KR20110086503A

KR20110086503A - 모구이스테인의 합성을 위한 신규한 방법

Info

Publication number: KR20110086503A
Application number: KR1020107014918A
Authority: KR
Inventors: 엔리코 비가노; 마시밀라노 아리기; 레나토 몰테니; 시모나 란프란코니; 에르네스토 란도니오
Original assignee: 에이.엠.에스.에이. 아노니마 마테리에 신테티체 이 아피니 에스.피.에이.
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2011-07-28
Also published as: CY1112328T1; CN101883761B; ATE511505T1; WO2009071528A2; SI2231627T1; WO2009071528A3; CN101883761A; ES2367466T3; EP2231627B1; PL2231627T3; PT2231627E; EP2070915A1; RS51931B; RU2010127348A; EP2231627A2; RU2492165C2

Abstract

본 발명은 식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)의 신규한 고리형 중간체를 형성하는 단계, (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 형성하는 단계 및 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)과 모노에틸말론산(7) 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는, (R,S)-3-[2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-옥시프로판산의 에틸 에스테르인 모구이스테인의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 모구이스테인은 고 수율 및 고 순도로 수득된다.

Description

모구이스테인의 합성을 위한 신규한 방법{New process for the synthesis of moguisteine}

본 발명은 통상적으로 모구이스테인(moguisteine)으로 알려진, 하기 식 (1)의 (R,S)-3-[2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-옥시프로판산의 에틸 에스테르의 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥산 (4)으로 명명된 신규한 중간체에 관한 것이다.

모구이스테인은 일반적으로 다양한 중증도의 호흡기 질환과 연관된, 마른 기침(non-productive cough)의 치료에서 강력한 효과를 보이는 말초성 진해제(peripheral antitussive agent)이다.

3-아실-2-치환-티아졸리딘 구조를 갖는 화합물은 EP 169581 B1에서 최초로 진해 활성을 갖는 작용제로 개시되었다.

모구이스테인은 EP 333080 B1에서 최초로 제조되고 3-아실-2-치환-티아졸리딘 패밀리 내의 선택 화합물로 개시되었다.

상기 특허에 제시된 교시에 따르면, 아실이 그들의 활성이 EP 169581 B1의 다른 치환된 N-아실-티아졸리딘보다 더 크고 보다 강력하게 하는, 베타-카르보닐 아실인 것인 N-아실-치환 티아졸리딘이 제조된다.

EP 333080 B1에서, 모구이스테인은 실시예 1에서 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘과 에틸 말로닐 클로라이드 간의 반응을 포함하는 방법을 통해 제조된다. 구체적으로, KHCO₃의 수용액이 먼저 에틸 아세테이트 중의 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘의 용액에 첨가되고, 그 후, 냉각 후에 에틸 말로닐 클로라이드 용액이 점적된다(drop-wise). 목적 화합물은 유기상의 유성 잔기로부터 결정화에 의해 수득된다.

에틸 말로닐 클로라이드 시약에 의한 모구이스테인 합성이 반복되고, EP333080 B1의 동일한 발명자에 의해 하기 명칭의 문헌에서 더 상세하게 개시되며: "N-Acyl-2-substituted-1,3-thiazolidines, a new class of non-narcotic antitussive agents: studies leading to the discovery of ethyl 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-β-oxothiazolidine-3-propanoate"(J.Med.Chem 1995, 38, 508-525), 상기 문헌에서 모구이스테인은 N-아실-2-치환-1,3-티아졸리딘 화합물의 패밀리에서 가장 효과적이고 안전한 진해제로 표시된다.

상기 문헌에서, 모구이스테인은 먼저 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘을 형성하는 단계 및 뒤이어 수득된 티아졸리딘을 EP 33080 B1의 실시예와 유사한 방식으로, 에틸 말로닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다. 상기 문헌에 표시된 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘을 형성하는 방법은 두 단계로 수행된다:

1) 150℃에서 구아이아콜 (2-메톡시페놀) 화합물과 하기 식의 2-브로모아세트알데히드:

를 N-메틸피롤리돈 중에서 K₂CO₃의 존재 하에 반응시키고 뒤이어 증류시켜 2-(2-메톡시페녹시)아세트알데히드 디에틸 아세탈을 형성하는 단계; 및

2) 에탄올/물/HCl의 혼합물 중에서 2-(2-메톡시페녹시)아세트알데히드 디에틸 아세탈과 시스테아민 히드로클로라이드를 반응시키고, 뒤이어 NaOH 용액을 첨가하고, 수득된 침전물을 에탄올/물로부터 재결정화시키는 단계에 의해 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘을 합성하는 단계.

그 후, 이 방식으로 수득된 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘을 탄산수소칼륨의 존재 하에 에틸 아세테이트/물의 이상(biphasic) 시스템에서 에틸 말로닐 클로라이드와 반응시켜 반응 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 세척하고, 건조시키고, 탈색시키고 진공 하에 농축한다. 여과 및 세척 후에, 에탄올/물 혼합물로부터의 재결정화 생성물로서, 모구이스테인이 헥산에 의해 희석된 농축물로부터 수득된다.

그러나, 모구이스테인을 제조하는 공지된 방법은 치환된 티아졸리딘을 에틸 말로닐 클로라이드와 반응시키는 단계를 포함한다.

에틸 말로닐 클로라이드는 안정성이 낮고 다소 비싼 화합물로 알려져 있다.

에틸 말로닐 클로라이드는 (디에틸 말론산 에스테르의 알칼리 가수분해 및 염의 치환에 의한 후속 산성화(acidification)로부터 수득된) 모노에틸말론산의 형성을 이용하는 다소 긴 합성 반응식에 의해 수득되고, 모노에틸말론산은 에틸 말로닐 클로라이드를 생성하기 위해 디클로로메탄의 존재 하에 티오닐 클로라이드와 반응되어야 한다. 또한, 수득된 생성물은 진공 하에 증류에 의한 정제를 필요로 하고, 이는 에틸 말로닐 클로라이드가 열에 불안정하고 분해되는 경향이 있기 때문에 매우 주의하면서 수행되어야 한다. 최종 생성물, 즉, 에틸 말로닐 클로라이드의 품질은 결과적으로 95%보다 높을 수 없다.

따라서, 에틸 말로닐 클로라이드 시약의 사용을 피하고 고 순도로 모구이스테인의 형성을 가져오는 방법에 대한 요구가 존재했다.

공지된 방법에 따라, 구아이아콜을 브로모아세트알데히드 디아세탈을 반응시키는 것에 의해 (R,S)-2-(2-메톡시-페녹시메틸)-1,3-티아졸리딘이 수득된다.

선행 기술 문헌의 상세한 사항에 따라, 본 발명의 발명자들은 상기 반응을 반복하고 하기를 발견했다:

- 원치않는 가수분해가 일어나서 유리 알데히드와 에탄올이 생성되고, 구아이아콜과의 반응에 의해 부산물 2-에톡시아니솔을 생성할 수 있다;

- 상기 반응으로부터 수득된 중간체 2-(2-메톡시페녹시)아세트알데히드 디에틸 아세탈은 방출시 2-(2-메톡시페녹시)아세트알데히드 디에틸 아세탈과 동일한 반응성을 갖는 다중축합(polycondensation) 화합물을 포함하는 흑색 액체이다.

따라서, 반응 단계 2)에서와 같은 공지된 중간체의 이용은 티아졸리딘을 생성하고 뒤이어 높은 불순물 함량을 갖는 모구이스테인을 생성한다는 것이 명백하다. 또한, 고분자량 불순물은 통상적인 정제 방법에 의해 제거하기 어렵고 고진공(114℃, 0.5 mm Hg)에서의 정제를 필요로 한다.

따라서, 본 발명의 목적은 산업적 규모의 생산을 위해 저렴하고 용이하게 달성될 수 있으면서, 고수율 및 고순도로 모구이스테인의 형성을 가져오는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

그와 같은 목적은 하기 단계를 포함하는 모구이스테인 합성 방법을 통해 달성되었다:

a) 구아이아콜 (2)을 X는 이탈기(leaving group)인 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)과 반응시켜, 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 수득하는 단계:

b) 상기에서 수득된 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 산의 존재 하에 시스테아민 (5)과 반응시켜, (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 수득하는 단계:

c) (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 축합제(condensing agent)의 존재 하에, 모노에틸말론산 (7) 또는 그의 염과 반응시켜 모구이스테인 (1)을 수득하는 단계:

본 발명의 방법은 탁월한 안정성 및 결정질 특성(crystalline characteristics)을 갖는 고체인 화합물 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)이 단계 a)의 종료시 용이하게 고 순도로 분리될 수 있게 한다.

또 다른 양태에 따라, 본 발명은 하기 식 (4)의 중간체 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)에 관한 것이다:

본 발명에서, 하기 식 (1)의 모구이스테인은

그의 정의에서, 당업자에게 공지된 분리 기법에 의해 수득가능한 라세미 혼합물 및 거울상이성질체를 포함한, 그 식 자체의 키랄 중심과 연관된 입체화학적 구조를 포함한다.

발명의 상세한 설명

모구이스테인을 수득하기 위한, 본 발명에 따른 방법은 필수적으로 하기 3 단계를 포함한다:

a) 구아이아콜 (2)을 X는 이탈기인 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)과 반응시켜, 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 수득하는 단계;

b) 상기에서 수득된 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 산의 존재 하에 시스테아민 (5)과 반응시켜, (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 수득하는 단계; 및

c) (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 축합제의 존재 하에, 모노에틸말론산 (7) 또는 그의 염과 반응시켜 모구이스테인 (1)을 수득하는 단계.

본 발명의 방법의 단계 a)는 바람직하게는 고 비등점 용매(high boiling solvent)에서 일어난다. 보다 바람직하게는, 상기 단계 a)는 1-메톡시-2-프로판올, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디글림 (비스(2-메톡시에틸)에테르), 에틸 셀로솔브, 메틸 셀로솔브, 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 용매에서 수행되고; 보다 바람직하게는 상기 반응 용매는 1-메톡시-2-프로판올이다.

단계 a)에서, X는 이탈기인 것인 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)이 이용된다. 바람직하게는, 상기 이탈기는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 할로겐은 염소 및 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 브롬이다.

유리하게, 고리형 디아세탈, 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3) (디메틸 및 디에틸과 같은 직쇄형 디아세탈보다 더 안정하고 가수분해하기 어려움)의 사용은 유리 알데히드 형성 때문에 축합 부산물의 존재를 최소화시킨다.

본 발명에 따르면, 반응 혼합물에서, 미세 분말(fine powder) 형태의 무기 염기, 바람직하게는 K₂CO₃가 유리하게 존재한다.

구아이아콜 (2) 대 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 1:1.18이다. 중간체 (4)의 형성을 가져오는 단계 a)의 반응은 100℃ 내지 140℃의 온도에서 일어날 수 있다. 단계 a)의 반응의 종료시, 중간체 (4)가 결정화에 의해 결정질 고체로서 수득된다.

본 발명의 구체예에서, 형성된 중간체 (4)의 탁월한 안정성/결정질 품질 때문에, 경제적 및 기술적 관점 모두에서 바람직하게는, 단계 a)는 1-메톡시-2-프로판올 중에서, 120℃ 내지 129℃의 온도에서 구아이아콜 (2) 대 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)의 약 1:1.18의 몰비로 수행된다.

따라서, 본 발명에 따른 방법의 단계 a)는 탁월한 안정성 및 결정질 특성을 보이는, 식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)의 신규한 중간체가 수득될 수 있게 한다. 이 점에서, 수득된 고리형 중간체는 반응의 종료시, 후속 단계 b)에서 그 자체로 이용될 수 있는, 99%보다 더 높은 순도를 갖는, 거의 백색인 고체로 나타난다. 유리하게는, 티아졸리딘을 수득하기 위한 다음 단계에서 이용하기에 적합하기 위해, 상기 고리형 중간체는 선행 기술 방법의 단계 1)에서 수득된 중간체 2-(2-메톡시페녹시)아세트알데히드 디에틸 아세탈을 위해 요구되는, 고 진공에서의 증류와 같은 장시간 및 고비용을 필요로 하는 정제를 요구하지 않을 것이다. 또한, 상기 중간체는:

- 이론적 수율 대비 80%보다 높은 수율로, 바람직한 구체예에서는, 85%보다 높은 수율로; 및

- 99%보다 더 높은 순도로 수득된다.

본 발명에 따르면, 단계 b)는 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 수득하기 위해, 산의 존재 하에, 단계 a)의 중간체 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)과 시스테아민 (5) 간의 반응을 포함한다.

시스테아민 (5)은 바람직하게는 염의 형태이고, 보다 바람직하게는 염산염 또는 황산염이고, 훨씬 더 바람직하게는 염산염이다.

중간체 (4) 대 시스테아민 (5)의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 1:1.18이다.

반응 혼합물의 산은 바람직하게는 농축 염산이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 단계 b)의 반응은 유리하게는 이소프로판올과 탈이온수의 존재 하에 수행되나, 메탄올과 물 또는 에탄올과 물과 같은 다른 용매가 이용될 수 있다.

일단 단계 b)의 반응이 종료되면, 결정화에 의해 티아졸리딘이 수득된다.

단계 b)의 조 생성물 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)은 이론적 수율 대비 80%보다 높은 수율, 바람직하게는 90%보다 높은 수율, 및 99%보다 높은 순도로 수득된다.

모구이스테인 (1)을 수득하기 위한 단계 c)는 축합제의 존재 하에 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)과 모노에틸말론산 (7) 또는 그의 염 간의 반응을 포함한다.

모노에틸말론산의 염은 바람직하게는 알칼리 금속의 염이고, 보다 바람직하게는 상기 염은 포타슘 모노에틸 말로네이트이다.

본 발명에 따르면, 모노에틸말론산 (7)은 그 자체로 첨가되거나, 또는 인 시투로 그의 염 중 하나로부터 편리하게 방출될 수 있다.

모노에틸말론산의 일부 염은 고 순도로 상업적으로 이용가능하다. 예를 들면, 99%보다 높은 순도 및 디포타슘 말로네이트의 낮은 함량을 갖는 포타슘 모노에틸 말로네이트가 구입가능하다. 모노에틸말론산의 염은 유리하게는 적합한 디에틸말로네이트 염기의 가수분해에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 포타슘 모노에틸 말로네이트는 에탄올 중 KOH 용액에 의해 디에틸말로네이트의 단순한 가수분해에 의해 유리하게 수득될 수 있다.

모노에틸말론산 (7)과 티아졸리딘 (6) 간의 반응은 축합제의 존재 하에 일어난다. 본 발명에 따른 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카르보디이미드일 수 있다. 바람직하게는, 상기 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이다.

반응을 가속시키기 위해, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 또는 N-히드록시 숙신이미드와 같은 촉매가 유리하게 첨가될 수 있다.

티아졸리딘 (6) 대 모노에틸말론산의 몰비는 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 범위이고, 보다 바람직하게는 약 1:1.10이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 단계 c)의 반응은 농축 염산과 같은 산 및 축합제인 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 모노에틸말론산 (7)의 염과 티아졸리딘 (6) 간에 일어난다.

모구이스테인 (1)은 99%보다 높은 순도로, 이론적 수율 대비 90%보다 더 높은 수율로 수득된다.

본 발명의 가장 바람직한 구체예에서, 단계 c)의 반응은 농축 염산, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 에틸 아세테이트의 존재 하에 티아졸리딘 (6)과 포타슘 모노에틸 말로네이트 (7) 간에 일어나고, 모구이스테인, 염화칼륨 및 1,3-디시클로헥실우레아의 형성을 가져온다. 여과에 의해 원치않는 생성물을 분리한 후, 모구이스테인은 99.5%보다 높은 순도로 매우 높은 수율로 수득된다.

따라서, 본 발명의 방법에 의해, 선행 기술의 단점을 피하면서, 모구이스테인이 고수율, 고순도로 저비용으로 수득된다. 특히, 좌측에 선행 기술의 방법에서 사용된 시약을 표시하고, 우측에 본 발명의 바람직한 방법의 시약을 표시한 첨부된 도 1을 참조하면, 신규한 고리형 중간체 (4)의 제조, 및 에틸말로닐클로라이드 대신 모노에틸말론산 (7), 또는 칼륨염과 같은 그의 염 중 하나의 이용은 99%보다 더 높은 순도로 모구이스테인 생성물이 수득될 수 있게 하였다.

또한, 본 발명의 방법은 한편으로는 보다 낮은 원료 비용 때문에, 및 원치않는 부산물을 제거하기 위해 임계적 조건 하에서의 증류를 필요로 하지 않기 때문에, 보다 경제적인 것으로 확인된다.

하기에서 본 발명은 비-한정적 예로서 제시된 일부 구체예를 참조하여 설명될 것이다.

브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 및 에틸 말로닐 클로라이드 화합물의 이용을 포함하는, 모구이스테인을 수득하는 공지된 방법과 본 발명의 바람직한 방법을 비교하는 반응식이다.

실시예 1

단계 a) 1- 메톡시 -2- 프로판올 중 식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3- 디옥솔란 (4)의 중간체 (4)의 제조

원료(raw material)는 하기 표 1에 표시된 양으로 사용하였다.

실시예 1의 물질 및 양

원료	밀도	g	ml	몰	몰비
구아이아콜	1.129	297.6	263.6	2.40	1.00
1-메톡시-2-프로판올	0.920	607.2	660.0	*	*
탄살칼륨 미세분말		497.6		3.60	1.50
97% 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란	1.628	475.2	291.9	2.76	1.15
50% KOH 용액	1.516	84.2	55.5	0.75	0.31
탈이온수, 제1부분(portion)	1.00	660.0	660.0	*	*
탈이온수, 제2부분	1.00	1320.0	1320.0	*	*
세척용 탈이온수	1.00	2x500	2x500	*	*

질소 대기 하에, 탄산칼륨 미세 분말과 1-메톡시-2-프로판올을 완전히 건조시킨 6 리터 플라스크에 넣고 매스를 교반시켰다. 구아이아콜을 미세한 흐름(fine stream)으로 적재했을 때, 발열 염화(exothermic salification) 때문에 온도가 자발적으로 24℃부터 42℃까지 상승되고, 상응하는 칼륨염의 침전 때문에 혼합물이 상당히 농후해졌다. 그 후, 매스를 환류(T = 121-123℃)까지 가열하고, 이 온도에 도달한 후, 양호한 환류를 유지하면서, 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란을 1시간 30분에 걸쳐 점적하였다. 첨가 동안, 시약의 존재는 혼합물의 비등점을 T = 127-129℃까지 상승시켰다. 점적(dropping)에 의한 브로모디옥솔란 첨가의 개시부터 총 약 24시간 동안 혼합물을 환류에서 유지시켰다. 시약이 소비되면서, 비등점이 다시 저하되어, T = 121-123℃의 초기값까지 회복된다는 것이 주목되었다.

혼합물을 T = 20±5℃까지 냉각시키고 반응 종료의 모니터링을 위해 시료를 채취하였다.

반응의 종료가 확인되었을 때, 50% KOH 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 온도가 자발적으로 약 10℃ 상승했기 때문에, T = 20±25℃까지 냉각시키고, 탈이온수의 제1부분(first portion)을 첨가하였다. 그 후, 생성물의 침전을 기다리고, 가능하게는 시딩(seeding)에 의해 촉진하였다.

침전을 완료시키기 위해, 탈이온수의 제2부분을 첨가하였다. 첨가의 종료시, 암녹-회색 유체 현탁액을 수득했고, 이를 T = 20±5℃에서 2시간 이상 동안 유지시키고, 여과시키고, 최종 세척액의 pH가 7-8이 될 때까지 탈이온수로 철저히 세척하였다.

연한 녹갈색(light hazel colour)의 습한 생성물 481.0 g을 수득했고, 이는 425.0 g의 건조 생성물과 동일하다.

이론적 수율 = 504.54 g

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 84.23%

그 후, 수득된 중간체 (4)를 분석하고 하기의 결과를 수득하였다:

HPLC 순도 = 99.81%

GC 순도 = 99.85%

또한, 특성 규명을 위해 생성물을 대상으로 하기의 분석을 수행하였다.

하기의 결과를 수득하였다:

용융점은 48℃였다.

원소 분석:

관찰 C = 62.83% H = 6.76%

이론 C = 62.85% H = 6.71%

질량 분석:

CI+/MS 211 [MH+], 210 [(MH+)-H]+

NMR 스펙트럼 분석:

¹³C NMR-APT

56.3 (OMe), 65.5 (CH2), 70.5 (CH2), 102.4 (C8-CH), 112.4 (CH), 121.1 (CH), 122.2 (CH), 148.6 (C), 150.1 (C)

¹H-NMR

3.84 (3H, s, OMe), 3.9-4.1 (4H, m, H-9/H-10), 4.07 (2H, d, J = 4 Hz, H-7), 5.33 (1H, t, J = 4 Hz, H-8), 6.7-7.0 (4H, m).

분석은 중간체 (4)의 구조를 확인했다.

실시예 2

단계 a) N- 메틸피롤리돈 중의 식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸-1,3- 디옥솔란 (4)의 중간체 (4)의 제조

하기 원료를 표 2에 표시된 양으로 사용하였다.

실시예 2에서 사용된 물질 및 양

원료	Density	g	ml	moles	mole ratio
구아이아콜	1.129	99.2	87.9	0.80	1.00
N-메틸피롤리돈	1.028	514.0	500.0	*	*
탄살칼륨 미세분말		221.14		1.60	2.00
97% 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란	1.628	158.4	97.3	0.92	1.15
퀀칭용 탈이온수	1.00	1400.0	1400.0
추출용 톨루엔	0.865	692.0	800.0
탈이온수, 1차 세척	1.00	800.0	800.0
30% NaOH 용액	1.335	50.0	37.5
탈이온수, 2차 세척	1.00	800.0	800.0
30% NaOH 용액	1.335	50.0	37.5
탈이온수, 3차 세척	1.00	800.0	800.0
30% NaOH 용액	1.335	50.0	37.5
탄소		5.0
패널 세척용 톨루엔	0.865	86.5	100.0

질소 대기 하에, 탄산칼륨 미세 분말, 구아이아콜 및 N-메틸피롤리돈을 주변 온도에서 3 리터 플라스크에 넣었다. 혼합물을 교반하고 온도를 135±5℃까지 상승시켰다; 이 온도에 도달한 후, 상기 온도 범위에서 유지시키면서 2시간 이상에 걸쳐 2-브로모메틸-1,3-디옥솔란을 점적하였다.

첨가의 종료시, 반응을 추가적인 8시간 동안 135±5℃의 온도에서 진행될 수 있게 하였다. (2-브로모메틸-1,3-디옥솔란 첨가 시간과 반응 시간의 총 합은 약 10시간이었다).

상기 혼합물을 약 25±5℃의 온도까지 냉각시키고 반응 종료의 모니터링을 위해 시료를 채취하였다.

반응의 종료를 확인했을 때, 1400 ml의 퀀칭 수(quenching water) 및 추출용 톨루엔을 상기 혼합물에 첨가하고, 45±5℃의 온도까지 가열시켰다. 교반을 중단하고 약 1시간 동안 상이 분리될 수 있게 하였다.

흑색인, 하부 수성상(lower aqueous phase)을 폐기하고, 유기상을 대상으로 45±5℃의 온도를 유지하면서 물/NaOH로 3회 세척하고, 약 30분 동안 분리될 수 있게 하였다. 엷은 황색인, 유기 추출물을 T = 25±5℃까지 냉각시키고, 탄소로 처리하였다. 그 후, 추출물을 디칼리트 패널(dicalite panel) 상에서 여과시켜 완전히 투명한 황토색(yellow ochre) 여과액을 수득하고; 상기 패널을 톨루엔으로 세척하여 세척 용액을 주 여과액과 합쳤다.

톨루엔 용액을 증류를 위해 장착된, 깨끗한 2 리터 플라스크로 옮겼다. 진공 하에 약 60±5℃의 용기 온도(bath temperature)에서 잔류물이 형성될 때까지 증류액(distillate)을 농축시켰다.

수득된 중간체 (4)는 냉각시 응고되는, 농후한 황색 액체로 나타났다.

252.8 g의 암황색 농축물을 수득하였고, 이는 98%의 순도로 153 g의 결정질 생성물을 가져왔다.

이론적 수율 = 168.18 g.

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 91.15%.

실시예 3 내지 31

단계 a) 식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸-1,3- 디옥솔란 (4)의 중간체 (4)의 제조

실시예 1에 표시된 것과 동일한 절차에 따라, 그러나, 표 3에 표시된 양, 반응 용매, 시간 및 온도를 이용하여, 하기 표 4에 표시된 수율 및 순도로 중간체 (4)를 수득하였다.

실시예 3 내지 31의 반응 조건

	구아이아콜 g (mol)	K₂CO₃ g (mol)	2-BrMe-1,3-디옥솔란 g (mol)	용매 종류 (ml)	T_반응 (℃)	시간 (시)
Ex.3	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (110)	123/124	16
Ex.4	49.6 (1)	82.92 (1.5)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (110)	124/128	18
Ex.5	49.6 (1)	110.56 (2)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (165)	122/125	17
Ex.6	148.8 (1)	331.7(2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (495)	123/126	20
Ex.7	148.8 (1)	199.02(1.2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (330)	123/125	20
Ex.8	148.8 (1)	199.02(1.2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (330)	123/126	20
Ex.9	148.8 (1)	199.02(1.2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (330)	123/126	20
Ex.10	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (110)	124	20
Ex.11	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (150)	124	20
Ex.12	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (200)	124	20
Ex.13	148.8 (1)	199.02(1.2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (330)	125	20
Ex.14	148.8 (1)	331.7(2)	236.5(1.18)	1-메톡시-2-프로판올 (495)	129	20
Ex.15	99.2(1)	132.68(1.2)	157.7(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(400)	126/127	20
Ex.16	99.2(1)	221.14(2)	157.7(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(400)	126/127	20
Ex.17	99.2(1)	132.7(1.2)	158 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올(220)	126	20
Ex.18	99.2(1)	132.7(1.2)	158 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올(220)	128	20
Ex.19	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	디메틸포름아미드 (110)	127	10
Ex.20	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	디메틸아세트아미드 (110)	128-132	10
Ex.21	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	디글림(110)	130-138	20
Ex.22	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	에틸셀로솔브 (110)	132	20
Ex.23	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	에틸렌 글리콜(110)	132	20
Ex.24	49.6 (1)	66.34(1.2)	79.2 (1.18)	메틸셀로솔브 (110)	125-126	17
Ex.25	99.2(1)	132.7(1.2)	158.4(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(220)	128	20
Ex.26	99.2(1)	132.7(1.2)	158.4(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(220)	131	20
Ex.27	148.8(1)	199.02(1.2)	237.68(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(330)	128/131	24
Ex.28	49.6(1)	82.92 (1.5)	79.2(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(110)	125/127	16
Ex.29	49.6(1)	82.92 (1.5)	79.2(1.18)	1-메톡시-2-프로판올(110)	123/126	20
Ex.30	148.8 (1)	199.02 (1.2)	237.6 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올(330)	124/129	24
Ex.31	148.8 (1)	248.78 (1.5)	237.6 (1.18)	1-메톡시-2-프로판올(330)	125/129	24

실시예 3 내지 31로부터 수득된 중간체 (4)의 수율 및 순도

	수율 (g)	이론적 수율 (g)	% 수율/이론적 수율	HPLC 순도	GC 순도
Ex.3	74.26	84.09	88.31	99.63	99.23
Ex.4	72.62	84.09	86.35	99.61	99.56
Ex.5	73.65	84.09	87.58	99.72	99.25
Ex.6	223.0	251.78	88.56	99.70	99.46
Ex.7	214.2	251.78	85.07	99.48	99.40
Ex.8	207.4	251.78	82.37	99.65	99.28
Ex.9	206.0	251.78	81.81	99.70	99.36
Ex.10	70.34	84.09	83.65	99.89	99.02
Ex.11	71.41	84.09	84.92	99.74	99.68
Ex.12	67.77	84.09	80.59	99.83	99.50
Ex.13	209.1	251.78	83.0	99.73	99.16
Ex.14	206.0	251.78	81.82	99.68	99.14
Ex.15	127.4	168.19	75.75	99.46	-
Ex.16	138.8	168.19	82.52	99.71	-
Ex.17	129.2	168.19	76.86	99.06	99.89
Ex.18	127.45	168.19	75.78	99.12	99.55
Ex.19	65.5	84.09	77.8	99.31	98.50
Ex.20	67.9	84.09	80.75	95.94	99.34
Ex.21	21.70	84.09	25.8	98.98	99.21
Ex.22	66.6	84.09	79.2	98.60	99.38
Ex.23	67.8	84.09	80.6	97.01	97.81
Ex.24	74.50	84.09	88.59	99.48	99.82
Ex.25	138.36	168.19	82.3	99.39	99.88
Ex.26	136.75	168.19	81.3	98.76	99.88
Ex.27	207	251.78	82.15	99.87	99.87
Ex.28	72	84.09	85.71	99.95	99.78
Ex.29	72.6	84.09	86.43	99.86	99.89
Ex.30	212.3	251.78	84.32	99.76	99.78
Ex.31	217.1	251.78	86.22	99.77	99.77

따라서, 모든 실시예에서, 중간체 (4)는 고수율로 99%보다 높은 순도로 수득하였다. 본 발명에 따르면, 실시예 1, 28, 29 및 31의 중간체가 최고의 외형 및 품질을 가졌다.

실시예 32

단계 b) (R,S)-2-[(2- 메톡시페녹시 ) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 (6)의 제조

원료를 하기 표 5에 표시된 양으로 사용하였다.

실시예 32의 물질 및 양

원료	밀도	g	ml	몰	몰비
2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)		152.8		0.7268	1.00
시스테아민 히드로클로라이드		97.4		0.8576	1.18
이소프로판올	0.785	359.5	458.0
탈이온수	1.00	153.0	153.0
농축 염산	1.20	12.0	10.0
침전용 탈이온수	1.00	764.0	764.0
30% NaOH 용액	1.335	121.2	90.7	0.909	1.25
조 생성물 세척용 탈이온수	1.00	2x200	2x200

질소 대기 하에, 실시예 2에서 수득된 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란, 시스테아민 히드로클로라이드, 이소프로판올, 탈이온수 및 농축 염산을 1 리터 플라스크에 넣었다. 그 후, 혼합물을 교반하고 가열하고 수득된 용액(보통 황색)을 환류시켰다(Ti = 79℃/80℃). 환류에 도달한 후, 용액을 환류 하에 8시간 이상 동안 유지시켰다. 그 후, 혼합물을 T = 25±5℃까지 냉각시키고 반응이 완료되었다는 것을 확인하기 위해 시료를 채취하였다. 동시에, 침전용 탈이온수(deionized water for precipitation) 및 30% NaOH 용액을 2 리터 플라스크에 넣고, 용액을 T = 0±5℃까지 냉각시켰다.

반응의 완료를 확인한 후, 히드로클로라이드 용액을 10분에 걸쳐 침전 플라스크로 옮겼다. 첨가 동안, 온도가 자발적으로 13/15℃까지 상승했고, 혼합물을 다시 T = 0±5℃까지 냉각시켰다.

먼저, 아교-유사 형태(glue-like form)의 생성물을 분리하였고, 상기 생성물은 과립화(grain)되는 경향이 있었다. 티아졸리딘의 결정화를 촉진하기 위해, 종정(seed)을 이용하였다(티아졸리딘은 모구이스테인처럼 낮은 용융점을 갖는다).

생성물이 잘 결정화되었을 때, 혼합물을 다시 T = 0±5℃로 냉각시키고, 여과 전에 8시간 이상 동안 이 조건 하에 현탁액을 유지시켰다.

그 후, 수득된 조 생성물을 여과에 의해 분리하고 탈이온수로 철저하게 세척하였다.

189.25 g의 황색을 띠는 백색 생성물을 수득하고, 이를 진공 하에 T = 35±5℃에서 약 24시간 동안 오븐 건조시켰다.

수율 = 약하게 황색을 띠는 139.0 g의 건조 생성물

이론적 수율 = 163.75 g

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 84.88%

그 후, (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 분석하여 하기 결과를 수득하였다.

HPLC 순도 = 99.791%

HClO₄ 역가(titre) = 99.34%

실시예 33 내지 50

실시예 31과 동일한 절차에 따라, 실시예 31에 표시된 동일한 시약을 사용하나, 실시예 1, 3 내지 30 중 일부로부터 수득된 중간체 (4)의 상이한 양을 사용하여, 하기 표 6에 표시된 수율 및 순도로 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 수득하였다.

중간체 (4)의 양 및 티아졸리딘 (6)의 순도

	중간체 (4) (g)	티아졸리딘 (6) 수율 (g)	티아졸리딘 (6) 이론적 수율(g)	% 수율/ 이론적 수율	HClO₄ 역가	HPLC 순도
Ex.33	Ex.1 유래 200	196.8	214.26	91.85	99.25	99.90
Ex.34	Ex.3 유래 70	71.4	75	95.2	99.92	99.89
Ex.35	Ex.4 유래 70	61.4	75	81.86	100.68	99.76
Ex.36	Ex.5 유래 70	68.7	75	91.6	98.87	99.79
Ex.37	Ex.6 유래 210	205.0	225.3	91.0	99.45	99.81
Ex.38	Ex.7 유래 200	191.8	214.26	89.50	99.91	-
Ex.39	Ex.8 유래 200	191.9	214.26	89.56	99.12	99.905
Ex.40	Ex.9 유래 200	194.0	214.26	90.5	99.26	99.912
Ex.41	Ex.10 유래 65	56.1	69.66	80.53	99.13	99.854
Ex.42	Ex.11 유래 65	61.5	69.66	88.3	99.35	99.906
Ex.43	Ex.13 유래 200	192.0	214.26	89.61	99.86	99.93
Ex.44	Ex.14 유래 200	192.65	214.26	89.91	99.86	99.936
Ex.45	Ex.15 유래 100	90.05	107.17	84.0	99.62	99.86
Ex.46	Ex.17 유래 62.5	58.2	66.98	86.89	99.30	99.73
Ex.47	Ex.18 유래 100	95.98	107.17	89.39	99.28	99.66
Ex.48	Ex.25 유래 100	93.5	107.17	87.24	99.69	99.55
Ex.49	Ex.26 유래 100	91.7	107.17	85.56	99.73	99.68
Ex.50	Ex.28 유래 70	68.6	75.03	91.4	99.32	99.73

시약으로서 신규한 고리형 중간체 (4)를 이용하는 본 발명의 단계 b)는 티아졸리딘 (6)이 80%보다 높은 수율 및 99%보다 높은 순도로 수득될 수 있게 한다.

실시예 51

단계 c) 모구이스테인의 제조

원료를 하기 표 7에 표시된 양으로 이용하였다.

실시예 51의 물질 및 양

원료	밀도	그램	ml	몰	몰비
실시예 33의 건조 조 티아졸리딘		50.0		0.222	1.00
에틸 아세테이트	0.902	225.5	250.0	*	*
95% 모노에틸말론산	1.119	33.93	30.3	0.244	1.10
DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 용해용 에틸 아세테이트	0.902	225.5	250.0	*	*
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드		51.25		0.244	1.10
침전된 DCU (N,N'-dicyclohexylurea) 세척용 AcOEt	0.902	90.2	100.0	*	*
50% 아세트산 용액			20.0
20% 아세트산 용액			100.0
탄소		2.5
패널 세척용 에틸 아세테이트	0.902	45.1	50.0
농축물 세척용 아세톤	0.791	300.6	380.0
침전용 탈이온수	1.00	460.0	460.0
최종 세척용 탈이온수	1.00		2x100.0	*	*

질소 대기 하에, 실시예 33의 티아졸리딘, 모노에틸말론산(무색 액체) 및 에틸 아세테이트의 제1부분을 주변 온도에서 1 리터 플라스크에 넣었다. 교반을 적용하고 혼합물을 Ti = 0±5℃까지 냉각시켰다. 동시에, 에틸 아세테이트 중 DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)의 용액을 제2 용기에 준비하고, 습기로부터 보호하였다. T = 0±5℃에 도달되면, DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 용액을 4 시간 이상에 걸쳐 점적하였다. 첨가의 종료시, 매스를 약 2시간 동안 Ti = 0±5℃에서 반응되도록 방치하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응의 종료를 확인한 후, 50% 아세트산을 첨가하고, 용액을 Ti = 0±5℃에서 밤새 교반 하에 유지시켰다. 다음 날 오전에, DCU(N,N'-dicyclohexylurea)를 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 세척액을 주 여과액에 첨가하였다.

유기상을 교반 하에 20% 아세트산 용액으로 처리하고 분리를 촉진하기 위해 30-35℃까지 가온시켰다. 이 온도에 도달된 후, 교반을 중단하고 용액을 약 1시간 동안 분리되도록 방치하였다. 산 수성상(하부 층)을 제거하고, 유기상을 탄소로 탈색시키고 디칼리트 상에서 여과시켜 완전히 투명한, 맥간 황색(straw-yellow) 용액을 수득하였다.

여과액을 잔류물이 수득될 때까지 진공 하에 용기(bath) T = 50±5℃에서 농축시켰다; 잔류물을 주변 온도에서 380 ml의 아세톤에 용해시키고 1 리터의 플라스크로 옮겼다.

모구이스테인의 아세톤 용액을 T = 0±5℃까지 냉각시키고, 이 온도에 도달하면, 380 ml의 침전용수를 1시간에 걸쳐 첨가하고; 첨가의 완료 무렵에, 용액에 모구이스테인을 종정으로 첨가하였다. 15/30분 후에, 생성물이 먼저 유성 아교-유사 형태로 플라스크의 벽 주위에 분리되고, 결정화되고, 과립화되었다. 생성물이 결정화된 후, 남은 80 ml의 물을 첨가하였다.

그 후, 현탁액을 8시간 이상 동안 Ti = 0±5℃에서 유지시키고 연구실에서 교반 하에 밤새 방치하였다.

그 후, 생성물을 여과에 의해 분리하고 탈이온수로 철저하게 세척하였다.

81.30 g의 거의 백색인 습성 생성물을 수득하였다.

0.1% 미만의 KF 값에 도달할 때까지 생성물을 T = 35±5℃에서 오븐 건조시켰다.

68.65 g의 거의 백색인 건조 생성물을 수득하였다.

이론적 수율 = 75.32 g

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 91.14%

HPLC 순도 = 99.76%

실시예 52

단계 c) 모구이스테인의 제조

원료는 하기 표 8에 표시된 양으로 사용하였다.

실시예 52의 물질 및 양

원료	밀도	g	ml	몰	몰비
실시예 33의 조 티아졸리딘		50.0		0.222	1.00
아세톤	0.791	197.8	250.0	*	*
1-히드록시벤조에이트트리아졸 히드레이트		0.5
포타슘 모노에틸 말로네이트		41.5		0.244	1.10
농축 염산 (33.0%)	1.20	24.5	20.4	0.222	1.00
DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드) 세척용 아세톤	0.791	197.8	250.0	*	*
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드		51.25		0.244	1.10
침전된 DCU (N,N'-dicyclohexylurea) 세척용 아세톤	0.791	110.7	140.0	*	*
탄소		2.5
패널 세척용 아세톤	0.791	63.3	80.0
침전용 탈이온수	1.00	456.0	456.0
최종 세척용 탈이온수	1.00		2x100.0	*	*

질소 대기 하에, 실시예 33의 (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘, 모노포타슘 염, 1-히드록시벤조에이트트리아졸 히드레이트(촉매) 및 아세톤 용액의 제1부분을 주변 온도에서 1리터 플라스크에 넣었다. 현탁액을 T = 0±5℃까지 냉각시키고 농축 염산을 약 1시간에 걸쳐 점적하였다(이 단계에서, 전체 첨가 동안 발열이 관찰되며, 온도가 자발적으로 18±20℃까지 상승했다). 동시에, 아세톤 중 DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)의 용액을 제2 용기에 준비하고, 습기로부터 보호하였다. 백색 현탁액이 T = 0±5℃에 도달하면, DCC(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 용액을 3시간 이상에 걸쳐 점적하였다. 첨가의 종료시, 현탁액을 약 2시간 동안 T = 0±5℃에서 방치했다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응의 종료를 확인한 후, DCU (N,N'-dicyclohexylurea)를 여과에 의해 분리하고, 아세톤으로 완전히 세척하고, 세척액을 주 여과액에 첨가하였다.

용액을 진공 하에 용기 T = 50±5℃에서 약 300 ml의 최종 부피까지 농축하고, 주변 온도에서 밤새 방치하였다.

수득된 암황색(dark yellow) 용액을 5.0 g의 탄소로 10분 동안 처리하였다. 그 후, 상기 용액을 디칼리트 패널 상에서 여과시켜 완전히 투명한 황색 용액을 수득하고 1 리터 플라스크로 옮겼다. 필터를 80 ml의 아세톤으로 세척하고, 세척 후 용액을 주 여과액과 합쳤다 (300 ml + 80 ml = 총 약 380 ml).

모구이스테인의 아세톤 용액을 T = 0±5℃까지 냉각시키고, 380 ml의 침전용수(water for precipitation)를 1시간에 걸쳐 첨가하고; 첨가의 완료 무렵에, 용액에 모구이스테인을 종정으로 첨가하였다. 15-30분 후에, 생성물이 먼저 유성 아교-유사 형태로 플라스크의 벽 주위에 분리되고, 결정화되고, 과립화되었다. 생성물이 결정화된 후, 남은 76 ml의 물을 첨가하였다(380 ml + 76 ml = 456 ml; 380 ml 아세톤/ 456 ml의 물 아세톤/ 물 비 = 1.0:1.2)

현탁액을 8시간 이상 동안 T = 0±5℃에서 유지시키고 연구실에서 교반 하에 밤새 방치했다.

생성물을 여과에 의해 분리하고 탈이온수로 완전하게 세척하였다.

거의 백색인 생성물 94.4 g을 수득하였다.

수득된 생성물을 35±5℃에서 오븐 건조시켰다.

69.5 g의 황색을 띠는 백색 건조 분말을 수득하였다.

이론적 수율 = 75.32 g

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 92.27%

수득된 HPLC 순도는 99.81% 였다.

상기 테스트를 4회 더 반복하여, 각각 하기의 순도 값을 수득하였다: 99.83%, 99.73%, 99.82%, 99.81%.

본 발명의 방법으로부터 수득된 모구이스테인의 순도는 후속 정제 단계를 요구하지 않을 정도로 높았다.

실시예 53

단계 c) 모구이스테인의 제조

하기 표 9에 표시된 양의 원료를 사용하였다.

실시예 53의 물질 및 양

원료	밀도	g	ml	몰	몰비
실시예 33의 건조 조 티아졸리딘		50.0		0.222	1.00
에틸 아세테이트	0.902	225.5	250.0	*	*
포타슘 모노에틸 말로네이트		41.5		0.244	1.10
농축 염산 (33.0%)	1.20	24.5	20.4	0.222	1.00
DCC (N,N'-디시클로헥실카르보디이미드) 용해용 에틸 아세테이트	0.902	225.5	250.0	*	*
N,N'-디시클로헥실카르보디이미드		51.25		0.244	1.10
침전된 DCU (N,N'-dicyclohexylurea) 세척용 AcOEt	0.902	90.2	100.0	*	*
50% 아세트산 용액			20.0
20% 아세트산 용액			100.0
탄소		2.5
패널 세척용 에틸 아세테이트	0.902	45.1	50.0
농축물 세척용 아세톤	0.791	300.6	380.0
침전용 탈이온수	1.00	460.0	460.0
최종 세척용 탈이온수	1.00		2x100.0	*	*

질소 대기 하에, 실시예 33의 티아졸리딘, 모노포타슘 염 및 에틸 아세테이트의 제1부분을 주변 온도에서 1 리터 플라스크에 넣었다. 교반을 적용하고 현탁액을 Ti = 0±5℃까지 냉각시켰다. 상기 온도에 도달된 후, 농축 염산을 약 1시간에 걸쳐 점적하였다(이 단계에서, 전체 첨가 동안 발열이 관찰되며, 온도가 자발적으로 18-20℃까지 상승했다). 동시에, 에틸 아세테이트 중 DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide)의 용액을 제2 용기에 준비하고, 습기로부터 보호하였다. 백색 현탁액이 T = 0±5℃에 도달되면, DCC (N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) 용액을 4 시간 이상에 걸쳐 점적하였다. 첨가의 종료시, 매스를 약 2시간 동안 Ti = 0±5℃에서 반응하도록 방치하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응의 종료를 확인한 후, 50% 아세트산을 첨가하고, 용액을 T = 0±5℃에서 밤새 교반 하에 유지시켰다. 다음 날 오전에, DCU (N,N'-dicyclohexylurea)를 여과에 의해 분리하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세척하고, 세척액을 주 여과액에 첨가하였다.

유기상을 교반 하에 20% 아세트산 용액으로 처리하고 분리를 촉진하기 위해 30-35℃까지 가온시켰다. 이 온도에 도달된 후, 교반을 중단하고 용액을 약 1시간 동안 분리되도록 방치하였다. 산 수성상(하부 층)을 제거하고, 유기상을 탄소로 탈색시키고 디칼리트 상에서 여과시켜 완전히 투명한, 맥간 황색 용액을 수득하였다.

여과액을 잔류물이 수득될 때까지 진공 하에 용기 T = 50±5℃에서 농축시켰다; 잔류물을 주변 온도에서 380 ml의 아세톤에 용해시키고 1 리터의 플라스크로 옮겼다.

79.49 g의 거의 백색의 습성 생성물을 수득하였다.

67.83 g의 거의 백색인 건조 생성물을 수득하였다.

이론적 수율 = 75.32 g

이론적 수율 대비 백분율 수율 = 90.05%

HPLC 순도 = 99.88%

Claims

하기 단계를 포함하는, (R,S)-3-[2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘-3-일]-3-옥시프로판산의 에틸 에스테르인 모구이스테인의 합성 방법:
a) 구아이아콜 (2)을 X는 이탈기(leaving group)인 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)과 반응시켜, 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 수득하는 단계:

b) 상기 단계 a)에서 수득된 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)을 산의 존재 하에 시스테아민 (5)과 반응시켜, (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 수득하는 단계:

c) (R,S)-2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-티아졸리딘 (6)을 축합제(condensing agent)의 존재 하에, 모노에틸말론산 (7) 또는 그의 염과 반응시켜 모구이스테인 (1)을 수득하는 단계:
제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 2-X메틸-1,3-디옥솔란 (3)의 이탈기는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 및 트리플레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 상기 할로겐은 브롬 및 염소로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 브롬인 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)는 1-메톡시-2-프로판올, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디글림 (비스(2-메톡시에틸)에테르), 에틸 셀로솔브(ethyl cellosolve), 메틸 셀로솔브, 및 에틸렌 글리콜로 구성된 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 용매는 1-메톡시-2-프로판올인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)에서 구아이아콜(2) 대 2-X메틸-1,3 디옥솔란 (3)의 몰비는 1:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1.18인 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)의 반응은 100℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)에서 미세 분말 형태의 K₂CO₃가 상기 반응에 더 첨가되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)는 1-메톡시-2-프로판올 중에서, 120℃ 내지 129℃의 온도에서 약 1:1.18의 구아이아콜 (2) 대 2-X메틸-1,3 디옥솔란 (3)의 몰비로 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)에서 상기 중간체 (4) 대 시스테아민 (5)의 몰비는 약 1:1 내지 1:1.5의 범위이고, 바람직하게는 약 1:1.18인 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 시스테아민 (5)은 염 형태인 것인 방법.
제11항에 있어서, 시스테아민은 염산염의 형태인 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)의 반응 혼합물의 산은 농축 염산인 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)의 반응은 이소프로판올 및 탈이온수의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드인 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)에서 티아졸리딘 (6) 대 모노에틸말론산 (7) 또는 그의 염의 몰비는 1:1 내지 1:1.5의 범위이고, 바람직하게는 1:1.10인 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 모노에틸말론산 (7) 염은 포타슘 모노에틸 말로네이트인 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c)의 반응은 농축 염산과 에틸 아세테트 중의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 존재 하에 포타슘 모노에틸 말로네이트 (7)와 티아졸리딘 (6) 간에 일어나는 것인 방법.
식 2-[(2-메톡시페녹시)메틸]-1,3-디옥솔란 (4)의 중간체: