JP2832979B2 - 不飽和カルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
不飽和カルボン酸アミド誘導体Info
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬，特に老年性痴呆，アルツハイマー病
等における脳機能改善薬として有用な新規不飽和カルボ
ン酸アミド誘導体に関する。
等における脳機能改善薬として有用な新規不飽和カルボ
ン酸アミド誘導体に関する。
従来の技術 社会の高齢化が進む中で、種々の農機能改善作用を有
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
する化合物が提案されている。その中にあって、コリン
エステラーゼ阻害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改
善作用が見い出されている。
発明が解決しようとする課題 フィゾスチグミンはしかしながら、作用持続時間が短
い、毒性が強い等の欠点を有している。
い、毒性が強い等の欠点を有している。
本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られ
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
ている公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用
持続時間が長く、しかも毒性が弱い化合物を提供するこ
とである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、一般式（Ｉ） 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示
し、R1は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素残基を示すか、あるいは隣接する基−CH＝Ｃ−及び環
Ａを構成する２個の炭素原子とともに置換されていても
よい炭素環を形成し、R2は水素原子又は置換基を有して
いてもよい炭化水素残基もしくはアシル基を示し、R3は
置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、ｎは２
から６の整数を示す。〕で表わされる不飽和カルボン酸
アミド誘導体又はその塩の創製に成功するとともに、こ
れらの化合物が強いコリンエステラーゼ阻害作用を有す
るのみならず優れた脳機能改善作用を示すことを知見
し、本発明を完成するに至った。
脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重
ねた結果、一般式（Ｉ） 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示
し、R1は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素残基を示すか、あるいは隣接する基−CH＝Ｃ−及び環
Ａを構成する２個の炭素原子とともに置換されていても
よい炭素環を形成し、R2は水素原子又は置換基を有して
いてもよい炭化水素残基もしくはアシル基を示し、R3は
置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、ｎは２
から６の整数を示す。〕で表わされる不飽和カルボン酸
アミド誘導体又はその塩の創製に成功するとともに、こ
れらの化合物が強いコリンエステラーゼ阻害作用を有す
るのみならず優れた脳機能改善作用を示すことを知見
し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物又は
その塩、それらの製法及びそれらを含有するコリエンス
テラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
その塩、それらの製法及びそれらを含有するコリエンス
テラーゼ阻害剤及び脳機能改善剤に関する。
前記式（Ｉ）において、R1,R2およびR3で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素残基」の「炭化水
素残基」としては、たとえば鎖状、環状，飽和，不飽和
さらにはそれらの種々の組み合わせからなる炭化水素残
基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基としては、たと
えば、直鎖状，分枝状の炭素数１−11のアルキル基
（例、メチル，エチル,n−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n−ヘ
キシル）があげられる。
「置換基を有していてもよい炭化水素残基」の「炭化水
素残基」としては、たとえば鎖状、環状，飽和，不飽和
さらにはそれらの種々の組み合わせからなる炭化水素残
基があげられる。鎖状飽和炭化水素残基としては、たと
えば、直鎖状，分枝状の炭素数１−11のアルキル基
（例、メチル，エチル,n−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル,i−ブチル,tert−ブチル,n−ペンチル,n−ヘ
キシル）があげられる。
鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状の
C2-4のアルケニル（例、ビニール，アリル,2−ブテニー
ル）C2-4のアルキニル（例、プロパルギル,2−、ブチニ
ル）があげられる。
C2-4のアルケニル（例、ビニール，アリル,2−ブテニー
ル）C2-4のアルキニル（例、プロパルギル,2−、ブチニ
ル）があげられる。
環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環
シクロアルキル（例、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル）、炭素数８−14の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル，ビシク
ロ［3,3,1］ノナン−２−イル，アダマンタン−１−イ
ル）があげられる。環状不飽和炭化水素残基としては、
フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
シクロアルキル（例、シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル）、炭素数８−14の架橋環式飽和炭化水
素（例、ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル，ビシク
ロ［3,3,1］ノナン−２−イル，アダマンタン−１−イ
ル）があげられる。環状不飽和炭化水素残基としては、
フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
これらの炭化水素残基の置換基としては、ハロゲン原
子（例、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ、プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ）、
アミノ、モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノ）,C1-4アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル），ヒドロ
キシカルボニル,C1-6アルキルカルボニル（例、メチル
カルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シ
クロヘキシルカルボニル），カルバイモル，モノまたは
ジC1-4アルキル置換カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブ
チルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカ
ルバモイル）、１−４個の置換基を有していてもよいフ
ェニル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキ
シカルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイル及び
フェニルカルバモイル［それぞれのフェニル基又はナフ
チル基における置換基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキ
ル基、１−４個の置換基を有していてもよいフェニル基
（フェニル基における置換基としては、たとえばメチ
ル、エチル，プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC
1-4アルキル基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲ
ン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジC
1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4アルコキシカルボ
ニルなどがあげられる。）、クロル、ブロム、ヨードな
どのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ
またはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4アルコ
キシカルボニリなどがあげられる。］及びアダマンタン
−１−イル等が挙げられる。
子（例、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、C1-4アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ、プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シ）、C1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ）、
アミノ、モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例、メ
チルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノ）,C1-4アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，イソブトキシカルボニル），ヒドロ
キシカルボニル,C1-6アルキルカルボニル（例、メチル
カルボニル，エチルカルボニル，ブチルカルボニル，シ
クロヘキシルカルボニル），カルバイモル，モノまたは
ジC1-4アルキル置換カルバモイル（例、メチルカルバモ
イル，エチルカルバモイル，プロピルカルバモイル，ブ
チルカルバモイル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカ
ルバモイル）、１−４個の置換基を有していてもよいフ
ェニル，ナフチル，フェノキシ，ベンゾイル，フェノキ
シカルボニル，フェニルC1-4アルキルカルバモイル及び
フェニルカルバモイル［それぞれのフェニル基又はナフ
チル基における置換基としては、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキ
ル基、１−４個の置換基を有していてもよいフェニル基
（フェニル基における置換基としては、たとえばメチ
ル、エチル，プロピル、ブチル、イソプロピルなどのC
1-4アルキル基、クロル、ブロム、ヨードなどのハロゲ
ン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジC
1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4アルコキシカルボ
ニルなどがあげられる。）、クロル、ブロム、ヨードな
どのハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノ
またはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4アルコ
キシカルボニリなどがあげられる。］及びアダマンタン
−１−イル等が挙げられる。
これらの炭化水素残基の置換基の数は１〜３個程度が
適当である。
適当である。
環Ａで表わされる芳香環としては芳香族単環式炭化水
素、芳香族縮合多環式炭化水素や芳香族複素等芳香族性
を有する環状化合物が含まれる。芳香族単環式炭化水素
としてはベンゼン、芳香族縮合多環式炭化水素としては
ナフタレン，アントラセン等があげられる。芳香族複素
環としては、やはり芳香族性を有する窒素原子、酸素原
子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜６員複素環が含まれる。このような芳香族複素環とし
ては例えば、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。
素、芳香族縮合多環式炭化水素や芳香族複素等芳香族性
を有する環状化合物が含まれる。芳香族単環式炭化水素
としてはベンゼン、芳香族縮合多環式炭化水素としては
ナフタレン，アントラセン等があげられる。芳香族複素
環としては、やはり芳香族性を有する窒素原子、酸素原
子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜６員複素環が含まれる。このような芳香族複素環とし
ては例えば、チオフェン、フラン、ピラゾール、チアゾ
ール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリ
ジン、ピリミジン、ピリダジン等が挙げられる。
これら複素環のうち、ヘテロ原子を１個含む、チオフ
ェン、フラン、ピリジン等がとりわけ好ましい。
ェン、フラン、ピリジン等がとりわけ好ましい。
前記式（Ｉ）において、R1は隣接する基−CH＝Ｃ−及
び環Ａを構成する２個の炭素原子とともに炭素環を形成
してもよい。このような炭素環としては、特に５〜７員
環が望ましい。又このような炭素環としては芳香族性を
有しない環が望ましい。このような炭素環と環Ａとで形
成される縮合環としては、たとえばインデン,1,2−ジヒ
ドロナフタレン,6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン.5,6,7,8−テトラヒドロシクロオクテン,4,5−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン,4,5−ジヒドロイソベンゾ
フラン,7,8−ジヒドロキノリン,7,8−ジヒドロイソキノ
リンなどがあげられる。これらの炭素環上の置換基とし
ては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチルなどのC1-4アルキル基、例えばクロル，ブロ
ム，ヨードなどのハロゲン、水酸基、例えばメトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ブチ
ルオキシなどのC1-4アルキルオキシ基、アミノ，例えば
メチルアミノ，ジメチルアミノ等のモノまたはジC1-4ア
ルキル置換アミノ，ニトロ，シアノ，例えばメトキシカ
ルボニル等のC1-2アルコキシカルボニルなどがあげられ
る。これらの炭素環の置換基の数は１〜３個が好まし
い。
び環Ａを構成する２個の炭素原子とともに炭素環を形成
してもよい。このような炭素環としては、特に５〜７員
環が望ましい。又このような炭素環としては芳香族性を
有しない環が望ましい。このような炭素環と環Ａとで形
成される縮合環としては、たとえばインデン,1,2−ジヒ
ドロナフタレン,6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプ
テン.5,6,7,8−テトラヒドロシクロオクテン,4,5−ジヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン,4,5−ジヒドロイソベンゾ
フラン,7,8−ジヒドロキノリン,7,8−ジヒドロイソキノ
リンなどがあげられる。これらの炭素環上の置換基とし
ては、たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチルなどのC1-4アルキル基、例えばクロル，ブロ
ム，ヨードなどのハロゲン、水酸基、例えばメトキシ，
エトキシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ブチ
ルオキシなどのC1-4アルキルオキシ基、アミノ，例えば
メチルアミノ，ジメチルアミノ等のモノまたはジC1-4ア
ルキル置換アミノ，ニトロ，シアノ，例えばメトキシカ
ルボニル等のC1-2アルコキシカルボニルなどがあげられ
る。これらの炭素環の置換基の数は１〜３個が好まし
い。
前記式（Ｉ）においてR2で示されるアシル基として
は、たとえば、カルボン酸アシル、カルバミン酸アシ
ル、スルホン酸アシル、置換オキシカルボン酸アシルな
どがあげられる。これらのアシル基は置換基を有してい
てもよい。
は、たとえば、カルボン酸アシル、カルバミン酸アシ
ル、スルホン酸アシル、置換オキシカルボン酸アシルな
どがあげられる。これらのアシル基は置換基を有してい
てもよい。
カルボン酸アシルとしては、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、イソブ
チリル、イソバレリルなどのC1-6アルキルカルボニル、
シクロペンタノイル、シクロヘキサノイルなどのC3-8シ
クロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセチルなど
のC3-8シクロアルキル−C1-6アルキルカルボニル、アク
リロイル、クロトニル、２−ペンテノイル、４−ペンチ
ノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、2,4−
ヘキサジエノイルなどのC2-6アルケニルまたはアルキニ
ルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアリール
カルボニルなどがあげられる。
ピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、イソブ
チリル、イソバレリルなどのC1-6アルキルカルボニル、
シクロペンタノイル、シクロヘキサノイルなどのC3-8シ
クロアルキルカルボニル、シクロペンチルアセチルなど
のC3-8シクロアルキル−C1-6アルキルカルボニル、アク
リロイル、クロトニル、２−ペンテノイル、４−ペンチ
ノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイル、2,4−
ヘキサジエノイルなどのC2-6アルケニルまたはアルキニ
ルカルボニル、ベンゾイル、ナフトイルなどのアリール
カルボニルなどがあげられる。
カルバミン酸アシルとしては、たとえばカルバモイ
ル、モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモ
ノまたはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはC
1-4アルキルカルバモイル、アリルカルバモイル、３−
ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイル、
ジアリルカルバモイルなどのモノまたはジC3-6アルケニ
ル、アルキニルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどの
芳香族基カルバモイルなどがあげられる。
ル、モノまたはジ置換カルバモイルがあげられ、そのモ
ノまたはジ置換カルバモイルとしてはメチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカル
バモイル、ジプロピルカルバモイルなどのモノまたはC
1-4アルキルカルバモイル、アリルカルバモイル、３−
ブテニルカルバモイル、４−ペンテニルカルバモイル、
ジアリルカルバモイルなどのモノまたはジC3-6アルケニ
ル、アルキニルカルバモイル、フェニルカルバモイル、
ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイルなどの
芳香族基カルバモイルなどがあげられる。
スルホン酸アシルとしては、たとえばナトリウムスル
ホニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニルなどのC1-6アルキルスルホニル、アルリスルホニ
ル、２−メチル−２−プロペンスルホニルなどのC2-6の
アルケニルもしくはアルキニルスルホニル、フェニルス
ルホニル、ナフタレンスルホニルなどの芳香族スルホニ
ルなとがあげられる。
ホニルなどの無機スルホニル基や、メチルスルホニル、
エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニルなどのC1-6アルキルスルホニル、アルリスルホニ
ル、２−メチル−２−プロペンスルホニルなどのC2-6の
アルケニルもしくはアルキニルスルホニル、フェニルス
ルホニル、ナフタレンスルホニルなどの芳香族スルホニ
ルなとがあげられる。
置換オキシカルボン酸アシルとしては、たとえば、メ
チルアキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
どC1-6アルキルオキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどC
3-8シクロアルキルオキシカルボニル、シクロペンチル
メチルオキシカルボニルなどシクロアルキル−アルキル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、クロチル
オキシカルボニル、２−ペンテン−１−オキシカルボニ
ルなどのC2-7アルケニルもしくはアルキニルオキシカル
ボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど芳香族もしくは芳香−脂肪族オキシカルボ
ニルなどがあげられる。
チルアキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルな
どC1-6アルキルオキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどC
3-8シクロアルキルオキシカルボニル、シクロペンチル
メチルオキシカルボニルなどシクロアルキル−アルキル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、クロチル
オキシカルボニル、２−ペンテン−１−オキシカルボニ
ルなどのC2-7アルケニルもしくはアルキニルオキシカル
ボニル、フェニルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど芳香族もしくは芳香−脂肪族オキシカルボ
ニルなどがあげられる。
これらのアシル基がさらに置換基を有する場合の置換
基としては、前述の炭化水素残基の置換基として例示さ
れた基があげられる。又、好ましい置換基の数は１〜３
個である。
基としては、前述の炭化水素残基の置換基として例示さ
れた基があげられる。又、好ましい置換基の数は１〜３
個である。
前記式（Ｉ）の−CH＝Ｃ−で表わされる二重結合部分
の立体化学については、Ｅ体でもＺ体でもよく、また両
者の混合物でもよい。
の立体化学については、Ｅ体でもＺ体でもよく、また両
者の混合物でもよい。
前記式（Ｉ）において環Ａが有していてもよい置換基
（以下環Ａ上の置換基の１つをＸで表わすことがある）
としては、C1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ,C
1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピ
ルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C
1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，
プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、ア
ミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ等）、C1-4アルキルカルボニ
ルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルスルホニルアミ
ノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、C1-4アルコ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカ
ルボニル等）、ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキルカ
ルボニル（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカルボニル
等）、カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイル
等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロ
ペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニル等）、
１−４個の置換基を有していてもよいフェニル，フェノ
キシ，ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニルC
1-4アルキルカルバモイル，フェニルカルバモイル，フ
ェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミ
ノ，フェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスルホ
ニル、フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフェ
ニルスルホニルアミノ（それぞれのフェニル基における
置換基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、クロル、
ブロム、ヨードなどのハロゲン、水酸基、ベンジルオキ
シ、アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等の
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4ア
ルコキシルカルボキシなどがあげられる。）が挙げられ
る。これら環Ａが有する置換基の数としては１〜３個が
好ましい。環Ａとしては、とりわけ無置換かあるいは上
記置換基を１個又は２個もっている場合が好ましい。
（以下環Ａ上の置換基の１つをＸで表わすことがある）
としては、C1-4アルキル（例えば、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、クロル、
ブロム、ヨード等）、ニトロ，シアノ，ヒドロキシ,C
1-4アルコキシ（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピ
ルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシ等）、C
1-4アルキルチオ（例えば、メチルチオ，エチルチオ，
プロピルチオ，イソプロピルチオ，ブチルチオ等）、ア
ミノ，モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ（例えば、
メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチ
ルアミノ，ジエチルアミノ等）、C1-4アルキルカルボニ
ルアミノ（例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノ，ブチリルアミノ等）、C1-4アルキルスルホニルアミ
ノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニ
ルアミノ，プロピルスルホニルアミノ等）、C1-4アルコ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキ
シカルボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカ
ルボニル等）、ヒドロキシカルボニル,C1-6アルキルカ
ルボニル（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニル，シクロヘキシルカルボニル
等）、カルバモイル，モノまたはジC1-4アルキル置換カ
ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカル
バモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイ
ル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイル
等）、C1-6アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，シクロ
ペンチルスルホニル，シクロヘキシルスルホニル等）、
１−４個の置換基を有していてもよいフェニル，フェノ
キシ，ベンゾイル，フェノキシカルボニル，フェニルC
1-4アルキルカルバモイル，フェニルカルバモイル，フ
ェニルC1-4アルキルカルボニルアミノ，ベンゾイルアミ
ノ，フェニルC1-4アルキルスルホニル，フェニルスルホ
ニル、フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ及びフェ
ニルスルホニルアミノ（それぞれのフェニル基における
置換基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピルなどのC1-4アルキル基、クロル、
ブロム、ヨードなどのハロゲン、水酸基、ベンジルオキ
シ、アミノ、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等の
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ，ニトロ,C1-4ア
ルコキシルカルボキシなどがあげられる。）が挙げられ
る。これら環Ａが有する置換基の数としては１〜３個が
好ましい。環Ａとしては、とりわけ無置換かあるいは上
記置換基を１個又は２個もっている場合が好ましい。
前記式（Ｉ）で示される化合物の好ましい実施態様を
述べると、環Ａとしては、ベンゼン，ピリジン，フラ
ン，チオフェンが好ましく、特にベンゼン，ピリジンが
好ましい。R1としては水素原子、メチル，エチル，プロ
ピルなどのC1-6アルキル基，置換基を有していてもよい
フェニル基であるか、またはR1は隣接する基−CH＝Ｃ−
及び環Ａの２個の炭素原子と共に1,2−ジヒドロナフタ
レン,6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを形成
するのが好ましく、特にR1が水素，フェニル基である
か、または隣接する二重結合、環Ａと共に6,7−ジヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを形成するのが好まし
い。
述べると、環Ａとしては、ベンゼン，ピリジン，フラ
ン，チオフェンが好ましく、特にベンゼン，ピリジンが
好ましい。R1としては水素原子、メチル，エチル，プロ
ピルなどのC1-6アルキル基，置換基を有していてもよい
フェニル基であるか、またはR1は隣接する基−CH＝Ｃ−
及び環Ａの２個の炭素原子と共に1,2−ジヒドロナフタ
レン,6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを形成
するのが好ましく、特にR1が水素，フェニル基である
か、または隣接する二重結合、環Ａと共に6,7−ジヒド
ロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを形成するのが好まし
い。
R2としては、水素原子，メチル，エチル，プロピルな
どのC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいフェニ
ル基、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどのC1-6ア
ルキルカルボニル，ベンゾイルなどのアリールカルボニ
ルが好ましく、特に水素原子C1-6アルキルカルボニル，
アリールカルボニルであるのが好ましい。
どのC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいフェニ
ル基、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどのC1-6ア
ルキルカルボニル，ベンゾイルなどのアリールカルボニ
ルが好ましく、特に水素原子C1-6アルキルカルボニル，
アリールカルボニルであるのが好ましい。
R3としてはC1-3アルキル−C6-10芳香族炭化水素、と
りわけベンジン基が好ましい。
りわけベンジン基が好ましい。
環Ａの置換基（Ｘ）としては、メチル，エチル，プロ
ピルなどのC1-4アルキル基，クロル，ブロムなどのハロ
ゲン原子、ニトロ，シアノ，メトキシ，エトキシ，プロ
ピルオキシなどのC1-4アルコキシ，置換基を有していて
もよいフェノキシ、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノなどのC1-4アルキルカルボニルアミノ，メチルスルホ
ニルアミノ，エチルスルホニルアミドなどのC1-4アルキ
ルスルホニルアミノ，ヘンジルスルホニルアミノなどの
フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ，置換基を有し
ていてもよいフェニルスルホンアミノ，アセチル，プロ
ピオニル，ブチリルなどのC1-4アルキルカルボニル，メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカル
ボニルなどのC1-4アルコキシカルボニル，置換基を有し
ていてもよいフェノキシカルボニル，置換基を有してい
てもよいベンゾイル，カルバモイル，メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル，ブチルカルバモイルなどのモ
ノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル，置換基を有
していいてもよいフェニルカルバモイル，メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオなどの置換基を有していても
よいC1-6アルキルチオ，ベンジルチオ，フェネチルチオ
などの置換基を有していてもよいフェニルC1-4アルキル
チオ，メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニルなどの置換基を有していてもよいC1-6
アルキルスルフィニル，ベンジルスルフィニル，フェネ
チルスルフィニルなどの置換基を有していてもよいフェ
ニルC1-4アルキルスルフィニル，メチルスルホニルイ，
プロピルスルホニル，シクロヘキシルスルホニルなどの
C1-6アルキルスルホニル，置換基を有していてもよいフ
ェニルC1-4アルキルスルホニル，置換基を有していても
よいフェニルスルホニル，置換基を有していてもよいフ
ェニル，置換基を有していてもよいベンジルなどのフェ
ニルC1-4アルキルなどが好ましく、特に、C1-4アルキ
ル，ハロゲン，ニトロ，シアノ，アセチルアミノ,C1-4
アルコキシ，置換基を有していてもよいフェニル，置換
基を有していてもよいベンジル，置換基を有していても
よいベンゾイル，置換基を有していてもよいベンゾイル
アミノ，置換基を有していてもよいヘンジルスルホニ
ル，置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミ
ノ，置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニ
ル,C1-6アルキルスルフェニル，置換基を有していても
よいベンジルスルホニルアミノ，置換基を有していても
よいフェニルカルバモイル，メトキシカルボニル，ジエ
チルカルバモイル等が好ましい。
ピルなどのC1-4アルキル基，クロル，ブロムなどのハロ
ゲン原子、ニトロ，シアノ，メトキシ，エトキシ，プロ
ピルオキシなどのC1-4アルコキシ，置換基を有していて
もよいフェノキシ、アセチルアミノ，プロピオニルアミ
ノなどのC1-4アルキルカルボニルアミノ，メチルスルホ
ニルアミノ，エチルスルホニルアミドなどのC1-4アルキ
ルスルホニルアミノ，ヘンジルスルホニルアミノなどの
フェニルC1-4アルキルスルホニルアミノ，置換基を有し
ていてもよいフェニルスルホンアミノ，アセチル，プロ
ピオニル，ブチリルなどのC1-4アルキルカルボニル，メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，ブトキシカル
ボニルなどのC1-4アルコキシカルボニル，置換基を有し
ていてもよいフェノキシカルボニル，置換基を有してい
てもよいベンゾイル，カルバモイル，メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル，ブチルカルバモイルなどのモ
ノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル，置換基を有
していいてもよいフェニルカルバモイル，メチルチオ，
エチルチオ，プロピルチオなどの置換基を有していても
よいC1-6アルキルチオ，ベンジルチオ，フェネチルチオ
などの置換基を有していてもよいフェニルC1-4アルキル
チオ，メチルスルフィニル，エチルスルフィニル，プロ
ピルスルフィニルなどの置換基を有していてもよいC1-6
アルキルスルフィニル，ベンジルスルフィニル，フェネ
チルスルフィニルなどの置換基を有していてもよいフェ
ニルC1-4アルキルスルフィニル，メチルスルホニルイ，
プロピルスルホニル，シクロヘキシルスルホニルなどの
C1-6アルキルスルホニル，置換基を有していてもよいフ
ェニルC1-4アルキルスルホニル，置換基を有していても
よいフェニルスルホニル，置換基を有していてもよいフ
ェニル，置換基を有していてもよいベンジルなどのフェ
ニルC1-4アルキルなどが好ましく、特に、C1-4アルキ
ル，ハロゲン，ニトロ，シアノ，アセチルアミノ,C1-4
アルコキシ，置換基を有していてもよいフェニル，置換
基を有していてもよいベンジル，置換基を有していても
よいベンゾイル，置換基を有していてもよいベンゾイル
アミノ，置換基を有していてもよいヘンジルスルホニ
ル，置換基を有していてもよいフェニルスルホニルアミ
ノ，置換基を有していてもよいC1-6アルキルスルホニ
ル,C1-6アルキルスルフェニル，置換基を有していても
よいベンジルスルホニルアミノ，置換基を有していても
よいフェニルカルバモイル，メトキシカルボニル，ジエ
チルカルバモイル等が好ましい。
Ｘとしては、これらのうちとりわけ電子吸引性基が好
適である。
適である。
又、環Ａが置換基を有しない場合も好ましい態様であ
る。
る。
ｎは2,3,4が好ましい。
とりわけ環Ａがベンゼン又はピリジンで、R1が水素原
子、メチル又はフェニル基であるかあるいは、隣接する
基−CH＝Ｃ−及び環Ａと6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン又は1,2−ジヒドロナフタレンを形成して
いる場合で、R2がアセチル又はプロピオニル基で、R3が
ベンジル基で、ｎが2,3又は４でかる環Ａが無置換か又
はニトロ基、アシルアミノ基を置換基として有している
化合物等が好ましい。
子、メチル又はフェニル基であるかあるいは、隣接する
基−CH＝Ｃ−及び環Ａと6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾシ
クロヘプテン又は1,2−ジヒドロナフタレンを形成して
いる場合で、R2がアセチル又はプロピオニル基で、R3が
ベンジル基で、ｎが2,3又は４でかる環Ａが無置換か又
はニトロ基、アシルアミノ基を置換基として有している
化合物等が好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩、とりわけ生理学的に
許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩
としては、たとえば無機塩（例、塩酸，硝酸，リン酸，
臭化水素酸，硫酸等との塩）、あるいは有機酸（酢酸，
ギ酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク
酸，酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香酸，メ
タンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げら
れる。
許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩
としては、たとえば無機塩（例、塩酸，硝酸，リン酸，
臭化水素酸，硫酸等との塩）、あるいは有機酸（酢酸，
ギ酸，プロピオン酸，フマル酸，マレイン酸，コハク
酸，酒石酸，クエン酸，リンゴ酸，蓚酸，安息香酸，メ
タンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げら
れる。
又、目的化合物（Ｉ）中に、−COOHなどの酸性基を有
している場合、目的化合物（Ｉ）は、例えば、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア
等の無機塩基又は例えばトリメチルアミン当の有機塩基
と塩を形成していてもよい。
している場合、目的化合物（Ｉ）は、例えば、ナトリウ
ム，カリウム，カルシウム，マグネシウム，アンモニア
等の無機塩基又は例えばトリメチルアミン当の有機塩基
と塩を形成していてもよい。
次に本発明化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の製法説明は、目的化合物（Ｉ）［化合物（Ｉ）
に含まれる化合物で、同じく化合物（Ｉ）に含まれる別
の化合物を製造するための原料化合物として用いられる
化合も含めて］自体のみならず、上述したその塩にも適
用されるが、以下の説明では単に化合物（Ｉ）と略称す
る。
に含まれる化合物で、同じく化合物（Ｉ）に含まれる別
の化合物を製造するための原料化合物として用いられる
化合も含めて］自体のみならず、上述したその塩にも適
用されるが、以下の説明では単に化合物（Ｉ）と略称す
る。
化合物（Ｉ）は、例えば、式（II） 〔式中、Ｚは水酸基またはカルボン酸の反応性基、を示
し、他の各記号は前義の通り。〕で表わされる化合物
と、例えば、式（III） 〔式中、R4は置換されていてもよいアシル基を除いてR2
と同意義すなわち水素原子あるいは置換基を有していて
もよい炭化水素残基を示し、R3,nは前義の通り。〕で合
わされる化合物、又はその塩を反応させることにより製
造することができる。
し、他の各記号は前義の通り。〕で表わされる化合物
と、例えば、式（III） 〔式中、R4は置換されていてもよいアシル基を除いてR2
と同意義すなわち水素原子あるいは置換基を有していて
もよい炭化水素残基を示し、R3,nは前義の通り。〕で合
わされる化合物、又はその塩を反応させることにより製
造することができる。
上記Ｚで表わされるカルボン酸の反応性基としては、
ハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素）、低級（C1-4）ア
ルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブト
キシ）およびＮ−ヒドロキジルアシルイミドエステル
（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル,N−ヒド
ロキシフタル酸イミドエステル,N−ヒドロキシ−５−ノ
ルボネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）などが
挙げられる。
ハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ素）、低級（C1-4）ア
ルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブト
キシ）およびＮ−ヒドロキジルアシルイミドエステル
（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル,N−ヒド
ロキシフタル酸イミドエステル,N−ヒドロキシ−５−ノ
ルボネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）などが
挙げられる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ベンタ
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハロゲン化炭化
水素系溶媒（例、ジクロロメタン，クロロホルム，ジク
ロロエタン，四塩化炭素），エーテル系溶媒（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシエタン），エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメ
チルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなど
の有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃
〜40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前
記化合物（III）は化合物（II）に対して1.0〜3.0当量
使用するのが好ましい。さらに本反応は所望により、例
えばＺがヒドロキシの場合はカルボニルアミダゾール，
ジシクロヘヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸ジエ
チル，ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存
在下、またＺがハロゲンまたは低級アルコキシの場合
は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化リチウム水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行うことができる。
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン），ハロゲン化炭化
水素系溶媒（例、ジクロロメタン，クロロホルム，ジク
ロロエタン，四塩化炭素），エーテル系溶媒（例、エチ
ルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメト
キシエタン），エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸
ブチル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメ
チルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなど
の有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃
〜40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことが
でき、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前
記化合物（III）は化合物（II）に対して1.0〜3.0当量
使用するのが好ましい。さらに本反応は所望により、例
えばＺがヒドロキシの場合はカルボニルアミダゾール，
ジシクロヘヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸ジエ
チル，ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤存
在下、またＺがハロゲンまたは低級アルコキシの場合
は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化リチウム水酸化カリウム，水
酸化ナトリウム，水素化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行うことができる。
さらにＺがＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステルの
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、必要に応じて前記した有機、無機塩
基の存在下に行われる。反応温度は、通常、−10℃〜11
0℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反応時間は、通
常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時間である。
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、必要に応じて前記した有機、無機塩
基の存在下に行われる。反応温度は、通常、−10℃〜11
0℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反応時間は、通
常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時間である。
前記式（II）においてＺ＝ヒドロキシである化合物
［以下化合物（II:Z＝ヒドロキシ）のように略称す
る。］すなわち、遊離のカルボン酸は化合物（II:Z＝低
級アルコキシ）、すなわち、エステル体を、自体公知の
方法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリ
ウム，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム），アルカリ
金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸リチウム），鉱酸（例、塩酸，硫酸，硝酸，リン
酸，過塩素酸，ヨウ化水素酸），有機酸（例、酢酸、プ
ロピオン酸，トリフルオロ酢酸，モノクロル酢酸，トリ
クロル酢酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸,p−
トルエンスルホン酸）で加水分解することにより容易に
製造することができる。加水分解に使用する溶媒は、一
般的に使用される溶媒ならなんでもよく、例えば、水，
低級（C1-4）アルカノール類（例、メタノール，エタノ
ール，プロパノール，ブタノール），ジオキサン，テト
ラヒドロフラン，ジメチルホルムアミドなどが好まし
い。反応温度は、通常、−10℃〜120℃程度、好ましく
は、０℃〜80℃である。反応温度は、通常、10分〜24時
間、好ましくは30分〜６時間である。
［以下化合物（II:Z＝ヒドロキシ）のように略称す
る。］すなわち、遊離のカルボン酸は化合物（II:Z＝低
級アルコキシ）、すなわち、エステル体を、自体公知の
方法、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリ
ウム，水酸化リチウム，水酸化ナトリウム），アルカリ
金属炭酸化合物（例、炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸リチウム），鉱酸（例、塩酸，硫酸，硝酸，リン
酸，過塩素酸，ヨウ化水素酸），有機酸（例、酢酸、プ
ロピオン酸，トリフルオロ酢酸，モノクロル酢酸，トリ
クロル酢酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸,p−
トルエンスルホン酸）で加水分解することにより容易に
製造することができる。加水分解に使用する溶媒は、一
般的に使用される溶媒ならなんでもよく、例えば、水，
低級（C1-4）アルカノール類（例、メタノール，エタノ
ール，プロパノール，ブタノール），ジオキサン，テト
ラヒドロフラン，ジメチルホルムアミドなどが好まし
い。反応温度は、通常、−10℃〜120℃程度、好ましく
は、０℃〜80℃である。反応温度は、通常、10分〜24時
間、好ましくは30分〜６時間である。
化合物（II:Z＝ハロゲン）は、化合物（II:Z＝ヒドロ
キシ）、すなわち、カルボン酸を自体公知の方法、例え
ば、ハロゲン化剤（例、オキシ塩化リン，オキシ臭化リ
ン、五塩化リン，五臭化リン，チオニルクロリド，チオ
ニルブロミド，スルフリルクロリド，オキザリルクロリ
ド，シアヌル酸クロリド，三臭化ホウ素，ヨウ化水素）
でハロゲン化することにより製造することができる。ハ
ロゲン化により得られる酸ハライドとしては、例えば、
酸クロリド，酸ブロミド，酸フロリド，酸ヨーダイドが
あげられ、とりわけ、酸クロリド，酸ブロミドが好まし
い。
キシ）、すなわち、カルボン酸を自体公知の方法、例え
ば、ハロゲン化剤（例、オキシ塩化リン，オキシ臭化リ
ン、五塩化リン，五臭化リン，チオニルクロリド，チオ
ニルブロミド，スルフリルクロリド，オキザリルクロリ
ド，シアヌル酸クロリド，三臭化ホウ素，ヨウ化水素）
でハロゲン化することにより製造することができる。ハ
ロゲン化により得られる酸ハライドとしては、例えば、
酸クロリド，酸ブロミド，酸フロリド，酸ヨーダイドが
あげられ、とりわけ、酸クロリド，酸ブロミドが好まし
い。
前記ハロゲン化は、無溶媒、あるいは、一般的に使用
される溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム，ジクロ
ルメタン，ジクロルエタン，ベンゼン，トルエンなどの
不活性溶媒が好ましい。
される溶媒中で行われ、例えば、クロロホルム，ジクロ
ルメタン，ジクロルエタン，ベンゼン，トルエンなどの
不活性溶媒が好ましい。
化合物（II:Z＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステ
ル）は化合物（II:Z＝ヒドロキシ）にＮ−ヒドロキシカ
ルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド,N
−ヒドロキシフタル酸イミド,N−ヒドロキシ−５−ノル
ボネン−2,3−ジカルボキシイミド）を、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド存在下に自体公知の方法によって反
応させて製造することができる。この反応は通常使用さ
れる溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメ
チルホルムアミド，アセトニトリル，水）中で行い、化
合物（II:Z＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル）
は単離することなく次の反応に供し得る。
ル）は化合物（II:Z＝ヒドロキシ）にＮ−ヒドロキシカ
ルボン酸イミド（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド,N
−ヒドロキシフタル酸イミド,N−ヒドロキシ−５−ノル
ボネン−2,3−ジカルボキシイミド）を、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド存在下に自体公知の方法によって反
応させて製造することができる。この反応は通常使用さ
れる溶媒（例、テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメ
チルホルムアミド，アセトニトリル，水）中で行い、化
合物（II:Z＝Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル）
は単離することなく次の反応に供し得る。
尚、原料として用いられる化合物（II）は、公知方法
又はそれらに準じる方法によって製造することができ
る。又、化合物（III）も公知方法に従い、又はそれら
に準じる方法で製造することができる。
又はそれらに準じる方法によって製造することができ
る。又、化合物（III）も公知方法に従い、又はそれら
に準じる方法で製造することができる。
化合物（III）のうち例えば化合物（III:R3＝CH3Ph,R
4＝H,n＝２）（ここでPhはフェニル基を示す。以下同様
に略する。）は公知化合物でありシンセシス（Synthesi
s）,388（1983）に記載されている。
4＝H,n＝２）（ここでPhはフェニル基を示す。以下同様
に略する。）は公知化合物でありシンセシス（Synthesi
s）,388（1983）に記載されている。
また、化合物（III）は、例えば式（III′） 〔式中、R6＝CO2C2H5,R7＝CO2CH2Ph,n＝２〜６の整数で
ある。〕で合わされる公知化合物を用いることにより自
体公知の方法により製造することができる。例えば化合
物（III′:R6＝CO2C2H5,R7＝CO2CH2Ph,n＝２〜６の整
数）を公知の方法により接触還元するかまたは酸により
切断することにより上記式（III′）においてR6,nは前
義の通りで、R7＝Ｈである化合物とした後、公知の方法
により炭化水素残基を導入して前記式（III′）におい
てR6,nは前義の通りでR7＝R3（R3は前義の通り）である
化合物とし、続いて公知の方法によりR6のエステル基を
直接アミド化するか、またはR6のエステル基をカルボキ
シル基に変換した後アミド化することにより上記式（II
I′）においてR6＝CONHR4,R7＝R3及びｎは前義の通りで
ある化合物とした後、自体公知の方法により水素化リチ
ウムアルミニウムで還元することによって、化合物（II
I）を製造することができる。
ある。〕で合わされる公知化合物を用いることにより自
体公知の方法により製造することができる。例えば化合
物（III′:R6＝CO2C2H5,R7＝CO2CH2Ph,n＝２〜６の整
数）を公知の方法により接触還元するかまたは酸により
切断することにより上記式（III′）においてR6,nは前
義の通りで、R7＝Ｈである化合物とした後、公知の方法
により炭化水素残基を導入して前記式（III′）におい
てR6,nは前義の通りでR7＝R3（R3は前義の通り）である
化合物とし、続いて公知の方法によりR6のエステル基を
直接アミド化するか、またはR6のエステル基をカルボキ
シル基に変換した後アミド化することにより上記式（II
I′）においてR6＝CONHR4,R7＝R3及びｎは前義の通りで
ある化合物とした後、自体公知の方法により水素化リチ
ウムアルミニウムで還元することによって、化合物（II
I）を製造することができる。
原料である上述の公知化合物（III′:R6＝CO2C2H5,R7
＝CO2OH2Ph,n＝２〜６の整数）は特開昭56−99476並び
にケミカル・ファルマシューティカル・ブレチイン（Ch
em.Pharm.Bull.），34,3747（1986）に記載の化合物で
ある。
＝CO2OH2Ph,n＝２〜６の整数）は特開昭56−99476並び
にケミカル・ファルマシューティカル・ブレチイン（Ch
em.Pharm.Bull.），34,3747（1986）に記載の化合物で
ある。
また本発明目的化合物（Ｉ）のうち化合物（I:R2＝
R5）［式中、R5は水素を除いて前記R2と同意義、すなわ
ちR5は置換基を有していてもよい炭化水素残基又はアシ
ル基を示す。］は例えば、やはり本発明の目的化合物
（I;R2＝Ｈ）に炭化水素残基を導入するか又は銅化合物
（I:R2＝Ｈ）をアシル化して製造することができる。
R5）［式中、R5は水素を除いて前記R2と同意義、すなわ
ちR5は置換基を有していてもよい炭化水素残基又はアシ
ル基を示す。］は例えば、やはり本発明の目的化合物
（I;R2＝Ｈ）に炭化水素残基を導入するか又は銅化合物
（I:R2＝Ｈ）をアシル化して製造することができる。
例えば化合物（I:R2＝Ｈ）と式（IV） R5−Ｙ （IV） ［式中、R5は前義の通りで、R5が置換基を有していても
よい炭化水素残基の場合Ｙはハロゲンを,R5が置換基を
有していてもよいアシル基の場合Ｙはヒドロキシ,OR5ま
たはカルボン酸の反応性基を示す。」で合わされる化合
物を、自体公知の方法によって反応させることによって
製造できる。
よい炭化水素残基の場合Ｙはハロゲンを,R5が置換基を
有していてもよいアシル基の場合Ｙはヒドロキシ,OR5ま
たはカルボン酸の反応性基を示す。」で合わされる化合
物を、自体公知の方法によって反応させることによって
製造できる。
化合物（I:R2＝Ｈ）と化合物の（IV）の反応において
は、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合は、通
常炭化水素系溶媒（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジク
ロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭
素），エーテル系溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン），アミド
系樹脂（例、ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホス
ホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒を用いるのがよい。反応は、−10℃から200℃で行な
うことができ、好ましくは０−120℃である。反応時間
は、通常５分〜12時間であり、好ましくは10分〜６時間
である。また、通常、前記化合物（IV）は化合物（I:R2
＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量、好ましくは1.1〜2
0.0倍モル使用される。またR5が置換基を有していても
よい炭化水素残基でＹがハロゲンの場合、本発明は所望
により例えばピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、水素化ナトリウム，金属ナトリウム，カ
リウムアミド，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化リチウム，
水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行なうことがきる。これら塩基は一般に化合物
（II:R2＝Ｈ）に対して、当モル乃至過剰量好ましくは
1.1〜５倍モル量用いられる。
は、溶媒は必ずしも必要としないが、用いる場合は、通
常炭化水素系溶媒（例、ペンタン，ヘキサン，ベンゼ
ン，トルエン），ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジク
ロルメタン，クロロホルム，ジクロルエタン，四塩化炭
素），エーテル系溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン），アミド
系樹脂（例、ジメチルホルムアミド，ヘキサメチルホス
ホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなどの有機溶
媒を用いるのがよい。反応は、−10℃から200℃で行な
うことができ、好ましくは０−120℃である。反応時間
は、通常５分〜12時間であり、好ましくは10分〜６時間
である。また、通常、前記化合物（IV）は化合物（I:R2
＝Ｈ）に対して当モルないし過剰量、好ましくは1.1〜2
0.0倍モル使用される。またR5が置換基を有していても
よい炭化水素残基でＹがハロゲンの場合、本発明は所望
により例えばピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、水素化ナトリウム，金属ナトリウム，カ
リウムアミド，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化リチウム，
水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存
在下に行なうことがきる。これら塩基は一般に化合物
（II:R2＝Ｈ）に対して、当モル乃至過剰量好ましくは
1.1〜５倍モル量用いられる。
また、R5がアシル基の場合のＹで表わされるカルボン
酸の反応性基としてはハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ
素）、低級（C1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシ）およびＮ−ヒドロキシジア
シルイミドエステル（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル,N−ヒドロキシフタル酸イミドエステル,N−
ヒドロキシ−５−ノルボネン−2,3−ジカルボキシイミ
ドエステル）などが挙げられる。
酸の反応性基としてはハロゲン（例、塩素，臭素，ヨウ
素）、低級（C1-4）アルコキシ（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，ブトキシ）およびＮ−ヒドロキシジア
シルイミドエステル（例、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル,N−ヒドロキシフタル酸イミドエステル,N−
ヒドロキシ−５−ノルボネン−2,3−ジカルボキシイミ
ドエステル）などが挙げられる。
また、R5がアシル基の場合の、化合物（I:R2＝Ｈ）と
化合物（IV）との反応も、所望によりＹがヒドロキシの
場合はカルボニルジイミダゾール，ジシクロヘヘキシル
カルボジイミド，シアノリン酸ジエチル，ジフェニルホ
スホリルアジドなどの酸活性化剤存在下、ＹがOR5の場
合は、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸な
どの鉱酸や、例えば酢酸，ギ酸，プロピオン酸，メタン
スルホン酸パラトルエンスルホン酸などの有機酸あるい
はアシル基がR5と同一であるアシルハロゲン化物の存在
下に、またＹがハロゲンまたは低級アルコキシの場合
は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，水酸化カリウム，
水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下に行うことが
できる。
化合物（IV）との反応も、所望によりＹがヒドロキシの
場合はカルボニルジイミダゾール，ジシクロヘヘキシル
カルボジイミド，シアノリン酸ジエチル，ジフェニルホ
スホリルアジドなどの酸活性化剤存在下、ＹがOR5の場
合は、例えば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸な
どの鉱酸や、例えば酢酸，ギ酸，プロピオン酸，メタン
スルホン酸パラトルエンスルホン酸などの有機酸あるい
はアシル基がR5と同一であるアシルハロゲン化物の存在
下に、またＹがハロゲンまたは低級アルコキシの場合
は、例えば、ピリジン,4−ジメチルアミノピリジン，ト
リエチルアミン，ジイソプロピルアミン，トリエチレン
ジアミン，テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩
基や、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウ
ム，炭酸水素リチウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸リチウム，水酸化リチウム，水酸化カリウム，
水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下に行うことが
できる。
さらにＹがＮ−ヒドロキシジアシルイミドエステルの
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、所望によりＹがハロゲン又は低級ア
ルコキシの場合について前記した有機、無機塩基の存在
下に行われる。
場合、好ましくは、例えば、ジクロルメタン，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，ジメチルホル
ムアミド，アセトニトリル，水などの溶媒中で行われ
る。また本反応は、所望によりＹがハロゲン又は低級ア
ルコキシの場合について前記した有機、無機塩基の存在
下に行われる。
上記の酸活性化剤、酸、ハロゲン化物、塩基の存在下
で反応を行なう場合、いずれも、化合物（I:R2＝Ｈ）に
対して一般には、当モル量から過剰量、好ましくは1.1
〜５倍モル量用いられる。
で反応を行なう場合、いずれも、化合物（I:R2＝Ｈ）に
対して一般には、当モル量から過剰量、好ましくは1.1
〜５倍モル量用いられる。
また本発明目的化合物（Ｉ）のうち、化合物（I:X＝N
H2）はやはり本発明の目的化合物（I:X＝NO2）またはそ
の塩を還元することによっても製造できる。還元は自体
公知の方法、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ク
ミカル・ササエテイ（J.Am.Chem.Soc.,）49,1093（192
7）；ケミシェ・ベリヒテ（Ber.,76,1011（1943）に記
載された方法、またはそれに準じた方法によって行なう
ことができる。
H2）はやはり本発明の目的化合物（I:X＝NO2）またはそ
の塩を還元することによっても製造できる。還元は自体
公知の方法、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ク
ミカル・ササエテイ（J.Am.Chem.Soc.,）49,1093（192
7）；ケミシェ・ベリヒテ（Ber.,76,1011（1943）に記
載された方法、またはそれに準じた方法によって行なう
ことができる。
本反応は、例えば、水素気流下、触媒（例：パラジウ
ムカーボン，二酸化白金）の存在下に常温，常圧で接触
還元することにより行なうことができる。溶媒として
は、例えば、メタノール，エタノール，水，ジメチルホ
ルムアミド，ジオキサンなどがあげられるが、本反応を
阻害しない限り、他のいずれの溶媒も使用しうる。また
本反応は、所望によりたとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸
などの鉱酸，あるいは酢酸，ギ酸，プロピオン酸，蓚酸
などの有機酸の存在下に行なうことができる。
ムカーボン，二酸化白金）の存在下に常温，常圧で接触
還元することにより行なうことができる。溶媒として
は、例えば、メタノール，エタノール，水，ジメチルホ
ルムアミド，ジオキサンなどがあげられるが、本反応を
阻害しない限り、他のいずれの溶媒も使用しうる。また
本反応は、所望によりたとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸
などの鉱酸，あるいは酢酸，ギ酸，プロピオン酸，蓚酸
などの有機酸の存在下に行なうことができる。
また化合物（Ｉ）でＸがアシルアミノ基（例、アセチ
ルアミノ，ベンゾイルアミド、ベンゼンスルホニルアミ
ノ）である化合物を製造する場合は、化合物（I;X＝N
H2）をアシル化反応に付すことによって製造することが
できる。このようなアシル化反応は、例えば、酸（例、
酢酸，プロピオン酸，安息香酸，ベンゼンスルホン酸，
パラトルエンスルホン酸），酸のC1-4アルキルエステル
（例、酢酸メチル，プロピオン酸エチル，ベンゼンスル
ホン酸メチル）、酸ハロゲン化物（例、アセチルクロリ
ド，アセチルブロミド，パラトルエンスルホン酸クロリ
ド，ベンジルスルホニルクロリド、酸無水物（無水酢
酸，無水プロピオン酸，無水安息香酸）、あるいは酸の
Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル（例、Ｎ−アセ
チルオキシコハク酸イミド,N−ベンゾイルオキシフタル
酸イミド,N−アセチルオキシ−５−ノルボネン−2,3−
ジカルボキシイミド）などのアシル化剤を用いて化合物
（I:X＝NH2）と反応させることによっても実施すること
ができる。
ルアミノ，ベンゾイルアミド、ベンゼンスルホニルアミ
ノ）である化合物を製造する場合は、化合物（I;X＝N
H2）をアシル化反応に付すことによって製造することが
できる。このようなアシル化反応は、例えば、酸（例、
酢酸，プロピオン酸，安息香酸，ベンゼンスルホン酸，
パラトルエンスルホン酸），酸のC1-4アルキルエステル
（例、酢酸メチル，プロピオン酸エチル，ベンゼンスル
ホン酸メチル）、酸ハロゲン化物（例、アセチルクロリ
ド，アセチルブロミド，パラトルエンスルホン酸クロリ
ド，ベンジルスルホニルクロリド、酸無水物（無水酢
酸，無水プロピオン酸，無水安息香酸）、あるいは酸の
Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル（例、Ｎ−アセ
チルオキシコハク酸イミド,N−ベンゾイルオキシフタル
酸イミド,N−アセチルオキシ−５−ノルボネン−2,3−
ジカルボキシイミド）などのアシル化剤を用いて化合物
（I:X＝NH2）と反応させることによっても実施すること
ができる。
これらの反応は通常、炭化水素系溶媒（例、ベンタ
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン）ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロ
ルエタン，四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチル
エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキ
シエタン）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸ブ
チル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチ
ルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなどの
有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃〜
40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことがで
き、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前記
アシル化剤は化合物（I:XI＝NH2）に対して1.0〜3.0当
量使用するのが好ましい。さらに本反応は所望により、
例えばアシル家財が酸の場合はカルボニルイミダゾー
ル，ジシクロヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸ジ
エチル，ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤
存在下に、またアシル化剤が酸のC1-4アルキルエステ
ル，酸ハロゲン化物の場合は、例えば、ピリジン,4−ジ
メチルアミノピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロ
ピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム、水酸化リチウ
ム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基
の存在下に、またアシル化剤が酸無水物の場合は、例え
ば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸
や、例えば酢酸，ギ酸，プロピオン酸，メタンスルホン
酸，パラトルエンスルホン酸などの有機酸などの存在下
に行なうことができる。
ン，ヘキサン，ベンゼン，トルエン）ハロゲン化炭化水
素系溶媒（例、ジクロルメタン，クロロホルム，ジクロ
ルエタン，四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、エチル
エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキ
シエタン）、エステル系溶媒（例、酢酸エチル，酢酸ブ
チル，プロピオン酸メチル），アミド系溶媒（例、ジメ
チルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，ヘキサメチ
ルホスホノトリアミド），ジメチルスルホキシドなどの
有機溶媒中、冷却下（−10℃〜10℃）、室温下（11℃〜
40℃）、または加熱下（41℃〜120℃）で行うことがで
き、反応時間は、通常、10分〜12時間である。また前記
アシル化剤は化合物（I:XI＝NH2）に対して1.0〜3.0当
量使用するのが好ましい。さらに本反応は所望により、
例えばアシル家財が酸の場合はカルボニルイミダゾー
ル，ジシクロヘキシルカルボジイミド，シアノリン酸ジ
エチル，ジフェニルホスホリルアジドなどの酸活性化剤
存在下に、またアシル化剤が酸のC1-4アルキルエステ
ル，酸ハロゲン化物の場合は、例えば、ピリジン,4−ジ
メチルアミノピリジン，トリエチルアミン，ジイソプロ
ピルアミン，トリエチレンジアミン，テトラメチルエチ
レンジアミンなどの有機塩基や、例えば、炭酸水素ナト
リウム，炭酸水素カリウム，炭酸水素リチウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸リチウム、水酸化リチウ
ム，水酸化カリウム，水酸化ナトリウムなどの無機塩基
の存在下に、またアシル化剤が酸無水物の場合は、例え
ば塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸などの鉱酸
や、例えば酢酸，ギ酸，プロピオン酸，メタンスルホン
酸，パラトルエンスルホン酸などの有機酸などの存在下
に行なうことができる。
さらに、アシル化剤が酸のＮ−ヒドロキシジアシルイ
ミドエステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメ
タン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，クロロホル
ム，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，水などの
溶媒中で行われる。また本反応は、所望により前記した
有機、無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、通
常、−10℃〜110℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反
応時間は、通常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時
間である。
ミドエステルの場合、好ましくは、例えば、ジクロルメ
タン，テトラヒドロフラン，ジオキサン，クロロホル
ム，ジメチルホルムアミド，アセトニトリル，水などの
溶媒中で行われる。また本反応は、所望により前記した
有機、無機塩基の存在下に行われる。反応温度は、通
常、−10℃〜110℃、好ましくは０℃〜30℃であり、反
応時間は、通常、５分〜12時間、好ましくは30分〜２時
間である。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人また
は動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作用に
対し優れた抗健忘作用を示す。
本発明の化合物（Ｉ）は、フィゾスチグミンと比較し
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
て、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との
分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、痙攣作
用，流涎作用，下痢などの末梢神経作用は無いか、もし
くは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性が低い特
長を有する、また経口投与により著効を奏する。
従って本発明化合物は人を含む哺乳動物の脳機能改善
薬として有用である。
薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえ
ば老年性痴呆，アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる 本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，病状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき0.001mg
〜100mg、好ましくは0.01〜10mgである。
ば老年性痴呆，アルツハイマー病、ハンチントン舞踏
病，運動過多病，躁病などが挙げられ、これらの疾病の
予防または治療に用いることができる 本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル
剤，注射剤，坐剤など種々の剤型でヒトを含む哺乳動物
に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対
象疾患の種類，病状などにより差異はあるが、一般的に
成人においては、経口投与の場合、一日につき0.001mg
〜100mg、好ましくは0.01〜10mgである。
発明の効果 本発明に係る化合物は哺乳動物の中枢神経系に作用
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、たとえば
老年痴呆、アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病など
の予防、治療に用いることができ、医薬として有用なも
のである。
し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、たとえば
老年痴呆、アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病など
の予防、治療に用いることができ、医薬として有用なも
のである。
実施例 以下において、実施例、参考例、製剤例および実験例
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
出は、特記しない場合はTLC（Thin Layer Chromatograp
hy,薄層クロマトグラフィ）による観察下に行なわれ
た。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Me
rck）社製の60F254を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してUV検出器を採用した。また、TLCプレート上のスポ
ットに48％HBrを噴霧し、加熱して加水分解した後にニ
ンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して
赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない限りカラ
ム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル60（70〜23
0メッシュ）を用いた。
尚“室温”とあるのは通常約５℃から40℃を意味す
る。
る。
また、特記しない限り％は重量百分率を示す。
実施例１ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド・塩
酸塩 （Ｅ）−ケイ皮酸1.05g,4−（２−アミノエチル）−
１−ベンジルピペリジン・２塩酸塩1.8gおよびトリエチ
ルアミン1.0mlを含有するジメチルホルムアミド20ml溶
液に、氷冷下、シアノリン酸ジエチル1.7gを加えた。氷
冷下で１時間撹拌した後、水100mlを加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残った
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶
媒：酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））にかけ、
目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素の
エタノール溶液2.4mlを加え、溶媒を留去した。残った
固体をエタノール−エーテル（5:1（V/V））から再結晶
して、融点125−127℃の無色結晶1.2gを得た。
リジン−４−イル）エチル］−２−プロペンアミド・塩
酸塩 （Ｅ）−ケイ皮酸1.05g,4−（２−アミノエチル）−
１−ベンジルピペリジン・２塩酸塩1.8gおよびトリエチ
ルアミン1.0mlを含有するジメチルホルムアミド20ml溶
液に、氷冷下、シアノリン酸ジエチル1.7gを加えた。氷
冷下で１時間撹拌した後、水100mlを加えた。生成物を
ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン溶液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。残った
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶
媒：酢酸エチル−メタノール＝20:1（V/V））にかけ、
目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素の
エタノール溶液2.4mlを加え、溶媒を留去した。残った
固体をエタノール−エーテル（5:1（V/V））から再結晶
して、融点125−127℃の無色結晶1.2gを得た。
元素分析値 C23H28N2O・HClとして 計算値： C 71.76 H 7.59 N 7.28 実験値： C 71.62 H 7.49 N 7.01 実施例２ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペ
ンアミド・塩酸塩 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペ
ンアミド・塩酸塩0.6gのジメチルホルムアミド5ml溶液
に水素化ナトリウム80mgを室温で徐々に加え、60℃で30
分間撹拌した。反応液を氷水浴で冷却後、ヨウ化メチル
0.21gを加え室温で１時間撹拌した。反応後、水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、
残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展
開溶媒：酢酸エチル−メタノール＝10:1（V/V））にか
け、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水
素のエタノール溶液0.5mlを加え、溶媒を留去して、非
結晶性粉末0.2gを得た。
ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペ
ンアミド・塩酸塩 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペ
ンアミド・塩酸塩0.6gのジメチルホルムアミド5ml溶液
に水素化ナトリウム80mgを室温で徐々に加え、60℃で30
分間撹拌した。反応液を氷水浴で冷却後、ヨウ化メチル
0.21gを加え室温で１時間撹拌した。反応後、水を加
え、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、
残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展
開溶媒：酢酸エチル−メタノール＝10:1（V/V））にか
け、目的物の入った溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水
素のエタノール溶液0.5mlを加え、溶媒を留去して、非
結晶性粉末0.2gを得た。
元素分析値 C24H30N2O・HClとして 計算値： C 72.25 H 7.83 N 7.02 実験値： C 72.01 H 7.79 N 6.95 実施例３ （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（１
−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロ
ペンアミド・塩酸塩 （Ａ） 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−
プロペンアミド・塩酸塩0.5g,無水酢酸2.5mlと触媒量の
パラトルエンスルホン酸・一水和物の混合液を80℃で６
時間撹拌した。放冷後、水を加え、10％NaOHを加えてpH
を約９〜10としてジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開溶媒：酢酸エチル）にかけ目的物の入っ
た溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶
液0.44mlを加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶粉末
0.45gを得た。
−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロ
ペンアミド・塩酸塩 （Ａ） 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−
プロペンアミド・塩酸塩0.5g,無水酢酸2.5mlと触媒量の
パラトルエンスルホン酸・一水和物の混合液を80℃で６
時間撹拌した。放冷後、水を加え、10％NaOHを加えてpH
を約９〜10としてジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残った油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（展開溶媒：酢酸エチル）にかけ目的物の入っ
た溶液の溶媒を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶
液0.44mlを加え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶粉末
0.45gを得た。
元素分析値 C25H30N2O2・HClとして 計算値： C 70.32 H 7.32 N 6.56 計算値： C 70.18 H 7.29 N 6.41 （Ｂ） 実施例１の（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−
プロペンアミド・塩酸塩0.25gと塩化アセチル0.3mlのピ
リジン5ml溶液を60℃で２時間撹拌した。法令後、水を
加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を
水冷後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し残
った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開
溶媒：酢酸エチル）にかけ、目的物の入った溶液の溶媒
を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶液0.22mlを加
え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶粉末0.16gを得
た。
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−
プロペンアミド・塩酸塩0.25gと塩化アセチル0.3mlのピ
リジン5ml溶液を60℃で２時間撹拌した。法令後、水を
加えジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶液を
水冷後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し残
った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開
溶媒：酢酸エチル）にかけ、目的物の入った溶液の溶媒
を留去し、３規定塩化水素のエタノール溶液0.22mlを加
え、溶媒を留去して、吸湿性の非結晶粉末0.16gを得
た。
元素分析値 C25H30N2O2・HClとして 計算値： C 70.32 H 7.32 N 6.56 実験値： C 70.26 H 7.13 N 6.48 実施例４ 実施例１と同様にして第１表に示す化合物が得られ
た。
た。
実施例５ 実施例３と同様にして第２表に示す化合物が得られ
た。
た。
製剤例１ （１） （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンア
ミド・塩酸塩 1g （２） 乳糖 197g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
ジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンア
ミド・塩酸塩 1g （２） 乳糖 197g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水とから作ったペ
ーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱
粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠
剤１錠当たり（１）0.5mgを含有する直径3mmで錠剤2000
個を製造した。
製剤例２ （１） （Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−［２−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンア
ミド・塩酸塩 2g （２） 乳糖 196g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmで錠剤2000個を
製造した。
ジルピペリジン−４−イル）エチル］−２−プロペンア
ミド・塩酸塩 2g （２） 乳糖 196g （３） トウモロコシ澱粉 50g （４） ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和
し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペー
ストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）1mgを含有する直径5mmで錠剤2000個を
製造した。
［実施例］ 本発明化合物のコリンエステラーゼ阻害作用を（acet
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して、クラインベ
ルガーおよびヤナイにより改変［デブ・プレヘン・リサ
ーチ，22,113−123（1985）］された、ジョンソンとラ
ッセルの方法［アナリティカル・バイオケミストリー，
64,229,238（1975）に従って検討した。すなわち、コリ
ンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラット大脳皮質ホ
モジネートのS1画分を用い、基質として（acetyl−
［3H］）−アセチルコリンを、また被検体として本発明
化合物を添加し、30分間インキュベートの後に反応を止
め、トルエン系シンチレーターを加えて振とうし、反応
により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に移行させて
液体シンチレーションカウンターで計数することによ
り、コリンエステラーゼ活性を求めた。
yl−［3H］）−アセチルコリンを使用して、クラインベ
ルガーおよびヤナイにより改変［デブ・プレヘン・リサ
ーチ，22,113−123（1985）］された、ジョンソンとラ
ッセルの方法［アナリティカル・バイオケミストリー，
64,229,238（1975）に従って検討した。すなわち、コリ
ンエステラーゼ源として、Wistar雄性ラット大脳皮質ホ
モジネートのS1画分を用い、基質として（acetyl−
［3H］）−アセチルコリンを、また被検体として本発明
化合物を添加し、30分間インキュベートの後に反応を止
め、トルエン系シンチレーターを加えて振とうし、反応
により生成した［3H］−酢酸をトルエン層に移行させて
液体シンチレーションカウンターで計数することによ
り、コリンエステラーゼ活性を求めた。
被検化合物のコリンエステラーゼ阻害活性は50％阻害
濃度（IC50）で表わした。同じ方向によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第３
表に示す。
濃度（IC50）で表わした。同じ方向によりフィゾスチグ
ミンのコリンエステラーゼ作用も測定した。結果を第３
表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 217:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 231:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 239:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 249:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 237:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 257:00） (Ｃ０７Ｄ 405/12 211:00 307:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 211:00 333:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 211:00 261:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 211:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 275:00 211:00） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:00 277:00） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/00 C07D 401/12 C07D 405/12 C07D 409/12 C07D 413/12 C07D 417/12 A61K 31/445
Claims (17)
- 【請求項１】一般式 〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示
し、R1は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素残基を示すか、あるいは隣接する基−CH＝Ｃ−及び環
Ａを構成する２個の炭素原子とともに置換されていても
よい1,2−ジヒドロナフタレン、6,7−ジヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン、5,6,7,8−テトラヒドロシクロオ
クテン、4,5−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、4,5−
ジヒドロイソベンゾフラン、7,8−ジヒドロキノリンま
たは7,8−ジヒドロイソキノリン環を形成し、R2は水素
原子又は置換基を有していてもよい炭化水素残基もしく
はアシル基を示し、R3は置換基を有していてもよい炭化
水素残基を示し、ｎは２から６の整数を示す。〕で表わ
される不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩。 - 【請求項２】環Ａが（１）ベンゼン、（２）ナフタレ
ン、（３）アントラセンまたは（４）窒素原子、酸素原
子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む
５〜６員複素環を示し、これらの環は、C1-4アルキ
ル、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、O1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミ
ノ、モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、C1-4ア
ルキルカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルア
ミノ、C1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシカル
ボニル、C1-6アルキルカルボニル、カルバモイル、
モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル、C1-6
アルキルスルホニル及び（ｉ）C1-4アルキル、（ii）
ハロゲン、（iii）水酸基、（iv）ベンジルオキシ、
（ｖ）アミノ、（vi）モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ、（vii）ニトロ及び（viii）C1-4アルコキシカル
ボキシから選ばれる置換基１〜４個をフェニル基部分に
有していてもよいフェニル、フェノキシ、ベンゾイル、
フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル、フェニル−C1-4アルキ
ルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル−C
1-4アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニ
ル−C1-4アルキルスルホニルアミノまたはフェニルスル
ホニルアミノから選ばれる置換基１〜３個を有していて
もよく； R1が（Ａ）水素原子又は（Ｂ）（１）直鎖状または分枝
状のC1-11アルキル、（２）直鎖状または分枝状のC2-4
のアルケニル、（３）直鎖状または分枝状のC2-4アルキ
ニル、（４）C3-7単環シクロアルキル、（５）ビシクロ
［3,2,1］オクト−２−イル、（６）ビシクロ［3,3,1］
ノナン−２−イル、（７）アダマンタン−１−イル、
（８）フェニル及び（９）ナフチルから選ばれる炭化水
素残基を示し、これらの炭化水素残基は、ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコ
キシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、モノまたはジ
C1-4アルキル置換アミノ、C1-4アルコキシルカルボニ
ル、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニ
ル、カルバモイル、モノまたはジC1-4アルキル置換
カルバモイル、（ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4ア
ルキル、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、
モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4
アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有
していてもよいフェニル基、（iii）ハロゲン、（iv）
水酸基、（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（vi
i）モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニ
トロ及び（ix）C1-4アルコキシカルボニルから選ばれる
置換基１〜４個をフェニル又はナフチル基部分に有して
いてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾイ
ル、フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカ
ルバモイルまたはフェニルカルバモイル及びアダマン
タン−１−イルから選ばれる置換基１〜３個を有してい
てもよく；あるいは R1が、隣接する基−CH＝Ｃ−及び環Ａを構成する２個の
炭素原子とともに1,2−ジヒドロナフタレン、6,7−ジヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン、5,6,7,8−テトラヒ
ドロシクロオクテン、4,5−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオ
フェン、4,5−ジヒドロイソベンゾフラン、7,8−ジヒド
ロキノリンまたは7,8−ジヒドロイソキノリン環を形成
し、これらの環が、C1-4アルキル、ハロゲン、水
酸基、C1-4アルキルオキシ基、アミノ、モノまた
はジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ、シアノ及び
C1-4アルコキシルキルボニルから選ばれる置換基１〜
３個を有していてもよく； R2が（Ａ）水素原子、（Ｂ）ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C
1-4アルキルチオ、アミノ、モノまたはジC1-4アル
キル置換アミノ、C1-4アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、カル
バモイル、モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイ
ル、（ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4アルキル、ハ
ロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたは
ジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4アルコキシ
カルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有していても
よいフェニル基、（iii）ハロゲン、（iv）水酸基、
（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（vii）モノま
たはジC1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニトロ及び
（ix）C1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をフェニル又はナフチル基部分に有していてもよ
いフェニル、ナフチル、フェノキシ、ヘンゾイル、フェ
ノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカルバモイ
ルまたはフェニルカルバモイル及びアダマンタン−１
−イルから選ばれる置換基１〜３個を有していてもよい
（１）直鎖状または分枝状のC1-11アルキル、（２）直
鎖状または分枝状のC2-4のアルケニル、（３）直鎖状ま
たは分枝状のC2-4アルキニル、（４）C3-7単環シクロア
ルキル、（５）ビシクロ［3,2,1］オクト−２−イル、
（６）ビシクロ［3,3,1］ノナン−２−イル、（７）ア
ダマンタン−１−イル、（８）フェニル及び（９）ナフ
チルから選ばれる炭化水素残基、または（Ｃ）ハロゲ
ン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-4ア
ルコキシ、C1-4アルキルチオ、アミノ、モノまた
はジC1-4アルキル置換アミノ、C1-4アルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキルカルボ
ニル、カルバモイル、モノまたはジC1-4アルキル置
換カルバモイル、（ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4
アルキル、ハロゲン、水酸基、ベンジルオキシ、アミ
ノ、モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及び
C1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１〜４個
を有していてもよいフェニル基、（iii）ハロゲン、（i
v）水酸基、（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（v
ii）モノまたはジC1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニ
トロ及び（ix）C1-4アルコキシカルボニルから選ばれる
置換基１〜４個をフェニル又はナフチル基部分に有して
いてもよいフェニル、ナフチル、フェノキシ、ヘンゾイ
ル、フェノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカ
ルバモイルまたはフェニルカルバモイル及びアダマン
タン−１−イルから選ばれる置換基１〜３個を有してい
てもよい（１）C1-6アルキルカルボニル、（２）C3-8シ
クロアルキルカルボニル、（３）C3-8シクロアルキル−
C1-6アルキルカルボニル、（４）C2-6アルケニルまたは
アルキニルカルボニル、（５）ベンゾイル、（６）ナフ
トイル、（７）カルバモイル、（８）モノまたはジC1-4
アルキルカルバモイル、（９）モノまたはジC3-6アルケ
ニルまたはアルキニルカルバモイル、（10）フェニルカ
ルバモイル、（11）ナフチルカルバモイル、（12）ジフ
ェニルカルバモイル、（13）ナトリウムスルホニル、
（14）C1-6アルキルスルホニル、（15）C2-6アルケニル
またはアルキルスルホニル、（16）フェニルスルホニ
ル、（17）ナフタレンスルホニル、（18）C1-6アルキル
オキシカルボニル、（19）C3-8シクロアルキルオキシカ
ルボニル、（20）シクロペンチル−メチルオキシカルボ
ニル、（21）C2-7アルケニルまたはアルキニルオキシカ
ルボニル、（22）フェニルオキシカルボニル及び（23）
ベンジルオキシカルボニルから選ばれるアシル基を示
し、； R3が（１）直鎖状または分枝状のC1-11アルキル、
（２）直鎖状または分枝状のC2-4のアルケニル、（３）
直鎖状または分枝状のC2-4アルキニル、（４）C3-7単環
シクロアルキル、（５）ビシクロ［3,2,1］オクト−２
−イル、（６）ビシクロ［3,3,1］ノナン−２−イル、
（７）アダマンタン−１−イル、（８）フェニル及び
（９）ナフチルから選ばれる炭化水素残基を示し、これ
らの炭化水素残基は、ハロゲン原子、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルチオ、アミノ、モノまたはジC1-4アルキル置換ア
ミノ、C1-4アルコキシカルボニル、ヒドロキシカル
ボニル、C1-6アルキルカルボニル、カルバモイル、
モノまたはジC1-4アルキル置換カルバモイル、
（ｉ）C1-4アルキル基、（ii）C1-4アルキル、ハロゲ
ン、水酸基、ベンジルオキシ、アミノ、モノまたはジC
1-4アルキル置換アミノ、ニトロ及びC1-4アルコキシカ
ルボニルから選ばれる置換基１〜４個を有していてもよ
いフェニル基、（iii）ハロゲン、（iv）水酸基、
（ｖ）ベンジルオキシ、（vi）アミノ、（vii）モノま
たはジC1-4アルキル置換アミノ、（viii）ニトロ及び
（ix）C1-4アルコキシカルボニルから選ばれる置換基１
〜４個をフェニル又はナフチル基部分に有していてもよ
いフェニル、ナフチル、フェノキシ、ヘンゾイル、フェ
ノキシカルボニル、フェニル−C1-4アルキルカルバモイ
ルまたはフェニルカルバモイル及びアダマンタン−１
−イルから選ばれる置換基１〜３個を有していてもよ
く； ｎが２から６の整数を示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】環Ａがベンゼンである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】環Ａがナフタレンまたはアントラセンであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】環Ａがチオフェン、フラン、ピラゾール、
チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】環ＡがC1-4アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ、シアノ、アセチルアミノ、C1-4ア
ルコキシ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、
ベンゾイルアミノ、ベンジルスルホニル、フェニル
スルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6
アルキルスルフィニル、ベンジルスルホニルアミノ、
フェニルカルバモイル、メトキシカルボニル及び
ジエチルカルバモイルから選ばれる置換基１〜３個を有
していてもよい（１）ベンゼン、（２）ナフタレン、
（３）アトラセンまたは（４）窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６
員複素環である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】R1が水素原子、C1-6アルキル基またはフェ
ニル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】R1が、隣接する基−CH＝Ｃ−及び環Ａの２
個の炭素原子と共に1,2−ジヒドロナフタレンを形成す
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】R2が水素原子、C1-6アルキル基、フェニル
基、C1-6アルキルカルボニルまたはベンゾイルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】ｎが２、３又は４である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１１】環Ａがベンゼン、ピリジン、フランまた
はチオフェンを示し； R1が水素原子、C1-6アルキル基またはフェニル基を示す
か；あるいは、隣接する基−CH＝Ｃ−及び環Ａの２個の
炭素原子と共に1,2−ジヒドロナフタレンを形成し;R2が
水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、C1-6アルキル
カルボニルまたはベンゾイルを示し;R3がベンジル基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】（Ｅ）−３−フェニル−Ｎ−アセチル−
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチ
ル］−２−プロペンアミド・塩酸塩である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１３】（Ｅ）−３−（３−ピリジル）−Ｎ−
［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］
−２−プロペンアミドである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−Ｎ−
［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］
ナフタレン−２−カルボキサミド・塩酸塩である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１５】（Ａ）式 〔式中、Ｚは水酸基又はカルボン酸の反応性基を示し、
他の各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わさ
れる化合物又はその塩と、式 〔式中、R4は水素原子又は置換基を有していてもよい炭
化水素残基を示し、R3及びｎは請求項１記載と同意義を
示す。〕で表わされる化合物又はその塩とを反応させ
て、式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩を製造する
か、 （Ｂ）式 〔式中の各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物又はその塩を炭化水素残基導入反応又はアシル化
反応に付して式 〔式中、R5は置換基を有していてもよい炭化水素残基又
はアシル基を示し、他の各記号は前記と同意義であ
る。〕で表わされる不飽和カルボン酸アミド誘導体又は
その塩を製造するか、 （Ｃ）式 〔式中、R2は請求項１記載と同意義を示し、他の各記号
は前記と同意義である。〕で表わされる化合物又はその
塩を還元し、式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩を製造する
か、 （Ｄ）式 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕で表わされる
化合物又はその塩をアシル化し、 〔式中、Ｘ′はアシルアミノ基を示し、他の各記号は前
記と同意義である。〕で表わされる不飽和カルボン酸ア
ミド誘導体又はその塩を製造することを特徴とする請求
項１記載の不飽和カルボン酸アミド誘導体又はその塩の
製造法。 - 【請求項１６】請求項１記載の不飽和カルボン酸アミド
誘導体又はその塩を含有することを特徴とするコリンエ
ステラーゼ阻害剤。 - 【請求項１７】脳機能改善剤である請求項16記載の阻害
剤。
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