DE69831877T2 - Neue piperazinyl-substituierte pyridylalkan, alken and alkin carboxamide - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Piperazinyl-substituierte Pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide mit einem gesättigten, ein- oder mehrfach ungesättigtem Kohlenwasserstoffrest im Carbonsäurerest, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Arten von Tumoren und Kontrolle von Immunreaktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
  • Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Pharmazeutika und/oder Arzneimitteln für die zytostatische Therapie, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B. Röntgenstrahlen, radioaktiven Elementen wie Kobalt, oder Linearbeschleunigern usw.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
  • Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Verbindungen, beispielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palette der Cancerostatika bereichern.
  • Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, Piperazinyl-substituierten Pyridylalkan-, -alken-, und -alkincarbonsäureamidderivate und diese enthaltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen ggf. in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie oder Prophylaxe erfolgreich gelöst.
  • Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen oder Piperazinderivate pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen; diese liegen jedoch im Gegensatz zu den Wir kungen der erfindungsgemäßen Stoffe auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
  • So werden in EP 0 210 782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Verbindungen einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. Entsprechend überschneidende Verbindungsgruppen sind jedoch vom vorliegend beanspruchten erfindungsgemäßen Schutzumfang ausgenommen.
  • Die JP 63/179 869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Ähnlich strukturierte Verbindungen sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100–105 (1989), sowie in J. Med. Chem. 1989, 583–593, mit ebensolchen Eigenschaften genannt.
  • Die Synthese und pharmakologische Bewertung von heterocyclischen Carboxamiden, die an einem Ende des Moleküls durch völlig unterschiedliche Heterocyclen, wie Thiophen, Chinolin, Indol, Benzimidazol oder Indazol wie auch Pyridin substituiert sein können, sind in J. Med. Chem, 1996, Seiten 4692–4706 beschrieben. Im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jene publizierten Carboxamide eine gegen Psychosen gerichtete Aktivität. Darin wenige speziell genannte Piperazin-substituierte Pyridylcarbonsäureamide bzw. deren Formelgruppe sind gemäß den in den vorliegenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen vom vorliegenden Schutzumfang der erfindungsgemäßen Stoffe per se nicht umfaßt, da sie anstelle des Strukturelements A eine Direktbindung aufweisen. Aufgrund der von der erfindungsgemäßen Indikation völlig verschiedenen Therapiemöglichkeit der bekannten Verbindungen auf dem Gebiet der Psychiatrie konnte nicht erwartet werden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die genannten cancerostatischen und immunsuppressiven Wirkungen aufweisen würden.
  • Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonamide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring verbunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
  • Weitere strukturell nahestehende Verbindungen stellen die in der EP-A-0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. In dieser Publikation wurden jedoch konkret, abgesehen von einer einzigen, weiter untenstehend bezeichneten Verbindung, keine 3-Pyridylderivate bezeichnet bzw. entsprechend konkrete Beispiele offenbart. Diese bekannten Verbindungen zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wirkung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Aktivitäten aus.
  • In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorkrankungen beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend definierten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielsweise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(–)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch unerwarteterweise trotz der starken strukturellen Unterschiede eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
  • In den internationalen PCT-Patentanmeldungen WO 95/10516, WO 96/31477, WO 96/31478 oder beispielsweise in der WO 95/10515 sind tricyclische Amidverbindungen beschrieben, die eine antiproliferative Aktivität besitzen. Alle diese darin beschriebenen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie als pharmakophore Gruppe zwingend ein tricyclisch anneliertes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffatom, z.B. das 6,11-Dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridinyl-Ringsystem besitzen müssen, wobei der diesem tricyclisch annelierten System entgegengesetzte Molekülteil außergewöhnlich variabel ist und eine unter zahlreichen Substitutionsmöglichkeiten angegebene Pyridylsubstitution eine von vielen Variationsmöglichkeiten darstellt. Ein weiterer bedeutsamer Unterschied in der Substitution dieser Moleküle im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen ist in dem Fehlen des vorliegenden Strukturelements D zu sehen, d.h. die beiden gegenüber befindlichen Heterocyclen sind direkt über die Carboxygruppe ohne dazwischen befindliche Alkylenkette verknüpft.
  • Ein weiterer wesentlicher Unterschied der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu diesen tricyclischen Verbindungen ist in der vorlie gend zwingend vorhandenen, endständigen 3-Pyridylsubstitution zu erkennen. Die erfindungsgemäß erforderliche Anwesenheit dieses heterocyclischen Ringes wie auch der speziellen Verknüpfung in der Stellung 3 gemäß erfindungsgemäßer Substitution im Gegensatz zu den vorstehenden erwähnten antiproliferativen Verbindungen des Standes der Technik gibt einen Hinweis darauf, daß diese 3-Pyridylgruppe ein bedeutsamer Faktor für die Antitumorwirkung sein könnte.
  • In der Tat decken die erfindungsgemäßen Verbindungen ein von den aus den genannten PCT/WO-Publikationen mit jenem zwingend vorhandenen tricyclisch annelierten Ringsystem davon verschiedenes Tumorspektrum ab. In den genannten PCT/WO-Publikationen des Standes der Technik ist lediglich von einer Behandlungsmöglichkeit bei Tumoren die Rede, die im Zusammenhang mit einer potentiellen Hemmung der Farnesylproteintransferase stehen, wobei dieser Mechanismus bei der Expression von aktiviertem Ras-Onkogen greift. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der erfindungsgemäß erforderlichen 3-Pyridylsubstitution nicht auf die Therapie derartiger Tumorzellen mit abnormer Produktion von Ras-Onkogen beschränkt; vielmehr erstrecken sich die erfindungsgemäßen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Verbindungen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschiedlichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie von Autoimmunerkrankungen.
  • Im Lichte des Standes der Technik war der Befund, wonach die Verbindungen gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von abnormem Zellwachstum wie z. B. Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spektrum bestens geeignet machen, nicht zu erwarten. Ebenso ist der pharmakologische Befund als unerwartet zu bewerten, wonach die erfindungsgemäßen Verbindungen neben der zytostatischen Wirksamkeit, insbesondere bei unterschiedlichem Tumorspektrum auch immunsuppressive, darüber hinaus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt aufweisen.
  • Strukturell nahestehende Pyridylverbindungen, worin anstelle des Piperazinringes ein cyclischer, nichtaromatischer Kohlenwasserstoffrest mit lediglich einem Ringstickstoffatom und ggf. einem zusätzlichen Ringsauerstoffatom, vorzugsweise ein Piperidylrest eingebaut ist, sowie ihre Verwendung insbesondere als Zytostatika, sind Gegenstand der älteren, bisher nicht publizierten Patentanmeldungen P 196 24 704.7-44, P 196 24 668.7-41 sowie P 196 24 659.8-44.
  • Gegenüber diesen älteren, nicht vorveröffentlichten Verbindungen ist somit das wichtigste Unterscheidungsmerkmal der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen das Strukturmerkmal E, das vorliegend stets insbesondere das Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin darstellt.
  • Diese neuen Piperazinyl-substituierten Pyridylcarbonsäureamide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00050001
    worin das Strukturelement E die folgende Bedeutung aufweist:
    Figure 00050002
    worin q 1, 2 oder 3 bedeutet und der N-heterocyclische Ring Piperazinyl, Hexahydro-1,4-diazepin oder Octahydro-1,4-azocin darstellen kann.
  • Die Bedeutungen der übrigen Substituenten und die bevorzugten Ausgestaltungen der unter die allgemeine Formel fallenden erfindungsgemäßen Verbindungsgruppen wie auch besonders bevorzugte Endprodukte sind in den Ansprüchen 1–7 im einzelnen definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), welche die Endprodukte darstellen, können gegebenenfalls als cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere auftreten, beispielsweise dann, wenn A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Isomeren wie auch ihre Mischungen. Weiter können die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und demzufolge in Form verschiedener optischer Isomere (Enantiomere, Diastereomere) auftreten. Die Erfindung schließt alle optischen Isomere und ihre racemischen oder nichtracemischen Mischungen mit ein. Schließlich können Verbindungen der Formel (I) als endo/exo-Isomere auftreten, falls das Ringsystem E bicyclisch ist. Die reinen endo- und exo-Isomeren sowie ihre Mischungen sind von der Erfindung ebenfalls mitumfaßt.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist oder in einem anellierten Ringsystem einen solchen enthält, können ggf. als Tautomere vorliegen, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist. In diesem Fall schließt die Erfindung alle tautomeren Formen mit ein.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsulfonate.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können ggf. auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schließt solche Hydrate und Solvate mit ein.
  • In den Verbindungen der Formel (I) haben die Definitionen für die Atome oder Atomgruppen als Substituenten bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
    Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise einen C1-6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
  • Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen.
  • Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-6-Alkenyl und kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeuten.
  • Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen.
  • Alkinyl bedeutet vorzugsweise C3-6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise einen C3-6-Alkinylrest, insbesondere eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeuten kann.
  • Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen.
  • Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-8-Cycloalkylrest, insbesondere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-6-Alkylrest, wobei unter den C1-6-Hydroxyalkylresten der Hydroxymethyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
  • Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy enthalten neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten bevorzugten C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- bzw. C3-6-Alkinylgruppen. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe.
  • Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere C1-6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
  • Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio enthalten neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppen. Bevorzugte Gruppen darunter sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
  • C3-8-Cycloalkyloxy und C3-8-Cycloalkylthio stellen bevorzugte Cyclopentyloxy- und Cyclopentylthio- und/oder Cyclohexyloxy- und Cyclohexylthioreste dar.
  • Alkanoyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
  • Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-7-Alkoxycarbonylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-6-Alkoxygruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Alkoxycarbonyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom in bevorzugter Weise einen der vorstehend erwähnten C2-7-Alkoxycarbonylreste. Darunter bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe.
  • Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-7-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugt C3-13-Dialkylaminocarbonylgruppen enthalten außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- und/oder -Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die C1-6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
  • Aminogruppe der Formel NR5R6 bedeutet außer der unsubstituierten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogruppen, insbesondere C1-6-Alkylaminogruppen und/oder Dialkylaminogruppen, insbesondere Di(C1-6-alkyl)aminogruppen.
  • Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylaminogruppe.
  • Der bevorzugte Di-(C1-6-alkyl)aminorest trägt am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butylethylaminogruppe.
  • Acyl, insbesondere C1-6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
  • Alkansulfonyl, insbesondere C1-6-Alkansulfonyl ist vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonylgruppe.
  • Gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise vier- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Tetrahydroazepin, Hexahydroazepin, Octahydroazozin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
  • Bevorzugte monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
  • Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodibenzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons.
  • Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl.
  • Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate und/oder gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die Reste aus der Reihe Indolinon, Isatins Benzooxazolon bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzooxazol, Benzoisoxazolon, Benzothiazolon, Benzoisothiazolon und Benzoimidazolon bzw. ihre entsprechenden Tautomeren Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzooimidazol, sowie Indazolinon, Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopyridinone bzw. ihre entsprechenden Tautomere Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridin, Hydroxypyrazolopyridin und Hydroxyimidazopyridin, die Reste aus der Reihe Chromanon, Chromon, Chinolinon, Dihydrochinolinon, Tetrahydrocarbazolon, Acridon, Phenanthridon, Benzoisochinolinon, Dihydrodibenzoxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoazepinone, Dihydropyridobenzodiazepinone, Dihydropyridobenzooxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepinone.
  • Gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis achtgliedrige Heterocyclen (als Gruppe -NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise das Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder das Thiomorpholin-1,1-dioxid.
  • Gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anellierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen (als Gruppe -NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, sind beispielsweise das 5-Azabicyclo[2.1.1]hexan, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Di-hydrodibenzo[b,f] thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on, (11H)-Di-hydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on.
  • Konkret betrifft die Erfindung ein Pyridylalkan-, Pyridylalken- oder Pyridylalkincarboxamid gemäss Formel (I):
    Figure 00110001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
    R2 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-7-Alkanoyloxy; oder
    R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl;
    R3 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl;
    R4 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k 0 oder 1 ist;
    A ausgewählt ist aus
    C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl,
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und
    Ethinylen;
    D ausgewählt ist aus
    C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy,
    C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy,
    C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, und
    der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin
    R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    E darstellt:
    Figure 00120001
    worin:
    q 1, 2 oder 3 ist;
    R11 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, und
    R12 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe,
    oder
    R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1, 2 oder 3 ist;
    s 0 oder 1 ist;
    R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl,
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    G2 ausgewählt ist aus
    Figure 00140001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten;
    G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    G4 darstellt:
    Figure 00150001
    worin
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    G5 darstellt: -COR16 (G5)worin
    R16 ausgewählt ist aus
    Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy,
    worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin
    Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino);
    ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere sowie ihre racemischen oder nicht racemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist;
    ihre Tautomere; sowie
    ihre Säureadditionssalze einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate,
    worin G nicht darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 für den Fall, dass gleichzeitig
    R13 Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt,
    R14 Wasserstoff oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist,
    R15 Wasserstoff darstellt,
    A Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Ethenylen oder Butadienylen darstellt,
    D Alkylen oder Alkenylen darstellt,
    E Piperazin oder Homopiperazin darstellt, und
    s 1 ist;
    und worin G nicht darstellt:
    ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus Phenyl, N-haltigem Heteroaryl und
    Figure 00160001
    worin: R10 Wasserstoff oder Phenyl ist, R11a Phenyl oder Pyridyl ist, und ma eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, vorausgestzt dass die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Alkoxy, substituiert ist;
    für den Fall, dass gleichzeitig
    R1 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 3-Pyridyloxy oder 3-Pyridylthio bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkanoyloxy oder C2-7-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, oder, wenn R1 und R2 zueinander benachbart sind, sie zur Bildung von Tetramethylen oder -CH2OCR8aR9aO- verknüpft sein können, worin R8a und R9a gleich oder unterschiedlich sind und jeweils C1-6-Alkyl bedeuten;
    R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet;
    A C1-6-Alkylen oder -(CR6a=CR7a)ra- bedeutet, worin R6a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Phenyl ist, R7a Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyano oder Phenyl ist, und ra 1 oder 2 ist;
    R4 Wasserstoff ist;
    D C2-10-Alkylen oder C4-10-Alkylen, unterbrochen durch eine Doppelbindung, ist; und
    E ausgewählt ist aus Piperazin, Piperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist, Homopiperazin und Homopiperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00170001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-8-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl;
    R2 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy;
    R3 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl;
    R4 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k 0 oder 1 ist;
    A ausgewählt ist aus
    C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl,
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und
    Ethinylen;
    D ausgewählt ist aus
    C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy,
    C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy,
    C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, und
    der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin
    R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    E darstellt:
    Figure 00180001
    worin:
    q 1, 2 oder 3 ist;
    R11 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl; und
    R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe,
    oder
    R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist;
    s 0 oder 1 ist;
    R13 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Bindung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht;
    G2 ausgewählt ist aus
    Figure 00200001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten;
    G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    G4 darstellt:
    Figure 00210001
    worin
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    G5 darstellt: -COR16 worin
    R16 ausgewählt ist aus
    Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy,
    worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid,
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino;
    worin G nicht darstellt:
    ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus Phenyl, N-haltiges Heteroaryl und
    Figure 00210002
    worin: R10 Wasserstoff oder Phenyl ist, R11a Phenyl oder Pyridyl ist, und ma eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, vorausgesetzt dass die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Alkoxy, substituiert ist;
    für den Fall, dass gleichzeitig
    R1 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 3-Pyridyloxy oder 3-Pyridylthio bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkanoyloxy oder C2-7-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, oder, wenn R1 und R2 zueinander benachbart sind, sie zur Bildung von Tetramethylen oder -CH2OCR8aR9aO- verknüpft sein können, worin R8a und R9a gleich oder unterschiedlich sind und jeweils C1-6-Alkyl bedeuten;
    R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet;
    A C1-6-Alkylen oder -(CR6a=CR7a)ra- bedeutet, worin R6a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Phenyl ist, R7a Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyano oder Phenyl ist, und ra 1 oder 2 ist;
    R4 Wasserstoff ist;
    D C2-10-Alkylen oder C4-10-Alkylen, unterbrochen durch eine Doppelbindung, ist; und
    E ausgewählt ist aus Piperazin, Piperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist, Homopiperazin und Homopiperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung insbesondere Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
    R2 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und Hydroxy;
    R3 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff und Halogen;
    R4 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy;
    k 0 oder 1 ist;
    A ausgewählt ist aus
    C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome substituiert, und
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls durch Fluor substituiert;
    D ausgewählt ist aus
    C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy,
    C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy,
    C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, und
    der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten jeweils isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2,
    E darstellt:
    Figure 00230001
    worin:
    q 1 oder 2 ist;
    R11 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy; und
    R12 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe;
    G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist;
    s 0 oder 1 ist;
    R13 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Qxotetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisooxazolyl, Oxobenzoisooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinoloyl, Isochinoloyl, Dihydrochinoloyl, Oxodihydrochinoloyl, Tetrahydrochinoloyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden;
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus
    Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden,
    G2 ausgewählt ist aus
    Figure 00250001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 darstellt: Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolidin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydro acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazoacin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
    G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen;
    G4 darstellt:
    Figure 00260001
    worin
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    G5 darstellt: -COR16 worin
    R16 ausgewählt ist aus
    Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy,
    worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  • Gemäß einer weiteren, sehr bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
    R3 Wasserstoff ist;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy;
    k 0 ist;
    A ausgewählt ist aus
    C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor, und
    C4-6-Alkadienylen;
    D ausgewählt ist aus
    C2-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy,
    C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
    C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, und
    der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH;
    E ausgewählt ist aus Piperazin und Hexahydro-1,4-diazepin, worin der Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylengruppen und/oder durch eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert ist;
    G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13
    Figure 00280001
    und -SO2-(CH2)r-R13 worin
    r 0 oder 1 ist;
    s 0 oder 1 ist;
    R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzo azepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden;
    R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl;
    R15 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; und
    der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden,
    worin die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus
    Pyrrolidin, Piperid, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-Oxodihydrobenzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin,
    worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)- amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino).
  • Weiterhin betrifft die Erfindung gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio;
    R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind;
    k 0 ist;
    A ausgewählt ist aus
    der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiert sind;
    OCH2, SCH2;
    Ethenylen und 1,3-Butadienylen;
    D ausgewählt ist aus
    C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy,
    C4-6-Alkenylen,
    C4-6-Alkinylen und
    der Gruppe, bestehend aus C2-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt ist durch O, NH, CO oder SO2;
    E Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin ist;
    G ausgewählt ist aus
    Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydrobenzopyridodiazepinyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxodihydroanthrylcarbonyl, Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl, Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl,
    worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin
    Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  • Die folgenden Verbindungen stellen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar:
    N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid,
    N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid,
    3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid,
    N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid,
    N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid,
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid,
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid,
    N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid,
    N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid,
    N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluor-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl)-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid,
    N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid,
    N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid und
    N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Ausserdem umfasst die Erfindung jede der oben genannten Verbindungen der Formel (I), die vorhanden ist
    als cis- und/oder trans-Isomer, E- und/oder Z-Isomer, reines Isomer und/oder Mischung von Isomeren, als Enantiomer und/oder Diastereomer, als racemische oder nicht-racemische Mischung, als endo/exo-Isomer im Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist,
    als Tautomer, wenn G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist, oder dieses in einem kondensierten Ringsystem enthält, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist,
    als pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloriden, Hydrobromiden, Hydroiodiden, Sulfaten, Phosphaten, Acetaten, Benzoaten, Citraten, Fumaraten, Malaten, Maleaten, Methansulfonaten, Lactaten, Oxalaten, Succinaten, Tartraten und/oder Tosylaten, und/oder
    als Hydrat oder anderes Solvat.
  • Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden ohne jegliche Beschränkung eine Reihe von Verbindungen mit den jeweiligen spezifischen Substituentenbedeutungen in der Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tabelle 1: Beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00350001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00360001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00370001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00380001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00390001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00400001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00410001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00420001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00430001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00440001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00480001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00500001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00530001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00540001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00550001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00560001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00570001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00580001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00590001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00600001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00610001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00620001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00630001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
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  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00650001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00660001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00670001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00680001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00690001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00700001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00710001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00720001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00730001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00740001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00750001
  • Weiterer Gegenstand der Ansprüche sind an sich bekannte Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).
  • Nach der Verfahrensvariante (A) werden Verbindungen der Formel (I)(a) in der Weise erhalten, daß man Carbonsäuren der Formel (II),
    Figure 00760001
    worin R1, R2 R3, A und k die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III) umsetzt,
    Figure 00760002
    worin D, E, G und R4 die oben und in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise sein: aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), einfache Niederalkylester. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. der p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, N-Hydroxyphthalimids, 1-Hydroxybenzotriazols, N-Hydroxypiperidins, 2-Hydroxypyridins, 2-Mercaptopyridins usw. Anhydride können symmetrische Anhydride oder gemischte sein, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), araliphatische (z. B. Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorformiate (z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid·Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteil haft Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren davon verwendet werden.
  • Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuß der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
  • Die Reaktionstemperaturen können – je nach Reaktivität der Ausgangsprodukte – in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen –40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen –10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels.
  • Die Ausgangsverbindungen bzw. Zwischenprodukte (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Darüber hinaus ist deren Herstellung nachfolgend anhand repräsentativer Beispiele beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (I) können nach der Variante gemäß Verfahren (B) auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin G Wasserstoff ist, wobei letztere selbst erfindungsgemäße, antiproliferative Wirkstoffe sind (wie aus den Definitionen für die allgemei ne Formel hervorgeht). Die Umsetzung der Verbindungen gemäß Formel (I) erfolgt dabei mit einer Verbindung der Formel (IV), L-G (IV)in der G die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe ist. Die Art der Abgangsgruppe oder der reaktiven Gruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von der Natur der Gruppe G ab. Nach einer weiteren Variante gemäß Verfahren (B1) lassen sich Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von G1 gemäß vorstehender Definition hat, auch in der Weise synthetisieren, daß man Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und/oder Arylierungsmittel der Formel (IV) umsetzt, worin G ein definitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise eine Methansulfonyloxygruppe, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe usw. Eine reaktive Gruppe L kann z. B. eine endständige Epoxidgruppe sein.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, und (IV) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B. sein aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril, Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), polare protische Lösungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei die gleichen Basen wie die oben im Verfahren (A) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung (IV) Chloride oder Bromide eingesetzt, so läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden, z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C. Nach der Variante ge mäß Verfahren (B2) schließlich lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G einen Acylrest, einen Carbamoylrest, einen Sulfonylrest oder einen Phosphinoylrest gemäß vorstehender Definition darstellt, auch in der Weise darstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der Formel (V), HO-G (V)worin G einen definitionsgemäßen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder Phosphinoylrest bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren und/oder Sulfonsäuren (V) sind symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren und/oder Phosphinsäuren sind die Carbamoylhalogenide und/oder Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- und/oder Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren (V) und/oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter den nämlichen Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit r = 0 darstellt, also eine Gruppe
    Figure 00790001
    bedeutet, können auch gemäß der Variante nach Verfahren (B3) dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umsetzt und nachfolgend, ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenprodukts mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI), H-NR13R15 (VI),worin R13 und R15 bzw. die Gruppe -NR13R15 die obenstehenden Bedeutungen haben, zur Reaktion bringt.
  • Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich der Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol erwiesen.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase in der Weise, daß man die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zur Lösung einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei ein Molverhältnis von 1:1 für die Reaktion von Verbindung (I) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Molverhältnis von 1:0,35 bei Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge, im Überschuß als Lösung oder in Substanz hinzugefügt, wobei die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur zu Ende geführt wird. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener Lösemittel verwendet werden. Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilreaktion bei niedriger Temperatur in einem niedrig-viskosen, leichtflüchtigen Lösemittel auszuführen und nach Bildung des Zwischenproduktes das Lösemittel zu entfernen und durch ein höhersiedendes Lösungsmittel zu ersetzen. Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin.
  • Werden die Verbindungen (I) oder (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge der Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen –40°C und 50°C, bevorzugt bei 0°C bis 30°C vorliegen, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt 20°C bis 120°C betragen. Nach der Variante gemäß Verfahren (B4) schließlich können Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit r = 0 und R15 = Wasserstoff, d.h. eine Gruppe
    Figure 00800001
    darstellt, auch in der Weise hergestellt werden, durch Umsetzen der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der Formel (VII), in der R13 die definitionsgemäßen Bedeutungen hat O=C=N-R13 (VII).
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, mit den Isocyanaten der Formel (VII) erfolgt dabei in einem absoluten, inerten Lösemittel, das ein Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Xylol sein kann, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, ein Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, oder ein polares aprotisches Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Bereich von –20°C bis 150°C variieren, liegen bevorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (I), in denen G Wasserstoff darstellt, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfindungsgemäße Wirkstoffe mit tumorwachstumshemmender Aktivität. Unabhängig von ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung einer Vielzahl anderer erfindungsgemäßer Verbindungen entsprechend der Verfahrensvarianten (B1) bis (B4) dar.
  • Prinzipiell können die Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff darstellt, nach Verfahren (A) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) hergestellt werden, worin G Wasserstoff ist, wie oben beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit Wasserstoff als G jedoch α,ω-Diamine darstellen, ist bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bildung von Produktgemischen zu erwarten, die eine nachfolgende Trennung erforderlich macht.
  • Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, wesentlich vorteilhafter aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, in denen G eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe ist, das heißt, einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit tumorwachstumshemmenden Eigenschaften sind hierzu besonders Verbindungen geeignet, worin G eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy- und/oder Ethoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I) mit Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- oder Benzyloxycarbonylgruppen als G bereits bei Raumtemperatur unter milden Bedingungen katalytisch mit elementarem Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen der Formel (I) mit Wasserstoff als G überführen. Verbindungen der Formel (I) mit einer 4-Methoxybenzylgruppe werden durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(IV)nitrat in Verbindungen der Formel (I) mit Wasserstoff als G umgewandelt. Die Abspaltung einfacher Alkoxycarbonylgruppen wie der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der Trifluoracetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten wird. Dies gilt sinngemäß für die Spaltung der Triphenylmethylgruppe und der tert-Butoxycarbonylgruppe in Form von G in Verbindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Bedingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit einer Allyloxycarbonylgruppe als Bedeutung für G schließlich lassen sich in neutralem Medium palladiumkatalysiert in solche mit Wasserstoff als Bedeutung für G überführen. Alle diese Verfahren sind der Fachwelt wohlbekannt und überdies auch in verschiedenen Monographien dokumentiert, vergleiche beispielsweise Greene, Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, New York, 1991.
  • Die nach den Verfahren (A) oder (B) hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand einem Verteilungs-, Extraktions-, Umfällungs- oder Umkristallisationsverfahren oder einer anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt hierfür sind die Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruckchromatographie (HPLC).
  • Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach Anzahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden werden.
  • Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Lösemitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.
  • Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurückgewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
  • Die folgenden Synthesebeispiele für Endprodukte sowie für Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte sind zur Erläuterung der vorstehend angegebenen Verfahrensvarianten und beanspruchten Verbindungen gedacht:
  • SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)
  • In den Herstellungsbeispielen für die Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
    • Schmp.
    = Schmelzpunkt,
    RT
    = Raumtemperatur,
    MPLC
    = Mitteldruckchromatographie,
    THF
    = Tetrahydrofuran,
    DMF
    = Dimethylformamid,
    abs.
    = absolut,
    CDI
    = Carbonyldiimidazol,
    EDC
    = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid·Hydrochlorid,
    H
    OBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
    TEA
    = Triethylamin.
    1H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz.
  • Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0,0) angegeben, wobei
    • s
    = Singulett,
    d
    = Dublett,
    t
    = Triplett,
    dt
    = Dublett-Triplett,
    m
    = Multiplett,
    Ar
    = Aromat,
    Py
    = Pyridin
    bedeuten.
  • Beispiel 1
  • N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 30)
  • 3,8 g (22,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 40 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 5 ml (58,5 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch 2 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 30 ml abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 7,45 g (22,9 mmol) 3-(4-Diphenylmethyl-piperazinyl)-propyl-hydroxylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschließend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 85/15) chromatographisch gereinigt und nach Verdampfen des Lösungsmittels zweimal aus Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 115–117°C; Ausbeute 3,66 g (35%).
    C28H32N4O2 (456,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3200 cm–1
    ν (C=O) 1660 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (DMSO-D6):
    1.50–1.90 (2H, m, C-CH2-C)
    2.05–2.65 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.86 (2H, t, OCH2, J = 6.1 Hz)
    4.24 (1H, s, Ar2CH)
    6.54 (1H, d, CH=CHCO, J = 16.0 Hz)
    7.05–7.70 (13H, m, Ar, Py, NH, CH=CHCO)
    7.90–8.15 (1H, m, Py)
    8.50–8.70 (1H, m, Py)
    8.70–8.90 (1H, m, Py)
  • Beispiel 2
  • N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 234)
  • 2,7 g (18 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 3,1 g (19 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluß in 100 ml abs. THF unter Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt und 7,0 g (19 mmol) 4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butylamin, gelöst in 30 ml abs. THF, werden zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch drei Stunden bei RT und läßt über Nacht stehen. Die Mischung wird in 150 ml Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (85/15) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der farblose ölige Rückstand durch eine präparative Mitteldruckchromatographie mit CH2Cl2/CH3OH (93/7) weiter gereinigt: Ausbeute 3,5 g (40%) als amorpher Feststoff.
    C28H33N4O2P (488,5)
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.40–1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2.20–2.60 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
    2.90–3.25 (4H, m, Piperazin)
    3.25–3.55 (2H, m, CONHCH 2)
    6.53 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.70–6.95 (1H, m, NH)
    7.00–8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
    8.54 (1H, dd, Py, J = 1.4 Hz, J = 4.8 Hz)
    8.70 (1H, d, Py, J = 1.8 Hz)
  • Beispiel 3
  • N-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 29)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgröße: 2,0 g (13,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,4 g (14,6 mmol) CDI und 4,5 g (13,3 mmol) 4-(4-Diphenyl-methyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin. Die Zugabe des Amins erfolgt bei –10°C. Anschließend wird noch eine Stunde bei 0°C gerührt.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschließend einmal aus 20 ml Ethanol und zweimal aus je 50 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 168–171°C; Ausbeute 0,4 g (6%).
    C29H34N4O2 (470,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH)3270 cm–1
    ν (C=O) 1660, 1565 cm–1
    ν (C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.25–2.00 (2H, m, C-CH2-C)
    2.05–2.85 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.00–3.60 (2H, m, CH-OH)
    3.60–4.00 (2H, m, CONHCH 2)
    4.22 (1H, s, Ar2CH)
    6.44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.60–8.85 (1H, m, NH)
    6.95–7.60 (11H, m, Ar, Py)
    7.58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.65–7.90 (1H, m, Py)
    8.45–8.65 (1H, m, Py)
    8.65–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 4
  • N-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 31)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 2,3 g (15,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4 ml (46,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,2 g (15,4 mmol) 4-(4-Diphenyl-methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographiert, anschließend zweimal aus 400 ml Essigsäureethylester und 300 ml Ethylmethylketon kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 179–180°C; Ausbeute 3,2 g (45%).
    C29H32N4O2 (468,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3240 cm–1
    ν (C=O) 1665, 1550 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.70–2.10 (2H, m, C-CH2-C)
    2.15–2.65 (6H, m, Piperazin, CO-CH2)
    3.20–3.80 (6H, m, CONHCH 2, Piperazin)
    4.20 (1H, s, Ar2CH)
    6.45 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.75–7.00 (1H, m, NH)
    7.05–7.55 (11H, m, Ar, Py)
    7.58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.70–7.90 (1H, m, Py)
    8.45–8.65 (1H, m, Py)
    8.65–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 5
  • N-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 32)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 0,5 g (3,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2 ml (23,4 mmol) Oxalylchlorid und 1,24 g (3,3 mmol) 3-(4-Diphenyl-methyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschließend aus 75 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 167–168°C; Ausbeute 0,7 g (84%).
    C28H32N4O3S (504,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3360 cm–1
    ν (C=O) 1660, 1540 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    2.00–2.35 (2H, m, C-CH2-C)
    2.35–2.65 (4H, m, Piperazin)
    3.00 (2H, t, SO2-CH2, J = 7.1 Hz)
    3.20–3.40 (4H, m, Piperazin)
    3.57 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6.4 Hz, J = 12.8 Hz)
    4.27 (1H, s, Ar2CH)
    6.10–6.35 (1H, m, NH)
    6.47 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.05–7.55 (11H, m, Ar, Py)
    7.63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.70–7.95 (1H, m, Py)
    8.50–8.65 (1H, m, Py)
    8.70–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 6
  • N-{2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid Trihydrochlorid (Substanz 35 als Trihydrochlorid)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 6,0 g (40 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 9,4 ml (110 mmol) Oxalylchlorid und 12,4 g (36,5 mmol) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin.
  • Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 95/5) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit isopropanolischer HCl-Lösung versetzt. Das Gemisch wird einrotiert und das HCl-Salz wird aus 50 ml Methanol/6 Tropfen Diisopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 157–159°C; Ausbeute 0,6 g (3%).
    C29H34N4O2·3HCl (580,0)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3240 cm–1
    ν (C=O) 1670, 1550 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CD3OD):
    3.40–4.00 (16H, m, Piperazin, CH2-CH2-O-CH2-CH2)
    5.58 (1H, s, Ar2CH)
    7.14 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.8 Hz)
    7.30–7.95 (10H, m, Ar)
    7.67 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.8 Hz)
    8.10–8.25 (1H, m, Py)
    8.80–9.00 (2H, m, Py)
    9.15–9.20 (1H, m, Py)
  • Beispiel 7
  • N-{4-[4-(Bis-(4-fluorphenyl)-methyl)-piperazin-1-yl]-but-2-in-yl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Trihydrochlorid (Substanz 47 als Trihydrochlorid)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 2,5 g (16,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2 ml (23 mmol) Oxalylchlorid und 6,0 g (16,9 mmol) 4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inylamin.
  • Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer HCl-Lösung versetzt. Das abgesaugte HCl-Salz wird zuerst aus Isopropanol und anschließend aus Ethanol/Diisopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 160–163°C; Ausbeute 3,5 g (35%).
    C29H28F2N4O·3HCl (595,9)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3240 cm–1
    ν (C=O) 1670, 1550 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (D2O):
    2.95–3.55 (8H, m, Piperazin)
    3.80–4.10 (4H, m, CH2-CC-CH2)
    5.04 (1H, s, Ar2CH)
    6.72 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.9 Hz)
    6.85–7.60 (9H, m, Ar, CH=CHCO)
    7.80–8.00 (1H, m, Py)
    8.50–8.70 (2H, m, Py)
    8.70–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 8
  • 3-Pyridin-3-yl-N-{4-(4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid (Substanz 87)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgröße: 2,7 g (18 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 3,15 g (19 mmol) CDI und 5,0 g (17,4 mmol) 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 90/10) chromatographiert, anschließend zweimal aus je 40 ml 1-Chlorbutan kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 110–114°C; Ausbeute 3,7 g (50%).
    C26H34N4O (418,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3300 cm–1
    ν (C=O) 1650, 1530 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.40–2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclohexyl)
    2.25–3.10 (12H, m, Piperazin, N-CH2, Cyclohexyl)
    3.30–3.60 (2H, m, CONHCH 2)
    3.70–4.00 (1H, m, Cyclohexyl)
    6.50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.90–7.45 (5H, m, Ar, Py, NH)
    7.62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.50–7.90 (2H, m, Py, Ar)
    8.50–8.65 (1H, m, Py)
    8.70–8.80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 9
  • 3-Pyridin-3-yl-N-[4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yl}-piperazin-1-yl)-butyl]-acrylamid (Substanz 94)
  • 1,6 g (11,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 6,2 ml (44,3 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 2,0 g (12,1 mmol) 81%iges HOBT und 2,3 g (12,1 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 4,0 g (10,1 mmol) 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin werden zugegeben und die Mischung wird ohne Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit 25 ml 2M Natronlauge und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt und zweimal aus Acetonitril (25 ml und 15 ml) kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp. 108–109°C; Ausbeute 2,7 g (64%).
    C26H34N4O (418,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3260 cm–1
    ν (C=O) 1650, 1555 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.40–2.10 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Cyclohexyl)
    2.25–3.30 (14H, m, Piperazin, N-CH2, Cyclohexyl)
    3.30–3.70 (2H, m, CONHCH 2)
    6.51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
    6.70–7.45 (5H, m, Ar, Py, NH)
    7.63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
    7.70–7.95 (1H, m, Py)
    8.45–8.65 (1H, m, Py)
    8.65–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 10
  • N-{4-[(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 97)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 3,38 g (22,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 7,85 g (61,8 mmol) Oxalylchlorid und 8,55 g (20,6 mmol) 4-[(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 40 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 96/4) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird dreimal mit je 40 ml Essigsäureethylester unter Zugabe von jeweils 5 Tropfen Diisopropylether kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 124–125°C; Ausbeute 1,5 g (18%).
    C26H30N4O (414,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3280 cm–1
    ν (C=O) 1650, 1545 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.45–1.95 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2.30–3.40 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.30–3.60 (2H, m, CONHCH 2)
    6.50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.55–6.85 (1H, m, NH)
    6.95–7.95 (8H, m, Ar, Py)
    7.63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    8.05–8.35 (1H, m, Py)
    8.50–8.70 (1H, m, Py)
    8.70–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 11
  • N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 138)
  • 5,0 g (14,1 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid) und 5,8 ml (42,3 mmol) TEA werden in 65 ml abs. Dichlormethan suspendiert. 4,7 g (15,5 mmol) 11-Methansulfonyloxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin gelöst in 60 ml abs. Dichlormethan werden unter Feuchtigkeitsausschluß zugetropft. Die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt. Anschließend erfolgt eine weitere Reinigung mittels MPLC mit CHCl3/CH3OH (95/5): Ausbeute 4,3 g (44%) als amorpher Feststoff.
    C28H30N4OS (470,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3270 cm–1
    ν (C=O) 1655, 1535 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    2.00–2.90 (10H, m, Piperazin, Piperazin-CH2)
    3.20–3.70 (3H, m, CONHCH 2, SCH2)
    4.10 (1H, s, Ar2CH)
    5.90–6.50 (2H, m, NH, SCH2)
    6.49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.90–7.50 (9H, m, Ar, Py)
    7.62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.75–7.95 (1H, m, Py)
    8.50–8.70 (1H, m, Py)
    8.70–8.90 (1H, m, Py)
  • Beispiel 12
  • N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 68)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 5,8 g (39,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 9,1 ml (106 mmol) Oxalylchlorid und 5,0 g (16,1 mmol) 4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butylamin.
  • Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 60 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (85/15/2) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird zweimal mit 1-Chlorbutan kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 115°C; Ausbeute 3,3 g (46%).
    C28H32N4O (440,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν (NH) 3280 cm–1
    ν (C=O) 1650, 1545 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.35–1.85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2.10–2.55 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
    2.75–3.00 (4H, m, Piperazin)
    3.20–3.50 (2H, m, CONHCH 2)
    6.44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
    6.45–6.70 (1H, m, NH)
    6.95–7.85 (12H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
    8.45–8.65 (1H, m, Py)
    8.65–8.80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 13
  • N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 101)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 19,2 g (129 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 15,1 ml (176 mmol) Oxalylchlorid und 37,6 g (117 mmol) 4-(9-Fluorenyl-piperazin-1-yl)-butylamin.
  • Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 150 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die organische Phase wird mit dreimal mit je 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird mit 1700 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Feststoff mit Schmp. 145–147°C; Ausbeute 39,0 g (73%).
    C28H32N4O (452,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3300 cm–1
    ν (C=O) 1655, 1530 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.35–1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2.10–2.80 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.20–3.50 (2H, m, CONHCH 2)
    4.81 (1H, s, Ar2CH)
    6.34 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.75–7.05 (1H, m, NH)
    7.00–7.80 (11H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
    8.40–8.60 (1H, m, Py)
    8.60–8.70 (1H, m, Py)
  • Beispiel 14
  • N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 119)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 4,16 g (27,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,5 ml (76,2 mmol) Oxalylchlorid und 12,2 g (25,4 mmol) 4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 50 ml 10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird viermal mit je 50 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farbloser Feststoff mit Schmp. 119–120°C; Ausbeute 4,9 g (40%).
    C31H36N4O (480,7)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3280 cm–1
    ν (C=O) 1670, 1540 cm–1
    ν (C=C) 1625 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.40–1.80 (4H, m, C-(CH2)2-C)
    2.10–2.55 (10H, m, Piperazin, N-CH2)
    2.55–3.00 (2H, m, Ar-CH2-CH2-Ar)
    3.20–3.50 (2H, m, CONHCH 2)
    4.75–4.20 (3H, m, Ar2CH, Ar-CH2-CH2-Ar)
    6.50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    6.90–7.40 (10H, m, Ar, Py, NH)
    7.61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.70–7.85 (1H, m, Py)
    8.50–8.65 (1H, m, Py)
    8.70–8.80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 15
  • N-[2-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 158)
  • 8,0 g (22,6 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid) und 13 ml (92,7 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 6,3 g (24,9 mmol) Diphenylessigsäurechlorid (90%ig) werden in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird 200 ml Dichlormethan zugegeben und der Ansatz dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal aus 40 ml und 30 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 174°C. Ausbeute 4,6 g (44%).
    C28H30N4O2 (454,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3320 cm–1
    ν (C=O) 1675, 1550 cm–1
    ν (C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    2.10–2.60 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.30–3.85 (6H, m, Piperazin, CONHCH 2)
    5.20 (1H, s, Ar2CH)
    6.20–6.40 (1H, m, NH)
    6.46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.10–7.40 (11H, m, Ar, Py)
    7.61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.70–7.90 (1H, m, Py)
    8.50–8.65 (1H, m, Py)
    8.70–8.80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 16
  • N-{2-[4-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 215)
  • Herstellung analog zu Beispiel 15.
  • Ansatzgröße: 8,0 g (21,5 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid·Trihydrochlorid, 12,3 ml (88,1 mmol) TEA und 6,1 g (23,6 mmol) 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-carbonylchlorid in 170 ml abs. Dichlormethan.
  • Bei der Reinigung wird zuerst über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 90/10) chromatographisch vorgereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 10 ml Acetonitril kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 146–147°C. Ausbeute 0,7 g (6%).
    C29H33N5O2 (483,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3330 cm–1
    ν (C=O) 1660, 1535 cm–1
    ν (C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    2.10–2.60 (8H, m, Piperazin, CO-CH2, N-CH2)
    2.96 (2H, t, Py-CH2, J = 7.4 Hz)
    3.10–3.45 (10H, m, CONHCH 2, Piperazin, Ar-CH2-CH2-Ar)
    5.80–6.00 (1H, m, NH)
    7.00–7.60 (10H, m, Ar, Py)
    8.35–8.55 (2H, m, Py)
  • Beispiel 17
  • N-{2-[4-(Naphthalin-2-yl-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 227)
  • Herstellung analog zu Beispiel 15.
  • Ansatzgröße: 8,0 g (22,6 mmol) N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid), 13 ml (92,7 mmol) TEA und 5,6 g (24,9 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid in 180 ml abs. Dichlormethan.
  • Zur Reinigung wird zweimal aus 150 ml und 100 ml Acetonitril kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 183–184°C. Ausbeute 4,0 g (39%).
    C24H26N4O3S (450,6)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3250 cm–1
    ν (C=O) 1665, 1555 cm–1
    ν (C=C) 1625 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    2.35–2.80 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.00–3.35 (4H, m, Piperazin)
    3.44 (2H, dd, CONHCH 2, J = 5.5 Hz, J = 11.2 Hz)
    5.90–6.15 (1H, m, NH)
    6.35 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.6 Hz)
    7.15–8.15 (9H, m, Ar, CH=CHCO, Py)
    8.35 (1H, bs, Ar)
    8.45–8.60 (1H, m, Py)
    8.60–8.75 (1H, m, Py)
  • Beispiel 18
  • N-{2-[4-(tert-Sutoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 374)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgröße: 36,1 g (242 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 23,1 ml (264 mmol) Oxalylchlorid, 50 g (15,4 mmol) 2-[4-(tert-But-oxycarbonyl)-piperazin-1-yl)-ethylamin und 30,4 ml (220 mmol) TEA in 400 ml abs. Dichlormethan.
  • Bei der Reinigung wird zweimal aus 100 ml Essigsäureethylester und 150 ml 1-Chlorbutan kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmp.
  • 92–93°C; Ausbeute 38,4 g (48%).
    C19H28N4O3 (360,5)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3320 cm–1
    ν (C=O) 1670, 1530 cm–1
    ν (C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3):
    1.47 (9H, s, tert. Butyl)
    2.30–2.80 (6H, m, Piperazin, N-CH2)
    3.30–3.70 (6H, m, Piperazin CONHCH 2)
    6.30–6.55 (1H, m, NH)
    6.52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.20–7.40 (1H, m, Py)
    7.63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.7 Hz)
    7.70–7.90 (1H, m, Py)
    8.45–8.65 (1H, m, Py)
    8.65–8.85 (1H, m, Py)
  • Beispiel 19
  • N-[2-(Piperazin-1-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid·Trihydrochlorid (Substanz 317 als Trihydrochlorid)
  • 38 g (105 mmol) N-(2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 374) werden in 380 ml Methanol gelöst und 42 ml konz. Salzsäure werden zugegeben. Die Mischung wird vier Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 185 ml Methanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 216–226°C (unter Zersetzung). Ausbeute 34,8 g (93%).
    C14H20N4O·3HCl (369,7)
    IR-Spektrum (KBr):
    ν (NH) 3150 cm–1
    ν (C=O) 1670, 1540 cm–1
    ν (C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (D2O):
    3.20–3.75 (12H, m, Piperazin, N-CH2-CH2)
    6.74 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.9 Hz)
    7.44 (1H, d, CH=CHCO, J = 15.9 Hz)
    7.80–8.00 (1H, m, Py)
    8.50–8.70 (2H, m, Py)
    8.80–8.90 (1H, m, Py)
  • In der folgenden Tabelle 2 sind noch weitere synthetisierte Endprodukte gemäß der Formel (I) aufgelistet: Tabelle 2: Hergestellte Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00990001
    Figure 01000001
    Figure 01010001
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    • 1 PE = Petrolether
    • EE = Ethylacetat
    • MEK = Methylethylketon
    • iPrOH = Isopropanol
    • iPr2O = Diisopropylether
    • MeOH = Methanol
    • EtOH = Ethanol
    • MeCN = Acetonitril
    • BuCl = 1-Chlorbutan
    • 2 säulenchromatographisch gereinigt
    • 3 als Trihydrochlorid
    • 4 als Tetrahydrochlorid
    • 5 als Trioxalat
    • 6 als Sulfat
  • HERSTELLUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN
  • Beispiel A)
  • 4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butylamin
  • a) N-Diphenylphosphinoyl-piperazin:
  • 20 g (84,5 mmol) Diphenylphosphinsäurechlorid gelöst in 30 ml DMF werden bei RT zu einer Lösung von 21,8 g (253 mmol) Piperazin in DMF zugetropft. Nach vier Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt, in Chloroform aufgenommen und mit 10%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/0 bis 90/10/6) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 12 g (49%).
  • b) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • 12 g (41,9 mmol) N-Diphenylphosphinoyl-piperazin, 11,8 g (42 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 5,8 g (42 mmol) Kaliumcarbonat und 1,4 g (8 mmol) Kaliumiodid werden in Ethylmethylketon 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt: Ausbeute 20 g (100%).
  • c) 4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butylamin:
  • 20 g (40 mmol) 2-(4-(4-Diphenylphosphinoyl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 4 ml (80 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 400 ml Ethanol drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand mit Toluol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit 10%iger Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,3 g (95%).
  • Beispiel B
  • 4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin
  • a) 2-(But-3-enyl)-isoindolin-1,3-dion:
  • 50 g (370 mmol) 4-Brom-1-buten und 68,5 g (370 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden in 800 ml Ethylmethylketon suspendiert und 14 Stunden rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Ausbeute 50 g (67%).
  • b) 2-(3,4-Epoxybutyl)-isoindolin-1,3-dion:
  • 70 g (350 mmol) 2-(But-3-enyl)-isoindolin-1,3-dion werden in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf ca. 0°C abgekühlt und eine Suspension von 120,8 g (350 mmol) 50%iger 3-Chlorperoxybenzoesäure in Dichlormethan wird unter Kühlung zugegeben. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT zwei Tage stehen gelassen. Nach Zugabe von 250 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wird die organische Phase abgetrennt und dreimal mit je 200 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt: Ausbeute 80 g.
  • c) 2-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • 5 g (~25 mmol) 2-(3,4-Epoxybutyl)-isoindolin-1,3-dion, 7,5 g (30 mmol) Benzhydrylpiperazin und 3,5 g (25 mmol) Kaliumcarbonat werden in DMF 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 5,3 g (95%).
  • d) 4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxy-butylamin:
  • 15 g (30 mmol) 2-[4-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-isoindolin-1,3-dion und 3,9 ml (60 mmol) Hydrazin·Hydrat (80%ig) werden in 100 ml Ethanol drei Stunden rückflußerhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Natronlauge verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 4,8 g (47%).
  • Beispiel C
  • 1-(4-Aminobutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin
  • a) 1-(4-Chlorbutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin:
  • 25 g (99 mmol) Benzhydrylpiperazin und 15,2 ml (109 mmol) TEA werden in 200 ml abs. THF vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 14 g (99 mmol) 4-Chlorbuttersäurechlorid werden in 40 ml abs. THF gelöst und zugetropft. Die Mischung wird noch drei Stunden bei RT gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 35,1 g (99%).
  • b) 1-(4-Aminobutyryl)-4-diphenylmethyl-piperazin:
  • 8,9 g (24,9 mmol) 1-(4-Chlorbutyryl)-4-diphenylmethylpiperazin, 4,8 g (73,8 mmol) Natriumazid, 1 g Kaliumiodid und 1 g Molekularsieb 4A werden in 70 ml DMF fünf Stunden bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wird in Methanol gelöst und mit einer Spatelspitze Palladium kohle (10%) versetzt. Die Mischung wird bei RT unter Wasserstoffatmosphäre zwei Tage lang gerührt. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (90/10/5) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 5,2 g (62%) als farbloser amorpher Feststoff.
  • Beispiel D
  • 3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin
  • a) 1-Diphenylmethyl-4-(3-chlorpropansulfonyl)-piperazin:
  • 39,2 g (155 mmol) Benzhydrylpiperazin und 19,7 ml (141 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 25 g (141 mmol) 3-Chlorpropansulfonylchlorid werden in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und zugetropft. Die Mischung wird zwei Stunden unter Kühlung gerührt und anschließend mit Chloroform versetzt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 59,2 g.
  • b) 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Halogenids zum Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel B)a).
  • Ansatzgröße: 15 g (38 mmol) 1-Diphenylmethyl-4-(3-chlorpropansulfonyl)-piperazin und 7,2 g (39 mmol) Phthalimid·Kaliumsalz in DMF bei 80°C.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester (4/1). Ausbeute 14 g (71%).
  • c) 3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 14 g (27,8 mmol) 2-[3-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl-sulfonyl)-propyl]-isoindolin-1,3-dion und 2,8 ml (55,6 mmol) Hydrazin·Hydrat.
  • Das entstandene Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 1,5 g (15%).
  • Beispiel E
  • 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin
  • a) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethanol:
  • 71,7 g (284 mmol) Benzhydrylpiperazin, 45 g (361 mmol) 2-(2-Chlorethoxy)-ethanol, 43,2 g (312 mmol) Kaliumcarbonat und 9,4 g (57 mmol) Kaliumiodid werden in 400 ml abs. DMF 8 Stunden bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 104 g.
  • b) 2-{2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • 40 g (118 mmol) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethanol, 31,1 g (119 mmol) Triphenylphosphin und 17,3 g (118 mmol) Phthalimid werden in 200 ml THF suspendiert und unter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (auf ca. 15°C) werden 24,2 ml (119 mmol) Azodicarbonsäurediethylester zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung drei Stunden gerührt und anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 1N-HCl Lösung aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit ca. 50 g Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und viermal mit je 125 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 11 g (19%).
  • c) 2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]-ethylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 27 g (55,6 mmol) 2-{2-[2-(4-Diphenylmethyl-piperazinyl)-ethoxy]-ethyl}-isoindol-1,3-dion und 5,4 ml (110 mmol) Hydrazin·Hydrat.
  • Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/TEA (9/1/0 bis 9/1/1): Ausbeute 12,4 g (66%).
  • Beispiel F
  • 4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-in-ylamin
  • a) 2-Propinyl-isoindolin-1,3-dion:
  • 32,3 g (271 mmol) 3-Brom-propin werden in 150 ml DMF gelöst und 50,3 g (271 mmol) Phthalimid Kaliumsalz werden unter Eiskühlung zugegeben. Die Suspension wird 8 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Essigsäureethylester kristallisiert: Ausbeute 36,4 g (72%) farblose Kristalle.
  • b) 2-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-isoindolin-1,3-dion:
  • 15 g (81 mmol) 2-Propinyl-isoindolin-1,3-dion, 15 g (52 mmol) [Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin, 2,5 g (81 mmol) Paraformaldehyd und 0,2 g Kupfersulfat werden in 200 ml Dioxan drei Stunden bei 100°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Essigsäureethylester und gesättigter NaCl-Lösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigsäureethylester/-Petrolether (1/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 23,4 g (93%) gelblicher amorpher Feststoff.
  • c) 4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-in-ylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel 21)d): 23,3 g (48 mmol) 2-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-isoindolin-1,3-dion und 4,7 ml (96 mmol) Hydrazin·Hydrat. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10 bis 85/15): Ausbeute 9,8 g (58%).
  • Beispiel G
  • 4-(4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion·Dihydrochlorid:
  • 30 g (138,6 mmol) 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl)-1-piperazin, 40,3 g (140 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 27,6 g (200 mmol) Kaliumcarbonat werden in 150 ml DMF drei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen 200 ml Essigsäureethylester und 150 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Methanol gelöst und mit 70 ml 6,6 M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet. Farblose Kristalle vom Schmp. 175–180°C: Ausbeute 53,2 g (78%).
  • b) 4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 52 g (106 mmol) 2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion·Dihydrochlorid und 14,6 ml (300 mmol) Hydrazin·Hydrat in 500 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 27,4 g (89%).
  • Beispiel H
  • 4-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin·Trihydrochlorid
  • a) 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel 26a.
  • Ansatzgröße: 24 g (110,9 mmol) 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin, 32,6 g (115,4 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 30,6 g (221,8 mmol) Kaliumcarbonat in 240 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 98/2): Ausbeute 41,6 g (89%).
  • b) 4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin·Trihydrochlorid:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel 21d.
  • Ansatzgröße: 41,5 g (99,4 mmol) 2-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindol-in-1,3-dion und 9,5 ml (198,8 mmol) Hydrazin·Hydrat in 400 ml Ethanol.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 90/9/1). Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 300 ml Isopropanol gelöst und mit 47 ml 6M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet: Ausbeute 23,5 g (59%).
  • Beispiel I
  • 4-(4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl)]-butylamin
  • a) 2-[4-(Naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
  • Ansatzgröße: 21 g (100 mmol) 1-(1-Naphthyl)-piperazin [Herstellung nach Glennon et al., J. Med. Chem. 29, 2375 (1986)], 28,3 g (100 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,8 g (150 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml DMF.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 30 g (68%).
  • b) 4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl)]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 30 g (68 mmol) 2-[4-(Naphthalin-1-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 6,9 g (137 mmol) Hydrazin·Hydrat in Ethanol. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 14,6 g (75%).
  • Beispiel J
  • 11-Methansulfonyloxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin
  • a) 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-ol:
  • 48 g (212 mmol) 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-on werden in 480 ml abs. Methanol gelöst und auf ca. –10°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird portionsweise 19,2 g (507 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung drei Stunden bei RT gerührt. Nach der vorsichtigen Zugabe von 30 ml Wasser wird die Suspension im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus 180 ml Toluol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 108°C: Ausbeute 41,2 g (85%).
  • b) 11-Methansulfonyloxy-6,11-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin:
  • 3,5 g (15,5 mmol) 6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-ol und 2,4 ml (17 mmol) TEA werden in 50 ml abs. Dichlormethan gelöst. Die Mischung wird auf ca. 5°C abgekühlt und eine Lösung von 1,3 ml (16,3 mmol) Methansulfonylchlorid in 10 ml abs. Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird noch zwei Stunden bei RT gerührt und direkt in Beispiel 11 eingesetzt.
  • Beispiel K
  • 2-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-ethylamin
  • a) 2-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • 44,7 g (240 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin, 60,9 g (240 mmol) N-(2-Bromethyl)-phthalimid, 49,8 g (360 mmol) Kaliumcarbonat und 49,5 g (330 mmol) Natriumiodid werden in 1000 ml Ethylmethylketon 5 Stunden rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Chloroform aufgenommen und zweimal mit je 50 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus 110 ml Methanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schm. 136–138°C: Ausbeute 47,6 g (55%).
  • b) 2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d). Ansatzgröße: 42,2 g (120 mmol) 2-{2-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-isoindolin-1,3-dion und 11,6 ml (240 mmol) Hydrazin·Hydrat in 450 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 24,8 g (90%).
  • Beispiel L
  • 4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
  • Ansatzgröße: 15,3 g (64,2 mmol) 1-(o-Biphenylyl)-piperazin, 18,5 g (64,2 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 13,3 g (96 mmol) Kaliumcarbonat in 270 ml Ethylmethylketon.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2). Ausbeute 29 g (99%).
  • b) 4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 20,8 g (47,3 mmol) 2-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 4,6 ml (94,6 mmol) Hydrazin·Hydrat in 185 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 11,6 g (79%).
  • Beispiel M
  • 4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-iso-indolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel 26a.
  • Ansatzgröße: 25 g (77,3 mmol) 1-(9-Fluorenyl)-piperazin·Dihydrochlorid, 22,9 g (81 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 34 g (246 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 90/10). Ausbeute 30 g (86%).
  • b) 4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel 21d.
  • Ansatzgröße: 33 g (76,4 mmol) 2-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 7,4 ml (153 mmol) Hydrazin·Hydrat in Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 11,5 g (46%).
  • Beispiel N
  • 4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-piperazin-1-yl]-butylamin
  • a) 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin:
  • 48 g (210 mmol) 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]dicyclo-hepten werden in 500 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 45 g (522 mmol) Piperazin wird die Mischung 7 Stunden unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in zwischen 500 ml Chloroform und 300 ml Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit je 200 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum enfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 34,5 g (58%).
  • b) 2-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperazins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel G)a).
  • Ansatzgröße: 34,5 g (124 mmol) 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin, 35 g (124 mmol) N-(4-Brom-butyl)-phthalimid und 3,7 g (24,8 mmol) Natriumiodid in 80 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2): Ausbeute 55,3 g (93%).
  • c) 4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-1-piperazin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel B)d).
  • Ansatzgröße: 30 g (62,5 mmol) 2-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-di-benzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 6,2 ml (125 mmol) Hydrazin·Hydrat in 250 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 12,8 g (58%).
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben Ampullen.
  • Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls zusammen mit (einem) pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), (einem) toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoff(en), und/oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Bevorzugte Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzung sind in Ansprüchen 10 bis 14 beschrieben.
  • Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung oder eine Mischung von Verbindungen gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Pharmazeutika, vorgenommen wird.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung gemäß Anspruch 15 einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs und/oder abnormem Zellwachstum, und/oder die Prävention der Proliferation und/oder der Bildung von Metastasen, im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cystotikum oder Immunsuppressivum. Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Verwendung gemäß Anspruch 21 einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Suppression der Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum und/oder weiteren pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für diese Indikationen geeignet sind. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Verwendungen sind in den Ansprüchen 16 bis 20 und Ansprüchen 22 bis 26 beschrieben.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung gemäß Anspruch 27 einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Immunsuppression im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppressivum und/oder weiteren pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für diese Indikation geeignet sind.
  • Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Diskussion der pharmakologischen Testergebnisse erläutert.
  • Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen beschrieben.
  • Therapeutische Darreichungsformen
  • Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
  • Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
  • Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
  • Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z.B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
  • Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verringern.
  • Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z.B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arzneiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
  • Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parenteralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z.B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
  • Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
  • Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Parenteralia einsetzen.
  • Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- und/oder Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eudragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösungen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten erreicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
  • Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z. B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
  • Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardiermittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
  • Antioxidantien, Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. können ebenfalls eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zucker oder künstliche Süßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
  • Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
  • Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
  • Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Betracht.
  • Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Polymere formuliert sind.
  • Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs und/oder des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspromotoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z.B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
  • Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
  • In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entsprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerverbindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
  • Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z. B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
  • Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
  • Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, z. B. als Mono-, Di- oder Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z.B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® eingesetzt.
  • Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
  • Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
  • Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
  • Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
  • Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
  • Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
  • Diese Druck- und/oder Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert und/oder insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
  • Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
  • Für die regionale Applikation in situ sind z.B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
  • Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinbick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
    • Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
    • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
    • P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
    • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New York, (1991), 2. Auflage;
    • A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
    • L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
    • Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Decker Inc., New York – Basel, (1987);
    • K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Band 2, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1986);
    • B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
    • H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
    • H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
    • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam – London – New York – Tokyo, (1994);
    • J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster – Basel, (1993).
  • HERSTELLUNGSBEISPIELE
  • 1. Injektionstherapeutika
    • a) Pareaterale Lösung
      erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 5,000 g
      Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
      Natriumtartrat 12,000 g
      Benzylalkohol 7,500 g
      Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. b) Pareaterale Lösung
    erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 1,000 g
    Salzsäure verdünnt 5,000 g
    Natriumchlorid 6,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. c) Pareaterale Dispersion
    erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Sojalecithin 20,000 g
    gesättigte Triglyceride 100,000 g
    Natriumhydroxid 7,650 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Der/Die erfindungsgemäß verwendete(n) Wirkstoff(e) wird (werden) in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homogensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung. d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschließend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, daß diese 200 mg des Wirkstoffs enthält. e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
    Erfindungsgemäße verwendeter Wirkstoff 25.000 g
    Sojalecithin 25.000 g
    Oleum Arachidis 400.000 g
    Benzylalkohol 50.000 g
    Miglyole® ad 1000.000 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird sterilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • f) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes und/oder der Isotonie und/oder eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstof fen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
  • 2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel
    • a) Tabletten
      Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10.000 g
      Lactose 5.200 g
      Stärke, löslich 1.800 g
      Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
      Magnesiumstearat 100 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen und/oder enterisch beschichtet. b) Drageekerne
    Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
    Maisstärke 2.250 g
    Stearinsäure 350 g
    Ethanol 3,0 1
    Gelatine 900 g
    gereinigtes Wasser 10,0 1
    Talkum 300 g
    Magnesiumstearat 180 g
  • Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. c) Trinksuspension in Ampullen
    Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    steriles Wasser q.s. ad 5 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. d) Schwerlösliche Sublingualtablette
    Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,030 g
    Milchzucker 0,100 g
    Stearinsäure 0,004 g
    Talkum purum 0,015 g
    Süßungsmittel q.s.
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Reisstärke q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert. e) Weichgelatinekapsel
    Erfindungsgemäße verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden. f) Hartgelatinekapsel
    Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,150 g
    mikrokristalline Cellulose 0,100 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
    Ehtylcellulose 0,050 g
    Triethylcitrat 0,010 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Diese werden anschließend in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
  • 3. Topisch verabreichbare Arzneiformen
    • a) Hydrophile Salbe
      Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 0,500 g
      Eucerinum® anhydricum 60,000 g
      mikrokristallines Wachs 15,000 g
      Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet. b) Lipophile Salbe
    Erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Propylenglykol 50,000 g
    Paraffin flüssig 100,000 g
    Paraffinwachs 100,000 g
    Vaseline ad 1000,000 ml
  • Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60–70°C aufgeschmolzen und anschließend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60–70°C emulgiert, anschließend auf 35–40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
  • 4. Iahalationstherapeutika
  • Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie (einen) erfindungsgemäß verwendete(n) Wirkstoff(e) als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
  • In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
  • Die Verabreichung des/der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs(e) mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
  • Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
  • Zur Verabreichung mittels Inhalation und/oder Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
  • Als Applikatoren zur Inhalation des/der einen oder mehrere der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole und/oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
  • Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung des/der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs(e), die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.
  • Dosieraerosol a)
    Figure 01290001
  • Dosieraerosol b)
    Figure 01290002
  • In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrichtung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
  • c) Dosier-Trockenpulverformulierung
    Figure 01290003
  • d) Trockenpulver-Dosierformulierung
    Figure 01290004
  • e) Trockenpulver-Dosierformulierung
    Figure 01300001
  • Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
  • In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
  • In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Säureadditionssalze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
  • PHARMAZEUTISCH-EXPEROMENTELLER TEIL
  • 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
  • Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von 0,1 nM bis 10 μM.
  • Beispiel 1:
  • Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in „12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht.
  • Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (defi niert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
    Figure 01310001
  • Beispiel 2:
  • A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in „12-Well"- Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert.
  • Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 01320001
  • Beispiel 3:
  • HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in „12-Well"- Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen „Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 01320002
  • Beispiel 4:
  • THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200000 Zellen/ml in „96-Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne „Well" jeweils 20 μl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtextinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Meßwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
    Figure 01330001
  • 2. Indikationen
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden für die Verbindung Nr. 119 folgende IC50-Werte erhalten:
    Figure 01340001
  • Die Neuartigkeit der Verbindungen lassen bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil erwarten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbindungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Camustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z. B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindelgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zytostatika (z.B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
  • 3. Immunsupprimierende Wirkung
  • Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z.B. die Abstoßungsreaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Autoimmunerkrankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
    Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 μl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 μg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Substanzen herangezogen werden:
    Figure 01350001
  • Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen läßt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (27)

  1. Pyridylalkan-, Pyridylalken- oder Pyridylalkincarboxamid gemäss Formel (I):
    Figure 01360001
    worin: R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-7-Alkanoyloxy; oder R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylent; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01370001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1, 2 oder 3 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01390001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01400001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 (G5)worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino; ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere sowie ihre racemischen oder nicht-racemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist; ihre Tautomere; sowie ihre Säureadditionssalze einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate, worin G nicht darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 für den Fall, dass gleichzeitig R13 Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, darstellt, R14 Wasserstoff oder Phenyl darstellt, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, R15 Wasserstoff darstellt, A Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Ethenylen oder Butadienylen darstellt, D Alkylen oder Alkenylen darstellt, E Piperazin oder Homopiperazin darstellt, und s 1 ist; und worin G nicht darstellt: ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus Phenyl, N-haltigem Heteroaryl und
    Figure 01410001
    worin: R10 Wasserstoff oder Phenyl ist, R11a Phenyl oder Pyridyl ist, und ma eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, vorausgestzt dass die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Alkoxy, substituiert ist; für den Fall, dass gleichzeitig R1 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 3-Pyridyloxy oder 3-Pyridylthio bedeutet; R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkanoyloxy oder C2-7-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, oder, wenn R1 und R2 zueinander benachbart sind, sie zur Bildung von Tetramethylen oder -CH2OCR8aR9aO- verknüpft sein können, worin R8a und R9a gleich oder unterschiedlich sind und jeweils C1-6-Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet; A C1-6-Alkylen oder -(CR6a=CR7a)ra- bedeutet, worin R6a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Phenyl ist, R7a Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyano oder Phenyl ist, und ra 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff ist; D C2-10-Alkylen oder C4-10-Alkylen, unterbrochen durch eine Doppelbindung, ist; und E ausgewählt ist aus Piperazin, Piperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist, Homopiperazin und Homopiperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist.
  2. Verbindung gemäss Formel (I)
    Figure 01420001
    worin: R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-8-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und Ethinylen; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01430001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Bindung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01450001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01460001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino; worin G nicht darstellt: ein Mitglied der Gruppe, bestehend aus Phenyl, N-haltiges Heteroaryl und
    Figure 01470001
    worin: R10 Wasserstoff oder Phenyl ist, R11a Phenyl oder Pyridyl ist, und ma eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, vorausgesetzt dass die Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein oder zwei Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Alkoxy, substituiert ist; für den Fall, dass gleichzeitig R1 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, 3-Pyridyloxy oder 3-Pyridylthio bedeutet; R2 Wasserstoff, Hydroxy, C1-7-Alkanoyloxy oder C2-7-Alkoxycarbonyloxy bedeutet, oder, wenn R1 und R2 zueinander benachbart sind, sie zur Bildung von Tetramethylen oder -CH2OCR8aR9aO- verknüpft sein können, worin R8a und R9a gleich oder unterschiedlich sind und jeweils C1-6-Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet; A C1-6-Alkylen oder -(CR6a=CR7a)ra- bedeutet, worin R6a Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Phenyl ist, R7a Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Cyano oder Phenyl ist, und ra 1 oder 2 ist; R4 Wasserstoff ist; D C2-10-Alkylen oder C4-10-Alkylen, unterbrochen durch eine Doppelbindung, ist; und E ausgewählt ist aus Piperazin, Piperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist, Homopiperazin und Homopiperazin, das durch C1-6-Alkyl substituiert ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und Hydroxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome substituiert, und 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls durch Fluor substituiert; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten jeweils isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2, E darstellt:
    Figure 01480001
    worin: q 1 oder 2 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe; G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisooxazolyl, Oxobenzoisooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinoloyl, Isochinoloyl, Dihydrochinoloyl, Oxodihydrochinoloyl, Tetrahydrochinoloyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo benzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01500001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 darstellt: Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolidin, (1H)-Tetra hydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazoacin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01510001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 2 oder 3, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl; R3 Wasserstoff ist; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k 0 ist; A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor, und C4-6-Alkadienylen; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH; E ausgewählt ist aus Piperazin und Hexahydro-1,4-diazepin, worin der Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylengruppen und/oder durch eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert ist; G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13
    Figure 01530001
    und -SO2-(CH2)r-R13 worin r 0 oder 1 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dihydrodibenzoisochino linyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; und der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, worin die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperid, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-Oxodihydrobenzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino).
  5. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; k 0 ist; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiert sind; OCH2, SCH2; Ethenylen und 1,3-Butadienylen; D ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-6-Alkenylen, C4-6-Alkinylen und der Gruppe, bestehend aus C2-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt ist durch O, NH, CO oder SO2; E Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin ist; G ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydrobenzopyridodiazepinyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxodihydroanthrylcarbonyl, Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl, Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  6. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 5, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluor-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{-4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  7. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, die vorhanden ist. als cis- und/oder trans-Isomer, E- und/oder Z-Isomer, reines Isomer und/oder Mischung von Isomeren, als Enantiomer und/oder Diastereomer, als racemische oder nicht-racemische Mischung, als endo/exo-Isomer im Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist, als Tautomer, wenn G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist, oder dieses in einem kondensierten Ringsystem enthält, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist, als pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Hydrochloriden, Hydrobromiden, Hydroiodiden, Sulfaten, Phosphaten, Acetaten, Benzoaten, Citraten, Fumaraten, Malaten, Maleaten, Methansulfonaten, Lactaten, Oxalaten, Succinaten, Tartraten und/oder Tosylaten, und/oder als Hydrat oder anderes Solvat.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Verfahren ausgewählt ist aus den folgenden (A), (B), (B1), (B2), (B3) und (B4): (A) Carbonsäuren der Formel (II):
    Figure 01590001
    worin R1, R2, R3, A und k die Bedeutungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 aufweisen, oder ihre reaktiven Derivate, insbesondere ihre Säurechloride oder aktivierten Ester, werden gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln mit Verbindungen der Formel (III) umgesetzt:
    Figure 01590002
    worin D, E, G und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, in Form der entsprechenden freien Base oder des entsprechenden Säureadditionssalzes, vorzugsweise in einem oder mehreren inerten Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen –40 und 180°C, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase; (B) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, werden mit einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt: L-G (IV)worin G die Bedeutung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, mit der Ausnahme von Wasserstoff, aufweist und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe ist; (B1) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, werden mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und/oder Arylierungsmittel der Formel (IV) umgesetzt: L-G (IV)worin G ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist und die Abgangsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols darstellt, ausgewählt aus einem Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, einem Sulfonsäureester, einer Methansulfonyloxygruppe, einer Trifluormethansulfonyloxygruppe, einer Ethansulfonyloxygruppe, einer Benzolsulfonyloxygruppe, einer p-Toluolsulfonyloxygruppe, einer p-Brombenzolsulfonyloxygruppe, einer m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe und einer terminalen Epoxidgruppe, worin diese Reaktion abhängig von der Reaktion des Edukts in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 180°C durchgeführt wird; (B2) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff darstellt, werden mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der Formel (V) umgesetzt: HO-G (V)worin G ein Acylrest, Carbamoylrest, Sulfonylrest oder Phosphinoylrest ist, oder ihren zur Reaktion geeigneten Derivaten, wobei die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösungsmitteln und unter den in Verfahren (A) beschriebenen Bedingungen durchgeführt wird; (B3) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff ist, werden mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt und anschliessend mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI) umgesetzt N-NR13R15 (VI)worin R13 und R15 und/oder die Gruppe -NR13R15 die Bedeutungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 besitzen, ohne Reinigung oder Isolierung des Zwischenprodukts, vorzugsweise wird die Verbindung (VI) in einer stöchiometrischen Menge oder in einem Überschuss als Lösung oder Feststoff zugegeben, und die Reaktion ist abgeschlossen, worin die Reaktionstemperaturen für die erste Teilreaktion zwischen –40 und 50°C und für die zweite Teilreaktion zwischen 0 und 150°C liegen; (B4) eine Verbindung der Formel (I) gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin G Wasserstoff ist, wird mit einem Isocyanat der Formel (VII) umgesetzt: O=C=N-R13 (VII)worin R13 die Bedeutung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 aufweist, in einem absoluten, inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von –20 bis 150°C.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, gegebenenfalls zusammen mit (einem) pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), (einem) toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoff(en) und/oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, die vorliegt in einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, beschichtete Tablette oder als Flüssigkeit, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter Form und/oder in magensaftresistenter Form, in Form einer geeigneten Injektions- oder Infusionszubereitung, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form und/oder als parenterale Depotarzneiform oder Implantat oder in Form eines Konzentrats, Pulvers oder Lyophilisats, in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung, in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung, in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams oder Pflasters oder in Form einer äusserlich applizierbaren Lösung, in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsion, Lösung, liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel, in Form einer Zusammensetzung, die nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbar ist oder in bukkal applizierbarer Form.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, die in Form eines Inhalationstherapeutikums, gegebenenfalls in Form eines Sprays, zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Trägern und Hilfsstoffen vorliegt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulverdosierformulierung.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 9 bis 12, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,001 bis 2,0 mg einer oder mehrerer der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 9 bis 12, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 500, 600, 800, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000 oder 5.000 mg einer oder mehrerer der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  15. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I)
    Figure 01620001
    zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebs und/oder abnormem Zellwachstum und/oder zur Prävention der Proliferation und/oder der Bildung von Metastasen im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-7-Alkanoyloxy; oder R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01640001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1, 2 oder 3 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01650001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01660001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 (G5)worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino; ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere sowie ihre racemischen oder nicht-racemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist; ihre Tautomere; sowie ihre Säureadditionssalze einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  16. Verwendung gemäss Anspruch 15, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-8-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und Ethinylen; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01680001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Bindung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01700001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- der tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01710001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  17. Verwendung gemäss Anspruch 15 oder 16, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und Hydroxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome substituiert, und 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls durch Fluor substituiert; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten jeweils isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2, E darstellt:
    Figure 01720001
    worin: q 1 oder 2 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe; G ausgewählt ist aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazoyll Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisooxazolyl, Oxobenzoisooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinoloyl, Isochinoloyl, Dihydrochinoloyl, Oxodihydrochinoloyl, Tetrahydrochinoloyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo benzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01740001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 darstellt: Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolidin, (1H)-Tetra hydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazoacin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01750001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino).
  18. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 15 bis 17, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl; R3 Wasserstoff ist; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k 0 ist; A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor, und C4-6-Alkadienylen; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH; E ausgewählt ist aus Piperazin und Hexahydro-1,4-diazepin, worin der Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylengruppen und/oder durch eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert ist; G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13
    Figure 01770001
    und -SO2-(CH2)r-R13 worin r 0 oder 1 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dihydrodibenzoiso chinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; und der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, worin die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperid, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-Oxodihydrobenzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino).
  19. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 15 bis 18, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; k 0 ist; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiert sind; OCH2, SCH2; Ethenylen und 1,3-Butadienylen; D ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-6-Alkenylen, C4-6-Alkinylen und der Gruppe, bestehend aus C2-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt ist durch O, NH, CO oder SO2; E Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin ist; G ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydrobenzopyridodiazepinyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxodihydroanthrylcarbonyl, Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl, Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  20. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 15 bis 19, worin die Verbindung(en) der Formel (I) ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus: N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluor-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  21. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I)
    Figure 01820001
    zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Unterdrückung einer Abstossungsreaktion nach einer Organtransplantation im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum und/oder weiteren, für diese Indikationen geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-7-Alkanoyloxy; oder R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2O-CR7R8-O-, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01840001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1, 2 oder 3 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus der Gruppe N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01860001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01860002
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 (G5)worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino; ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere sowie ihre racemischen oder nicht-racemischen Mischungen und die entsprechenden endo- und exo-Isomere für den Fall, dass das Ringsystem E bicyclisch ist; ihre Tautomere; sowie ihre Säureadditionssalze einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  22. Verwendung gemäss Anspruch 21, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und der Rest R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und Ethinylen; D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E darstellt:
    Figure 01890001
    worin: q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Bindung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin ein bis drei Ringatome gegebenenfalls ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe geschieht; G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01900001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein über das Stickstoffatom gebundener stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, monocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten, bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01910001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14 R15, R16, Ar1 und Ar2 und/oder in dem Ringsystem -NR13R15 unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  23. Verwendung gemäss Anspruch 21 oder 22, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl und Hydroxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy; k 0 oder 1 ist; A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome substituiert, und 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls durch Fluor substituiert; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten jeweils isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2, E darstellt:
    Figure 01930001
    worin: q 1 oder 2 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy; und R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxogruppe; G ausgewählt ist aus G1, G1, G3, G4 und G5, worin G1 darstellt: -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 r 0, 1 oder 2 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisooxazolyl, Oxobenzoisooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxo benzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinoloyl, Isochinoloyl, Dihydrochinoloyl, Oxodihydrochinoloyl, Tetrahydrochinoloyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Oxodihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Oxodihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, G2 ausgewählt ist aus
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    worin r, s und die Substituenten R13 bis R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 darstellt: Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolidin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazoacin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on oder (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G3 darstellt: -SO2-(CH2)r-R13 worin r und R13 die obigen Bedeutungen aufweisen; G4 darstellt:
    Figure 01960001
    worin Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt: -COR16 worin R16 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in den Gruppen G1, G2 und G3 gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  24. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 23, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor und Methyl; R3 Wasserstoff ist; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k 0 ist; A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Hydroxy oder Fluor, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S oder CO, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor, und C4-6-Alkadienylen; D ausgewählt ist aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy, C4-8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, und der Gruppe, bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen und C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, oder eine Ethylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH; E ausgewählt ist aus Piperazin und Hexahydro-1,4-diazepin, worin der Ring gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylengruppen und/oder durch eine zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe substituiert ist; G ausgewählt ist aus Wasserstoff, C3-8-Cycloalkyl, Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Diphenylphosphinoyl, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13
    Figure 01970001
    und -SO2-(CH2)r-R13 worin r 0 oder 1 ist; s 0 oder 1 ist; R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl und Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Benzofurazanyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Dihydroacridinyl, Oxodihydroacridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl und Dihydrodibenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; und der Gruppe bestehend aus Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl und Tetrahydrochinolyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebunden, worin die Gruppe -NR13R15 einen über das Stickstoffatom gebundenen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei der stickstoffhaltige Heterocyclus ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperid, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Dihydrophenanthridin, (1H)-Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[b,f]azepin, (5H)-Dihydrodibenzo[c,e]azepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]azepin und (11H)-6-Oxodihydrobenzo[e]pyrido[3,2-b][1,4]diazepin, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkylamino).
  25. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 24, worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2, R3 und R4 jeweils Wasserstoff sind; k 0 ist; A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiert sind; OCH2, SCH2; Ethenylen und 1,3-Butadienylen; D ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, C4-6-Alkenylen, C4-6-Alkinylen und der Gruppe, bestehend aus C2-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt ist durch O, NH, CO oder SO2; E Piperazin oder Hexahydro-1,4-diazepin ist; G ausgewählt ist aus Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Naphthylmethyl, Fluorenyl, Fluorenylmethyl, Anthrylmethyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridylmethyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenylthienylmethyl, Phenylpyridylmethyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Dihydrobenzopyridodiazepinyl, Formyl, Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Diphenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydroanthrylcarbonyl, Dioxodihydroanthrylcarbonyl, Furoyl, Pyridylacetyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chinolylcarbonyl, Phenylylaminocarbonyl, Naphthylaminocarbonyl, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzylphenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonyl, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl, worin aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander gegebenenfalls durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di-(C1-6-alkyl)-amino und, für zwei benachbarte Reste des aromatischen Rings, Methylendioxid, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste in der Gruppe G gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di-(C1-6-alkyl)-amino.
  26. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 21 bis 25, worin die Verbindung(en) der Formel (I) ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-3-hydroxybutyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-propoxy]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-4-oxo-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-sulfonyl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{2-[2-(4-Diphenylmethylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperazin-1-yl}-but-2-inyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxyphenyl-phenylmethyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-{4-[(4-Aminophenyl)-phenylmethyl]-piperazin-1-yl}-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-{5-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-phenyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, 3-Pyridin-3-yl-N-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-[5-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-pentyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[6-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{5-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-pentyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{6-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-hexyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-5-(pyridin-3-yl)-penta-2,4-diensäureamid, N-{4-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-butyl-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{2-[4-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylacetyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(2-Aminobenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(4-Carboxybenzoyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Biphenyl-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9-Oxo-9H-fluor-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Furan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-1-yl-aminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-{4-[4-(Diphenylaminocarbonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Diphenylphosphinoyl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Biphenyl-2-yl-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-{4-[4-(9H-Fluoren-9-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-{4-[4-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  27. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Immunsuppression im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum und/oder weiteren für diese Indikation geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen.
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