DE19624704A1 - Neue Pyridylalkansäureamide - Google Patents

Neue Pyridylalkansäureamide

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DE19624704A1
DE19624704A1 DE19624704A DE19624704A DE19624704A1 DE 19624704 A1 DE19624704 A1 DE 19624704A1 DE 19624704 A DE19624704 A DE 19624704A DE 19624704 A DE19624704 A DE 19624704A DE 19624704 A1 DE19624704 A1 DE 19624704A1
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Roland Dr Loeser
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Barbara Schein
Klaus Prof Dr Seibel
Klaus Dr Vogt
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Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arz­ neimittel, sowie deren Verwendung, insbesondere bei der Be­ handlung von Tumorerkrankungen bzw. als Zytostatika oder als Immunsuppressiva.
Es besteht starker Bedarf, für die zytostatische Therapie neue Arzneistoffe bzw. Arzneimittel bereitzustellen, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Ge­ gensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein möglichst breites Spek­ trum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B. Röntgen, radioakti­ ven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleuniger etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
In diesem Zusammenhang besteht auch ein starker Bedarf, die Tumortherapie mit neuen Stoffen, beispielsweise zur Über­ windung oder Vermeidung von Resistenzen, zu bereichern.
Diese Aufgabe wurde in völlig überraschender Weise durch die Bereitstellung der untenstehend definierten Pyridyl­ alkansäureamidderivate erfolgreich gelöst.
Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, auf spezifische Wei­ se substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nütz­ liche Eigenschaften aufweisen, die jedoch auf völlig ver­ schiedenen Indikationsgebieten liegen.
So werden in EP 0210782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Py­ ridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. JP 63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Ebensolche Stoffe sind in Chem. Pharm. Bull 37, 100-105 (1989), und in J. Med. Chem. 1989, 583-593, mit gleichen Eigenschaften genannt.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbon­ amide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Al­ kylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring ver­ knüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokinin­ rezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Py­ ridyl(alkyl)sulfonamide, und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring ver­ bunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigen­ schaften offenbart.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5- dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend definierten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielsweise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridin­ ring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offen­ barten Verbindungen in Form von optisch reinem R(-)-Ni­ guldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zyto­ toxischer Wirksamkeit auf. Die erfindungsgemäßen Stoffe verfügen jedoch unerwarteterweise trotz der starken struk­ turellen Unterschiede über eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum.
Die strukturell nächststehenden Stoffe stellen die in der EP-A-0 343 307 generisch beschriebenen Antagonisten des Hi­ stamin-H₁-Rezeptors dar, welche substituierte Piperidinde­ rivate darstellen. Konkret sind in dieser Publikation je­ doch keine speziellen 3-Pyridylabkömmlinge bezeichnet.
Im Lichte dieses Standes der Technik ist der Befund, wonach die Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen in her­ vorragender Weise geeignet machen, völlig unerwartet. Ge­ nauso unerwartet ist der pharmakologische Befund, wonach die erfindungsgemäßen Stoffe neben der zytostatischen Wirk­ samkeit auch immunsuppressive Eigenschaften aufweisen.
Die pharmakologischen Testergebnisse sowie die konkreten Tumorindikationen und Kombinationsmöglichkeiten werden im letzten Teil der Beschreibung im einzelnen dargelegt und erläutert.
Der Gegenstand der Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy, Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy­ carbonyloxy, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio, Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio, Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl­ aminocarbonyl, oder
NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge­ gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson­ dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atome, insbesondere C₂- C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al­ kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson­ dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny­ len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins­ besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde­ stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo­ bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky­ lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring­ systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl, monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹³ (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁶ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019624704 00004 99880insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben­ zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi­ tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson­ dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl­ amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar­ te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy­ lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny­ len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino­ carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft Verbindungen der Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke­ nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke­ nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl­ oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, - C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthid, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar­ bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino­ carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri­ dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al­ kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki­ nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben­ zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny­ len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe
bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car­ boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff,
G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder Q enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppe
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹³ (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁶ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo­ alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe­ nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert ist,
Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono- C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo­ gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung stellen Verbindungen dar, die sich dadurch auszeichnen, daß die darin bezeichneten Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ sowie A und D in Zusammen­ hang mit den in den vorstehenden Ansprüchen gegebenen Sub­ stitutionen gemäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu­ tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme­ thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy­ clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra­ methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa­ methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2, 2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen­ tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cy­ clopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu­ tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal­ ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je­ weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen­ tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo­ hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent­ halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva­ loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei­ nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl­ gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami­ nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami­ nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver­ stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl­ gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami­ no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl­ amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl­ gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Et­ hansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul­ fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterooyclen mit ein oder zwei Heteroatomen, insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperi­ dinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He­ terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen insbesondere Fu­ ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato­ men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph­ thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo­ cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo­ cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste­ men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi­ benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato­ men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo­ thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi­ dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo­ thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thi­ enopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodi­ oxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carba­ zolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phe­ nothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa­ hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi­ benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxe­ pinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze­ pinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl zu verstehen sind, wobei unter die partiell hydrierten heterocyclischen Ring­ systeme auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebe­ nenfalls deren mögliche Tautomere fallen, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. sei­ nes Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben­ zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo­ linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo­ lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy­ razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino­ ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino­ ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben­ zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihy­ drodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepi­ none,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne­ ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Te­ trahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomor­ pholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid bedeuten,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel­ lierte oder überbrückte Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essenti­ ellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2- Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5- Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8- Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9- Aza-bicyclo(3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro­ chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochino­ lin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]aze­ pin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, (5H)-Di­ hydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodiben­ zo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin zu verstehen sind, sowie gege­ benenfalls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution eines Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen, und die
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en­ do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste­ reomere als reine Isomere oder in Form von Mischungen bzw. racemischer Gemische sowie die pharmakologisch verträgli­ chen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu­ ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa­ te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxy­ benzoat, 4-Chlorbenzoat, Ascorbat, Salicylat, Formiat, Glutarat, Tricarballylat, Citrate, Fumarate, Gluconate, Ma­ late, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succina­ te, Tartrate und Toluolsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonat, bevorzugt sind.
Insbesondere sind erfindungsgemäß Verbindungen bevorzugt, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor­ methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder - (CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be­ deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₁-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist,
1,2-Cyclopropylen oder
C₂-C₆-Alkylen ausgewählt, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann, und wobei
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methansul­ fonyl bedeutet,
D ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu­ iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹³ (G3)
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁶ (G5)
wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring­ system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi­ tuiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkyl­ thio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbo­ nyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆- alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu­ ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi­ tuiert ist, sowie
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO oder SO₂ isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe be­ nachbart sein kann,
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben­ zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro­ naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy­ droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy­ drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra­ hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc­ looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro­ benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo­ indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa­ zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz­ thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo­ linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri­ dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso­ thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy­ ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy­ ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro­ carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzocy­ cloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothie­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothie­ pinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzaze­ pinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzaze­ pinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyri­ dyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxaze­ pinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzox­ azepinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodi­ benzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihy­ dropyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothia­ zepinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy­ dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso­ xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo­ lyl, Qxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze­ tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te­ trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro­ azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexyhydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza­ bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7- Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]- heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc­ lo[3.2.1]octans, 2, 5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza­ bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben­ zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]thiazepins, 1,2,3, 4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3, 4-Tetrahydro­ acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- Octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa­ zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)rR¹³ (G3),
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁶ (G5)
wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän­ gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk­ oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben­ zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be­ nachbarte Gruppen mit einer Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung besteht in Verbindungen, die sich dadurch auszeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu­ ormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge­ wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, und C₂-C₆-Alkylen ausgewählt, worin eine Methylenein­ heit durch O, S oder CO isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amid­ gruppe benachbart sein kann,
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me­ thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me­ thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten
oder
ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen­ falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß­ gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo­ nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu­ oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
und
und
und
SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
ausgewählt, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth­ ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo­ dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di­ hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben­ zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz­ isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben­ zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol­ yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa­ zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri­ dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro­ imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi­ nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino­ linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy­ drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro­ acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben­ zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo­ benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di­ hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes, Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, lmidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For­ mel
die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahy­ droazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodi­ azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyc­ lo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Di­ azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydroben­ zo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3, 4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e] oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)- Dihydrodibenzo[b,f]oxaze-pin oder (5H)-Tetrahydro­ dibenzazocin.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, ausgewählt,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop­ pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er­ setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri­ din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo­ gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl­ phosphinoyl, oder einem der Reste
-(CH₂)r-(CH 14R¹⁵)s-R¹³ (G1)
und
und
und
-SO₂-(CH₂)rR¹³ (G3)
ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo­ renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy­ droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida­ zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli­ nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo­ lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo­ lyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo­ lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo­ dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie­ nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida­ zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl, wobei in der Formel
die Gruppierung NR¹³R¹⁵ ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydro­ dibenzo[b,e]thiazepin und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän­ gig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cya­ no, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni­ tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al­ kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy­ lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, die sich dadurch auszeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A ist aus gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiertem Ethylen, Propylen oder Butylen ausgewählt,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme­ thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo­ cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl­ methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl­ thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di­ phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro­ anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino­ lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy­ drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub­ stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo­ bei zwei benachbarte Gruppen über eine Methylendioxy­ brücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
In der folgenden Tabelle 1 sind zur Erläuterung der Erfin­ dung eine Reihe von beispielhaften Verbindungen mit den je­ weiligen Substituentenbedeutungen aufgelistet, ohne den Um­ fang der erfindungsgemäßen Stoffe zu beschränken.
Tabelle 1
SYNTHESEVERFAHREN
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der For­ mel (I).
Verbindungen der Formel (I) werden
  • (a) dadurch erhalten, daß Carbonsäuren der Formel (II), in denen R¹, R², R³, A und k die vorstehend bezeichne­ ten Bedeutungen aufweisen, oder ihre reaktiven Deriva­ te mit Verbindungen der Formel (III) umgesetzt werden, worin D, E, G und R⁴ ebenfalls die oben bezeichneten Substituentenbedeutungen besitzen.
    Reaktive Derivate der Verbindung (II) können bei­ spielsweise aktivierte Ester, Anhydride, Säurehaloge­ nide (insbesondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester sein. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pen­ tachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N- Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1- Hydroxybenzotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2- Hydroxypyridins oder des 2-Mercaptopyridins usw. Anhy­ dride können sowohl symmetrische Anhydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise mit Piva­ loylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenyle­ ster), araliphatische (z. B. Chlorameisensäurebenzyle­ ster) oder aliphatische Chlorformiate (z. B. Chloramei­ sensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
    Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindun­ gen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmit­ teln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-di­ methylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid, N,N′- Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2- dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteil­ hafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N- Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxy­ piperidin usw. zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umset­ zung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausge­ führt. Als Beispiele seien aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tri­ chlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon genannt. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausge­ führt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbo­ nate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydro­ gencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbo­ nat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethyl­ amin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Über­ schuß der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze einge­ setzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Löse­ mittels.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise herge­ stellt werden. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nachfolgend beschrieben.
Verbindungen der Formel (I) können auch
  • (b) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I) herge­ stellt werden, worin G Wasserstoff bedeutet, und denen selbst ebenfalls die erfindungsgemäß aufgefundenen Wirksamkeiten zukommen, mit einer Verbindung der For­ mel (IV), L-G (IV)worin G die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff aufweist und L eine geeignete Abgangs­ gruppe oder reaktive Gruppe darstellt. Die Art der Ab­ gangsgruppe oder der reaktiven Gruppe L und die Bedin­ gungen der Umsetzung sind von der Natur der Gruppe G abhängig.
    Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die obenstehend angegebene Bedeutung für (G1) aufweist, lassen sich außer nach dem Verfah­ ren (a) auch
  • (c) dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (IV) umgesetzt werden, worin G, wie obenstehend defi­ niert, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest bedeutet und die Austrittsgruppe L ein reaktives Deri­ vat eines Alkohols darstellen kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder einen Sul­ fonsäureester, das heißt beispielsweise einen Methan­ sulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansul­ fonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyl­ oxyrest usw. oder eine reaktive Gruppe L beispielswei­ se auch eine Epoxidgruppe sein kann, wobei die Umset­ zung unter Addition erfolgt.
Die Umsetzung der Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, und (IV) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Als derartige Lösungsmittel können z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xy­ lol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethy­ lether), Ethylacetat, Acetonitril, Ketone (Aceton, Ethylme­ thylketon), polare protische Lösungsmittel wie Alkohole (Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon in Betracht kom­ men. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden. Vorzugsweise wer­ den die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei die gleichen basischen Verbindungen, wie die obenste­ hend unter Verfahren (a) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung (IV) Chloride oder Bromide eingesetzt, so läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Al­ kalimetalliodiden (Natriumiodid, Kaliumiodid) beschleuni­ gen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevor­ zugt jedoch zwischen 20°C und 130°C.
Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Acylrest, ei­ nen Carbamoylrest, einen Sulfonylrest oder einen Phos­ phinoylrest gemäß den obenstehenden Bedeutungen darstellt, lassen sich außer nach dem Verfahren (a) auch dadurch her­ stellen, daß
  • (d) Verbindungen der Formel (1), worin G Wasserstoff be­ deutet, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfon­ säure bzw. Phosphinsäure der Formel (V) HO-G (V)worin G einen definitionsgemäßen Acylrest, Carbamoyl­ rest, Sulfonylrest oder Phosphinoylrest bedeutet, oder ihre reaktionsfähige Derivate umgesetzt werden.
Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren bzw. Sulfonsäuren (V) sind symmetrische oder unsymmetrische Car­ bonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäu­ re- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure­ bzw. Sulfonsäurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige Deri­ vate der Carbaminsäuren bzw. Phosphinsäuren sind die Carba­ moylhalogenide bzw. Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- bzw. Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren (V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Ver­ bindungen (I),in denen G Wasserstoff ist, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (I), worin G als Carbamoylrest ge­ mäß der Definition (G2b) mit der Maßgabe, daß r = 0 dar­ stellt, die Gruppierung
bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (d) auch
  • (e) dadurch herstellen, daß Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonylgrup­ penüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt wer­ den, das nachfolgend direkt ohne Reinigung oder vorhe­ rige Isolierung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI) H-NR¹³R¹⁵ (VI)worin R¹³ und R¹⁵ bzw. die Gruppierung -NR¹³R¹⁵ die obenstehenden Bedeutungen aufweisen, zur Reaktion ge­ bracht wird.
Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldi­ imidazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der For­ mel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit Triphosgen bzw. Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in einem absolu­ ten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären orga­ nischen Amins als Hilfsbase dergestalt, daß man die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zur Lösung einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei Molverhält­ nisse von 1 : 1 für die Reaktion von Verbindung (I) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Verhältnis von 1 : 0,35 für die Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß als Lö­ sung oder direkt als Substanz hinzugefügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur vollendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Koh­ lenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2- Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylace­ tat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie For­ mamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Löse­ mittel als auch Gemische verschiedener verwendet werden. Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilreaktion bei niedriger Temperatur in einem niedrigviskosen, leichtflüch­ tigen Lösemittel auszuführen und nach Bildung des Zwischen­ produktes das Lösungsmittel zu entfernen und durch ein hö­ hersiedendes Lösungsmittel zu ersetzen.
Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie beispielsweise Trie­ thylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methyl­ morpholin oder Pyridin. Werden die Verbindungen (I) oder (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge der Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C liegen, bevor­ zugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei bei 20°C bis 120°C.
Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäß der Definition (G2b) mit der Maßgabe, daß r = 0 und R¹⁵ = Wasserstoff darstellen, die Gruppierung
bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a), (d) und (e) auch dadurch herstellen, daß
  • (f) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff be­ deutet, mit einem Isocyanat der Formel (VII), in der R¹³ die obenstehenden Bedeutungen aufweist, O=C=N-R¹³ (VII)zur Reaktion gebracht werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G Was­ serstoff bedeutet, mit den Isocyanaten der Formel (VII) er­ folgt dabei in einem absoluten, inerten Lösemittel, das ein Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, To­ luol, oder Xylol, ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethy­ len), ein Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Diox­ an), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, oder ein polares aprotisches Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid sein kann. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Löse­ mittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Bereich von -20°C bis 150°C variieren, liegen bevorzugt je­ doch bei 20°C bis 100°C.
Die Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeu­ tet, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfindungsgemäße Verbindungen mit tumorwachstumshemmender Aktivität bzw. zytostatischer und immunomodulatorischer Wirksamkeit. Unab­ hängig von ihrer therapeutschen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung einer Vielzahl anderer erfindungsgemäßer Verbindungen ent­ sprechend der Verfahren (c) bis (f) dar.
Sie selbst können prinzipiell nach dem Verfahren (a) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) synthetisiert werden, worin G Wasserstoff be­ deutet, wie vorstehend beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit Wasserstoff als G jedoch α,ω-Diamine dar­ stellen, ist bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren der Formel (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bil­ dung von Stoffgemischen zu erwarten, die eine nachfolgende Trennung erforderlich macht.
Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, wesentlich vorteilhafter aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin G eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe darstellt, das heißt einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) mit tumorwachstumshemmenden bzw. zytostatischen oder immunomo­ dulatorischen bzw. immunsupprimierenden Eigenschaften sind Verbindungen, in denen G eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxy­ benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylme­ thylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy­ bzw. Ethoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe darstellt, besonders geeignet.
So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I) mit Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- oder Benzy­ loxycarbonylgruppen als G bereits bei Raumtemperatur unter milden Bedingungen katalytisch mit elementarem Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, überführen.
Verbindungen der Formel (I) mit einer 4-Methoxybenzylgruppe werden durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(TV)-nitrat in Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeu­ tet, umgewandelt.
Die Abspaltung einfacher Alkoxycarbonylgruppen wie der Me­ thoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der Trifluor­ acetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten wird. Dies gilt sinngemäß für die Spaltung der Triphenylmethyl­ gruppe und der tert-Butoxycarbonylgruppe als G in Verbin­ dungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Bedingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit einer Allyloxycarbonylgruppe als G schließlich lassen sich in neutralem Medium palladiumkatalysiert in solche Stoffe, worin G Wasserstoff bedeutet, überführen.
Die beschriebenen Verfahrensweisen sind dem Fachmann durch­ aus vertraut und überdies auch in Monographien dokumentiert (siehe z. B. Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Syn­ thesis, New York, 1991).
Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ einen Alkyl-, Alke­ nyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß den vorstehenden Definitionen bedeutet, lassen sich außer nach den Verfahren (a) und (b) auch dadurch herstellen, daß
  • (g) Verbindungen der Formel (I), worin R⁴ Wasserstoff be­ deutet, mit einem geeignetem Alkylierungsmittel der Formel (VIII) L-R⁴ (VIII)umgesetzt werden, worin R⁴ einen Alkyl-, Alkenyl-, Al­ kinyl- oder Cycloalkylrest gemäß den obenstehenden Be­ deutungen darstellt und L eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, das heißt beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod oder einen Sulfonsäureester eines Alkohols. Bevorzugte Sulfonsäureester (VIII) enthal­ ten als L einen Methansulfonyloxyrest, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfo­ nyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest.
Als Amid-Alkylierung in Gegenwart tertiärer Aminogruppen erfordert diese Reaktion die Anwendung starker Hilfsbasen wie etwa Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Butyllithium in aprotischen, inerten Lösemitteln. Als derartige Lösemittel können z. B. aliphatische oder aroma­ tische Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan) oder polare Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatu­ ren können je nach Reaktivität der Edukte zwischen -40°C und 140°C liegen, bevorzugt zwischen -20°C und 80°C.
Die nach den Verfahren (a) bis (g) hergestellten Verbin­ dungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Rückstand der Vertei­ lung, Extraktion, Umfällung oder Umkristallisation oder ei­ ner anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt sind hierfür die Säulenchromatographie an geeignetem Trä­ germaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruck­ flüssigkeitschromatographie.
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhal­ ten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additi­ onssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der ge­ wünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden wer­ den.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasser­ stoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethy­ lether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol oder Isopropanol; und Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Löse­ mitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskri­ stallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels ge­ wonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zu­ rückgewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Die im folgenden genannten Verbindungen bzw. deren pharma­ kologisch annehmbaren Salze sind besonders bevorzugt:
N-[4-(1-Acetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-[4-(1-Benzoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-[4-(1-Diphenylacetyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-{4-[1-(9 -Oxo-9H-fluoren-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]- butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Methylsulfonyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-{4-[1-(2-Naphthyl-sulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-pro­ pionamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(Phenyl-pyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]- butyl}-3(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(6, 11-Dihydro-dibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin- 4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylamino-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylamino-carbonyl-piperidin-4-yl)-butyl]3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylphosphinoyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor­ pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(5-fluor­ pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-2-fluor-3- (pyridin-3-yl)-propionami d,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-2,2-difluor- 3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-[6-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl)-5-(pyridin-3- yl)-pentansäureamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-pentansäureamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-N-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-pro pionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-2-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-propionamid und
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid.
SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemäße Endprodukte gemäß der Formel (I)
In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF - Dimethylformamid,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
¹H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei:
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin.
Beispiel 1 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-2-(pyridin-3- yloxy)-acetamid (Substanz 84)
5,0 g (32,6 mmol) 3-Pyridyloxyessigsäure und 3,95 g (39,1 mmol) TEA werden in 200 ml absolutem Dichlormethan suspen­ diert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge­ kühlt. 6,34 g (41,3 mmol) 88%iges HOBT und 7,49 g (39,1 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 11,56 g (35,9 mmol) N-4-(1-Diphenyl­ methyl-piperidin-4-yl)-butylamin werden in 50 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT ge­ rührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 50 ml 1M NaOH und zweimal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die organi­ sche Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10) chromatogra­ phisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 103-105°C; Ausbeute 3,45 g (23%).
C₂₉H₃₅N₃O₂ (457, 6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3360 cm-1
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.95-2.05 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin)
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz,
J=12.9 Hz)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
4.51 (2H, s, COCH₂O)
6.40-6.70 (1H, m, NH)
7.00-7.60 (12H, m, Ar, Py)
8.20-8.45 (2H, m, Py).
Beispiel 2 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-3-yl-carbonylamino)- butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 106)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 2,06 g (13,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 4,40 g (43,5 mmol) TEA, 2,40 g (14,1 mmol) 88%iges HOBT, 3,12 g (16,3 mmol) EDC und 5,48 g (15,0 mmol) 1- Diphenylmethyl-piperidin-3-yl-carbonsäure-(4-amino-butyl)- amid.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) chro­ matographiert und anschließend aus 60 ml Acetonitril kri­ stallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 159-161°C; Aus­ beute 3,2 g (47%).
C₃₁H₃₈N₄O₂ (498,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3310 cm-1
ν(C=O) 1640, 1560 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.20-2.30 (11H, m, Piperidin, C-(CH₂)₂-C)
2.48 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz)
2.60-2.90 (2H, m, Piperidin)
2.98 (2H, t, Py-CH₂, J=7.5 Hz)
3.10-3.50 (4H, m, CONHCH₂)
4.25 (1H, s, Ar₂CH)
6.15-6.40 (1H, m, NH)
7.10-7.65 (12H, m, Ar, Py)
7.75-8.10 (1H, m, NH)
8.35-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 3 N-[5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid (Substanz 101)
2,47 g (16,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure werden in 40 ml absolutem Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von drei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 1,90 ml (22,3 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. An­ schließend destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlo­ rid vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhalte­ ne Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 50 ml abso­ lutem Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuch­ tigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 5,0 g (14,8 mmol) 5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentylamin werden in 40 ml absolutem Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspen­ sion zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschließend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäu­ reethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent­ fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus 40 ml Acetonitril kristallisiert. Farb­ lose Kristalle vom Schmp. 112-114°C; Ausbeute 3,5 g (50%).
C₃₁H₃₉N₃O (469,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1
ν(C=O) 1635, 1550 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-2.00 (15H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₄)
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz)
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂)
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.6 Hz)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
5.30-5.60 (1H, m, NH)
7.00-7.75 (12H, m, Ar, Py)
8.35-8.65 (2H, m, Py).
Beispiel 4 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid (Substanz 54)
21,6 g (131 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäuremethylester, 35, 1 g (109 mmol) 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)- butylamin und 9,8 g (54,5 mmol) 30%ige Natriummethylatlö­ sung in Methanol werden in 480 ml Toluol fünf Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird 30 ml Lösungsmittel abde­ stilliert, dabei fällt Natriummethylat aus und die Tempera­ tur der Suspension steigt unter starkem Schäumen bis auf 102°C an. Die Mischung wird auf 70-80°C abgekühlt und zwei­ mal mit 45 ml und 30 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird am Wasserabscheider azeotrop getrocknet und auf ca. 0°C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfil­ triert und aus 190 ml Toluol kristallisiert. Farblose Kri­ stalle vom Schmp. 139°C; Ausbeute 46,3 g (93%).
C₃₀H₃₇N₃O (455,6)
¹R-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂)
3.12 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
5.45-5.75 (1H, m, NH)
7.05-7.60 (12H, m, Ar, Py)
8.30-8.60 (2H, m, Py).
Beispiel 5 N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4- yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 142)
Es werden 3,46 g (15 mmol) 11-Chloro-6,11-dihydrodiben­ zo[b,e]oxepin in 90 ml absolutem Dichlormethan gelöst und 5,43 g (15 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-pyridin-3-yl- propionamid Dihydrochlorid zugegeben. Es werden 5,0 g (49,5 mmol) TEA in 20 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Küh­ lung zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungs­ mittel im Vakuum. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels zuerst zweimal aus je 10 ml 1-Chlorbutan kristallisiert und anschließend noch einmal aus 10 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Es werden farblose Kristalle mit einem Schmp. von 110-112°C in einer Ausbeute von 0.2 g (3%) gewonnen.
C₃₁H₃₇N₃O₂ (483, 6)
R-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm¹
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.80-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz)
2.55-3.30 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
3.83 (1H, s, Ar₂CH)
4.68 (1H, d, O-CH, J=11.3 Hz)
5.25-5.55 (1H, m, NH)
6.65-7.65 (11H, m, Ar, Py, O-CH)
8.35-8.60 (2H, m, Py).
Beispiel 6 N-[4-(1-Diphenylphosphinyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 223)
3,4 ml (17,3 mmol) Diphenylphosphinsäurechlorid werden in 100 ml absolutem THF gelöst und unter Feuchtigkeitsaus­ schluß auf ca. 0°C abgekühlt. 5,0 g (17,3 mmol) N-(4- Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid und 4, 8 ml (34,6 mmol) TEA werden in 50 ml absolutem THF gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung drei Tage bei RT gerührt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und nimmt den Rückstand in 100 ml 10%iger Natronlauge auf und extrahiert zweimal mit je 150 ml CHCl₃. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va­ kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus Diisopropylether kri­ stallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 134-135°C; Aus­ beute 5,3 g (62%).
C₂₉H₃₆N₃O₂P (489,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-1.90 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.30-3.60 (10H, m, Piperidin, Py-CH₂-CH₂, CONHCH₂)
6.35-6.70 (1H, m, NH)
7.00-8.15 (12H, m, Ar, Py)
8.25-8.70 (2H, m, Py).
Beispiel 7 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-pentansäureamid (Substanz 90)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 5,0 g (27,9 mmol) 5-(Pyridin-3-yl)-pentan­ säure, 6,7 ml (76,1 mmol) Oxalylchlorid und 8,2 g (25,3 mmol) 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butylamin.
Bei der Reinigung wird anstelle von Essigsäureethylester dreimal mit je 100 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen werden zweimal mit je 50 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Nach der chromatographischen Reini­ gung mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) wird aus 70 ml Essigsäureethyl­ ester kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 109°C; Ausbeute 4,0 g (29%).
C₃₂H₄₁N₃O (483,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1630, 1545 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.00-2.00 (17H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂) 3, C-CH₂-CH₂-C)
2.00-2.35 (2H, m, CO-CH₂)
2.50-2.75 (2H, m, Py-CH₂)
2.75-3.00 (2H, m, Piperidin)
3.21 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.3 Hz, J=12.2 Hz)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
5.35-5.70 (1H, m, NH)
7.00-7.60 (12H, m, Ar, Py)
8.30-8.50 (2H, m, Py).
Beispiel 8 N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 133)
8,0 g (27,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3- yl)-propionamid und 5,6 g (55,3 mmol) TEA werden in 100 ml Acetonitril vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 6,8 g (27,7 mmol) 9-Bromfluoren werden in fester Form zugegeben und die Mischung wird zwei Tage bei ca. 65°C und zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und verteilt den Rückstand zwischen CHCl₃ und 10%iger NaOH. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungs­ mittels wird der Rückstand über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 94/6) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Acetonitril kristal­ lisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 131-132°C; Ausbeute 2,5 g (20%).
C₃₀H₃₅N₃O (453,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1630, 1530 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.95-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.25-2.80 (6H, m, Piperidin, CO-CH₂)
2.97 (2H, t, Py-CH2, J=7.5 Hz)
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz)
4.82 (1H, s, ArCH)
5.25-5.55 (1H, m, NH)
7.10-7.80 (10H, m, Ar, Py)
8.35-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 9 N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 212)
3,5 g (12 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3- yl)-propionamid und 6,7 ml (48,1 mmol) TEA werden in 100 ml absolutem Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeits­ ausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 3,0 g (13,2 mmol) Naphtha­ lin-2-sulfonsäurechlorid werden in 40 ml absolutem Dichlor­ methan gelöst und zugetropft. Die Mischung wird ohne weite­ re Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz zweimal mit je 80 ml Wasser gewaschen. Die organi­ sche Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus Essigsäureethylester kri­ stallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 103-105°C; Aus­ beute 2,87 g (50%).
C₂₇H₃₃N₃O₃S (479,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1
ν(C=O) 1645, 1530 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-1.90 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.05-2.40 (2H, m, Piperidin)
2.42 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.80-3.30 (4H, t, dt, Py-CH₂, J=7.4 Hz, CONHCH₂)
3.70-4.00 (2H, m, Piperidin)
5.40-5.70 (1H, m, NH)
7.10-8.15 (8H, m, Ar, Py)
8.25-8.55 (3H, m, Ar, Py).
Beispiel 10 N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid (Substanz 162)
3,48 ml (30 mmol) Benzoylchlorid, 8,7 g (30 mmol) N-(4- Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid und 16, 6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat werden in 160 ml DMF über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml CHCl₃ aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Wasser gewa­ schen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) chromatogra­ phisch gereinigt und fällt nach Abziehen des Lösungsmittels als amorpher Feststoff an.
C₂₄H₃₁N₃0₂ (393, 5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1
ν(C=O) 1630, 1550 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.85-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.50-3.35 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
3.50-4.00 (1H, m, Piperidin)
4.40-4.90 (1H, m, Piperidin)
5.70-6.05 (1H, m, NH)
7.10-7.65 (7H, m, Ar, Py)
8.35-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 11 N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 194)
2,6 ml (17,7 mmol) 1-Naphthylisocyanat werden in 15 ml ab­ solutem THF gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 5,1 g (17,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid werden in 35 ml absolu­ tem THF gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mi­ schung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum weitge­ hend ab und der Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) über Kieselgel chromatographisch vorgereinigt und durch Flash- Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10) weiter ge­ reinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird aus Iso­ propanol/Diisopropylether kristallisiert. Farblose Kristal­ le vom Schmp. 143-144°C; Ausbeute 0,77 g (9%).
C₂₈H₃₄N₄O₂ (458,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1630, 1560 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.40 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.75-3.40 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
4.00-4.30 (2H, m, Piperidin)
5.55-5.85 (1H, m, NH)
6.77 (1H, s, NH)
7.10-8.00 (9H, m, Ar, Py)
8.35-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 12 N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 46)
3,8 g (15,0 mmol) (Bromcyclohexylphenyl)-methan, 4,3 g (15,0 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)- propionamid, 3,1 g (22,5 mmol) Kaliumcarbonat und 0,22 g (1,5 mmol) Natriumjodid werden in 40 ml DMF zwei Stunden bei ca. 105°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in 100 ml Wasser gegossen und mit 150 ml Essigsäureethyle­ ster extrahiert. Die organische Phase trocknet man über Na­ triumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (90/10 und 95/5) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 10 ml Acetonitril kristal­ lisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 109-110°C; Aus­ beute 1,4 g (20%).
C₃₀H₄₃N₃O (461,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3290 cm-1
ν(C=O) 1635, 1545 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.50-2.20 (24H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, Cyclohexan)
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.50-3.40 (7H, m, Piperidin, Py-CH2, CONHCH₂, Ar-CH)
5.40-5.80 (1H, m, NH)
6.90-7.70 (7H, m, Ar, Py)
8.30-8.60 (2H, m, Py).
Beispiel 13 N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-3- (pyridin-3-yl)-propionamid Trihydrochlorid Semiisopropano­ lat (Substanz 52 als Hydrochlorid)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 1.
Ansatzgröße: 1,8 g (11,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA, 2,4 g (14,4 mmol) 81%iges HOBT, 2,7 g (14,1 mmol) EDC und 4,0 g (12,9 mmol) N-1-(1- Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethan-1,2-diamin in 100 ml absolutem Dichlormethan.
Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/9/1) chromatographisch vorgereinigt und anschließend eine Flash- Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) durchgeführt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Isopropanol gelöst und mit 4,1 ml ca. 4M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 1,1 g (17%) an gelblichem Schaum.
C₂₈H₃₄N₄O · 3 HCl · 1/2 Isopropanol (582,0)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3400 cm-1
ν(C=O) 1650, 1540 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (D₂O):
1.70-2.35 (4H, m, Piperidin)
2.54 (2H, t, CO-CH₂, J=7.2 Hz)
2.80-3.60 (11H, m, Piperidin, Py-CH₂, NH-CH₂, CONHCH₂)
5.23 (1H, s, Ar₂CH)
7.20-7.60 (10H, m, Ar)
7.70-7.90 (1H, m, Py)
8.20-8.55 (3H, m, Py).
Beispiel 14 N-[3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid (Substanz 36)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 2,2 g (14,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 3,8 ml (43,9 mmol) Oxalylchlorid und 4,0 g (16,1 mmol) 3- (1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin in 50 ml absolutem Dichlormethan.
Bei der Reinigung wird zweimal mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/0 bis 90/10/1) und CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10) über Kieselgel chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 10 ml 1-Chlorbutan kristallisiert. Orange-gelbfarbene Kristalle vom Schmp. 55-57°C; Ausbeute 1,8 g (32%).
C₂₃H₃₁N₃O₂ (381,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3305 cm-1
ν(C=O) 1630, 1530 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.35-2.35 (8H, m, Piperidin, C-(CH₂)-C)
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.60-2.90 (2H, m, Piperidin)
2.97 (2H, t, Py-CH₂, J=7.4 Hz)
3.10-3.60 (7H, m, Piperidin, CONHCH₂, O-CH₂, Ar-CH₂)
6.10-6.55 (1H, m, NH)
7.10-7.40 (6H, m, Ar, Py)
7.40-7.65 (1H, m, Py)
8.35-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 15 N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}­ butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 118)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 12.
Ansatzgröße: 4,0 g (12,7 mmol) Bis-(2-chlorphenyl)-brom­ methan, 3,7 g (12,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3- (pyridin-3-yl)-propionamid, 2,6 g (19,0 mmol) Kaliumcarbo­ nat und 0,2 g (1,3 mmol) Natriumjodid in 40 ml DMF.
Die Reaktionstemperatur und -zeit betragen 85°C und 11 Stunden.
Bei der Reinigung wird zweimal mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10 und 95/5) über Kieselgel chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels dreimal aus 10 ml Acetonitril, aus 10 ml 1-Chlorbu 65814 00070 552 001000280000000200012000285916570300040 0002019624704 00004 65695tan und abschließend aus 6 ml Isopropanol/Diisopropylether (5/1) kristallisiert. Farb­ lose Kristalle vom Schmp. 125°C; Ausbeute 1,6 g (24%).
C₃₀H₃₅Cl₂N₃O (524,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1
ν(C=O) 1625, 1545 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-1.85 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
1.90-2.30 (2H, m, Piperidin)
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz)
2.55-2.85 (2H, m, Piperidin)
2.97 (2H, t, Py-CH₂, J=7.5 Hz)
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.4 Hz)
5.31 (1H, s, Ar₂CH)
5.35-5.60 (1H, m, NH)
6.95-7.70 (10H, m, Ar, Py)
8.30-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 16 N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-N-ethyl-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Sustanz 68)
0.79 g (26,3 mmol) 80%iges Natriumhydrid werden in 30 ml DMF suspendiert und 10,0 g (22,0 mmol) N-[4-(1-Diphenyl­ methyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 54) werden zugegeben. Die Mischung wird auf ca. 30°C erwärmt und nach Zugabe von 0.2 g Tetrabutylammonium­ jodid wird eine Stunde gerührt. Anschließend wird bei RT 2,0 ml (24,1 mmol) Ethyljodid zugegeben (Schaumentwicklung) und die orangebraune Suspension über Nacht bei RT gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wird durch Zugabe von 1 ml Wasser vernichtet und die Mischung im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 50 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird dreimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3 und 100/0 bis 97/3 und 98/2) chromatogra­ phisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 10 ml 1-Chlorbutan/Petrolether (3/7) kristallisiert. Beigefarbene Kristalle vom Schmp. 72-74°C; Ausbeute 3,6 g (34%).
C₃₂H₄₁N₃O (483,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(C=O) 1630 cm¹
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-2.00 (16H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂) 3, CH₃)
2.40-3.50 (10H, m, CO-CH₂, N-CH₂, Py-CH₂, Piperidin)
4.21 (1H, s, Ar₂CH)
6.95-7.70 (12H, m, Ar, Py)
8.35-8.60 (2H, m, Py).
Beispiel 17 N-(4-[1-(Biphenyl-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl)-3- (pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 168)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 10.
Ansatzgröße: 5,0 g (23,1 mmol) Biphenyl-4-carbonsäure­ chlorid, 6,7 g (23,1 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3- (pyridin-3-yl)-propionamid und 12,8 g (92,3 mmol) Kalium­ carbonat in 120 ml DMF.
Bei der Aufarbeitung wird zwischen 300 ml CHCl₃ und 75 ml Wasser verteilt. Bei der Reinigung wird zuerst über Kiesel­ gel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) chromatographiert und anschlie­ ßend aus 1-Chlorbutan kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 104-105°C; Ausbeute 6,1 g (56%).
C₃₀H₃₅N₃O₂ (469, 6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3310 cm-1
ν(C=O) 1625, 1530 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.95-2.10 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.56 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz)
2.65-3.50 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
3.65-4.20 (1H, m, Piperidin)
4.50-5.00 (1H, m, Piperidin)
5.70-6.05 (1H, m, NH)
7.10-7.90 (11H, m, Ar, Py)
8.40-8.70 (2H, m, Py).
Beispiel 18 N-(4-[1-(2-Naphthoyl)-piperidin-4-yl]-butyl)-3-(pyridin-3- yl)-propionamid (Substanz 175)
6,0 g (20,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3- yl)-propionamid und 2,1 g (20,7 mmol) TEA werden in 30 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsaus­ schluß auf ca. 0°C abgekühlt. 3,95 g (20,7 mmol) 2- Naphthoylchlorid werden in 40 ml absolutem Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung zwei Stunden bei RT gerührt. Anschlie­ ßend wird der Ansatz mit 10%iger Natronlauge alkalisiert und zweimal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat und ent­ fernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4) chromatogra­ phisch gereinigt. Ausbeute an farblosem Harz 5,4 g (59%).
C₂₈H₃₃N₃O₂ (443,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1
ν(C=O) 1620, 1545 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
1.00-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.55 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz)
2.70-3.45 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
3.65-4.15 (1H, m, Piperidin)
4.50-5.05 (1H, m, Piperidin)
5.60-5.85 (1H, m, NH)
7.20-7.35 (1H, m, Py)
7.50-7.75 (4H, m, Ar, Py)
7.85-8.10 (4H, m, Ar)
8.40-8.65 (2H, m, Py).
Beispiel 19 N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 12)
100 g (219,5 mmol) N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)- butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 54) werden in 500 ml Ethanol gelöst und mit 8,0 g Palladium (5%) auf Ak­ tivkohle (angefeuchtet mit 40 ml Wasser) und 25 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird auf ca. 45°C erwärmt und unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theo­ retischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs ca. fünf Stun­ den lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit insgesamt 200 ml CHCl₃ gewaschen. Die organischen Pha­ sen werden verworfen und die wäßrige Phase wird mit 11 g Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml CHCl₃ extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit 30 ml Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (80/20/2) filtriert. Ausbeute an allmäh­ lich erstarrendem Harz: 53,0 g (83%).
C₁₇H₂₇N₃O (289,4)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1
ν(C=O) 1630, 1540 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.90-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃)
2.35-2.75 (4H, m, CO-CH₂, Piperidin)
2.80-3.35 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂)
6.05-6.40 (1H, m, NH)
7.10-7.35 (1H, m, Py)
7.40-7.60 (1H, m, Py)
8.30-8.55 (2H, m, Py).
Beispiel 20 N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-pentansäureamid (Substanz 13)
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 19.
Ansatzgröße: 37,0 g (76,5 mmol) 5-(Pyridin-3-yl)-pentan­ säure-[4-(1-diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-amid (Substanz 90)), 2,6 g Palladium (5%) auf Aktivkohle (an­ gefeuchtet mit 15 ml Wasser) und 17 ml konz. Salzsäure in 200 ml Ethanol. Reaktionszeit ca. 8 Stunden.
Beim Aufarbeiten wird die wäßrige Phase mit 9,5 g Natron­ lauge alkalisiert und dreimal mit CHCl₃ (100 ml, 20 ml und 20 ml) extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit zweimal je 20 ml Wasser wird das Lösungsmittel im Vaku­ um entfernt und der ölige Rückstand im Hochvakuum getrock­ net. Ausbeute an allmählich erstarrendem orangefarbenen Harz 24,0 g (98%).
C₁₉H₃₁N₃O (317,4)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3290 cm-1
ν(C=O) 1630, 1540 cm-1
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
0.70-1.90 (16H, m, Piperidin, NH Piperidin-(CH₂)₃, C-(CH₂) ₂-C)
2.00-2.35 (2H, m, CO-CH₂)
2.35-2.75 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂)
2.90-3.40 (4H, m, Piperidin, CONHCH₂)
5.40-5.75 (1H, m, NH)
7.10-7.30 (1H, m, Py)
7.40-7.60 (1H, m, Py)
8.30-8.55 (2H, m, Py).
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung sind in der folgen­ den Tabelle 2 ergänzend eine Reihe von Synthesebeispielen aufgelistet.
Tabelle 2
Zum besseren Verständnis der Herstellungsverfahren für die Endprodukte seien im folgenden mehrere Beispiele für die Synthese von Ausgangsprodukten gegeben.
SYNTHESE VON AUSGANGSPRODUKTEN Beispiel 1A 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butylamin
88,9 g (196 mmol) 2-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)- butyl]-isoindol-1,3-dion werden in 1000 ml Ethanol suspen­ diert und mit 22,0 g (440 mmol) Hydrazin Hydrat versetzt und vier Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent­ fernt. Der feste Rückstand wird zusammen mit dem Filter­ rückstand in der Wärme zwischen 300 ml 10%iger Natronlauge und 300 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit 150 ml warmen Essigsäureethylester ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 300 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 10%iger Natronlauge basisch ge­ stellt und zweimal mit je 400 ml Essigsäureethylester ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterver­ arbeitet. Ausbeute an allmählich erstarrendem Harz 63 g (99%).
Beispiel 2A 2-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-isoindol-1,3- dion
135,0 g (417 mmol) 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)- butan-1-ol, 109,5 g (417 mmol) Triphenylphosphin und 61,3 g (417 mmol) Phthalimid werden in THF suspendiert. Danach werden unter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (ca. 15-25°C) 72,6 g (417 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in­ nerhalb von zweieinhalb Stunden zugetropft. Nach einer wei­ teren Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird dreimal aus Essigsäureethylester (1000 ml, 1200 ml und 1100 ml) kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 150-152°C; Ausbeute 103 g (54,5%)
Beispiel 3A 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butan-1-ol
120 g (620 mmol) 4-Piperidin-4-yl-butan-1-ol Hydrochlorid werden in 400 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran suspendiert und mit 1,5 g Pyridiniumtosylat und 5 ml 8 M methanolischer Salz­ säure versetzt. Man rührt drei Stunden und läßt über Nacht bei RT stehen. Nach Zugabe von 5 g Kaliumcarbonat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das entstandene 4-[4-Tetra­ hydro-pyran-2-yloxy)-butyl]-piperidin wird ohne weitere Reinigung in 500 ml Acetonitril gelöst und mit 193 g (742 mmol) Diphenylmethylbromid (95%ig) und 160 g (1157 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und drei Tage bei RT gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat mit weiteren 20 g (76,8 mmol) Diphenylmethylbromid (95%ig) und 16 g (115,8 mmol) Kaliumcarbonat einen Tag bei RT gerührt. Die Mischung wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das entstandene 1-Diphenylmethyl-4-[4-(tetrahydro-pyran-2- yloxy)-butyl]-piperidin wird ohne weitere Reinigung in 700 ml Methanol gelöst, mit 120 ml konz. Salzsäure versetzt und die Mischung wird zwei Tage bei RT stehen gelassen. An­ schließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand mit 1500 ml Wasser auf und extrahiert mit 1500 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird verworfen und die wäßrige Phase wird mit 95 g Natrium­ hydroxyd alkalisch gestellt und mit 700 ml Essigsäureethyl­ ester extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit 200 ml Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das braune Öl wird im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterver­ arbeitet. Ausbeute 145 g (72%).
Beispiel 4A 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin
10 g (40,9 mmol) 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propionitril werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit einer Spatelspitze Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei RT und unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theoretischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. zwei Tage) gerührt. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lö­ sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert. Ausbeute an farblo­ sem Öl: 7,5 g (73%).
Beispiel 5A
N-1-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethan-1,2-diamin 10 g (37,7 mmol) N-Diphenylmethyl-4-piperidon und 22,2 g (349 mmol) Ethylendiamin werden in Methanol gelöst und mit 1,7 g (45,2 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt und die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 100 ml CHCl₃ extrahiert. Die vereinigten or­ ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/0 bis 90/10/1) über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 11,2 g (96%).
Beispiel 6A 5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentylamin
19,0 g (57,1 mmol) 5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)- pentannitril werden in 240 ml Dioxan/Ethanol (1/1) gelöst und mit 3,2 g Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei RT unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der theore­ tischen Menge Wasserstoffs gerührt. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vaku­ um entfernt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 250 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase trocknet man mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmit­ tel im Vakuum. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiter­ verarbeitet. Ausbeute: 17,0 g (88%).
Beispiel 7A 5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentannitril
24,9 (69,2 mmol) 4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butan- 1-ol Hydrochlorid werden in 160 ml absolutem Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden zuerst 16,0 g (159 mmol) TEA zugegeben und danach wird eine Lösung aus 10,3 g (90,0 mmol) Methansulfonsäurechlorid in wenig absolutem Dichlormethan zugetropft. Die Mischung wird anschließend drei Stunden bei RT gerührt und dann in Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird einmal mit 50 ml Wasser gewa­ schen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstandene Methansulfonsäure-4-(1- diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butylester wird ohne weitere Reinigung in 120 ml DMF gelöst und mit 7,7 g (158 mmol) Na­ triumcyanid und zwei Tropfen 15-Krone-5 versetzt und sechs Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mi­ schung in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 19,9 g (86%).
Beispiel 8A 1-Diphenylmethyl-piperidin-3-carbonsäure-(4-aminobutyl)- amid
5,6 g (16, 8 mmol) 1-Diphenylinethyl-piperidin-3-carbonsäure Hydrochlorid wird analog Beispiel 3 mit 3,8 g (30,1 mmol) Oxalylchlorid zum Säurechlorid umgesetzt. Dieses wird in absolutem Dichlormethan suspendiert und mit 2,28 g (15,3 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-butandiamin und 1,55 g (15,3 mmol) TEA versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Mi­ schung wird anschließend eingeengt, in CHCl₃ aufgenommen und einmal mit 50 ml 10%iger Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na­ triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 96/4) chromatographisch gereinigt und in 70 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 5 ml konz. Salzsäure wird die Mischung 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abküh­ len wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zweimal mit Toluol azeotrop entwässert und anschließend im Hochva­ kuum getrocknet. Das Harz wird ohne weitere Reinigung wei­ terverarbeitet. Ausbeute: 5,9 g (81%).
Beispiel 9A 1-Diphenylmethyl-piperidin-3-carbonsäure Hydrochlorid
15,7 g (100 mmol) Piperidin-3-carbonsäureethylester und 30,4 g (220 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF vor­ gelegt und 24,1 g Diphenylmethylbromid zugetropft. Die Mi­ schung wird über Nacht bei RT gerührt und anschließend fil­ triert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rück­ stand mit 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen, dann wird zweimal mit je 50 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wird verworfen und die vereinigten wäßri­ gen Phasen werden mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden auf ca. 0°C abge­ kühlt und der ausgefällte Feststoff abgesaugt und getrock­ net. Ausbeute 20,5 g (63%) an der Verbindung 1-Diphenyl­ methyl-piperidin-3-carbonsäureethylester mit einem Schmp. von 166-168°C. Diese Verbindung wird zusammen mit 24 ml 20%iger Salzsäure in 100 ml Wasser 8 Stunden zum Sieden er­ hitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus 70 ml Methanol kristallisiert. Ausbeute: 15,6 g (74%).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verar­ beiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemäßer Wirk­ stoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebe­ nenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arz­ neiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben Ampullen.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäß Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren bzw. als Zytostati­ kum, Cancerostatikum oder als Immunsuppressivum, gegebenen­ falls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder im­ munsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmäßigen Wirkstoffen verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung einen Stoff oder ein Stoffge­ misch gemäß Formel (I) zur Anwendung in einem therapeuti­ schen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indika­ tionen bei Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenen­ falls in Kombination mit weiteren für die genannten Indika­ tionen zweckmäßigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.
Auch die Verwendung eines oder mehrerer Stoffe gemäß Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zu­ sammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikatio­ nen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppressi­ on, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmäßigen Arzneistoffen bzw. die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) in einem entsprechenden Diagno­ stizierverfahren stellt eine erfindungsgemäße Ausgestaltung dar.
Die jeweils geeigneten Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung im Zusammenhang mit der Bespre­ chung der pharmakologischen Testbefunde erläutert.
Ebenso gehört zum erfindungsgemäßen Schutzumfang ein Ver­ fahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfs­ stoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmäßige Arzneiform für die geeignete thera­ peutische Applikation ausgewählt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Stoffe gemäß Formel (I) zur Behandlung bei den obenstehenden Indikatio­ nen.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen von Arzneiformen beschrieben.
Therapeutische Darreichungsformen
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üb­ licher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologi­ scher Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die ver­ schiedenen Indikationen und Applikationsorte geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei an­ deren Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel ge­ hören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infu­ sionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injekta­ bilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampul­ len oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subku­ tanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lö­ sungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloid­ disperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Ver­ dünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung ein­ gestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pul­ ver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroe­ mulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zuberei­ tungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albu­ min, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injekti­ onsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunst­ stoff oder Glas, zu verringern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglyco­ laten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parente­ ralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifi­ ziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergier­ ter, suspendierter Form-oder als Kristallsuspension einge­ arbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend im­ plantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder De­ potarzneimittel bei single unit und multiple unit Arznei­ formen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Paren­ teralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlo­ rid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside bzw. oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyl­ oleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelatine, Dextran, Polyvinyl­ pyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organi­ scher Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N- Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmit­ tel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe er­ zielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykol­ sorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfs­ stoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Her­ stellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssi­ gen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solva­ te in den Parenteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weich­ gelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme her­ richten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Stoffen, oder sog. Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur ge­ steuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Sub­ stanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu­ lose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eudragit®), Hydroxy­ propylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösun­ gen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präpa­ rate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er­ reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhesiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigne­ ter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes las­ sen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freiset­ zenden Pellets, z. B. Geinische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarm­ löslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an ver­ schiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes läßt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Ma­ gensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteu­ erten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro­ intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freige­ setztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfül­ len.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln so­ wie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenkle­ be- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Gra­ nulier- oder Retardiermittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®- Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konser­ vierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablet­ tiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethy­ lenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bin­ demittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z. B. Me­ thylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Tal­ kum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol, hydrierte Fette verwendet.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Sy­ steme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GTT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instant­ arzneiformen darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenste­ hend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhö­ hung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebe­ nenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aro­ mastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe so­ wie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie Zuc­ ker oder künstliche Süßungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Ta­ bletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssig­ keiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenann­ te elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse einge­ stellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebe­ nenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Supposito­ rien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet wer­ den. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Träger­ stoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Wi­ tepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerol-Ge­ latine-Massen, Glycerol-Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Betracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirk­ stoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Po­ lymere formuliert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arz­ neimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbeson­ dere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Träger­ stoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Mem­ brandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspro­ motoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandtei­ len, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimit­ tel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Be­ tracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder trans­ urethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsio­ nen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr ent­ sprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgese­ hen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikatio­ nen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitun­ gen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopolen® oder anderen Polymerverbindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cel­ lulosederivaten möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder auch der Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Trans­ fersomen nennen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstel­ lung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z. B. Carbopol®, Po­ lyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxy­ methylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Be­ tracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasser­ basis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin­ kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallsei­ fen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett­ und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstel­ lung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalko­ hole, Fettsäureester, z. B. als Mono-di- oder -triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol einge­ setzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen , z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natron­ lauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersy­ steme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Trietha­ nolamin verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmit­ tel, z. B. wie Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pa­ sten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Er­ höhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdi­ oxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel die­ nen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Na­ sensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosierae­ rosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzuberei­ tungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulver­ zusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Appli­ katoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraero­ sole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluor­ ierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä­ chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri­ stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantri­ oleat, Lecithine oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabrei­ chung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Per­ fusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeig­ net.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel einge­ schlossen sind:
  • Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammara­ ta), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausga­ be: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
  • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
  • P.H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsge­ sellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
  • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technolo­ gie, Georg Thieme Verlage Stuttgart - New York, (1991), 2. Auflage;
  • A.T. Florence, D. Attwood, Physicocheinical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
  • L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Socie­ ty of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
  • Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Tnc., New York-Basel, (1987);
  • K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Do­ sage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986);
  • B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
  • H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge­ sellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
  • H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Desage Forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
  • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Hand­ book of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London - New York - Tokyo, (1994),
  • J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Tnc., Lancaster - Basel, (1993).
ARZNEIMITTEL-HERSTELLUNGSBEISPIELE 1. Injektionstherapeutika
a) Parenterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|5,000 g
Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
Natriumtartrat 12,000 g
Benzylalkohol 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml.
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
a) Parenterale Lösung
b) Penterale Lösung
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|1,000 g
Salzsäure verdünnt 5,000 g
Natriumchlorid 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml.
Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf ei­ nen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
a) Parenterale Dispersion
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10,000 g
Sojalecithin 20,000 g
gesättigte Triglyceride 100,000 g
Natriumhydroxid 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml.
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk­ stoff wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschließender Homogenisierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Am­ pulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff
10,000
Polymilchsäure/-gylkolsäurepolymerisat 70, 000
Polyvinylpyrrolidon 0,200
Gelatine 2,000
Sojalecithin 2,000
isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml.
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und - glykolsäure eingeschlossen und anschließend einem Sterili­ sationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2- Kaminer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropar­ tikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert. Eine Fertigspritze enthält 200 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Installation
Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung|25.000 g
Sojalecithin 25.000 g
Oleum Arachidis 400.000 g
Benzylalkohol 50.000 g
Miglyole® ad 1000.000 g.
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Mi­ glyolen gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird sterilisiert und anschließend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
f) Parenterale Perfusionslösung
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injekti­ onslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusions­ lösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfin­ dungsgemäßen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH- Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenen­ falls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Ami­ nosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstof­ fen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genann­ ten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel
a) Tabletten
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10.000 g
Lactose 5.200 g
Stärke, löslich 1.800 g
Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
Magnesiumstearat 100 g.
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablet­ tengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette ent­ hält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so er­ haltenen Tabletten dragiert, mit einem Filmüberzug versehen bzw. enterisch gecoatet.
b) Drageekerne
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10.000 g
flammendisperses Siliziumdioxid 500 g
Maisstärke 2.250 g
Stearinsäure 350 g
Ethanol 3,0 l
Gelatine 900 g
gereinigtes Wasser 10,0 l
Talkum 300 g
Magnesiumstearat 180 g.
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömm­ licher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüber­ zug in bekannter Weise aufgebracht werden.
c) Trinksuspension in Ampullen
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,050 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromatisierungsmittel q.s.
steriles Wasser q.s. ad 5 ml.
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trink­ ampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.
d) Schwerlösliche Sublingualtablette
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,030 g
Milchzucker 0,100 g
Stearinsäure 0,004 g
Talkum purum 0,015 g
Süßungsmittel q.s.
Aromatisierungsmittel q.s.
Reisstärke q.s. ad 0,500 g.
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter ho­ hem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblong­ form, kompaktiert.
e) Weichgelatinekapsel
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g.
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weich­ gelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden.
f) Hartgelatinekapsel)
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,150 g
mikrokristalline Cellulose 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose 0, 030 g
Mannit 0,100 g
Ethylcellulose 0,050 g
Triethylcitrat 0,010 g.
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri­ stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pel­ lets geformt. Diese werden anschließend in einer Wirbel­ schichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
3. Topisch verabreichbare Arzneiformen
a) Hydrophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,500 g
Eucerinum® anhydricum 60,000 g
mikrokristallines Wachs 15,000 g
Vaselinöl q.s. ad 100,000 g.
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet.
b) Lipophile Salbe
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|10,000 g
Propylenglykol 50,000 g
Paraffin flüssig 100,000 g
Paraffinwachs 100,000 g
Vaseline ad 1000,000 ml.
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk­ stoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleich­ zeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C auf­ geschmolzen und anschließend mit der Wirkstofflösung ver­ eint. Die Salbe wird zunächst bei 60-70°C emulgiert, an­ schließend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
4. Inhalationstherapeutika
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsge­ mäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säu­ ren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tar­ trat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxy­ benzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsge­ mäß verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt er­ findungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabrei­ chungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit des­ sen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verab­ reicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensio­ nen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirk­ stoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert wer­ den, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptaflu­ orpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein kön­ nen. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä­ chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri­ stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrio­ leat, Lecithine, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation kön­ nen die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammenset­ zungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formu­ liert und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit­ tels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver- Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Träger­ substanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirk­ stoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Do­ sieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver- Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwen­ dung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfin­ dungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.
a) Dosieraerosol
b) Dosieraerosol
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirk­ stoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechen­ de Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrich­ tung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
Die Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
c) Dosier-Trockenpulverformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,500 mg
d) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,500 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
bis zu 5,0 mg
e) Trockenpulver-Dosierformulierung
mg/Dosis
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß verwendeter Wirkstoff|0,250 mg
Lactose Ph.Eur. bis zu 2,5 mg oder
bis zu 5,0 mg.
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr­ dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikroni­ siert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebe­ nen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen- Pulverinhalator gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeig­ neten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditions­ salze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevor­ zugt wird.
Im folgenden sind die im Zusammenhang mit den aufgefundenen neuen Indikationen erhaltenen pharmakologischen Testergeb­ nisse auf Basis der speziell strukturierten neuen Stoffe beschrieben.
PHARMAKOLOGISCH-EXPERIMENTELLER TEIL 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Scree­ ning-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 µM.
Beispiel
HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung er­ folgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Käl­ berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO₂ und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Test­ substanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbin­ dungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkuba­ tion wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindun­ gen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
2. Indikationen
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumor­ zellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkran­ kungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wir­ kung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylakti­ schen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbil­ dung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeu­ tische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankun­ gen möglich: Gynäkologische Tumore, wie z. B. der Vulva oder des Uterus, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Ma­ genkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsen­ krebs, Nebennierentumor, verschiedenartige Leukämien und Lymphome wie Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Me­ sotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brust­ krebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Dabei kommen auch benigne papillo­ matöse Tumore für die Therapie in Betracht. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde an verschiedenen menschlichen Tumorzellen in vitro nach der in Punkt l be­ schriebenen Methodik getestet. Dabei wurden für die Verbin­ dung Nr. 54 folgende IC50-Werte erhalten:
Die neuartige Strukturklasse der Verbindungen besitzt bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil. So sprechen beispielsweise Tumo­ re, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, auf die neuen Substanzen an. Des weiteren kommen aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Ver­ bindungen mit bekannten chemotherapeutisch verwendeten Pharmazeutika und physikalischen und sonstigen Behandlungs­ methoden in Betracht, wobei sich deren verschiedene Eigen­ schaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema ist zum Beispiel in Kombination mit einer oder mehreren Substanzen aus den fol­ genden Klassen möglich: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5- Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylantien (z. B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclo­ phosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-inter­ kalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z. B. Actino­ mycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxant­ ron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindel­ gifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormo­ nell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, For­ mestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxy­ harnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmli­ che Zytostatika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S- Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen. Auch eine Kombination mit beispielsweise Strahlentherapie, Hyperthermie oder Immuntherapie ist zweckmäßig.
3. Immunsupprimierende Wirkung
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wieder­ um gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungs­ reaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Dabei kommt auch eine Anwendung bei Erkrankungen wie z. B. Psoriasis oder Autoimmunerkrankungen in Betracht. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derarti­ gen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturme­ dium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum auf­ genommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschließend bei 37°C und 5% CO₂ im Brutschrank inku­ biert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit je­ weils 5 µl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidium­ iodid (8 mg/ml) und 3,3′-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. An­ schließend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durch­ flußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vita­ len Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswir­ kungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Sub­ stanzen herangezogen werden:
Darüber hinaus ermöglicht die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Ra­ pamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden.
Die Erfindung ist in keiner Weise auf die vorliegend je­ weils konkret genannten Wirkstoffkonzentrationen, Dosierun­ gen, Kombinationen mit einem oder mehreren anderen Zytosta­ tika, Tumorhemmern, Cancerostatika, Immunsuppressiva oder weiteren, bei den jeweiligen spezifischen Indikationen ge­ eigneten Arzneistoffen oder der Art von zu therapierendem Tumor oder immunologischer Erkrankung usw. beschränkt.

Claims (44)

1. Verbindungen der Formel (I) worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy, Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy, Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy­ carbonyloxy,
Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio, Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio, Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl­ aminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl­ aminocarbonyl, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge­ gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson­ dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atome, insbesondere C₂- C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart-sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al­ kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson­ dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu­ iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny­ len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins­ besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe
bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde­ stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo­ bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky­ lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring­ systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben­ zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi­ tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe­ sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson­ dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl­ amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar­ te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy­ lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal­ kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy­ carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al­ kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny­ len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino­ carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke­ nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke­ nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl­ oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar­ bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino­ carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri­ dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme­ thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al­ kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen­ falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki­ nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben­ zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge­ wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei­ fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny­ len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe
bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car­ boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen­ brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo­ alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, unsubstituiertes C₁-C₆- Alkoxy oder C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausge­ wählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo­ gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die darin bezeichneten Substi­ tuenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ sowie A und D in Zusammenhang mit den in den vorstehenden Ansprüchen gegebenen Substitutionen gemäß der Formel (I) die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu­ tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme­ thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy­ clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra­ methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa­ methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor­ zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen­ tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu­ tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste­ hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal­ ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je­ weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen­ tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo­ hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent­ halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva­ loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei­ nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl­ gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino­ bzw. -Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami­ nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami­ nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver­ stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl­ gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami­ no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl­ amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl­ gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul­ fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen, insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperi­ dinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl der Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He­ terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen insbesondere Fu­ ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia­ zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi­ dinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato­ men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph­ thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo­ cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo­ cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste­ men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi­ benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato­ men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo­ thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi­ dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo­ thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thi­ cnopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Iso­ chinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodioxan­ yl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenothia­ zinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Di­ hydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa­ hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi­ benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo­ diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenz­ oxepinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothia­ zepinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl zu verstehen sind, wobei unter die partiell hydrierten heterocyclischen Ringsysteme auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gege­ benenfalls deren mögliche Tautomere fallen, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. sei­ nes Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben­ zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo­ linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo­ lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy­ razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino­ ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino­ ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben­ zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihy­ drodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepi­ none,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht­ gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne­ ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Te­ trahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomor­ pholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid bedeuten,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel­ lierte oder überbrückte Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essenti­ ellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere He­ teroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Di­ hydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydro­ isochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz­ oxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydro­ benzo[b)azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetra­ hydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyri­ do[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Di­ benzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodi­ benzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben­ zo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin zu ver­ stehen sind, sowie gegebenenfalls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution eines Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen, und die
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en­ do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste­ reomere als reine Isomere oder in Form von Mischungen bzw. racemischer Gemische sowie die pharmakologisch verträgli­ chen
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu­ ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa­ te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tar­ trate und Toluolsulfonate bevorzugt sind.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und
R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor­ methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder - (CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und
R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be­ deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₁-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist,
1,2-Cyclopropylen oder
C₂-C₆-Alkylen ausgewählt, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann, und wobei
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methansul­ fonyl bedeutet,
D ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu­ iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma­ tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei­ nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick­ stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen­ tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff­ atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent­ halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring­ system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi­ tuiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkyl­ thio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbo­ nyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆- alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu­ ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy­ carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi­ tuiert ist, sowie
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO oder SO₂ isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe be­ nachbart sein kann,
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme­ thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben­ zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro­ naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy­ droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy­ drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo­ heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra­ hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc­ looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro­ benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo­ indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa­ zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz­ thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo­ linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri­ dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso­ thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy­ ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy­ ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro­ carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzocy­ cloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothie­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothie­ pinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzaze­ pinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzaze­ pinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyri­ dyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxaze­ pinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzox­ azepinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodi­ benzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihy­ dropyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothia­ zepinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben­ zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy­ dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso­ xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo­ lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze­ tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te­ trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro­ azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexyhydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza­ bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7- Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]- heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc­ lo[3.2.1]octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza­ bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben­ zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-Tetrahydro­ acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- Octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi­ benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa­ zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3]G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph­ thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän­ gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk­ oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben­ zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be­ nachbarte Gruppen mit einer Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu­ ormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge­ wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, und C₂-C₆-Alkylen ausgewählt, worin eine Methylenein­ heit durch O, S oder CO isoster ersetzt ist, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amid­ gruppe benachbart sein kann,
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me­ thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me­ thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten oder ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen­ falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß­ gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be­ nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo­ nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu­ oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, worin
r 0 bis 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth­ ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi­ benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo­ dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida­ zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di­ hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben­ zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz­ isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben­ zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol­ yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia­ zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa­ zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri­ dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro­ imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi­ nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino­ linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri­ dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy­ drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro­ acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben­ zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy­ drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi­ nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo­ benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di­ hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes, Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo­ furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For­ mel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexa­ hydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodi­ azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyc­ lo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Di­ azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclot2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydroben­ zo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]- oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)- Dihydrodibenzo[b,f]oxaze-pin oder (5H)-Tetrahydro­ dibenzazocin.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A ist aus C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, ausgewählt,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop­ pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er­ setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri­ din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo­ gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl­ phosphinoyl, oder einem der Reste-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, wobei
0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In­ denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo­ renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy­ droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida­ zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin­ dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli­ nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo­ lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo­ lyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo­ lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro­ manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino­ lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo­ tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy­ drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro­ thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo­ dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo­ dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo­ cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro­ dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph­ thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie­ nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida­ zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl, wobei in der Formel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydroben­ zo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydro­ dibenzo[b,e]thiazepin und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxy­ carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-al­ kylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsy­ stem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Formel (I) bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf­ weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A ist aus gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome substituiertem Ethylen, Propylen oder Butylen ausgewählt,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme­ thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo­ cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl­ methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl­ thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe­ pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di­ phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro­ anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino­ lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl­ phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy­ drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub­ stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl­ oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo­ bei zwei benachbarte Gruppen über eine Methylendioxy­ brücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-[4-(1-Acetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-[4-(1-Benzoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-[4-(1-Diphenylacetylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-{4-[1-(9-Oxo-9H-f luoren-4-carbonyl)-piperidin-4-yl]- butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Methylsulfonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid oder
N-{4-[1-(2-Naphthylsulfonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}]-3- (pyridin-3-yl)-propionamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-pro­ pionamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-bu­ tyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(Phenylpyridin-3-yl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(9H-Fluoren-9-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyri­ din-3-yl)-propionamid oder
N-{4-[1-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-11-yl)-piperidin-4- yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-{4-[1-(1-Naphthylaminocarbonyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylaminocarbonylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyr­ idin-3-yl)-propionamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydrodibenzo[b,f]azepin-5-yl-carbonyl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylphosphinoylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyri­ din-3-yl)-propionamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor­ pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(5-fluor­ pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-fluor-3- (pyridin-3yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2,2-difluor-3- (pyridin-3-yl)-propionamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-5-(pyridin-3- yl)-pentansäureamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-pentansäureamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von:
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-N-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-2-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-hydroxy-3- (pyridin-3-yl)-propionamid
bzw. als pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz davon vorliegt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch ge­ kennzeichnet, daß entweder
  • (a) Carbonsäuren der Formel (II), in denen R¹, R², R³, A und k die oben angegebene Be­ deutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Ver­ bindungen der Formel (III) umgesetzt werden, worin D, E, G und R⁴ die in den Ansprüchen 1 bis 8 ge­ gebenen Bedeutungen aufweisen oder
  • (b) Verbindungen der Formel (I), worin G Wasserstoff be­ deutet mit einer Verbindung der Formel (IV) L-G (IV)in der G die in den Ansprüchen 1 bis 8 angegebenen Be­ deutungen mit Ausnahme von Wasserstoff aufweist und L eine geeignete Abgangsgruppe oder reaktive Gruppe dar­ stellt, wobei die Art der speziellen Abgangs- oder re­ aktiven Gruppe L sowie der Reaktionsbedingungen von der Natur des Restes G abhängig sind, oder
  • (c) Verbindungen der Formel (I), in denen G mit Ausnahme von Wasserstoff die Bedeutung von G1 gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 7 aufweist, in der Weise hergestellt wer­ den, daß Verbindungen der Formel (I), in denen G Was­ serstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel bzw. Arylierungsmittel der Formel (IV) gemäß vorste­ hender Variante (b) umgesetzt werden, worin G ein de­ finitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal­ kyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkyl­ rest ist und die Austrittsgruppe L ein reaktives Deri­ vat eines Alkohols, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, wie beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Trifluor­ methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfony­ loxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe sein kann oder ei­ ne reaktive Gruppe L beispielsweise eine Epoxidgruppe sein kann, wobei durch die Umsetzung eine Addition er­ folgt,
  • (d) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder einen Phosphinoylrest gemäß vorstehender Definition darstellt, in der Weise herge­ stellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in de­ nen G Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbon-, Carba­ min-, Sulfon- bzw. Phosphinsäure der Formel (V), HO-G (V)worin G einen definitionsgemäßen Acyl-, Carbamoyl-, Sulfonyl- oder Phosphinoylrest bedeutet,
    oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, wo­ bei als bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbon­ säuren bzw. Sulfonsäuren (V) symmetrische oder unsymme­ trische Carbonsäureanhydride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurehalogenide, insbeson­ dere Carbonsäure- bzw. Sulfonsäurechloride, und als be­ vorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren bzw. Phosphinsäuren die Carbamoylhalogenide bzw. Phos­ phinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- bzw. Phosphinsäurechloride eingesetzt werden und die Umset­ zung der Säuren (V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff ist, vor­ zugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter den in der Verfahrensvariante (a) angegebenen Bedingungen erfolgt oder
  • (e) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carba­ moylrest gemäß der Definition (G2b) in Form der Grup­ pierung worin r = 0 bedeutet,
    in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G Wasserstoff ist, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt um­ gesetzt werden und letzteres direkt ohne dessen Reini­ gung oder vorherige Isolierung mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI)H-NR¹³R¹⁵ (VI)zur Reaktion gebracht wird, worin R¹³ und R¹⁵ bzw. die Gruppierung NR¹³R¹⁵ die Bedeutungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 7 aufweisen, wobei als besonders reak­ tive Carbonylgruppenüberträger Kohlensäuretrichlorme­ thylester (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol einge­ setzt werden und die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in der G Wasserstoff bedeutet, mit Tri­ phosgen bevorzugt im Molverhältnis 1 : 0,35 bzw. Car­ bonyldiimidazol bevorzugt im Molverhältnis 1 : 1 zum Er­ halt des Zwischenprodukts, vorzugsweise in einem abso­ luten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase dergestalt durchge­ führt wird, daß die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin langsam zu der Lösung einer äquivalenten Menge des Carbonyl­ gruppenüberträgers hinzugegeben und die Reaktion bei erhöhter Temperatur zu Ende geführt werden, wobei die Reaktionstemperaturen für die erste und zweite Teilre­ aktion zwischen -40°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 0°C bis 30°C bzw. von 20°C bis 120°C betragen können, oder
  • (f) Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carba­ moylrest gemäß der Definition G2 mit r = 0 und R¹⁵ = Wasserstoff als Gruppierung in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in welchen G Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der Formel (VII),O=C=N-R¹³ (VII)worin R¹³ die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen aufweist, zur Reaktion gebracht werden, wobei die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff ist, mit den Isocyanaten der Formel (VII) bevorzugt in einem absoluten, inerten Lö­ semittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Xylol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), ei­ nem Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, oder einem po­ laren aprotischen Lösemittel wie Formamid oder Dime­ thylformamid bzw. deren Gemischen erfolgt und die Re­ aktionstemperaturen im Bereich von -20°C bis 150°C liegen, bevorzugt jedoch im Bereich von 20°C bis 100°C variieren können, oder
  • (g) Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß vorste­ hender Definition bedeutet, in der Weise hergestellt werden, daß Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ Wasserstoff bedeutet, mit einem geeignetem Alkylie­ rungsmittel der Formel (VIII) L-R⁴ (VIII)umgesetzt werden, in der R⁴ einen definitionsgemäßen Alkyl, Alkenyl, Alkinyl- oder Cycloalkylrest und L ei­ ne geeignete Abgangsgruppe darstellen, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder einen Sulfonsäureester eines Alkohols, wobei Sulfonsäure­ ester der Formel (VIII) enthalten als Abgangsgruppe L insbesondere eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethan­ sulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzol­ sulfonyloxy- oder m-Nitrobenzolsulfonyloxygruppe ent­ halten und die Amid-Alkylierung in Gegenwart tertiärer Aminogruppen unter Einsatz von starken Hilfsbasen wie Kalium-tert-butylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Butyllithium in aprotischen, inerten Lösemitteln, bei­ spielsweise aliphatischen oder aromatischen Kohlenwas­ serstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, oder Ethern wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder polaren Lösemitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon vorgenommen wird, wobei die Reaktion­ stemperaturen je nach Reaktivität der Edukte zwischen -40°C und 140°C, bevorzugt zwischen -20°C und 80°C liegen können.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahrensvariante (a) als reaktive Derivate der Verbindung (II) beispielsweise deren aktivierte Ester, An­ hydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), ein­ fache niedrige Alkylester, insbesondere der p-Nitrophenyl­ ester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, N-Hy­ droxyphthalimids, 1-Hydroxybenzotriazols, N-Hydroxypiperi­ dins, 2-Hydroxypyridins oder 2-Mercaptopyridins eingesetzt werden, wobei als Anhydride sowohl symmetrische Anhydride oder gemischte, beispielsweise solche aus der Reaktion mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten, beispielsweise aromatische wie Chlorameisensäurephenylester, araliphati­ sche wie Chlorameisensäurebenzylester oder aliphatische Chlorformiate wie Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester verwendet werden, und die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) fakultativ in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodi­ imid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydro­ chlorid, N,N′-Carbonyldiimidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2- ethoxy-1,2-dihydrochinolin ausgeführt werden kann, wobei
im Falle der Verwendung von Carbodiimiden als Kondensati­ onsmittel insbesondere N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy­ phthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxypiperidin zugesetzt werden können und
die Verbindungen der Formel (III) sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung gebracht werden können, insbesondere in Form der Salze an­ organischer Säuren wie Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate und ihre Umsetzung, gegebenenfalls in Form ihrer reaktiven Derivate, mit den Verbindungen (III) in einem ge­ eigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie aromati­ schen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, halo­ genierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloro­ form, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, oder Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether, Ethylacetat, Acetonitril oder polaren aprotischen Lösemit­ teln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methyl­ pyrrolidon als solche in reiner Form oder als deren Gemi­ sche aus zwei oder mehreren ausgeführt werden, wobei
die Reaktion ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase wie Alkali­ metallcarbonaten, beispielsweise Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Alkalimetallhydrogencarbonaten, wie Natriumhydro­ gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder organischen Basen wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N- Methylmorpholin oder Pyridin durchgeführt wird, wobei als Base ein entsprechender Überschuß an der Verbindung der Formel (III) verwendet werden kann und im Falle des Einsat­ zes von Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Säu­ readditionssalze die Menge der eingesetzten Hilfsbase äqui­ valent berücksichtigt wird und
die Reaktionstemperaturen bevorzugt zwischen -40°C und 180°C, insbesondere zwischen -10°C und 130°C, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels liegen.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Verfahrensvariante (b) die Umsetzung der Verbin­ dungen (I), in denen G Wasserstoff bedeutet, mit Verbindun­ gen gemäß der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ethern, z. B. in Tetrahydrofuran, Dioxan, Gly­ coldimethylether, oder in Ethylacetat, Acetonitril, Ketonen wie Aceton, Ethylmethylketon, in polaren protischen Lö­ sungsmitteln wie Alkoholen wie Ethanol, Isopropanol, Buta­ nol, Glycolmonomethylether oder polaren aprotischen Löse­ mitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon, wobei sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren von ihnen verwendet und die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt werden kön­ nen, z. B. in Anwesenheit derselben, wie sie gemäß der Ver­ fahrensvariante (a) nach Anspruch 15 zur Anwendung kommen können und im Falle des Einsatzes der Chloride oder Bromide als Verbindungen (IV) ein Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid, Kaliumiodid erfolgt und die Reaktionstem­ peraturen je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C, bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C variieren können.
18. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I) worin G Wasserstoff bedeutet und die übrigen Substituenten die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen auf­ weisen.
19. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 18 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers oder in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren.
20. Stoff oder Stoffgemisch zur Anwendung in einem thera­ peutischen Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeich­ net, daß die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit cancerostatischer oder cytostatischer oder immunsuppressi­ ver Behandlung bzw. Verhinderung der Metastasenbildung steht, gegebenenfalls in Verbindung mit geeigneten pharma­ zeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen und/oder ei­ nem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
21. Verwendung eines oder mehrerer Stoffe nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 18, zur Herstellung eines Arzneimit­ tels zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Kör­ pers bei den im vorstehenden Anspruch 20 genannten medizi­ nischen Indikationen.
22. Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen nach einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 14 und 18, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeu­ tisch annehmbaren Träger neben toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoffen und/oder in Kombination mit anderen Wirkstof­ fen.
23. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach An­ spruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 14 und 18 mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Trä­ ger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform verarbeitet wird.
24. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls in retardier­ ter oder magensaftresistenter Form oder als flüssige, per­ oral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter oder, wenn möglich, in magensaftresistenter Form vorliegt.
25. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines geeigneten Injektions- oder Infusions­ präparates zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehm­ baren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retar­ dierter Form bzw. als parenterale Depotarzneiform oder Im­ plantat vorliegt oder in die Form eines Konzentrates, Pul­ vers oder Lyophilisates gebracht ist und getrennt davon ge­ gebenenfalls das parenterale Verdünnungsmittel in der Pac­ kung konfektioniert ist, wobei jeweils unmittelbar vor Ge­ brauch die Vermischung der beiden Komponenten miteinander oder des Wirkstoffes mit einem üblichen parenteral appli­ zierbaren Verdünnungsmittel erfolgt.
26. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Inhalationstherapeutikums, beispiels­ weise in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharma­ zeutisch annehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen vorliegt.
27. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung vorliegt.
28. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Sy­ stems zur systemischen Behandlung vorliegt.
29. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams oder Pflasters oder in Form einer äußerlich appli­ zierbaren Lösung vorliegt.
30. Arzneimittel nach Anspruch 26 zur Verabreichung mit­ tels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulver-Dosier­ formulierung.
31. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsionen, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel vorliegt.
32. Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von nasalen, otologischen oder ophthalmolo­ gischen Zubereitungen vorliegt.
33. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 oder 24, da­ durch gekennzeichnet, daß es als bukkal applizierbare Form vorliegt.
34. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 33, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiereinheit zur Ein­ zelverabreichung 0,01 bis 2,0 mg oder 0,1-10 oder 20 mg Wirkstoff nach den Ansprüchen 1 bis 14 und 18 enthält.
35. Arzneimittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch annehmbare Träger und/oder Verdünner ein Treibgasaerosol ist.
36. Arzneimittel nach Anspruch 26 oder 35, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Treibgasaerosol Tetrafluorethan und/oder Heptafluorpropan bzw. Propan, Butan oder Dimethylether oder deren Gemische ist.
37. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 26, 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgasaerosol oberflächen­ aktive Hilfsstoffe enthält.
38. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 oder 26, da­ durch gekennzeichnet, daß es als Trockenpulver-Dosierformu­ lierung Glucose und/oder Lactose enthält.
39. Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutische An­ wendung in Zusammenhang mit der Kombination mit einem wei­ teren Zytostatikum oder Immunsuppressivum steht.
40. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 22 und 24 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem weiteren Zytostatikum oder Immunsuppressivum, gegebenen­ falls in Form getrennter Dosiereinheiten in der Arzneipac­ kung, vorliegt.
APPENDIX
Anspruch für das Verfahren im US-Patent Office zur Übersetzung, gegebenenfalls für eine PCT-Anmeldung:
41. Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tieri­ schen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff oder ein Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und 18 zur cytostatischen, cancerostatischen oder immunsuppressi­ ven Behandlung oder als Diagnostikum eingesetzt wird.
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