CN1034074C - 杂环取代的苯甲胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗逆转录病毒(即抗-HIV-1)的式(I)化合物及其制备方法，式(I)为：
式中R1、R2、R3、R4和Het的定义见说明书。

Description

杂环取代的苯甲胺衍生物的制备方法
在美国专利4,246,429号中介绍了一些可以用来作为制备植物药用化合物中间体的苯乙酰胺和硫代酰胺。出乎意料的是，现已发现，某些类似的杂环化合物能有效地抑制人类免疫缺陷性病毒(HIV)的复制，从而可以用来治疗被HIV、特别是被HIV-1感染的个体。
本发明涉及下式(I)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体形式，式(I)为
Figure C9211515100081
式中：
R1和R2各自是卤素或甲基；
R3是氢，卤素，硝基或三氟甲基；
R4是氰基，三氟甲基或甲基羰基；或是基团-C(＝X)-NR5R6，其中X是O或S，R5和R6各自是氢或C1-4烷基；或是基团-A1K-R7，其中A1K是C1-4链烷二基，R7是氢或羟基；
Het是下列的杂环基团 或
Figure C9211515100093
式中：
R8是C1-4烷基或氢；
R9和R10各自是氢，C1-4烷基羰基，C1-4烷基，卤素或硝基；
R11是氢，硝基，卤素或C1-4烷基；
R12是氢，C1-4烷基或C1-4烷基羰基；
R13是氢或羟基；
R14是氢，硝基，氰基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基；
R15是氢，硝基，氰基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基；或者R14和R15-起形成C3-4链烷二基；
R16是氢，C1-4烷基羰基，硝基或卤素；和在式(a)、(c)、(d)或(e)的杂环基团中，氮原子可任意地被氧化。
其中R5和R6至少一个是氢或者R13是羟基的式(I)化合物也可存在互变异构体形式。所述形式虽然上面没有明确指出，但是却包括在本发明范围之内。
在上述定义中，卤素定义为氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定义为有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、和1，1-二甲基乙基；C1-4链烷二基定义为含有1到4个碳原子的二价直链或支链烃基，例如，1，2-乙-二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和它们的支链异构体；C3-4链烷二基定义为含有3或4个碳原子的那些C1-4链烷二基，例如1，3-丙二基或1，4-丁二基；C1-4烷氧基定义为直链和支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等；C1-6烷氧基定义为上述的C1-4烷氧基和其更高级的含5或6个碳原子的同系物，例如戊氧基和己氧基；C1-4烷基羰基定义为直链和支链酰基，例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和丁基羰基等。
上述的药学上可接受的酸加成盐包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐。
这些盐可以方便地用适当的酸处理式(I)化合物的碱式化合物而得到。酸的实例包括无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸及类似的酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有机酸，例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧代-丙酸，丙二酸，丁二酸，顺-2-丁烯二酸，反-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸，甲磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反之，盐形式可以用碱处理转化成游离碱的形式。“酸加成盐”一词还包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例有水合物、醇化物等。
上面使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(I)化合物可以具有的所有可能的异构体形式。除非另外说明或指出，化合物的化学名称代表所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述的混合物包括基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。式(I)化合物的所有的立体化学异构体形式显然都包括在本发明的范围之内。
有意义的一组化合物是下述的式(I)化合物，即其中R1和R2是卤素；R3是氢或卤素；R4是基团-C(＝O)-NR5R6或基团-A1K-R7，其中R7是氢。
更有意义的化合物是上述的那些有意义化合物，其中Het是下述的杂环基团：——式(a)的杂环基团，其中Ra是C1-4烷基，R9和R10各自是C1-4烷基或硝基；——式(c)的杂环基团，其中R12是C1-4烷基羰基；——式(d)的杂环基团，其中R13是氢或羟基，R14是氢，硝基，氰基，C1-4烷基羰基，R15是氢，或者R14和R15一起形成C3-4链烷二基；——式(e)的杂环基团，其中R16是C1-4烷基羰基。
特别有意义的化合物是上述的更有意义的化合物，其中R4是基团C(＝O)NH2或甲基，Het是3-氰基-2-吡啶基、3-硝基-2-吡啶基、2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基、2-硝基-3-噻吩基、3-乙酰基-5，6，7，8-四氢-4-喹啉基、3-乙酰基-2-吡啶基、3-乙酰基-2-吡嗪基、1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基。
优选化合物是：
2，6-二氯-α-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
2，6-二氯-α-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
2，6-二氯-α[(2-乙基-5-甲基-2 H-吡唑-3-基)氨基]苯乙酰胺；
1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-3-吡啶基]乙酮；
N-[1-(2，6-二氯苯基)乙基]-3-硝基-2-吡啶胺；
2，6-二氯-α-[(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
α-[(3-乙酰基-2-吡嗪基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺；
1-[3-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]乙酮；
及上述化合物的药学上可接受的酸加成盐和立体化学异构体形式。
将式(II)的中间体与式(III)的适宜的杂环衍生物反应可制得式(I)化合物：
式(III)中，W1代表活性离去基团，例如卤素，优选氯或溴；C1-6烷氧基；芳氧基；磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基等；或C1-5烷硫基。反应可按本专业已知的方法进行，优选在升温条件下，特别是在反应混合物的回流温度下进行。其中一种反应物可过量作为溶剂；也可采用适宜的溶剂，例如水，偶极质子隋性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)，醚类(如四氢呋喃)，醇类(如乙醇)，芳香溶剂(如甲基苯)等和上述溶剂的混合物。也可采用适宜的碱以中和反应期间形成的酸，所述碱的实例是：例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷醇盐、氢化物或酰胺；或有机碱，例如胺类，如N，N-二乙基乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、吡啶等。此外在隋性气氛(例如无氧的氩气或氮气)中进行上述的反应更有利。上述反应中也可采用相转移催化条件。
在上述和下述的制备中，可从反应混合物中分离反应产物；必要时可按本专业公知的方法进一步纯化，例如提取、蒸馏、结晶、研制和色谱法。
按照本专业已知的N-烷基化方法，用式(IV)的烷基化试剂将式(V)的适宜的杂环衍生物烷基化，也可制得式(I)化合物。在式(IV)中，W2代表活性离去基团，例如卤素(如氯、溴或碘)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基，4-甲基苯磺酰氧基)等活性离去基团。
Figure C9211515100131
上述的N-烷基化反应，按本专业已知方法，将反应物在适宜的溶剂中，也可在用碱的混和物中搅拌，可方便地进行。
在适宜条件下，将式(VI)的腈与试剂H2X(VII)(即水或硫化氢)反应，可制得R4是基团-C(＝X)-NR5R6(其中X是O或S，R5和R6是氢)的式(I)化合物。所述的化合物，当X是O时用式(I-a)表示，当X是S时用式(I-b)表示。
按本专业已知的方法很容易将腈(VI)水解成相应的酰胺(I-a)。所述的水解最好是在室温和低温(例如0℃至室温)下，在浓的强酸(例如浓硫酸、盐酸、氢溴酸等)中进行，也可在少量水存在下进行反应。或者按下法水解式(VI)的腈：在过氧化氢和适宜碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠)存在下，将其在适宜的溶剂(例如醇类如乙醇)中搅拌。
在适宜碱例如胺(如N，N-二乙基乙胺，N-甲基吗啉，N-(1-甲基乙基)-1-甲基乙胺等)存在下，通过与硫化氢在适宜的溶剂(例如吡啶，一、二或在三甲基化吡啶等)中反应，可方便地将腈(VI)转变成硫代酰胺(I-b)。上述的后一反应可方便地在室温下进行，某些情况下在低温(例如0℃至室温)下进行。式(I-b)的硫代酰胺化合物在水中，也可在具有对反应惰性的有机共溶剂的混合物中与氧化剂(例如过氧化氢)反应，可方便地转变成相应的式(I-a)的酰胺。
将适宜的胺(IX)与式(VIII)的氨基酸或其衍生物(其中L代表离去基团，例如羟基，C1-6烷氧基，1-H-咪唑基，C1-5烷氧基羰基，苯氧基羰基或卤素)反应，可制得R4是基团-G(＝O)-NR5R6，其中R5和R6各自是氢或C1-4烷基的式(I)化合物，所述化合物用式(I-c)表示。
Figure C9211515100151
按照本专业已知的酰胺化和转酰氨基反应可方便地进行上述的式(I-c)酰胺的制备。例如，在能够促进酰胺化反应的试剂存在下，将适宜的羧酸(L是OH)与胺(XI)反应，可制得所述的酰胺，所述试剂的典型实例是：例如二环己基碳化二亚胺、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓、五氧化二磷、1，1-羰基＝[1H-咪唑]、1，1’-磺酰基＝[1H-咪唑]等。
类似地，在与式(IX)的胺反应之前，上述的羧酸也可转变成它的适宜的反应活性衍生物，例如酰卤、对称的或混合的酸酐、酯、酰胺、酰基叠氮化物和类似的衍生物。所述的反应活性衍生物可以按本专业已知的方法制备，例如，将羧酸与卤化剂(例如亚硫酰氯，三氯氧磷，多亚磷酸，磷酰氯，草酰氯等)反应；或者将所述的羧酸与酰卤(例如乙酰氯，氯甲酸乙酯等)反应。
按本专业已知的官能团转化反应可将式(I)化合物互相间转化。于是，某些式(I)化合物也可用作其它式(I)化合物的前体。
例如，用适宜的有机或无机过氧化物(例如过氧化氢、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸和叔丁基化过氧氢等)，通过N-氧化反应，可制得式(I)化合物的N-氧化形式。所述N-氧化反应的适宜溶剂是：例如水，醇类(例如甲醇，乙醇等)，卤代烃类(如二氯甲烷，三氯甲烷等)。通过本专业已知的方法可将其中R5和R6是氢的式(I)化合物转交成R5和/或R6是C1-4烷基的式(I)化合物。
本发明的化合物在其结构中至少有一个不对称的碳原子，即带有R4基团的那个碳原子，该手性中心和可能存在的任何其它手性中心可以用立体化学符号R和S标明。
式(I)化合物的纯立体化学异构体形式可以应用本专业已知的方法得到。非对映异构体可以用物理方法分离，例如用选择性结晶和色谱技术，如反流分布液体色谱等。纯立体化学异构体形式也可以从相应的纯立体化学异构体形式的合适原料衍生得到，只要反应是立体选择性的即可。如果要求的是某个特定的立体异构体，最好是用立体选择性的制备方法合成该化合物。这些方法最好是使用纯的对映体原料。式(I)化合物的立体化学异构体形式显然包括在本发明的范围之内。
按上述方法制备的式(I)化合物一般是对映体的外消旋混合物，它们可以按照本专业已知的拆分方法彼此分离。具有足够碱性的式(I)的外消旋化合物可以通过与适当的手性酸反应转化成相应的非对映异构体的盐形式。这种非对映异构体的盐形式随后用选择性结晶或分步结晶的方法分离，对映体则利用碱或酸水解从中游离出来。
一种有意义的分离式(I)化合物对映体形式的方法涉及用手性固定相的液相色谱，例如用适当衍生的纤维素，如三(二甲基氨基甲酰基)纤维素(Chiracel OD)以及类似的手性固定相。
作为对于式(I)化合物上述拆分方法的替代方法，还应该提到消旋的中间体的拆分。就此而言，最适用的中间体是式(VIII)的氨基酸衍生物，其中的L为羟基，所述化合物用式(VIII-a)表示。
Figure C9211515100171
式(VIII-a)的氨基酸可以方便地通过与适当的手性碱反应，例如α-甲基苄胺、辛可宁及其它生物碱反应，形成相应的非对映体盐形式进行拆分。显然，这些氨基酸也可以利用液相色谱法采用适当的手性固定相进行拆分。
式(VIII-a)的氨基酸的对映体形式，按照前述将式(VIII)中间体转化成式(I)化合物的步骤被转化成式(I-a)化合物的对映体形式。
在上述制备中使用的一些中间体和起始原料是已知的化合物，它们可以按照本专业已知的制备该化合物或类似化合物的方法来制备。某些中间体不太常见或是新型的。因此下面将对一些制备方法详细介绍。
在上述的形成式(I-a)和(I-b)化合物的适宜条件下，将式(X)的相应的腈与试剂H2X(VII)(即水或硫化氢反应，可制得式(II)的中间体，其中R4是基团-C(＝X)-NR5R6，X是O或S，R5和R6是氢；当X是O时，所述化合物用式(II-a)表示，当X是S时用式(II-b)表示。
Figure C9211515100181
式(X)的腈可按下法制备：将式(XI)的苯甲醛与氰化物盐反应，得到式(XII)的氰醇，然后将其与氨反应，生成式(X)的中间体。作为氰化物盐的实例，可以提及的是碱金属和碱土金属氰化物，例如氰化钠和氰化钾。适宜的溶剂包括：例如水，醇类(如甲醇，乙醇等)，羧酸(如乙酸，特别是冰醋酸，丙酸等)；或者是上述溶剂的混合物。中间体氰醇(XII)可以分离；反应程序可以作为一步法进行，例如将式(XI)的苯甲醛与氰化铵反应。
在氰化物盐和适宜溶剂存在下，将适宜的苯甲醛(XI)与式(V)的杂环氨基衍生物反应，可制得式(VI)的中间体。
Figure C9211515100191
作为氰化物盐的实例，可以提到的是：碱金属和碱土金属氰化物，例如氰化钠和氰化钾。合适的溶剂包括水、醇类(例如甲醇、乙醇等)、羧酸(如乙酸，特别是冰乙酸，丙酸等)或这些溶剂的混合物。该反应适宜在室温下搅拌进行，如有必要，将反应物略微加热，例如在40℃和60℃之间加热，特别是约50℃。在某些情形下，如Chem.Ber.98，3902(1965)中所述，反应最好是在诸如无水氯化锌等金属盐存在下于无水溶剂中进行，尤其是在冰乙酸中进行。
形成化合物(VI)的后一方法的一个有意义的变异方法是将式(IX)的苯甲醛与式(V)的胺缩合，形成中间体亚胺，然后在适宜溶剂中，例如在卤代烃(如三氯甲烷，二氯甲烷等)中，用三甲基硅氰化物处理上述的亚胺，后处理时产生中间体(VI)。
式(I)化合物显示出抗逆转录病毒的性质，特别是抗人类免疫缺陷性病毒(HIV)，该病毒也称作LAV、HTLV-III或ARV，它是人类艾滋病的病原。HIV病毒优先感染人类的T-4细胞，摧毁这些细胞或改变其正常功能，特别是免疫系统的协调。结果，被感染的患者的T-4细胞不断减少，而且其行为反常。因此，免疫防御系统不能对抗感染和赘生物，感染HIV的患者常常由于机会感染(例如肺炎)或癌症而死亡。与感染HIV有关的其它疾病包括血小板减少症，卡泼济肿瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，结果造成痴呆和诸如进行性构语障碍、运动失调和定向力障碍等症状。HIV感染还进一步造成末梢神经病、逐渐扩散性淋巴结病(PGL)和与艾滋病有关的综合症(ARC)。
由于它们的抗逆转录病毒的性能，特别是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能，式(I)化合物和它们的药学上可接受的盐及其立体化学异构体，可用于治疗感染了HIV的个体和用于个体的预防。一般来说，本发明的化合物可用于治疗感染了某些病毒的温血动物，这些病毒的存在受控于或者取决于逆转录酶。用本发明的化合物可以防治的病症，特别是与HIV和其它致病的逆转录病毒有关的病症包括：艾滋病、与艾滋病有关的综合症(ARC)、逐渐扩散型淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如由HIV传播的痴呆症和多发性硬化症。
另外，已经发现，式(VI)中间体也显示出抗逆转录病毒性能，特别是抗HIV、尤其是抗HIV-1的性能。
标题化合物可以配制成供给药的各种药物形式。作为合适的组合物，可以列举的包括常用的全身给药或局部给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(也可以采用其酸加成盐的形式)与一种药学上可接受的载体结合成均匀的混合物，该载体可以采取许多种形式，这取决于希望给药的制剂形式。这些药物组合物最好是适合经口、直肠、皮肤或非肠道给药。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，在口服液体制剂的情形下，例如悬浮液、糖浆；酏剂和溶液，可以使用水、甘醇、油、醇等物质；在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情形下，可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。因为易于给药，片剂和胶囊代表了最方便的口服剂量单位形式，在这种情形下显然使用固体药物载体。对于非肠道给药的组合物而言，载体通常包括灭菌的水，至少是占大部分，但是可以含有其它组分，例如促进溶解的组分。例如，可以配制可注射的溶液，其中的载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖的混合溶液。也可以配制可注射的悬浮液，在这种情形下可以使用合适的液体载体、悬浮剂及类似物质。还包括打算在使用时转化成液体形式的固体制剂。在适合经皮肤施用的组合物中，载体可含有增强渗透的试剂和/或合适的润湿剂，并可与少量任何性质的合适添加剂结合，这些添加剂对皮肤不产生明显的有害作用。
作为合适的局部施用的组合物包括通常用于局部给药的所有组合物，例如，乳膏、凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、油膏、粉剂等。所述的组合物的应用形式可以是气溶胶(例如用喷射剂，如氮、二氧化碳、氟利昂，或是不用喷射剂，例如泵喷)，滴液，洗剂，或是一种半固体，例如一种可以用药签施用的增稠的组合物。在具体的组合物中，诸如油膏、乳膏、凝胶、软膏等半固体组合物会便于使用。
最好将上述的药物组合物配制成易于给药和剂量均匀的剂量单位形式。这里所用的剂量单位形式是指适合作为单元剂量的物理上分离的单元，每个单元含有接计算能产生所希望的治疗效果的预定数量的活性成分以及所需的药物载体。这种剂量单位形式的实例是片剂(包括作标记的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、糯米纸囊剂、可注射的溶液或混悬液等，以及它们的分离的复合体。
对于治疗HIV感染熟悉的人员很容易由这里列出的试验结果确定有效的日剂量。一般来说，有效的日剂量为每千克体重从0.01毫克到50毫克，最好是每千克体重0.1毫克至10毫克。在全天的适当间隔内将所需的剂量分成二、三、四或更多的分剂量给药是恰当的。所述的分剂量可以配制成单位剂量形式，例如，每单位剂量形式含有1到1000毫克，特别是5到200毫克的活性成分。
显然，根据治疗对象的反应和/或开出本发明化合物配方的医生的估价，上述的有效日剂量可以减少或增加。因此，上面提到的有效日剂量的范围只是指导原则，并不意味着对本发明的范围和应用构成任何程度的限制。
以下实施例是用来说明本发明，并非限制本发明范围。A.中间体的制备实施例1
a)向搅拌着的和冷却的2，6-二氯苯甲醛(438g)和冰醋酸(2000g)的混悬液中滴入氰化钾(203g)的水(350g)溶液，温度保持在25℃以下。室温下搅拌过夜，浓缩反应混合物，残余物冷却时固化，滤出残余物，干燥，得438g(±)-2，6-二氯-α-羟基苯乙腈，m.p.90℃(中间体1)。
b)将38g中间体(1)加入冷却(冰浴)的400g用氨气饱和的甲醇中，回流温度下搅拌4小时，放置过夜以冷却至室温，将反应混合物干燥，过滤并蒸发。残余物在乙醚中通过加入HCl饱和的2-丙醇转变成盐酸盐，倒去溶剂，油状残余物相继在乙醚和2-丙醇中搅拌，滤出结晶产物，干燥，得24.3g(±)-α-氨基-2，6-二氯苯乙腈-盐酸盐，mp＞300℃(中间体2)。
c)将23g中间体(2)加入搅拌着的和冷却的450g浓硫酸中，室温下搅拌过夜，将反应混合物倒入2000g冰/水中，用氨碱化，用三氯甲烷提取产物，提取液干燥、过滤并蒸发，残余物于240g2-丙醇中于-20℃结晶，滤出产物，用2-丙醇和石油醚洗，干燥，得13.5g(±)-α-氨基-2，6-二氯苯乙酰胺，mp.166.3℃(中间体3)。实施例2
将2，6-二氯苯甲醛(0.012mol)、3-氨基吡啶酮(0.01mol)和乙酸(50ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入氰化钾(0.012mol)，室温下搅拌反应混合物8小时，倒入500ml水中，滤出生成的沉淀，用水洗，于乙腈中重结晶，滤出结晶，干燥，得1.1g(±)-2，6-二氯α-[(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)氨基]苯乙腈(37.9％)，mp.213.3℃(中间体4)。B.最终化合物的制备实施例3
将2g中间体(3)、1.74g2-氯-3-硝基吡啶和几滴N，N-二甲基乙酰胺在120℃搅拌半小时，冷却，反应混合物经柱色谱纯化[硅胶；CH2Cl2/CH3OH(NH3)97∶3]。蒸发含产物馏分的洗脱液，残余物于乙腈中结晶，滤出产物，干燥，得0.8g(25.5％)(±)-2，6-二氯-α-(3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯乙酰胺，mp.207.2℃(化合物1)。实施例4
将中间体(4)(0.007mol)溶于乙醇(40ml)和2N氢氧化钠溶液(10ml)的混合物中，于5℃滴入由过氧化氢溶液(30％，3.5ml)和乙醇(5ml)构成的溶液，室温下搅拌1小时，用CH2Cl2提取反应混合物3次，分出有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，90/10)，收集含纯产物馏分，蒸发溶剂，残余物于2-丙醇中结晶，过滤，干燥，得1.1g(±)-2，6-二氯-α-[(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)氨基]苯乙酰胺(27.5％)。将其于CH3OH中重结晶，滤出，干燥，得0.24g(±)-2，6-二氯-α-[(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)氨基]苯乙酰胺(11％)(化合物8)。实施例5
将2，6-二氯-α-甲基苯甲胺(0.03mol)、2-氯--3-吡啶腈(0.03mol)和N，N-二甲基乙酰胺(几滴)的混合物于90℃搅拌20小时，冷却，倒入氨水中，用CH2Cl2提取2次，分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/己烷，50/50)，收集含纯产物馏分，蒸发溶剂得3.6g(±)-2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-3-吡啶腈(41.4％)；mp：84.4℃(化合物9)。实施例6
在高压釜中于150℃下，将2，6-二氯-α-甲基苯甲胺(0.01mol)和1-(2-氯-3-吡啶基)乙酮(0.01mol)于乙醇和水(1∶1；60ml)混合物中搅拌18小时，冷却，用水稀释，用CH2Cl2提取混合物2次，分出有机层，用水洗，用MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/己烷，50∶50)，收集含纯产物馏分，蒸发溶剂，残余物(0.5g)于异丙醚中结晶，滤出结晶，干燥，得0.28g(±)-1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-3-吡啶基]乙酮(9％)，mp：136.2℃(化合物11)。
制备了下述化合物：表1 表2
Figure C9211515100271
C.药学实施例实施例7
采用一种快速、灵敏的自动分析方法进行抗HIV剂的体外评价。前人已表明(Koyanagi等，Int.J.Cancer，1985年38卷445-451页)：HIV-1转形变异的T4-细胞系MT-4能受纳HIV-1感染并且极其敏感，以它作为靶细胞系。对HIV诱发的细胞病作用的抑制被用来作为终点。HIV感染的和模拟感染的细胞成活力是通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的原位减少进行分光光度分析测定的。50％细胞毒性剂量(CD50，微克/毫克)定义为将模拟感染的对照样品的吸收率降低50％的化合物浓度。化合物在感染HIV的细胞中达到的保护百分数按以下公式计算：
Figure C9211515100281
用％表示式中，(ODT)HIV是用给定浓度的试验化合物在感染HIV的细胞中测得的光密度；(ODC)HIV是对于对照的末处理的感染HIV的细胞测得的光密度；(ODC)MOCK是对于对照的末处理的模拟感染细胞测得的光密度；所有的光密度值均在540纳米下测量。根据以上公式达到50％保护的剂量定义为50％有效剂量(ED50，微克/毫升)。CD50对ED50的比例定义为选择性指数(SI)。下面的表3列出了具体数值。
          表3
化合物号 CD50(μg/ml) ED50 (μg/ml) SI
    12387111213     35.825.3121.8217.2156.731.43.820.24       0.030.1020.183.80.0680.0130.0073  129924361118141.546328933
 D.组合物实施例
“在所有这些实施例中使用的活性成分(A.I)一词，是指式(I)的化合物、它的药学上可接受的酸加成盐、或是它的立体化学异构体形式。”实施例8：口服滴剂
将500克活性成分溶在60～80℃的0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。在冷却到30～40℃之后，加入35升聚乙二醇，将混合物充分搅拌。然后加入1750克糖精钠和25升纯化水构成的溶液，在搅拌的同时，加入2.5升可可香味剂和适量的聚乙二醇至体积为50升，形成每毫升含10毫克活性成分的口服滴液。将形成的溶液装入合适的容器。实施例9：口服溶液
将9克4-羟基苯甲酸甲酯和1克4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾的纯化水中。在3升这样的溶液中先溶入10克2，3-二羟基丁二酸，然后再溶入20克活性成分。将此溶液与前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70％的山梨糖醇溶液。将40克糖精钠溶在0.5升水中，加入覆盆子香精和鹅莓香精各2毫升。将后一溶液与前一溶液合并，加入适量的水至体积为20升，得到每荼匙(5毫升)含活性成分5毫克的口服溶液。将形成溶液装入合适的容器。实施例10：胶囊
将20克活性成分、6克十二烷基硫酸钠、56克淀粉、56克乳糖、0.8克胶体二氧化硅和1.2克硬脂酸镁一起激烈地搅拌。随后将形成的混合物装入1000个合适的硬化明胶胶囊中，每个中含20毫克活性成分。实施例11：涂膜的片剂片心的制备
将100克活性成分、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠和10克聚乙烯吡咯烷酮在约200毫升水中形成的溶液将上述混合物润湿。将湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100克微晶纤维素和15克氢化植物油。将它们一起充分混合，压制成片，制得10,000片，每片含10毫克活性成分。涂膜
向10克甲基纤维素在75毫升变性乙醇中构成的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化，溶解在75毫升二氯甲烷中。将后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5克硬脂酸镁、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升浓的色素悬浮液，将整个混合物均化。用这样得到的混合物在涂布装置中涂敷片心。实施例12：注射用溶液
将1.8克4-羟基苯甲酸甲酯和0.2克4-羟基苯甲酸丙酯溶在0.5升用于注射的沸水中。在冷却到约50℃之后，在搅拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克活性成分。将溶液冷却到室温，补加适量的注射用水至1升，得到每毫升含4毫克活性成分的溶液。用过滤法将溶液灭菌(美国药典XVII第811页)，注入消过毒的容器中。实施例13：栓剂
将3克活性成分溶在3克2，3-二羟基丁二酸和25毫升聚乙二醇400构成的溶液中。向12克表面活性剂(SPAN)中加入适量的甘油三酯(Witepsol 555)至300克，将其一起熔化。将后一混合物与前一溶液充分混合。将这样得到的混合物倒入37-38℃的模具中，形成100只栓剂，各含30毫克/毫升的活性成分。实施例14：注射用溶液
将60克活性成分和12克苯甲醇充分混合，加入适量的芝麻油至1升，形成每毫升含60毫克活性成分的溶液。将溶液灭菌，装入消毒的容器中。实施例15：2％乳膏
将75毫克硬脂醇、20毫克鲸蜡醇、20毫克失水山梨醇单硬脂酸酯和10毫克肉豆蔻酸异丙酯加入到一个双壁带夹套容器中，加热到混合物完全熔化。将此混合物加到分别配制的另一混合物中。该混合物由纯化水、200毫克丙二醇和15毫克Polysorbate 60(即吐温60)构成，温度为70至75℃。使用供液体用的均化器将两混合物混合。将形成的乳状液冷却到低于25℃，同时继续混合。接着在继续搅拌下向乳状液中加入由20毫克式(I)的活性成分、1毫克Polysorbate 80(即吐温80)和637毫克纯化水构成的溶液和2毫克无水硫化钠在纯化水中形成的溶液。将乳膏均化处理，注入合适的管中。实施例16：气溶胶
a)向2.5毫克活性成分在0.7毫升蒸馏水中形成的溶液中加入730毫克0.1N盐酸溶液。在室温下搅拌10分钟后，加入0.1N的氢氧化钠溶液，将这样得到的溶液调节到pH 5.5。然后顺序加入4毫克氯化钠和0.15毫克乙酸苯汞盐，将所有物质一起搅拌，使之完全溶解。然后加入蒸馏水至体积为1.0毫升。将溶液装入用机械泵密封的玻璃瓶中，给药时每喷一次放出0.1毫升。
b)向2毫克活性成分和0.7毫升蒸馏水构成的溶液中加入600毫克0.1N盐酸溶液。在室温下搅拌10分钟之后，在混合物中溶入10毫克聚乙烯醇，加入0.1N的氢氧化钠溶液将这样得到的溶液调节到pH5.5。然后顺序加入4毫克氯化钠和2毫克苯乙醇，将整个混合物搅拌，形成完全的溶液。加入蒸馏水使体积达1.0毫升，装入机械泵密封的玻璃瓶中，施药时每喷一次放出0.1毫升。

Claims (6)

1.制备式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐形式和立体化学异构体形式的方法，式(I)为：式中：
R1和R2各自是卤素；
R3是氢；
R4是基团-C(＝X)-NR5R6，其中X是O或S，R5和R6各自是氢或C1-4烷基；或是基团-AIK-R7，其中AIK是C1-4链烷二基，R7是氢或羟基；
Het是下列的杂环基团
Figure C9211515100022
Figure C9211515100023
或
Figure C9211515100024
式中：
R8是C1-4烷基；
R9和R10各自是C1-4烷基或硝基；
R11是硝基；
R12是C1-4烷基羰基；
R13是氢或羟基；
R14是氢，硝基，氰基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基；R15是氢，硝基，氰基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基；或者R14和R15一起形成C3-4链烷二基；
R16是C1-4烷基羰基；和在式(a)、(c)、(d)或(e)的杂环基团中，氮原子可任意地被氧化，
该方法的特征在于：
a)在碱存在下于反应惰性溶剂中将式(II)的胺与式(III)的杂环衍生物反应，式(II)和(III)分别为：W1-Het
         (III)其中R1、R2、R3、R4和Het的定义同上，W1为活性离去基团；
b)在碱存在下于反应惰性溶剂中，将式(IV)的衍生物与式(V)的胺反应，式(IV)和(V)分别为：
H2N-Hct
(V)其中R1、R2、R3、R4和Het的定义同上，W2为活性离去基团；
c)将式(VI)的腈于浓的强酸中，也可在少量水存在下反应，产生式(I-a)化合物，式(VI)和(I-a)为：
Figure C9211515100042
Figure C9211515100043
其中R1、R2、R3和Het的定义同上；
d)在碱存在下于适宜溶剂中，将式(VI)的腈与硫化氢反应，生成式(I-b)化合物，式(VI)和(I-b)为：其中R1、R2、R3和Het的定义同上；
e)将式(VIII)的氨基酸或其衍生物与式为R5R6NH(IX)的胺反应，形成式(I-c)化合物，式(VIII)和(I-c)为：
Figure C9211515100051
其中R1、R2、R3、R5、R6和Het的定义同上，L为羟基、C1-6烷氧基、1H-咪唑基、C1-4烷氧羰基、苯氧基羰基或卤素；
f)通过拆分式(I)的外消旋化合物，制备式(I)化合物的对映体纯形式；和
按照官能团转化反应，任意地将式(I)化合物相互转化；和必要时，用酸处理式(I)化合物将其转变成有治疗活性的无毒酸加成盐；相反，也可用碱将酸加成盐转变成游离碱；和/或制备其立体化学异构体形式。
2.按照权利要求1的方法，其中式(VI)反应物是在氰化物盐和适宜溶剂存在下，将适宜的式(XI)的苯甲醛与式(V)的杂环氨基衍生物反应而制得的，式(XI)和(V)分别为：
Figure C9211515100052
H2N-Het
            (V)
其中R1、R2、R3和Het与其在权利要求1中的定义相同。
3.按照权利要求1的方法，其中制得的化合物中的R1和R2是卤素；R4是基团-C(＝O)-NR5R6或基团-AIK-R7，其中R7是氢。
4.按照权利要求3的方法，其中制得的化合物中的Het是下述的杂环基团：——式(a)的杂环基团，其中R8是C1-4烷基，R9和R10各自是C1-4烷基或硝基；——式(c)的杂环基团，其中R12是C1-4烷基羰基；——式(d)的杂环基团，其中R13是氢或羟基，R14是氢，硝基，氰基，C1-4烷基羰基，R15是氢，或者R14和R15一起形成C3-4链烷二基；或——式(e)的杂环基团，其中R16是C1-4烷基羰基。
5.按照权利要求4的方法，其中制得的化合物中的R4是基团C(＝O)NH或甲基，Het是3-氰基-2-吡啶基、3-硝基-2-吡啶基、2-乙基-5-甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基、2-硝基-3-噻吩基、3-乙酰基-5，6，7，8-四氢-4-喹啉基、3-乙酰基-2-吡啶基、3-乙酰基-2-吡嗪基或1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基。
6.按照权利要求5的方法，其中所制得的化合物是下述的一个化合物，或其药学上可接受的酸加成盐或立体化学异构体形式，所说化合物为：
2，6-二氯-α-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
2，6-二氯-α-[(3-硝基-2-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
2，6-二氯-α[(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)氨基]苯乙酰胺；
1-[2-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-3-吡啶基]乙酮；
N-[1-(2，6-二氯苯基)乙基]-3-硝基-2-吡啶胺；
2，6-二氯-α-[(1，2-二氢-2-氧代-3-吡啶基)氨基]苯乙酰胺；
α-[(3-乙酰基-2-吡嗪基)氨基]-2，6-二氯苯乙酰胺；和
1-[3-[[1-(2，6-二氯苯基)乙基]氨基]-2-吡嗪基]乙酮。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587387A (en) * 1991-12-30 1996-12-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocycle-substituted benzenemethanamine derivatives
US5767310A (en) * 1993-03-19 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists
US5559135A (en) * 1994-09-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing pyridyl amides
US5538991A (en) * 1994-09-14 1996-07-23 Merck & Co., Inc. Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274190A (en) * 1966-09-20 Hydroxyphenethyl-amino-s-triazine
ES368093A1 (es) * 1968-07-16 1971-07-16 Degussa Procedimiento para la preparacion de bencilaminas n-hetero-ciclicamente sustituidas.
US4246429A (en) * 1978-06-23 1981-01-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel α-amino-phenylacetic acid derivatives
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
HUT61296A (en) * 1989-12-28 1992-12-28 Upjohn Co Process for producing substituted diaromatic compounds against aids and pharmaceutical compositions comprising same

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