período de 24 a 72 horas.
Disolventes inertes son, por ejemplo, alcoholes como metanol, etanol, n-propanol o /so-propanol. Se da preferencia a usar una solución de amoníaco en metanol en una concentración de 5 N a 7 N.
La deshidratación de la amida (V) al nitrilo (VI) se efectúa en un disolvente inerte, opcionalmente en presencia de una base adecuada, con un agente de deshidratación adecuado, tal como por ejemplo oxicloruro de fósforo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético o anhídrido trifluorometanosulfónico, en un intervalo de temperatura de 0°C a 150 °C, preferentemente de 50 °C a 110 °C, en el período de 1 a 12 horas.
Se da preferencia al oxicloruro de fósforo.
Son disolventes inertes los éteres tales como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol o éter dimetílico de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes, piridina, sulfolano, acetonitrilo o W,A/-dimetilformamida, o mezclas de disolventes. Se da preferencia a sulfolano y acetonitrilo.
Son bases adecuadas, por ejemplo, las aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). Se da preferencia a piridina.
Los compuestos descritos en el contexto del procedimiento de acuerdo con la divulgación también pueden estar en forma de sus sales, solvatos o solvatos de las sales.
Los compuestos que se han descrito en el contexto del procedimiento de acuerdo con la divulgación dependiendo de su estructura también pueden estar en forma de sus tautómeros.
Sales preferidas en el contexto del procedimiento divulgado son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la divulgación.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la divulgación comprenden sales de adición de ácidos de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, p. ej. sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la divulgación incluyen también sales de bases usuales, tal como a modo de ejemplo y con preferencia sales de metales alcalinos (p. ej., sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio derivadas de amoníaco o de aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, arginina, lisina, etilendiamina y metilpiperidina.
En el contexto de la divulgación, solvatos hace referencia a aquellas formas de los compuestos usados y preparados en el procedimiento de acuerdo con la divulgación, que, en el estado sólido o líquido, por coordinación con moléculas de disolventes forman un complejo. Los hidratos son una forma especial de los solvatos en los que la coordinación es con agua.
En el contexto de la presente divulgación, los sustituyentes, salvo especificación de otra cosa, se definen como sigue:
Alquilo representa en el contexto de la divulgación, un resto alquilo lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo y tere-butilo.
La presente divulgación, a continuación se ilustra en detalle por medio de ejemplos preferidos no limitantes y de ejemplos comparativos. Salvo indicación de otra cosa, todas las indicaciones de cantidades se refieren a porcentajes en peso.
El objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (VI)
Figure imgf000017_0001
caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V)
Figure imgf000018_0001
se prepara por la reacción de un éster de la fórmula (IVa)
Figure imgf000018_0002
en la que
1 es alquilo (C1-C4)
con formamida.
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento como se describe anteriormente, caracterizado porque se prepara un éster de la fórmula (IVa) por ciclación del derivado de 5-aminopirazol (IIa)
Figure imgf000018_0003
en el que
T1 es alquilo (C1-C4),
en presencia de un ácido y de una sal de metal alcalino con un aldehído de la fórmula (III)
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, fenilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos son
Figure imgf000019_0001
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento como se describe anteriormente, caracterizado porque el aldehído en la reacción de ciclación es el compuesto de la fórmula (IIIa)
Figure imgf000019_0002
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de aldehídos de la fórmula (III)
Figure imgf000019_0003
en la que R1 y R2 son cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, fenilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, son
Figure imgf000019_0004
caracterizado porque se hace reaccionar el anhídrido trifluorometanosulfónico con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (XIIa)
Figure imgf000019_0005
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula (XIIIa)
Figure imgf000019_0006
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIVa)
Figure imgf000020_0001
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y con hidróxido de sodio para dar un compuesto de la fórmula (XVa)
Figure imgf000020_0002
en la que R1 y R2 presentan los significados indicados anteriormente,
y finalmente se transforma en condiciones básicas para dar el compuesto de la fórmula (III).
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (IIIa)
Figure imgf000020_0003
en el que se hace reaccionar el anhídrido trifluorometanosulfónico de la fórmula (X) con 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol de la fórmula (XI) sin disolvente y el trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo resultante de la fórmula (XII) se hace reaccionar con morfolina para dar un compuesto de la fórmula (XIII)
Figure imgf000020_0004
y con metanosulfonato de metilo para dar un compuesto de la fórmula (XIV)
Figure imgf000020_0005
Figure imgf000021_0001
y finalmente con la adición de morfolina para dar el compuesto de la fórmula (Illa).
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I)
Figure imgf000021_0002
caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
Figure imgf000021_0003
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
Figure imgf000022_0001
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque se usan compuestos de la fórmula (VI)
Figure imgf000022_0002
que están caracterizados porque se preparan de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente y se transforman dado el caso los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente divulgación es un procedimiento de preparación del compuesto (I), caracterizado porque se usa el compuesto de la fórmula (VI), que se prepara de acuerdo con el procedimiento especificado anteriormente, transformándose el compuesto de la fórmula (VI) en el compuesto de la fórmula (VII)
Figure imgf000022_0003
haciéndose reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con el compuesto de la fórmula (VIIIa)
Figure imgf000023_0001
para dar el compuesto de la fórmula (VIII)
Figure imgf000023_0002
y a continuación reduciendo el último en un disolvente inerte en presencia de un agente reductor adecuado para dar el compuesto (IX)
Figure imgf000023_0003
y a continuación haciendo reaccionar el último con cloroformiato de metilo o con dicarbonato de dimetilo en presencia de una base adecuada con o sin disolvente para dar el compuesto de la fórmula (I) y se transforman los compuestos de la fórmula (I) resultantes opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases adecuados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I
Figure imgf000024_0001
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 5,9, 6,9, 22,7. Otro objeto de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I
Figure imgf000024_0002
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1707, 1633, 1475 cm-1. Compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) en el presente caso como solvato de di-dimetilsulfóxido en un disolvente inerte se agita a una temperatura de 20 °C - 120 °C y se aísla el compuesto de la fórmula (I) en la modificación cristalina I.
Disolventes preferidos para el procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I son una mezcla de acetato de etilo/etanol/agua, isopropanol, una mezcla de isopropanol/agua, metanol, una mezcla de metanol/agua, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano y éster metil-tercbutílico.
Un intervalo de temperatura preferido para el procedimiento de preparación del compuesto de la fórmula (I) en la forma cristalina de la modificación I es de 20 °C a 90 °C.
Otro objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se describe anteriormente para el tratamiento de trastornos.
Otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente y no contiene proporciones mayores de otra forma del compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se describe anteriormente. Medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente en más de 90 por cien en peso respecto de la cantidad total del compuesto contenido de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso del compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente. Para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Otro objeto de la presente invención es el procedimiento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) en la modificación (I) como se ha descrito anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido
Figure imgf000025_0001
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 18,8, 20,3, 21,7. Otro objeto de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) como solvato de didimetilsulfóxido
Figure imgf000026_0001
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1720, 1628, 1481 cm-1. Otro objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsulfóxido, caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximos de bandas a 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 cm-1.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) como solvato de di-dimetilsufóxido en forma cristalina, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) en el presente caso en una o varias modificaciones o como un solvato en dimetilsulfóxido o una mezcla de dimetilsulfóxido y un disolvente inerte, como por ejemplo acetato de etilo, se agita a una temperatura de 20 - 120 °C y se aísla el solvato de di-dimetilsulfóxido. Se da preferencia a un intervalo de temperatura de 20 a 90 °C.
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (XIV)
Figure imgf000026_0002
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otro objeto de la presente invención es el compuesto de la fórmula (XV)
Figure imgf000026_0003
y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
A. Ejemplos
Abreviaturas:
Ac Acetilo
IQ Ionización química (en EM)
IQD Ionización química directa (en EM)
(continuación)
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
d. Th. del valor teórico (en rendimiento)
eq. Equivalente(s)
IEN Ionización por electronebulización (en EM)
Et Etilo
EM/CG Espectrometría de masa acoplada a cromatografía de gases
sat. Saturado
h Hora(s)
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento, alta presión
AV Alto vacío
conc. Concentrado
EM/CL Espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida
Me Metilo
Min Minuto(s)
EM Espectrometría de masas
RMN Resonancia magnética nuclear
Rac Racémico/racemato
Rf Factor de retención (en cromatografía de capa fina en gel de sílice)
TA Temperatura ambiente
Rt Tiempo de retención (en HPLC)
CFS Cromatografía de fluidos supercríticos
THF Tetrahidrofurano
UV Espectrometría ultravioleta
v/v Relación volumen a volumen (de una solución)
Todos los datos de la difractometría de rayos X en polvo se obtuvieron con los siguientes parámetros de adquisición:
Sistema difractométrico PANalytical XPERT-PRO
Eje de escaneo Gonio
Material de ánodo Cu
K-Alfa1 [A] 1,54060
K-Alfa2 [A] 1,54443
Relación K-A2 / K-A1 0,50000
Modo de escaneo: transmisión
Tipo de escaneo: 2 theta: omega
Dato 2 theta: ± 0,2°
Todos los datos de la espectroscopía infrarroja se obtuvieron con los siguientes parámetros de adquisición:
Espectrómetro: Perkin Elmer Spectrum One con unidad ATR diamante Parámetros: 32 escaneos
Resolución: 2 cm-1
Objeto de la divulgación es el Ejemplo 1
Trifluorometanosulfonato de 2,2,3,3-tetrafluoropropilo
Figure imgf000027_0001
Procedimiento A:
Se calentaron 252,5 g (0,895 mol) de anhídrido trifluorometanosulfónico a 40 °C y a esta temperatura se añadieron con enfriamiento 130,0 g (0,984 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol. Después de finalizada la adición medida se calentó la mezcla de reacción a 70°-75 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió a 20 °C y la solución de reacción se usó sin purificación adicional en la reacción para obtener el ejemplo 2.
Procedimiento B:
Se enfriaron 50,0 g (0,379 mol) de 2,2,3,3-tetrafluoro-1-propanol a 0 °C y a 0° - 4 °C se añadieron gota a gota 106,8 g (0,379 mol) de anhídrido trifluorometanosulfónico. A continuación se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 25 °C, se calentó a 70°-75 °C y se agitó durante 2 h. Se enfrió a 20 °C y la solución de reacción se destiló a 116° -118 °C. Esto dio 85,1 g (85,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 8 = 4,69 (t, J=11,86 Hz, 2 H) 5,54 -6,23 (m, 1 H) ppm.
Objeto de la divulgación es el Ejemplo 2
4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolina
Figure imgf000028_0001
Procedimiento A:
Se disolvieron 311,9 g (3,58 mol) de morfolina en 290 ml de diclorometano y se enfrió a -15 °C. A -15° - 0 °C se añadieron 371,4 g (máx. 0,895 mol) de la solución de reacción del Ejemplo 1 con enfriamiento gota a gota y a continuación se agitó durante 30 min a 0° - 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4,5 h. Después de enfriar a 20 °C, se añadieron 320 ml de agua y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó tres veces con respectivamente 190 ml de agua y se concentró en un rotavapor a 30 °C/30 hPa (30 mbar). El residuo (160,7 g) se destiló a 67° - 68 °C/18 hPa (18 mbar). Esto dio 151,7 g (84,3 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 8 = 2,53 - 2,70 (m, 4 H) 2,89 (tt, J=14,03, 1,74 Hz, 2 H) 3,61 - 3,78 (m, 4 H) 5,83 -6,22 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se enfriaron 158,5 g (1,82 mol) de morfolina a 5 °C. A 5° - 10 °C se añadieron gota a gota 189,5 g (máx. 0,455 mol) de la solución de reacción del Ejemplo 1 con enfriamiento y a continuación se agitó durante 30 min a 5° - 10 °C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 h. Después de enfriar a 20 °C se añadieron 160 ml de agua y 160 ml de tolueno y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con 160 ml de agua y se concentró en un rotavapor a 50 °C/50 hPa. El residuo (81,0 g) se destiló a 67° - 68 °C/18 hPa. Esto dio 77,0 g (84,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 3
Metanosulfonato de 4-metil-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)morfolin-4-io
Figure imgf000028_0002
Procedimiento A:
Se calentaron 143,7 g (1,31 mol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura se añadieron gota a gota 250,0 g (1,243 mol) del compuesto del ejemplo 2. A continuación se agitó durante 22 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 85 °C y se añadieron 375 ml de isopropanol. Después de enfriar a 0° - 5 °C se agitó durante 30 min adicionales y el producto se separó por succión. Se lavó tres veces con respectivamente 125 ml de isopropanol y se secó en la cabina de secado al vacío a 45 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 336,8 g (87,1 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 8 = 2,81 (s, 3 H) 3,55 (s, 3 H) 3,68 - 3,93 (m, 4 H) 4,01 - 4,24 (m, 4 H) 4,33 - 4,51 (m, 2 H) 6,13 -6,48 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
Se calentaron 20,0 g (181,3 mmol) de metanosulfonato de metilo a 135 °C y a esta temperatura se añadieron gota a gota 35,1 g (172,7 mmol) del compuesto del ejemplo 2. Se agitó durante 3 h a 135 °C y a continuación se añadieron 40 ml de agua. Después de enfriar a 50 °C se usó la solución acuosa del compuesto del título en la fase siguiente (véase Ejemplo 4).
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 4
Metanosulfonato de 4-metil-4-[2,3,3-trifluoroprop-1-en-1-il]morfolin-4-io
Figure imgf000029_0001
A la solución acuosa del compuesto del ejemplo 3, Procedimiento B (máx. 172,7 mmol) se añadieron a 50° - 55 °C 16,9 g (189,9 mmol) de solución de hidróxido sódico al 45 % y se agitó durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 20 °C, se separaron por succión las sales precipitadas y se lavaron con 5 ml de agua. La solución acuosa del producto (102,1 g; máx. 172,7 mmol) se usó en la fase siguiente (véase Ejemplo 5).
Para fines analíticos se concentró y se secó una muestra.
RMN de 1H (400 MHz, D2O): 8 = 2,81 (s, 3 H) 3,59 (s, 3 H) 3,76 - 3,85 (m, 2 H) 3,97 - 4,09 (m, 4 H) 4,12 - 4,20 (m, 2 H) 6,39 - 6,69 (m, 1 H) 6,74 - 6,83 (m, 1 H) ppm.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 5
2-Fluoro-3-(morfolin-4-il)acrilaldehído
Figure imgf000029_0002
Procedimiento A:
Una solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, (máx. 251,5 mmol) se calentó a 75 °C. A continuación, se añadieron 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina gota a gota. Se agitó durante 2 h a 75 °C, se enfrió a 23 °C y se añadieron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se filtraron, se lavaron con 250 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se añadieron 50 ml de tolueno y se continuó concentrando. Esto dio 34,2 g (81,9 % del valor teórico) del compuesto del título.
Procedimiento B:
Una mezcla de 43,8 g (503 mmol) de morfolina y 76,3 g (755 mmol) de trietilamina se calentó a 75 °C y se añadió una solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, (máx. 251,5 mmol) en el período de 25 min. A continuación, se agitó a 75 °C durante 2 h, se enfrió a 23 °C y se añadieron 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina. La mezcla se filtró, se separaron las fases, la fase acuosa se lavó con una mezcla de 290 ml de diclorometano y 100 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 250 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 40 °C se concentraron en un rotavapor. Se añadieron 50 ml de tolueno y se continuó concentrando. Esto dio 35,3 g (83,4 % del valor teórico) del compuesto del título.
RMN de 1H (500 MHz, CDCla): 8 = 3,51 - 3,60 (m, 4 H) 3,72 - 3,83 (m, 4 H) 6,16 (d, J=27,1 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=18,9 Hz, 1 H) ppm.
Procedimiento C:
Una mezcla de 30,2 g (345,3 mmol) de morfolina y 52,5 g (518,0 mmol) de trietilamina se calentó a 75 °C y a 75° -80 °C se añadió gota a gota la solución acuosa del compuesto del ejemplo 4, Procedimiento B (máx. 172,7 mmol). Se agitó durante 2 h a reflujo, se enfrió a 23 °C y se lavó con 100 ml de diclorometano. La fase acuosa se lavó dos veces con una mezcla de 100 ml de diclorometano y 15 ml de trietilamina, las fases orgánicas reunidas se lavaron con 85 ml de solución sat. acuosa de carbonato de potasio y a 45° - 50 °C se concentraron al vacío. Se añadieron 120 ml de tolueno y se separaron por destilación 60 ml de tolueno. La suspensión se agitó durante una noche a temperatura ambiente, el producto se separó por succión y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 19,2 g (68,3 % del valor teórico) del compuesto del título.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 6
5-Fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000030_0001
Procedimiento A:
Se dispusieron 22,3 g (84,8 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 59,5 ml de etanol y a TA se añadieron 11,0 ml (169,6 mmol) de ácido metanosulfónico, 9,0 g (212,1 mmol) de cloruro de litio y 15,0 g (84,8 mmol) del compuesto del ejemplo 5. La mezcla se agitó durante 4,5 h a temperatura de reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto se separó por succión, se lavó dos veces con 4,5 ml de etanol y se agitó durante 1 h con 325 ml de agua. Los sólidos se separaron por succión, se lavaron dos veces con 11,5 ml de agua y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 21,8 g (81,0 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 318 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,37 (t, 3H), 4,40 (c, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,15 - 7,27 (m, 3H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,78 (s a., 1H) ppm.
Procedimiento B:
Se dispusieron 27,0 g (635,2 mmol) de cloruro de litio y 42,2 g (254,1 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 75 ml de etanol y se calentaron a temperatura de reflujo. A esta temperatura se añadió una solución de 66,9 g (254,1 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) y 33,0 ml (508,2 mmol) de ácido metanosulfónico en 180 ml de etanol en el período de 10 min. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuación se añadieron 120 ml de isopropanol, se enfrió a 62 °C, se inoculó con 0,6 g del compuesto del título y en el período de 4 h se enfrió a 5 °C. El producto se separó por succión, se agitó con 120 ml de isopropanol, se separó por succión, se lavó con 180 ml de agua, se mezcló durante 0,5 h con 300 ml de agua, se separó por succión, se lavó con 300 ml de agua y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 65,1 g (80,7% del valor teórico) del compuesto del título.
Procedimiento C:
Se dispusieron 5,42 g (20,6 mmol) de 5-amino-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (preparación descrita para el Ejemplo 20A en el documento WO 00/06569) en 20 ml de etanol y se introdujeron 1,5 g (41,1 mmol) de cloruro de hidrógeno. Esta solución se añadió en el período de 10 min a 3,42 g (20,6 mmol) del compuesto del ejemplo 5 en 50 ml de etanol a temperatura de reflujo. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura de reflujo, a continuación se añadieron 10 ml de isopropanol y se enfrió a 5 °C. El producto se separó por succión, se lavó con 10 ml de isopropanol y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 4,84 g (74,2 % del valor teórico) del compuesto del título.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 7
5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida
Figure imgf000031_0001
A 7,0 g (22,1 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 se añadieron 10 ml de etanol, 14,9 ml (441,2 mmol) de formamida y 3,6 g (66,2 mmol) de solución de metilato de sodio en metanol (al 30 %). La mezcla de reacción se calentó a 95° -100 °C y allí se separaron por destilación las sustancias de punto de ebullición bajo. Se agitó durante 1,5 h a 125 °C, se añadieron 30 ml de agua, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se separó por succión el sólido precipitado, se lavó tres veces respectivamente con 8,5 ml de agua y se secó en la cabina de secado al vacío a 45 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 6,2 g (97,5 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 289 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,87 (s, 2H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,60 (s a., 1H), 7,87 (s a., 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,72 (dd, 1H) ppm.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 8
5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000031_0002
Se calentaron 17,3 g (60,0 mmol) del compuesto obtenido en el Ejemplo 7 en 40,5 ml de sulfolano y 5,4 ml de acetonitrilo a 103° -107 °C. Posteriormente se añadieron lentamente gota a gota con agitación 6,9 g (45,0 mmol) de oxicloruro de fósforo, se enjuagó posteriormente el embudo de goteo con 2,8 ml de acetonitrilo, a continuación se agitó durante 1,5 h a 107 °C hasta la transformación completa (HPLC). Después se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 2,8 ml de sulfolano/acetonitrilo (5:1 vol/vol) y a continuación 17,8 ml de agua. Se agitó durante 0,5 h, se añadió gota a gota una solución de 9,4 g agua con amoníaco (al 28 %) en 22,7 ml de agua y se agitó durante otras 2 h. Se separó por succión el sólido precipitado, se lavó tres veces respectivamente con 20,5 ml de agua y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 14,7 g (91,9 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 271 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,87 (s, 2H), 7,17 - 7,42 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H), 8,87 (dd, 1H) ppm.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 9
Clorhidrato de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida
Figure imgf000032_0001
Se suspendieron 406,0 g (1,50 mol) del compuesto del ejemplo 8 en 2,08 l de etanol. A continuación se añadieron 54,1 g (0,30 mol) de metanolato de sodio en metanol (al 30%) y durante una noche se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron 88,4 g (1,65 mol) de cloruro de amonio, se calentó a 65 °C y se agitó durante 3,5 h a 65 °C. Se separaron los disolventes por destilación y el residuo se agitó durante una noche con 1,6 l de acetato de etilo. Se separaron por succión los sólidos precipitados, se lavaron dos veces respectivamente con 140 ml de acetato de etilo y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 441,4 g (90,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 288 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,90 (s, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,29 - 7,35 (m, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H), 9,35 (s a, 3H) ppm.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 10
[(E)-fenildiazenil]malononitrilo
Figure imgf000032_0002
Procedimiento A:
A 1525 ml de agua y 117,5 g (1,26 mol) de anilina se añadieron gota a gota a 0° - 5 °C 262 g de ácido clorhídrico conc. (2,59 mol) y 117,5 ml de agua. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 87,1 g (1,26 mol) de nitrito de sodio en 222,5 ml de agua durante 1 h, se enjuagó posteriormente con 60 ml de agua y se agitó durante 15 min a 0° - 5 °C. Después, a esta temperatura se añadió gota a gota en el período de 45 min una solución de 131,4 g (1,60 mol) de acetato de sodio en 665 ml de agua (19 ml), se enjuagó con 60 ml de agua y en el periodo de 1 h se añadió gota a gota una solución de 83,4 g (1,26 mol) de dinitrilo de ácido malónico en 233 ml de etanol. Se usaron para enjuagarlo 68,5 ml de etanol y se agitó durante 2 h a 0° - 5 °C. Los sólidos de color amarillo se separaron por succión y se lavaron tres veces respectivamente con 625 ml de agua y con 488 ml de tolueno frío. El residuo aún húmedo se disolvió en 872 g de DMF. Esto dio una solución de 1117,0 g de DMF del compuesto del título.
Procedimiento B:
A 508,5 ml de agua y 39,2 g (0,42 mol) de anilina se añadieron gota a gota a 0° - 5 °C 87,4 g de ácido clorhídrico conc. (0,86 mol) y 39,5 ml de agua. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 29,0 g (0,42 mol) de nitrito de sodio en 74,5 ml de agua durante 1 h, se enjuagó posteriormente con 20 ml de agua y se agitó durante 15 min a 0° - 5 °C. Después, se añadió gota a gota a esta temperatura en el período de 45 min una solución de 43,8 g (0,54 mol) de acetato de sodio en 221,5 ml de agua, se enjuagó posteriormente con 20 ml de agua y en el periodo de 1 h se añadió gota a gota una solución 27,8 g (0,42 mol) de dinitrilo de ácido malónico en 77,5 ml de etanol. Se usaron posteriormente 23 ml de etanol para enjuagarlo y se agitó durante 2 h a 0° - 5 °C. Se separaron por succión los sólidos de color amarillo y se lavaron tres veces respectivamente con 208,5 ml de agua y con 162,5 ml de tolueno frío. Se obtuvieron 103,1 g de producto húmedo. Se disolvieron 13,8 g del producto húmedo en 13,9 g de sulfolano. Esto dio 27,7 g de la solución de sulfolano del compuesto del título.
Objeto de la divulgación es el Ejemplo 11
2-[5-fluoro-1 -(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-5-[(E)-fenildiazenil]-pirimidin-4,6-diamina
Figure imgf000033_0001
Procedimiento A:
En 1059 ml de DMF se suspendieron 448,2 g (1,38 mol) del compuesto del ejemplo 9. Se calentó a 85 °C y a esta temperatura se añadieron gota a gota 212 ml (1,52 mol) de trietilamina. A continuación, se añadieron gota a gota en el período de 20 min 1751 g de la solución del DMF del ejemplo 10, se enjuagó con 490 ml de DMF y durante una noche se agitó a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a tA, se añadieron gota a gota 656 ml de agua y se agitó durante 0,5 h a TA, después se enfrió a 0° - 5°C y se agitó durante 1 hora adicional. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron dos veces respectivamente con una solución de 1443 g de agua y 236 g de metanol y a continuación se lavaron con 586 ml de metanol, se secaron con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 522,2 g (82,5 % del valor teórico) del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 5,84 (s, 2 H) 7,14 - 7,28 (m, 3 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,46 - 7,52 (m, 2 H) 7,95 (s a, 2 H) 8,02 (dd, 2 H) 8,50 (s a, 2 H) 8,70 - 8,73 (m, 1 H) 9,02 - 9,06 (m, 1 H) ppm.
Procedimiento B:
En 72 ml de DMF se suspendieron 30,0 g (92,7 mmol) del compuesto del ejemplo 9. Se calentó a 100 °C y a esta temperatura en el período de 30 min se añadió gota a gota una mezcla de 14,2 ml (101,9 mmol) de trietilamina y 150 g de la solución de DMF del ejemplo 10. Se usaron posteriormente 30 ml de DMF para enjuagarlo y se agitó a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió a 95° - 90 °C, en el período de 10 min se añadieron gota a gota 24 ml de agua, después se enfrió a 0° - 5 °C en el período de 1,5 h y se agitó durante 1 h. El sólido se retiró por succión, se lavó con una solución de 60 g agua y 60 g dimetilformamida, se lavó dos veces, respectivamente con una solución de 50 g de agua y 50 g de metanol y a continuación se lavó con 40 ml de metanol, se secó con succión y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 35,5 g (83,7 % del valor teórico) del compuesto del título.
Procedimiento C:
En 15,6 ml de sulfolano se suspendieron 11,7 g (36,0 mmol) del compuesto del ejemplo 9. Se calentó a 100 °C y a esta temperatura en el período de 35 min se añadió gota a gota una mezcla de 5,5 ml (39,6 mmol) de trietilamina y 27,7 g de la solución de sulfolano del Procedimiento B del ejemplo 10. Se usaron para enjuagarlo 2 ml de sulfolano y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 60 °C, se añadieron gota a gota 90 ml de isopropanol, después en el período de 15 min se enfrió a 0° - 5 °C y se agitó durante 2,5 h. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron tres veces, respectivamente con 50 g de agua y 24 ml de isopropanol, se secaron con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 14,2 g (85,9 % del valor teórico) del compuesto del título.
Objeto de la divulgación es el_Ejemplo 12
2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-4,5,6-triamina
Figure imgf000034_0001
Procedimiento A:
En 1,82 l de DMF se dispusieron 182,0 g (0,39 mol) del compuesto del ejemplo 11 y a continuación se añadieron 4,2 g de paladio (al 5 % sobre carbón, humedecido al 50 % con agua). Se llevó a cabo hidrogenación a 60 °C y a 6000000 pascales (60 bar) de presión de hidrógeno con agitación durante una noche. La preparación se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó posteriormente con 150 ml de DMF y después con 150 ml de metanol y se concentró a 60° - 70 °C hasta un peso de 425 g de residuo de destilación. El residuo se calentó a 75° - 80 °C, a esta temperatura se añadieron gota a gota 300 ml de metanol y se agitó durante 15 min. En el período de 1 h se enfrió a TA, a continuación se añadieron gota a gota 1290 ml de agua y la mezcla se agitó durante una noche. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron dos veces respectivamente con 500 ml de agua, se secaron con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 159,7 g del compuesto del título. El producto tiene un contenido de 73,7 % en peso y 12,4 % en peso de DMF (80,3 % del valor teórico) y se usó así en la etapa siguiente. Según la intensidad del lavado con agua, el contenido de DMF estuvo en el intervalo de 10 - 17 % en peso.
Procedimiento B:
Se suspendieron 25,0 g de los sólidos que contienen DMF del Procedimiento A en 220 ml de agua y se filtraron con succión por un filtro de vacío. Se lavó cuatro veces respectivamente con 100 ml de agua caliente a 95 °C en el filtro de vacío, se secaron sobre el filtro con succión y se secaron en una cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 21,2 g del compuesto del título sin DMF.
EM (lENpos): m/z = 369 (M+H)+
Para fines analíticos se purificó una muestra mediante filtración a través de gel de sílice:
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 4,04 (s a, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 5,86 (s a, 4 H) 7,10 - 7,26 (m, 3 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 8,61 - 8,64 (m, 1 H) 8,85 (dd, 1 H) ppm.
Ejemplo 13
{4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
Figure imgf000035_0001
Procedimiento A:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (77,0 % en peso, 8,36 mmol) del compuesto del ejemplo 12 a 35 °C y a continuación se añadieron gota a gota 0,84 ml (10,87 mmol) de clororformiato de metilo. La mezcla se agitó durante 20 h a una temperatura de 35° - 40 °C, se calentó a 50 °C y se añadieron 9,5 ml de metanol. A continuación, se añadieron gota a gota en el período de 0,5 h 1,9 ml de trietilamina y se enjuagó posteriormente con 1,3 ml de metanol y se agitó durante 1 h a 50 °C. Después, se enfrió la mezcla de reacción a TA, se agitó durante 1 h a TA, se separaron por succión los sólidos, se lavaron tres veces respectivamente con 8 ml de etanol, se secaron sobre el filtro con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 3.4 g del producto en bruto. Se agitaron 3,0 g del producto en bruto en 8 ml de DMSO durante 5 min, se añadieron 13,0 ml de acetato de etilo y 50 mg de carbón activado y la mezcla se calentó durante 15 min a reflujo (84 °C). La suspensión se filtró en caliente y el residuo del filtrado se lavó con 1,9 ml de acetato de etilo1). Se calentaron 60 ml de acetato de etilo y 16 ml de etanol a 60 °C, los filtrados combinados se añadieron gota a gota y se agitó durante 1.5 h a 60 °C. La suspensión se enfrió en el período de 25 min a TA, se agitó durante 1,5 h adicionales, se enfrió a 0° - 5 °C y se continuó agitando durante 1 h adicional. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron dos veces respectivamente con 6,4 ml de acetato de etilo, se secaron sobre el filtro con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 2,2 g (70,0 % del valor teórico) del compuesto del título.
EM (IENpos): m/z = 427 (M+H)+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 3,62 (s a, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,22 (s a, 4H), 7,10 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 1H), 7,67 y 7,99 (2 s a, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,89 (dd, 1H) ppm.
1) Según el procedimiento de preparación descrito se obtiene aquí el solvato de di-dimetilsulfóxido, que se caracteriza en las Tablas 2 y 4 por medio de las reflexiones en el difractograma de rayos X y las bandas en el espectro IR.
El solvato de di-dimetilsulfóxido del compuesto de la fórmula (I) tiene la ventaja de permitir una filtración notoriamente mejor que la sustancia del estado de la técnica. Además, el procedimiento de preparación por medio del solvato de di-dimetilsulfóxido del compuesto de la fórmula (I) conduce a un grado de pureza muy elevado del compuesto de la fórmula (I).
Procedimiento B:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (10,8 mmol) del compuesto del ejemplo 12 Procedimiento B a 35 °C y a continuación se añadieron 1,1 ml (14,1 mmol) de cloroformiato de metilo. La mezcla se agitó durante 16,5 h a 35° -40 °C, se enfrió a TA y se añadieron 2,1 ml de agua con amoníaco (28 %). A continuación se añadieron 4,2 ml de agua y se agitó durante 2,5 h. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron dos veces respectivamente con 5 ml de agua, se secaron con succión y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 4,4 g del producto en bruto.
Procedimiento C:
En 37,9 ml de isopropanol se calentaron 4,0 g (10,8 mmol) del compuesto del Procedimiento B del ejemplo 12 a 35 °C y a continuación se añadieron gota a gota 1,1 ml (14,1 mmol) de clororformiato de metilo. Se agitó durante 16.5 h a 35° - 40 °C y a 50 °C se añadieron 9,5 ml de metanol. A continuación se añadieron gota a gota 2,42 ml de trietilamina en 20 min y se enjuagó posteriormente con 1,3 ml de metanol y se agitó durante 1 h a 50 °C. Después se enfrió la mezcla de reacción a TA, se agitó durante 1 h a TA, se separó por succión el sólido, se lavó tres veces respectivamente con 8 ml de metanol, se secó sobre el filtro con succión y se secó en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 4,3 g del producto en bruto.
Procedimiento D:
Se agitaron 6,9 g del producto en bruto en 18,4 ml de DMSO durante 5 min, se añadieron 30,0 ml de acetato de etilo y 115 mg de carbón activado y se calentaron durante 15 min a reflujo (84 °C). La suspensión se filtró en caliente y el residuo del filtrado se lavó con 4,4 ml de acetato de etilo. Se calentaron 138 ml de acetato de etilo a 50 °C, los filtrados combinados se añadieron gota a gota y se agitó durante 1 h a 45° - 50 °C. La suspensión se enfrió en el período de 1,5 h a 0° - 5 °C y se agitó durante 1 h adicional. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron dos veces respectivamente con 14,8 ml de acetato de etilo y se secaron con succión durante 1 h. Se obtuvieron 6,4 g del solvato de di-dimetilsulfóxido como producto húmedo1).
Procedimiento E:
Se agitaron 2,0 g de solvato de di-dimetilsulfóxido en 40 ml de acetato de etilo y 11,1 ml de etanol y se agitaron durante 17 h a temperatura de reflujo, se enfriaron a TA y se agitaron durante 1 h adicional. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron cuatro veces respectivamente con 1,4 ml de acetato de etilo y se secaron en la cabina de secado al vacío a 50 °C con ligera corriente de nitrógeno. Esto dio 1,4 g del compuesto del título presente en la modificación I.
Procedimiento F:
Se agitaron 0,5 g del solvato de di-dimetilsulfóxido en 12,5 ml de disolvente durante 17 h a temperatura de reflujo, se enfriaron a TA y se agitaron durante 1 h adicional. Los sólidos se retiraron por succión, se lavaron con 2 ml de disolvente y se secaron sobre el filtro con succión durante 30 min. Esto dio 0,3 g del compuesto del título presente en la modificación I.
Se usaron los siguientes disolventes:
1. ) 9 ml de acetato de etilo / 3,5 ml de etanol / 0,3 ml de agua
2. ) 12,5 ml de isopropanol
3. ) 12,5 ml de isopropanol / 0,3 ml de agua
4. ) 12,5 ml de metanol
5. ) 12,5 ml de metanol / 0,3 ml de agua
6. ) 12,5 ml de acetonitrilo
7. ) 12,5 ml de acetona
8. ) 12,5 ml de tetrahidrofurano,
9. ) 12,5 ml de éster metil-terc-butílico
La Tabla 1 indica las reflexiones del difractograma de rayos X. La Tabla 3 muestra las bandas del espectro IR. El compuesto (I) en la modificación cristalina I se caracteriza por una mayor estabilidad y especialmente porque es estable en el procedimiento de micronización y así no tiene lugar transformación ni recristalización alguna.
El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse por los procedimientos anteriormente descritos. En ese caso se obtiene el compuesto de la fórmula (I) en una modificación cristalina que en adelante se denomina modificación I. La modificación I tiene un punto de fusión de 257 °C y un difractograma de rayos X característico que presenta las reflexiones (2 theta) 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1 y 24,7 y un espectro IR típico que presenta los valores máximos de banda (en cm'1) 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 y 1223 (Tabla 1 y 3, Figura 1 y 5).
De manera sorprendentemente, se han encontrado cuatro modificaciones adicionales, un monohidrato, un dihidrato, un solvato de DMF-agua y un solvato de di-dimetilsulfóxido y también un solvato de ácido triacético del compuesto de la fórmula (I). El compuesto de la fórmula (I) en la modificación II se funde a aprox. 253 °C, el compuesto de la fórmula (I) en la modificación III tiene un punto de fusión de aprox. 127 °C. La modificación IV del compuesto de la fórmula I se funde a una temperatura de 246 °C, mientras que la modificación V tiene un punto de fusión de 234 °C. El monohidrato contiene aprox. 4,1 % de agua, el dihidrato contiene 7,8% de agua, el solvato de DMF-agua contiene 13,6% de dimetilformamida y 0,9 % de agua, el solvato de di-DMSO contiene 26,8 % de dimetilsulfóxido y el solvato de ácido triacético contiene 29,7 % de acetato. Todas las formas cristalinas indicadas muestran respectivamente un difractograma de rayos X y un espectro IR característicos (Tabla 2 y 3, Figura 1 - 4, 6 -14).
Tabla 1: Difractometría de rayos X para modificación I a V
Figure imgf000037_0001
Tabla 2: Difractometría de rayos X para modificación de hidratos y solvatos
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
Tabla 3: Espectros IR de la modificación I a V
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
Tabla 4: Espectros IR de los hidratos y solvatos
Figure imgf000041_0002
continuación
Figure imgf000042_0001
Figura 1: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) en las modificaciones I, II y III
Figura 2: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) en las modificaciones IV, V y como el solvato de ácido triacético
Figura 3: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de di-DMSO, solvato de DMF-agua y monohidrato
Figura 4: espectro IR del compuesto de la fórmula (I) como el dihidrato
Figura 5: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación I
Figura 6: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación II
Figura 7: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación III
Figura 8: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación IV
Figura 9: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) en la modificación V
Figura 10: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de ácido triacético Figura 11: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de di-DMSO Figura 12: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el solvato de DMF-agua Figura 13: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el monohidrato
Figura 14: difractograma de rayos X del compuesto de la fórmula (I) como el dihidrato

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I
Figure imgf000043_0001
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 5,9, 6,9, 16,2, 16,5, 24,1,22,7, 24,7.
2. Compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I de acuerdo con la reivindicación 1
Figure imgf000043_0002
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximo de bandas a 1707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 cm-1.
3. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) en forma cristalina de la modificación I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), en el presente caso como solvato de di-dimetilsulfóxido se agita en un disolvente inerte a una temperatura de 20 °C -120 °C y el compuesto de fórmula (I) se aísla en la modificación cristalina I.
4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2 para el tratamiento de enfermedades.
5. Medicamento que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 en más del 90 por ciento en peso con respecto a la cantidad total del compuesto de fórmula (I) contenido.
6. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2 para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
7. Compuesto de fórmula (I) en forma cristalina como solvato de di-dimetilsulfóxido
Figure imgf000044_0001
caracterizado porque el difractograma de rayos X del compuesto muestra valores máximos de pico del ángulo 2 theta a 12,0, 16,6, 17,8, 18,8, 20,3, 217.
8. Compuesto de fórmula (I) en forma cristalina como solvato de di-dimetilsulfóxido de acuerdo con la reivindicación 7
Figure imgf000044_0002
caracterizado porque el espectro IR del compuesto muestra valores máximo de bandas a 1720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 cm-1.
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