CN102653527A - 一种莫吉司坦合成工艺 - Google Patents

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唐良伟
雍智全
闻亚磊
阴元魁
雷安胜
伍伟成
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种莫吉司坦合成工艺；本发明的莫吉司坦合成工艺，采用酰氯合成反应生成丙二酸单乙酯酰氯；分层后获取有为酰氯的二氯甲烷溶液的有机层为酰氯的二氯甲烷溶液；将有机层的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液中进行反应，即可得到莫吉司坦；简化了莫吉司坦合成操作，设备简单，操作容易，制备的莫吉司坦纯度较高，降低莫吉司坦生产成本。

Description

一种莫吉司坦合成工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是指一种莫吉司坦合成工艺。
背景技术
咳嗽是一种重要的反射性保护机制，通过咳嗽可排出呼吸道内的痰和异物，保护呼吸道的清洁和通畅，从而防止感染。但是如果持续剧烈咳嗽，不仅病人痛苦，而且容易产生其它并发症。随着社会环境污染的加剧，呼吸系统疾病的发病率不断上升，祛痰镇咳药物将是呼吸系统药物的重要组成部分，因此需要选择适当的镇咳药来缓解咳嗽。
莫吉司坦((+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-3-乙氧基羰基乙酰基-1，3-噻唑烷)是一种乙酰胆碱拮抗剂，结构式如式III所示：
Figure BDA0000123516050000011
式III
莫吉司坦是一种外周性非麻醉性镇咳药物，为ATP敏感的K+通道开放剂，其镇咳作用显著，且不具有成瘾性，对中枢神经系统亦无影响。莫吉司坦的原形药物不能入血，进入体内后立即分解，代谢产物能完全从体内排泄，无蓄积。在一组随机双盲安慰剂对照的临床研究中，莫吉司坦使呼吸系统疾病患者的咳嗽症状减少42％，而安慰剂公能使咳嗽症状减少14％，两者相比具有显著差异。此外，未见有关于莫吉司坦严重不良反应的报道，即，莫吉司坦的耐受性良好，具有良好的市场前景。
目前莫吉司坦的合成工艺有以下种几种：采用丙二酸单乙酯与(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下合成莫吉司坦，该方法操作简便，收率高，但是采用的试剂DCC比较昂贵，另外，该方法会在合成过程中产生二环己基脲(DCU)，DCU在有机溶剂中有一定的溶解度，在产品中有残留，且难以通过重结晶的方式彻底除去，因此难以经济的制得纯度较高的产品。
中国医药工业业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011，42(1)介绍了一种用用丙二酸单乙酯酰氯与(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷合成莫吉司坦的工艺，该方法采用丙二酸单乙酯钾盐与盐酸反应制备丙二酸单乙酯，后者再与氯化亚砜反应并减压蒸馏制得丙二酸单乙酯酰氯，然后与(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷合成莫吉司坦，避免了DCC的使用，制备的产品纯度较高，但是该方法制备酰氯过程比较复杂，需要将丙二酸单乙酯钾盐转化成丙二酸单乙酯，且制备的酰氯需要减压蒸馏纯化，增加了产品生产成本。
发明内容
本发明在于针对目前莫吉司坦合成工艺中存在的种种问题，而提供解决以上问题的一种莫吉司坦合成工艺。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种莫吉司坦合成工艺，包括以下工艺步骤：
(1)、制备丙二酸单乙酯酰氯：在二氯甲烷中进行，将丙二酸单乙酯或其衍生物加入到二氯甲烷中，搅拌下滴加氯化亚砜，进行反应，生成丙二酸单乙酯酰氯；
(2)、步骤1反应完成后的生成丙二酸单乙酯酰氯，加入水继续搅拌，搅拌完成后分液，除去水层，有机层为酰氯的二氯甲烷溶液；
(3)、将步骤2有机层的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液中进行反应，即可得到莫吉司坦。
所述步骤1中氯化亚砜与丙二酸单乙酯或其衍生物加入的摩尔当量比为：1-4∶1。
所述步骤1中氯化亚砜与丙二酸单乙酯或其衍生物加入的摩尔当量比为：1.2-2∶1。
所述步骤1中氯化亚砜滴加时体系温度为-10～20℃；滴加完毕，体系温度为10～40℃进行反应；反应结束后，体系温度为-10～20℃。
所述步骤1中氯化亚砜滴加时体系温度为0～10℃；滴加完毕，体系温度为20～38℃进行反应；反应结束后，体系温度为0～10℃。
所述步骤1中丙二酸单乙酯或其衍生物是为如下式I所示化合物：
Figure BDA0000123516050000031
式I
R为氢，钠，钾等。
所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷与丙二酸单乙酯或其衍生物的摩尔当量比值为0.4～1∶1。
所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷与丙二酸单乙酯或其衍生物的摩尔当量比值为0.56～0.83∶1。
所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷通过式II的路线合成：
Figure BDA0000123516050000041
式II
本发明的有益效果在于：本发明的莫吉司坦合成工艺，采用酰氯合成反应生成丙二酸单乙酯酰氯；分层后获取有为酰氯的二氯甲烷溶液的有机层为酰氯的二氯甲烷溶液；将有机层的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液中进行反应，即可得到莫吉司坦；简化了莫吉司坦合成操作，设备简单，操作容易，制备的莫吉司坦纯度较高，降低莫吉司坦生产成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明一种莫吉司坦合成工艺进行进一步阐述：
实施例1、按以下工艺步骤制取莫吉司坦：
(1)酰氯合成反应生成丙二酸单乙酯酰氯：在500ml烧瓶中加入丙二酸单乙酯26.42g(0.2mol)，加入100ml二氯甲烷，冰浴搅拌10分钟，从滴液漏斗滴加氯化亚砜17ml(0.24mol)，滴加完毕，继续搅拌10分钟，然后加热回流1小时，再冰浴冷却搅拌10分钟，加入100ml水，搅拌，分液，制得浅棕色丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶液；
(2)丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶液制备
在500ml烧瓶中加入丙二酸单乙酯钾34.05g(0.2mol)，加入100ml二氯甲烷，冰浴搅拌10分钟，从滴液漏斗滴加氯化亚砜17ml(0.24mol)，滴加完毕，继续搅拌10分钟，然后加热回流1小时，再冰浴冷却搅拌10分钟，加入100ml水，搅拌，分液，制得浅棕色丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶液。浅棕色丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶
(3)(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的合成
在500ml烧瓶中加入愈创木酚甘油醚19.82g(0.1mol)，加入250ml水，搅拌，分四批加入高碘酸钠共22.48g(0.105mol)，加入完毕，继续搅拌1小时，薄层色谱检测反应终点，反应结束后，加入1ml乙二醇，继续搅拌10分钟，过滤，滤液用二氯甲烷100ml平均分两次萃取，萃取液转移到500ml烧瓶中，加入100ml水，加入盐酸半胱胺11.36g(0.1mol)，搅拌溶解，再加入无水碳酸钾7.0g(0.05mol)，继续搅拌3小时，薄层色谱检测反应终点，反应结束后，分液，有机相用饱和氯化钠溶液100ml洗涤，分液，得到(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液。
(4)、将步骤3制备的(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液加入到500ml烧瓶中，滴入实施例1制备的丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕，加入无水碳酸钾13.8g(0.1mol)，继续搅拌反应4小时，薄层色谱检测反应终点，反应结束后，分液，有机层用饱和氯化钠溶液100ml洗涤2次，然后用20g无水硫酸镁干燥3小时，过滤，减压蒸发干，得到莫吉司坦粗品，然后加入无水乙醇∶正己烷＝1∶3的混合溶液300ml，加热溶解，冷却结晶，过滤，烘干，得莫吉司坦白色粉末28.8g，收率按愈创木酚甘油醚计85％。熔点73.5-74.8℃。
实施例2、按实施例1中步骤4的操作方法，使用实施例1中步骤2制备的丙二酸单乙酯酰氯的二氯甲烷溶液，得到莫吉司坦白色粉末27.8g，收率按愈创木酚甘油醚计82％。熔点73.2-74.5℃。
以上所述实施例，只是本发明的较佳实例，并非来限制本发明实施范围，故凡依本发明申请专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明专利申请范围内。

Claims (9)

1.一种莫吉司坦合成工艺，包括以下工艺步骤：
(1)、制备丙二酸单乙酯酰氯：在二氯甲烷中进行，将丙二酸单乙酯或其衍生物加入到二氯甲烷中，搅拌下滴加氯化亚砜，进行反应，生成丙二酸单乙酯酰氯；
(2)、步骤1反应完成后的生成丙二酸单乙酯酰氯，加入水继续搅拌，搅拌完成后分液，除去水层，有机层为酰氯的二氯甲烷溶液；
(3)、将步骤2有机层的酰氯的二氯甲烷溶液滴加到(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷的二氯甲烷溶液中进行反应，即可得到莫吉司坦。
2.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤1中氯化亚砜与丙二酸单乙酯或其衍生物加入的摩尔当量比为：1-4∶1。
3.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤1中氯化亚砜与丙二酸单乙酯或其衍生物加入的摩尔当量比为：1.2-2∶1。
4.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤1中氯化亚砜滴加时体系温度为-10～20℃；滴加完毕，体系温度为10～40℃进行反应；反应结束后，体系温度为-10～20℃。
5.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤1中氯化亚砜滴加时体系温度为0～10℃；滴加完毕，体系温度为20～38℃进行反应；反应结束后，体系温度为0～10℃。
6.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤1中丙二酸单乙酯或其衍生物是为如下式I所示化合物： 
Figure FDA0000123516040000021
式I
R为氢，钠，钾。
7.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷与丙二酸单乙酯或其衍生物的摩尔当量比值为0.4～1∶1。
8.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷与丙二酸单乙酯或其衍生物的摩尔当量比值为0.56～0.83∶1。
9.根据权利要求1所述的一种莫吉司坦合成工艺，其特征在于，所述步骤3中(+/-)-2-((2-甲氧基苯氧基)甲基)噻唑烷通过式II的路线合成：
Figure FDA0000123516040000022
式II 。
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