JP6424250B2 - (2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体 - Google Patents
(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの製造方法及び前記方法において使用される中間体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、とりわけ(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン(以下、「COMPOUND」又は「化合物(2)」とも記載する。)、特にWO2010/046835に記載される結晶形Cにおける上記化合物の新規な製造方法に関する。COMPOUNDの製造及び免疫抑制剤としてのその活性はWO2005/054215に記述されている。さらに、WO2008/062376は、COMPOUNDの製造における中間体として使用できる(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−プロピルイミノ−3−o−トリル−チアゾリジン−4−オンの新規な製造方法を記述する。
第1の態様(態様i))において、本発明は、(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒド(1)の製造方法に関し:
Chemistry:Reactions、Mechanism and Structure;第3版;John Wiley&Sons:New York、1985、342−343に記載されているような、フェノールのアルキル化に対する標準的な方法を用いて行うことができる。態様i)のアルキル化反応は、好ましくは、溶媒としてのエタノール又はn−プロパノール、例えば特にn−プロパノール中で行われる。
ロパンジオールが使用される。高温は、50℃より高いこと、特に70℃より高いこと、好ましくは50から100℃の間であることを意味し、例えば特に70から100℃の間であり、特に約95℃が好ましい。
反応は、Knoevenagel縮合の通常の条件下で行うことができる。かかる条件は、例えば、Jones、G.、Knoevenagel Condensation in Organic Reaction、Wiley:New York、1967、Vol.15、p204;又はProut、F.S.、Abdel−Latif、A.A.、Kamal、M.R.、J.Chem.Eng.Data、2012、57、1881−1886等の文件中に記載されている。
xiii)に従う結晶形に関する。
i) カリウムtert−ブトキシド(118g、1.20eq.)、次いで3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(137g、1.00eq.)をn−プロパノール(963mL)に加える工程;
ii) 上記混合物に(R)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(126g、1.30eq.)を加え、その懸濁液を90℃に加熱し、それをこの温度で17h撹拌する工程;
iii) 溶媒(500mL)を120℃の外部温度及び減圧下で溜去する工程;
iv) 水(1.1L)を加え、溶媒(500mL)を蒸留により除く工程;
v) 懸濁した溶液を20℃に冷却し、1時間撹拌して白色の懸濁液を得る工程;
vi) 水(500mL)を加え、懸濁液を10℃に冷却する工程;
vii) 懸濁液をろ過し、得られるフィルターケークを水(500mL)で洗浄する工程;及び
viii) 生成物を50℃及び減圧下で乾燥する工程。
i) 1H−NMRアッセイにおいて少なくとも99.5%の純度を有する(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒド、10mgを、4mLバイアル中で、1mLの純粋なエタノール(puriss p.a.)を加えることにより溶解させる工程;及び
ii) バイアルの蓋(直径2mm)の小孔を介して、完全に乾固するまで溶媒を蒸発させる工程。
4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの製造のための、態様xii)〜xx)のいずれか1つの化合物の使用に関する。
i)、ii)+i)、iii)+i)、iii)+ii)+i)、iv)+iii)+i)、iv)+iii)+ii)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iii)+ii)+i)、v)+iv)+iii)+i)、v)+iv)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+i)、vi)+v)+ii)+i)、vi)+v)+iii)+i)、vi)+v)+iii)+ii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+i)、vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+i)、vii)+vi)+v)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+i)、viii)+v)+ii)+i)、viii)+v)+iii)+i)、viii)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+i)、viii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+i)、ix)+v)+ii)+i)、ix)+v)+iii)+i)、ix)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+i)、
ix)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+i)、ix)+viii)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、
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xi)+ix)+v)+i)、xi)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+i)、xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)、xi)+x)+ix)+v
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xii)、xiii)+xii)、xiv)+xiii)+xii)、xv)+xiii)+xii)、xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xiii)+xii)、xvi)+xiv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiii)+xii)、xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)、xvii)、xviii)、xix)+xvii)及びxix)+xviii)。
できるxvi)+xiv)+xiii)+xii)、xviii)により得ることができるxvi)+xv)+xiii)+xii)及びxviii) により得ることができるxvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)。
viii)+v)+i)を有するxxi)、viii)+v)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+v)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、
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xi)+ix)+v)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi
)+ix)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、
xi)+x)+ix)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、
xi)+x)+ix)+viii)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+v
)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iii)+ii)+i)を有するxxi)、xi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+i)を有するxxi)及びxi)+x)+ix)+viii)+vii)+vi)+v)+iv)+iii)+ii)+i)を有するxxi)。
同様に、本発明はさらにまた、態様xxii)に基づく下記の個々の態様に関する:xii)を使用するxxii)、xiii)+xii)を使用するxxii)、xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvi)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvi)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvi)+xv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)を使用するxxii)、xviii)を使用するxxii)、xix)+xvii)を使用するxxii)、xix)+xviii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxvi)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxvi)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxvi)+xv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xvii)により得ることができるxvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxvi)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxvi)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)、xviii)により得ることができるxvi)+xv)+xiii)+xii)を使用するxxii)及びxviii)により得ることができるxvi)+xv)+xiv)+xiii)+xii)を使用するxxii)。
は、S/N比(S=シグナル、N=ノイズ)の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末X線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末X線回折ダイアグラムのピークは、x(xは1より大きい数値である。)より大きい、通常は2より大きい、特に3より大きいS/N比(S=シグナル、N=ノイズ)を持つことにより定義されるものと理解されるべきである。
粉末X線回折分析:
(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒドの結晶形Aに対する粉末X線回折パターンは、反射(Bragg−Brentano)配置におけるCuKα−照射を用いて、LynxEye検出器を備えたBruker D8 Advance粉末X線回折計上で収集した。X−線チューブを40kV/40mAで走査させた。発散スリット及び抗分散スリット(antiscatter slit)はいずれも0.3に設定した。0.9秒のステップタイムを用いてステップサイズは0.02° 2θであり、2θにおいて2−50°の走査範囲を適用した。0.5mmの深さ及び直径20mmのキャビティを有するシリコン単結晶サンプルホルダー中に粉末をわずかにプレスした。測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、装置評価ソフトウェア(Diffrac.EVA v1.3)を用いて、Kα2(波長λ=1.5444Å)成分を除去した後に、Cu Kα1(波長λ=1.5406Å)を用いてレポートされる。従来において記録された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒドの結晶形AのDSCデータは、Mettler Toledo STAR System DSC822eモジュール上で収集し、STAR software version 9.2で評価した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、2−3mgのサンプルを、測定前に自動的に削孔される40マイクロリ
ットル標準アルミニウムパン内に置く。測定条件は、−20〜320℃の範囲で10℃min−1である。ピーク温度をレポートする。
approx. 約
DSC 示差走査熱量測定
eq. 当量
Fig. 図
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPC インプロセス制御
min 分
NMR 核磁気共鳴
v/v 体積当たりの体積
w% 重量%
w/w 重量当たりの重量
XRPD 粉末X線回折
実施例1:(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン
(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジリデン)−2−プロピルイミノ−3−o−トリル−チアゾリジン−4−オン(10.00g、1.00eq.)のエタノール(47.2mL)中の懸濁液に、(R)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(3.37g、1.18eq.)を20℃で加える。カリウムtert−ブトキシド(3.39g、1.13eq.)を20℃で少しずつ加える。生成する微細懸濁液を20℃で25min撹拌した後、加熱還流する(88℃)。IPC(変換仕様≧96.0%)に先立って、反応混合物をこの温度で24h撹拌する。60℃に冷却した後、アセトニトリル(28.6mL)と水(74.9mL)を加える。生成する清澄な溶液を60℃から0℃に2hに渡って冷却する。冷却段階の間に、(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの結晶形Cのシード(0.010g、0.001eq.;結晶形CはWO2010/046835の記載に従って製造することがで
きる。)を50℃で加える。懸濁液を0℃から50℃に加熱し、6hに渡って0℃に冷却し、この温度で12h撹拌する。
再結晶化I:(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン粗製物(10g)をアセトニトリル(30mL)中に70℃で溶解させる。反応混合物を70℃から0℃に2hに渡って冷却する。冷却段階の間に、(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの結晶形Cのシード(0.0075g、0.00075eq.)を50℃で加える。懸濁液を52℃まで加熱し、6hに渡って0℃に冷却し、この温度で2hかき混ぜる。生成物をろ過し、アセトニトリルを用いて−10℃で洗浄する(2x12.8mL)。
トニトリルを用いて−10℃で洗浄する(2x8.2mL)。
カリウムtert−ブトキシド(8.60g、1.20eq.)をn−プロパノール(70mL)に15℃未満の温度で加え、温度を上昇させる。添加後、温度を再び15℃未満とし、その後、3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、1.00eq.)を加える。懸濁液を40℃に加熱し、30min撹拌する。(R)−3−クロロ−1,2−プロパンジオール(9.18g、1.30eq.)を40℃で添加する。得られる懸濁液を60℃に加熱し、この温度で15h撹拌し、次いでIPC−仕様(変換仕様≧90.0%)に見合うまで94℃に加熱する。混合物を30℃に冷却し、減圧下及び50℃の
最大温度で、ジャケット温度が60℃を超えることがないようにしながら、n−プロパノールの一部を溜去する(〜50mLを溜去する。)。
a) (2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン粗製物の製造:
n−プロピルアミン(5.23g、1.32eq.)を、o−トリル−イソ−チオシアネート(10g、1.00eq.)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に20℃で加える。IPC(変換仕様≧99.0%)に先立って、生成する薄黄色の溶液を20℃で15minかき混ぜる。反応液を−2℃に冷却する。ブロモアセチルブロミド(14.88g、1.10eq.)を加え、生成する溶液を−2℃で15min撹拌する。次いで、ピリジン(10.92g、2.05eq.)を−2℃でゆっくりと加える。IPC(変換仕様≧93.0%)に先立って、濃い黄色の反応混合物を−2℃で15min撹拌する。大気圧下及び60℃のジャケット温度で、ジクロロメタンの一部を溜去し(66mLを溜去する。)、エタノール(111.4mL)、酢酸ナトリウム(12.75g、2.30eq.)及び実施例3の(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒド(14.38g、0.93eq.)を加える。大気圧下及び85℃までのジャケット温度で、残ったジクロロメタン及びエタノールの一部を溜去する(49.50mLを溜去する。)。IPC(変換仕様≧97.0%)に先立って、反応混合物(オレンジ色の懸濁液)を還流下(78℃)で3〜5h撹拌する。
(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オン
粗製物(10g)をエタノール(40mL)中に70℃で溶解させる。微粒子化した(2Z,5Z)−5−(3−クロロ−4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ベンジリデン)−2−(プロピルイミノ)−3−(o−トリル)チアゾリジン−4−オンの結晶形C(0.016g、0.0016eq.)でシードするために、温度を50℃に調整する。反応混合物を4hに渡って50℃から0℃に冷却し、50℃まで加熱し、6hに渡って0℃に冷却し、この温度で2hかき混ぜる。
1H−NMRアッセイにおいて少なくとも99.5%の純度を有する(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒド10mgを、1mLの純粋なエタノール(puriss p.a.)を加えることにより4mLバイアル中で溶解させる。バイアルの蓋(直径approx.2mm)の小孔を介して、完全に乾固するまで溶媒を蒸発させる。白色の固体残渣は、結晶形Aの(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒドである。あるいはメタノール又はメチルイソブチルケトン(いずれもpuriss p.a.品質)が使用される。この手順を十分なシードが得られるまで繰り返す。
Claims (3)
- 3−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドの(R)−3−クロロ−1,2−プロパンジオールとの反応が、塩基であるカリウムtert−ブトキシド及び溶媒であるn−プロパノールの存在下で、50℃よりも高い温度において行われる、請求項1に記載の方法。
- 得られる(R)−3−クロロ−4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−ベンズアルデヒド(1)を水及び共溶媒中で結晶化し、
前記共溶媒がn−プロパノールである、請求項1又は2に記載の方法。
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