CN101268048A - 咔唑衍生物 - Google Patents

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CN101268048A CNA2006800341921A CN200680034192A CN101268048A CN 101268048 A CN101268048 A CN 101268048A CN A2006800341921 A CNA2006800341921 A CN A2006800341921A CN 200680034192 A CN200680034192 A CN 200680034192A CN 101268048 A CN101268048 A CN 101268048A
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Abstract

本发明公开了一种式(I)的化合物及其药学可接受的盐，其中，n、R1、R2、R3、X、R4、R5、R6、R7、R8、R9、和Y的定义如本文所定义。式(I)的化合物可用于治疗与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂有关的疾病和/或症状如癌症、炎症及炎症相关疾病、以及与血管发生相关的疾病或症状。还公开了包括本发明的化合物的药物组合物，以及使用这类化合物治疗上述疾病的方法。

Description

咔唑衍生物
本申请要求于2005年9月16日提交的第60/718,249号美国临时申请的优先权，该专利的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种咔唑衍生物，其可用于治疗和/或预防与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂有关的疾病和/或症状如癌症、炎症及炎症相关疾病、以及与血管发生相关的疾病或症状。更明确地说，本发明涉及干扰微管蛋白聚集、并因此妨碍细胞增殖的化合物。本发明进一步涉及治疗特征在于异常的细胞有丝分裂的疾病状态的方法。
背景技术
癌症治疗可以分为几种治疗模式，包括外科疗法、辐射疗法、化学疗法、或上述几种疗法的综合。其中，化学疗法对于不宜做手术的癌症或转移癌来说是必需的。
真核细胞的微管系统是开发抗癌药剂的重要目标。更明确地说，微管蛋白的聚集/解聚是新型化学治疗剂的普遍目标。微管具有高度的动态不稳定性，并且在细胞有丝分裂中具有重要作用。化学药剂通过微管的主要结构单元微管蛋白来攻击微管，破坏微管结构，并通过抑制或促进微管组装来抑制微管的正常功能。从而抑制或控制细胞有丝分裂。
大量临床药物均以微管蛋白的聚集/解聚为目标，破坏细胞的微管结构，从而控制有丝分裂。
常见的抗有丝分裂剂的一个例子包括长春花碱，它可以抑制微管蛋白的聚集。
秋水仙碱是另一种常用的抗有丝分裂剂。尽管由于其高毒性，秋水仙碱在药物应用上受到限制，但它在阐明微管蛋白和微管的性质和结构上起了重要作用。
康普瑞汀A-4(Combretastatin-A4，CA-4)是从非洲灌木柳(Combretum caffrum)的树干中提取得到的。该药剂对多种人癌细胞(包括抗多种药物的癌细胞)显示出强烈的抑制作用。CA-4的结构与秋水仙碱相似，它对微管蛋白上秋水仙碱的结合位点的亲和力比秋水仙碱自身更强。它还显示具有抗血管类疾病的活性。CA-4的低水溶性限制了其在生物体中的应用。
细胞有丝分裂是个多步骤过程，包括细胞的分裂和复制。有丝分裂的特点是分子内的移动、以及细胞器官如细胞纺锤体和染色体的分离。细胞蛋白微管蛋白的聚集有利于细胞器官的移动和分离。微管由α和β微管蛋白的聚集以及GTP的水解形成。微管的形成对细胞有丝分裂、细胞运动、以及高度特异的细胞结构如纤毛和鞭毛的移动而言很重要。
很多疾病的特点都在于异常的细胞有丝分裂。比如，不可控的细胞有丝分裂是癌症的特点。另外，细胞有丝分裂对胚胎的正常发育、黄体形成、伤口愈合、炎症及免疫反应、血管发生及与血管发生相关的疾病来说是重要的。
识别以微管系统(例如，微管蛋白的聚集/解聚)为目标的化合物可以得到用于治疗或预防癌症或与癌症相关的病征的新疗法。
发明内容
广义地说，本发明包括下式(I)的化合物，含有该化合物的药物组合物，以及在治疗或预防与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂相关的疾病和/或症状如癌症、炎症和炎症相关疾病、及与血管发生相关的症状中使用这种化合物或组合物的方法。
本发明提供了式(I)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或者羧酰胺；
或者R2、和R3与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
或者R1和X与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、NR7CONR7R7’、NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
n是0、1、2、3、或4；
R6每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代；
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
或者相邻碳上的两个R6基团与它们所连接的原子一起形成与Y所连接的环稠合的5-12元单、双、或三环系统；其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R8是H；且
R9是OH；
或者R8和R9一起是Q，其中Q是＝O或＝NOR7，条件是当由R4和R5形成的5-12环是芳香性的时，R8和R9之一不存在。
本发明的化合物具有作为微管蛋白聚集的抑制剂的活性。本发明的化合物可用作肿瘤发展的抑制剂、用作肿瘤生长速度的抑制剂、和/或用于使原有肿瘤退缩。
本发明还包括可用于制备本发明的化合物的中间体。
本发明还提供了包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、以及至少一种药学可接受的载体、溶剂、辅药、或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步提供了在需要这种治疗的患者中治疗与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂相关的疾病如癌症、炎症和炎症相关疾病、及与血管发生相关的症状的方法，该方法包括对患者给予式(I)的化合物或其药学可接受的盐、或者包括式(I)的化合物或其盐的药物组合物。
本发明还提供了根据式(I)的化合物或其盐在制造用于治疗癌症、炎症及炎症相关疾病、和与血管发生相关的症状的药物中的应用。
本发明还提供了制备本发明的化合物的方法及在该方法中使用的中间体。
本发明进一步提供了一种在试剂盒中的化合物或其药物组合物，该试剂盒带有该化合物或组合物的使用说明。
具体实施方式
优选的式(I)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，其中前述芳基和杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。还优选下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或羟基。进一步优选的是下述化合物：其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选的是下述化合物：其中，
R1、R2、和R3是氢，且X是卤素。
优选的式(I)的化合物还包括下述化合物：其中，R4是氢、或C1-C6烷基，且R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基。
优选的式(I)的化合物还包括下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的，且其中该5-12元环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代。
优选的式(I)的化合物还包括下述化合物：其中n为0。
优选的式(I)的化合物进一步包括下述化合物：其中n为1，且R6为卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，其中前述芳基和杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(II)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200191
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、-C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R4为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的，并任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
R8为H；且
R9是OH；
或者R8和R9一起是Q，其中Q是＝O或＝NOR7。
优选的式(II)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(II)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(II)的化合物包括下述化合物：其中Y是CONR7R7’、NR7CONHCOR7’、或NR7CONR7’。更优选的是下述化合物：其中Y是CONH2、NHCONH2、或NHCOR7’。甚至更优选的式(II)的化合物是下述化合物：其中Y是NHCONH2。
优选的式(II)的化合物还包括下述化合物：其中R4是氢或C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。优选的化合物还包括下述化合物：其中R4是C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。
优选的式(II)的化合物进一步包括下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，且该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。更优选的是下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成6元环，其中该环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代。
优选的式(II)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的化合物是下述化合物：其中R6’是氢或卤素。
优选的式(II)的化合物包括下述化合物：其中R8和R9一起为Q。优选Q是＝O或＝NOH。
优选的式(I)和(II)的化合物进一步包括式(III)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200221
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代。
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、-C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R4是氢或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(III)的化合物包括下述化合物：其中X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(III)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢。进一步优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双C1-C6烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷基，且X是氢、卤素、硝基、羟基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代C1-C6烷基。
优选的式(III)的化合物包括下述化合物：其中Y是CONR7R7’、NR7CONR7R7’、或NR7CONR7’的化合物。更优选的是下述化合物：其中，Y是CONH2、NHCONH2、或NHCOR7’。甚至更优选的式(III)的化合物中，Y是NHCONH2。
优选的式(III)的化合物还包括下述化合物：其中R4是氢或C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。更优选的化合物是下述化合物：其中，R4是C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。
优选的式(III)的化合物还包括下述化合物：其中，R4、R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。更优选的是下述化合物：其中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成6元环，其中该环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代。
优选的式(III)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中，R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。
优选的式(III)的化合物进一步包括式(III-A)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200241
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代；
前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或者羧酰胺；
R4是氢或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自羰基、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自羰基、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(III-A)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(III-A)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢。进一步优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(III-A)的化合物还包括下述化合物：其中R4是氢或C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。优选的化合物还是下述化合物：其中，R4是C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。
优选的式(III-A)的化合物进一步包括下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。更优选的是下述化合物：其中，R4和R5与它们所连接的原子一起形成6元环，其中该环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。
优选的式(III-A)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中，R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。
优选的式(III-A)的化合物进一步包括下述化合物：其中Q是O或N-OH。更优选的是下述化合物：其中Q是O。另外优选的是下述化合物：其中Q是N-OH。
其它优选的式(III)的化合物进一步包括式(III-B)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200271
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
R4是氢或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(III-B)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的化合物(III-B)还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢。进一步优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(III-B)的化合物还包括下述化合物：其中R4是氢或C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。优选的化合物还是下述化合物：其中，R4是C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。
优选的式(III-B)的化合物进一步包括下述化合物：其中R4、R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，且该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。更优选的是下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成6元环，其中该环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代。
优选的式(III-B)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。
优选的式(III-B)的化合物进一步包括下述化合物：其中Q是O或N-OH。更优选的是下述化合物：其中Q是O。另外优选的是下述化合物：其中Q是N-OH。
优选的式(I)、(II)和(III)的化合物进一步包括式(IV)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1是氢、卤素、或C1-C6烷氧基；
X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R4是氢或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷氧基，该C1-C6烷氧基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代。
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
且Q是O或NOR7。
优选的式(IV)的化合物包括下述化合物：其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(IV)的化合物还包括下述化合物：其中R1是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中，R1是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1是氢，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选的是下述化合物：其中R1是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(IV)的化合物包括下述化合物：其中Y是CONR7R7’、NR7CONR7R7’、或NR7CONR7’。更优选的是下述化合物：其中Y是CONH2、NHCONH2或NHCOR7’。甚至更优选的式(IV)的化合物是下述化合物：其中，Y是NHCONH2。
优选的式(IV)的化合物还包括下述化合物：其中，R4是氢或C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。更优选的是下述化合物：其中R4是C1-C6烷基，且R5是C1-C6烷基。
优选的式(IV)的化合物进一步包括下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代。更优选的是下述化合物：其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成6元环，其中该环任选地不被取代或者被1或2个R22基团取代。
优选的式(IV)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢或卤素。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(V)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200311
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
或者R2和R3与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
或者R1和X与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
m为1、2、或3；
n为0、1、2、3或4；
R6’每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
或者相邻碳上的两个R6基团与它们所连接的原子一起形成与Y所连接的环稠合的5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、硝基、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(V)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。还优选下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢，且X是卤素。
优选的式(V)的化合物还包括下述化合物：其中m是2(即Q所连接的环是6元环)。
优选的式(V)的化合物还包括下述化合物：其中n是0。
优选的式(V)的化合物进一步包括下述化合物：其中n是1，且R6’是卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，且其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
优选的式(V)的化合物进一步包括式(VI)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(VI)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(VI)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中，R1、R2、和R3各自是氢、卤素、C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(VI)的化合物包括下述化合物：其中Y是CONR7R7’、NR7CONR7R7’、或NR7CONR7’。进一步优选的是下述化合物：其中Y是CONH2、NHCONH2、或NHCOR7’。甚至更优选的式(VI)的化合物是下述化合物：其中，Y是NHCONH2。
优选的式(VI)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢或卤素。
优选的式(VI)的化合物还包括下述化合物：其中，Q所连接的环上的R22基团是氢。
优选的式(VI)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是O。
优选的式(VI)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是NOR7。更优选，Q是NOH。
优选的式(VI)的化合物进一步包括式(VI-A)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200361
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7，其中R7是H或C1-C6烷基。
优选的式(VI-A)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(VI-A)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(VI-A)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、C1-C6烷氧基、或卤素。
优选的式(VI-A)的化合物还包括下述化合物：其中，Q所连接的环上的R22基团是氢。
优选的式(VI-A)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是O。
优选的式(VI-A)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是NOR7。更优选，Q是NOH。
优选的式(VI)的化合物进一步包括式(VI-B)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、和C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(VI-B)的化合物包括下述化合物：其中，X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X、R1、R2、和R3独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(VI-B)的化合物还包括下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选的是下述化合物：其中R1、R2、和R3各自是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(VI-B)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、C1-C6烷氧基、或卤素。
优选的式(VI-B)的化合物还包括下述化合物：其中Q所连接的环上的R22基团是氢。
优选的式(VI-B)的化合物还包括下述化合物：其中Q是O。
优选的式(VI-B)的化合物还包括下述化合物：其中Q是NOR7。更优选，Q是NOH。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(VII)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，
R1是氢、C1-C6烷氧基、或卤素；
X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或羧酰胺；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、-NR7CONR7R7’、-NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；且
Q是O或NOR7。
优选的式(VII)的化合物包括下述化合物：其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
优选的式(VII)的化合物还包括下述化合物：其中R1是氢、卤素、或C1-C6烷氧基。进一步优选的是下述化合物：其中R1是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选的是下述化合物：其中R1是氢，且X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选的是下述化合物：其中R1是氢，且X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(VII)的化合物包括下述化合物：其中，Y是CONR7R7’、NR7CONR7R7’、或NR7CONR7’。更优选的是下述化合物：其中Y是CONH2、NHCONH2、或NHCOR7’。甚至更优选的式(II)的化合物是下述化合物：其中，Y是NHCONH2。
优选的式(VII)的化合物进一步包括下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是下述化合物：其中R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。甚至更优选的是下述化合物：其中R6’是氢或卤素。
优选的式(VII)的化合物还包括下述化合物：其中，Q所连接的环上的R22基团是氢。
优选的式(VII)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是O。
优选的式(VII)的化合物还包括下述化合物：其中，Q是NOR7。更优选，Q是NOH。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(VIII)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。进一步优选，X是氢、卤素、或(C1-C6)烷基。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(IX)的化合物及其药学可接受的盐：
其中，X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。进一步优选X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(X)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200431
其中X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。仍然更优选X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
优选的式(I)的化合物进一步包括式(XI)的化合物及其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200432
其中X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。更优选X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。甚至更优选X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
在另一方面，本发明涉及一种包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、以及至少一种药学可接受的载体、溶剂、辅药或稀释剂的组合物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂有关的疾病和/或症状如癌症、炎症及炎症相关疾病、与血管发生相关的症状的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的式(I)的化合物或其盐或者包括式(I)的化合物或其盐的药物组合物。
在一个优选实施方式中，本发明涉及一种治疗疾病状态的方法，该疾病状态的特征在于异常的细胞有丝分裂，该方法包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的式(I)的化合物或其盐或者包括式(I)的化合物或其盐的药物组合物。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了一种抑制微管蛋白聚集、抑制肿瘤发展、抑制肿瘤生长速度、和/或导致原有肿瘤退缩(regression)的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的式(I)的化合物或其盐或者包括式(I)的化合物或其盐的组合物。
术语“烷氧基”是指通过氧桥连接到母体分子部分的具有指定数目碳原子的烷基。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、和异丙氧基。
这里所使用的术语“烷基”包括含有特定数目碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基等。
术语“芳基”是指含有至少一个芳环的芳烃环系统。芳环可以任选地与其它芳烃环或非芳烃环稠合，或者以其它方式连接到其它芳烃环或非芳烃环上。芳基的例子包括，例如，苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、和联苯基。芳基的优选例子包括苯基、萘基、和蒽基。更优选的芳基是苯基和萘基。最优选的芳基是苯基。本发明的芳基可以被这里所提供的各种基团取代。因此，芳环系统中存在的任何可被取代的碳原子可以进一步与各种环取代基连接，例如，卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单和双(C1-C8)烷基氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代、氨基(C1-C8)烷基、以及单和双(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基。
术语“环烷基”是指C3-C8环状烃。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。优选的环烷基包括C3-C6环烷基。本发明的环烷基可以被这里所提供的各种基团取代。因此，环烷基环系统中存在的任何可被取代的碳原子可以进一步与各种环取代基连接，例如卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单和双(C1-C8)烷基氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、氧代、氨基(C1-C8)烷基、以及单和双(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、和碘。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或更多卤原子取代的烷氧基，其中每个卤原子独立地选自F、Cl、Br、或I。优选的卤素是F和Cl。优选的烷氧基含有1-6个碳原子，更优选含有1-4个碳原子，仍然更优选含有1-2个碳原子。“卤代烷氧基”包括全卤代烷氧基，例如OCF3或OCF2CF3。优选的卤代烷氧基是三氟甲氧基。
术语“卤代烷基”是指被一个或更多卤原子取代的烷基，其中每个卤原子独立地选自F、Cl、Br、或I。优选的卤素是F和Cl。优选的烷基含有1-6个碳原子，更优选含有1-4个碳原子，仍然更优选含有1-2个碳原子。卤代烷基包括全卤代烷基，例如CF3或CF2CF3。优选的卤代烷基是三氟甲基。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个选自氮、氧、和硫的杂原子的环或环系统，其中所述的杂原子是在非芳环中。杂环烷基任选地与其它杂环烷基环和/或非芳烃环和/或苯环稠合或者与其连接。优选的杂环烷基环具有3-7个环原子。更优选的杂环烷基环具有5-6个环原子。杂环烷基的例子包括，例如，1，2，3，4-四氢异喹啉基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶酮基、和吡唑烷基。优选的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡啶酮基、二氢吡咯烷基、和吡咯烷酮基。本发明的环烷基可以被这里所提供的各种基团取代。因此，杂环烷基环中存在的任何可被取代的碳原子可以与进一步与各种环取代基连接，例如卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单和双(C1-C8)烷基氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、羰基、氨基(C1-C8)烷基、以及单和双(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自氮、氧、和硫的杂原子的芳环系统。杂芳环可以任选地与一个或多个杂芳环、芳烃环或非芳烃环、或者杂环烷基环稠合，或以其它方式一个或多个杂芳环、芳烃环或非芳烃环、或者杂环烷基环连接。杂芳基的例子包括，例如，吡啶、呋喃、噻吩基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、和嘧啶。本发明的杂芳基可以被这里所提供的各种基团取代。因此，杂芳基环中存在的任何可被取代的碳原子可以进一步与各种环取代基连接，例如卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、单和双(C1-C8)烷基氨基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)烷基、(C3-C10环烷基)烷氧基、C2-C9杂环烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、卤代(C1-C8)烷基、卤代(C1-C8)烷氧基、羰基、氨基(C1-C8)烷基、以及单和双(C1-C8)烷基氨基(C1-C8)烷基。。
杂芳基的优选例子包括噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、三唑基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、和苯并吡唑基。
本发明的化合物可以含有一个或多个的不对称碳原子，因此化合物可以存在不同的立体构象。这些化合物可以是，例如，外消旋物、手性的非外消旋体或非对映体。在这些情况中，单个的对映体，即，光学活性形式可以通过不对称合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分可以通过例如传统方法实现，例如，在拆分剂存在下重结晶；使用例如手性HPLC柱的色谱法；或者用拆分剂将外消旋混合物进行衍生以得到非对映体，经由柱色谱分离非对映体，并除去拆分剂以得到富含对映异构体的化合物。上述任何方法可以重复进行以增加化合物的光学异构纯度。
当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外指出，意味着该化合物包括顺、反、Z-、和E-构象。同样，所有互变异构形式也意欲包含在内。
通式(I)的化合物可以以含有常规无毒药学可接受的载体、辅药、和媒介物的单位剂量配方形式，通过口服、局部、肠胃外、吸入法或喷雾、或者直肠来给药。这里所使用的术语“肠胃外”包括经皮、皮下、血管内(例如，静脉内)、肌内或鞘内的注射或灌输技术等。另外，提供了一种药物配方，该配方包括通式(I)的化合物和药学可接受的载体。通式(I)的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒药学可接受的载体、和/或稀释剂、和/或辅药、以及(如果需要)其它活性成分一起存在。含有通式(I)的化合物的药物组合物可以以合适的形式用于口服，例如作为片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水悬浮液或油悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。
打算用于口服的组合物可以根据药物组合物生产领域已知的任何方法来制备，并且这种组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂的药剂以提供药学上高品质和美味的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的药学可接受的无毒赋形剂混和的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，如玉米淀粉、或褐藻酸；粘结剂，如淀粉、明胶、或阿拉伯树胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、或滑石粉。药片可以是没有包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣。在某些情况下，这种包衣可以通过现有技术制备，以便使药物延缓崩解并吸附在胃肠道中，从而长时间提供持续作用。例如，可以使用延时材料(time delay material)如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服配方还可以作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或者作为软胶囊存在，其中活性成分与水或油介质混合，如花生油、液体石蜡、或橄榄油。
口服配方也可以作为锭剂存在。
水悬浮液含有与适用于生产水悬浮液的赋形剂混和的活性材料。这些赋形剂是悬浮剂，例如羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂如卵磷脂，或者是氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者是环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者是环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、或椰子油)或矿物油(如液态石蜡)中来配制。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬质石蜡、或鲸蜡醇。还可以加入甜味剂和调味剂以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适用于通过加入水来制备水悬浮液的可分散粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂、和一种或多种防腐剂相混和的活性成分。合适的分散剂或润湿剂或悬浮剂已在前文提过。还可以存在其它赋形剂如甜味剂、调味剂、和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油或矿物油或它们的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂；或者是得自脂肪酸和己醇或己醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯；或者是所述的偏酯和环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、葡萄糖、或蔗糖来配制。这种配方还可以还有镇痛剂、防腐剂、调味剂、和着色剂。药物组合物也可以是无菌注射水悬浮液或油悬浮液。该悬浮液可以使用上文中已经提到的合适分散剂或润湿剂以及悬浮剂根据本领域已知的技术来配制。无菌注射制剂也可以是溶解或分散在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射水溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、和等渗氯化钠溶液。另外，无菌硬化油是传统使用的溶剂和悬浮介质。为此目的，任何温和的硬化油均可以使用，包括合成的单或双甘油酯。另外，发现脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
通式(I)的化合物还可以以栓剂的形式给药，如直肠给药。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混和来制备，其中该非刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此可以在直肠中熔化并释放药物。这类材料包括可可油和聚乙二醇。
通式(I)的化合物还可以在无菌介质中通过肠胃外给药。药物可以悬浮或溶解在媒介物中，这取决于所使用的媒介物和浓度。有利的是，辅药如局部麻醉药、防腐剂、和缓冲剂可以溶解在媒介物中。
对于眼部或其它外部组织如口腔和皮肤的病症，配方优选作为局部凝胶剂、喷雾、药膏、或乳膏的形式或者作为栓剂应用，该配方含有的活性成分总量是，例如，0.075-30％w/w，优选0.2-20％w/w，最优选0.4-15％w/w。当配制成药膏时，活性成分可以与石蜡基或易溶于水的药膏基质一起使用。
或者，活性成分可以配制在具有水包油型乳膏基质的乳膏中。如果需要，乳膏基质的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇、及它们的混合物。这些局部配方可以包括这样的化合物：其使活性成分通过皮肤或其它感染区域的吸收或渗透能力增强。这类皮肤增透剂的例子包括二甲亚砜及相关类似物。本发明的化合物还可以通过透皮装置给药。优选的局部给药将使用存储型多孔膜贴剂或固体基质类贴剂来实现。在每一种情况下，活性成分从存储部或微胶囊中通过膜连续释放到与接受者的皮肤或粘膜直接接触的可渗透活性剂的粘合剂中。如果活性成分透过皮肤吸收，则将可控和预定流量的活性剂给药到接受者。在微胶囊的情况下，形成胶囊的药剂也可以起膜的作用。透皮贴剂可以包括在具有粘附系统的合适溶剂系统中的化合物(如丙烯酸乳液)和聚酯贴片。本发明的乳液的油相可以以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂，但是它可以包括至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。优选，同时包括亲水乳化剂和亲脂乳化剂，后者起稳定剂的作用。还优选，同时包括油和脂肪。乳化剂与或不与(多种)稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，且蜡与油或脂肪一起构成所谓的乳化油膏基底，其组成乳膏成分中的油分散相。适用于本发明的配方的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆寇醇、甘油单硬脂酸酯、和月桂基硫酸钠等。用于该配方的合适的油或脂肪的选择是基于实现所需化妆品性质，因为活性物质在大多数容易用于药物乳液配方的油中的溶解性非常低。所以，乳膏应优选是具有合适稠度的非油脂、非沾污、且可洗涤的产品，以避免从管道或其它容器中泄露。可以使用直链或支链的一或二元烷基酯，例如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸月桂酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或者支链酯的混合物。这些乳化剂可以单独使用，或者根据需要来组合使用。或者，可以使用高熔点脂类，如白蜡、液体石蜡、或其它矿物油。
适用于对眼部局部给药的配方还包括眼药水，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是用于该活性成分的水性溶剂。抗炎活性成分在配方中的浓度优选为0.5-20％，有利地是0.5-10％，特别是约1.5％w/w。为治疗目的，本发明的活性化合物通常与一种或多种适用于指定给药途径的辅药结合使用。如果口服给药，化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇等混合，然后压片或密封以方便给药。当可以以活性成分在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供时，这些胶囊或片剂可以含有控制释放配方。用于肠胃外给药的配方可以是含水或无水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由含有一种或多种载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备，其中这些载体或稀释剂在用于口服给药的配方中提到。化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、和/或各种缓冲液中。其它辅药及给药形式在药物领域是公知的。
每千克体重每天约0.1mg到约140mg(即每人每天约0.5mg到7g)的量级的剂量水平对于治疗上述症状是有用的。可以与载体材料混和生产单剂形式的活性成分的量取决于被治疗的主体及给药的特定方式而变化。每剂量单位通常含有约1mg到约500mg的活性成分。日剂量可以控制为每天1到4剂。在皮肤症状的情况中，可以优选对被感染区域每天2-4次使用本发明化合物的局部制剂。
但是，应当理解，任何特殊病人的特殊剂量取决于许多因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、综合健康情况、性别、食谱、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组合、以及所治疗的疾病的严重程度。
对于非人类的动物的给药，组合物也可以加入到动物的食物或饮用水中。可以方便地配制动物的食物和饮用水组合物，这样动物在进食的同时也摄入了治疗合适量的药剂。可以方便地将该组合物作为预混物添加到动物的食物和饮用水。优选的非人类动物包括家养动物。
本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和方法制备。合成化合物的典型方法如下所示。应该理解，所需目标化合物需要的取代基的性质通常确定了合成的优选方法。如果在下文中没有特别说明，这些方法中所有变量基团如一般描述中所述。
制备方法
一般过程
用于制备本发明的化合物的典型合成步骤如以下示意图所示。
示意图1
Figure A20068003419200511
示意图2
Figure A20068003419200521
示意图3
Figure A20068003419200522
示意图4
Figure A20068003419200523
本领域技术人员将会意识到，如以下实施例所证明的，起始原料和反应条件可以改变，反应的顺序可以调整，并且可以采用额外的步骤以生产本发明所包括的化合物。在某些情况下，必需对某些反应性基团加以保护以实现一些上述变化。一般来说，对这种保护基的需要以及连接和除去这种基团所必需的条件对有机合成领域的技术人员来说是显而易见的。
本申请中提到的所有文章和参考文件(包括专利)，均通过引用整体并入本文。
结构式使用ChemDraw 8.0命名，该软件得自Cambridge，MA的Cambridgesoft.com。
实施例
通过以下实施例进一步举例说明本发明的中间体和化合物的制备，其不被视为将本发明的范围或精神限制到实施例中所述的具体程序和化合物。在所有情况中，除非另外指出，使用硅胶固相进行柱色谱。
实施例1
3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(化合物1)
在10到20ml的微波反应器中，向1，3-环己二酮(24mmol，2.69g)中加入三氟乙酸(6ml)。将反应器在冰浴中冷却，并加入苯肼(20mmol，1.96ml)。混合物搅拌5分钟，然后密封，并用设定在140℃的个人化学微波装置(Personal Chemistry microwave apparatus)以非常高的吸收度(absorbance)加热600秒。冷却后，用二氯甲烷(250ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)萃取粗混合物。有机相用硫酸镁干燥。浓缩和柱色谱分离后，得到所需的1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮，其是棕色固体(1.27g，34％)。
氢化钠(60％油悬浮液，12mmol，0.48g)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。将1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(6mmol，1.11g)分数次加入水冷却的悬浮液中。5分钟后，加入3-溴-4-氟苯腈(8.5mmol，1.7g)。将反应在常温下搅拌50分钟，然后在50℃下搅拌30分钟。将反应物冷却至室温，并萃取到乙酸乙酯(400ml)中，用水(100ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，然后浓缩，硅胶柱色谱分离，并用乙酸乙酯研磨，得到所需的3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯腈，其是棕褐色固体(951mg，43％)。
向3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯腈(2.2mmol，800mg)中加入DMSO(0.2ml)、无水乙醇(15ml)、和KOH(840mg)。将混合物放入40℃的油浴中，加入30％过氧化氢(4ml)。20分钟后，反应物用乙酸乙酯(400ml)萃取，并用水(100ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并用色谱分离。残留物用乙酸乙酯研磨，并真空干燥，得到401mg所需的3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺，其是白色固体(52％)。
实施例2
3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(化合物2)
Figure A20068003419200541
将氢化钠(60％油悬浮液，42mmol，1.68g)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。将1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(21mmol，3.90g)分数次加入水冷却的悬浮液中。5分钟后，加入3-氯-4-氟苯腈(28mmol，4.35g)，将烧瓶置于50℃的油浴中。1小时后，使反应物冷却，并用乙酸乙酯(1L)萃取，用水(200ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，经硅胶柱色谱(1∶1的己烷∶乙酸乙酯)分离，得到所需的3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺，其是固体(3.97g，59％)。
向3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯腈(12mmol，3.97g)中加入DMSO(1ml)、无水乙醇(40ml)、和KOH(2.88mg)。将混合物置于50℃的油浴中，加入30％过氧化氢(6ml)。20分钟后，用乙酸乙酯(900ml)萃取，并用水(250ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并在120g硅胶上色谱分离，以乙酸乙酯为洗脱剂，得到1.85g所需的3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺，其是泡沫(41％)。LCMS M+H＝339。
实施例3
3-溴-N-羟基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(化合物3)
Figure A20068003419200551
将3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(0.41mmol，150mg)与盐酸羟胺(217mg)混合。加入甲醇(2ml)和三乙胺(0.5ml)。烧瓶在环境温度下具塞(stoppered)并搅拌16小时。浓缩，然后经硅胶柱色谱分离，得到所需的3-溴-N-羟基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺，其是蜡状固体(63mg，39％)。LCMS M+H＝398。
实施例4
3-溴-4-(4-羟基亚氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(化合物4)
Figure A20068003419200552
将3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(0.096mmol，35mg)、盐酸羟胺(35mg)、甲醇(0.2ml)、和三乙胺(0.2ml)在45℃下具塞，混合并搅拌22小时。浓缩，然后用柱色谱分离，得到所需的3-溴-4-(4-羟基亚氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺，其是白色固体(19mg，50％)。LCMS M+H＝398。
实施例5
3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)硫代苯甲酰胺(化合物5)
Figure A20068003419200561
向3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯甲酰胺(0.13mmol，51mg)中加入Lawesson’s试剂(0.07mmol，28mg)和甲苯(0.6ml)。使混合物回流15分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，并用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。浓缩，并用柱色谱分离，得到所需的3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)硫代苯甲酰胺，其是橙色固体(10mg，19％)。LCMS M+H＝399。
实施例6
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺(化合物6)
Figure A20068003419200562
将氢化钠(60％油悬浮液，4mmol，0.160mg)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中。将3-乙酰基吲哚(2mmol，318mg)加入水冷却的悬浮液中。5分钟后，加入3-氯-4-氟苯腈(3mmol，368mg)。反应物在50℃下搅拌45分钟。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，硅胶柱色谱分离，得到所需的4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯腈，其是棕褐色固体(309mg，52％)，。
将4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯腈(0.90mmol，283mg)按照实施例1的方法，使用DMSO(10滴)、无水乙醇(3ml)、KOH(209mg)、和30％的过氧化氢(ca.2ml)水解。柱色谱分离后，得到所需的4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺，其是黄色固体(263mg，93％)。LCMS M+H＝313。
实施例7
4-(3-(羟基亚氨基-乙基)-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺(化合物7)
Figure A20068003419200571
将4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺(0.12mmol，37mg)与盐酸羟胺(74mg)、三乙胺(1ml)、和甲醇(1ml)混合。烧瓶具塞，在环境温度下搅拌16小时；在50℃下搅拌8小时；然后在常温下再搅拌16小时。浓缩，并用乙酸乙酯(100ml)/水(50ml)萃取。有机相用硫酸镁干燥。用5-10gm的硅胶过滤，浓缩，得到所需的4-(3-(羟基亚氨基-乙基)-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺，其是白色泡沫(33mg，83％)。LCMS M+H＝328。
实施例8
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-溴-苯甲酰胺(化合物8)
Figure A20068003419200581
将氢化钠(60％油悬浮液，20mmol，800mg)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。将3-乙酰基吲哚(10mmol，1.59g)加入冰冷却的悬浮液中。5分钟后，加入2-溴-4-氟苯腈(14mmol，2.8g)。反应在50℃下搅拌30分钟。使反应物冷却，用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到所需的4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-溴-苯腈，其是棕褐色固体(0.92g，36％)。
将苯腈(0.15mmol，52mg)根据实施例1的方法使用DMSO(4滴)、无水乙醇(1ml)、KOH(157mg)、和30％过氧化氢(ca.0.5ml)水解。柱色谱分离后，得到所需的4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-溴-苯甲酰胺，其是黄色固体(5mg，10％)。LCMS M+H＝357。
实施例9
3-氯-4-(3-异丁基-吲哚-1-基)-苯甲酰胺(化合物9)
Figure A20068003419200582
将氢化钠(60％油悬浮液，28mmol，1.12g)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(18ml)中。将1-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙-1-酮(20mmol，2.34g)加入冰冷却的悬浮液中。5分钟后，加入3-氯-4-氟苯腈(28mmol，4.37g)。反应在45℃下搅拌90分钟。使反应物冷却，用乙酸乙酯(400ml)萃取，用水(200ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到杂有一些3-氯-4-氟苯腈的所需的3-氯-4-吲哚-1-基-苯腈，其是白色固体(5.78g，定量(～quant))。产物未经进一步提纯直接用于下步反应。
将苯腈粗产物(2mmol，504mg)溶于硝基甲烷(2ml)中。加入异丁酸酐(3mmol，0.49ml)，然后加入三氟化镱(0.5mmol，310mg)。混合物在50℃下搅拌1.5小时，然后冷却，用二氯甲烷(200ml)/水(100ml)萃取。收集有机相，并用硫酸镁干燥。过滤，浓缩。柱色谱分离得到530mg所需的3-氯-4-(3-异丁基-吲哚-1-基)-苯腈，其是粘稠固体(32％)。
将3-氯-4-(3-异丁基-吲哚-1-基)-苯腈(1.6mmol，527mg)根据实施例1的方法使用DMSO(0.1ml)、无水乙醇(4ml)、KOH(500mg)、和30％过氧化氢(ca.2ml)水解。柱色谱分离后，得到所需的3-氯-4-(3-异丁基-吲哚-1-基)-苯甲酰胺，其是白色泡沫(355mg，65％)。LCMSM+H＝341。
实施例10
9-[4-(2-甲氧基-乙基胺)-2-三氟甲基-苯基]-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(化合物10)
Figure A20068003419200591
将氢化钠(60％油悬浮液，5mmol，200mg)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。将1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(2.5mmol，462mg)加入水冷却的悬浮液中。5分钟后，加入5-溴-2-三氟苯腈(5mmol，0.71g)。反应在85℃下搅拌3.5小时。使反应混和物冷却，用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到所需的9-(4--溴-2-三氟甲基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮，其是棕色泡沫(0.74g，73％)。
在密封管中混合9-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(0.25mmol，102mg)、醋酸钯(15mg)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)(28mg)、甲氧基乙胺(2mmol，0.17ml)、叔丁醇钠(1mmol，96mg)和甲苯，并在110℃下在高吸收率下将混合物微波900秒。用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到所需的9-(4-(2-甲氧基-乙基胺)-2-三氟甲基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮，其是固体(32mg，32％)。LCMSM+H＝403。
实施例11
9-(4-氨基-2-氯-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(化合物11)
Figure A20068003419200601
将1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(2g)溶于无水DMF(50ml)中。然后，加入4-氟-3-氯-苯腈(4.2g，2当量)。加入CS2CO3(7g，2当量)后，反应混合物在50℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(200ml)稀释反应物，用盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂后，残留物用柱色谱分离，并以乙酸乙酯和己烷作洗脱剂。得到所需的9-(2-氯-4-硝基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(3.49g)。
将9-(2-氯-4-硝基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(3g)溶解在乙酸乙酯(200ml)中，然后加入10％的Pd/C(0.6g)，给烧瓶配备氢气球，并在室温下搅拌3天。然后，反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并真空干燥。得到9-(4-氨基-2-氯-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮粗产物(2.9g)，产物未经进一步提纯直接用于下步反应。LCMSM+H＝311。
实施例12
N-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-乙酰胺(化合物12)
Figure A20068003419200611
向9-(4-氨基-2-氯-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(0.1mmol，34mg)中依次加入乙腈(1ml)、吡啶(0.3mmol，0.02ml)、和乙酸酐(0.3mmol，0.03ml)。混合物在常温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，并用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并用柱色谱分离，得到白色固体(25mg，71％)，即为所需的N-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-乙酰胺。LCMS M+H＝353。
实施例13
1-(3-氯-4-(4-氧代-3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)苯基)尿素(化合物13)
Figure A20068003419200612
将9-(4-氨基-2-氯-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(1.2g)溶解于乙酸(100ml)中，然后加入KNCO(4g)和水(20ml)。反应混合物搅拌过夜2天，然后旋蒸至干。残留物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液和水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤并蒸去溶剂后，残留物用柱色谱分离。最终得到1-(3-氯-4-(4-氧代-3，4-二氢-1H-咔唑-9(2H)-基)苯基)尿素(0.85g)，其结构已由元素分析确认。LCMS M+H＝354。
实施例14
3-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(化合物14)
Figure A20068003419200621
将氢化钠(60％油悬浮液，5mmol，200mg)用己烷研磨，并悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中。将1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮(2.5mmol，462mg)加入水冷却的悬浮液中。5分钟后，加入3-氟-4-(三氟甲基)苯腈(3.5mmol，662mg)，反应物在70℃保持30分钟。冷却后，混合物用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥。过滤，浓缩，并用硅胶柱色谱分离，得到棕色固体(267mg，30％)，即为所需的3-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-4-三氟甲基-苯腈。
向3-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)苯腈(0.69mmol，246mg)中加入DMSO(0.1ml)、无水乙醇(24ml)、和KOH(271mg)。将混合物置于50℃的油浴中，加入30％过氧化氢(0.5ml)。30分钟后，反应物用乙酸乙酯(150ml)萃取，并用水(50ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并通过短硅胶柱过滤。浓缩，得到112mg棕褐色固体(44％)，即为所需的3-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。LCMS M+H＝373。
实施例15
3-氯-4-[3-(1-羟基-乙基)-吲哚-1-基]-苯甲酰胺(化合物15)
Figure A20068003419200622
向甲醇(3ml)中加入NaBH4(0.72mmol，27mg)。溶液搅拌5分钟，然后加入4-[3-乙酰基-吲哚-1-基]-3-氯-苯甲酰胺(0.60mmol，188mg)在甲醇中的溶液。反应搅拌16小时，然后再加入NaBH4(0.60mmol，188mg)，反应在室温下继续搅拌3小时。反应先用水(5ml)稀释，然后加入几滴2N的盐酸淬灭反应，直到溶液的pH达到6左右。用EtOAc(3×30ml)萃取产物。分层，合并有机相，并用盐水洗涤(1×50ml)，然后用硫酸镁干燥。通过重力过滤溶液，减压除去溶剂。将残留物吸附在硅胶上，并用柱色谱分离，以含5％甲醇的二氯甲烷为洗脱剂，得到137mg(72％)白色固体，即为所需的3-氯-4-[3-(1-羟基-乙基)-吲哚-1-基]-苯甲酰胺。LCMS M+H＝315。
实施例16
1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(化合物16)
Figure A20068003419200631
在20ml的增强微波瓶中，将5-氯吲哚(7.0mmol，1.06g)、3-氯-4-氟硝基苯(7.7mmol，1.35g)、和碳酸钾(14mmol，1.93g)干混。向混合物中加入试剂纯二甲基甲酰胺(12ml)，得到黄色溶液。将微波瓶密封，在常温下振荡片刻。将反应物在微波中在150℃下加热900秒，设定时间，将吸收度设为非常高。将反应物在空气中冷却，然后倒入水(10ml)中。用EtOAc(4×50ml)萃取产物。分层，合并有机相，并用盐水洗涤(2×100ml)，再用碳酸钠干燥。溶液通过重力过滤，减压除去溶剂。将残留物吸附在硅胶上，并用柱色谱分离，以含10％EtOAc的己烷为洗脱剂。得到1.41g(60％)亮黄色固体，即为所需的5-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基]-1H-吲哚。
在100ml圆底烧瓶中，将5-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基]-1H-吲哚(3.9mmol，1.22g)溶于硝基甲烷(5ml)中。向其中加入乙酸酐(5.9mmol，0.57ml)。然后将溶液加热至50℃，并搅拌约5分钟。向溶液中加入三氟化镱(III)(2mmol，1.24g)。反应在50℃下搅拌1.5小时后，冷却至室温。用二氯甲烷(5ml)稀释反应物，将其倒入饱和氯化铵水溶液中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取产物。分层，合并有机相，并用硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤，用EtOAc洗涤干燥剂。减压除去溶剂，得到光谱纯的棕黄色固体(1.3g，97％)，即为所需的1-[5-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-基]乙酮。
向10％的钯/碳(155mg)中加入试剂纯甲醇(10ml)。向该溶液中加入1-[5-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-基]乙酮(1.44mmol，508mg)在甲醇(10ml)中的溶液。加入氢气气氛，并使反应物在常温下搅拌过夜，根据需要补充氢气气氛。然后通过硅藻土过滤剂垫过滤反应物，用甲醇(ca.125ml)洗涤。然后，减压除去溶剂，得到无色的油。用二乙醚洗涤该油，在高真空下干燥。得到白色有光泽的粉末，即为所需的1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(452mg，98％)。LCMS M+H＝319。
实施例17
[4-(3-乙酰基-5-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-尿素(化合物17)
Figure A20068003419200641
在25ml的圆底烧瓶中，将1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(0.39mmol，104mg)和氰化钠(3.3mmol，212mg)干混。向其中加入乙酸(4ml)和水(1ml)。使反应物在常温下搅拌两天。用水稀释反应物(5ml)，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。分层，合并有机相，并用盐水洗涤(1×50ml)。经硫酸镁干燥后，过滤，减压除去溶剂。然后，将残留物溶于EtOAc(0.5ml)中，并用己烷重结晶。得到10mg白色固体(9％)，即为题述[4-(3-乙酰基-5-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-尿素。LCMS M+H＝362。
实施例18
1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(化合物18)
在20ml的增强微波瓶中，将6-氯吲哚(6.1mmol，0.92g)、3-氯-4-氟硝基苯(0.67mmol，1.17g)、和碳酸钾(12mmol，1.68g)干混。向其中加入试剂纯二甲基甲酰胺(12ml)。密封微波瓶，在常温下振荡。反应物在微波中在150℃下加热900秒，设定时间，并将吸收度设为很高。将该反应物在空气中冷却，然后倒入水(10ml)中。用EtOAc(4×50ml)萃取产物。分层，合并有机相，并用盐水洗涤(2×100ml)，再用碳酸钠干燥。溶液通过重力过滤，并减压除去溶剂。将残留物吸附在硅胶上并用柱色谱分离，以含10％EtOAc的己烷为洗脱剂。分离出亮黄色固体(1.34g，64％)，即为所需的6-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基]-1H-吲哚。
将6-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基]-1H-吲哚(5.5mmol，1.17g)溶于硝基甲烷(5ml)中。向其中加入乙酸酐(5.6mmol，0.54ml)。然后，溶液加热至50℃，并搅拌约5分钟。向该加热的溶液中加入三氟化镱(III)(1.9mmol，1.18g)。反应物在50℃下搅拌1.5小时，然后冷却至室温。用二氯甲烷(5ml)稀释反应物，然后倒入饱和氯化铵水溶液中。用二氯甲烷(3×50ml)萃取产物。分层，合并有机相，并用硫酸镁干燥。溶液通过重力过滤，并用EtOAc洗涤干燥剂。减压除去溶剂，得到黄棕色固体(1.28g，96％)，即为所需的1-[6-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-基]乙酮。
在氮气下在100ml的圆底烧瓶中，向10％的钯/碳(159mg)中加入试剂纯甲醇(10ml)。向其中加入溶于试剂纯甲醇(10ml)中的1-[6-氯-1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-吲哚-3-基]乙酮(1.5mmol，522mg)。引入氢气气氛，反应物在常温下搅拌两天，且需适时补充氢气。反应混合物通过硅藻土过滤剂垫过滤，并用甲醇(ca.125ml)洗涤。减压除去溶剂，得到无色。用二乙醚洗涤该油，并在高真空下干燥。得到469mg白色有光泽的粉末，即为所需的1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(97％)。LCMS M+H＝319。
实施例19
[4-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-尿素(化合物19)
Figure A20068003419200661
在25ml的圆底烧瓶中，将1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮(0.32mmol，101mg)和氰化钠(3.2mmol，207mg)干混。向其中加入乙酸(4ml)和水(1ml)。使反应物在常温下搅拌两天。用水稀释反应物(5ml)，并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。分层，合并有机相，用盐水洗涤(1×50ml)，并减压除去溶剂。然后将残留物溶解于EtOAc(0.5ml)中，并用己烷重结晶。得到白色固体(50mg，43％)，即为所需的[4-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-尿素。LCMS M+H＝362。
实施例20
下列化合物基本上根据前述示意图和实施例中列出的方法制备。
Figure A20068003419200662
Figure A20068003419200671
Figure A20068003419200681
Figure A20068003419200701
Figure A20068003419200711
Figure A20068003419200721
生物评价
细胞增殖试验
从美国国家癌症研究所(Frederick，MD)的DCTP肿瘤收藏库或ATCC(Rockville，MD)中获得一组癌细胞系。细胞培养基存放在含10％胎牛血清和20mM HEPES缓冲液的胎牛血清RPMT 1640介质(Logan，UT)中，最终pH为7.2，温度为37℃，气氛中CO2的含量为5％。培养基保持于亚融合密度下。
为进行增殖试验，根据细胞系，以每孔1,000-2,500个细胞而将细胞以合适介质接种到96孔板中，并且将细胞培养过夜。次日，向合适的孔中加入测试化合物、DMSO溶液(负对照)、或放线菌素D(正对照)在磷酸缓冲盐水中制备的10x浓溶液。然后，根据细胞系将细胞板继续培养2-5天，以实现增殖。为测量细胞密度，从粘连的细胞系中除去生长介质，并且将板储存于-80℃。使用这些试验板，使用得自R&DSystems(Eqgene，OR)的CyQUANT DNA检测试剂盒，根据生产商的指导，测定每个孔中DNA的相对量。每个化合物的测试结果均与DMSO载体对照(100％)和10μM放线菌素D(0％)处理过的细胞进行比较。
本发明的几个代表化合物及它们各自对PC-3细胞增殖的抑制活性在下面列出，其中+++代表小于0.5μM的IC50值，++代表0.5到5μM的IC50值，且+代表5到50μM的IC50值。
  2   +++   10   ++
  4   ++   13   +++
  5   +++   14   +
  6   +++   20   ++
  7   +++   22   ++
细胞周期状态分析
细胞接种到96孔Packard视板中，并培养过夜。次日，向每板中加入测试化合物的10x浓溶液，并将板放回至培养皿中。
为识别在M-阶段阻断细胞周期进行的化合物，将细胞与化合物一起培养5小时。此后，移去细胞生长介质，将细胞单层用3.7％甲醛固定，然后用0.1％Triton X-100处理，并用单克隆的磷酸-标记组蛋白3丝氨酸10抗体作探针进行探测。用FITC或TRITC共轭的二级抗体来检测初级抗体。细胞的DNA使用Hoechst染料染色。固定的细胞用ArrayScan 4.5HCS板采集系统显像。对抗体结合呈阳性的细胞通过Target Activation Algorithm识别和量化。通过比较测试化合物活性与在500nM长春碱处理过的细胞(100％M-阶段阻断)中检测的M-阶段中的细胞百分比、以及在DMSO对照物处理过的细胞(0％M-阶段阻断)中检测的M-阶段中的细胞百分比，可以得到来自测试化合物的IC50数据。
为测定细胞周期在G1或G2阶段中的细胞百分比，将细胞处理24小时。此后，将细胞单层用3.7％甲醛固定，然后用0.1％Triton X-100处理，并用单克隆的磷酸-标记组蛋白3丝氨酸10抗体作探针进行探测。用FITC或TRITC共轭的二级抗体来检测初级抗体。细胞的DNA使用Hoechst染料染色。固定的细胞用ArrayScan 4.5HCS板采集系统显像。使用细胞周期分析算法(Cell Cycle Analysis Algorithm)量化每个细胞中的DNA含量和磷酸-组蛋白3丝氨酸10的状态。该数据用于G1、S和G2的细胞周期阶段的柱状图。
本发明的几个代表化合物及它们典型的M-阶段阻断活性在下面列出，其中+++代表小于0.5μM的IC50值，++代表0.5到5μM的IC50值，且+代表5到50μM的IC50值。
  17   ++   38   ++
  18   ++   40   +++
  29   +++   41   +++
  35   ++   43   +++
  37   +   44   +++
微管蛋白的聚集
细胞接种到96孔Packard视板上，并培养过夜。次日，向每板中加入测试化合物的10x浓溶液，并将板放回至培养皿中。
为识别破坏细胞骨架网络的化合物，将在不同时间点处理过的细胞用3.7％甲醛固定，并用0.1％Triton X-100处理，以Cy3-共轭的β-微管蛋白特异抗体作探针进行探测。细胞的DNA经Hoechst染料染色。细胞用ArrayScan 4.5HCS板采集系统进行显像。比较化合物处理后细胞的图像与DMSO处理后细胞的图像，可以确定细胞骨架染色的程度。
依据标准协议，用Cytoskeleton，Inc.生产的微管蛋白聚集检测试剂盒(cat.#BK011)来检测化合物抑制微管蛋白聚集的速度。
如上所述，优选的本发明的化合物在上述微管蛋白聚集试验中具有小于20μM的IC50值。
现在以如此完整、清楚、简明、且精确的术语描述了本发明及其制备和使用的方式和方法，因此使得所属领域中的任何技术人员均可作出和使用本发明。应该理解，前文描述了本发明的优选实施方式，并且在不背离权利要求所列出的本发明的精神或范围的情况下在其中作出改变。为具体指出和明确要求本发明所关注的主体，下列权利要求概括了本发明。

Claims (38)

1.一种结构式如下所示的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A20068003419200021
其中，
X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、单(C3-C6)烯基氨基、羧酰胺、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
其中R22基团每次出现时独立地是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、卤素、羟基、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、硝基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、或者羧酰胺；
或者R2、和R3与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
或者R1和X与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
Y是H、NR7R7’、NR7(C3-C6)烯基、NR7CONHCOR7’、C(＝Z)NR7R7’、NR7CONR7R7’、NR7COR7’、或-NR7-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基，其中Z是O、S、或NOR7，且
R7和R7’每次出现时独立地选自H或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；
R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地不被取代或被1-2个选自氧代、芳基、杂芳基、或R22的基团取代；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成5-12元单、双、或三环系统，其中该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、NOR7、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
n是0、1、2、3、或4；
R6每次出现时独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基或1-2个R22基团取代；
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代；
或者相邻碳上的两个R6基团与它们所连接的原子一起形成与Y所连接的环稠合的5-12元单、双、或三环系统；其中，该5-12元环是部分不饱和的或芳香性的，并且任选地不含或含有氧、S(O)m、氮、或NR7中的一个或两个，其中m是0、1、或2，且R7是氢或C1-C6烷基，并且其中该5-12元环任选地不被取代或被1或2个R22基团取代；
R8是H；且
R9是OH；
或者R8和R9一起是Q，其中Q是＝O或＝NOR7，条件是当由R4和R5形成的5-12环是芳香性的时，R8和R9之一不存在。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或羟基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R4是氢或C1-C6烷基，且R5是OR7、NR7R7’、NR7OR7’、或C1-C6烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。
6.如权利要求1所述的化合物，其中n是1，且R6是卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或者(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代。
7.如权利要求1所述的化合物，其结构式如下：
其中
m是1、2、或3；且
Q是O或NOR7。
8.如权利要求7所述的化合物，其中X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、和(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代，其中前述芳基和杂芳基中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
9.如权利要求7所述的化合物，其中R1、R2、和R3各自是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或羟基，且X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。
10.如权利要求7所述的化合物，其中m是2。
11.如权利要求7所述的化合物，其中n是0。
12.如权利要求7所述的化合物，其中n是1，且R6是卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或者(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基或杂芳基取代。
13.如权利要求7所述的化合物，其中Q是O。
14.如权利要求7所述的化合物，其中Q是NOH。
15.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200061
其中，R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
16.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200062
其中，R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或者(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
17.如权利要求7所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物的结构式如下：
Figure A20068003419200071
其中，
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、(C3-C7)环烷基、或者(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
18.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200072
其中，R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代；
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
19.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200081
20.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200082
21.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200083
22.如权利要求7所述的化合物，其结构式如下：
23.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物的结构式如下：
Figure A20068003419200092
其中，
R4是氢或C1-C6烷基；
R5是C1-C6烷基；且
R6’是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、硫醇、氨基、单或双(C1-C6)烷基氨基、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、或C3-C7环烷基(C1-C6)烷基，其中每个烷基或环烷基任选地不被取代或者被芳基、杂芳基、或1-2个R22基团取代，
其中前述芳基或杂芳基基团中的每个任选地不被取代或被1-4个R22基团取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中X、R1、R2、和R3各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。
25.如权利要求23所述的化合物，其中
R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基，且
X是氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、或C1-C6烷氧基。
26.如权利要求23所述的化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200101
27.如权利要求26所述的化合物，其中
R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基；且
X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中
R1、R2、和R3各自是氢；且
X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
29.如权利要求26所述的化合物，其中
Q是O或N-OH。
30.如权利要求23所述化合物，其结构式如下：
Figure A20068003419200111
31.如权利要求30所述的化合物，其中
R1、R2、和R3各自是氢、卤素、或C1-C6烷氧基；且
X是氢、卤素、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、硫醇、氨基、或者单或双(C1-C6)烷基氨基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中
R1、R2、和R3各自是氢；且
X是氢、卤素、或卤代(C1-C6)烷基。
33.如权利要求30所述的化合物，其中
Q是O或N-OH。
34.如权利要求1所述的化合物，其是：
2-烯丙基氨基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
9-[4-(氨基-羟氨基-甲基)-2-溴-苯基]-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮；
3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺；
3-氯-4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-苯甲酰胺；
3-氯-4-(6-甲氧基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
4-(6-溴-4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-3-氯-苯甲酰胺；
3-氟-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-甲基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-硫代苯甲酰胺；
3-氯-4-(6-氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-溴-4-(4-羟基亚氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
3-硝基-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯甲酰胺；
3-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；
9-(4-氨基-2-氯-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮；
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺；
[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-脲；
3-氯-4-[3-(1-羟基亚氨基-乙基)-吲哚-1-基]-苯甲酰胺；
9-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮；
[3-氯-4-(4-羟基亚氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-脲；
3-氯-4-(3-异丁酰基-吲哚-1-基)-苯甲酰胺；
[4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-脲；
1-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-3-乙基-脲；
[3-氯-4-(1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-5-基)-苯基]-脲；
3-氯-4-[3-(1-羟基-乙基)-吲哚-1-基]-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-溴-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-苯甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-乙酰胺；
[4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-脲；
1-[1-(4-氨基-2-溴-苯基)-1H-吲哚-3-基]-乙酮；
1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-5-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮；
1-[1-(4-氨基-2-氯-苯基)-6-氯-1H-吲哚-3-基]-乙酮；
9-(4-烯丙基氨基-2-三氟甲基-苯基)-1，2，3，9-四氢-咔唑-4-酮；
[4-(3-乙酰基-5-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-脲；
[4-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯基]-脲；
N-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-丙酰胺；
1-乙酰基-3-[3-氯-4-(4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-脲；
[3-氯-4-(6-氯-4-氧代-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-基)-苯基]-脲；
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-吲哚-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-5-溴-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺；
4-(3-乙酰基-6-氯-吲哚-1-基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；或
4-(3-乙酰基-6-氟-吲哚-1-基)-3-氯-苯甲酰胺。
35.一种药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1所述的化合物或其盐以及药学可接受的溶剂、载体、赋形剂、辅料、或其组合。
36.一种治疗与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂相关的疾病和/或病症如癌症、炎症及炎症相关疾病、以及与血管新生相关的症状的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
37.一种治疗与细胞增殖和/或异常的细胞有丝分裂相关的疾病和/或病症如癌症、炎症及炎症相关疾病、以及与血管发生相关的症状的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予药学可接受量的根据权利要求1所述的化合物或其盐。
38.一种包装物，其包括在容器中的根据权利要求1所述的化合物，该容器带有如何使用该化合物的指示。
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