EA031602B1 - Способы получения альдегидов - Google Patents

Способы получения альдегидов Download PDF

Info

Publication number
EA031602B1
EA031602B1 EA201690521A EA201690521A EA031602B1 EA 031602 B1 EA031602 B1 EA 031602B1 EA 201690521 A EA201690521 A EA 201690521A EA 201690521 A EA201690521 A EA 201690521A EA 031602 B1 EA031602 B1 EA 031602B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
reacted
morpholine
mmol
Prior art date
Application number
EA201690521A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690521A1 (ru
Inventor
Петер Фай
Альфонс Груненберг
Дональд Бирер
Original Assignee
Адверио Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адверио Фарма Гмбх filed Critical Адверио Фарма Гмбх
Publication of EA201690521A1 publication Critical patent/EA201690521A1/ru
Publication of EA031602B1 publication Critical patent/EA031602B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/037—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements with quaternary ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение касается способа получения альдегидов формулы (III)которые подходят в качестве промежуточного соединения для получения лекарственных средств и для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Description

Настоящее изобретение подробно разъясняется ниже с помощью предпочтительных и сравнительных примеров, но не ограничиваясь ими. Если не указано иного, то все указания количества относятся к массовым процентам.
Предметом настоящего изобретения является способ получения альдегида формулы (III)
где R1 и R2 каждый независимо означает метил, этил, изопропил, фенил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают
отличающийся тем, что ангидрид трифторметансульфокислоты формулы (X) О. //° % Z О ;ys-o-sxf
F F F (X)
- 4 031602 подвергают взаимодействию без растворителя с 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанолом формулы (XI)
с получением 2,2,3,3-тетрафторпропилтрифторметансульфоната XII)
который подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIIa)
R1
I NH (ХПа), где R1 и R2 имеют вышеназванные значения, с получением соединения формулы (XIIIa)
где R1 и R2 имеют соответственно вышеуказанные значения, которое подвергают взаимодействию с метиловым эфиром метансульфокислоты с получением соединения формулы (XIVa)
где R1 и R2 имеют соответственно вышеуказанные значения, которое подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия с получением соединения формулы (XIVa)
где R1 и R2 имеют соответственно вышеуказанные значения, которое подвергают взаимодействию с указанным соединением формулы (XIIa) в щелочных условиях с получением соединения формулы (III).
Другим предметом настоящего изобретения является способ получения альдегида формулы (IIIa)
причем ангидрид трифторметансульфокислоты формулы (X)
подвергают взаимодействию без растворителя с 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанолом формулы (XI)
с получением 2,2,3,3-тетрафторпропилтрифторметансульфоната формулы (XII)
который подвергают взаимодействию с морфолином с получением соединения формулы (XIII)
которое подвергают взаимодействию с метиловым эфиром метансульфокислоты с получением соединения формулы (XIV)
- 5 031602
которое подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия с получением соединения формулы (XV)
которое подвергают взаимодействию с морфолином в щелочных условиях с получением соединения формулы (IIIa).
Другим предметом настоящего изобретения является соединение формулы (XIV)
а также его сольваты.
Другим предметом настоящего изобретения является соединение формулы (XV)
а также его сольваты.
А. Примеры. Сокращения.
Ас ацетил
CI химическая ионизация (при МС)
DCI прямая химическая ионизация (при МС)
DMF диметилформамид
DMSO диметил сульф оксид
d. Th. теор. выход
eq. ESI эквивалент(ы) ионизация электроспреем (при MS)
Et этил
GC/MS Газовая хроматография, сопряженная с массспектрометрией
ges. H насыщенный час(ы)
высокопроизводи жидкостная хроматография высокого давления,
тельная высокопроизводительная жидкостная хроматография:
жидкостная
хроматография HV высокий вакуум
konz. концентрированный
LC/MS жидкостная хроматография, сопряженная с массспектрометрией
Me метил
мин минута (минуты)
MS масс-спектрометрия
ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия
Rac рацемат
Rf ретенционный фактор (при тонкослойной хроматографии силикагеле)
комнатная комнатная температура
температура
Rt время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии)
СФХ сверхкритическая флюидная хроматография
ТГФ тетрагидрофуран
УФ ультрафиолетовая спектрометрия
v/v объем соотношению объема (раствора)
- 6 031602
Все данные порошковой рентгеновской дифрактометрии получены со следующими приобретенными параметрами:
PANalytical XPERT-PRO
соотношение К-А2 / К-А1 дифрактометрическая система ось сканирования анодный материал
Gonio
1,54060
1,54443
0,50000 трансмиссия
2тета: омега режим сканирования:
тип сканирования:
показание 2тета:
Все данные инфракрасной спектроскопии получены со следующими приобретенными параметрами: спектрометр Perkin Elmer Spectrum One c Diamant ATR-единицами, параметр: скан 32, степень разделения: 2 см .
Пример 1. 2,2,3,3-Тетрафторпропилтрифторметансульфонат
Способ А.
252,5 г (0,895 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты нагрели до 40°C и при этой температуре, охлаждая, добавили 130,0 г (0,984 моль) 2,2,3,3-тетрафтор-1-пропанола. После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 70°-75°C и перемешивали в течение 2ч. Охладили до 20°C, и использовали реакционный раствор без последующей предварительной очистки в реакции примера 2.
Способ В.
50,0 г (0,379 моль) 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанола охладили до 0°C и при 0-4°C по каплям добавили 106,8 г (0,379 моль) ангидрида трифторметансульфокислоты. Затем перемешивали реакционную смесь в течение 2ч при 25°C, нагрели до 70-75°C и перемешивали 2 ч. Охладили до 20°C и дистиллировали реакционный раствор при 116-118°C. Получили 85,1 мг (85,1% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=4.69 (t, J=11.86 Гц, 2Н), 5.54-6.23 (m, 1Н) ppm
Пример 2. 4-(2,2,3,3-Тетрафторпропил)морфолин
Способ А.
311,9 г (3,58 моль) морфолина растворили в 290 мл дихлорметана и охладили до -15°C. При (-15)0°C по каплям добавили 371,4 г (макс. 0,895 моль) реакционного раствора из примера 1, охлаждая, и затем перемешивали в течение 30 мин при 0-5°C. Реакционную смесь нагрели до 40°C и перемешивали в течение 4,5 ч. После охлаждения до 20°C добавили 320 мл воды и разделили фазы. Органическую фазу трижды промыли, каждый раз по 190 мл, водой и сгустили в ротационном выпарном аппарате при 30°C/30 мб. Остаток (160,7 г) дистиллировали при 67-68°C/18 мб. Получили 151,7 мг (84,3% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
‘Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ=2.53-2.70 (m, 4Н), 2.89 (tt, J=14.03, 1.74 Гц, 2Н), 3.61-3.78 (m, 4Н), 5.83-6.22 (m, 1Н) ppm
Способ В.
158,5 г (1,82 моль) морфолина охладили до 5°C. При 5-10°C по каплям добавили 189,5 г (макс. 0,455 моль) реакционного раствора из примера 1, охлаждая, и затем перемешивали в течение 30 мин при 510°C. Реакционную смесь нагрели до 40°C и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до 20°C добавили 160 мл воды и 160 мл толуола, и разделили фазы. Органическую фазу промыли 160 мл воды и сгустили в ротационном выпарном аппарате при 50°C/50 мб. Остаток (81,0 г) дистиллировали при 6768°C/18 мб. Получили 77,0 мг (84,1 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Пример 3. 4-Метил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропил)морфолин-4-иум метансульфонат
Способ А.
143,7 г (1,31 моль) метилового эфира метансульфокислоты нагрели до 135°C и при этой температу
- 7 031602 ре каплями добавили 250,0 г (1,243 моль) соединения из примера 2. Затем перемешивали в течение 22 ч при 100°C. Реакционную смесь охладили до 85°C и добавили 375 мл изопропанола. После охлаждения до 0-5°C перемешивали в течение 30 мин, и откачали продукт. Трижды промыли, каждый раз по 125 мл, изопропанолом и высушили в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45°C в легком потоке азота. Получили 336,8 г (87,1% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
’H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ=2.81 (s, 3Н), 3.55 (s, 3Н), 3.68-3.93 (m, 4Н), 4.01-4.24 (m, 4Н), 4.33-4.51 (m, 2Н), 6.13 - 6.48 (m, 1H) ppm
Способ В.
20,0 г (181,3 ммоль) метилового эфира метансульфокислоты нагрели до 135°C и при этой температуре каплями добавили 35,1 г (172,7 ммоль) соединения из примера 2. Перемешивали в течение 3 ч при 135°C и затем добавили 40 мл воды. После охлаждения до 50°C водный раствор указанного в заголовке соединения использовали на следующем этапе (см. пример 4).
Пример 4. 4-Метил-4-[2,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]морфолин-4-иум метансульфонат
F
CH3SO3
К водному раствору соединения из примера 3, способ В (макс. 172,7 ммоль), при 50-55°C добавили 16,9 г (189,9 ммоль) 45%-го натрового щелока и перемешивали в течение 1 ч при 50°C. Реакционную смесь охладили до 20°C, откачали выпавшую в осадок соль и промыли 5 мл воды. Водный раствор вещества (102,1 г; макс. 172,7 ммоль) использовали на следующем этапе (см. пример 5). Для аналитических целей образец сгустили и высушили.
’H-ЯМР (400 МГц, D2O): δ=2.81 (s, 3Н), 3.59 (s, 3Н), 3.76-3.85 (m, 2Н), 3.97-4.09 (m, 4Н), 4.12-4.20 (m, 2Н), 6.39-6.69 (m, 1H), 6.74-6.83 (m, 1H) ppm
Пример 5. 2-Фтор-3-(морфолин-4-ил)акрилальдегид
О
Способ А.
Водный раствор соединения из примера 4 (макс. 251,5 ммоль) нагрели до 75°C. Затем каплями добавили 43,8 г (503 ммоль) морфолина и 76,3 г (755 ммоль) триэтиламина. Перемешивали в течение 2 ч при 75°C, охладили до 23°C и добавили 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина. Фазы разделили, водную фазу промыли смесью из 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина, объединенные органические фазы отфильтровали, промыли 250 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 40°C в ротационном выпарном аппарате. Добавили 50 мл толуола и затем сгустили. Получили 34,2 г (81,9% теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
Способ В.
Смесь 43,8 г (503 ммоль) морфолина и 76,3 г (755 ммоль) триэтиламина нагрели до 75°C и каплями добавили водный раствор соединения из примера 4, (макс. 251,5 ммоль) в течение 25 мин. Затем перемешивали в течение 2 ч при 75°C, охладили до 23°C и добавили 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина. Смесь отфильтровали, фазы разделили, водную фазу промыли смесью из 290 мл дихлорметана и 100 мл триэтиламина, объединенные органические фазы промыли 250 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 40°C в ротационном выпарном аппарате. Добавили 50 мл толуола и затем сгустили. Получили 35,3 г (83,4 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.
’H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ=3.51-3.60 (m, 4Н) 3.72-3.83 (m, 4Н) 6.16 (d, J=27.1 Hz, 1H) 8.59 (d, J=18.9 Hz, 1H) ppm
Способ С.
Смесь 30,2 г (345,3 ммоль) морфолина и 52,5 г (518,0 ммоль) триэтиламина нагрели до 75°C и каплями добавили водный раствор соединения из примера 4 способа В (макс. 172,7 ммоль) при 75-80°C. Перемешивали обратным потоком в течение 2 ч, охладили до 23°C и промыли 100 мл дихлорметана. Водную фазу дважды промыли смесью из 100 мл дихлорметана и 15 мл триэтиламина, объединенные органические фазы промыли 85 мл насыщ. водного раствора карбоната калия и сгустили при 45-50°C в вакууме. Добавили 120 мл толуола и отогнали 60 мл толуола. Суспензию перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, откачали продукт и высушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°C с легким потоком азота. Получили 19,2 г (68,3 % теор. выхода) указанного в заголовке соединения.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения альдегида формулы (III)
    - 8 031602 где R1 и R2, каждый независимо, означают метил, этил, изопропил, фенил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают отличающийся тем, что ангидрид трифторметансульфокислоты формулы (X) подвергают взаимодействию без растворителя с 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанолом формулы (XI) с получением 2,2,3,3-тетрафторпропилтрифторметансульфоната (XII) который подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIIa) где R1 и R2 имеют вышеназванные значения, с получением соединения формулы (XIIIa) которое подвергают взаимодействию с метиловым эфиром метансульфокислоты с получением соединения формулы (XIVa) которое подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия с получением соединения формулы (XVa) которое подвергают взаимодействию с указанным соединением формулы (XIIa) в щелочных условиях с получением соединения формулы (III).
  2. 2. Способ получения альдегида формулы (IIIa) отличающийся тем, что ангидрид трифторметансульфокислоты формулы (X) подвергают взаимодействию без растворителя с 2,2,3,3-тетрафторо-1-пропанолом формулы (XI)
    - 9 031602 с получением 2,2,3,3-тетрафторпропилтрифторметансульфоната формулы (XII) который подвергают взаимодействию с морфолином с получением соединения формулы (XIII) которое подвергают взаимодействию с метиловым эфиром метансульфокислоты с получением соединения формулы (XIV) которое подвергают взаимодействию с гидроксидом натрия с получением соединения формулы (XV) которое подвергают взаимодействию с морфолином в щелочных условиях с получением соединения формулы (IIIa).
  3. 3. Соединение формулы (XIV) а также его сольваты.
  4. 4. Соединение формулы (XV) а также его сольваты.
    О
EA201690521A 2011-11-25 2012-11-21 Способы получения альдегидов EA031602B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11190789 2011-11-25
EP11192301 2011-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690521A1 EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
EA031602B1 true EA031602B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=47222101

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892050A EA201892050A1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов
EA201690521A EA031602B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способы получения альдегидов
EA201491028A EA030018B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
EA201690520A EA033455B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892050A EA201892050A1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491028A EA030018B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Способ получения замещенного 5-фтор-1h-пиразолопиридина
EA201690520A EA033455B1 (ru) 2011-11-25 2012-11-21 Кристаллические формы замещенных 5-фтор-1h-пиразолопиридинов, способы их получения, их применение для получения лекарственного средства, лекарственное средство и способ лечения на их основе

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8802847B2 (ru)
EP (3) EP2896617B1 (ru)
JP (4) JP6189315B2 (ru)
KR (3) KR101993022B1 (ru)
CN (3) CN104159898B (ru)
AP (2) AP2014007705A0 (ru)
AR (1) AR088983A1 (ru)
AU (3) AU2012342547C1 (ru)
BR (2) BR122020001312B1 (ru)
CA (2) CA3040720C (ru)
CL (2) CL2014001339A1 (ru)
CO (1) CO6960555A2 (ru)
CR (3) CR20190057A (ru)
CU (3) CU24354B1 (ru)
CY (1) CY1124000T1 (ru)
DK (3) DK2782914T3 (ru)
DO (3) DOP2014000112A (ru)
EA (4) EA201892050A1 (ru)
EC (1) ECSP14001627A (ru)
ES (3) ES2864009T3 (ru)
GT (1) GT201400101A (ru)
HK (2) HK1203951A1 (ru)
HR (3) HRP20161501T1 (ru)
HU (3) HUE031029T2 (ru)
IL (3) IL232585A0 (ru)
JO (3) JOP20120351B1 (ru)
LT (3) LT3421470T (ru)
MX (1) MX357481B (ru)
MY (3) MY197904A (ru)
PE (3) PE20142359A1 (ru)
PH (2) PH12014501160A1 (ru)
PL (3) PL2896617T3 (ru)
PT (3) PT2782914T (ru)
RS (3) RS57945B1 (ru)
SG (3) SG10201604196VA (ru)
SI (3) SI3421470T1 (ru)
TR (1) TR201816203T4 (ru)
TW (5) TWI631123B (ru)
UA (3) UA120278C2 (ru)
UY (2) UY34467A (ru)
WO (1) WO2013076168A1 (ru)
ZA (2) ZA201403613B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
CA3040720C (en) 2011-11-25 2021-06-15 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
JO3318B1 (ar) 2013-06-18 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات bace
CN108463224A (zh) 2015-12-14 2018-08-28 铁木医药有限公司 sGC刺激剂用于胃肠功能障碍治疗的应用
WO2018111795A2 (en) 2016-12-13 2018-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EP3609883B1 (en) 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
EP3820476A1 (en) 2018-07-11 2021-05-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of mitochonrial disorders
TWI830835B (zh) * 2018-12-17 2024-02-01 德商亞德維瑞醫藥有限公司 具改善性質之{4,6-二胺基-2-[5-氟-1-(2-氟芐基)-1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}胺基甲酸甲酯活性化合物產物、其製造及調配物
WO2020152010A1 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Adverio Pharma Gmbh Process for manufacturing 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropyl)morpholine
CA3169671A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Adverio Pharma Gmbh Nanoformulations of methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
EP3925953A1 (en) 2020-06-16 2021-12-22 Adverio Pharma GmbH Process for preparing methyl {4,6-diamino-2-[5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2023034364A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof
ES2956054A1 (es) 2022-05-03 2023-12-12 Moehs Iberica Sl 2-(5-FLUORO-1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL)-5-NITROSOPIRIMIDIN-4,6-DIAMINA O UNA SAL DE LA MISMA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y SU USO EN LA SINTESIS DE VERICIGUAT
CN115043835B (zh) * 2022-06-17 2023-05-09 常州制药厂有限公司 一种维立西呱的精制纯化方法
WO2024038398A1 (en) * 2022-08-18 2024-02-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel salt of substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines and its uses

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286976A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Hyun Joo Lee One-pot synthesis of fluorinated ionic liquids

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8606936D0 (en) * 1986-03-20 1986-04-23 Ici Plc Organic compounds
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
EE9900151A (et) 1996-10-14 1999-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Heterotsüklüülmetüül-asendatud pürasooliderivaadid
US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
WO2000028822A2 (de) 1998-11-16 2000-05-25 Basf Aktiengesellschaft Herbizide 3-[benz(ox/thi)azol-7-yl]-1h-pyrimidin-2,4-dione
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10131987A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
ES2231581T3 (es) 2000-11-22 2005-05-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos derivados de pirazolopiridina sustituidos con lactama.
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
RS50441B (sr) 2001-06-22 2010-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10232572A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag Neue 2,5-disubstituierte Pyrimidinderivate
DE10232571A1 (de) 2002-07-18 2004-02-05 Bayer Ag 4-Aminosubstituierte Pyrimidinderivate
DE10351903A1 (de) 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102006021733A1 (de) * 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006031175A1 (de) 2006-07-06 2008-01-10 Bayer Healthcare Ag Wässrige Arzneimittelformulierung von 4-[((4-Carboxybutyl)-(2[(4-phenethyl-benzyl)oxy]-phenethyl)amino)methyl]benzoesäur
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
EP2170884A2 (en) 2007-06-25 2010-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Chemical compounds
AU2008282156B2 (en) 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
WO2009145814A2 (en) 2008-03-10 2009-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
PE20121742A1 (es) 2009-11-27 2012-12-13 Adverio Pharma Gmbh PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE {4,6-DIAMINO-2-[1-(2-FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOLO[3,4-b]PIRIDIN-3-IL]PIRIMIDIN-5-IL}METILCARBAMATO DE METILO Y SU PURIFICACION PARA SU USO COMO PRINCIPIO ACTIVO FARMACEUTICO
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
DE102010021637A1 (de) * 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EA201390060A1 (ru) 2010-07-09 2013-07-30 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Аннелированные пиримидины и триазины и их применение для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
DE102010040233A1 (de) * 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010040234A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Flour-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2012300844B2 (en) 2011-09-02 2017-03-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted annellated pyrimidine and the use thereof
CA3040720C (en) * 2011-11-25 2021-06-15 Adverio Pharma Gmbh Method for producing substituted 5-fluoro-1h-pyrazolopyridines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286976A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Hyun Joo Lee One-pot synthesis of fluorinated ionic liquids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAMANAKA, Hiroki et al. A New Facile and Efficient Method for the Preparation of (Z)-α-Fluoro-β-(dialkylamino)acrylaldehydes from (Polyfluoro-1-propenyl)trimethylammonium Iodide. Synlett, 1993, 5, pp. 353, 354, c 353, левая колонка, схема, таблица, с. 354, схема *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012342547B2 (en) 2017-08-17
TW201838993A (zh) 2018-11-01
HUE053745T2 (hu) 2021-07-28
JOP20120351B1 (ar) 2021-08-17
MX357481B (es) 2018-07-11
US20140315926A1 (en) 2014-10-23
DK2782914T3 (en) 2018-11-26
TW201329076A (zh) 2013-07-16
JP6189315B2 (ja) 2017-08-30
IL246265A0 (en) 2016-07-31
US10633357B2 (en) 2020-04-28
MY197904A (en) 2023-07-24
MX2014006018A (es) 2014-06-04
HK1203951A1 (en) 2015-11-06
TWI597280B (zh) 2017-09-01
CA3040720A1 (en) 2013-05-30
US20170158652A1 (en) 2017-06-08
CO6960555A2 (es) 2014-05-30
TW201831447A (zh) 2018-09-01
NZ624593A (en) 2016-10-28
AP2015008243A0 (en) 2015-01-31
HUE031029T2 (en) 2017-06-28
AR088983A1 (es) 2014-07-23
RS57945B1 (sr) 2019-01-31
KR20170130612A (ko) 2017-11-28
CR20140237A (es) 2014-06-19
CA3040720C (en) 2021-06-15
ES2603028T8 (es) 2021-12-29
DK2896617T3 (en) 2016-12-12
BR112014012414A2 (pt) 2017-06-06
LT2782914T (lt) 2018-10-10
EA201892050A1 (ru) 2019-02-28
GT201400101A (es) 2014-11-13
EP2896617B1 (de) 2016-10-05
ES2864009T3 (es) 2021-10-13
IL246265B (en) 2018-12-31
DOP2017000013A (es) 2017-02-15
RS55387B1 (sr) 2017-03-31
KR20190018021A (ko) 2019-02-20
LT2896617T (lt) 2016-12-12
TWI631123B (zh) 2018-08-01
EP3421470A1 (de) 2019-01-02
NZ721592A (en) 2018-02-23
PT2782914T (pt) 2018-11-16
BR112014012414B1 (pt) 2022-01-11
PH12015501494A1 (en) 2015-09-07
AU2012342547A1 (en) 2014-06-05
AP2014007705A0 (en) 2014-06-30
ECSP14001627A (es) 2015-11-30
LT3421470T (lt) 2021-04-26
US20190177288A1 (en) 2019-06-13
AU2012342547C1 (en) 2019-02-21
CL2014001339A1 (es) 2014-10-17
EA030018B1 (ru) 2018-06-29
US10364229B2 (en) 2019-07-30
CN104159898B (zh) 2017-01-18
EP2782914B1 (de) 2018-08-01
PT3421470T (pt) 2021-03-31
EA201690521A1 (ru) 2016-06-30
PH12014501160B1 (en) 2014-10-20
CA2856706A1 (en) 2013-05-30
CN104159898A (zh) 2014-11-19
IL232585A0 (en) 2014-06-30
PL3421470T3 (pl) 2021-08-02
EP2896617A1 (de) 2015-07-22
SI3421470T1 (sl) 2021-07-30
UA119269C2 (uk) 2019-05-27
UY39646A (es) 2022-04-29
UY34467A (es) 2013-06-28
BR112014012414A8 (pt) 2018-01-23
CN105503867B (zh) 2019-01-11
CR20210072A (es) 2021-03-22
CU20150123A7 (es) 2016-03-31
ES2694158T3 (es) 2018-12-18
TR201816203T4 (tr) 2018-11-21
CU24257B1 (es) 2017-05-10
KR101943788B1 (ko) 2019-01-29
PH12014501160A1 (en) 2014-10-20
US9150573B2 (en) 2015-10-06
CU24354B1 (es) 2018-08-06
IL263389A (en) 2018-12-31
SI2896617T1 (sl) 2016-12-30
DOP2021000179A (es) 2021-09-30
CU20150124A7 (es) 2016-03-31
AU2019202123A1 (en) 2019-04-18
JP6392436B2 (ja) 2018-09-19
EA201491028A1 (ru) 2014-12-30
ES2603028T3 (es) 2017-02-23
EA201491028A8 (ru) 2016-01-29
MY198086A (en) 2023-07-31
JP2018199698A (ja) 2018-12-20
SI2782914T1 (sl) 2018-12-31
DOP2014000112A (es) 2014-07-15
JP2017031180A (ja) 2017-02-09
PE20190181A1 (es) 2019-02-01
US20190177287A1 (en) 2019-06-13
TWI665198B (zh) 2019-07-11
TW201708219A (zh) 2017-03-01
JP2018058860A (ja) 2018-04-12
TW201932465A (zh) 2019-08-16
BR122020001312B1 (pt) 2022-02-15
CU20140055A7 (es) 2014-10-02
PL2782914T3 (pl) 2019-01-31
JOP20210065A1 (ar) 2023-01-30
CN106905314A (zh) 2017-06-30
IL263389B (en) 2022-03-01
US9845300B2 (en) 2017-12-19
PL2896617T3 (pl) 2017-07-31
JP6340391B2 (ja) 2018-06-06
HUE041592T2 (hu) 2019-05-28
CA2856706C (en) 2020-06-16
AU2017254916B2 (en) 2019-02-28
US9604948B2 (en) 2017-03-28
DK3421470T3 (da) 2021-04-06
AU2017254916A1 (en) 2017-11-23
EP2782914A1 (de) 2014-10-01
US10633356B2 (en) 2020-04-28
HRP20161501T1 (hr) 2016-12-16
SG10201604192XA (en) 2016-07-28
RS61609B1 (sr) 2021-04-29
SG11201402111QA (en) 2014-08-28
EP3421470B8 (de) 2021-08-11
SG10201604196VA (en) 2016-07-28
EA201690520A1 (ru) 2016-07-29
UA116623C2 (uk) 2018-04-25
MY168412A (en) 2018-11-09
PH12015501494B1 (en) 2015-09-07
PT2896617T (pt) 2016-11-18
WO2013076168A1 (de) 2013-05-30
CL2016000344A1 (es) 2017-02-10
AP3898A (en) 2016-11-16
AU2019202123B2 (en) 2020-09-24
HK1223613A1 (zh) 2017-08-04
ZA201505970B (en) 2017-08-30
US20160009671A1 (en) 2016-01-14
TWI659016B (zh) 2019-05-11
CR20190057A (es) 2019-04-23
PE20142359A1 (es) 2015-01-09
KR20140105483A (ko) 2014-09-01
KR102026059B1 (ko) 2019-09-26
NZ724215A (en) 2018-03-23
UA120278C2 (uk) 2019-11-11
US20180065942A1 (en) 2018-03-08
PE20190180A1 (es) 2019-02-01
HRP20181818T1 (hr) 2019-01-11
CY1124000T1 (el) 2022-05-27
JOP20210064A1 (ar) 2023-01-30
CN105503867A (zh) 2016-04-20
EP3421470B1 (de) 2021-01-20
US8802847B2 (en) 2014-08-12
HRP20210507T1 (hr) 2021-05-28
US20130143900A1 (en) 2013-06-06
ZA201403613B (en) 2016-02-24
JP2015502932A (ja) 2015-01-29
KR101993022B1 (ko) 2019-06-25
EA033455B1 (ru) 2019-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031602B1 (ru) Способы получения альдегидов
CN1213998C (zh) 用于制造抗叶酸剂的方法和中间体
JP6268093B2 (ja) 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
CN104540800A (zh) 制备(2z,5z)-5-(3-氯-4-((r)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法及在该方法中所用的中间产物
EP2072503A2 (en) Process for the preparation of bosentan
JP6359791B1 (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法及びその共結晶
CZ2014502A3 (cs) Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy
IL298316A (en) Process for preparing butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chloro-4'-(trifluoromethyl)[biphenyl]-4-yl) methoxy}phenyl)ethyl]amino)-8,7,6,5-tetrahydroquinoline-2-carboxylate
CN111943901B (zh) 一种由炔酰胺直接合成噁唑烷-2，4-二酮类杂环化合物的方法
EP2072505B1 (en) A process for the preparation of oxazolidinone derivatives
RU2621051C2 (ru) Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты
EA027726B1 (ru) Синтез калебина-а и его биологически активных аналогов
CA1137083A (en) Process for the preparation of 15- hiydroxyimino-homoeburnane derivatives
JP7020679B2 (ja) 同位体標識化合物の製造方法
CN112341398B (zh) 具有生物活性的1,2,3-三氮唑取代的查尔酮衍生物、制备方法及其应用
JP5296109B2 (ja) 反応活性な基を有する新規なビフェニル化合物
EP2670737B1 (en) Method of preparation of metaxalone
SU1512481A3 (ru) Способ получени тиотетроновой кислоты
KR20130041104A (ko) Ｎ-치환-2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)-2-부텐산의 제조법
Jia et al. A facile preparation of 2, 6‐diarylpyrazines
RU2425047C1 (ru) Способ получения замещенных 4-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2н-1,4-бензоксазин-6,7-дикарбонитрилов на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила
JP4561635B2 (ja) ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法
JP3632979B2 (ja) ２―アミノマロン酸誘導体及び２―アミノ―１，３―プロパンジオール誘導体の製造方法
CN116969871A (zh) 一种二氟甲基硒醚类化合物的合成方法
CN118026807A (zh) 1,1-二氟取代-1,3-烯炔化合物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM