UA116623C2 - Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів - Google Patents
Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів Download PDFInfo
- Publication number
- UA116623C2 UA116623C2 UAA201406974A UAA201406974A UA116623C2 UA 116623 C2 UA116623 C2 UA 116623C2 UA A201406974 A UAA201406974 A UA A201406974A UA A201406974 A UAA201406974 A UA A201406974A UA 116623 C2 UA116623 C2 UA 116623C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- still
- shchi
- salts
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- LTYNYHHABUSSHS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical class FC1=CC=C2NN=CC2=N1 LTYNYHHABUSSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 208
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 94
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004316 dimethyl dicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010300 dimethyl dicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 2
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N carnosic acid Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 claims 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 claims 2
- LFEINUNSYODISY-UHFFFAOYSA-N (ent-5alpha,6beta)-15,16-Epoxy-3,13(16),14-clerodatrien-18,6-olide Natural products CC1CC(C23C)OC(=O)C3=CCCC2C1(C)CCC=1C=COC=1 LFEINUNSYODISY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)-2-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound C1=C(CC#N)C(OC)=CC(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 LWSOZPNJUFEDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 claims 1
- 244000025361 Ficus carica Species 0.000 claims 1
- 235000008730 Ficus carica Nutrition 0.000 claims 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 claims 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000153234 Hibiscus abelmoschus Species 0.000 claims 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 claims 1
- 101500025412 Mus musculus Processed cyclic AMP-responsive element-binding protein 3-like protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 claims 1
- 241000183024 Populus tremula Species 0.000 claims 1
- 241001655798 Taku Species 0.000 claims 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 claims 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 claims 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)F NBUKAOOFKZFCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWSZHMBICDPQH-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluoropropyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)C(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F OSWSZHMBICDPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIIDTTVOHTUJMS-UHFFFAOYSA-N O.[Na].OS(=O)(=O)CC(S)CS Chemical compound O.[Na].OS(=O)(=O)CC(S)CS XIIDTTVOHTUJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrazole-3-carboxylate Chemical compound N1=C(C(=O)OCC)C=C(N)N1CC1=CC=CC=C1F DVWGQBBJLJWPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SQMOOVFBFVTTGF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-phenylhydrazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(N)CC1=CC=CC=C1 SQMOOVFBFVTTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C#N DTNSDCJFTHMDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTANGTDQNPVIGE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-morpholin-4-ylprop-2-enal Chemical compound O=CC(F)=CN1CCOCC1 OTANGTDQNPVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Chemical class 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- OVXDLDSWRLLUJT-UHFFFAOYSA-N morpholine;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound C1COCC[NH2+]1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F OVXDLDSWRLLUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- UJJUJHTVDYXQON-UHFFFAOYSA-N nitro benzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJJUJHTVDYXQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- PZURVUQVDFSJJO-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=N[C]=N1 PZURVUQVDFSJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940127296 soluble guanylate cyclase stimulator Drugs 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Даний винахід стосується нового і ефективного способу одержання нових заміщених 5-фтор-1H-піразолопіридинів формули (VI) EMBED ISISServer , (VI) які є придатними як проміжні продукти для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань. Зокрема, 5-фтор-1H-піразолопіридини формули (VI) придатні для одержання сполуки формули (І) EMBED ISISServer , (I) яка придатна для одержання лікарських засобів, для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Description
ло
М
Во
М
Др
Е
М
М Х що Мн,
НАМ
2 М--в осо (в) н с з ; (І) яка придатна для одержання лікарських засобів, для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Даний винахід відноситься до нового й ефективного способу одержання нових заміщених 5- фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ)
Е ог
М й
Е - які служать як проміжні сполуки для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Зокрема 5-фтор-1Н-піразолопіридини формули (МІ) придатні для одержання сполуки формули (1) о г
М
Й
Е -
М
АХ
7 Мн; ном МН
Оу ро) оо (). яка служить для одержання лікарських засобів і для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики серцево-судинних захворювань.
Сполука формули (І) діє як стимулятор розчинної гуанілатциклази і може застосовуватися як засіб для профілактики і/або лікування серцево-судинних захворювань, наприклад, для лікування гіпертензії і серцевої недостатності, стабільної і нестабільної стенокардії, периферійних і серцевих судинних захворювань, аритмій, для лікування тромбоемболічних захворювань й ішемій, таких як інфаркт міокарда, інсульт, транзиторні й ішемічні напади, порушення периферійної перфузії, запобігання рестенозів, таких як після терапії тромбозу, крізьшкірна транслюмінальна ангіопластика (КТА), крізьшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика (КТКА), шунтування, і для лікування артеріосклерозу, астматичних захворювань і хвороб сечостатевої системи, наприклад, гіпертрофії передміхурової залози, еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції, остеопорозу, глаукоми, легеневої гіпертензії, гастропарезу, склеродермії й нетримання.
Сполука формули (І) може знаходитися у різних кристалічних формах і сольватах. Сполука формули (І) існує у п'яти поліморфах з точками плавлення 257 "С (поліморф |), 253"7С (поліморф І), 247 "С (поліморф ІІ), 246 С (поліморф ІМ), 234 "С (поліморф М), сольват диметилформамід/вода (вміст ДМФ 13.6 95, вміст води 0.9 95), сольват ди-диметилсульфоксид (стехіометричне значення: 26.895 ДМСО), сольват триоцтової кислоти (29.7 95 ацетат), моногідрат (4.1 95 вода) і дигідрат (7.8 95 вода). В рівні техніці, МО 2011/147809, сполука формули (І) в прикладі 1 описана як речовина.
Кристалічний поліморф сполуки формули (І) у поліморфі (І) відрізняється стабільністю і особливо тим, що він є стабільним навіть в процесі мікронізації і таким чином не відбувається перетворення і рекристалізація.
Ди-диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) має перевагу у більш кращій фільтраційній здатності, ніж речовина з рівня техніки. Крім того, спосіб одержання через ди- диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) приводить до дуже високої чистоти сполуки формули (1).
У заявках УМО 03/095451, УМО 2011/064156 і УУО 2011/064171 розкрито синтез піразолопіридинів, які є незаміщеними на піридиновому кільці. В цих описах біциклічна кільцева система створена реакцією фенілбензилгідразину з етиловим ефіром ціанобренцвиноградної кислоти. Цей спосіб синтезу є непридатним для утворення 5-фтор-1Н-піразолопіридинів.
У УМО 2009/018415 описаний синтез 5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридин-3-амін Е. Внаслідок селективного дехлорування нікотинової кислоти А з одержанням сполуки В, наступного перетворення на амід С, його відновлення до нітрилу і кінцевої циклізації з гідразин гідратом утворюється 5-фтор-1Н-піразоло|3,4-Б|Іпіридинове ядро. Наведена нижче схема 1 наочно показує синтез.
Схема 1: (в) (в) (в) р -0-ьк р -0-ж р
СІ М СІ М СІ М СІ
А в с
Н ії) Р мулом ім) ММ, - 70 - Е
М СІ
МН, р Е
Ї) РЯ(ОАсС)», РРз, МЕЇз, НСОН; її) 1) (СОСІ)», СНеСіг, кат. ДМФ, 2) МН: (9), діоксан, їїї) ТЕАА,
МЕЇз; їм) НеММНех Н2гО, п-ВиОнІ.
Недоліком цього способу є те, що виходячи з 5-фтор-1Н-піразоло|3,4-б|Іпіридину Е, необхідними є інші стадії, такі як реакція диазотування і перетворення на йодо-сполуку, після яких йде алкілування з похідним бензилу і наступна функціоналізація для введення ціаногрупи, для того щоб одержати цільові 5-фтор-1Н-піразолопіридини формули (МІ). Це наведено як приклад на схемі 2.
Е ДИ іч он ва НН Я ; в ші Я ле Б в Є з в Мою я Е ме, : ВО я, : «жк тр я Ії Се окреме. ЩЕ К; с ВО КО г
М ї с
Е 5 ТВ
Інший недолік полягає в тому, що диазотування здійснюють при безводних умовах і повинна буди виділена сіль діазонію, що вимагає підвищених заходів безпеки при перенесенні й промисловий масштаб і тим самим викликає високі виробничі витрати.
Іншим недоліком є те, що алкілування з похідним бензилу протікає неселективно і продукт після дорогої очистки і розділення ізомерів одержують тільки з низьким виходом.
Іншим недоліком є те, що при ціануванні необхідно поводитися з отруйним ціанідом міді, що вимагає додаткових заходів безпеки при виробництві та видаленні маткових розчинів і водних фаз, і внаслідок чого призводить до високих виробничих витрат.
Інший недолік полягає в тому, що одержання 5-фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ) відповідно до способу, описаного на схемі 1, потребує одержання і очистки семи проміжних продуктів і забезпечує тільки низький загальний вихід.
Задача даного винаходу полягає в тому, щоб надати ефективний спосіб з високим виходом одержання 5-фтор-1Н-піразолопіридинів формули (МІ)
У
М з
М
ШИ
Е як ключового структурної ланки для ефективного способу з високим виходом для одержання сполуки формули (І)
Е
М Її
СГ
М
Др
Е
М м - МН.
НМ
2 МН ше (в) н.е" з (І) і її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольватів М-оксидів і їх солей.
Ця задача відповідно до даного винаходу вирішується наступним чином. Схема З нижче, як приклад показує окремі стадії реакції.
Схема 3:
У нм З ще в' Е а) М М
Й х ц цо035-Ш235- | у
Ви шо Е - 9 (в) виш З сн, М сн, (93) (9113) ах)
Е
-У
М М У
"Х у; з М М
Б) Е - с) ув,
Мн, й о см (У (Уу
Е ре ла
М
М - - (-»» М Шк - 7 ХМ /Й 9) чи є) под що М
Е МН, Е -и
НМ - х НС ня чек (УП) (У)
Е г ре
М
М х М на ї ---ь А х у; о) Е пк у 9) - м
АЙ Е -0а -щ- (в)
МН пом ! ном на й ах) (93)
Іа): ПСІ, Мебозн, ЕН; Б) формамід, МаОМе/мМеон, ЕН; с) РОСІз, СНІСМ, сульфонат; а) 1. МмаОМе/мМеон, 2. МНАСІИЕЮН; е) ДМФ, МЕ, фенілазомалононітрил; Її) Ра/С, Нг, ДМФ; 9)
ІРОН, метилхлорформіат, МЕ.
Стадія а) вже відома для незаміщених піразолопіридинів за допомогою (М/О 03/004503 (Приклад ПІБ) ї УУО 03/095451 (Приклад 2А)):
З
НМ -О
Гл | в / . Ц н0- 0 ж ра мае р (6) 6) Ге) (в) М. (6) (а Нн У
Іаа): СЕз5ОзН, кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом З днів, хроматографія,
49,9 95 вихіді.
У порівнянні з рівнем техніки (М/О 03/004503, Приклад ШЬ ії УМО 03/095451, Приклад 2А), одержання ІМ відбувається з явно більш високим виходом.
Інша перевага полягає в тому, що замість роз'їдної трифтороцтової кислоти, як розчинник застосовують більш недорогий етанол.
Інша перевагою є те, що час реакції є значно коротшим, на противагу до рівня техніки.
Інша перевага полягає в тому, що одержання ІМ відбувається з високою селективністю і продукт утворюється з високою чистотою без суттєвого утворення побічних продуктів, і не потрібні трудомісткі процедури очищення.
Інша перевага полягає в тому, що ІМ одержують кристалізацією з високим виходом і чистотою.
Стадії а) - 4) вже відомі для незаміщених піразолопіридинів завдяки М/О 03/095451, УМО 2011/064156 і МО 2011/064171 і можуть застосовуватися аналогічним чином.
Зокрема, відповідно до винаходу спосіб одержання сполуки формули (МІ)
Е
М ! в
М
АК ИЙ
Е
СМ (МІ) охоплює циклізацію похідного 5-амінопіразолу (Па) х
М
Н.М УМ
Х
(Ф)
У о (Па) в якій т означає (С1-Са4)-алкіл, в присутності прийнятної кислоти з альдегідом (ІП) 2
ПИ в) (1) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М / ---М М---М ) ---М о , ,; або ; з одержанням складного ефіру формули (ІМа)
У
М
ОС
М
АК
Е с 1 т (ма) в якій Т! має зазначене вище значення, його наступна взаємодія з аміаком або формамідом до одержання аміду формули (М)
Е
М
ОС
М
АК
Е о МН, (М) і наступна дегідратація, щоб одержати нітрил (МІ).
Крім того, іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (МІ)
Е
М
Си
М
АК Й
Е для одержання сполук формули (І)
Е
М !
ОС
М
Др
Е
М п ше Мн, ном МН оку в) , не () а також її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольвати М-оксидів і солей.
Даний винахід окрім цього забезпечує застосування сполуки формули (І)
в Е
М. А Н 2 в р у о (І) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М / ---М М---М ; ---М о , ,; або ; для одержання сполуки формули (І) не г
М
Й
Е -
М
М ше Мн, пом МН
Ох (в; ,' нс () а також її М-оксидів, солей, сольватів, солей М-оксидів і сольвати М-оксидів і солей.
Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (МІ) для одержання сполук формули (І) як зазначено вище, причому сполуку формули (МІ) перетворюють на сполуку формули (МІЇ)
У
М
В
М
Др,
Е
МН
НМ х НОЇ (МІ), яка надалі взаємодіє в інертному розчиннику в присутності придатної основи зі сполукою формули (МПа)
Шк й
АМ
5 (МІПа) з одержанням сполуки формули (МІ)
ве
М
В
М
АКА
Е
М п - МН,
Н.М М 7;
З
(МІП), і потім останню відновлюють в інертному розчиннику в присутності придатного відновлювача з одержанням сполуки (ІХ)
Е
М !
ОС
М
АК
Е
М м - МН,
Н.М (о, потім остання вступає в реакцію в присутності придатної основи в присутності або за відсутності розчинника з метилхлорформіатом або з диметилдикарбонатом з одержанням сполуки формули (І)
Е
М !
В
М
Др
Е
М м - Мн,
НАМ
2 МН оку (в) , не () і при необхідності одержану сполуку формули (І) перетворюють за вибором з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами у її сольвати, солі і/або сольвати солей.
Взаємодію (МІ) -» (МІЇ) здійснюють способами, відомими спеціалісту в даній галузі техніки шляхом двостадійного процесу, спочатку з утворенням іміноефіру з метилатом натрію в метанолі при від 0 "С до 40 "С і потім нуклеофільного приєднання одного еквіваленту аміаку, аміаку або хлориду аміаку, в оцтовій кислоті або спирті, з утворенням амідину (МІ) при від 50 до 150 С.
Придатними спиртами для взаємодії (МІ) -з» (МІ) є спирти, такі як метанол, етанол, п- пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол.
Інертними розчинниками для стадії способу (МІ) ї- (МПа) -» (МІІЇ) є спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як диетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір диетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), сульфонат, М, М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), піридин, ацетонітрил або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників. Перевага надається ДМФ і сульфонату.
Придатними основами для стадії способу (МІ) ж (МПа) -» (МІ) є гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або трет-бутоксид калію, або органічні аміни, такі як триетиламін, диіїзопропілетиламін, піридин, 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) або 1,5-діазабіцикло|4.3,О|нон-о-ен (ОВМ). Перевага надається триетиламіну.
Реакцію (МІ) ж (МПа) -» (МІ) загалом здійснюють в температурному інтервалі від 420 "С до -150 С, переважно при від 80 С до 120 "С, при необхідності в мікрохвильовій печі.
Взаємодію можна здійснювати під стандартним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0.5 до 5 бар). Як правило, застосовують стандартний тиск.
Сполука формули (МШа) може бути одержана аналогічним чином, як представлено в літературних джерелах І. Е. Самаїегі, 9. Е. Тапкег, А. Вепаїси, у. Ат. Спет. 5ос., 1949, 71, 533.
Відновлення (МІ) -» (ІХ) здійснюють в присутності придатного каталізатора в інертному розчиннику в температурному інтервалі від 420 "С до 4100 "С під тиском водню (наприклад, від 1 до 100 бар). Перевага надається температурному інтервалу від 40 "С до 80 С і інтервалу тиску водню від 5 до 70 бар.
Інертні розчинники для відновлення (МІЇЇ) -» (ІХ) представляють собою, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як диетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір диетиленгліколю, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), М, М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), піридин, ацетонітрил або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників. Перевага надається ДМФ і піридину.
Придатними каталізаторами для взаємодії (МІ) -» (ІХ)У є, наприклад, паладій на активованому вугіллі, платина на вугіллі, гідроксид паладію або нікель Ренея.
Альтернативно відновлення (МІ) -» (ІХ) можна здійснювати з металом або сіллю металу, наприклад, заліза, цинку або хлориду олова(ІЇ)Й в придатній кислоті, наприклад, хлорид водню/соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота або оцтова кислота, в температурному інтервалі від 20 "С до 140 "с.
Інертними розчинниками для стадії способу (ІХ) -» (І) є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол, ізопропанол, п-бутанол або трет-бутанол, прості ефіри, такі як диетиловий ефір, диізопропіловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір диетиленгліколю, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлоретилен або хлорбензол, вуглеводні, такі як бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан або фракції нафти, або інші розчинники, такі як диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), М, М'-диметилпропіленсечовина (ДМПС), М-метилпіролідон (НМП), ацетонітрил, етилацетат або також вода. Рівним чином можливо застосовувати суміші зазначених вище розчинників. Перевага надається ізопропанолу й тетрагідрофурану, і сумішам ізопропанолу і тетрагідрофурану.
Придатними основами для стадії способу (ІХ) -» (І) є гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію, гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат 60 калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або калію трет-бутоксид, або органічні аміни, такі як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 1,8-діазабіцикло/5.4.Фундец-7-ен (0ВІ) або 1,5-діазабіцикло|(4.3,ФО|нон-5-ен (ОВМ). Перевага надається триєетиламіну.
Реакцію (ІХ) -» (І) загалом здійснюють в температурному інтервалі від -10 С до 70 с, переважно при від 0 "С до 50 "С. Взаємодію можна здійснювати під стандартним, підвищеним або зниженим тиском (наприклад, від 0.5 до 5 бар). Як правило, застосовують стандартний тиск.
Сполуки формули (Іа) відомі з літературних джерел і можуть бути одержані аналогічно до прикладу 20А у УМО 00/06569.
Сполуки формули (ІІ) відомі з літературних джерел Н. Уатапака, 5. Хатабзнйа і Т. І5піпага,
Зупієй 353-354 (1993). Розкритий там синтез наведений на схемі 4.
Схема 4: о, Я Е о, у й
З. сі І) ок анало иноше:
МО, БЕ МО,
Кк С) І
Е (в) Е ю що Вп Її --ь- аа не Ге) Й -- --ш дю МК в М: б в
МО, (ХМЬ) М М т | п) М Н
І | Е (6) о о (ШЬ) (Ша)
ЇЮ З екв. диметилбензиламіну, 130 - 140 С; І) 10 екв. СНЗзі, кип'ятіння зі зворотним холодильником, іт) 1М Маон, 20 "С; п) ДМСО-Н2О (1:11), морфолін, 40 "С, ЗП).
Недоліком цього способу є те, що при одержанні (ХМІБ), відповідно до Н. Матапака, М.
Кимабага, М. ОКидо, К. РиКипізні апа М. Мотига, Мірроп Кадаки Каївні (10) 1988-1994 (1985), досягають тільки виходу у 66 95 і, в цьому способі одержують дуже великі кількості (2,79 кг на кг (ХМІБ)) побічних продуктів (диметилдибензил нітробензолсульфонат), які необхідно виділяти і видаляти.
Інший недолік полягає в тому, що, відповідно до Н. Хатапака, Н. Сапбрауазпї, М. Киугабага,
К. РиКипізпі апа М. Мотига, Мірроп КадаКи Каївєпі (7) 1036-1043 (1988), виходячи з (ХМІБ), алкілування потребує 10 еквівалентів канцерогенного алкілу вального агенту метилйодид.
Інший недолік полягає в тому, що, відповідно до Н. Хатапака, 5. Матазнйа апа Т. Іспіпага,
Зупієй 353-354 (1993), при реакції О з морфоліном утворюється не тільки цільовий продукт (ПІБ), а також 1195 побічного продукту (Ша), що потребує складного очищення, в результаті призводить до того, що загальний синтез для одержання (ПІБ) дає тільки низький загальний вихід і викликає високі витрати виробництва.
Однак описаний там синтез є непридатним для одержання альдегідів формули (ІІІ) у промисловому масштабі, і внаслідок цього був розроблений новий і ефективний синтез, який наведений як приклад на схемі 5.
Схема 5:
о. р о, ро, е ) о, я Й
Р В див и о Р 2-8 й ЕЕ Е Е й Е в (0,9) (ХУ (ХП)
Е Е
І. о. ЕЕ о. вв сн.ЗО; (ХХ) ОХ)
Е ак й о й г) Як; й Е 8) С м - Н ес сно (о) (ХУ) (Ша) (о) без розчинника; р) дихлорметан або без розчинника, морфолін; 4) без розчинника, метиловий ефіру метансульфонової кислоти; г) Маон, вода; 5) морфолін/триетиламін.
Сполука формули (ХІЇ!І) є відомою відповідно до літературного джерела Магком»кКії, І. М.;
Коїезпік, М. Р.; зпептоїомісн, Ми. сх 2питаї! ОрзНенві Кпітії (1980), 50(4), 826-829. Розкритий там синтез наведений на схемі 6.
Схема 6: о, о) Е о Е
ЗМ о я й З -- пуд
ЕЕ ї ме 00 ЕЕ (ХП)
Тим не менше, описаний там синтез серед іншого з причини низького виходу є непридатним для одержання альдегідів формули (ІІЇ) у промисловому масштабі.
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (ІІ) 1 в Е
М. Н 2 в р у о (І) в якій КЕ! і КЕ? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані
М / ---М М---М ; ---М о ; ; або ; причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-і1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (ХіІЇ) піддають взаємодії зі сполукою формули (ХПа) 1 й в? АН (ХПа) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення з одержанням сполуки формули (ХШа)
Е вх. їх Е 2 КЕ
А (ХІШа) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (Хіма)
Е
ВУ, й; ша
В'Є Є сНнОЗО (Хіма) в якій В" і К? мають зазначені вище значення і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХмМа)
Е в, су
В' Є сНн.ЗоОХ (Хма) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення і наприкінці при основних умовах перетворюють з одержанням сполуки формули (1).
Іншим переважним об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (Ша) 97 Е
УА і) (Ша) причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (ХІЇ) піддають взаємодії з морфоліном з одержанням сполуки формули (ХІЇ!)
Е аа. о. в (ХП) і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХІМ)
Е
І. г Е
Блю і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХМ)
Е й
Як; й: Е о. в
СсНнІ5ЗО. (ХУ) і наприкінці піддають взаємодії з додаванням морфоліну, щоб одержати сполуку формули (ПВ).
Новий синтез має перевагу у порівнянні з рівнем техніки в тому, що проміжна сполука (ХІЇ), а також невідомі до цього часу проміжні сполуки (ХІМ) і (ХМ) не повинні виділятися, що суттєво знижує промислову складність синтезу.
Виходи одержаних альдегідів формули (Ії) з новим способом синтезу є значно вищими, ніж в рівні техніки. "Основні умови" в контексті винаходу для стадій способу від (ХіМа) до (ХМа) означає, що кислота, утворена в реакції захоплюється допоміжними основами, наприклад, гідроксидом натрію, гідроксидом калію, карбонатом калію, карбонатом натрію, або триетиламіном, щоб утворити відповідні солі.
На відміну від рівня техніки одержання (Хі!) відбувається зі значно більшим виходом.
Перевагою є те, що для одержання (ХІіЇ) не потрібний розчинник, і що проміжну сполуку ХІЇ застосовують без іншої очистки в наступній стадії, щоб одержати (ХІП).
Інша перевага цього способу полягає в тому, що при одержанні (ХІІІ) не утворюються суттєві відходи. Також переважним є те, що трифторметансульфонова кислота і морфолін можуть бути знову відновлені з трифторметансульфонату морфолінію.
На відміну від рівня техніки, одержання (ХІМ) потребує тільки одного еквіваленту алкілувального агента. Реакцію здійснюють без розчинника і вона протікає практично кількісно, внаслідок чого досягається високий просторово-часовий вихід.
Інша перевага цього способу полягає в тому, що продукт (ХІМ) не виділяють, (ХІМ) розчиняють у воді і цей розчин піддають взаємодії з розчином гідроксиду, щоб одержати (ХМ).
Інша перевага цього способу полягає в тому, що продукт (ХМ) також не виділяють; шляхом взаємодії водного розчину з морфоліном одержують (Ша) як єдиний продукт з високим виходом.
Інша перевага цього способу полягає в тому, що (Ша) одержують кристалізацією з високим загальним виходом і чистотою.
Циклізацію похідного 5-амінопіразолу сполуки (Па) з альдегідом сполуки (ІІІ) з одержанням сполуки формули (ІМ) здійснюють в інертному розчиннику, при необхідності в присутності кислоті і при необхідності солі лужного металу, в температурному інтервалі від Ж-10 С до -200 С, переважно при від 20 "С до ї100 "С, під стандартним тиском, протягом, наприклад, від 2 до 50 годин, переважно протягом від 2 до 20 годин.
Кислотами є, наприклад, соляна кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота. Перевага надається метансульфоновій кислоті й соляній кислоті.
Солі лужних металів являють собою хлорид натрію або хлорид літію. Переважною сіллю лужного металу є хлорид літію.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізо- пропанол, п-бутанол, прості ефіри, такі як диетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір диетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти або інші розчинники, ацетонітрил або М,
М-диметилформамід, або суміші розчинників. Перевага надається етанол, диметиловий ефір диетиленгліколю або діоксан.
Переважне утворення аміду (Ма) -з (М) здійснюють шляхом взаємодії в інертному розчиннику з формамідом в присутності основи в температурному інтервалі від ОС до їж 150 "С, переважно від 20 С до Жї130 "С, під стандартним тиском або підвищеним тиском, протягом від 2 до 24 годин.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізо- пропанол. Перевага надається етанолу.
Придатними основами для переважної стадії способу (ІМа) - (М) є карбонати лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію або гідрокарбонат калію, алкоксиди лужних металів, такі як метилат натрію або метилат калію, етилат натрію або етилат калію або калію трет-бутоксид, або органічні аміни, такі як триетиламін, диізопропілетиламін, піридин, 1,8- діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ) або 1,5-діазабіцикло|4.3,О|нон-о-ен (ОВМ). Перевага надається метилату натрію і етилату натрію.
Утворення аміду (Ма) - (М) альтернативно здійснюють шляхом взаємодії з аміаком в температурному інтервалі від 0 "С до ж 50 "С, переважно від 420 "С до «30 "С, під стандартним тиском або підвищеним тиском, протягом від 24 до 72 годин.
Інертними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, п-пропанол або ізо- пропанол. Перевага надається застосуванню розчину аміаку в метанолі в концентрації від 5М до 7М.
Дегідратацію аміду (М) до одержання нітрилу (МІ) здійснюють в інертному розчиннику, при необхідності в присутності придатної основи, з придатним зневоднювальним агентом, наприклад, хлорангідрид фосфорної кислоти, трифтороцтовий ангідрид, оцтовий ангідрид або ангідрид трифторметансульфонової кислоти, в температурному інтервалі від 0 "С до 150 С, переважно при від 450 "С до 4110 "С, протягом від 1 до 12 годин. бо Перевага надається хлорангідриду фосфорної кислоти.
Інертними розчинниками є прості ефіри, такі як диетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ), глікольдиметиловий ефір або диметиловий ефір диетиленгліколю, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або фракції нафти або інші розчинники, піридин, сульфонат, ацетонітрил або М, М-диметилформамід, або суміші розчинників. Перевага надається сульфонату й ацетонітрилу.
Придатними основами є, наприклад, органічні аміни, такі як триєтиламін, диізопропілетиламін, піридин, 1,68-діазабіциклої|5.4.Ф)ундец-7-ен (0вІО) або 1,5- діазабіцикло|4.3,О|нон-5-ен (ОВМ). Перевага надається піридину.
Сполуки, описані в контексті способу відповідно до винаходу також можуть знаходитися у вигляді їх солей, сольватів або сольватів солей.
Сполуки, описані в контексті способу відповідно до винаходу, залежно від структури, також можуть знаходитися у вигляді їх таутомерів.
Переважними солями в контексті винаходу є фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу включають кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти.
Фізіологічно прийнятні солі сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу також включають солі звичайних основ, такі як наприклад і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, що походять від амонію або органічні аміни, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як наприклад і переважно етиламін, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, моноетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, М-метилморфолін, дигідроабіетиламін, аргінін, лізин, етилендиамін і метилпіперидин.
В контексті винаходу сольвати відносяться до тих форм сполук, застосованих і одержаних в способі відповідно до винаходу які, у твердому або рідкому стані, внаслідок координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких відбувається координація з водою. В контексті даного винаходу, замісники, якщо не зазначене інше, мають наступне значення:
Алкіл в контексті винаходу є лінійним або розгалуженим алкідним радикалом з від 1 до 4 атомами вуглецю. Переважні приклади включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил і трет-бутил.
Даний винахід додано описаний нижче за допомогою необмежувальних переважних прикладів і порівняльних прикладів. Якщо не зазначено інше, всі зазначені кількості відносяться до вагових процентів.
Об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (МІ)
Е ог
М
Й
Е - см (М), який відрізняється тим, що сполуку формули (М)
не г
М
Й
Е -
МН, о (М) одержують шляхом взаємодії складного ефіру формули (ІМа)
Е ог
М
Й
Е - о й т (ма) в якій т означає (С1-Са)-алкіл з формамідом.
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб, як описано вище, який відрізняється тим, що складний ефір формули (ІМа) одержують циклізацією похідного 5-амінопіразолу (Па)
З
М
Н.М УМ
Х
(Ф) чт о (Па) в якій т означає (С1-Са)-алкіл в присутності кислоти і солі лужного металу з альдегідом формули (І)
Е в ер ха» в о (11) в якій К' і К2 незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані щ-к / х / Х
М ---М М-0--М - о
М / або Кк /
Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб, як описано вище, який відрізняється тим, що альдегід, застосований в реакції циклізації являє собою сполуку формули (Ша)
Е (о ери о (Ша).
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання альдегідів формули (ІП)
Е в ер х-2
В в) (11) в якій К' і К2 незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані щ-к / х / х
М ---М М-00--М -М о є М / або М / який відрізняється тим, що ангідрид трифторметансульфонової кислоти піддають взаємодії 3 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом без розчинника і одержаний 2,2,3,3-тетрафторпропіл трифторметансульфонат піддають взаємодії зі сполукою формули (Ха) 1
Я в? АН (ХПа) в якій КЕ" і КЕ? мають зазначені вище значення, з одержанням сполуки формули (ХПШа)
Е вх. їх Е 2 КЕ
А (ХІШа) в якій ЕК" і К? мають зазначені вище значення і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (Хіма)
Е
2
ВА, ти дя
В'Є Е сн.ЗО (Хіма) в якій В" і К? мають зазначені вище значення і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХмМа)
Е
2 в, ки
В є
СсНнІЗоу (Хма) в якій В! і 22 мають зазначені вище значення і наприкінці при основних умовах перетворюють з одержанням сполуки формули (1).
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполук формули (Ша) 97 Е ван
О (Ша), причому ангідрид трифторметансульфонової кислоти формули (Х) піддають взаємодії з 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолом формули (ХІ) без розчинника і одержаний 2,2,3,3- тетрафторпропіл трифторметансульфонат формули (ХІЇ) піддають взаємодії з морфоліном з одержанням сполуки формули (ХІЇ!)
Е ик вл (ХП) і з метиловим ефіром метансульфонової кислоти з одержанням сполуки формули (ХІМ)
Е дя
Блю сНн.БЗо (ХІМ) і з гідроксидом натрію з одержанням сполуки формули (ХМ)
Е іти о. в й СНО (ху) і наприкінці піддають взаємодії з додаванням морфоліну, щоб одержати сполуку формули (Ша).
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І)
Е
М ( г
М
АК
Е
М мох - МН,
НОМ
2 МН
Ох (в) не
З (), який відрізняється тим, що застосовують сполуки формули (МІ)
Е
М ! г
М
Й
Е - які відрізняються тим, що їх одержують зазначеним вище способом, і у разі необхідності одержані сполуки формули (І) при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуки формули (МІ)
ве
М
СГ
М
АК
Е які відрізняються тим, що їх одержують зазначеним вище способом і у разі необхідності одержані сполуки формули (І) при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуки формули (МІ)
Е
М !
В
М
АК ИЙ
Е які відрізняються тим, що їх одержують зазначеним вище способом і у разі необхідності одержані сполуки формули (І) при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуку формули (МІ), яку одержують зазначеним вище способом шляхом перетворення сполуки формули (МІ) на сполуку формули (МІЇ)
Е
М ! г
М
Др
Е
МН
Н.М х НОЇ (МІ), після чого остання вступає в реакцію в інертному розчиннику в присутності придатної основи зі сполукою формули (МІШа)
Ше
А
МУ
(МІПа) з одержанням сполуки формули (МІ)
ве
М
В
М
АК
Е
М т - Мн,
Н.М Й 7
М
(МІП), і потім останню відновлюють в інертному розчиннику в присутності придатного відновлювача з одержанням сполуки (ІХ)
Е
М !
ОС
М й
Е ра
М
М 7 Х ше Мн,
Н.М
Ме, і після цього остання вступає в реакцію з метилхлорформіатом або з диметилдикарбонатом в присутності придатної основи з або без розчинника з одержанням сполуки формули (І), і при необхідності одержані сполуки формули (І) з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють на їх сольвати, солі і/або сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в кристалічній формі поліморфу І
Е
М !
В
М
Ки
Е
М
Ох - МН,
НМ
2 МН оку (6) не
З (),
який відрізняється тим, що рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 5.9, 6.9, 22.7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище, який відрізняється тим, що рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 5.9, 6.9, 16.2, 16.5, 24.1, 22.7, 24.7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в кристалічній формі поліморфу
Е го
М й
Е -
М м ше МН,
Н.М МН оку /Ч не () який відрізняється тим, що ІЧ спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 707, 1633, 1475 см.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище, який відрізняється тим, що ІЧ спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 707, 1633, 1566, 1475, 1255, 1223 см".
Крім того об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) в кристалічній формі поліморфу І, який відрізняється тим, що сполуку формули (І), що знаходиться в одному або декількох поліморфах або як сольват в інертному розчиннику, перемішують при температурі у 760-120 7С і сполуку формули (І) виділяють в кристалічному поліморфі І.
Переважними розчинниками для способу одержання сполуки формули (І) в кристалічній формі поліморфу І є суміш етилацетату/етанол/вода, ізопропанол, суміш ізопропанолу/вода, метанол, суміш метанолу/вода, ацетонітрил, ацетон, тетрагідрофуран і метил-трет-бутиовий 20 ефір.
Переважний температурний інтервал для способу одержання сполуки формули (І) в кристалічній формі поліморфу І знаходиться від 20 "С до 90 70.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) в поліморфі (І) як описано вище для лікування захворювань.
Крім того, об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, що містить сполуку формули (І) в поліморфі (І) як описано вище і більше ніяких часток будь-якої іншої форми сполуки формули (І) в поліморфі (І) як описано вище. Крім того, об'єктом даного винаходу є лікарський засіб, що містить сполуку формули (І) в поліморфі (І) як описано вище у більш ніж 90 мас. 95 в перерахунку на загальну кількість сполуки формули (І), що знаходиться в поліморфі (І) як описано вище.
Крім того, об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (І) в поліморфі (І) як описано вище для виготовлення лікарського засобу для лікування серцево-судинних захворювань.
Крім того, даний винахід забезпечує спосіб лікування серцево-судинних захворювань шляхом введення ефективної кількості сполуки формули (І) в поліморфі (І) як описано вище.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват не
М ді; ї
Е ди-ї Ме" "Ме
М п - МН,
НОМ (в); 2 о МН І!
З у Ме" "Ме (в) ,7 не () яка відрізняється тим, що рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 1 8.8, 20.3, 21.7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват, яка відрізняється тим, що рентгенівська дифрактограма сполуки показує максимуми піків кута 2 тета при 1 2.0, 16.6, 17.8, 18.8, 20.3, 21.7.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват не
М М о
М 5
Е д-і Ме" "Ме
М м ше Мн, що МН Ці
З у Ме" "Ме 6) ' не () яка відрізняється тим, що ІЧ спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 720, 1628, 1481 см.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (І) як ди-диметилсульфоксид сольват, яка відрізняється тим, що ІЧ спектр сполуки показує максимуми смуги при 1 720, 1628, 1481, 1234, 1041, 1017 см".
Крім того об'єктом даного винаходу є спосіб одержання сполуки формули (І) як ди- диметилсульфоксид сольвату в кристалічній формі, яка відрізняється тим, що сполуку формули (Ії, що знаходиться в одному або декількох поліморфах або як сольват в диметилсульфоксиді або суміші диметилсульфоксиду й інертному розчиннику, наприклад, етилацетаті, перемішують при температурі у 20-120 7С і виділяють ди-диметилсульфоксид сольват. Перевага надається температурному інтервалу від 20 до 90 "С.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (ХІМ)
Е
І, г Е
Блю
СНО (Ху) і її солі, сольвати і сольвати солей.
Крім того, об'єктом даного винаходу є сполука формули (ХМ)
Е г и
А
СНоБО (ху) і її солі, сольвати і сольвати солей.
А. Приклади
Скорочення:
Ас ацетил
ХІ хімічна іонізація (в МС)
ПХІ пряма хімічна іонізація (в МС) дМФ диметилформамід пиде:в) диметилсульфоксид екв. еквівалент(и)
ЕРІ електророзпилювальна іонізація (в МС)
КЕ етил
ГХ/МС газова хроматографія у поєднанні з мас-спектрометрією нас. насичений год. година (и)
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія високого тиску вв високий вакуум конц. концентрований
РХ/МС рідинна хроматографія у поєднанні з мас-спектрометрією
Ме метил
ХВ. хвилинаси)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу рац рацемічний / рацемат
Ве фактор утримування (у тонкошаровій хроматографії на силікагелі)
КТ кімнатна температура
Ві час утримування (у ВЕРХ) віщо) надкритична флюїдна хроматографія тгФ тетрагідрофуран
УФ ультрафіолетова спектрометрія об./о6. відношення об'єму до об'єму (розчину)
Всі дані рентгенівської дифрактометрії були одержані з наступними параметрами виявлення:
Дифрактометрична система РАМаїмісаІ ХРЕВТ-РВО
Вісь скану Сопіо
Анодний матеріал Си
К-альва! ІА) 1.54060
К-альфаг |А| 1.54443
Відношення К-А2 / К-АТ 0.500000
Режим скану: трансмісія
Тип скану: 2тета:омега 2тета фігура: хз 0.27
Всі дані інфрачервоної спектроскопії одержували з наступними параметрами знімання:
Спектрометр: РегКкіп ЕІтег зресігит Опе з алмазною одиницею ППВ (АТЕК)
Параметр: 32 скани
Розділення: 2 см"!
Приклад 1 2,2,3,3- Тетрафторпропіл трифторметансульфонат
Е
Е ра р: ок й й Е Е БЕ
Спосіб А: 252.5 г (0.895 моль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти нагрівали до 40 "С і, при цій температурі, при охолодженні додавали 130.0 г (0.984 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолу.
Після закінчення додавання реакційну суміш нагрівали до 7077-75 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш охолоджували до 20 "С і реакційний розчин застосовували без подальшого очищення в реакції для прикладу 2.
Спосіб В: 50.0 г (0.379 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанолу охолоджували до 0"С і при 07 - 4" додавали по краплях 106.8 г (0.379 моль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти. Після цього реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., нагрівали до 707-750 і перемішували протягом 2 год. Суміш охолоджували до 20 "С і реакційний розчин дистилювали при 1 167 - 118 "С. Одержували 85.1 г (85.1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б - 4.69 (ї, 9У-11.86 Гц, 2 Н) 5.54-6.23 (т, 1 Н) част. на млн.
Приклад 2 4-(2,2,3,3- Тетрафторпропіл)уморфолін
Е
ЧИ,
Спосіб А: 311.9 г (3.58 моль) морфоліну розчиняли в 290 мл дихлорметану і охолоджували до -15 С.
При -157 - 0 "С, при охолодженні додавали по краплях 371.4 г (макс. 0.895 моль) реакційного розчину з прикладу 1 і потім суміш перемішували при 0" - 5 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 4,5 год. Після охолодження до 20 "С додавали 320 мл води, і фази розділяли. Органічну фазу промивали три рази за допомогою 190 мл кожного разу води і концентрували на ротаційному випарному апараті при 30 "С/30 мбар. Осад (160.7 д) дистилювали аї 67" - 68 "С/18 мбар. Одержували 151.7 г (84.3 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
І"Н ЯМР (400 МГц, СОС»): 6 - 2.53-2.70 (т, 4 Н) 2.89 (Н, У-14.03, 1.74 Гц, 2 Н) 3.61-3.78 (т, 4
Н) 5.83-6.22 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 158.5 г (1.82 моль) морфоліну охолоджували до 5 "С. При 5" - 10 "С, 189.5 г (макс. 0.455 моль) реакційного розчину з прикладу 1 додавали по краплях при охолодженні і потім суміш перемішували при 57 - 10 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 1 год. Після охолодження до 20 "С, 160 мл води і 160 мл толуолу додавали і фази розділяли. Органічну фазу промивали з 160 мл води і концентрували на ротаційному випарному апараті при 50 "С/50 мбар. Осад (81.0 г) дистилювали при 67" - 68 "С/18 мбар. Одержували 77.0 г (84.1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад З 4-Метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропіл)уморфолін-4-ію метансульфонат
Е й шк; Е о. Е БЕ сн.5оу
Спосіб А: 143.7 г (1.31 моль) метилового ефіру метансульфонової кислоти нагрівали до 135 "С і, при цій температурі, 250.0 г (1.243 моль) сполуки з прикладу 2 додавали по краплях. Після цього, суміш перемішували при 100 "С протягом 22 год. Реакційну суміш охолоджували до 85 С і додавали 375 мл ізопропанолу. Після охолодження до 0" - 5 "С, суміш перемішували протягом додаткових 30 хв. і продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування. Продукт промивали три рази з кожного разу 125 мл ізопропанолу і висушували у вакуумній сушильній шафі при 45 "С під слабким потоком азоту. Одержували 336.8 г (87.1 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 2.81 (5, З Н) 3.55 (5, З Н) 3.68-3.93 (т, 4 Н) 4.01-4,24 (т, 4 Н) 4.33-4,51 (т, 2 Н) 6.13-6.48 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 20.0 г (181.3 ммоль) метилового ефіру метансульфонової кислоти нагрівали до 135 "С і, при цій температурі, додавали по краплях 35.1 г (172.7 ммоль) сполуки з прикладу 2. Суміш перемішували при 1 35 "С протягом З год. і потім додавали 40 мл води. Після охолодження до 50 "С, водний розчин зазначеної у заголовку сполуки застосовували в наступній стадії (див
Приклад 4).
Приклад 4 4-Метил-4-(2,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ілІіморфолін-4-ію метансульфонат
Е гм и сн. 16.9 г (189.9 ммоль) 45 95 розчину гідроксиду натрію додавали у водний розчин сполуки з прикладу 3, Спосіб В (макс. 172.7 ммоль) при 507 - 55"С, і суміш перемішували при 507 протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С і солі, що випали в осад відфільтровували відсмоктуванням і промивали за допомогою 5 мл води. Водяний розчин продукту (102.1 г; макс. 172.7 ммоль) застосовували в наступній стадії (див. Приклад 5).
Для аналітичних цілей зразок концентрували і висушували.
ІН ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 2.81 (5, З Н) 3.59 (5, З Н) 3.76-3.85 (т, 2 Н) 3.97-4.09 (т, 4 Н) 4.12-4,20 (т, 2 Н) 6.39-6.69 (т, 1 Н) 6.74-6.83 (т, 1 Н) част. на млн.
Приклад 5 2-Фтор-3-(морфолін-4-іл)акрилальдегід 9775 Е и о)
Спосіб А:
Водний розчин сполуки з прикладу 4 (макс. 251.5 ммоль) нагрівали до 75 "С. Після цього додавали по краплях 43.8 г (503 ммоль) морфоліну і 76.3 г (755 ммоль) триетиламіну. Суміш перемішували при 75"С протягом 2 год. і охолоджували до 23"С, і додавали 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну. Фази розділяли, водну фазу промивали сумішшю з 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну, і об'єднані органічні фази відфільтровували, промивали за допомогою 250 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували на ротаційному випарному апараті при 40"С. 50 мл толуолу додавали і суміш знову концентрували.
Одержували 34,2 г (81.9 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб В:
Суміш з 43.8 г (503 ммоль) морфоліну і 76.3 г (755 ммоль) триетиламіну нагрівали до 75 "С |і водний розчин сполуки з прикладу 4 (макс. 251.5 ммоль) додавали по краплях протягом 25 хв.
Після цього, суміш перемішували при 75 "С протягом 2 год. і охолоджували до 23 "С, і 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну додавали. Суміш відфільтровували, фази розділяли, водну фазу промивали сумішшю з 290 мл дихлорметану і 100 мл триетиламіну, і об'єднані органічні фази промивали 250 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували на ротаційному випарному апараті при 40 С. Додавали 50 мл толуолу і суміш знову концентрували.
Одержували 35.3 г (83,4 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (500 МГц, СОСІв): б - 3.51-3.60 (т, 4 Н) 3.72-3.83 (т, 4 Н) 6.16 (а, 9-27.1 Гц, 1 Н) 8.59 (й, 9-18.9 Гц, 1 Н) част. на млн.
Спосіб С:
Суміш з 30.2 г (345.3 ммоль) морфоліну і 52.5 г (518.0 ммоль) триетиламіну нагрівали до 75760 і водний розчин сполуки з прикладу 4, Спосіб В (макс. 172.7 ммоль) додавали по краплях при 757" - 80"С. Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 2 год., охолоджували до 23"С і промивали за допомогою 100 мл дихлорметану. Водну фазу промивали два рази сумішшю 100 мл дихлорметану і 15 мл триєтиламіну, і об'єднані органічні фази промивали за допомогою 85 мл нас. водного розчину карбонату калію і концентрували під зниженим тиском при 457 - 500. 120 мл толуолу і 60 мл толуолу відганяли. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, і продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 19.2 г (68.3 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 6
Етил 5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолоїЇ3,4-б|Іпіридин-3З-карбоксилат
У
М М
І
Е б ()
М сн,
Спосіб А: 22.3 г (84.8 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3-карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в УМО 00/06569) спочатку поміщали в 59.5 мл етанолу, і 11.0 мл (169.6 ммоль) метансульфонової кислоти, 9.0 г (212.1 ммоль) хлориду літію і 15.0 г (84.8 ммоль) сполуки з прикладу 5 додавали при КТ. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 4,5 год. Після охолодження до кімнатної температури, продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, промивали два рази за допомогою 4,5 мл етанолу і перемішували за допомогою 325 мл води протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 11.5 мл води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 21.8 г (81.0 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз): т/2-318 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.37 (І, ЗН), 4.40 (д, 2Н), 5.86 (5, 2Н), 7.15-7.27 (т, ЗН), 7.36- 7.А1 (т, 1Н), 8.25 (й, 1Н), 8.78 (5 Бг., 1Н) част. на млн.
Спосіб В: 27.0 г (635.2 ммоль) хлориду літію і 42.2 г (254.1 ммоль) сполуки з прикладу 5 спочатку поміщали в 75 мл етанолу і нагрівали до температури кип'ятіння зі зворотним холодильником.
При цій температурі, розчин з 66.9 г (254.1 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3- карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в УМО 00/06569) і 33,0 мл (508.2 ммоль) метансульфонової кислоти в 180 мл етанолу додавали протягом 10 хв. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім додавали 120 мл ізопропанолу, суміш охолоджували до 62"С, 0.6 г зазначеної у заголовку сполуки застосовували для зародка і суміш охолоджували до 5"С протягом 4 год. Продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, перемішували з 120 мл ізопропанолу, відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 180 мл води, перемішували з 300 мл води протягом 0.5 год., відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 300 мл води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 65.1 г (80.7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб С: 5.42 г (20.6 ммоль) етил 5-аміно-1-(2-фторбензил)-1Н-піразол-3-карбоксилату (одержання описано для прикладу 20А в МО 00/06569) спочатку поміщали в 20 мл етанолу, і вводили 1.5 г (41.1 ммоль) хлориду водню. Цей розчин додавали у 3,42 г (20.6 ммоль) сполуки з прикладу 5 в мл етанолу при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 10 хв. Суміш перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім 10 мл ізопропанолу додавали і суміш охолоджували до 5 "С. Продукт відфільтровували за допомогою відсмоктування, промивали з 10 мл ізопропанолу і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4.84 г (74,2 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 7
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксамід
Е
М М
ШИ,
Е
МН о 2 мл етанолу, 14.9 мл (441.2 ммоль) формаміду і 3.6 г (66.2 ммоль) метилату натрію розчину в метанолі (30 95) додавали до 7.0 г (22,1 ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 6. 10 Реакційну суміш нагрівали до 957 - 100"С і низькокиплячу сполуку відганяли. Суміш перемішували при 1 25 "С протягом 1.5 год., додавали 30 мл води, і суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год. Тверді речовини, що випали в осад відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8.5 мл кожного разу води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 45 "С під слабким потоком азоту. Одержували 6.2 г (97.5 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз): т/2-289 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 - 5.87 (5, 2Н), 7.12-7.26 (т, ЗН), 7.34-7.40 (т, 1Н), 7.60 (5 Бг., 1Н), 7.87 (5 Ьг., 1Н), 8.28 (да, 1Н), 8.72 (да, 1Н) част. на млн.
Приклад 8
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбонітрил
Не
М М
А м
Е
М
М
17.3 г (60.0 ммоль) сполуки, одержаної в прикладі 7 нагрівали до 1037 - 107 "С в 40.5 мл сульфонату і 5.4 мл ацетонітрилу. Після цього, 6.9 г (45.0 ммоль) хлорангідриду фосфорної кислоти повільно додавали по краплях при перемішуванні, крапельну воронку промивали з 2.8 мл ацетонітрилу, потім суміш перемішували при 107 "С протягом 1.5 год. до повного перетворення (ВЕРХ). Після цього, суміш охолоджували до кімнатної температури, і 2.8 мл сульфонат/ацетонітрилу (5:1 об'ємн./об'ємн.) і потім додавали по краплях 17.8 мл води. Суміш перемішували протягом 0.5 год., розчин 9.4 г водного аміаку (28 95) в 22.7 мл води додавали по краплях і суміш перемішували протягом додаткових 2 год. Тверді речовини, що випали в осад відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 20.5 мл кожного разу води і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 14.7 г (91.9 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз): т/2-271 (МН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв): б - 5.87 (5, 2Н), 7.17-7.42 (т, 4Н), 8.52 (ад, 1Н), 8.87 (да, 1Н) част. на млн.
Приклад 9
Б-Фтор-1-(2-фторбензил)-1 Н-піразолоЇ3,4-б|Іпіридин-3-карбоксимідаміду гідрохлорид не ог
М й
Е Ж
МН, х НОЇ
НМ
406.0 г (1.50 моль) сполуки з прикладу 8 суспендували в 2.08 л етанолу. Після цього 54.1 г (0.30 моль) додавали метилату натрію в метанолі (30 95) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали 88.4 г (1.65 моль) хлориду амонію, і суміш нагрівали до 65 С і перемішували при 65 "С протягом 3.5 год. Розчинники відганяли і осад перемішували з 1.6 л етилацетату протягом ночі. Тверді речовини, що випали в осад відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 140 мл кожного разу етилацетату і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 441.4 г (90.7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоЗз): т/2-:288 (МН):
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б - 5.90 (5, 2Н), 7.15-7.20 (т, 1Н), 7.22-7.28 (т, 1Н), 7.29-7.35 (т, 1Н), 7.36-7.43 (т, 1Н), 8.48 (аа, 1Н), 8.86 (аа, 1Н), 9.35 (бБг. 5, ЗН) част. на млн.
Приклад 10
КЕ)-фенілдіазеніл|малононітрил
СМ мо рі
М
Спосіб А: 262 г конц. соляної кислоти (2.59 моль) і 117.5 мл води додавали по краплях при 0" - 5 "С до 1525 мл води і 117.5 г (1.26 моль) аніліну. Після цього, розчин з 87.1 г (1.26 моль) нітриту натрію в 222.5 мл води додавали по краплях протягом 1 год. і промивали за допомогою 60 мл води, і суміш перемішували при 0" - 57С протягом 15 хв. Після цього, при цій температурі, розчин з 131.4 г (1.60 моль) ацетату натрію в 665 мл води (19 мл) додавали по краплях протягом 45 хв. і промивали за допомогою 60 мл води, і розчин з 83,4 г (1.26 моль) малононітрилу в 233 мл етанолу додавали по краплях протягом 1 год. Застосовували 68.5 мл етанолу, щоб його промити, і суміш перемішували при 0" - 5 "С протягом 2 год. Тверді речовини жовтого кольору відфільтровували відсмоктуванням і промивали три рази з 625 мл кожного разу води і з 488 мл холодного толуолу. Ще вологий осад розчиняли у 872 г ДМФ. Одержували 1117.0 г розчину
ДМФ зазначеної сполуки у заголовку.
Спосіб В: 87.4 г конц. соляної кислоти (0.86 моль) і 39.5 мл води додавали по краплях при 0" - 5 "С до 508.5 мл води і 39.2 г (0.42 моль) аніліну. Після цього, розчин з 29.0 г (0.42 моль) нітриту натрію в 74,5 мл води додавали по краплях протягом 1 год. і промивали за допомогою 20 мл води, і суміш перемішували при 0" - 57С протягом 15 хв. Після цього, при цій температурі, розчин з 43.8 г (0.54 моль) ацетату натрію в 221.5 мл води додавали по краплях протягом 45 хв. і промивали за допомогою 20 мл води, і розчин з 27.8 г (0.42 моль) малононітрилу в 77.5 мл етанолу додавали по краплях протягом 1 год. Застосовували 23 мл етанолу для його промивання, і суміш перемішували при 07 - 5"С протягом 2 год. Тверді речовини жовтого кольору відфільтровували відсмоктуванням і промивали три рази з 208.5 мл кожного разу води і з 162.5 мл холодного толуолу. Одержували 103.1 г вологого продукту. 13.8 г вологого продукту розчиняли в 13.9 г сульфонату. Одержували 27.7 г розчин сульфонату зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 11
2-(ІБ-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-5Б|Іпіридин-3-іл|-5-КЕ)-фенілдіазеніл|піримідин- 4.6-диамін не
В:
Й
Е -
М п ше Мн,
НМ
2 р
З
Спосіб А: 448.2 г (1.38 моль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 1059 мл ДМФ. Суміш нагрівали до 85 С і 212 мл (1.52 моль) триетиламіну додавали по краплях при цій температурі. Після цього, 1751 г розчину ДМФ з прикладу 10 додавали по краплях протягом 20 хв. і промивали за допомогою 490 мл ДМФ, і суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ, 656 мл води додавали по краплях і суміш перемішували при КТ протягом 0.5 год., потім охолоджували до 0" - 5 "С і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази, кожного разу розчином з 1443 г води і 236 г метанолу, і потім промивали з 586 мл метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 522.2 г (82.5 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 5.84 (5, 2 Н) 7.14-7.28 (т, З Н) 7.34-7.41 (т, 2 Н) 7.46-7.52 (т, 2 Н) 7.95 (рг. 5, 2 Н) 8.02 (ад, 2 Н) 8.50 (ру. 5, 2 Н) 8.70-8.73 (т, 1 Н) 9.02-9.06 (т, 1 Н) част. на млн.
Спосіб В: 30.0 г (92.7 ммоль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 72 мл ДМФ. Суміш нагрівали до 100 С ї суміш з 14,2 мл (101.9 ммоль) триетиламіну і 150 г ДМФ розчину з прикладу 10 додавали по краплях при цій температурі протягом 30 хв. Застосовували 30 мл ДМФ, щоб промити і суміш перемішували при 100 "С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували до 957 - 90 "С, 24 мл води додавали по краплях протягом 10 хв., потім суміш охолоджували до 0" - 5"С протягом 1.5 год. і перемішували протягом 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали розчином з 60 г води і 60 г диметилформаміду, промивали два рази, кожного разу розчином з 50 г води і 50 г метанолу, і потім з 40 мл метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту.
Одержували 35.5 г (83.7 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Спосіб С: 11.7 г (36.0 ммоль) сполуки з прикладу 9 суспендували в 15.6 мл сульфонату. Суміш нагрівали до 100 "С і суміш з 5.5 мл (39.6 ммоль) триетиламіну і 27.7 г розчину сульфонату з прикладу 10 спосіб В додавали по краплях при цій температурі протягом 35 хв. 2 мл сульфонату застосовували, щоб промити і суміш перемішували при 100 "С протягом 2.5 год. Реакційну суміш охолоджували до 60"С, 90 мл ізопропанолу додавали по краплях, потім суміш охолоджували до 0" - 5 "С протягом 15 хв. і перемішували протягом 2.5 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази, кожного разу з 50 г води і 24 мл ізопропанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 14,2 г (85.9 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 12 2-(ІБ-Фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-Б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-4,5,6-триамін не ог
М
Й
Е й
М
АХ ш- МН,
Нам МН,
Спосіб А: 182.0 г (0.39 моль) сполуки з прикладу 11 спочатку поміщали в 1.82 І ДМФ і потім додавали 4,2 г паладію (5 95 на вугіллі, 50 96 зволожений водою). Гідрування здійснювали при 60 "С і тиску водню 60 бар при перемішуванні протягом ночі. Суміш відфільтровували через кізельгур і промивали з 150 мл ДМФ і потім з 150 мл метанолу, і концентрували при 60" - 70 "С до ваги у 425 г дистиляційного залишку. Осад нагрівали до 75" - 80 "С, 300 мл метанолу додавали по краплях при цій температурі, і суміш перемішували протягом 15 хв. Суміш охолоджували до КТ протягом 1 год., потім додавали по краплях 1290 мл води і суміш перемішували протягом ночі.
Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 500 мл кожного разу води, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 159.7 г зазначеної у заголовку сполуки. Продукт мав вміст 73.7 мас. ую і 12.4 мас. 96 ДМФ (80.3 95 від теорії) і таким чином його застосовували в наступній стадії. Залежно від інтенсивності промивання водою ДМФ вміст знаходився в межах 10 - 17 мас. 95.
Спосіб В: 25.0 г твердих речовин, що містять ДМФ зі Способу А суспендували в 220 мл води і фільтрували з відсмоктуванням через нуч-фільтр. Тверді речовини промивали чотири рази на нутч-фільтрі зі 100 мл кожного разу води при 95 "С, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 21.2 г зазначеної у заголовку сполуки без ДМФ.
МС (ЕРІпоз): т/2-369 (МН)
Для аналітичних цілей зразок очищували за допомогою фільтрації на силікагелі:
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 4.04 (Бг. 5, 2 Н) 5.75 (5, 2 Н) 5.86 (бБг. 5, 4 Н) 7.10-7.26 (т, З
Н) 7.32-7.39 (т, 1 Н) 8.61-8.64 (т, 1 Н) 8.85 (аа, 1 Н) част. на млн.
Приклад 13
Метил 44.6-диаміно-2-І(5-фтор-1-(2-фторбензил)-1Н-піразолої|3,4-б|Іпіридин-3-іл|Іпіримідин-5- іл)укарбамат не
М
"х М
М
ШО
Е
М п - МН,
Нм -
Н о-сн,
Спосіб А: 4.0 г (77.0 мас. 95, 8.36 ммоль) сполуки з прикладу 12 в 37.9 мл ізопропанолу нагрівали до
З35"С і потім додавали по краплях 0.84 мл (10.87 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 35" - 40 "С протягом 20 год. і нагрівали до 50 "С, і додавали 9.5 мл метанолу.
Після цього, 1.9 мл триетиламіну додавали по краплях протягом 0.5 год. і промивали за допомогою 1.3 мл метанолу, і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Після цього, реакційну суміш охолоджували до КТ і перемішували при КТ протягом 1 год., і тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8 мл кожного разу етанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 3,4 г сирого продукту. 3,0 г сирого продукту перемішували в 8 мл
ДМСО протягом 5 хв., додавали 13,0 мл етилацетату і 50 мг активованого вугілля, і суміш нагрівали при кип'ятіння зі зворотним холодильником (84 7С) протягом 15 хв. Суспензію фільтрували гарячою і фільтрувальний осад промивали з 1.9 мл етилацетату". 60 мл етилацетату і 16 мл етанолу нагрівали до 60 "С, і об'єднані фільтрати додавали по краплях і перемішували при 60 "С протягом 1.5 год. Суспензію охолоджували до КТ протягом 25 хв., перемішували протягом ще 1.5 год., охолоджували ще до 0" - 5 "С і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 6.4 мл кожного разу етилацетату, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 С під слабким потоком азоту. Одержували 2.2 г (70.0 95 від теорії) зазначеної у заголовку сполуки.
МС (ЕРІпоз): т/2-427 (МН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 3.62 (бг 5, ЗН), 5.79 (5, 2Н), 6.22 (Бг 5, 4Н), 7.10-7.19 (т, 2Н), 7.19-7.26 (т, 1Н), 7.32-7.40 (т, 1Н), 7.67 і 7.99 (2 рг 5, 1Н), 8.66 (т, 1Н), 8.89 (аа, 1нН) част. на млн. 1) Згідно з описаним способом одержання ди-диметилсульфоксид сольват одержують в цьому місці, і він охарактеризований в таблицях 2 і 4 відбиттями в рентгенівській дифрактограмі і стрічках в ІЧ спектрі.
Ди-диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) має перевагу у значно кращій здатності до фільтрування, ніж речовина з рівня техніки. Крім того, спосіб одержання через ди- диметилсульфоксид сольват сполуки формули (І) приводить до дуже високої чистоти сполуки формули (1).
Спосіб В: 4.0 г (10.8 ммоль) сполуки з прикладу 12 Спосіб В в 37.9 мл ізопропанолу нагрівали до 35 С і потім по краплях додавали 1.1 мл (14.1 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 35" - 40 "С протягом 16.5 год. і охолоджували до КТ, і додавали 2.1 мл водного аміаку (28 Об).
Після цього додавали 4,2 мл води і суміш перемішували протягом 2.5 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 5 мл кожного разу води, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4.4 г сирого продукту.
Спосіб С: 4.0 г (10.8 ммоль) сполуки з прикладу 12 Спосіб В в 37.9 мл ізопропанолу нагрівали до 35 С і потім додавали по краплях 1.1 мл (14.1 ммоль) метилхлорформіату. Суміш перемішували при 357 - 40 "С протягом 16.5 год., і 9.5 мл метанолу додавали при 50 "С. Після цього, 2.42 мл триєтиламіну додавали по краплях протягом 20 хв. і промивали за допомогою 1.3 мл метанолу, і суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Після цього, реакційну суміш охолоджували до
КТ і перемішували при КТ протягом 1 год., і тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали три рази з 8 мл кожного разу метанолу, відсмоктували сушінням і висушували у вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 4.3 г сирого продукту.
Спосіб 0: 6.9 г сирого продукту перемішували в 18.4 мл ДМСО протягом 5 хв., 30.0 мл етилацетату і додавали 115 мг активованого вугілля, і суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником (84 "С) протягом 15 хв. Суспензію фільтрували гарячою і фільтрувальний осаад промивали 4.4 мл етилацетату. 138 мл етилацетату нагрівали до 50 "С, і об'єднані фільтрати додавали по краплях і перемішували при 45-50 "С протягом 1 год. Суспензію охолоджували до 0-5 7С протягом 1.5 год. і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали два рази з 14.8 мл кожного разу етилацетату і відсмоктували сушінням протягом 1 год. 6.4 г ди-диметилсульфоксиду сольвату одержували як вологий продукт").
Спосіб Е: 2.0 г ди-диметилсульфоксиду сольвату перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником в 40 мл етилацетату і 11.1 мл етанолу протягом 17 год., охолоджували до КТ і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували бо відсмоктуванням, промивали чотири рази з 1.4 мл кожного разу етилацетату і висушували у
Зо вакуумній сушильній шафі при 50 "С під слабким потоком азоту. Одержували 1.4 г зазначеної у заголовку сполуки, що знаходиться в поліморфі І.
Спосіб Р: 0.5 г ди-диметилсульфоксиду сольвату перемішували при температурі кип'ятіння зі зворотним холодильником в 12.5 мл розчинника протягом 17 год., охолоджували до КТ і перемішували протягом ще 1 год. Тверді речовини відфільтровували відсмоктуванням, промивали з 2 мл розчинника і висушували відсмоктуванням протягом 30 хв. Одержували 0.3 г зазначеної у заголовку сполуки, що знаходиться в поліморфі І.
Застосовували наступні розчинники: 1.) 9 мл етилацетату/3.5 мл етанолу/0.3 мл води 2.3 12.5 мл ізопропанолу 3.) 12.5 мл ізопропанолу/0.3 мл води 4.) 12.5 мл метанолу 5.) 12.5 мл метанолу/0.3 мл води 6.) 12.5 мл ацетонітрил 7. 12.5 мл ацетону 8.) 12.5 мл тетрагідрофурану, 9.) 12.5 мл метил-трет-бутилового ефіру
В таблиці 1 вказані відбиття рентгенівської дифрактограми. В таблиці З показані стрічки ІЧ спектру.
Сполука (І) в кристалічному поліморфі І відрізняється більш високою стабільністю і зокрема тим, що вона є стабільною в процесі мікронізації і тому не відбувається ніякого перетворення і рекристалізації.
Сполука формули (І) може бути одержана описаними вище способами. При цьому одержують сполуку формули (І) в кристалічному поліморфі, який надалі позначається як поліморф І. Поліморф І має точку плавлення у 257 "С і типову рентгенівську дифрактограму, що характеризується відбиттями (2 тета) 5.9, 6.9, 16.2, 16.5, 24.1 і 24.7, і типовий ІЧ спектр, що характеризується максимумами стрічки (в см") 1707, 1633, 1566, 1475, 1255 і 1223 (таблиці 1 і З, фігури 1 і 5).
Несподівано були винайдені чотири інші поліморфи, моногідрат, дигідрат, ДМФ/вода сольват і ди-диметилсульфоксид сольват, і також сольват триоцтової кислоти сполуки формули (ЇХ). Сполука формули (І) в поліморфі ІІ розплавляється при прибл. 253 "С; Сполука формули (І) в поліморфі ПШ маж точку плавлення прибл. у 127 "Сб. Поліморф ІМ сполуки формули розплавляється при температурі у 246 "С, у той час як поліморф М маж точку плавлення у 234 "С. Моногідрат містить прибл. 4.1 95 води, дигідрат містить 7.8 95 вода, ДМФ/вода сольват містить 13.695 диметилформаміду і 0.995 води, ди-ДМСО сольват містить 26.8 95 диметилсульфоксиду і сольват триоцтової кислоти містить 29.7 95 ацетату. Кожна з зазначених кристалічних форм має типову рентгенівську дифрактограму і ІЧ спектр (таблиці 2 і 3, фігури 1- 4, 6-14).
Таблиця 1: рентгенівська дифрактометрія для поліморфів від І до М тета) тета) тета) ІМ У 2 тета 2 тета 77717768 173 щЩщ(| 68 2 5 щЩщ | 87 11 5 11.104177717171717171998 | .ЮюЮЙИ0О 98 щЦ | 7158 | 64 11171005, 171717171717117108 | 77771124 | 181 1777 66 ви 7111111111111111117111111111268771111 17111338 17111228 254 711111111111111Ї11111112151 11111111 235 нинихлишннншин жит 11112661 Ї11111п2961 11111111 263 них нших пиши пили ни Ал 80271111 11111111 г83 11161111 293 н"ннНННШШВО ШВИ ВВЕ ОВО НЯ ПЕ ТОК 111838 Її вв ЇЇ
Таблиця 2: рентгенівська дифрактометрія для гідратів і сольваті поліморфу (2 тетаї! (2 тетаї! (2 тета!| (2 тетаї! (2 тета! 60 ЇЇ 59 | щ 82 | 69 | 53 796 ЇЇ 87 1 ющК 97 щЩщ | 120 | щ93 71241 | 9890 1 юЮюЮю71198 | 138 | ро нини т т я ПО: по ПО х М ПО 111111 111268177111111218 |7117111244 | 2281 12741122 11111122 | 235.С2С 11101 11278 17111111224 | 25 111111117289 111111228 | 259 | 77777124 нн ли хх В В я ПО У: по нн те п с п о о У по нини ни ах п хо по по 11124817 Ї1111112г99 11111111 268с1С 11251 |111111309 11111127 1125611 Ї11111115321|Ї111111111915С1С нн шшши: ши ше: хом пили ви 1111118538 Її ви нини ЕТ: В ПО ПО ннн":фжІИОВВВРЯЛІШшНИ ша тв нин я ПТ: Я ПО ПО вії нин а ЕТ: У Я ПО нн жжни,ининниннншишишишиши нн": Иишжжия нн Іншу ши я ПЕ ТОЛК НЯ ПОЛЯ ПОЛО пи я ПЕ ТЯ Я ПОЛЯ ПОЛО ни я ТЕ Я ПО ПО ши я Пт ЕН ПО ПОЛО ни я т Я ПО ПО нн а У я Я ПО ПО нини ши нн а У ПО ПО ва 1 ви нини я а 1 Я ПО ПО нн шшшлишишишииииииии пили ши я ПЕ Я ПО ПОЛО нин я У: Я ПО ПО пи п ПЕ СЯ Я ПО ПОЛО
Таблиця 3:
ІЧ спектри поліморфів від І до М
Ісм" Ісм" 777ИБ7З.2690.4...,1...691...ЮюЮЙЙ.Ї.ЮЙЮКЬЮь697..ЮюЮюЮюЮюЮЙЮЄ0|ЮюЮюЙмИ'лиав98 | 61 77779607. ...юЮюЮюрю9533 7... ..ЮюЮюЮюрю935..ЮЦ|.Бух.м955 6ЮЩщ | 92 11171305... ...юЮюЮю1249 | .777171717171717171710117111171256 | 12077 117111в85о31 17711111 з2го3 | 3376. | 3452 11111135 113482 | 3492 Щ 133 Ї1111111111Ї1 за Ї111111111111ЇЄ1
Таблиця 4:
ІЧ спектри гідратів і сольватів
Ісм" Ісм" Ісм" Ісм" Ісм" 696, | 745 |ЮюЮюЮюЮюЙРМ" И(бб2 7 |771717171С177131|71111111111709.74444741щ 1575. | 1497 177777 1729. | 3288. | ...:::(Х ДЛ: геї 1620 | 1575 7.7 3159. | 34283 | ::::З С ФП.- 1669, | 1622 | 3404 | 77777777 Її 3294 | 1688 77734987 | 77111111 9331. | 8195 їЙЙЙЙЙЄСССССССССЇ11111111111111111Ї1 8479 | 33041771 нинишлнннннншшишишииини ши 01967611
Фігура 1: ІЧ спектр сполуки формули (І) в поліморфах І, Пі ПІ
Фігура 2: ІЧ спектр сполуки формули (І) в поліморфах ІМ, М і як сольват триоцтової кислоти
Фігура 3: ІЧ спектр сполуки формули (І) як ди-ДМСО сольват, ДМФ/вода сольват і моногідрат
Фігура 4: ІЧ спектр сполуки формули (І) як дигідрату
Фігура 5: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі І
Фігура 6: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ІЇ
Фігура 7: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ПІ
Фігура 8: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі ІМ
Фігура 9: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) в поліморфі М
Фігура 10: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як сольват триоцтової кислоти
Фігура 11: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як ди-ДМСО сольват
Фігура 12: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як ДМФ-вода сольвату
Фігура 13: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як моногідрату
Фігура 14: рентгенівська дифрактограма сполуки формули (І) як дигідрату
Claims (1)
1. Спосіб одержання сполуки формули (МІ) Е М ! б М, М ШО, Е що (М) який відрізняється тим, що сполуку формули (М) Е М Її а М ШО Е Мн, о що одержують шляхом взаємодії складного ефіру формули (ІМа) Е М ! ЗХ М, М ШО, Е (в) о 1, Й (Ма) в якій
10. т означає (С:-Са4)-алкіл, з формамідом.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що складний ефір формули (ІМа) одержують циклізацією похідного 5-амінопіразолу (Па)
Н.М М М М (в) хи о ; (па) в якій Т означає (С1-С4)-алкіл, в присутності солі лужного металу і кислоти з альдегідом формули (ІП) Зб
Е в! зр о ; (т) в якій В' і В? незалежно один від іншого означають метил, етил, ізопропіл, феніл або, разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, см 7 ---М М ---М ) ---М о ; ; або .
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що як альдегід в реакції циклізації застосовують сполуку формули (Ша) Е ко ри о (Ша).
4. Спосіб одержання сполуки формули (І) Е М ! М щі; АК Е М М 7 Х що Мн, нм 2 М--в! осо (в) н с7 з ; (І) який відрізняється тим, що застосовують сполуку формули (МІ) Е М ! М щі; АКА Е що ; (М) яку одержують зі сполуки формули (М)
л М а М І, Е Мн, (о); ; (М) в інертному розчиннику із засобом дегідратації, причому одержують сполуку формули (М) шляхом взаємодії складного ефіру формули (ІМа) Е М ! СГ М КІ Е (в) ої, т ; (Ма) де Т означає (С1-С4)-алкіл, з формамідом, причому у разі необхідності одержану сполуки формули (І) при необхідності з відповідними (Її) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у її сольвати, солі і/або сольвати солей.
5. Спосіб за п. 4 одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуку формули (МІ) Е М ! СГ М ЖК Е що (М) що її одержують способом за пп. 1 і 2 і у разі необхідності одержану сполуку формули (І) при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у її сольвати, солі і/або сольвати солей.
6. Спосіб за п. 4 одержання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуку формули (МІ)
л М зи М ЦІ, Е що (М) що її одержують способом за пп. 1-3, й у разі необхідності одержану сполуку формули (І) при необхідності з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють у її сольвати, солі і/або сольвати солей.
7. Спосіб за п. 4 одержання сполуки (І), який відрізняється тим, що застосовують сполуку формули (МІ), яку одержують способом за пп. 1-3, перетворенням сполуки формули (МІ) на сполуку формули (МІ!) Е М ' г М АК Е МН пох (М) після чого остання вступає в реакцію в інертному розчиннику в присутності придатної основи зі сполукою формули (МПа) Ше й ре 5 ; (МПа) з одержанням сполуки формули (МІП)
л М г М Др Е М Ми Х Мн, пннн- нЖ /йЙ З ; СМ) і потім останню відновлюють в інертному розчиннику в присутності придатного відновника з одержанням сполуки (ІХ) л М г М АК Е М Ми Х МН, нн де МН 2 ; (ІХ)
і після цього остання вступає в реакцію з метилхлорформіатом або з диметилдикарбонатом в присутності придатної основи з або без розчинника з одержанням сполуки формули (1), і при необхідності одержану сполуку формули (І) з відповідними (ї) розчинниками і/або (ії) кислотами або основами перетворюють на її сольвати, солі і/або сольвати солей.
ЗБРУНЯ В ЇЯ емезсюр супу ферма Я в манну АХ Н ! і щої І Я СЯ ї і Н В ! я В Н с ї : і В г ! ді КО НЕ в Св ой 33 ЕІ КЗ ї МИЕУУ 11 хх ї х ї 3 ІК Ії п 3 Ж 1 Н Ії Гі В ЗБ. кої ЯНВ 1 щі -ї ЗУ вонНН хна В Но ТОК. Н КЕ У ГИ ИН ЗНА КН ї ОККО ТОБ БИ ЕК м І а Кг М МЕ НН у що МмЕксожіюде Кір БЕК ОМ жу А ТУ У ЖЖ я Е ї с трі ї У Е Ід В ах МО ї їх г х УМІВ ЖЕ ХХХ, І ї ск їх Га ЕЕ цу Ех Я НОЖУ Ко; І ай У Ко ЕК ДЯ УЖ ОЕМ Ме ї а КМ с ШИ З Е ЩО ЇМ хе ям ї : ЕМ сплячки пон НА ! нм В в в о я я МЕ ке о КО я ща Тижня БУ Н ї Н 3 Е Н Я У Ї і ГУ З ЗУ ї З і. С:ЗУ ї й У ваш ШЕННЯ Н ОК. у ан ї 5: ; МКФ, -3 ШЕ Ше Н 1: дя її щі що БІВ З еще ЗУ ль ж ії Ж ХЕ ЩО: ше РРО Ж іа і: БАХ БОБ ОВ ї че НН РОМАН ТЕЩІ МІ ї ОТРИ ОО і В.О ПЕНІ У Бог т жара ОЗ МК НЕ ОК: Ол Од я МІ З ВІТ її ВН ОБОМА КК КОИ в а КОНЯ М 1 МОМ МЕТИ хі КИ х ВА ч 1 х, ПОМ И: МІХ и Хі З і Кок ОКО ЗИ ЗО ВУ : щої ї Сх ОЇ хх ку КА І я п ІОВ З 7 х : я ВОМ ЕЕ ТИ ! : Я зе з ї жк МУ ум, . Е Ц жк ку ї в КК ОВ ск о ІД о НК ЯХЖЕ за ХК жу СКК НОЯ хх «кх Позпних Й Ткані В в : І 3 ті ї х х. ї з ' Н ї х ї Н ї 3: В Н І «й ї Е ї ї ! Ж їх х ї : . і х ї ЕН Н ї во її ї Н 1 їх Кі хе ІЗ Н од їх ще 3 ї у Б ВУ й МН : ОЗ ЩЕ є Ж Ь п ї І ї ; Н НН ЯН ї РУКУ І і у ' кої п. 15. КУЗЯ ї Н г Н ! про НК і РКО: ї ПЕТ РН ї «1 М Н ї ПО Х ШК 3 ЕЕ УНИЗ НН 24 ВИКО 15 5 РКО кої МО 18 ї ЕН МН ї КН їх Я БИ : п ве НН ЗИ я г ЖІ Віко М БЕ под І ВЕ Зх це ма КЕН: Н 3 ОРЕ О КИ ОМ ТК - ГКУ 5 ча МО мот ЕК про ЖЖ Ви Не ї я. М . 1; У : ки Н Н вав ти х мА : що МО ки км Кк ' КК дну: юю МТК ТИ юю тт тут т для АХА ААУ Ат З ЗКУ мах МУК ЖЕю ТЕХ УЖ ех Тела уткикаїа ЖІ ОККО сіре ськтчеткєкю секукі єкт по ук к сексі ЯЗ а ка - у осикою Б кру Янкурк М 1Ч саектов полки фари Кв пелиаавф К, М танках х снеихнх вний І З 4 І ; ЩЕ ї ії ї : ! ; Ї зі її Її ї її ї ї І їз 3. її жу ж Го їх І і кої КО кА Во: Н ї х п З : Н ї БУ п ІЗ Н Н хол п ї і КИ х БУ ІВ хх її з У й КН НП Ч їх ої кої ПЕОМ ЩА В ОБОЇ ї ОКО Жх 1 х хх пої ї ї ЦЕ ТАКЕ ЩЕ ї ПЕВ 1 КОЖ ОМ и Ії ї 1Х ОО: А ЖОЛОБ у її т її Ж 1 ІЗ ЖКЬИи Ж М І КО Р, : : пом ОК Кк МЖК Х Н ПОЕМ. Кк ЗЕ 13 ВК НЕ : пої ЖЖ І Я Н пох В ХМ У МЕ - ве кеш у Я НЕ ув ШЕ що ТІМ ТАТ о І З М Че СВ Я ії І п М кое НИХ : Н ЩА У У х ве как ї Н а іх : з ок В НН кох Й х мМ МК м в и а В п в ЖК жк Ко т ре Зх ки
К. я гжке ПелвяомЕТу Ж ДУУУЖЕ МУКУ УК ої В Н ї т : ої ї Н що І їі Що ро і щі ОВ і КГ. Я: 4 жЙ ТЕ ї МЕ її КУ ЕЕ : ТЕЗ її і : щі па ЕЕ ов: я-ї КК ЩЕ ї ха ї У КОКО М: ; ВО. ВИН Ме У Б. щої р ве НИ ЕН НК У НВО Н шо НЕ БЦ БОБ ЕОХ СН ВІЧЕ тв: ЗІЕК В Му СН КН 1: ЛА КИ в ЕС ПОЛ ХЕ ЖЖ ВИЩЕ ї І - гене БУ ВОАС ТЕ ЄКХ ї Н й и не НН ШЕ ВА Н В Ех не з НЕ шеЗ ! ЗЕ На щЯ я : Н РМ о їх і з жхжжкютики Укеюю ку жу плн З Е оно в п ко В В Бу пуЖК КУ ОК БУ їж БО касу Поле У Ре і Н щі і Б (и ЕН ї КУ ої і В г хо Н Щ: ї ' Ед 3 її 3 ! Б : 15 СУ і її На: щі жо кх ї НЕ ПО ра ХЕ її НН п. її, во МІ ві НН їх ж я: ЗЕ МИША КН ЕЕ ОЗ о КЕ НКУ ЗІ вн ТЕН СО Ж диню ТУЄОСК Н ЕМ ЗНУ ВИТ Е; Й і БОКУ її ! 3 пи їх хе і і-й 5 х : Н ї Си х : У Н ї ве ї Бобко, : Й : ; Ше КУ Я - 1 Й ий скуті КИ ки : ТЕ рення ; Ї З ак КУ ХК щих 1Ж яма. пк Кимлмая трисиекцоу ке г Кк жи ПАК колки. КЕ еня кали гркця соки под кки фоважан і кан Я салвин у» Гео на вас Бічна Я: ВЧ ема квн вола фара жн Ек СВ еру» а ех ЗНУ ЕВ ! І : ' : 5 х і ЕЗ : 1 І і : ті і ї К і і ї я х х ; : З ї х В її : " ге З І і: Й Е ї ВН ї ІЗ ї БЯКЯ х г НН й 3 : і ОО пу щі ої : Ей З щі ж : по. З ТІ Х ї : Мел: К. УДЕНСНИНІ їх Н що пої оц 1х ДК НИ ИН ж ОТО й ТРЕК В Н ! ОВ ЕН як ЕЕ : ко 1 воза ВК ї ОККО в. ОБ АК Ж шасі А я : шин: ние НН НЕ : пон І МОН У З Я м НН Ки КЕ ХЕ ! шо пу ЦОУ Еш 15 х ек БЖ що БУ ШЕ ї ї ої ха, ї їх ї З : КУ дк Ге ши т. Жюлпоповнойн зжеєєююююєюя «МТП ор пику хом ще и я Я Сех Зк ЧЕ БУ жа хе ж КУ НК УК ДАВ сни ях У ! В Н Н їх ї : : ї Я Н мА | х ї рі Ії ТЯ х її ! КН т М : Н і У Ж: ЕН її зі хі Не Ей ГЕ М пк її Ко і Ого її х ї Н М у 1 ї 1: ї Е 1 У М ї 1: В Кк ї КМ х : Ж вії ЖЕ Ж КБ ті. 1 ї ЕДЕ ННЯ М Ол оюЮ тк Ге т ВрІХ х І лм Ех 0 Ії і яд ши Не Ши : ЕОБОТ ЕВ У ї ЕТ З і 5 ЧЕ ЗІ БЕК їх МІ ВІ ОО Ї Е їдх п ЗА ЖІ БРІШВІЮНІ щ ши ОН ї й щої ЖК В ОКУ ЗБ у х, ОБ МАКИ р ТОМ їх 1 ї ОКО МОЖ ТЕО ЦК ї г (Я пого КО НЕ ЖЕК: ї В ях ие ія МО ОВ щу : ко ГЯНОУ ше ща У і ї КУ Ж, НЕ ПЕТ рр С ун не дин унтнднннннй у х у сх пит Око ЗК. я БО Зх КО рос ЕВ р вІМмї. Декада пилка п и ! : : 1 Н ї їх ї КНУ ї КЗ : що ї х ї Н ті В : НИ : й г Н ЕН - і ЕС «З і о й с 3 ЯМУ ої їе - її Х У Та ц М ВУ х Ч : ВО ЕК Кі і ваш ши КЕ ЩЕ ше 1 МО МК : Н ї і пад ЕЧШЗ З як ТЕО. ! ТІК: НУ ТЕО: З ВІК е:ЯШИН КОТ. Н ОЗ її НУ ї. 18 Ж г: як НК ек НИ НН КЕКВ ку ОМ КУ Ж Не СВК Ж ОБЛ ВХ рів іо щи : ; БР Ка. БЕК : ї ЕТ ТАК ВІ ЗРІС: КУ: в БТ ОРЕ оду Ж БК ї Ка ЩО хі їх зних ЗНУ НИ : Як Го МАХ ро Кх : ї ОН Я гш З м ОО ї ї г З й. : вн ПИВ КК В «кх ха В ще ХХ Ем п У ВИК Н ОВ зга і ее ккрв евалуки формула Кн зва і ! Е І ї ї к З 3 : шо ІЗ : КО ї ї і їх ї Н К їх і Н Во Н ї і : т і ї Й Е 1 3 ї кі : і З КЕ Кі Е Е щк. і шк Зх її Я щі 3 ї -л і: ке па ШЕ п п НЕ ро я ! ЕН НКУ ІЗ Ге : ви і маку, 1Ж БО: ї и У 1 їі ЖІ шо ПОГ 5 : ВО ЖЕОї ВН ЕЗНІНЕКЧНННН НУ НКУ 5 ТЕО. і КЛІК лох НЕ Х її, ЕЕ Е ІМ ГБ, БІ, КУ БЕН А, хв ія з ІМ Б З пені ЗІ їх М ЕН БІВ 3 і й ПЕ У. Оу ТІЦУЕ : Н ЩІ паж ЕК МІЯ : та т Мт ЗІ ов : ко хіх МО ж т У і а Ех І: іо Ех св В Н ОА Н й ї «х Джон Кн ше ГОД око кдко ок Ж нпиитинт кдкккяккАААЛАТИ Ин КК АМУМАтин чАААНин Я Бо Я Як о сукики чт «хх Кк вх «КК ЕВ ЖК ЗХ МХЙ ---О РЕ
Фихрвк м: Корок окі вемтухінек кі ажфракт ами кисаккм формам їх же х ДУ о птн ря Е ї Й : ї Я НЯ НУ ХМК : х її: ї : Н ТЕ я пхжхти 0 лм ЖИ, ї Ж ож : п г. 101111. 0. нн ДЕ хАКМекюю КЕ МУК МИХ : З її : : : ву оо В МНН КЗ Н : : : : Ж : ї Я : Н шої : : Я Н : Щ : : Я : : : Н : кт : І ї р : : : щі : Я Я : 1 : : : : : Ії : : : Н 3 : Я : М Я Я ї ї ще и : КУ ї : ї г: Еш : : : І : : Я м х Еш : й - : її ї : У г ще м КІ і : т3 Я : Я Н 1: ЕЕ ІЗ : 3 1: се : 3 : Я ІЗ 1: З : кі й Я : ї : и ї : Ії ї Н : ї КН щи : : її : ї ех : дон - : : : : т ї : г. т : п х 1 а Н І її 1 5 х Ж: : : ІЗ Я Я ї х Н Ж 1 І У ї 1 ї ї НН : її : Н ї и ІЗ РОЮ и - : : 3 ї Ра Н : г : Н : 1 ї І Ж. н І ОЇ 1 І 1 х ї. их 1 л пек ї я г. . еп їх КО : Кт З : І ї ї ОК : н : їх Ох : 3. 1: ВОДО: : : КЕ З : 1 КА Мевото ! : Весни ПИКА у Нв кп
Н В. її : БЕ ОМ : : 1: ЗЕ г Я ОБ М Н Я ї МО ї р: І ї КО КІ : ї НУ Кох ОО Е: : мА ЖІ : х А: 3. що : КА хі: : пк ЗОМ Ще СН х ПІ. ВІ не ї я Н Ку РОН ЩЕ ОО 5 ого НИ 1. 3 : Я М ШНЕК НУ ПО Ж х КИ У Я ННЯ : їх АД КЕ ЛИ дО КБ ОТ фони ння ен, НН МІ ТІМ її ТОК ОХ ї : Е НН МУ ІпЮОЛЕ ц їх Ко КА А З : : іч НЕВУЕИННИ ЕНН ЩО її ЇХ мох от ії Н з МК оку они КЕРІ Ен Не ша ще ї її ТЕО ОТ. НЕ НН їх Її Н ЖІ хх 1 ям пд ГБ ЖЕ її ВКА : і ТОЖ кожкю 5. сн с В ПН ж он вин сн КО В ДВ ВВ У В з полях шо і ЖУК дж о Хм Мбкя ОМ У іс змов ісп ово: ппоп вові попав пово вв вв ввоваси оввнсссввововос кт кн ин ноя Х 1 хх Я - пе Боя кад тех: «Зчіувх о: роми демтт км дим вк поко фирикам й кКоо В х Дт КАК ТЕ А я ОО КК В ЕК х ІЗ І Я КИМЕЛАих МТВ, ї х К: ї КММкенАх М ЗМК ТЕЖ, Е Ж о охепер ї з Кн а птн В МКК УМУКХ КМУ ТО ВЖК І т ШИ 3 Пл МІ, ї х І ї а в З : З Я ї ї : : : ї 3 : ї : З : : й : пи : Й ; -ї У ї ї : : Е В Я : Н ї Й ї 5 : Н ї : ї ї : : ї : КУ І ІЗ ї ї ї ке їх - : Н х Н й : : й : ї : х : ї 3 ву ї Ву Е Ву ї ВУ Я У В : ї ї : ІЗ ї 5 ї Щ З х Н КЗ : 5 Н ї З 3 В ї НК ї Ві Я Я Я ї Й І і В їх : 3 З ї НУ ії Н З Е 1: : 3 З ї і С Н ї ц ї г її ї 3 : 5 й : На і й ї й ті гУНШК :3 й : їх х Не х: 1 п ц і ї с її КЕ МО 1 5 ІЯ ї ї КУ ї ІЗ Ії Іа п гі х 1: ї ї ХВ х т ТОЮ й 1 З 3: І ї В й Х: ТОМ по її НЕ: їх що. пл ї Мои КАХ ХО пі ще Я ОВЕН ТЕ Ха пак льо ПИ «ої н пн : 3 ІЗ Я Ж І АТОМ ТАЛУ ТУ че у як ї і М кн у их УА вк ни Я : ї 1 в З Мини йде УЖЕ 7 Ма МЖК ж м АТ ккднаун нн и нн нн НН НН нн нн и и ні М А у х га КУ я се КЗ Ка Же
Цирк Ки еної риски ор юк і кою ско МОщу Я в кхсюко ЦЕ КУ пн вн в о й зн п в В ев оа х : : . : : У УКХ : х хо : І : 11111111... ВЖК М МАМАМИ ХАЛСКХ : Е Ж мм п пон Й ХК ЖЖ КО МЖК УК ОКМ. ї Е ІЗ : : : Н БОБ ОН ОУ :. ІЗ : ни Не : : Ж ндпн ід накики днини 7 : ї Н ї и : ' хх НУ : : : : : Й : : 1 І ние Н : : г : : І : ї ї : : Н : : Н ї о: : : : Я ї пі й Я Н Я Я : ние З : : : і : ние З : : : : ї : ОВ: : : : і : А ї Н : Н : Н : НЕМАЕ УНН : : : НИНЕ З : : : ; ІЗ : Х Е : н : Н Її ОЇ : : : ві ГЕ НИ : : : : Н ї їх : ї : Н ї : г ї З УНН ї. : 3 : : 2-8 пи: Н х. Н ї Н : ї ЕТ Я В Й Я ї ї кош НЕШУ : : ї : Е ї о ЗНИШННКУ : : х : ї ї ШО ; : : гЗ : : ! Н Що : Я х Н ї ї: ОЖ тої ї : ; їх : ї хі ї 100 х ї Я Е х : А ск Шити . пох пиеятрнн я Шон Я ї ї пої НИ ї Ко т їх І ія по НКУ їх ЕЗЩН КУ п І ї Ше. 1 - х. : Ге де ке : : Як З ї шої ї ГУ: ї їх Н р: ї ї ї С х ш Н і п ї ї КН ї : її Н п... п и З ЯКУ Що ї ї ї коні пейве т ей 2 мити тн КЕ Долоня. Дрилі Клин : і ОПО. З КЕ ОЇ х ш : Н і ог З ТЕ БУ їх ш Н і пох З ОК ВО їх ШЕ З Бл Ми Міді В КК, ОО т во пий гий хи к ту пл ї в. ІМ М пООХ ОТ ВЕ її х ОЕ ї в У ОП: по пог її її ТІ п ї му ал ШИ ПРОВ. пОЖ ї їх Ті її ї Б ЗИ НИ КО Од ПОЖ 1 еру ЗНИНННЯ ІЗ т ОЕЕТКИХ про ев тих З 1 її НЯ ІЗ ц ЖІ ЦЕ Май НН :ї 1 ЕНН З З КІН щи хи її, ї Вісн Я 15 Е М ДИР поле Ба ох ОКО НЕ ОВ х її МН БІЛО дОВІ ТІ ІД СВ Ки : п т ро пили дв и МКК тиву ПОТ: їди па и МУ пт Мити її ко ка о чн а А НН ННЯ ї: Я КЕ ун еинни а Я ни нн са КЕ сно Клдаютой ду кддкллаллллл уки АКА КА ЧАК АК КК ККАЛ Кк кикАКККМК кн на ї З Тх Ка х п КУ з хх КУ Яка Вб ско рому ЗК кою сКодемо хм В хз « Пенн нин пн нн пн пн нн нн нн он 3 і : : ВУ ТКА е Н Каф ПИПИсаИИИИ дитини т т й ни ї ЗТ КАУХУХ М МОТИВИ. 1 х Ї : зем ХОМ МК еККМ. 1 - ї Я ї : Я ДУХ, Ж 0000022212.1.4 : і І ЗЕ Я : Ме : : Н г. 1 т. ї и т. и : Я ! 1 ї ї : Я я : Н В : Н КК : : : ! в ее Я : : Я : : 1 1 ІЗ г: ї : Н Н НН З і Й : : 3 Н БОЮ ІЗ : і 1 ї ї : З : : ї х 3 ІЗ І 1 х и Н : Нр ї КО: хі : : ей З і Ї : Б : : : і о фено : в: ї ЕІ. : ; : В гне ї Я її Й 1 ЕН ее ОВ ї. н х . ВУ Н ї : Н піше : Х ї іч 7 х Н ї Н ЩЕ : Н Її ІЗ ї кох : ї : ЦІ : : :ї БЕК: фо ОЕ Н ЩІ : Н : Не ї ї її й п и Но Кк : ТЕ Н ОКО: ї ЩЕ ї : е Я ке КЕ ген : : п ЕЛЕ: ти : ї т 5 пост ї ОТ ї : ТЕ - 4 и. КО : ОТ ШЕ ї Її й Я й НИ оон шві поет пт :. як БЕ пет : - ї - На В НКУ ї ОСББ : 3 4 Е Т3Я щ ти Я Е п ОБЖ ШИТИ Ж (З пис : ХМ : ї УЯ ФролдЕ ІЗ ре ОЖЕщ х ї Ії й й т ІЗ х ОЖї х п ВИННУ 5 ї НН : Ії : ті ххх шх. поси жЕн ої нн ни ЯК о АНА и А 1 тету: пи нн кн ї 3: ЖЖ ЕМ ВН : т : НКУ І ТІ ог : т. В БЖ пе КІ : ОК ТЕ аКя 10: ш її ОЕВЕЩЕ ПК о: 1 НН хх її Мих ї ш 21. Її ЖК в КВК я їх - . На ї у, СЯ 1 с М. її ІТ Дю у г х НУ ї и Не че х " пд щі рум с щВ: її ї НУ х й р І 1 зх З ЗНУ У КО жа т. МОХ х 1 : МО ко кн Ж Й Я МЖК що ; : й Я мекв ках Й Й вве ме ї ї : ї н ї. с ово мимо сов паном ом ме нн нан мом нн аа о комами х ж т я Ку КЗ м ска м жря і фуеокохі вико ово орк ма снохеки формам ік коном КЗ НН НН нан НЕ МЕН ни М В в ев ї у : й : п пе т п : пуху жання й ї х. : : : ВУ І ужиті ММК МКК Н Ех х ї : у Н ВУ : УеКУХ МКМ ТКУ: МЖК ї о БО : З : : С ВИ и З З їі Н Я З : Н ї -ї т : ї З : Н Е с - Ну ї зе: : ї З КЕ. : Я З : е Н 1 їх 1 Н : З : ї 3 КО: Н : о : 3 ї хх: Зх : І 1: , ох : Е : З : 13.3 Кі : 4 х З Н В 3 її МО В : В З УНК МОВ ЩШ : 1 с НН НК У Не НКИ : С : Е я ет Не й ще А зе ЩО П 2 іч що Щ Я І МЕ М Щ : 3 ТО МО ЩЕ Н : Н 1 М: Я : Ще : : е : 3 що МО ЩЕ Я 1 ог МО ЩЕ : Н с В. ї ОО ЛЕ : Н В І Я пк : : : НЕ 11 ЩО ЩЕ Й : ї х Б т : т ПК. ї. Е Я : я В 3 ЯК ЩЕ ; Ще Я : З ї в що ї І : 7 : ІЗ Н і Н ЩІ : ї ІК х ї хх З І ЩІ: ї ЦЕ : МОВ її ї 13
-.: СН ї ПЕ : ту Б З
Же... ЖК я нн с ДМ інн 11.-- - ї 3 У ї ріс їх уж: ї св: хх : її: Міла тр 1 Е 1 : ТЕЗЕ її : х Ії МТА про. ї 1: КУ шЖЕВІХ Кі г К 1 хар м М Кх Кос зн --- М и Ве МКК Ко: фр - З : ЕН НКУ ТЕ Кк Не ЗИ 1 І о І г: ОО х ЕВ В Че Й :ї Е щі ЖОВ КОКО Ки кі АК НЯ : 3 ЩЕ ЩО Й ЕНН МіО х ДБ рН Не НКУ : в ИН ЖЕО : БОЖІ тро г х КУ ще ше ЖІ Я.О ЖК ОК ПН ЯН У ко х ; : Н ож у ОК КОЖ ж ка З З : Е: І Мн Ж и Ж кі Я хе ДЕ НИ Н о Я КК КУ Я АЖ : Ка п ОК ї- во; КЕ Па ОО ЕХ Я Я : ІОВИОСТЮщ Ве швея У : : 7 і ме «Й бдднятттяннння ин х хе я Я ТУ х З ДН маг тря ЇВ: пихи ких ніх афера смоли ферми ік моух рю ох мною х пк а КК жк ки що ще х і Н Я 7 ТАКУ МУК КК УКХ т дя що . о ї я ще 11121111 МИ УМХ, х х х. ї 1. І Ме ех МЕ Ку Іу 3 Н Я : рахіту сх мук ХК у нн нин ни Зитіттнн Ще - со ка нн ЕЗ З З : МЛК ння - с пня х 1 З Я 1 Н : : Н Н Я Я : 3 НУ г. І : с н : І ї І ї : Н ї Я Я : Н ц : Я : воски і ; Я : : Я : : Я : В Я ї ї В Я ї Її Я : ї ІЗ : Н Н : : : : ї : : : : у ї : Я ї ї Я - ї : : : у У Я ї З Я : ї 1 : : сю 5 : й Я І ї Я : ї : Я с ї ї й. Е ї : й : : : й Е Я : Е хну ї Щ: т. : : : : т ї Ну : гу ї Я : ї : ІЗ Е й ї ї : ї ІЗ ї ї Я Наш : УНН : 3 0-й Й І Бе ї ї : те ї : і І : ї : і : 3 : З к КЕ: КА н НН ос Х : Н Б с 8: сш : яке 7 ї КУ Я їх р ; т Я ш Мк х 1 : її КЕ: ц : с Ка 11 ї : ц : : ті ЩІ ЕЗУ Н Н же КН Ще й с ЩІ ГЕН щи ОО КИ хх : Й К ЩІ 5 ї Ку ЗКУ КУН : схе ЦП й КУ : 3 ЕУКУЯНКУ КЕН ХО : ІЗ кю її Не ОК ЕЕ ЕК НН ту ОК Я : ї г п пох 5 : ЗО ца ДК ВЕ Я : У НН й ШОЕ : х ОВО СНО ОВ МИО1Ї : НІ хх т ПОТЬОО0Х Я М: Хо КН пот кВ ІЕЕ, :. сиииити В, НУ й шк ме ПЕ Кі С ї шоу НЕ МТК ЖК кт, : же СУ їх КВК НК подію Ж Ж у ОК ШК. НУ СУ КК М ПЕКИ У Ки КАК ще хх Не ен оо о в ж ов СИВУ нн в кв п в кн в В а З М КУ СЕ З хх КЗ дугу паухрх Мо Порхоков в окоюко пемокІкоркма Кому ко Коко Ко КД ККЕ гнстье 7 є КУ ек і шу ни К, Е еезнннннн ннннн нн нн нн нн ни Н Кои Хо хек : В : я 1 КЕ я МИХ Н жо : : І Пожхуюиєтит ОКМЖОМКХ ТИХ. ї І НВ : Р ВЖК ЖУК ТИХ ЖЕКи ХК ї 3 КІ : : : ; ї ХО нні вин і: : : : І ШИН АДЖЕ деки ЕК юююннтнюєтюююює А Е: Е: : Я КЕ: : ї КІ : : - М : Я ї кої ї и : ї 7 ї я Н ГУ : : Я ї ЮК: : ї ; і : : : ше : : ! Н : ї : ї Н 1: : : : Г : Я Н хо Я : : Я : ї - : Е ї : : ї: Я ї ЖІ : : у "щи Н 7 ї й: и : : Н 1 КЯННм Н : ї ї Кн : : : 1 Н КУ Н Н : ї ї : : : 3 як ї : ЩІ Кен ВИ : п не Я : В дон, Дитини г. х с зни 4 ЕК : : : 1 с ія Н ЩЕ г : : : ї ї х : НІ : : : : ІЗ НЯ : Н ї : : : - : ї Веди : : : ї : У : : : Я Я В 1 15 Н ї : ї ї ІЗ ї їх Н НН У н І ї х їх ї Н І ї : й ї х БУшНи Н Н ї у : : 1 ї ї : 1 з Я Я : І їх : ВН - Я не : 3 дення : ; Я НН і у : : І У х ї. Н Н 1 Я : Н : і: дн : З з І І ї ї р т. Ку 1 14 1 Я : Н А НЕ ЗНЗ 3 ваша ї : й її: жо п Кт : н ї ї 3 У І ї : : їх: В. Ж : І : М Я На НН ГУ ЗК ЗМИВ ч Я Н ї Я КН тю КОЖ Ох Ш ТЗН ї Н : ї : 1: Н НИ КОЖ ОХ ро НН ї : Н ії : Б НИЕННННУ КОД З : 4 м : о ве ртря Н фе Ер ІВ д ї Н не : пн 2 : : КІ НИ Я Во МО Кос КЗ : : : : Я хо НИ ї ЗЕ НН В ЗМ З СИНЯ ї : 13 З Я ме ОБО фев ольомосфлЬоО мосшОсте І : : Я КІ ОК ї ЕОМ ж БОС ї : : ї : ї НИ ї ще МІВ Оу У І й : Н : ЕЕ: ОБ К БІО мо шИиф пащу : : : : ЕЕ: ОБ Е її ВЕЖ о ХИЬ МІК ІІ : : хі Я Ко Ниву її Ж в Я ОЖИНОЮ у ; - : ї : Що ОВ І УЖ її. ІМЗО ДЕ ОС х : К Я Мо ОХ п ІІ с ОЩИ МЕМ ДІ ЛКК ох Я 13 Же нюх ТЕ Шини. КИ. ВИ ДІКА КІ ЕК АВК СМАК ВАС НННЯ х3 НЕ ОУННЯ пд лм с С лю о и В В о З В С КК ПАК КК : вин и о ВК о ОН В си ехо ОХ ЖК я ух МЕЕККХУ дних Бан ен нап о поропврвввв свв ооввоос полова ппрлоово ос ппоовововвв ооо поолвовввв сосвооввввв юовововоя ї у гЗ хм Б мя ке хо я Ужкеу мук ВК Купи пенсюко захи охох комохх фокчх хі хх ДЕФО око окоекх х НН ЕК О щ ХО ї ванни о я : ВЕЛИ АКА КОДИ ККУ ї : : : ІХХА раху ЗКМЕТТЖАНКМ К х Я. Н 0 х : : : о , х Н : : Я ї Док жжУум. їх УЖ. ОДРИККО. х. х те шини Те нех н Я ї тий й ОКО о й : : ї : : І І 1 т х І їх СИ Я ! Я Я ї Н ї : : Н 5 : . Я Н Н В й : ІА НЕ т пн ни т КУ : х : На ї Н - : ї : Н : ге ї И : 3 : ї ї- - Жити тт у ти, шим Н й . 1.3 2 : : : : ї : : хи и ї : Женя Яхно хе пе те НА ІЗ : М ЕЕ: ї Н : 1 ї : гзе 7 т : Не ІЗ : ! ; се 5 п : : : : : Е ї г: 5 М й : : ї : -Ї їх ї Ко ї НУ т.
1 . кя нн нн нн в : : І (Ще І СЕ НЕ: НН й Я І : хо: ї УШШЕННЕ хо їі ї. : : Фр нини пий ож Ве нн ня Н Я : ІЗ НЕ ї ОТ РИМ ЕЕ ї : Нк ІЗ Ж Я ГУМИ Ше: ПЕ ї Е: ї НЕ Я Не ГНН ИН и ЗКУ Е : : : Н ВЕ 1 ООЩОї МНН МЕ ЗУ х : ї вк. с вна КО Мо о п п ов з КА по ЗК Я у . я ї ЕЕ КЕ о фо Се ї фо: Кох ож а х ОСА хх ї ЕЗ : 1 АЖ Кк енннн чн и а ОД ОО ЛЕК Ох х : : : Я У га в Яни ИН ЗДАМ ИН а ЯК Ж ; : : чех ЖОВ Тр ВЕ и В ен: НИ СУ Я КД : НЕ чшихя : ОО ВО ее ВО ОО КВ Ло т Я ЖОВ зІщреї и М Я НЯ МЕ ІЗ ОБ ЩІ іш ОО ОО лим ФК Кк НЕ МОВО, ЕЛЕ ИКУКУ РЕЯ КОЮ: ї РОМ ЩЕ 1: ГУ х 1 бані КО МДУ ОД ВО СВБ ВОВИХ ОО ЩЕ. х ї : ШО І ВУЖ ЖЖ ОВдЕ ТИ МІК Е Ко : ЩОЦІ 1 Еш й 1 ОР КІ МЕОМІХО Оу. че К ШО. РАНИ ФО Ол ЖОДНІ 0 01 МО 2ВМЕ У дм хі Н Мф т ЛК "КЕКС СД МІЯ - БО ОН ер Оу МОХ х то р МО ХОМ подолав оуш і МммІищ с НІ Ах ОО г : Ї А КРИ КК, я в Ів и НИ АЖжюткюннкнннию МОЖ Медик ик ді М КМ дшю У, ок НЕ ВН В С ЄЗС кс В НЕОН ск: Бек в и НК нн і Х к ак х - КЗ щі ще хв ККУ : МОКЖ Пороечої дкксавхвку - як ЯКІ В фуненн кому - Ходімо ТЕ ОРЕ ОМИИЩИННИ Що : І пн НН н зави "як кмКо ех ХЕ зх У м НИ пиши мо м В ще я СП екю ща й не: - Пн. пох и КОКО КК ен : птне щ и ВН В вва хх п НН ни у що 1 но Прожжхмкми Х ІЗ ен : у пет ВОК КИМ Я Х ок і І: : ТИН 7 - ан З В ? п ня Сл, : шпон Нщ ще Ки, : ПА дкт єть У : п не му КУ я Мол кя А 7 Мане хо й : вжи Й ШЕ МИ В п Не еди З ОК що ст о жання ни Мо. : пох не ЕЕ : Ще не Поле инти. НН : пою : Ще її що ЯН Н й ин. Шк МІК. й В и ох ПЖ ї : пеки ШАНИ : а ЄВ... : Її рин : НІХ меі ях ЗИ ї ПЕ і: тлі У КІ тя 4 НЕ ох КОТ ти ох, ХІ що ТЕЖ. У Прдиттья А що поту я. нн ТроВ ам ши РОЖОС пи ли Не ее : НЕ 4: КО ІЗ : ти що ШИЮ ТЕ Тр. не : що ї ве н НКУ Дт: пом ШОМУ т: яз : Ин ї т ж ІД х ме ПОВ, т Гавовнни пе пи тох ТПП ве ДЕ ШВОЇИХ щен пня п. ІН і кер яв ШВИ ВВЕ х : Ї ї ї: ЯК НУ и а А НН ИН о : ї ше 2 ВЕ У КЕ Фр. 4 ШВ КЕ у і ря Ето, !
К. по ОЗ ТОНН КД нн а На ЗВ о НН К ше и Ше Ух же ЧИНИ шМмх ян За У БК фЕти у . у 7 шо в ній ОБУ виш НН Ше Рона днк и ня с я - нн в НО ВЗА МЕ ЗАЯВ Не ІЗ пов АНА : : воза в ЗАВАД ИН ! х пн ННЯ пу Вк КОМ одну ки пі х ма т їй жк тІ Якоуко 4 Перо кисті пофражем ке коохуюм формех кож лог. т п по п о на п п п по п п ККУ МИ М КК УК ї 1 ї : ХХ. МОМ. Н ї ї 1 1 : з. : УшЖУХУтУ. ОЛМЮДМИ МКМИМ, Н їх ї 1 Н : : ЛАКУ КОДУ ТИМ КНКюю Н Е гої ї ї ї І ПИЛ дні ода нія І І : : Н ре пи ЗВ не : : : : : 1 Н 3 : ї і 3 1 : : ' шк 4 Я : : і ї ї Н К. ї
І ї. : к 1 ї 3 : х ї мих ; У й І: : . . Ж я г ня Кя НВ Н 1 : : ІЗ 1 ї: х : : х ї В : : ї : НЕ ї: : їх : х і й ї і ще ї ! ї й : 00 : : : : шин ж и нн нн Не Ше я: ну Пр : : Й ЕЕ ПЕ Е я ше - Но КІ ї по : Оу ПО КН х НУ К НУ У ; НЯ ВЕ ЦЕ тт по ї ОВ Ї К ОХ У М ро : Н ОТ ї Же Щ Ган ПЕУ: сан и Ма ни три: т, ї ШОК С Щ ЗК ще р : ї он АН ї КО МІ ВА у В р ї ОН КК дані лик жк. ТУ цк я УМО КНХ Ех ок пики рен нн п в і вн нин и и Вс --::Й:.Й:::8.::.::::::::::.):.:.::.::.:.:.::.:.:.:.:)/ «2 2/З2 З 25 ЗХ / ЛЯЗл 9 4-З ( Ж 2 Х А 5ХЄК 2 - -- п й .Ж й 2 - 32 5-5 « ' ' 2
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201703940A UA119269C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11190789 | 2011-11-25 | ||
| EP11192301 | 2011-12-07 | ||
| PCT/EP2012/073276 WO2013076168A1 (de) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA116623C2 true UA116623C2 (uk) | 2018-04-25 |
Family
ID=47222101
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201703936A UA120278C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі |
| UAA201406974A UA116623C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів |
| UAA201703940A UA119269C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201703936A UA120278C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Заміщені 5-фтор-1н-піразолопіридини в кристалічній формі |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201703940A UA119269C2 (uk) | 2011-11-25 | 2012-11-21 | Спосіб одержання проміжних сполук в способі одержання заміщених 5-фтор-1н-піразолопіридинів |
Country Status (42)
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
| DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
| EA031602B1 (ru) | 2011-11-25 | 2019-01-31 | Адверио Фарма Гмбх | Способы получения альдегидов |
| AU2014220801A1 (en) | 2013-02-21 | 2015-09-10 | Adverio Pharma Gmbh | Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate |
| JO3318B1 (ar) | 2013-06-18 | 2019-03-13 | Lilly Co Eli | مثبطات bace |
| AU2016371762A1 (en) | 2015-12-14 | 2018-06-21 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Use of sGC stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction |
| WO2018111795A2 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders |
| WO2018188590A1 (en) | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof |
| MX2021000363A (es) | 2018-07-11 | 2021-04-29 | Cyclerion Therapeutics Inc | Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales. |
| WO2020126983A1 (en) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Adverio Pharma Gmbh | Methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate active compound product having improved properties, production and formulation thereof |
| EP3914588A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | Adverio Pharma GmbH | Process for manufacturing 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)morpholine |
| CA3169671A1 (en) | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Adverio Pharma Gmbh | Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
| EP3925953A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-22 | Adverio Pharma GmbH | Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate |
| WO2023034364A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof |
| ES2956054A1 (es) * | 2022-05-03 | 2023-12-12 | Moehs Iberica Sl | 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT |
| CN115043835B (zh) * | 2022-06-17 | 2023-05-09 | 常州制药厂有限公司 | 一种维立西呱的精制纯化方法 |
| WO2024038398A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8606936D0 (en) * | 1986-03-20 | 1986-04-23 | Ici Plc | Organic compounds |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19642255A1 (de) | 1996-10-14 | 1998-04-16 | Bayer Ag | Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten |
| CZ130999A3 (cs) | 1996-10-14 | 1999-07-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyklylmethyl-substituované deriváty pyrazolu, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv |
| US6451805B1 (en) | 1997-11-14 | 2002-09-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases |
| DE19834044A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
| DE19834045A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin |
| DE19834047A1 (de) | 1998-07-29 | 2000-02-03 | Bayer Ag | Substituierte Pyrazolderivate |
| DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
| HUP0105063A2 (hu) * | 1998-11-16 | 2002-04-29 | Basf Ag | 3-[Benz(ox/ti)azol-7-il]-1H-pirimidin-2,4-dionok |
| DE19920352A1 (de) | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituiertes Pyrazolderivat |
| DE10057751A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| AR031176A1 (es) * | 2000-11-22 | 2003-09-10 | Bayer Ag | Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina |
| DE10057754A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| DE10131987A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| CA2429308C (en) | 2000-11-22 | 2010-09-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives |
| DE10122894A1 (de) | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Bayer Ag | Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate |
| EP1401445B1 (de) | 2001-06-22 | 2006-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Kristallines anticholinergikum, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| DE10132416A1 (de) | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Bayer Ag | Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate |
| DE10153737A1 (de) | 2001-10-31 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| DE10222550A1 (de) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Bayer Ag | Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine |
| DE10232572A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate |
| DE10232571A1 (de) | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Bayer Ag | 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate |
| DE10351903A1 (de) | 2003-11-06 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Neue Kombination |
| DE102006021733A1 (de) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung |
| DE102006031175A1 (de) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Bayer Healthcare Ag | Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur |
| DE102006043443A1 (de) | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| JP5588339B2 (ja) | 2007-06-25 | 2014-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化学化合物 |
| EP2176261B1 (en) * | 2007-07-31 | 2012-12-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for preparing 5-fluoro-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof |
| JP2011513483A (ja) | 2008-03-10 | 2011-04-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤として有用なピリミジンおよびピリジン |
| KR100979460B1 (ko) * | 2008-05-13 | 2010-09-02 | 한국과학기술연구원 | 함불소알킬그룹이 치환된 이온성 액체의 직접 제조방법 |
| DE102009004245A1 (de) | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung |
| UY33040A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft | Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo |
| EP3415515B1 (de) | 2009-11-27 | 2019-12-25 | Adverio Pharma GmbH | Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat |
| UY33041A (es) * | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| DE102010021637A1 (de) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| EP2708539A1 (de) | 2010-07-09 | 2014-03-19 | Bayer Intellectual Property GmbH | Annellierte pyrimidine und triazine und ihre verwendung zur behandlung bzw. prophylaxe von herz-kreislauf-erkrankungen |
| DE102010040233A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| DE102010040234A1 (de) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril |
| DE102010043379A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung |
| DE102010043380A1 (de) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung |
| DE102011007272A1 (de) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| US8859569B2 (en) | 2011-09-02 | 2014-10-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted annellated pyrimidines and use thereof |
| EA031602B1 (ru) * | 2011-11-25 | 2019-01-31 | Адверио Фарма Гмбх | Способы получения альдегидов |
-
2012
- 2012-11-21 EA EA201690521A patent/EA031602B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 EP EP12790891.1A patent/EP2782914B1/de active Active
- 2012-11-21 PE PE2014000713A patent/PE20142359A1/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 SG SG11201402111QA patent/SG11201402111QA/en unknown
- 2012-11-21 BR BR122020001312-5A patent/BR122020001312B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-21 DK DK15151593.9T patent/DK2896617T3/en active
- 2012-11-21 KR KR1020147017000A patent/KR101993022B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 EP EP15151593.9A patent/EP2896617B1/de active Active
- 2012-11-21 SI SI201231439T patent/SI2782914T1/sl unknown
- 2012-11-21 HU HUE12790891A patent/HUE041592T2/hu unknown
- 2012-11-21 LT LTEP12790891.1T patent/LT2782914T/lt unknown
- 2012-11-21 CR CR20190057A patent/CR20190057A/es unknown
- 2012-11-21 MY MYPI2014701335A patent/MY168412A/en unknown
- 2012-11-21 DK DK18178621.1T patent/DK3421470T3/da active
- 2012-11-21 JP JP2014542816A patent/JP6189315B2/ja active Active
- 2012-11-21 PT PT12790891T patent/PT2782914T/pt unknown
- 2012-11-21 MX MX2014006018A patent/MX357481B/es active IP Right Grant
- 2012-11-21 CN CN201280066381.2A patent/CN104159898B/zh active Active
- 2012-11-21 MY MYPI2018001784A patent/MY198086A/en unknown
- 2012-11-21 UA UAA201703936A patent/UA120278C2/uk unknown
- 2012-11-21 MY MYPI2018001783A patent/MY197904A/en unknown
- 2012-11-21 RS RS20181317A patent/RS57945B1/sr unknown
- 2012-11-21 AU AU2012342547A patent/AU2012342547C1/en active Active
- 2012-11-21 PL PL12790891T patent/PL2782914T3/pl unknown
- 2012-11-21 ES ES12790891.1T patent/ES2694158T3/es active Active
- 2012-11-21 EA EA201491028A patent/EA030018B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 PT PT151515939T patent/PT2896617T/pt unknown
- 2012-11-21 ES ES15151593.9T patent/ES2603028T3/es active Active
- 2012-11-21 CU CUP2015000124A patent/CU24354B1/es unknown
- 2012-11-21 WO PCT/EP2012/073276 patent/WO2013076168A1/de active Application Filing
- 2012-11-21 BR BR112014012414-0A patent/BR112014012414B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-21 CR CR20210072A patent/CR20210072A/es unknown
- 2012-11-21 CA CA3040720A patent/CA3040720C/en active Active
- 2012-11-21 PE PE2018003205A patent/PE20190181A1/es unknown
- 2012-11-21 PE PE2018003204A patent/PE20190180A1/es unknown
- 2012-11-21 EP EP18178621.1A patent/EP3421470B8/de active Active
- 2012-11-21 RS RS20161004A patent/RS55387B1/sr unknown
- 2012-11-21 PT PT181786211T patent/PT3421470T/pt unknown
- 2012-11-21 CA CA2856706A patent/CA2856706C/en active Active
- 2012-11-21 KR KR1020177033016A patent/KR101943788B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 EA EA201690520A patent/EA033455B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-11-21 SI SI201231895T patent/SI3421470T1/sl unknown
- 2012-11-21 DK DK12790891.1T patent/DK2782914T3/en active
- 2012-11-21 EA EA201892050A patent/EA201892050A1/ru unknown
- 2012-11-21 HU HUE18178621A patent/HUE053745T2/hu unknown
- 2012-11-21 RS RS20210372A patent/RS61609B1/sr unknown
- 2012-11-21 CN CN201610014399.8A patent/CN105503867B/zh active Active
- 2012-11-21 KR KR1020197003426A patent/KR102026059B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-21 LT LTEP18178621.1T patent/LT3421470T/lt unknown
- 2012-11-21 UA UAA201406974A patent/UA116623C2/uk unknown
- 2012-11-21 LT LTEP15151593.9T patent/LT2896617T/lt unknown
- 2012-11-21 SG SG10201604192XA patent/SG10201604192XA/en unknown
- 2012-11-21 UA UAA201703940A patent/UA119269C2/uk unknown
- 2012-11-21 SI SI201230770A patent/SI2896617T1/sl unknown
- 2012-11-21 HU HUE15151593A patent/HUE031029T2/en unknown
- 2012-11-21 PL PL15151593T patent/PL2896617T3/pl unknown
- 2012-11-21 AP AP2015008243A patent/AP3898A/en active
- 2012-11-21 TR TR2018/16203T patent/TR201816203T4/tr unknown
- 2012-11-21 CN CN201611138520.4A patent/CN106905314A/zh active Pending
- 2012-11-21 PL PL18178621T patent/PL3421470T3/pl unknown
- 2012-11-21 SG SG10201604196VA patent/SG10201604196VA/en unknown
- 2012-11-21 ES ES18178621T patent/ES2864009T3/es active Active
- 2012-11-21 AP AP2014007705A patent/AP2014007705A0/xx unknown
- 2012-11-22 JO JOP/2012/0351A patent/JOP20120351B1/ar active
- 2012-11-23 TW TW105136776A patent/TWI631123B/zh active
- 2012-11-23 AR ARP120104425A patent/AR088983A1/es active Pending
- 2012-11-23 TW TW107115179A patent/TWI659016B/zh active
- 2012-11-23 UY UY0001034467A patent/UY34467A/es unknown
- 2012-11-23 TW TW107124021A patent/TWI665198B/zh active
- 2012-11-23 TW TW108113331A patent/TW201932465A/zh unknown
- 2012-11-23 TW TW101143843A patent/TWI597280B/zh active
- 2012-11-26 US US13/684,670 patent/US8802847B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-13 IL IL232585A patent/IL232585A0/en active IP Right Grant
- 2014-05-19 ZA ZA2014/03613A patent/ZA201403613B/en unknown
- 2014-05-21 DO DO2014000112A patent/DOP2014000112A/es unknown
- 2014-05-21 CU CUP2014000055A patent/CU24257B1/es unknown
- 2014-05-21 CR CR20140237A patent/CR20140237A/es unknown
- 2014-05-22 PH PH12014501160A patent/PH12014501160B1/en unknown
- 2014-05-22 CL CL2014001339A patent/CL2014001339A1/es unknown
- 2014-05-22 EC ECIEPI20141627A patent/ECSP14001627A/es unknown
- 2014-05-23 CO CO14111814A patent/CO6960555A2/es unknown
- 2014-05-23 GT GT201400101A patent/GT201400101A/es unknown
- 2014-07-01 US US14/320,875 patent/US9150573B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-14 HK HK15104551.6A patent/HK1203951A1/xx unknown
- 2015-06-29 PH PH12015501494A patent/PH12015501494B1/en unknown
- 2015-07-10 US US14/796,703 patent/US9604948B2/en active Active
- 2015-08-18 ZA ZA2015/05970A patent/ZA201505970B/en unknown
- 2015-09-15 CU CUP2015000123A patent/CU20150123A7/es unknown
-
2016
- 2016-02-12 CL CL2016000344A patent/CL2016000344A1/es unknown
- 2016-06-16 IL IL246265A patent/IL246265B/en active IP Right Grant
- 2016-09-20 JP JP2016182821A patent/JP6340391B2/ja active Active
- 2016-10-17 HK HK16111926.8A patent/HK1223613A1/zh unknown
- 2016-11-14 HR HRP20161501TT patent/HRP20161501T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-16 DO DO2017000013A patent/DOP2017000013A/es unknown
- 2017-02-17 US US15/435,964 patent/US9845300B2/en active Active
- 2017-11-02 AU AU2017254916A patent/AU2017254916B2/en active Active
- 2017-11-13 JP JP2017218037A patent/JP6392436B2/ja active Active
- 2017-11-14 US US15/812,524 patent/US10364229B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-22 JP JP2018155294A patent/JP2018199698A/ja active Pending
- 2018-10-31 HR HRP20181818TT patent/HRP20181818T1/hr unknown
- 2018-11-29 IL IL263389A patent/IL263389B/en unknown
-
2019
- 2019-02-19 US US16/278,778 patent/US10633356B2/en active Active
- 2019-02-19 US US16/278,813 patent/US10633357B2/en active Active
- 2019-03-27 AU AU2019202123A patent/AU2019202123B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-26 CY CY20211100270T patent/CY1124000T1/el unknown
- 2021-03-30 HR HRP20210507TT patent/HRP20210507T1/hr unknown
- 2021-04-05 JO JOP/2021/0064A patent/JOP20210064A1/ar unknown
- 2021-04-05 JO JOP/2021/0065A patent/JOP20210065A1/ar unknown
- 2021-08-25 DO DO2021000179A patent/DOP2021000179A/es unknown
-
2022
- 2022-02-24 UY UY0001039646A patent/UY39646A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA116623C2 (uk) | Спосіб одержання заміщених 5-фтор-1h-піразолопіридинів | |
| JP5859451B2 (ja) | メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートの調製方法および医薬上活性な化合物として用いるためのその精製方法 | |
| MXPA00001698A (en) | Method for producing substituted-2-nitroguanidine derivatives |