CN104540800A

CN104540800A - 制备(2z,5z)-5-(3-氯-4-((r)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法及在该方法中所用的中间产物

Info

Publication number: CN104540800A
Application number: CN201380042658.2A
Authority: CN
Inventors: 克利斯特勒·赫塞
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2013-08-15
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2033-08-15
Also published as: TW201408634A; IL237198A; EP2885266B1; IL237198A0; WO2014027330A1; JP2015530373A; TWI606036B; HUE050733T2; JP6424250B2; JP6322630B2; DK2885266T3; KR101731739B1; PL2885266T3; CA2895172A1; JP2017160223A; US9340518B2; US20150203459A1; MX2015002127A; EP2885266A1; PT2885266T

Abstract

本发明关于一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的新颖方法及在该方法中所用的新颖中间产物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮叙述于WO2005/054215中，其充当免疫抑制剂。本发明进一步还关于一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的新颖方法。

Description

制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法及在该方法中所用的中间产物

技术领域

本发明关于一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的新颖方法及在该方法中所用的新颖中间产物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮叙述于WO 2005/054215中，其充当免疫抑制剂。本发明进一步还关于一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的新颖方法。

发明内容

本发明尤其关于一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(文后也称为“该化合物”或“化合物(2)”)的新颖方法，尤其呈晶型C，该型叙述于WO 2010/046835中。该化合物的制法及其作为免疫抑制剂的活性叙述于WO 2005/054215中。而且，WO 2008/062376叙述一种制备可用作制备该化合物中的中间产物的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的新颖方法。

以下实例1a)叙述根据WO 2008/062376制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的该方法。根据WO2008/062376，获得的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮可接着通过利用酚类的烷基化作用的标准方法转化成该化合物。该烷基化作用叙述于以下实例1b)中。然而，该方法产生以约2％w/w存在于粗产物的杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(见表1)及需要多达6次再结晶以使该杂质低于0.4％w/w(见表1及2)，其为基于其毒物学限定的规定限值。

表1：

表1：当根据以下实例1制备及纯化该化合物(约10g规模)时获得的通过HPLC测定的杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量。在第二及第三列中，分别提供为在根据实例1b)的方法中的第一次结晶之前(IPC)及之后(粗物质)观察到的数值。在最后五列中，提供根据实例1c)的再结晶I至V之后观察到的数值。

表2：

表2：在经由根据以下实例1c)的再结晶I-VI纯化该化合物期间获得的通过HPLC测定的杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量(高达约25kg的规模)。

另一方面，若酚类烷基化作用在克诺维纳盖尔缩合(Knoevenagelcondensation)之前进行，即如以下实例2及3中，在苯甲醛与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应之前，则也形成类似的杂质3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯甲醛，其随后在下一步(即克诺维纳盖尔缩合)中产生杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮。然而，出人意料地，可经由结晶轻易地从(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛除去杂质3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯甲醛(见表3)，相比WO 2008/062376中所述的方法，可允许更加有效及经济地制备该化合物的方法。

表3：

表3：当利用根据实例3的一种方法(见后文)时，在第一次结晶之前(IPC结果，第二列)及之后(第三列)通过HPLC测定的杂质3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯甲醛的含量。

表4显示若根据以下实例4，使根据本发明的方法获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应，在仅1次再结晶之后可达成杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的极低含量。

表4：

	杂质(w/w％)
		步骤2/批次21	0.05
步骤2/批次22	0.08
		步骤2/批次23	0.09
步骤2/批次24	0.1

表4：当利用根据以下实例4的一种方法时所获得的通过HPLC测定的杂质(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((1,3-二羟基丙-2-基)氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的含量。

除了一种通过利用一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的新颖方法制备该化合物的新颖方法之外，本发明进一步还关于(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛本身。

附图说明

图1显示呈晶型A的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的X射线粉末绕射图，其中该X射线粉末绕射图是针对Cu K_α1辐射显示。在该图中，折射角2θ描绘于水平轴上及计数描绘于纵轴上。X射线粉末绕射图显示在指定折射角2θ下具有下列百分比(括号中给出相对峰强度)的相比图中的最强峰的相对强度的峰(记录具有大于10％的相对强度的位于5至30°2θ范围的峰)：7.3°(14％)、9.7°(34％)、12.7°(100％)、12.8°(46％)、13.3°(37％)、14.5°(29％)、14.7°(43％)、16.8°(17％)、19.4°(51％)、19.6°(64％)、20.5°(15％)、21.3°(11％)、21.5°(12％)、22.1°(50％)、22.7°(58％)、23.0°(42％)、23.3°(52％)、23.5°(18％)、24.1°(17％)、24.4°(38％)、25.9°(20％)、26.3°(46％)、26.5°(15％)、26.9°(13％)、27.7°(11％)、27.9°(44％)、28.5°(54％)及29.7°(12％)。

具体实施方式

在一个第一实施例(实施例i)中，本发明是关于一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)的方法，

该方法包括使3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇反应，其特征在于所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛是通过结晶分离。

按照于例如March,J.,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanism and Structure；第3版；John Wiley&Sons:New York,1985,342-343中所述的方式，利用酚类的烷基化作用的标准方法，可进行3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇的反应。实施例i)的烷基化反应较佳地在溶剂乙醇或正丙醇(诸如尤其正丙醇)中发生。

ii)在另一实施例中，本发明是关于如实施例i)的方法，其中3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇的反应是在高温下，在碱叔丁醇钾及溶剂正丙醇的存在下进行的。

较佳地使用介于1.0与1.3当量之间，诸如尤其1.2当量叔丁醇钾及1.0当量3-氯-4-羟基苯甲醛。最佳地使用1.0当量3-氯-4-羟基苯甲醛、1.2当量叔丁醇钾及1.3当量(R)-3-氯-1,2-丙二醇。高温意指高于50℃，尤其高于70℃，较佳而言介于50与100℃之间，诸如尤其介于70与100℃之间，及尤其较佳而言约95℃。

在一个较佳实施例中，使用以下添加顺序：首先正丙醇，第二叔丁醇钾，第三3-氯-4-羟基苯甲醛及最后(R)-3-氯-1,2-丙二醇。

iii)在另一实施例中，本发明是关于如实施例i)或ii)的方法，其中所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)是在水及共溶剂中结晶。

较佳而言，该共溶剂为用于3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇的反应的溶剂。

适宜的共溶剂为例如乙醇或正丙醇。该共溶剂较佳为正丙醇。在一个极佳的实施例中，水与正丙醇之比为14:1[v/v]及结晶混合物中的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的浓度为约18w％。

iv)在另一实施例中，本发明因而也是关于如实施例iii)的方法，其中该共溶剂为正丙醇，尤其其中水与正丙醇之比为14:1[v/v]及结晶混合物中的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的浓度为约18w％。

v)在另一实施例中，本发明是关于如实施例i)至iv)中任一项的方法，其进一步包括使所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应以形成(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(2)，

可在一般用于克诺维纳盖尔缩合的条件下进行(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的反应。这样的条件叙述于文献，例如Jones,G.,Knoevenagel Condensation in OrganicReaction,Wiley:New York,1967,第15册,第204页；或Prout,F.S.,Abdel-Latif,A.A.,Kamal,M.R.,J.Chem.Eng.Data,2012,57,1881-1886中。

可按照WO 2008/062376中所述的方式，制备2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮，较佳在异硫氰酸邻甲苯基酯与正丙胺的反应之后不发生分离及或纯化中间产物(诸如硫脲中间产物)。较佳在进行克诺维纳盖尔缩合之前，即2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮与(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)的反应之前，根据WO 2008/062376获得的2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮也不进行分离及/或纯化，即在一个较佳实施例中，以类似于WO 2008/062376中所述的单锅式程序制备化合物(2)。

vi)在另一实施例中，本发明因此也是关于如实施例v)的方法，其中2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮是通过异硫氰酸邻甲苯基酯与正丙胺反应，然后与溴乙酰溴及碱吡啶反应而制备，其中不发生中间产物的分离及/或纯化及其中获得的2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮在与(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)反应之前不分离及/或纯化，即例如无任何萃取含水处理及浓缩至干。

根据实施例vi)的方法中较佳地分别使用以下当量的异硫氰酸邻甲苯基酯、正丙胺、溴乙酰溴及吡啶：1、1至1.4、约1及约2。极佳地分别使用以下当量的异硫氰酸邻甲苯基酯、正丙胺、溴乙酰溴及吡啶：1.00、1.02、1.02及2.05。在另一较佳的实施例中，分别使用以下当量的异硫氰酸邻甲苯基酯、正丙胺、溴乙酰溴及吡啶：1.00、1.32、1.10及2.05。根据实施例vi)的2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的制备较佳地在溶剂二氯甲烷中发生。

在根据实施例vi)的一种方法中，较佳地在溶剂乙醇、乙腈或乙酸(较佳而言乙醇)中，及利用乙酸钠、乙酸钾或吡啶作为碱，诸如尤其是乙酸钠或乙酸钾，较佳而言乙酸钠，尤其介于1与3当量之间，诸如较佳而言约2.3当量的乙酸钠进行克诺维纳盖尔缩合。较佳地在高温诸如高于50℃，尤其高于60℃，较佳而言介于50与85℃之间，诸如尤其介于60与85℃之间，及尤其较佳地在约78℃下进行克诺维纳盖尔缩合。

在根据实施例vi)的一种较佳的方法中，2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的制备在溶剂二氯甲烷中发生，由此在开始克诺维纳盖尔缩合之前仅部分除去二氯甲烷。

vii)在另一实施例中，本发明因此也是关于如实施例vi)的方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮在溶剂乙醇及碱乙酸钠存在下，在高温下反应。

viii)在另一实施例中，本发明是关于如实施例v)至vii)中任一项的方法，其特征在于(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)是在与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应之前通过单次结晶而分离。

ix)在另一实施例中，本发明是关于如实施例v)至viii)中任一项的方法，其中在第一分离步骤中，获得的化合物(2)是通过结晶分离。

该第一分离步骤的结晶可在乙腈与水的混合物或乙醇与水的混合物，较佳而言乙醇与水的混合物中进行。

x)在另一实施例中，本发明是关于如实施例ix)的方法，其中在第一分离步骤之后获得的该化合物(2)是呈晶型存在，该晶型的特征为存在在下列折射角2θ的X射线粉末绕射图中的峰：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中该X射线粉末绕射图是通过利用Cu K_α1辐射()及剥离K_α2组分而获得及其中2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。

根据实施例x)，特征为存在在XRPD图中的峰的晶型为如WO2010/046835中所述的化合物(2)的晶型C。用于确定在指定折射角2θ存在峰的方法为WO 2010/046835的第11页，最后一段所述的那样。

xi)在另一实施例中，本发明是关于如实施例ix)或x)的方法，其中所获得的结晶化合物(2)进一步通过一或多个再结晶步骤，较佳而言通过单一再结晶步骤而纯化。

这些再结晶步骤可在例如乙醇中进行。

xii)在另一实施例中，本发明是关于化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。

xiii)在另一实施例中，本发明是关于呈晶型的实施例xii)的化合物，诸如尤其是该化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的实质上纯的晶型。

xiv)在另一实施例中，本发明是关于如实施例xii)的晶型，其特征为存在在下列折射角2θ的X射线粉末绕射图中的峰：7.3°、9.7°、12.7°、13.3°、19.6°、22.1°、27.9°及28.5°，其中该X射线粉末绕射图是通过利用CuK_α1辐射()及剥离K_α2组分而获得及其中2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。

xv)在另一实施例中，本发明是关于如实施例xiii)或xiv)的晶型，其实质上显示如图1所描绘的X射线粉末绕射图。

xvi)在另一实施例中，本发明是关于一种如实施例xiii)至xv)中任一项的晶型，其具有利用文中所述的方法，通过差示扫描量热法测定的约94℃的熔点。

xvii)在另一实施例中，本发明是关于一种通过如下可获得的化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型：

i)添加叔丁醇钾(118g，1.20eq.)至正丙醇(963mL)，然后添加3-氯-4-羟基苯甲醛(137g，1.00eq.)；

ii)向该混合物添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(126g，1.30eq.)，加热该悬浮液至90℃及在该温度下搅拌其17h；

iii)在120℃外部温度及减压下蒸馏掉溶剂(500mL)；

iv)加水(1.1L)及通过蒸馏除去溶剂(500mL)；

v)冷却混浊溶液至20℃及搅拌1小时以获得白色悬浮液；

vi)加水(500mL)及冷却该悬浮液至10℃；

vii)过滤该悬浮液及利用水(500mL)洗涤所得滤饼；及

viii)在50℃及减压下干燥产物。

xviii)在另一实施例中，本发明是关于一种通过如下可获得的化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型：

i)通过添加1mL纯乙醇(特纯级)，将10mg通过1H-NMR检定具有至少99.5％纯度的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛溶于4ml小瓶中；及

ii)容许溶剂经由该小瓶的帽中的小孔(2mm直径)蒸发直到完全干燥。

xix)在另一实施例中，本发明是关于如实施例xvii)或xviii)的晶型，其具有利用文中所述的方法，通过差示扫描量热法测定的约94℃的熔点。

xx)在另一实施例中，本发明是关于一种如实施例xiii)至xvi)中任一项的晶型，其可通过实施例xvii)或xviii)的方法获得。

xxi)在另一实施例中，本发明是关于一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法，其包括如实施例i)至xi)中任一项的方法。

xxii)在另一实施例中，本发明是关于如实施例xii)至xx)中任一项的化合物于制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮中的用途。

基于上文所揭示的不同实施例i)至xix)的相依性，因此下列实施例可行及可加以考虑及在此以个性化形式具体揭示：

i)、ii)+i)、iii)+i)、iii)+ii)+i)、iv)+iii)+i)、iv)+iii)+ii)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iii)+ii)+i)、v)+iv)+iii)+i)、v)+iv)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+i)、vi)+v)+ii)+i)、vi)+v)+iii)+i)、vi)+v)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+i)、vii)+vi)+v)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+i)、viii)+v)+ii)+i)、viii)+v)+iii)+i)、viii)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+i)、viii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+i)、ix)+v)+ii)+i)、ix)+v)+iii)+i)、ix)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+i)、ix)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+i)、ix)+viii)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+v)+i)、x)+ix)+v)+ii)+i)、x)+ix)+v)+iii)+i)、x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+i)、x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+i)、x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+i)、xi)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+i)、xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xii)、xiii)+xii)、xiv)+xiii)+xii)、xv)+xiii)+xii)、xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xiii)+xii)、xvi)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvii)、xviii)、xix)+xvii)，及xix)+xviii)。

在以上列举中，序号是指根据上文提供的其编号的实施例，而“+”表明与另一实施例的相依性。不同的个性化实施例是通过顿号分开。换言之，例如，“iii)+ii)+i)”是指依赖于实施例ii)的实施例iii)，该实施例ii)依赖于实施例i)，即实施例iii)+ii)+i)相当于进一步通过实施例ii)及iii)的特征所限制的实施例i)。利用相同的命名法，本发明进一步是关于基于实施例xx)的相依性的下列个性化实施例：通过xvii)可获得的xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xiv)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xv)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xv)+xiv)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xvi)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xvi)+xiv)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xvi)+xv)+xiii)+xii)、通过xvii)可获得的xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xiv)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xv)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xv)+xiv)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xvi)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xvi)+xiv)+xiii)+xii)、通过xviii)可获得的xvi)+xv)+xiii)+xii)、及通过xviii)可获得的xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)。同样地，本发明进一步是关于基于实施例xxi)的下列个性化实施例：包括i)的xxi)、包括ii)+i)的xxi)、包括iii)+i)的xxi)、包括iii)+ii)+i)的xxi)、包括iv)+iii)+i)的xxi)、包括iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括v)+i)的xxi)、包括v)+ii)+i)的xxi)、包括v)+iii)+i)的xxi)、包括v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括vi)+v)+i)的xxi)、包括vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+v)+i)的xxi)、包括viii)+v)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+v)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+v)+i)的xxi)、包括ix)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)的xxi)、包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)的xxi)及包括xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)的xxi)。同样地，本发明进一步也是关于基于实施例xxii)的下列个性化实施例：利用xii)的xxii)、利用xiii)+xii)的xxii)、利用xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xv)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xvi)+xiii)+xii)的xxii)、利用xvi)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xvi)+xv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xvii)的xxii)、利用xviii)的xxii)、利用xix)+xvii)的xxii)、利用xix)+xviii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xv)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xvi)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xvi)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xvi)+xv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xvii)可获得的xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xv)+xiii)+xii)的xxii)、利用xv)通过xviii)可获得的+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xvi)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xvi)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)、利用通过xviii)可获得的xvi)+xv)+xiii)+xii)的xxii)及利用通过xviii)可获得的xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)的xxii)。

术语“实质上纯”在本发明的范围中应理解为尤其意指至少90，较佳而言至少95，及最佳而言至少99重量％的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶体呈单一晶型存在，诸如尤其文中所述的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型A。

当定义例如X射线粉末绕射图中的峰的存在时，常用的方法为就S/N比(S＝信号，N＝噪音)进行。根据该定义，当阐述一个峰必须存在于X射线粉末绕射图中时，应理解X射线粉末绕射图中的该峰是通过具有大于x(x为大于1的数值)，通常大于2，尤其大于3的S/N比(S＝信号，N＝噪音)而定义。

在阐述晶型实质上表现如图1所描绘的X射线粉末绕射图的文中，术语「实质上」意指至少在该图中描绘的图的主峰(即相比图中的最强峰具有多于10％，尤其多于20％的相对强度的那些)必须存在。然而，熟知X射线粉末绕射的技术者应认识到X射线粉末绕射图中的相对强度可因优选的取向影响而经历强度变化。

除有关温度使用外，在数值“X”之前所用的术语“约”在本申请案中是指从X-10％X扩展至X+10％X的区间，及较佳而言从X-5％X扩展至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，在温度“Y”之前所用的术语“约”在本申请案中是指从温度Y-5℃扩展至Y+5℃的区间，及较佳而言从Y-3℃扩展至Y+3℃的区间。

当在本申请案中指定峰的绕射角2θ(2θ)时，应理解，给定数值应理解为从该值-0.2°至该值+0.2°，及较佳而言从该值-0.1°至该值+0.1°的区间。

实例

下列实例说明本发明。

所用方法：

X射线粉末绕射分析：

在配有LynxEye侦测器的Bruker D8高级粉末X射线绕射仪中，利用呈反射(布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano))几何形状的Cu_Kα辐射，收集(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型A的X射线粉末绕射图。在40kV/40mA下操作X射线管。将发散狭缝及防散射狭缝均设定在0.3。步进大小为0.02°2θ，其中应用0.9秒的步进时间及2至50°(2θ)的扫描范围。将粉末略微挤压至具有0.5mm深度及20mm腔直径的硅单晶样品架中。在测量期间，使样本在其本身的平面中旋转。在利用仪器评估软件(Diffrac.EVAv1.3)剥离K_α2(波长)组分之后，利用Cu K_α1(波长)记录绕射数据。文中提供的2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内，该范围一般为熟知记录的X射线粉末绕射图的情形。

差示扫描量热法：

在Mettler Toledo STAR System DSC822e模块中收集(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型A的DSC数据及利用STAR软件版本9.2评估。利用具资格的铟校正该仪器的能量及温度。一般将2至3mg样本放置在标准40微升的铝盘中，其在测量前自动穿通。测量条件为在-20至320℃的范围中的10℃min^-1。记录峰温度。

缩写(如文中所用)：

approx. 约

DSC 差示扫描量热法

eq. 当量

Fig. 图

h 小时

HPLC 高效液体层析法

IPC 处理中控制

min 分钟

NMR 核磁共振

v/v 体积/体积

w％重量百分比

w/w 重量/重量

XRPD X射线粉末绕射

实例1：(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮

a)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮的制备：

乙酸溶液：在20℃向乙酸(149.2mL)中添加乙酸钠(11.11g，2.00eq.)及3-氯-4-羟基苯甲醛(10.60g，1.00eq.)。在20℃搅拌该混合物直到完全溶解(2至3h)。

在20℃，将正丙胺(4.04g，1.00eq.)添加至含异硫氰酸邻甲苯基酯(10g，1.00eq.)的二氯甲烷(100mL)的溶液。在IPC(转化率规格≥99.0％)之前，在20℃搅动所得淡黄色溶液40min。将反应冷却至-2℃。添加溴乙酰溴(13.53g，1.00eq.)及在-2℃搅拌所得溶液15min。接着在-2℃缓慢添加吡啶(10.92g，2.05eq.)。在IPC(转化率规格≥93.0％)之前，在-2℃搅拌浓黄色反应混合物15min。在大气压及60℃的套温下蒸馏掉70ml二氯甲烷。将温度调节至42℃及将乙酸溶液添加至反应混合物中。将所得溶液加热至58℃及在IPC(转化率规格≥95％)之前，在该温度下搅拌15h。在900至500毫巴的真空及80℃的套温下蒸馏掉25ml溶剂。将温度调节至60℃及历时1h将水(80.1mL)添加至反应混合物中。在60℃搅拌所得黄色悬浮液30min。历时1h将该悬浮液冷却至20℃及在该温度下搅拌30min。

产物经过滤及在20℃利用乙酸(30mL)与水(16mL)的混合物及水(50mL)洗涤。在50℃，真空下干燥该产物40h以提供淡黄色固体；产量25.93g(78％)。

b)粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的制备：

在20℃，向含(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-羟基-苯亚甲基)-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮(10.00g，1.00eq.)的乙醇(47.2mL)的悬浮液添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(3.37g，1.18eq.)。在20℃按份数添加叔丁醇钾(3.39g，1.13eq.)。在20℃搅拌所得澄清悬浮液25min，再加热至回流(88℃)。在IPC(转化率规格≥96.0％)之前，在该温度下搅拌反应混合物24h。在冷却至60℃之后，添加乙腈(28.6mL)及水(74.9mL)。历时2h将所得澄清溶液从60℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.010g，0.001eq.；晶型C可按照WO 2010/046835中所述的方式制备)。将悬浮液从0℃加热至50℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅拌12h。

产物经过滤及在0℃利用乙腈(23.4mL)与水(23.4mL)的混合物洗涤。在45℃，真空下干燥该产物24h以提供淡黄色固体；产量11.91g(84％)。

c)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的纯化：

再结晶I：在70℃，将粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(10g)溶于乙腈(30mL)中。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈洗涤(2x12.8mL)。

再结晶II：在70℃将湿产物溶于乙腈(27.0mL)中。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈洗涤(2x 11.3mL)。

再结晶III：在70℃将湿产物溶于乙腈(24.3mL)中。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈洗涤(2x 10.1mL)。

再结晶IV：在70℃将湿产物溶于乙腈(21.9mL)中。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈洗涤(2x 9.1mL)。

再结晶V：在70℃将湿产物溶于乙腈(19.7mL)中。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈(2x 8.2mL)洗涤。

再结晶VI：在70℃将湿产物溶于乙腈(23.9mL)中。在70℃添加水(20mL)。历时2h将反应混合物从70℃冷却至0℃。在匀速冷却期间，在50℃添加晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮晶种(0.0075g，0.00075eq.)。将悬浮液加热至52℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。产物经过滤及在-10℃利用乙腈(4.5mL)与水(4.5mL)的混合物洗涤两次。

在45℃，真空下干燥该产物24h以提供淡黄色固体；产量：7.0g(70％)。

实例2：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛

将叔丁醇钾(118g，1.20eq.)添加至正丙醇(963mL)中，然后添加3-氯-4-羟基苯甲醛(137g，1.00eq.)。向该混合物添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(126g，1.30eq.)。将悬浮液加热至90℃及在该温度下搅拌17h。在120℃外部温度及减压下蒸馏掉溶剂(500mL)。添加水(1.1L)及通过蒸馏除去溶剂(500mL)。将浑浊溶液冷却至20℃。在搅拌1小时之后，获得白色悬浮液。添加水(500mL)及将悬浮液冷却至10℃。过滤悬浮液及利用水(500mL)洗涤所得滤饼。在50℃及减压下干燥产物以产生149g白色固体(73％)，其为呈晶型A的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。

实例3：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛

在低于15℃下向正丙醇(70mL)中添加叔丁醇钾(8.60g，1.20eq.)，可容许温度上升。在添加之后，将温度再次校正至低于15℃，然后添加3-氯-4-羟基苯甲醛(10g，1.00eq.)。将悬浮液加热至40℃及搅拌30min。在40℃添加(R)-3-氯-1,2-丙二醇(9.18g，1.30eq.)。将所得悬浮液加热至60℃及在该温度下搅拌15h，然后加热至94℃直到满足IPC-规格(转化率规格≥90.0％)。将混合物冷却至30℃及在减压及最高50℃的温度下部分蒸馏掉正丙醇(蒸馏掉～50mL)，套温不可升至高于60℃。

添加水(81mL)及在相同条件下进行第二次蒸馏(蒸馏掉24mL)。加热混合物直到均质(最高温度54℃)及接着冷却至24℃。在24℃，利用A型的结晶(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(0.013g，0.00085eq.)对该混合物接种。实例2及5叙述如何获得该晶种。历时7.5h将反应混合物冷却至0℃。

产物经过滤及在5℃利用水(2x 35mL)洗涤及利用甲基第三丁基醚(20mL)洗涤一次。在40℃，真空下干燥该产物20h以提供灰白色固体；产量：10.6g(72％)，其为呈晶型A的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。实例4：(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮

a)粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮之制备：

在20℃，将正丙胺(5.23g，1.32eq.)添加至含异硫氰酸邻甲苯基酯(10g，1.00eq.)的二氯甲烷(100mL)的溶液中。在IPC(转化率规格≥99.0％)之前，在20℃搅动所得淡黄色溶液15min。将反应冷却至-2℃。添加溴乙酰溴(14.88g，1.10eq.)及在-2℃搅拌所得溶液15min。接着在-2℃，缓慢添加吡啶(10.92g，2.05eq.)。在IPC(转化率规格≥93.0％)之前，在-2℃搅拌浓黄色反应混合物15min。在大气压及60℃的套温下部分蒸馏掉二氯甲烷(蒸馏掉66mL)。添加乙醇(111.4mL)、乙酸钠(12.75g，2.30eq.)及来自实例3的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(14.38g，0.93eq.)。在大气压及高达85℃的套温下蒸馏掉剩余的二氯甲烷及一部分乙醇(蒸馏掉49.50mL)。在IPC(转化率规格≥97.0％)之前，在回流(78℃)下，搅拌反应混合物(橙色悬浮液)3至5h。

添加水(88.83mL)及将温度调节至40℃，然后利用超威呈晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(0.075g，0.0024eq.)接晶种。历时5h将反应混合物冷却至0℃，加热至40℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅拌2h。

产物经过滤及在0℃利用1:1的乙醇:水混合物(2x 48mL)洗涤。在45℃，真空下干燥该产物10h以提供淡黄色固体；产量：24.71g(86％)。

b)(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的纯化：

在70℃，将粗(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(10g)溶于乙醇(40mL)中。将温度调节在50℃，利用超威呈晶型C的(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(0.016g，0.0016eq.)接晶种。历时4h将反应混合物从50℃冷却至0℃，加热至50℃，历时6h冷却至0℃及在该温度下搅动2h。

产物经过滤及在0℃利用乙醇洗涤(2x 12.8mL)。在45℃，真空下干燥该产物10h以提供淡黄色固体；产量：9.2g(92％)。

实例5：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶种的制备

通过添加1ml纯乙醇(特纯)，将10mg通过1H-NMR检定具有至少99.5％纯度的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛溶于4ml小瓶。容许溶剂经由该小瓶的帽中的小孔(约2mm直径)蒸发直到完全干燥。白色固体残质为呈晶型A的结晶(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。或者，可使用甲醇或甲基异丁基酮(均呈特纯级品质)。重复该程序直到获得足够晶种。

表5：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型A的特征化数据

Claims

1.一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)的方法，

该方法包括使3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇反应，其特征在于：所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛是通过结晶分离。

2.如权利要求1所述的方法，其中3-氯-4-羟基苯甲醛与(R)-3-氯-1,2-丙二醇的所述反应是在碱叔丁醇钾及溶剂正丙醇的存在下，在高温下进行。

3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)是在水及共溶剂中结晶。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述共溶剂为正丙醇。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括使所述所获得的(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应以形成(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮(2)：

6.如权利要求5所述的方法，其中2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮是通过异硫氰酸邻甲苯基酯与正丙胺反应，接着与溴乙酰溴及碱吡啶反应而制备，其中不发生中间产物的分离和/或纯化及其中该获得的2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮在与(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)反应之前不被分离和/或被纯化。

7.如权利要求6所述的方法，其中(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮是在溶剂乙醇及碱乙酸钠的存在下，在高温下反应。

8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在于：(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛(1)在与2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应之前是通过单次结晶而分离。

9.如权利要求5至8中任一项所述的方法，其中该获得的化合物(2)在第一分离步骤中是通过结晶而分离。

10.如权利要求9所述的方法，其中在所述第一分离步骤之后获得的所述化合物(2)是呈晶型存在，所述晶型的特征为存在在下列折射角2θ的X射线粉末绕射图中的峰：10.5°、11.1°、11.4°、13.6°、13.9°、16.3°、20.8°、22.2°、23.4°、24.1°、25.7°、27.7°、27.9°、28.7°及29.3°，其中所述X射线粉末绕射图是通过利用Cu K_α1辐射及剥离K_α2组分而获得及其中所述2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。

11.如权利要求9或10所述的方法，其中该获得的结晶化合物(2)进一步通过一个或多个再结晶步骤而纯化。

12.一种化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。

13.如权利要求12所述的化合物，其呈晶型。

14.如权利要求13所述的晶型，其中存在在下列折射角2θ的X射线粉末绕射图中的峰：7.3°、9.7°、12.7°、13.3°、19.6°、22.1°、27.9°及28.5°，其中所述X射线粉末绕射图是通过利用Cu K_α1辐射及剥离K_α2组分而获得及其中所述2θ值的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。

15.如权利要求13或14所述的晶型，其具有通过差示扫描量热法测定的约94℃的熔点。

16.一种化合物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的晶型，其可通过如下获得：

iii)在120℃外部温度及减压下蒸馏掉溶剂(500mL)；

iv)加水(1.1L)及通过蒸馏除去溶剂(500mL)；

v)冷却混浊溶液至20℃及搅拌1小时以获得白色悬浮液；

vi)加水(500mL)及冷却该悬浮液至10℃；

vii)过滤所述悬浮液及利用水(500mL)洗涤所得滤饼；及

viii)在50℃及减压下干燥该产物。

17.如权利要求16所述的晶型，其具有通过差示扫描量热法测定的约94℃的熔点。

18.如权利要求13至15中任一项所述的晶型，其可通过权利要求16所述的方法获得。

19.一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的方法，其包括如权利要求1至11中任一项所述的方法。

20.一种如权利要求12至18中任一项所述的化合物在制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮中的用途。