JP2001510441A

JP2001510441A - ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのジアゼピノインドール

Info

Publication number: JP2001510441A
Application number: JP53498297A
Authority: JP
Inventors: パスカル，イブ; ジヤコベリ，アンリ; カルベ，アラン; ペイン，エイドリアン; ダール，スベイン・ゲー
Original assignee: ジユベナル
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 2001-07-31
Also published as: AU2391397A; EA199700346A1; HK1018051A1; BR9702180A; NZ329532A; EA002189B1; WO1997036905A1; IL122291A0; CA2220407A1; EA001593B1; IL122291A; EP1132390A2; CN1189832A; US5972927A; PT828742E; DE69709272T2; ATE211141T1; EP1132390A3; EP0828742B1; DK0828742T3

Abstract

(57)【要約】ホスホジエステラーゼＩＶとしての式（Ｉ）（式中、Ａはモノ−またはジ−置換アリールまたはヘテロアリール、Ｂは−ＯＲ₁または−ＮＲ₂Ｒ₃、ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は特には水素である）のジアゼピノインドール、およびそのラセミ形態、エナンチオマーおよび医薬上許容される塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのジアゼピノインドール発明の分野本発明は、ホスホジエステラーゼ４阻害剤による療法の範囲内にある病訴を治療するのを可能とする医薬製品の調製で有用な新規［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドールに関する。これらの医薬製品は、特に、抗炎症剤、抗アレルギー剤、気管支拡張剤または抗喘息剤として有用であり、心臓または消化系に対する二次作用をもたない。発明の技術的背景本発明によって開示される特性とは対照的に、先行技術は、コレシストキニン（ＣＣＫ）および／またはガストリンに関するアンタゴニスト特性が記載され、消化管：胃、腸、膵臓および胆嚢の病訴、特に節食障害で提案されている［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドールに基づく。かくして、欧州特許出願第３４０，０６４号は式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素またはハロゲン、Ａｒはインドリルまたはフェニルであって、ｎは２または３である］の化合物を記載する。それらの化合物は末梢コレシストキニンアンタゴニスト（ＣＣＫ_A）である。欧州特許出願第３６０，０７９号は式：［式中，Ｒ¹は所望により置換されていてもよいアリール、Ｘは酸素または所望により低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン、Ａは結合または１個以上の低級アルキル基を有してもよい低級アルキレン、およびＲ²は水素またはアシルを意味する］の末梢および／または中枢ＣＣＫ−アンタゴニスト化合物を記載する。未公開仏国特許出願第ＦＲ９４／１２２８２号は、ホスホジエステラーゼ４阻害剤の範囲内にある病訴の治療を意図した医薬製品の調製のための、その誘導体のうちのいくつかは新規である、式：［式中、Ｒは水素、低級アルキルまたは低級アルコキシであって、Ａは所望により置換されていてもよい芳香族環を意味する］のジアゼピノインドール誘導体の適用を記載する。ホスホジエステラーゼの阻害に関しては、アデノシン３’，５’−環状−リン酸（ｃＡＭＰ）が普遍的な細胞内二次メッセンジャーであり、これは一次メッセンジャー（ホルモン、神経伝達物質またはオータコイド）および細胞の機能的応答の間の中間体であることが想起され；一次メッセンジャーはｃＡＭＰの合成を担う酵素を刺激し；従って、考慮下の細胞に応じて、ｃＡＭＰは非常に多くの機能：代謝、収縮または分泌に関与するようになる。ｃＡＭＰの効果は、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ、すなわち不活性アデノシン５’−一リン酸への加水分解を触媒する細胞内酵素によってそれが分解されると終了する。哺乳動物においては、それらの構造、それらの速度論的挙動、それらの基質特異性またはエフェクターに対するそれらの感受性に従って、１から５の番号が付されている環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の少なくとも５つの主要クラスを識別することができる（ＢｅａｖｏＪ．Ａ．ら，（１９９０）ＴｒｅｎｄｓＰａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１１，１５０−１５５．ＢｅａｖｏＪ．Ａ．ら（１９９４）ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌ．４６，３９９−４０５）。ＰＤＥ４はｃＡＭＰに対して特異的である。非特異的ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物が知られており、これらはいくつかのクラスの酵素を阻害する。これは、テオフィリンのごときある種のメチルキサンチンに当てはまる。これらの化合物は、特に、標的細胞以外の細胞に存在するＰＤＥのタイプに対するそれらの作用のために、低い治療指数を有する。対照的に、ＰＤＥのある種のクラスは種々の薬理学剤によって選択的に阻害される；環状ヌクレオチドの加水分解は遅延され、かくして、それらの濃度は、阻害剤に感受性であるタイプのＰＤＥを含有する細胞においてのみ増加する。特別の興味は、中枢神経系、心臓、血管内皮細胞、血管平滑筋、ならびに気道および骨髄系およびリンパ系のそれを含めた多くの組織で同定されている、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）につき明らかである。炎症に関与する細胞におけるｃＡＭＰの増加は、それらの活性化を阻害する；肥満細胞、単球、好酸球および好塩基球多形白血球のレベルにおけるメディエーターの合成および放出の阻害、好塩基球および好酸球多形核白血球の走化性および脱顆粒の阻害ならびにリンパ球の分裂および分化の阻害。Ｔリンパ球および好酸球多形核白血球のごとき種々のタイプの白血球によって産生されるサイトカイン、特にＴＮＦおよびインターロイキンは、特に、呼吸器系経路におけるアレルギーによる刺激に応答しての炎症発現のトリガリングで重要な役割を演じる。さらに、ｃＡＭＰは気道の平滑筋繊維の緊張を低下させ；ＰＤＥ４阻害剤は気管支弛緩を引き起こす。かくして、ＰＤＥ４−選択的阻害剤は、炎症細胞による気道の浸潤および気管支収縮が観察される喘息の治療において、抗炎症、抗アレルギーおよび気管支拡張医薬生成物としての治療活性を有すると期待することができる。テオフィリンは喘息の治療で長い間非常に広範囲に使用されてきたが、その作用メカニズムは複雑で、ＰＤＥの阻害はその作用に寄与するが、悪心および頭痛のごときある種の望ましくない効果にも寄与する。近年、有力なＰＤＥ４阻害剤を得、開発するために広範囲な研究が行われた。これは、多くの潜在的ＰＤＥ４阻害剤は他のクラスのホスホジエステラーゼに対する活性を欠かないという事実のため、困難であることが判明する。現在では、かくして、ＰＤＥ４阻害剤の選択性の欠如は、ｃＡＭＰによって調製される機能の程度を仮定すると、かなりの問題を呈し、該問題はほとんど解決されていないか全く解決されていないと考える必要が依然としてある。かくして、有力で選択的なＰＤＥ４阻害剤、すなわち、他のクラスに属するＰＤＥに関して作用を有しない阻害剤に対する要望がある。かくして、１９７５年に初めて合成されたロリプラム（ＩＮＮ）、ピロリドン誘導体はＰＤＥ４−特異的阻害剤の代表であると考えれる。ＰＤＥ４阻害剤としてのそれらの使用を考慮して、ロリプラムに関連する多くの化合物が合成されている。イン・ビトロでは、ロリプラムは齧歯類において炎症細胞の活性を阻害する：肥満細胞、好酸球および好塩基球多形核白血球および単球によるメディエーターの合成の阻害；多形核白血球の走化性および脱顆粒の阻害。ロリプラムは抗鬱薬として提案されている；しかしながら、その使用には悪心および吐気に関するタイプの望ましくない効果が伴う。発明の概要さて、先行技術で報告されている困難を克服し、新規［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール誘導体が今回見い出され、これは、それらがＰＤＥの他のクラスに対する作用をほとんどまたは全く有しない濃度において強力なＰＤＥ４阻害剤である。本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａはアリールまたは窒素含有ヘテロアリールであり、各々は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アミノおよび低級アルキルカルボニルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく；Ｂはヒドロキシルまたはアミノ基であり、それ自体は置換されていてもよい］で示されるジアゼピノインドール、それらの製法およびＰＤＥ４の阻害による療法の範囲内にある病訴を治療することを意図した医薬製品の生産へのそれらの適用に関する。発明の詳細な記載本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ａはアリールまたは窒素含有ヘテロアリールであり、各々は所望によりハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アミノおよび低級アルキルカルボニルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく；Ｂは、１°）−ＯＲ₁、Ｒ₁は−ＨまたはＲ₄であり、２°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であって、Ｒ₃は−Ｈであり、３°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂はＲ₄であって、Ｒ₃は−Ｈであり、４°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂およびＲ₃は独立して−Ｈまたは低級アルキルであり、または５°）−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃ 、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していない第２のヘテロ原子として、酸素、硫黄または窒素を含んでもよい、飽和五員ないし七員複素環を形成し；Ｒ₄は、１°）−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ、２°）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、３°）−ＣＯ−Ａ、ここにＡは前記で示した定義を有し、４°）−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｈ、５°）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₃、ｎは０に等しいまたはそれを超え、１８に等しいかそれ未満の整数、６°）−ＣＯ−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、７°）−ＣＯ−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、８°）−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆、Ｒ₅およびＲ₆は独立して−Ｈまたは低級アルキル、または９°）−（ＣＨ₂）_p−Ｎ−Ｒ₅−Ｒ₆ 、Ｒ₅およびＲ₆は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していない第２のヘテロ原子として、酸素、硫黄または窒素を含んでもよい、飽和五員ないし七員複素環を形成しｐは、２、３または４の整数を意味する］で示されるジアゼピノインドール、そのラセミ形態および異性体、特に、ジアゼピノインドール−４−オン環の炭素３によって決定される立体配置のもの、ならびにその医薬上許容される塩に指向される。以下のおよびこれまでの明細書において、アリールは、フェニルまたはナフチルを言うと理解され；窒素含有ヘテロアリールは少なくとも１個の窒素原子を含有する非飽和単環または多環ならびに、好ましくは、１ないし４個の窒素原子を含有する五員ないし七員複素単環、あるいは１ないし４個の窒素原子を含有する非飽和縮合複素環を言い、所望により正に荷電した窒素原子においてメチル化またはエチル化していてもよいと理解され；ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言うと理解され；アルキル配列を含む基に関しては、低級は、当該アルキルが線状または分岐状であって、１ないし４個の炭素原子を含有し、あるいはシクロプロピルメチル基を表すことを意味すると理解され；シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基をいうと理解され；ハロアルキルはモノ−、ジ−またはトリハロアルキルをいうと理解される。医薬における塩の許容性のレビューは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に見いだされよう。塩基部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容される塩なる表現は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩等のごとき、非毒性の無機または有機酸から形成できる式（Ｉ）の化合物の付加塩をいうと理解されるべきである。誘導体（Ｉ）の種々の第四級アンモニウム塩も本発明のこの範噴に含まれる。加えて、酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬理学上許容される塩なる表現は、例えば、アルカル金属（ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）の水酸化物、アミン（ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等）、または水酸化テトラメチルアンモニウムのごとき水酸化第四級アンモニウムのような非毒性の無機または有機塩基から形成できる式（Ｉ）の化合物の通常の塩をいうと理解される。Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従って、ジアゼピンの「３−オン」カルボニルに対してアルファ位の非対称（不斉）炭素原子が（Ｒ）絶対立体配置を有する式（Ｉ）のジアゼピノインドールが一般に好ましい。ＢがＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が水素を表す化合物（Ｉ）の群が好ましい。Ａがハロゲン、アミノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノまたはアルコキシから独立して選択される１ないし３個の基で置換されたアリールであるものからなる生成物（Ｉ）のもう１つのセット、ならびにＡが１ないし２個の窒素原子を含む単環ヘテロアリールまたは１ないし４個の窒素原子を含む二環ヘテロアリールである生成物（Ｉ）のセットが有利に好ましい。より具体的には、以下の化合物：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−ヒドロキシ −４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、（３Ｒ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７− テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９ −アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、および硫酸でのその付加塩、（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、（３Ｒ）−キノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、（３Ｒ）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（９−ジメチルアミノ−４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、（３Ｒ）Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル） −２−ベンゾフランカルボキシアミド、（３Ｒ）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸［４−オキソ−１−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミドが好ましい。本発明のもう１つの態様は、反応図式１に示すごとく、ａ）Ｂが−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_b）を得るために、 −式（ＩＩ）の中間体アミノジアゼピノインドール（ＩＩ_b）［式中、Ｂは− ＯＨ基］を、式Ｚ−ＣＯ−Ａの反応体［式中、Ａは（Ｉ）につき定義して通りであり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシル基、アジド基、イミダゾール−１−イル基または基−Ｏ−ＣＯ−Ｚ₁を表し、Ｚ₁は、Ａの外に、３ないし６個の炭素原子を含有する嵩のあるアルキルまたはアルコキシ基であり得、あるいはＺは基Ｏ−Ｚ₂ であり得、Ｚ₂は１個以上のニトロまたはハロ基で置換された１個または２個の環を含有する芳香族基であり］でアシル化することよりなる、あるいは −式：の中間体化合物（Ｉ’_c）をハロゲン化ホウ素またはハロゲン化アルミニウムで脱メチル化することよりなる、あるいは −第１工程で、Ｂが−ＮＨ₂基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_e）をジアゾ化し、次いで、第２工程で、中間体ジアゾニウム塩を加水分解することよりなる、およびｂ）Ｂが−ＮＨ₂基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_e）を得るために、 −Ｂが−ＮＨ₂基である式（ＩＩ）の化合物（ＩＩ_e）をａ）で定義した反応体（ＩＩＩ）でアシル化することよりなる、あるいは −酸性媒体中のＺｎまたはＳｎのごとき金属の作用によって、またはＴｉＣｌ₃ またはＮａ₂Ｓのごとき金属塩化物または硫化物の作用によって、式：の中間体化合物（Ｉ’_d）のニトロ基を還元することよりなる、および以下の反応図式２：で示されるごとく、ｃ）式（Ｉ）［式中、Ｂは基−Ｏ−ＣＯ−Ｖであり；Ｖはｉ）−Ａ、ａ）で定義したに同じ、ｉｉ）−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、ここに、ｐは２、３または４に等しい整数であり、ｉｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｈ、ｉｖ）−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₃、ここに、ｎは０と等しいかそれを超え、１８と等しいかそれ未満の整数であり、ｖ）−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、ここに、ｐは２、３または４に等しい整数であり、またはｖｉ）−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、ここに、ｐは２、３または４と等しい整数であるから選択される基である］の化合物（Ｉ_bc）を得るために、ａ）で定義された化合物（Ｉ_b）を、式Ｖ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｚはａ）で定義した意味を有する］の反応体（ＩＩＩ’）でエステル化することよりなる、およびｄ）式（Ｉ）［式中、Ｂは基−Ｏ−Ｒ₄であり、Ｒ₄は：ｉ）−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ、ｉｉ）−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆、ここにＲ₅およびＲ₆は独立して−Ｈまたは低級アルキル、またはｉｉｉ）−（ＣＨ₂）_p−Ｎ−Ｒ₅−Ｒ₆、ここにＲ₅およびＲ₆は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するから選択される基であり］の化合物（Ｉ_bc）を得るために、ａ）で定義した化合物（Ｉ_b）をアルカリ金属水素化物のごとき強塩基と反応せさてフェネートを形成させ、これをハライドＸＲ₄と反応させることよりなる、および後記する反応図式３に示すごとく、この調製プロセスはまた、ｅ）Ｂが−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂基である式（Ｉ）の化合物（Ｉｅａ）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）をシアナミドのごときグアニル化剤と反応させることよりなる、ｆ）Ｂが基−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ［Ｖはｃ）で定義した意味を有する］である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_eb）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）を反応体（ＩＩＩ’）：ｃ）で定義したＶ−ＣＯ−Ｚでアミド化することよりなる、およびｇ）Ｂが基−ＮＨ−Ｒ₂であり、Ｒが低級アルキルまたはｄ）で定義した基Ｒ₄ である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_ec）を得るために、強塩基の存在下で、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）をアルキルハライドＸＲ₂と反応させることよりなる、およびｈ）Ｂが基−ＮＲ₂Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃が低級アルキルである式（Ｉ）の化合物（Ｉ_ed）を得るために、ｇ）で定義した化合物（Ｉ_ec）をＲ’₃がＲ₃の直ぐ近くの低級（ｉｍｍｅｄｉａｔｅｌｙｌｏｗｅｒ）同族体であるアルデヒドＲ’₃ＣＨＯで還元的アルキル化することよりなる、かつ最後に、ｉ）Ｂが基−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃が複素環を形成する式（Ｉ）の化合物（Ｉ_ee）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）と、式：Ｘ−（ＣＨ₂）₁−Ｑ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ’ ［式中、同一または異なってもよいＸおよびＸ’はハロゲンであり、Ｑは： −一原子価結合であって、ｌおよびｍは１ないし３の範囲の整数であり、ｌ＋ｍは４と等しいかそれを超え、６と等しいかそれ未満であり、 −酸素、硫黄または基−ＮＨ−、この場合、ｌおよびｍは１ないし３の範囲の整数であり、ｌ＋ｍは３と等しいかそれを超え、５と等しいかそれ未満である］の反応体との反応によって環化を行うことよりなり、あるいはＢが基−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃は窒素原子と共に複素環を形成する式ＩＩの中間体ジアゼピノインドール（ＩＩ_f）を、前記定義の式Ｚ−ＣＯ− Ａの反応体（ＩＩＩ）でアルキル化することよりなる、ジアゼピノインドールの製法に指向される。さらに詳しくは、式（Ｉ）のジアゼピノインドールの製法は、特に、中間体アミン（ＩＩ_b）および（ＩＩ_e）から直接的に化合物（Ｉ_b）および（Ｉ_e）を得るためにアシル化反応を用いる（反応図式１）。Ａ、ＢおよびＣというこれらのプロセスは、この工程を行うのに好ましい。それらは、使用する式Ｚ−ＣＯ−Ａのアシル化剤（ＩＩＩ）の性質によって区別される。かくして、Ｚは、以下の場合に応じて： −プロセス「Ａ」において式Ｘ−ＣＯ−Ａのアシル化剤（ＩＩＩ_A）を使用する場合はハロゲンＸ、 −プロセス「Ｂ」において式Ｃ₆Ｆ₅−Ｏ−ＣＯ−Ａのアシル化剤（ＩＩＩ_B）を使用する場合はペンタフルオロフェニルオキシ基、 −プロセス「Ｃ」において、式Ａ−ＣＯＯＨのアシル化剤（ＩＩＩ_e）を使用する場合はヒドロキシル基、を表す。これらの３つのプロセスに従い、アシル化反応は、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのごとき塩素化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサンのごとき線状または環状オキシドエーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドのごとき極性非プロトン性溶媒またはいずれかの他の適当な溶媒、あるいはこれらの溶媒のうちのいくつかの混合液のような無水有機溶媒中で行う。有利には、該反応は、好都合には、塩基および／またはＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは、好ましくは、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートのごときカップリング剤の添加によって置き換える。操作条件またはプロセスＡ、ＢおよびＣは、実験化学セクションの最初で詳説する。反応図式１は化合物（Ｉ_b）へのアクセスの別法経路を表す： −１つは、水素化ホウ素または水素化アルミニウムで、そのフェノール官能基がメチル基によって保護された中間体化合物（Ｉ’_c）をＯ−脱メチル化することよりなり；この反応のための好ましいルイス酸は、三臭化ホウ素であり、この場合、該プロセスは−７０および−２０℃の間の初期温度で行い； −他のものは、無機酸の存在下で化合物（Ｉ_e）を亜硝酸でジアゾ化し、第２の工程で、好ましくは銅塩の存在下で、得られたジアゾニウム塩を加熱することによって加水分解することよりなる。反応図式１は、化合物（Ｉ_e）が、中間体化合物（Ｉ’_d）のニトロ基を特にＴｉＣｌ₃またはＮａ₃Ｓで還元することによって得られることを示す。反応図式２は、式（Ｉ_b）の生成物を式Ｖ−（ＣＯ）−Ｚ［式中、Ｚは前記で示した意味を有し、Ｖは反応図式２で示した意味を有する］のカルボン酸誘導体と反応させることよりなる式（Ｉ_bb）のジアゼピノインドールに導くエステル化プロセスを示す。反応図式２で表され、式（Ｉ_bc）のジアゼピノインドールに導くエステル化プロセスは、式（Ｉ_b）の生成物を水素化ナトリウムのごとき強塩基と反応させて、フェネートを形成させ、これをアルキルハライドＸＲ₄（ここに、Ｒ₄はカルボン酸官能基、特に保護形態の−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ基で置換したアルキル基、あるいはＲ₄は末端アミン官能基、特にＲ₅およびＲ₆が独立して−Ｈまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していなヘテロ原子、酸素、硫黄または窒素を含んでもよい飽和五員ないし七員を形成し、ｐが２、３または４である基−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆で置換されたアルキル基）と反応させることよりなる。Ｒ₄がカルボン酸官能基を担持する場合、この官能基は保護されている：ｔｅｒｔ−ブチルα−ブロモアセテートを例えば使用する；フェネートとの反応の後、得られた生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護して、Ｒ₄＝−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈである生成物（Ｉ_bc）を得る。反応図式３は以下のものを表す： −式（Ｉ_e）のジアゼピノインドールをアセトニトリル中のシアナミドと反応させることよりなる、式（Ｉ_ea）のジアゼピノインドールの調製のためのプロセス；別法として、Ｎ−アミドピラゾールまたはその３，５−ジメチル誘導体をグアニジル化剤として使用することもできる； −前記したプロセスＡ、ＢおよびＣのうちの１つ、好ましくはプロセスＣに従って、ジアゼピノインドール（Ｉ_e）を、Ｚが前記で示した意味を有し、Ｖが反応図式３で示した意味を有する式Ｖ−（ＣＯ）−Ｚのカルボン酸誘導体と反応させることよりなる式（Ｉ_eb）のジアゼピノインドールの調製のためのプロセス； −水素化ナトリウムのごとき強塩基の存在下で式（Ｉ_e）の生成物を反応させ、アミンを形成させ、これをアルキルハライドＸＲ₂（ここに、Ｒ₂は反応図式３で示した意味を有する）と反応させることよりなる式（Ｉ_ec）のジアゼピノインドールの調製のためのプロセス（Ｒ₂＝Ｒ₄＝−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆である場合、ＸＲ₄は塩酸塩の形態で使用する）； −ジアゼピノインドール（Ｉ_ec）の還元的アルキル化を行って、これを、ギ酸または酢酸および水素化物、好ましくはＮａＢＨ₄またはＮａＢＨ₃ＣＮの存在下でアルデヒドＲ’₃ＣＨＯ（ここに、Ｒ’₃はＲ₃の直ぐ近くの低級の同族体）と反応させることよりなる式（Ｉ_ed）のジアゼピノインドールの調製のためのプロセス（（Ｉ_e）をこの反応で用いる場合は、Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃（Ｒ₂＝Ｒ₃）の生成物（Ｉ_ed）が直接的に得られる）； −化合物（Ｉ_e）と、式Ｘ−（ＣＨ₂）₁−Ｑ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ’［ｓｉｃ］［ここに、同一または異なってもよいＸおよびＸ’はハロゲンであり、Ｑは一原子価結合であって、ｌおよびｍは１ないし３の整数であって、その合計は４ないし６である；あるいは、Ｑは −Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、この場合は、合計ｌ＋ｍは３ないし５の範囲である；好ましいハロゲンは臭素である］との反応による環化を行うことによる式（Ｉ_ee）のジアゼピノインドールの調製のためのプロセス。式（Ｉ’_c）および（Ｉ’_d）の中間体既に記載したプロセスＡ、Ｂまたは好ましくはＣは、反応図式１に示したごとく、式（ＩＩ）の中間体（ＩＩ_c）または（ＩＩ_d）から中間体（Ｉ’_c）または（Ｉ’_d）（ここに、Ｂは，各々、−ＯＣＨ₃または−ＮＯ₂基を表す）を得ることを可能とする。中間体アミン（ＩＩ）の調製のための一般的なプロセスは、以下に示し、後記で詳説する反応図式４で示される。式（ＩＩ_e）および（ＩＩ_d）の中間体アミン（ＩＩ_e）は、硫酸媒体中で、ジアゼピノインドール（ＩＩ_a）の９位を硝酸カリウムでニトロ化することによって調製できる。−ＮＯ₂官能基がＳｎＣｌ₂を含めた多数の還元剤によって−ＮＨ₂に還元できる（ＩＩ_d）が好ましくは得られる。中間体（ＩＩ_e）の調製の変法は、式（Ｖ_a）のジアゼピノインドールをニトロ化することよりなる。次いで、オキシム化剤を、得られた化合物（Ｖ_d）と反応させて、オキシム（ＩＶｄ）を得る。還元触媒の存在下における、あるいは酸の存在下における亜鉛との反応による、（ＩＶ_d）の水素での還元は、オキシムおよびニトロ官能基を還元して（ＩＩ_a）を得ることを可能とする。式（ＩＩ_f）の中間体中間体は、順次、ｉ）例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ．Ｂｏｃ）基を含む中間体（ＩＩ_dp）を得るためにニトロ化中間体（ＩＩ_d）のアミン官能基を保護し、次いで、ｉｉ）例えばルテニウムによって触媒できる水素化によってこの中間体のニトロ基を還元して中間体（Ｉ_ep）を得、次いでｉｉｉ）得られたアミン官能基を前記定義の式Ｘ−（ＣＨ₂）₁−Ｑ−（ＣＨ₂ ）_m−Ｘ’の反応体でアルキル化して、環化によって、複素環アミン（ＩＩ_fp）を得、次いで、ｉｖ）例えば、ｔ．Ｂｏｃ保護のための無水条件にてトリフルオロ酢酸との反応によって、工程ｉ）の間に導入された保護基を脱離させて中間体（ＩＩ_f）を得る；を行うことによって、反応図式４の２に示したごとくに調製される。式（ＩＩ_a）の中間体それらのラセミ形態および／またはエナンチオマー形態の中間体アミン（ＩＩ_a ）の調製のための一般的プロセスは先行技術に記載されている。例えば、式（ＩＩ_a）のアミンは、カルボニルに対してアルファの位置において、式（Ｖ_a）のジアゼピノインドールをヒドロキシルアミン誘導体またはクロラミンでアミノ化することによって；あるいは、２工程にて、式（Ｖ_a）の化合物をオキシム化剤と反応させて式（ＩＶ_a）のオキシムを得ることによって調製することができ、第２工程は、還元触媒の存在下で、あるいは酢酸の存在下で亜鉛との、または塩酸の存在下で塩化第一スズとの反応によって、該オキシムを水素で接触還元してアミノ誘導体（ＩＩ_a）を得ることよりなる。式（ＩＩ_b）および（ＩＩ_c）の中間体−反応図式５化合物（ＩＩ_c）は、オキシム中間体（ＩＶ_c）を用い、式（Ｖ_a）のジアゼピノインドールから（ＩＩ_a）を調製するのに用いたのと実質的に同一のプロセスに従って、２工程で調製される。三臭化ホウ素の作用によって、（ＩＩ_c）を中間体（ＩＩ_b）に脱メチル化する。以下の反応図式６は（Ｖ_c）の合成についてのプロセスを説明する。インドール（ＩＸ）を対応するインドリン（ＶＩＩＩ）に還元し、これをルイス酸の存在下で、ベンゾニトリル（ＶＩＩ）で縮合して、加水分解の後にベンゾフェノン（ＶＩ）を得る。式（Ｖ_c）の生成物の、ピリジン中のエチルグリシネートの存在下における（ＶＩ）からの調製は、ＨｅｓｔｅｒＪ．Ｂ．ら，１９７０，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３：８２７−８３５によって記載されている方法（方法Ｎ）が適合する。式（ＩＩ）の光学活性化合物を調製するには、とりわけ、ＤシリーズまたはＬシリーズに属するアルファ−アミノ酸誘導体でラセミ化合物（ＩＩ）を縮合させ、ここに、アミン官能基を容易に除去される基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護する。得られた化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下で、好ましくは酸性媒体中、加水分解によって脱保護し、得られた生成物をクロマトグラフィーによってそのジアステレオマーに分離し；アミン酸で縮合したアミンの２つの異性体が得られる。エドマン分解によって、次いで、アミン（ＩＩ）の２つのエナンチオマーを再生し；あるいは、別法として、例えば、マンデル酸ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ −トルイル酒石酸、カンフルスルホン酸、ｐ−ニトロベンゾイルグルタミン酸または酒石酸エナンチオマーのごとき光学活性な酸の溶液中にラセミ化合物（ＩＩ）を溶解させて、２つのジアステレオ異性体塩を形成させ、次いで、溶解度の差異を用いて、適当な溶媒からそれらのうちの１つを選択的に結晶化させる。式（ＩＶ）の中間体生成物および式（ＩＩ）の生成物は本発明の活性生成物の調製用の有用な中間体である。また、本発明は、治療すべき病訴に医薬上適合する形態の、本発明のジアゼピノインドールを含むことを特徴とする、炎症またはアレルギー病と戦うための、気管支収縮と戦うための医薬生成物、または喘息の治療で有用な医薬生成物に指向される。実験セクション化学セクション以下の実施例は、本発明の製法および生成物の使用を説明するが、限定的なものではない。調製された必須中間体および生成物の純度、同定および物理化学的特性を測定する。かくして、−純度はシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ６０−Ｆ２５４）上の薄層クロマトグラフィーによって確認し、観察されたＲｆは、通常は化合物の分取クロマトグラフィー精製で使用したものと同一である、使用溶出溶媒につき報告する。これらの溶媒は以下の省略によって確認される。Ｓ．Ａ：ジクロロメタンＳ．Ａ１：ジクロロメタン−アセトン、９７−３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ２：ジクロロメタン−アセトン、９６−４（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ３：ジクロロメタン−アセトン、９５−５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ４：ジクロロメタン−アセトン、９０−１０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ５：ジクロロメタン−アセトン、８８−１２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ６：ジクロロメタン−アセトン、８５−１５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ７：ジクロロメタン−酢酸エチル、９８−２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ８：ジクロロメタン−メタノール、９８−２（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ９：ジクロロメタン−メタノール、９７−３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ａ１０：ジクロロメタン−メタノール、９５−５（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ：酢酸エチルＳ．Ｂ１：酢酸エチル−シクロヘキサン、７０−３０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ２：酢酸エチル−シクロヘキサン、６０−４０（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ３：酢酸エチル−メタノール、９７−３（ｖ／ｖ）Ｓ．Ｂ４：酢酸エチル−メタノール、９５−５（ｖ／ｖ）Ｂ．Ｃ．：メタノール −標的構造のそれを持つ得られた化合物の元素分析の合意は主要元素の分析によって確認される。結果は報告しないが、可能な溶媒和物または水和物を考慮して、提案される構造にて示す。 −提案される構造を持つ得られた生成物の合意は、それらのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって、およびそれらの赤外分光によって確認される。 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機器で４００ＭＨｚで行い、化合物を内部参照としてのテトラメチルシランを含むジューテリオ−クロロホルムに溶解させる。シグナルの性質、ｐｐｍで表すそれらの化学シフト、それらが表すプロトンの数およびＤ₂Ｏとのそれらの交換能力を報告する。赤外スペクトルは、島津ＩＲ−４３５分光計にて臭化カリウムペレットとして記録する。 −示す物理化学的特性は毛管法によって測定され、その報告された値は未修正のものであるそれらの融点、および１０ｃｍ長のセル中、Ｐｏｌａｒｔｒｏｎｉｃ機器にて２０℃の領域で室温で測定し、その値がある場合にはエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）を計算することによって光学純度を評価することを可能とするそれらの光学旋光度である。標準化の目的では、実施例における生成物の化学的命名法は、ＩＵＰＡＣ則に準じて化合物の組織的命名を生じる「Ａｕｔｏｎａｍｅ」プログラムバージョン１．０（ＢｅｉｓｔｅｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｓｐｒｉｎｇｌｅｒ編）を用いて測定してものである。前記したごとく、本発明の化合物（Ｉ）の調製は、プロセスＡに従った中間体アミン（ＩＩ）とハライド（ＩＩＩ_A）との、プロセスＢに従った、エステルの、特にペンタフルオロフェニルエステル（ＩＩＩ_B）の、プロセスＣに従ったカルボン酸（ＩＩＩ_c）の反応を用いる。これらのプロセスの一般的手法は以下の通りである。プロセスＡ：１０．０ミリモルの中間体アミン（ＩＩ）を湿気から保護した反応器中、撹拌しつつ、無水ジクロロメタン６０ｍｌに溶解させる。次いで、１０．０ミリモルの酸ハライド（ＩＩＩ_A）を添加し、続いて２０℃の領域の温度にて１０．０ミリモルのトリエチルアミンを滴下する。１５および２５℃の間の室温にて撹拌しつつ反応を継続し、この進行を薄層クロマトグラフィーによってモニターする。反応が完了したと考えられると、１２０ｍｌのジクロロメタンを反応媒体に添加し、混合物を順次６０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液、６０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に６０ｍｌの水で抽出する。乾燥した後、ジクロロメタンを減圧下で蒸発させて除き、Ｓｔｉｌｌら（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９２３からの適合する方法に従って、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、溶出溶媒は例えばジクロロメタン中のアセトンよりなる徐々に極性を上げる混合液である。純粋な化合物を含有すると測定された溶出画分を合わせ、次いで、減圧下で蒸発させる。残存する精製生成物を以下に記載する構造および純度測定に付す。 −プロセスＢ；段階１：１０．０ミリモルの式Ａ−ＣＯＯＨの中間体酸（ＩＩＩ_c）および３．５５ｇ（１９．３ミリモル）のペンタフルオロフェノールを２５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。０．８１ｇ（２．６ミリモル）のパラ−ジメチルアミノピリジウムパラ−トルエンスルホネートおよび： −２２．４ミリモルのプロセス「Ｂ．ａ」におけるジクロロヘキシルカルボジイミド、 −または２２．４ミリモルのプロセス「Ｂ．ｂ」におけるＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドを次いで添加する。混合物を２０℃の領域にて、実験室の温度で１６時間撹拌し、次いで、不溶性物質を濾去する。蒸留によって溶媒を除去し、残渣を、通常は、溶出溶媒としてジクロロメタン中のアセトンのグラジエントを用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーの技術によって精製する。ＴＬＣによって純粋であると判断された画分を合し、溶媒を蒸発して除き、分析後に、残存するアモルファス泡状の中間体エステル（ＩＩＩ_B）をさらに精製することなく次の段階で使用する。段階２：１０．０ミリモルの前記段階で調製したペンタフルオロフェニルエステル（ＩＩＩ_B）を、無水酢酸エチルに溶解させた１０．０ミリモルの中間体アミン（ＩＩ）に添加する。２０℃の領域の室温で１６時間撹拌した後、不溶性物質を濾去し、酢酸エチルを真空下で蒸発して除き、次いで、残渣を、通常は溶出溶媒としてジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーの技術によって精製する。ＴＬＣによって純粋であると判断された画分を合わせ、溶媒を蒸発させて除き、精製された残渣を同定し、分析する。プロセスＣ(好ましい) ：１０．０ミリモルの中間体アミン（ＩＩ）を、湿気から保護された反応器中、撹拌しつつ、５０．０ミリモルの無水ジクロロメタンに溶解させる。２０℃の領域の実験室の温度にて、次いで、１１．０ミリモルの式Ａ−ＣＯＯＨの中間体酸（ＩＩＩ_c）、続いて１０．０ミリモル（３．２８ｇ）の「ＴＯＴＵ」（Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート−供給業者Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ．０２５８０の名称の省略）を添加する。混合物を０℃まで冷却し、２０．０ミリモル（２．５５ｇ）のＮ，Ｎ −ジ−イソプロピルエチルアミンを次いで添加し、しかる後、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、順次５０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に５０ｍｌの水で抽出する。溶媒を真空下で蒸発させて除き、残渣を、通常は溶出溶媒としてジクロロメタン中のメタノールのグラジエントを用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーの技術によって精製する。ＴＬＣによって純粋であると判断された画分を合わせ、溶媒を蒸発させて除き、精製された残渣を同定し、分析する。中間体化合物（ＩＩ）中間体１：（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ− ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１，−ｈｉ］インドール−４−オン［（ＩＩａ）−Ｒ；Ｂ＝Ｈ］そのラセミ形態の化合物の調製はＥＰ０，３４０，０６４Ａ１の実施例１、段階ａ）およびｂ）に記載されている。同様に、（Ｒ）エナンチオマーのそれは同出願の実施例５、段階ａ）、ｂ）、ｃ）、ｇ）およびｈ）に記載されている。しかしながら、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンとのジアステレオマーの形成および分離によってラセミ化合物を分割することよりなる別法が好ましく、この方法を以下に報告する。 −７４．０ｇ（２６７ミリモル）の（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−１−フェニル− ６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オンを２１０ｍｌの沸騰ｎ−プロパノールに溶解させる。他方、４４．１ｇ（２６７ミリモル）のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンを１４０ｍｌの沸騰ｎ−プロパノールに溶解させる。２つの溶液を一緒に混合し、冷却し、次いで少量の結晶種子を与える。３日間放置した後、結晶を濾取し、乾燥する。重量：５０．０ｇ（ｅ．ｅ．＝７７％）生成物を順次沸騰酢酸エチルから再結晶する。３９．０ｇ（ｅ．ｅ．＝９７％）が得られる。第１再結晶の母液を蒸発させ、残渣を沸騰酢酸エチル中に採る。再結晶、濾過および乾燥の後、３５．０ｇの結晶（ｅ．ｅ．＝５０％）が得られ、沸騰酢酸エチルからの２回の順次の再結晶の後に、これから１７．０ｇ（ｅ．ｅ．＝９７％）の生成物が得られる。合わせた収量は該アミンのＮ−アセチル− Ｌ−フェニルアラニンとの３Ｒエナンチオマーの塩の５６．０ｇ（収率＝９５％）を表す。融点＝１７１℃［α］_D＝＋１３２°（ｃ＝１、メタノール） −５００ｍｌの酢酸エチルおよび５００ｍｌの１規定水酸化ナトリウムの存在下で、４２．４ｇ（９６ミリモル）の（３Ｒ）アミンの塩を激しく撹拌する。溶解の後、酢酸エチル相を分離し、塩化ナトリウムを飽和させた水で洗浄し、次いで、脱水し、蒸発させる。２５．４ｇの予期されたアミンが得られる。収率＝９５％、融点＝７９℃、［α］_D＝１７２°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．５（ｍ，２Ｈ）；３．３（ブロードｓ，２Ｈ交換）；３．９−４．０（ｍ，１Ｈ）；４．６−４．７（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．６（ｍ，９Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３５０，１６７０，１６００，１５６０，１４２０，１３８０，１３４０，１２９０，１２４０，７６０，７３０，６９０ｃｍ^-1 中間体２：（３Ｒ）−３，９−ジアミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ− ３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン［（ＩＩｅ）−Ｒ；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］ −段階１：５１．０ｍｌの濃硫酸（ｄ＝１．８３）を撹拌しつつ１００ｍｌの反応器に導入し、１６．０ｇ（５７．７ミリモル）の（３Ｒ）−３−アミノ−１− フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン、前記中間体１を添加する。発熱導入の間、温度は７０ ℃に到達する；得られた茶色溶液を５−１０℃まで冷却する。次いで、１７．０ｍｌの硫酸（ｄ＝１．８３）に溶解させた純粋な硝酸カリウム６．９３ｇ（６８．５ミリモル）を迅速に導入する。温度は４０℃まで上昇し、次いで、撹拌しつつ４０分間２０℃に維持する。茶色溶液を氷および水の６００ｍｌ混合物中で沈殿させる。混合物を濃アンモニア水溶液で塩基性化し、次いで、１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、脱水し、次いで、蒸留によって溶媒を除去する。淡茶色発泡物残渣（１７．５ｇ）が得られ、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。徐々にメタノールを増やすジクロロメタンでの溶出により、１２．０ｇの精製された（３Ｒ）−３−アミノ−９−ニトロ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］−ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン［（（ＩＩ_d）−Ｒ；Ｂ＝ＮＯ₂］を得る。収率＝７５％、融点＝１７７−１７８℃、［α］_D＝＋６６．８°（ｃ＝０．４、ＣＨ₂Ｃｌ₂） −段階２：１３．０ｇ（４０．３ミリモル）の前記段階で得られたニトロ誘導体、４５．５ｇ（２０２ミリモル）の塩化スズ二水和物および８１ｍｌのエタノールを２５０ｍｌの反応器に導入する。混合物を撹拌しつつ７０℃とし、この温度に３０分間維持する。茶色溶液が得られ、次いで、約６０ｍｌの溶媒を留去する。残渣を４００ｍｌの氷水に採り、水相および不溶性ガムをエーテルで抽出する。エーテル相を捨てる。水相および該ガムを水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に塩基性化する。混合物を１５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を洗浄し、乾燥し、次いで、蒸留によってジクロロメタンを除去する。残渣（１３．０ｇ）を、メタノールを順次増やすジクロロメタンで溶出させる、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。１２．４ｇの（３Ｒ）−３，９−ジアミノ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン［中間体（ＩＩ_e）−Ｒ；Ｒ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］が得られる。１ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５−７．３（ｍ，３Ｈ）；６．６（ｄ，１Ｈ）；６．４（ｄ，１Ｈ）；４．５−４．６５（ｍ，１Ｈ）；３．８−４（ｑ，１Ｈ）；３．１５−３．３（ｍ，１Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．５０−４．００（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００；２６６０，１５８０，１４８０，１４４０，１３６０，１２４０，７１０ｃｍ^-1 中間体３ −３．ａ：（３Ｒ．Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７ −ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４ −オン［（ＩＩ_c）−Ｒ，Ｓ；Ｂ＝ＣＨ₃Ｏ］該化合物は５−メトキシインドリンから５段階で調製される。 −段階１：５−メトキシインドリン７００ｍｌの氷酢酸中の５０．０ｇ（３４０ミリモル）の５−メトキシインドールの溶液に、１５−２０℃にて、５３．４ｇ（８５０ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを何回かで添加する。軽い発熱添加を３時間にわたって行い、水素のわずかな発生が伴う。混合物を２０℃未満で１２時間撹拌し、７００ｍｌの水を次いで添加し、反応媒体のｐＨを１２００ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液の添加によって１０および１２の間に調整する。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、次いで、有機相を３００ｍｌの水で洗浄する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、使用した溶離剤はジクロロメタン中のメタノールの徐々に極性を上げる混合液である。貯蔵すると淡黄色となる（窒素雰囲気下で貯蔵し、光から遮るべきである）４１．８４ｇの無色油が得られる。収率＝８３％−ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ２；０．３８ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００（ｔ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，１Ｈ交換）；３．５０（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；６．６０（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ） −段階２：７−ベンゾイル−５−メトキシインドリン５．００ｇ（３３．５ミリモル）の５−メトキシインドリンを５０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させる。ジクロロメタン中のモル溶液としての３３．５ｍｌ（３３．５ミリモル）の三塩化ホウ素および６．９０ｇ（６７ミリモル）のベンゾニトリルを＜５℃の温度で滴下する。混合物を還流下で６時間加熱する（バルク温度＝８２−８４℃）。冷却した後、３３．５ｍｌの４Ｎ塩酸の添加および８０℃での２０分間の加熱によって加水分解を行う。混合物を約２０℃まで冷却し、ジクロロメタンで抽出する。水相を１００ｍｌのジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機相を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発の後、３．１２ｇのオレンジ色−黄色固体が得られる。収率＝３８％−融点＝１２３℃−ＴＬＣ；Ｓ．Ａ７；０．８１ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５（ｔ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ）；６．７５（ブロードｓ，その２Ｈ，１Ｈ交換）；６．９５（ブロードｓ，１Ｈ）；７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ） −段階３：９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン４．７１ｇ（１８．６ミリモル）の７−ベンゾイル−５−メトキシインドリンを７５ｍｌのピリジンに導入し、続いて１６．２ｇ（１１６ミリミル）のエチルグリシネート塩酸塩を導入する。混合物を撹拌しつつ１１０−１１５℃まで加熱し、その間に形成される軽画分が留去される。１２時間後、混合物を冷却し、１００ｍｌの水中の炭酸ナトリウムの２．５％溶液および１００ｍｌのジクロロメタンを添加する。水相を分離し、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄する。溶媒を蒸発させて除き、次いで、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、使用した溶離剤はジクロロメタン中のアセトンのグラジエントである。茶色レジン形態の４．１５ｇの精製した生成物が得られる。収率＝８２％−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．７３ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｔ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ） −段階４：３−ヒドロキシイミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン６．７８ｇ（２６ミリモル）の前記生成物を２６ｍｌのテトラヒドロフランおよび５１ｍｌのトルエンの混合液に溶解させる。混合物を冷却し、０℃未満の温度にて、７．２９ｇ（６５ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加する。添加は発熱的であり、溶液は黒色に変化する。２０分間撹拌した後、３．２０ｇ（２７．３ミリモル）の亜硝酸イソアミルをほぼ１０分間にわたって添加する。混合物を０℃の未満に１０分間維持し、続いて１０．３ｍｌの氷酢酸および１００ｍｌの水を添加する。不溶性物質を濾過し、５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。放置することによって層を分離し、水相を１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。有機相を合わせ、１００ｍｌの水で洗浄する。溶媒の蒸発後、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、４．４４ｇのオレンジ色−黄色固体が得られる。収率＝５３％−融点＝２０５℃；ＴＬＣ：Ｓ．Ａ５；０．１７ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．２０（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｔ，２Ｈ）；６．７０（ｔ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｄ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ） −段階５：（３Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７− ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４− オン４．３８ｇの炭素上の５％ルテニウムを１．０リットルのメタノール中の１４．６ｇ（４５ミリモル）の前記工程で得られた生成物に添加する。混合物を８０ ℃にて８バールの圧力で６時間水素化し、次いで、触媒を濾過し、すすぐ。蒸発の後、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、使用する溶離剤は徐々にメタノールを増やすジクロロメタンとの混合液である。９．６６ｇの精製アミンがベージュ色−黄色固体の形態で得られる。収率＝６７％−融点＝８４℃；ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ３；０．２４ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．２０（ｔ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｔ，２Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．８０（ｍ，５Ｈ）；８．１０および８．５０（ブロードｓ，２Ｈ交換）３．ｂ：（３Ｒ）−３−アミノ−９−メトキシ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン［（ＩＩ_c）−Ｒ；Ｂ＝ＣＨ₃Ｏ］１０．０ｇ（３２．３ミリモル）の該（Ｒ，Ｓ）アミン、中間体３．ａ．を１００ｍｌの還流アセトニトリルに溶解させる。他方、１２．４７ｇ（３２．３ミリモル）のジ−パラトルオイル酒石酸を還流下にて１００ｍｌのアセトニトリルに溶解させる。熱溶液を一緒に混合し、次いで、実験室の温度まで冷却することによって結晶化させる。一晩放置した後、白色固体を濾過し、１００ｍｌの冷アセトニトリルで洗浄し、次いで、乾燥する。これらの結晶（ｅ．ｅ．＝３７％）を順次アセトニトリルから２回再結晶させて、精製された生成物（ｅ．ｅ．＝９９．５％）を得る。この精製に続き、イソプロパノールおよびｎ−ヘキサンの５０／５０混合液で溶出する、光学活性Ｐｉｒｃｋｌｅ−タイプのＣ₁₀カラム上のクロマトグラフィーを行う。９．９ｇの生成物が得られる。収率＝４４％、融点＝１６８℃ ９．９ｇの前記塩を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解させる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を撹拌しつつ添加し、数分後、水相を捨てる。有機相を５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥し、次いで、窒素雰囲気下で冷却しつつ溶媒を蒸発させる。４．１ｇの精製塩基が得られる。収率＝９５％−融点＝８４℃−［α］_D＝＋２３°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂） −３．ｃ：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ’_c）；Ａ＝３−イソキノリル、Ｂ＝ＣＨ₃Ｏ）前記中間体３．ｂおよびペンタフルオロフェニルイソキノリン−３−カルボキシレートにて、一般的プロセスＢに記載したごとくに該化合物を調整する。収率＝８７％−白色固体−融点＝２１１℃−［α］_D＝＋０．３０°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ１；０．３０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ交換によるｓ．）；６．７０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１０−７．８０（ｍ，７Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｄ，１Ｈ交換）Ｉ．Ｒ．：３６０，１６６５，１５００，１４９０，１４７０，１３４５，１２６５，１２２５，１１４５，７００ｃｍ^-1 中間体４（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）６，７ −ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４ −オン、［（ＩＩ_f）−Ｒ；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；−Ｒ₂−Ｒ₃−＝−（ＣＨ₂）₄−］ −段階１：１）モレキュラーシーブ上で脱水したＴＨＦ７８ｍｌ中の１３．０ｇ（４０．３ミリモル）の（３Ｒ）３−アミノ−９−ニトロ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール− ４−オン［化合物（ＩＩｄ）；Ｂ＝ＮＯ₂、中間体２−段階１で調製］を、湿気から保護し、窒素雰囲気下の反応器に導入する。該溶液を撹拌下で＜５℃まで冷却し、４０ｍｌのＴＨＦ中の１０．５６ｇ（４８．４ミリモル）の炭酸ｔ−ブチルを添加する。温度は２０−２５℃に到達し、１６時間放置する。真空下にて熱水浴での蒸留によって溶媒を除去し、残渣を１００ｍｌの石油エーテルで採り、濾過し、乾燥する（収率：１００％）。得られた（３Ｒ）−Ｎ−（９−ニトロ−４−オキソ−１−フェニル−６，７−ジヒドロ −３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）− ｔ−ブチルオキシカルバミド（ＩＩｄｐ）を次の工程で直接反応させる。ｉｉ）１リットルのメタノールおよび５％ルテニウムの４．０ｇ炭素中の後半の工程で得られた１１．０ｇ（２６ミリモル）の中間体を、水素を充填した水素化反応器に導入する。８５℃で６時間還元を行う。触媒を濾去し、溶媒を真空下での蒸留によって除去し、残渣をシリカカラム上の迅速クロマトグラフィーによって精製する。２％（ｖ／ｖ）メタノールを含有するジクロロメタンでの溶出および溶媒の除去により、精製され、アモルファス状態の（３Ｒ）Ｎ−（９−アミノ−４オキソ−１− フェニル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−ｔ−ブチルオキシ−カルバミド（ＩＩｅｐ）を得る。重量：８．８ｇ−収率：８６％−ＴＬＣ：Ｓ，Ａ８Ｒｆ＝０．４０段階２：１５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、６．０ｇ（１５．３ミリモル）の中間体（ＩＩｅｐ）、３．６０ｍｌ（６．６０ｇまたは３０．６ミリモル）の１，４−ジブロモブタンおよび６．３８ｇ（７６ミリモル）の炭酸水素ナトリウムを湿気から保護された反応器に導入する。懸濁液を６０℃まで加熱し、７時間撹拌し、次いで、ＤＭＦを真空下で蒸留する；残渣を１５０ｍｌのジクロロメタンに採る。溶液を水で抽出し、次いで、乾燥する；溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカカラム上の迅速クロマトグラフィーによって精製する。１％（ｖ／ｖ）メタノールを含有するジクロロメタンによる溶出により、４．１０ｇの精製された（３Ｒ）Ｎ−４−オキソ−１−フェニル −９−（ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル］ｔ−ブチルオキシ−カルバミド（ＩＩｆｐ）を得る。収率＝６０％−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ８Ｒｆ：０．６０ −段階３：湿気から保護された反応器に、４８ｍｌの無水ジクロロメタンおよび４．１０ｇ（９．２ミリモル）の前記工程で得られた中間体（ＩＩｆｐ）を導入する。該溶液に２４．７５ｍｌ（３６．３４ｇまたは３２１ミリモル）の純粋なトリフルオロ酢酸（ｄ＝１．４８）を室温で滴下する。混合物を２０−２５℃で２時間撹拌、次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去する。残渣を、５％（ｖ／ｖ）メタノールを含有するジクロロメタンで溶出するシリカカラム上の迅速クロマトグラフィーによって精製し、溶媒の除去後に、アモルファス状態の精製された生成物を得る。重量＝４．３５ｇ該生成物をトリフルオロ酢酸で塩処理する。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で採り、混合物をジクロロメタンで抽出する。蒸発の後、（３Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（ＩＩｆ）をアモルファス状態で得る。重量３．００ｇ；収率：７１％− ＴＬＣ：Ｓ．Ａ８Ｒｆ：０．８０発明（Ｉ）の実施例実施例１：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−ヒドロキシ−４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_B）；Ａ＝イソキノリル；Ｂ＝−ＯＲ₁、Ｒ₁＝Ｈ］モレキュラーシーブ上で脱水した２０．０ｍｌのジクロロメタン中の１．００ｇ（２．２ミリモル）の中間体３．ｃ（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミドを湿気から保護され、窒素雰囲気下の５０ｍｌ反応器に溶解させる。該溶液を−５０℃まで冷却し、５．４１ｇ（２２ミリモル）の三臭化ホウ素を撹拌しつつ迅速に添加する。茶色の不均一混合物を２０−２５℃で３時間撹拌し、次いで、５０ｍｌの水および３０ｍｌのジクロロメタンの混合液中で沈殿させる。不溶性物質を濾去し、水相を捨て、ジクロロメタンを濾去する。蒸発残渣および不溶性物質を合わせ、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。混合液Ｓ．Ａ８での溶出により、０．４８ｇの黄色でアモルファスの精製生成物が得られる。収率＝４９．５％−融点＝２１５℃ Ｃ₂₇Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₅・（０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂）・（０．２５Ｈ₂Ｏ）に合致する分析 −ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．３３ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，１Ｈ９；７．１（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．３０（ｍ，２Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ９；９．５０（ｓ，１Ｈ）；９．７０（ｄ，１Ｈ，交換Ｄ₂Ｏ）；９．７０（ｓ，１Ｈ，交換Ｄ₂Ｏ）Ｉ．Ｒ．：３４５０，３２００，１６８０，１６６０，１６２０，１５９０，１５２０，１４６０，１４４０，１３７０，１３２０，１２７０，１２３０，１１４０，１１００，１０６０，９６０，８６０，７６０，７４０，７００，６３０，５４０，４９０ｃｍ^-1 実施例２：（３Ｒ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノフェニル；Ｒ＝−ＮＲ₂ Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］１．６０ｇ（５．５ミリモル）の（３Ｒ）−３，９−ジアミノ−１−フェニル −６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（中間体２）を、撹拌しつつ、湿気から保護された反応器中、６０．０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させる。次いで、１．４４ｇ（６．０５ミリモル）の４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ安息香酸を約２０℃で添加し、続いて１．８０ｇ（５．５ミリモル）の「ＴＯＴＵ」（Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチルアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート−供給業者Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ．０２５８０の名称の省略］を添加する。混合物を０℃まで冷却し、１．９ｍｌ、すなわち１．４２ｇ（１１．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、しかる後、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、順次５０ｍｌの１ＮＨＣｌ溶液、５０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および最後に５０ｍｌの水で抽出する。溶媒を真空下で蒸発させて除き、２．７５ｇの重量の残渣を、８０／２０ｖ／ｖ酢酸エチル／ヘキサン混合液を溶離剤として用いるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフイーの技術によって精製する。ＴＬＣによって純粋であると判断された画分を合わせ、溶媒を蒸発により除き、精製された残渣（１．７８［ｌａｃｕｎａ］）を６ｍｌのイソプロパノールに可溶化し、次いで、１００ｍｌのヘキサンの添加によって沈殿させる。生成物を濾過し、真空下で乾燥する。重量：１．３０ｇ。収率＝４６％−黄色粉末−融点＝２１５−２２５℃−［α］_D＝＋４７°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．４５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ）；２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．５５−５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．６０（ｍ，７Ｈ）；７．８０−７．９５（ｄ，２Ｈ）；７．９５−８．０５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，２９９５，１６４０，１４７０，１３７０，１３１０，１２３０，１１５０，１０５０，７００ｃｍ^-1 実施例３：（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル］ベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４−アミノフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］１．００ｇ（１．９５ミリモル）の（３Ｒ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド（実施例２の生成物）を、撹拌しつつ、５０ｍｌの反応器中、３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させる。淡黄色の溶液を０℃まで冷却し、５℃を超えることなく１０．０ｍｌのトリフルオロ酢酸（ｄ＝１．４８０）を添加する。オレンジ色−赤色となる反応媒体を０−５℃で４５分間撹拌し続ける。次いで、それを真空下で水浴で蒸発させる。残渣を１００ｍｌのジクロロメタンに採り、２ＮＮａＯＨで洗浄し、次いで、水で洗浄する。次いで、溶媒を真空下で蒸発させて除き、０．８５ｇの黄色残渣が得られ、これを、混合液Ｓ．Ａ８で溶出させるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。蒸発させた精製画分から０．６０ｇ黄色生成物が得られ、これを２０ｍｌのイソプロパノールから約２０℃にて再結晶する。不溶性物質を濾過し、乾燥する。重量：０．５０ｇ収率＝６０％−黄色粉末−融点＝２７６℃−［α］_D＝＋６３°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂・（０．２５ｉ−ＰｒＯＨ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．２０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１５− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．４８−５．５０（ｄ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．５５−６．６５（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．７０−７．８０（ｄ，２Ｈ）；８．８５−８．９５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６００，１４７５，１３７０，１２７０，１１８０，８３０，７６５，６９５，５３０ｃｍ^-1 実施例４：（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル−３，５−ジクロロベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝Ｒ₃＝Ｈ］中間体アミン２および４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸で出発し、実施例２の手法に従って該化合物を調製する。反応後、残渣を混合液Ｓ．Ａ８で溶出させるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた生成物を最終的に酢酸エチルから再結晶する。収率＝５５％−黄色粉末−融点＝＞２８０℃−［α］_D＝＋４８．５°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）Ｃ₂₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析 ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，２Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）；８．００（ｓ，２Ｈ）；９．４５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００，１６７０，１６１０，１５１０，１４８０，１３８０，１２８０，１２４０，１１８０，１１３０，８５０，７９０，７００ｃｍ^-1 実施例５：（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−［９−アミノ−３，５−ジクロロベンズアミド）−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル］−３，５−ジクロロベンズアミド［（Ｉ_eb）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝−ＣＯ−Ａ；Ｒ₃＝Ｈ］前記実施例４のクロマトグラフィーで得られた純粋でない画分を合わせ、真空下で蒸発させた。残渣を採り、アセトンを徐々に増加させるジクロロメタンで溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって処理する。精製した生成物を８０／２０（ｖ／ｖ）の割合の混合液で溶出させる。蒸発後の重量：０．２０ｇ−ベージュ色−白色粉末−融点＝＞２２０℃Ｃ₃₁Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₃Ｃｌ₄・（０．５ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₃）に合致する分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．１５− ３．００（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；７．２０−７．４５（ｍ，６Ｈ）；７．７０（ｓ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．；３２５０，１６１０，１５３０，１４８０，１３７０，１２６０，８８０，７８０ｃｍ^-1 実施例６：（３Ｒ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ− １−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−アセチルアミノフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］１．２３ｇ（６．８４ミリモル）の２−アセチルアミノ安息香酸を、湿気から保護され、窒素雰囲気下の１００ｍｌ反応器中、４０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）［（ｌａｃｕｎａ）］０．７６ｇ（７．５ミリモル）の４−メチルモルホリンに溶解させる。溶液を５分間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却し、０．９３ｇ（６．８４ミリモル）のクロロギ酸イソブチルを次に添加し、次いで、白色懸濁液を−２０℃ に３０分間維持した。１１ｍｌのＴＨＦに溶解させた２．００ｇ（６．８４ミリモル）の中間体２を次いで同温度で添加する。懸濁液を−２０℃で１時間撹拌を継続し、次いで、０℃で２時間継続した。この後、不溶性物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。カラムをジクロロメタンで溶出させ、１．５ｇのアモルファス状の精製生成物が回収され、その生成物を１００ｍｌのエチルエーテルから再結晶させた。沈殿を濾過し、次いで、乾燥した。重量：１．２０ｇ−収率＝３９％−黄色粉末−融点＝２７５℃ Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．４０¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ交換）；３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．６０（ｍ，７Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，１Ｈ）；１１．００（ｍ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６９０，１６４０，１５００，１４４０，１３７０，１３００，１２７０，１２４０，１１９０，１１００，９６０，８５０，７５０，７００ｃｍ^-1 実施例７：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル）−２−メトキシベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−メトキシフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２および２−メトキシ安息香酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。生成物を、混合液Ｓ．Ａ８で溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。溶媒の蒸発後、精製された生成物はエチルエーテル中で固化する。 −収率＝６５．５％−黄色粉末−融点＝２３４℃−［α］_D＝＋３９．５°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｏ₃Ｎ₄に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．６０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１５− ３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；６．０８５（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；９．８５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６７０，１６４０，１６００，１５００，１４８０，１４７０，１２４０，１１６０，１０２０，７５０，７００ｃｍ^-1 実施例８：（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４− オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂ Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２および４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。生成物を、メタノールを徐々に増加させるジクロロメタンで溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 −収率＝３８％−黄色粉末−融点＝１９８−２００℃−［α］_D＝＋３６．５° （ｃ−０．５、ＭｅＯＨ）Ｃ₂₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₅Ｏ₃に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．５０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｓ，１Ｈ）；３．１５− ３．３（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８５ −４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；９．６５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６６０，１６２０，１５８０，１４７０，１３７０，１３００，１２４０，１１６０，１１１０，１０４０，９８０，７００ｃｍ^-1 実施例９：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル）−３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２および（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，１６９６−１７０３に従って調製した）３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ安息香酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。酢酸エチルで溶出させるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、生成物を最後に酢酸エチルに溶解させて固化し、次いで、ヘキサンで沈殿させた。 −収率＝６３％−黄色粉末−融点＝１３８−１４６℃−［α］_D＝＋４８°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ｂ；０．４０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．７５− ２．１０（ｍ，６Ｈ）；２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ）；５．５５−５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．８０ −７．００（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．６５（ｍ，７Ｈ），７．９０−８．００（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３２０，２９２０，１６５０，１４８０，１３７０，１２６０，１１６０，１０２０，７６０，７００，５２０ｃｍ^-1 実施例１０：（３Ｒ）−ピリジン−２−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２およびピコリン酸（または２−ピリジンカルボン酸）で出発し、実施例２の手法に従って調製する。生成物はイソプロパノールからの再結晶によって精製する。 −収率＝５０％−黄色粉末−融点＝２６６−２６７℃−［α］_D＝＋６７°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ２；０．４５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１５− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．５５−５．７０（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．７０（ｍ，６Ｈ）；７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ）１８．１５−８．３０（ｍ，１Ｈ）；８．６０−８．７０（ｍ，１Ｈ）；９．６０−９．８０（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３２０，１６６０，１５００，１３７０，１２７０，１２３０，１１７０，９９５，８３０，６９０ｃｍ^-1 実施例１１：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ニコチンアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝３−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］中間体アミン２およびニコチン酸（または３−ピリジンカルボン酸）で出発し、実施例２の手法に従って調製する。混合液Ｓ．Ａ９で溶出するクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をメタノールから再結晶する。 −収率＝３３％−黄色粉末−融点＝＞２５０℃ Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂・（０．４ＭｅＯＨ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．５０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．５５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ）；８．３５−８．４０（ｍ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００，１６６０，１５８０，１４６０，１３８０，１２６５，１２３５，１１６５，１０２０，８４０，６９５ｃｍ^-1 実施例１２：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂−Ｒ₃＝Ｈ］中間体アミン２およびイソニコチン［ｓｉｃ］酸（または４−ピリジンカルボン酸）で出発し、実施例２の手法に従って調製する。混合液Ｓ．Ａ１０で溶出するクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をジエチルエーテル中で固化させる。 −収率＝４１％−黄色粉末−融点＝＞２８０℃−［α］_D＝＋６０．８°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．５０¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ交換）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；６．００（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）；８．８０（ｍ，２Ｈ）；９．９０（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００，１６６０，１４８０，１３８０，１２４０，１１７０，１０６０，８４０，６９５，７８０，７５０，６９０ｃｍ^-1 実施例１３：（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９− アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ_e）；Ａ−２−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］湿気から保護され、窒素雰囲気下の反応器中、０．５０ｇ（１．７ミリモル）の中間体、および３−アミノイソニコチン酸をジオキサン中の二炭酸ジ−ｔ−ブチルと反応させることによって調製した０．４１ｇ（１．７ミリモル）の３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−４−カルボン酸を１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させる。次いで、２０−２５℃で撹拌しつつ、０．９６ｇ（２．０５ミリモル）のＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）および０．５２ｇ（５．１ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。混合物を２０−２５℃で１６時間撹拌し、不溶性物質を濾過し、捨て、濾液を水浴にて真空下で濃縮する。残渣をシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。混合液Ｓ．Ａ８での溶出により、０．５５ｇの精製生成物が得られる。 −収率＝６３％−黄色結晶性粉末−融点＝２２１−２２５℃−［α］_D＝−２４．５°（ｃ＝０．５、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₈Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₄・（０．６Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．７０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．４（ｓ，９Ｈ）；２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．３５−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３５０，１７２０，１６５０，１５６０，１５１０，１４１０，１３７０，１２４０，１１５０，１０５０，１０２０，７００ｃｍ^-1 実施例１４：（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−アミノ−４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］反応器中、０．５５ｇ（１．０７ミリモル）の前記実施例で得られた（３Ｒ） −３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１ −フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミドを２０．０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させる。４．２７ｇ（３７．５ミリモル）の純粋なトリフルオロ酢酸（ｄ＝１．４８０）を２０−２５℃で撹拌しつつ添加する。２０−２５℃で３０分間撹拌した後、混合物を水浴での真空下における蒸留によって濃縮する。残渣を２５ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、溶液を１０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、次いで、乾燥した。溶媒をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。徐々にメタノールを増やすジクロロメタンでの溶出により、０．１７ｇの正しい精製生成物が得られる。 −収率＝３８％−黄色結晶化粉末−融点＝２１５−２３０℃−［α］_D＝−４．３５°（ｃ＝Ｏ．５、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂・（０．３ＣＨ₂Ｃｌ₂）（０．８Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．５５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３０−４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．８５−４．００（ｑ，１Ｈ）；４．５０−４．７０（ｔ，１Ｈ）；５．５５（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．５０（ｍ，４Ｈ）；７．５０−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．０５−８．２５（ｍ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６４０，１５８０，１４８０，１３７０，１２３０，１０５０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例１５：（３Ｒ）−３−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アセチルアミノ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド［（Ｉ_eb）；Ａ＝２−アセチルアミノ−４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₄＝−ＣＯ−ＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ］０．１３０ｇ（０．３１５ミリモル）の前記実施例で得られた（３Ｒ）−３− アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、１．３ｍｌの無水ピリジンおよび０．６９ｇ（６．７５ミリモル）の無水酢酸を湿気から保護された丸底フラスコに導入する。混合物を２０−２５℃で１６時間撹拌し、次いで、６．５ｍｌの水を添加し、撹拌を５時間継続し、混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、乾燥する。酢酸エチルを蒸留によって除去し、次いで、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。メタノールを徐々に増やすジクロロメタンでの溶出により、０．０５０ｇの精製生成物が得られる。 −収率＝３２％−淡黄色アモルファス状粉末Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｏ₄Ｎ₆［ｓｉｃ］に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．５２ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；９．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．４５（ｓ，１Ｈ）実施例１６：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロイソニコチンアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝３，５−ジクロロ−４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃ ＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２および３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。該生成物を混合液Ｓ．Ａ８で溶出を行うクロマトグラフィーによって精製する。該生成物は最終的に酢酸エチル／ヘキサン混合液から再結晶する。 −収率＝３２％−淡黄色アモルファス状粉末−融点１６５℃−１６６℃−［α ］_D＝＋１７５°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₃Ｈ₁₇Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂［０．４ＥｔＯＡｃ］に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２５− ３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．７０（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．６５（ｍ，５Ｈ）；７．８０−７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３２０，１６６０，１５６０，１３７０，１２３０，１２００，１０９０，１０３０，８２０，７００ｃｍ^-1 実施例１７：（３Ｒ）−ピラジン−２−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−ピラジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２およびピラジン−２−カルボン酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。該生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘキサンから再結晶する。 −収率＝５９％−黄色粉末−融点＝２６４℃−［α］_D＝＋６７°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₆Ｏ₂に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ２；０．４０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９５−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．３０− ５．４０（ｍ，３Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ９；７．４０−７．５５（ｍ，５Ｈ）；８．８０−９．００（ｍ，２Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．４０−９．５０（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３５０，２９００，１６７０，１５００，１３７０，１１７０，１０４０，８５０，６９０，５３０ｃｍ^-1 実施例１８：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_e）；Ａ＝３−イソキノリル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２およびイソキノリン−３−カルボン酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。精製した生成物は結晶化および溶出混合液Ｓ．Ａ８を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって得られる。 −収率＝５５％−黄色粉末−融点＝＞２８２℃−［α］_D＝＋１６°（ｃ＝１、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．８０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．３０（ｍ，１Ｈ９；３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；７．４０−７．５５（ｍ，５Ｈ）；７．２０− ７．９５（ｍ，２Ｈ）；８．２０−８．３５（ｍ，２Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；９．５（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００，１６７０，１５００，１３８０，１３００，１２７０，１２３０，１１６０，９４０，９３５，８５０，７４０，７００ｃｍ^-1 実施例１９：（３Ｒ）−キノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ −１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_e）；Ａ＝３−キノリル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２およびキノリン−３−カルボン酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。生成物はメタノールを徐々に増やすジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 −収率＝４４％−黄色粉末−融点＝２７７℃−［α］_D＝＋７５．５°（ｃ＝０．５、ＣＨ₂Ｃｌ₂）Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析 ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．４０（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６０ −４．７０（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，１Ｈ）；９．４５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，３２００，１６５０，１６２０，１５００，１４８０，１２４０，１２２０，７９０，７６０，６９０ｃｍ^-1 実施例２０：（３Ｒ）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_e）；Ａ＝４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］−３ −トリアジニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、中間体アミン２および［ｓｉｃ］４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸で出発し、実施例２の手法に従って調製する。生成物はメタノールを徐々に増やすジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 −収率＝４０％−オレンジ色−黄色粉末−融点＝１６８−１７０℃− Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₈Ｏ₂・（０．５Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．６０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｓ，３Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．５５−４．７５（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；９．８５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６６０，１５６０，１４８０，１３７０，１３００，１２４０，１１６０，８５０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例２１：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（９−ジメチルアミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_ed）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝Ｒ₃＝ＣＨ₃］２．００ｇ（４．２ミリモル）の（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ− ４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド（実施例４の生成物）を２５０ｍｌの反応器中の１００ｍｌアセトニトリルに溶解させる。３．４３ｍｌの３７％ホルムアルデヒド溶液（４２ミリモル）を２０−２５℃で撹拌しつつ添加し、続いて０．８０ｇ（２２．５ミリモル）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび０．５０ｍｌの純粋な酢酸を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてさらに０．５０ｍｌの酢酸を添加し、しかる後、混合物を１５分間撹拌し、次いで、３５０ｍｌのエチルエーテルに溶解させる。形成される白色沈殿を濾過し、捨て、濾液を１００ｍｌのＮＮａＯＨ溶液で２回抽出する。エーテル相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、脱水する。エテルエーテルを蒸留によって除去し、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。アセトンを徐々に増やすジクロロメタンでの溶出により、０．８０ｇの精製生成物が回収され、これをエチルエーテル／ヘプタン混合液中で固化させる。生成物を濾過し、次いで、乾燥する。重量０．７５ｇ −収率＝３５％−オレンジ色−黄色粉末−融点＝１７４−１７６℃− Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂・（０．３Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ３；０．７５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９０（ｓ，６Ｈ）；３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，２Ｈ）；７．４０−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．８０−７．９５（ｍ，３Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６５０，１６１０，１４７０，１３７０，１２７０，１２２０，１１２０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例２２：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ− １−フェニル−９−ピロリジン−１−イル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_ee）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ −Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₄−］３．００ｇ（６．０ミリモル）の（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ− ４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド（実施例４の生成物）を２５０ｍｌの丸底フラスコ中の１００ｍｌアセトニトリルに溶解させる。１．４８ｇ（６．９ミリモル）の１，４−ジブロモブタンを添加し、混合物を還流下で撹拌しつつ１６時間維持する。真空下での蒸留によってアセトニトリルを除去し、残渣を２５０ｍｌの水に採り、ソーダ石灰で塩基性化する。混合物を１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出し、次いで、乾燥し、溶媒を蒸留によって除去する。残渣をアセトンを徐々に増やすジクロロメタンで溶出させるシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。重量：０．７５ｇ、収率＝７．５％。Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₂に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．８５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（ｍ，４Ｈ）；３．００− ３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；４．８０（ｓ，２Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．８０−７．９５（ｍ，３Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６５０，１６１０，１４７０，１３８０，１２７０，８９０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例２３：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−オキソ− １−フェニル−９−モルホリン−１−イル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_ee）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ −Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−］該化合物は、３５ｍｌのアセトニトリルおよび０．６７ｇ（３．１ミリモル）の２−ジブロモエチルエーテル中の１．０ｇ（２．１ミリモル）の（３Ｒ）−４ −アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル） −３，５−ジクロロベンズアミド（実施例４の生成物）で出発し、前記実施例２２の手法に従って調製する。生成物はフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．５５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．９０−３．１０（ｍ，５Ｈ）；３．２０− ３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．７０−３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，２Ｈ）実施例２４：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（９−グアニジノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_ea）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂Ｒ₃＝Ｈ］５０ｍｌのジクロロメタンに溶解させた２．０２ｇ（４．２ミリモル）の（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３ −イル）−３，５−ジクロロベンズアミドを２５０ｍｌの反応器に導入する。５ｍｌの４Ｎ塩酸エーテルを添加し、次いで、溶媒を真空下で蒸発除去する。残渣を、撹拌しつつ、１５０ｍｌのアセトニトリルに採り、０．１９２ｇ（４．６ミリモル）のシアナミドを撹拌しつつ２０−２５℃で添加する。懸濁液を加熱し、撹拌しつつ還流下に４１時間維持する。約１０℃まで冷却した後、不溶性物質を濾過し、２５ｍｌの水に採る。混合物を１０Ｎソーダ石灰で塩基性化し、５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。合した有機相を洗浄し、乾燥し、次いで、蒸留によって溶媒を除去する。粗生成物（１．０ｇ）をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。５０／５０の割合のジクロロメタンおよび１０％アンモニア性メタノールでの溶出により、予測される生成物を精製する。重量＝０．２７ｇ −収率＝１３％−淡黄色粉末−融点＝＞２２０℃ Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₇Ｏ₂・（４Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ｃ；０．２０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．４５（ｔ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，２Ｈ）；７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｓ，２Ｈ）；８．６５（ｓ，２Ｈ）；９．５５（ｄ，１Ｈ）実施例２５：（３Ｒ）−Ｎ−（９−アセチルアミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−４−アミノ−３，５−ジクロロベンズアミド［（Ｉ_eb）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃；Ｒ₃＝Ｈ］１２．８５ｍｌの無水ピリジンに溶解させた２．５０ｇ（３．１２ミリモル）の（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミドを２５ｍｌの丸底フラスコに導入し、続いて６．７０ｇ、すなわち６．２ｍｌ（６．５６ミリモル）の無水酢酸を添加する。溶液を２０−２５℃で１６時間撹拌し、次いで、６５ｍｌの水を添加し、混合物室温で４時間撹拌する。次いで、混合物を７５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥し、真空下で蒸発させる。残渣を徐々にメタノールを増やすジクロロメタンで溶出するシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。重量２．０ｇの精製した残渣を酢酸エチルに採り、ＨＣｌで洗浄し、次いで、水で洗浄して残存するピリジンを除去する。重量：０．７０ｇ−収率＝４３％−融点＝１９２℃ Ｃ₂₆Ｈ₂₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₃・（０．６Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１；０．７５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，３Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．８０（ｓ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６６０，１６１０，１５４０，１４７０，１３７０，１２７０，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例２６：（３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（９−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝−４−オキソ−１− フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１− ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド［（Ｉ_eb）：Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−Ｏ −ＣＨ₂−ＣＯ；Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド（実施例４の生成物）および３，６，９−トリオキソデカン酸で出発し、実施例２の手法に従い調製する。生成物を、アセトンを徐々に増やすジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 −収率＝４５％−白色粉末−融点＝１０５−１０７℃ Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₆・（０．５５Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ６；０．２５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，３Ｈ）；３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ）；４．００（ｑ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，２Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；６．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，２Ｈ）；７．６０−７．９０（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，２８５０，１６７０，１６１０，１５２０，１４６０，１３７０，１２７０，１１００，７８０ｃｍ^-1 実施例２７：（３Ｒ）−（２−｛２−［３−（４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−９−イルカルバモイルメトキシ］エトキシ｝エトキシ）酢酸［（Ｉ_eb）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＯ；Ｒ₃＝Ｈ］該化合物は、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸を用い実施例２３にに従い調製する。生成物はクロマトグラフィー、続いてジエチルエーテル中での固化によって精製する。 −収率＝３０％−淡黄色粉末−融点＝＞２３０℃ Ｃ₃₂Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₈・（１Ｈ₂Ｏ）に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ｃ； ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４５−３．６５（ｍ，９Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；５．４５（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｓ，２Ｈ）；７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，２Ｈ）；９．５５（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，１６１０，１５２０，１４６０，１３７０，１２７０，１１００，７８０，７００ｃｍ^-1 実施例２８：（３Ｒ）−ヘキサデカン酸［３−（４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾイルアミノ）−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ６，７，１−ｈｉ］インドール−９−イルアミド［（Ｉ_ed）；Ａ＝４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂ ＝ＣＨ₃−（ＣＨ₂）₁₄−ＣＯ；Ｒ₃＝Ｈ］窒素素雰囲気下の２５ｍｌ丸底フラスコ中、１．００ｇ（２．１ミリモル）の（３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル） −３，５−ジクロロベンズアミド（実施例４の生成物）を１０．０ｍｌの無水ピリジンに溶解させる。次いで、０．６３ｇ（２．３ミリモル）の塩化ヘキサデカノイル（または塩化パルミトイル）を２０−２５℃で添加する。溶液を２０−２５℃で２時間３０分撹拌を継続し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を５０ｍｌの１／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／ジエチルエーテル混合液に採る。有機相を２５ｍｌのＮＨＣｌ溶液で３回洗浄し、次いで、順次２５ｍｌの１０％ＮａＯＨ溶液で３回、２５ｍｌの水で３回洗浄し、しかる後それを乾燥し、溶媒を蒸留によって除去する。残渣をヘプタン中で固化させ、濾過し、乾燥する。重量：０．９０ｇ −収率＝６０％−白色粉末−融点＝１３０℃ Ｃ₄₀Ｈ₄₉Ｃｌ₂Ｎ₅Ｏ₃に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ；０．８５ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，２４Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｔ，２Ｈ）；３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｔ，１Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；５．３５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．７５−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２５０，２９００，２８００，１６６０，１６１０，１５３０，１４６０，１３７０，１２７０，１２３０，１１２０，８８０，７８０ｃｍ^-1 実施例２９：（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−アセチルアミノ −４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−９−イル）アミド［（Ｉ_eb）；Ａ＝３−イソキノリル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝ＣＨ₃−ＣＯ；Ｒ₃ ＝Ｈ］窒素素雰囲気下の２５ｍｌ丸底フラスコ中、０．４５ｇ（１．０ミリモル）の（３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド（実施例１８の生成物）を１０．０ｍｌの無水ピリジンに溶解させる。３．０ｍｌ（３０ミリモル）の無水酢酸を添加し、混合物を２０−２５℃で３０分間撹拌し、次いで、媒体を１００ｍｌの氷水中で沈殿させる。溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、次いで、溶媒を真空下での蒸留によって除去する。残渣を１００ｍｌのエチルエーテルに採り、１０℃で３０分間撹拌する。沈殿を濾過し、乾燥する。重量：０．４０ｇ −収率＝８２％−白色粉末−融点＝２８０℃ Ｃ₂₉Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃に合致する分析−ＴＬＣ：Ｓ．Ａ；０．２０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）；３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．４−（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．８（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３３００，１６５０，１４９０，１３８０，１２５０，１１６０，１０５０，９８０，８６０，７７０，７５０，６９５ｃｍ^-1 実施例３０：（３Ｒ）Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール −３−イル）−２−ベンゾフランカルボキシアミド［（Ｉ_e）；Ａ＝２−ベンゾフランカルボキシル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ］中間体２およびベンゾフラン−２−カルボン酸で出発し、実施例１０の手法に従い調製する。アセトンを徐々に増やすジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーによる精製および溶媒の除去の後、生成物がアルモファス状粉末として得られる。 −収率＝２２％−淡黄色粉末−Ｆ＝＞２６０℃ Ｃ₂₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₃（０．２５Ｈ₂Ｏ）に合致する分析ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．６０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０− ３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５０−４．００（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｑ，１Ｈ）；４．６５（ｔ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．５０（ｓ，２Ｈ）；（６．８５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，３Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；９．４５（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３２００，１６５０，１５９０，１４７０，１４４０，１３７０，１２７０，１１７０，８４０，７５０，６９０ｃｍ^-1 実施例３１：（３Ｒ）Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−９−（ピロリジン− １−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ −ｈｉ］インドール−３−イル）−イソニコチンアミド［（Ｉ_ee）；Ａ＝４−ピリジル；Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂−Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₄−］湿気から保護された反応器中、１．２０ｇ（３．４６ミリモル）の（３Ｒ）３ −アミノ−１−フェニル−９−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−４−オン（ＩＩｆ）中間体４を２４．０ｍｌの無水ピリジンに溶解させる。＜０℃の温度にて、０．９２ｇ（５．１７ミリモル）のイソニコチン酸の塩酸塩を溶液に添加する。窒素雰囲気下、懸濁液を２０−２５℃ で４８時間撹拌する。次いで、１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機層を分離し、水相を再度ジクロロメタンで抽出する。有機相を一緒にし、水で洗浄し、次いで、乾燥させる。溶媒の蒸発後、残渣をシリカカラム上の迅速クロマトグラフーによって精製する。徐々にメタノールを増やすジクロロメタンでの溶出および溶媒の除去により、純粋な状態の生成物を黄色アモルファス粉末として得る。重量：０．３０ｇ−収率：１９．２％−Ｆ＝２７３℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．５０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．００（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｑ，３Ｈ）；４．５５（ｑ，１Ｈ）；５．５０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．２０−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｔ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；８．７５（ｄ，２Ｈ）Ｉ．Ｒ．：３０４０，１６４０，１４８０，１３８０，１２４０，１１６０，１０６０，１０２０，９００，８８０，８４０，７００，６００ｃｍ^-1 実施例３２：（３Ｒ）４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（４−オキソ−１−フェニル−９−（ピロリジン−１−イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド［（Ｉ_ee）；Ａ＝４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］− ３−トリアジニル、Ｂ＝−ＮＲ₂Ｒ₃；Ｒ₂−Ｒ₃＝−（ＣＨ₂）₄−］４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３− カルボン酸から中間体４で出発し、実施例２の手法に従い化合物を調製する。生成物はシリカ上の迅速クロマトグラフィーで生成した。収率：２０％−黄色アモルファス状粉末−Ｆ＝＞３００℃ ＴＬＣ：Ｓ．Ａ１０；０．２０ ¹ＨＮＭＲ δ（ｐｐｍ）：２．１０（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｓ，４Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｑ，１Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；９．８０（ｄ，１Ｈ）Ｉ．Ｒ．：１６６０，１５６０，１４５０，１３６０，１２４０，７００ｃｍ^-1 生物学的セクション −ホスホジエステラーゼの阻害活性本発明の式（Ｉ）の化合物がヌクレオチドホスホジエステラーゼを阻害する能力を、それらのＩＣ₅₀（５０％だけ酵素活性を阻害するのに必要な濃度）を測定することによって評価する。ＰＤＥ４の場合、同一酵素調製物に関してテストする生成物のＩＣ₅₀についてのロリプラムのＩＣ₅₀に対して、この値をロリプラム、ＰＤＥ４−特異的阻害剤のＩＣ₅₀と比較する。Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎら，１９７９，ＡｄｖａｎｃｅｉｎＣｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１０：６９−９２，Ｇ．Ｂｒｏｏｋｅｒら，ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ．からの、およびＰ．Ｊ．Ｓｉｌｖｅｒら，１９８８，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５０：８５−９４からの適合する方法に従いモルモット気管およびイヌ大動脈から、およびＴ．Ｊ．Ｔｏｒｐｈｙら，１９９２，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６３：１１９５−１２０５からの適合する方法に従い、ヒト起源のＵ９３７細胞系から、ＤＥＡＥ−セルロースカラムで部分的に精製した、種々のタイプのホスホジエステラーゼを得る。次いで、Ｗ．Ｊ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｉｂｉｄｅｍ前掲からの適合する方法に従い、種々のタイプのＰＤＥについての、特にＰＤＥ４についての、酵素活性の測定を行う。ＩＣ₅₀を測定するには、０．１ないし１００μＭの濃度範囲にわたって、阻害剤の存在下で、酵素活性を測定する。以下の表は、系Ｕ９３７から得られた酵素調製物に対するロリプラムのものと比較して、ＰＤＥ４の阻害活性を示す。前記表からの結果を調べると、実験でテストした本発明の生成物はロリプラムよりも効果的にヒト起源のＰＤＥ４酵素を一般に阻害し、ある場合には、ロリプラムの約３０倍活性であることが示される。さらに、モルモット気管またはイヌ大動脈から精製した異なるタイプのＰＤＥについて行ったテストは、タイプ３のおよびタイプ１および５のＰＤＥに関して本発明の生成物で得られたＩＣ₅₀値はタイプ４のＰＤＥで測定されたものよりもかなり高いことを示す。これらの結果は、ＰＤＥ４に対する本発明の生成物の強力で選択的な阻害活性の強力な証明である。−イン・ビボにおける抗炎症および抗アレルギー活性ＬａｇｅｎｔｅＶ．ら，（１９９４）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２，８３Ｐによって記載されている方法に従い、抗原刺激によって、あるいはＰＡＦエアロゾルへの暴露によって誘導された好酸球浸潤のモデルにおいて、本発明の生成物の効果をモルモットで実験した。実施例の生成物の投与（１−３０ｍｇ／ｋｇ経口）は、気管支−歯槽洗浄液体における好酸球の数を有意に減少させる。また、本発明の生成物の投与は、モルモットにおけるＩＬ−５の気管内浸潤によって誘導される炎症応答も減少させる。これらの結果は、本発明の生成物の抗炎症および／または免疫抑制活性を示す。かくして、本発明の生成物は、自己免疫成分が存在する場合も含め、 −アレルギー病理、特に喘息およびアトピー皮膚炎； −炎症病理、特に気管支病理、また慢性関節リウマチ、また炎症性腸病訴（出血性直腸結腸炎およびクローン病）の治療または防止で特に有用である。医薬セクション本発明の生成物は、治療すべき病訴の性質および重症度に適する組成物の形態で投与される。ヒトにおける日用量は通常生成物の２ｍｇおよび１ｇの間であり、これは１以上の個々の用量にて摂取できる。該組成物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、嗽薬、エアロゾル、吸入のための粉末、坐薬、ゲルまたは懸濁剤のごとき、意図した投与経路に適合した形態で調製される。これらの組成物は、当業者が精通した方法によって調製され、０．５ないし６０重量％の有効成分（式Ｉの化合物）および４０ないし９９．５重量％の医薬ビヒクル（これは、有効成分および意図した組成物の物理的形態に適し、それに適合する）を含む。例えば、本発明の化合物を含有する組成物および錠剤の調製物を以下に示す］式（Ｉ）の活性物質１ないし７５ｍｇラクトース１２４ないし７４ｍｇマイクロクリスタリンセルロース３６ｍｇないし６０ｍｇポリビニルピロリドン６ｍｇナトリウムカルボキシメチルスターチ８ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ有効成分、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロースおよびデンプングリコール酸を混合する。適当な濃度のポリビラルピロリドンアルコール溶液または水溶液を用い、湿気を与え、顆粒化する。乾燥し、顆粒のサイズ分布を調整する。ステアリン酸マグネシウム中に均一に混合する。錠剤化を行って、錠剤当たり２００ｍｇを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カルベ，アランアメリカ合衆国、ミシガン・48104、アン・アーバー、アスター・ドライブ・1438 (72)発明者ペイン，エイドリアンイギリス国、ケント・テイー・エヌ・16・３・エイチ・ジー、ワータラム、ビギン・ヒル、サザランド・アベニユー・90 (72)発明者ダール，スベイン・ゲーフランス国、エフ−91190・ジイフ−スユール−イベツト、アレ・ドウ・ラ・ピエス −ドウ−テール、45

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、 −Ａはアリールまたは窒素含有ヘテロアリールであり、各々は所望によりハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アミノおよび低級アルキルカルボニルアミノまたは低級アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１個ないし３個の基で置換されていてもよく； −Ｂは、１°）−ＯＲ₁、Ｒ₁は−ＨまたはＲ₄であり、２°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂であって、Ｒ₃は−Ｈであり、３°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂はＲ₄であって、Ｒ₃は−Ｈであり、４°）−ＮＲ₂Ｒ₃、Ｒ₂およびＲ₃は独立して−Ｈまたは低級アルキルであり、または５°）−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃ 、Ｒ₂およびＲ₃は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していない第２のヘテロ原子として、酸素、硫黄または窒素を含んでもよい、飽和五員ないし七員複素環を形成し； −Ｒ₄は、１°）−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ、２°）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、３°）−ＣＯ−Ａ、ここにＡは前記で示した定義を有し、４°）−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｈ、５°）−ＣＯ−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₃、ｎは０に等しいまたはそれを超え、１８に等しいかそれ未満の整数、６°）−ＣＯ−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、７°）−ＣＯ−（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、８°）−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆、Ｒ₅およびＲ₆は独立して−Ｈまたは低級アルキル、または９°）−（ＣＨ₂）_p−Ｎ−Ｒ₅−Ｒ₆ 、Ｒ₅およびＲ₆は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子に直接結合していない第２のヘテロ原子として、酸素、硫黄または窒素を含んでもよい、飽和五員ないし七員複素環を形成し、 −ｐは、２、３または４の整数を意味する］で示されるジアゼピノインドール、特に、該ジアゼピノインドール−４−オン環の炭素３によって決定される立体配置のそのラセミ形態および異性体、ならびにその医薬上許容される塩。２．絶対立体配置が、ジアゼピン環のカルボニルに関してアルファ位における不斉炭素を考慮して、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ則に従ってＲであることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）のジアゼピノインドール。３．ＢがＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃が水素であることを特徴とする請求項１または２記載の式（Ｉ）のジアゼピノインドール。４．Ａが、独立してハロゲン、アミノおよび低級アルコキシよりなる群から選択される１ないし３個の基で置換されたアリールである請求項１ないし３いずれか１項記載の式（Ｉ）のジアゼピノインドール。５．Ａが１ないし２個の窒素原子を含む単環窒素含有ヘテロアリールまたは１ないし４個の窒素原子を含む二環窒素含有ヘテロアリールである請求項１にいし３いずれか１項記載の式（Ｉ）のジアゼピノインドール。６．Ａがアミノ、低級アルキル、低級アルキルオキシカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルアミノ基で置換されたヘテロアリールである請求項５記載の式（Ｉ）のジアゼピノインドール。７．− （３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、 − （３Ｒ）−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、 − （３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−３，５−ジクロロベンズアミド、 − （３Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、 − （３Ｒ）−Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７ −テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、 − （３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−（９−アミノ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）イソニコチンアミド、 − （３Ｒ）−イソキノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１− フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１− ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、 − （３Ｒ）−キノリン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミド、 − （３Ｒ）−４，７−ジメチルピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３− イル）アミド、 − （３Ｒ）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ−（９−ジメチルアミノ−４ −オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）ベンズアミド、 − （３Ｒ）Ｎ−（９−アミノ−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７− テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）−２−ベンゾフランカルボキシアミド、 − （３Ｒ）−４，７−ジメチル−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−カルボン酸［４−オキソ−１−フェニル−９−（ピロリジン−１− イル）−３，４，６，７−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−３−イル）アミドであることを特徴とする請求項１ないし３記載の化合物（Ｉ）。８．式（ＩＩ）：［式中、ＢはＯＲ₁またはＮＲ₂Ｒ₃であり、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は水素である］に対応する本発明の化合物の調製における中間体であるアミノジアゼピノインドール。９．ａ）Ｂが−ＯＨ基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_b）を得るために、 −式（ＩＩ）のアミノジアゼピノインドール（ＩＩ_b）［式中、Ｂは−ＯＨ基］を、式Ｚ−ＣＯ−Ａの反応体（ＩＩＩ）［式中、Ａは窒素含有アリーリまたはヘテロアリールであり、各々は、所望により独立してハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、低級アルキルオキシカルボニルアミノまたは低級アルキルカルボニルアミノから選択される１ないし３個の基で置換されていてもよく、およびＺはハロゲン、ヒドロキシル基、アジド基、イミダゾール−１−イル基または基−Ｏ−ＣＯ−Ｚ₁を表し、Ｚ₁は、Ａの外に、３ないし６個の炭素原子を含有する嵩のあるアルキルまたはアルコキシ基であり得、あるいはＺは基Ｏ−Ｚ₂であり得、Ｚ₂は１個以上のニトロまたはハロ基で置換された１個または２個の環を含有する芳香族基である］でアシル化することよりなるか、あるいは −式：の中間体化合物（Ｉ’_c）をハロゲン化ホウ素もしくはハロゲン化アルミニウムで、ジアゼピノインドール環の９位をＯ−脱メチル化することよりなるか、あるいは −第１工程で、Ｂが−ＮＨ₂基である式（Ｉ）の化合物（Ｉ_e）をジアゾ化し、次いで、第２工程で、中間体ジアゾニウム塩を加水分解することよりなり、およびｂ）Ｂが−ＮＨ₂基である式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_e）を得るために、 −Ｂが−ＮＨ₂基である式（ＩＩ）の化合物（ＩＩ_e）を本請求項のａ）で定義した反応体（ＩＩＩ）でアシル化することよりなるか、あるいは −酸性媒体中のＺｎまたはＳｎのごとき金属の作用によって、またはＴｉＣｌ₃ またはＮａ₂Ｓのごとき金属の塩化物または硫化物の作用によって、式：の中間体化合物（Ｉ’_d）のニトロ基を還元することよりなり、およびｃ）式（Ｉ）［式中、Ｂは基−Ｏ−ＣＯ−Ｖであり；Ｖは −Ａ（本請求項のａ）で定義したのと同じ）、 −（ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、ここで、ｐは２、３または４に等しい整数であり、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｈ、 −（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₃、ここで、ｎは０と等しいかそれを超え、１８と等しいかそれ未満の整数であり、 −（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₃、ここで、ｐは２、３または４に等しい整数であり、または −（ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂）_p−ＣＯ₂Ｈ、ここで、ｐは２、３または４と等しい整数である、から選択される基である］の本発明の化合物（Ｉ_bb）を得るために、ａ）で定義された化合物（Ｉ_b）を、式Ｖ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｚは本請求項のa ）で定義した意味を有する］の反応体（ＩＩＩ’）でエステル化することよりなり、およびｄ）式（Ｉ）［式中、Ｂは基−Ｏ−Ｒ₄であり、Ｒ₄は： −ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｈ、 −（ＣＨ₂）_p−ＮＲ₅Ｒ₆、ここでＲ₅およびＲ₆は独立して−Ｈまたは低級アルキル、または −（ＣＨ₂）_p−Ｎ−Ｒ₅−Ｒ₆、ここでＲ₅およびＲ₆は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成するから選択される基である］の本発明化合物（Ｉ_bc）を得るために、ａ）で定義した化合物（Ｉ_b）をアルカリ金属水素化物のごとき強塩基と反応せさてフェネートを形成させ、これをハライドＸＲ₄と反応させることよりなり、およびｅ）Ｂが基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂である式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_e _a ）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）をシアナミドのごときグアニル化剤と反応させることよりなり、およびｆ）Ｂが基−ＮＨ−ＣＯ−Ｖ［Ｖは本請求項のｃ）で定義した意味を有する］である式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_eb）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）を反応体（１１１’）（本請求項のｃ）で定義したＶ−ＣＯ−Ｚ）でアミド化することよりなり、およびｇ）Ｂが基−ＮＨ−Ｒ₂であり、Ｒが低級アルキルまたは本請求項のｄ）で定義した基Ｒ₄である式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_ec）を得るために、強塩基の存在下で、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）をアルキルハライドＸＲ₂と反応させることよりなり、およびｈ）Ｂが基−ＮＲ₂Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃が低級アルキルである式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_ed）を得るために、本請求項のｇ）で定義した化合物（Ｉ_ec ）をＲ’₃がＲ₃の直ぐ近くの低級同族体であるアルデヒドＲ’₃ＣＨＯで還元的アルキル化することよりなり、およびｉ）Ｂが基−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃が複素環を形成する式（Ｉ）の本発明の化合物（Ｉ_ee）を得るために、ｂ）で定義した化合物（Ｉ_e）と、式：Ｘ−（ＣＨ₂）₁−Ｑ−（ＣＨ₂）_m−Ｘ’ ［式中、同一または異なってもよいＸおよびＸ’はハロゲンであり、Ｑは： −一原子価結合であって、ｌおよびｍは１ないし３の範囲の整数であり、ｌ＋ｍは４と等しいかそれを超え、６と等しいかそれ未満であり、 −酸素、硫黄または基−ＮＨ−、この場合、ｌおよびｍは１ないし３の範囲の整数であり、ｌ＋ｍは３と等しいかそれを超え、５と等しいかそれ未満である］の反応体との反応によって環化を行うことよりなり、あるいはＢが基−Ｎ−Ｒ₂−Ｒ₃であり、Ｒ₂およびＲ₃は窒素原子と共に複素環を形成する式ＩＩの中間体ジアゼピノインドール（ＩＩ_f）を、前記定義の式Ｚ−ＣＯ− Ａの反応体（ＩＩＩ）でアルキル化することを特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）：の製法。１０．ホスホジエステラーゼ４阻害剤による治療の範囲内にある病訴を治療するのを可能とする医薬製品を調製するための請求項１ないし７いずれか１項記載のジアゼピノインドールの使用。１１．該医薬製品が喘息または慢性関節リウマチのごとき炎症性病理を防止または治療することを可能とすることを特徴とする請求項１ないし７いずれか１項記載のジアゼピノインドールの使用。１２．請求項１ないし７いずれか１項記載のジアゼピノインドールを含むことを特徴とする医薬製品。