CN1189832A - 用作磷酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 - Google Patents

用作磷酸二酯酶iv抑制剂的二氮杂䓬并吲哚 Download PDF

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Abstract

本发明公开了被用作磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的式(Ⅰ)二氮杂䓬并吲哚及其外消旋体形式,对映体形式以及可药用盐,其中A是一至三取代的芳基或杂芳基,B是－OR<sub>1</sub>或－NR<sub>2</sub>R<sub>3</sub>,其中R<sub>1</sub>,R<sub>2</sub>和R<sub>3</sub>优选氢。

Description

用作磷酸二酯酶IV抑制剂的二氮杂䓬并吲哚
发明领域
本发明涉及新的[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚，它被用来制备可治疗属于用磷酸二酯酶IV抑制剂治疗范围的疾病的药物产品。这些药物尤其被用作消炎药，抗过敏药，支气管扩张药或止喘药，并且对心脏或消化系统没有副作用。
本发明技术背景
与本发明公开的特性相比，现有技术是以[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚为基础的，其描述了关于缩胆囊素(CCK)和/或促胃酸激素拮抗特性，建议用于消化道疾病：胃，肠道，胰和胆囊，尤其是饮食疾病。
例如，欧洲专利申请340,064描述了下式化合物：
Figure A9719045200081
其中R1和R2是氢或卤素，Ar是吲哚基或苯基，n是2或3。这些化合物是外围缩胆囊素(CCKA)拮抗剂。
欧洲专利申请360,079描述了作为外围和/或中央CCK-拮抗剂的下式化合物：其中R1是任意取代的芳基，X是氧或任意被低级烷基取代的亚甲基，A是一个键或带有一个或多个低级烷基的低级亚烷基，和R2是氢或酰基。
未公开的法国专利申请FR 94/12282描述了下式二氮杂_并吲哚衍生物：
Figure A9719045200091
其中R是氢，低级烷基或低级烷氧基，A是任意取代的芳香环，其中一些衍生物是新的，用于制备治疗属于用磷酸二酯酶IV抑制剂治疗范围的疾病的药品。
关于磷酸二酯酶的抑制性，使人回想起腺苷3′，5′-环单磷酸酯(cAMP)是普遍存在的细胞内第二信使，它是第一信使(荷尔蒙，神经递质或自体有效物质(激素))与细胞功能响应之间的中间体：第一信使刺激负责cAMP的合成的酶；取决于所涉及的细胞，然后cAMP变成涉及很多功能：代谢，收缩或分泌。
cAMP被环核苷酸磷酸二酯酶降解时其作用结束，细胞内的酶催化其水解成无活性腺苷5′一磷酸酯。
对于哺乳动物，可根据环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的结构，动力行为，其低物特异性或对被作用物的敏感性将环核苷磷酸酯PDE分成编号为1-5至少五个主要等级(Beavo J.A.等人，《药物科学发展方向》(TrendsPharmacol.Sci.)，11，150-155，(1990)；Beavo J.A.等人，《分子药物学》(Molecular Pharmacol.)，46，399-405，(1994))。PDE4尤其适于cAMP。
那些抑制几类酶的非特异性磷酸二酯酶抑制剂化合物是已知的，例如，某些甲基叶黄碱(methylxanthine)如茶碱。这些化合物的治疗指数较低，尤其因为它们对存在于非靶细胞中的各种PDE的作用。相反，有几类PDE可以有选择地被多种药剂抑制：环核苷酸的水解被减慢，因此，只在含有这种对抑制剂敏感的PDE的那些细胞中PDE的浓度增加。
特别令人感兴趣的是，已证明磷酸二酯酶4(PDEs 4)存在于多种组织中，包括中枢神经系统，心脏，内皮，血管平滑肌以及气管，骨髓和淋巴管组织。
发炎细胞中cAMP的增加抑制了这些细胞的活化，即在肥大细胞，单核细胞，嗜酸性和嗜碱性多形核白细胞水平抑制传递介质的合成和释放；抑制了嗜中性和嗜碱性多形核白细胞的趋化性和失粒；及抑制了淋巴细胞的分裂和分化。
细胞因子，特别是TNF和白细胞介素，是由多种白细胞如T型淋巴细胞和嗜酸性多形核白细胞产生，它在激发炎症表现，尤其是在响应呼吸道中的过敏原产生的刺激方面起着重要的作用。
而且，cAMP减少气管中平滑肌纤维的紧张；PDE 4抑制剂使支气管松弛。
因此，可以预计，PDE 4选择性抑制剂作为消炎药，抗过敏药和支气管舒张药，在治疗可以观察到发炎细胞和支气管狭窄对气管渗入的哮喘方面将具有治疗活性。
荼碱已长期广泛地被用于治疗哮喘，而且，尽管其作用机理非常复杂，但PDE的抑制作用对其作用仍有所贡献，但它有某些副作用，如呕吐和头痛。
近几年，为了得到和开发强力PDE 4抑制剂，人们已经进行深入的研究。但这项研究被证明是很困难的，因为许多有效的PDE 4抑制剂对其它种磷酸二酯酶也有活性。
目前，缺乏选择性PDE 4抑制剂以及cAMP所能调节功能的范围是人们所关心的问题，由于这个问题没有解决好或根本没有解决，因此还需要考虑。所以，急需强力和选择性PDE 4抑制剂，也就是说，这种抑制剂不对其它类PDE起作用。
1975首次合成的吡咯烷酮衍生物环戊苯吡酮(INN)被认为是PDE 4特异性抑制剂的代表。人们已经合成了用作PDE 4抑制剂并涉及环戊苯吡酮的多种化合物。环戊苯吡酮抑制啮齿动物发炎细胞活性的体外实验：通过肥大细胞，嗜酸性和嗜碱性多形核白细胞，及单核细胞抑制传递介质的合成；抑制多形核白细胞的趋化性和失粒。环戊苯吡酮已被用作抗抑郁药；但是，使用它会伴随产生呕吐和头痛等副作用。
发明概述
现在，我们已经发现了新的[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚衍生物，它克服了现有技术中的困难，在对其它种PDE没有多少或完全没有作用的浓度下是强力PDE 4抑制剂。
本发明涉及式(I)二氮杂_并吲哚，它们的制备方法，以及在生产可治疗属于需更抑制PDE 4范围的疾病的药品方面的应用，其中-  A是芳基或含氮杂芳基，每一个可以任意被1-3个独立选自卤素，低级烷基，低级卤烷基，低级烷氧基，环烷氧基，氨基和低级-烷基羰基氨基或烷氧基羰基氨基；-  B是任意被取代的羟基或氨基的取代基取代。发明详述
本发明涉及式(I)二氮杂_并吲哚，它们的外消旋体和异构体，特别是由碳3位置上的二氮杂_并吲哚-4-酮环确定构型的外消旋体和异构体，以及它们的可药用盐，其中-  A是芳基或含氮杂芳基，每一个可以任意被1-3个独立选自卤素，低级烷基，低级卤烷基，低级烷氧基，环烷氧基，氨基和低级-烷基羰基氧基或烷氧基羰基氨基的取代基取代；-B是1°)  -OR1，R1是-H或R4，2°)  -NR2R3，R2是-C(NH)NH2，R3是-H，3°)  -NR2R3，R2是R4，R3是-H，4°)  -NR2R3，R2和R3分别是-H或低级烷基，或5°)  -N-R2-R3，R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个饱和5至7员杂环，其中可以含有一个不直接与氮原子相连的第二个杂原子：氧，硫或氮；
-     R4是
1°)  -CH2-CO2H，
2°)  -CO-(CH2)p-CO2H，
3°)  -CO-A，其中A定义如上，
4°)  -CO-CH＝CH-CO2H，
5°)  -CO-(CH2)n-CH3，其中n是整数，0≤n≤18，
6°)  -CO-(CH2-O-CH2)p-CH2-O-CH3，
7°)  -CO-(CH2-O-CH2)p-CO2H，
8°)  -(CH2)p-NR5R6，其中R5和R6分别是-H或低级烷基，或
9°)  -(CH2)p-N-R5-R6，其中R5和R6与它们相连的氮原子一起形成一个
饱和5至7员杂环，其中可以含有一个不直接与氮原子相连的第二个杂
原子：氧，硫或氮；
-  p是整数2，3或4。
在上、下文中：-  芳基可以理解为苯基或萘基；-  含氮杂芳基可理解为含有至少一个氮原子的不饱和单环或多环，优选含有1-4个氮原子的5-7员杂单环，或者含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环，任意对正电荷氮原子甲基化或乙基化；-  卤素可理解为氟，氯，溴或碘；-  对于包含烷基系列的基团，低级指烷基是直链或支链的且含有1-4个碳原子，或代表环丙基甲基；-  环烷基指环丙基，环丁基，环戊基或环己基；-  卤代烷基指一-，二-或三卤烷基。药物上可接受的盐可以在《药物学会志》(J.Pharm.Sci.)，66，1-19，(1977)中找到定义。含有碱性部分的式(I)化合物的可药用盐指由无毒无机酸或有机酸形成的式(I)化合物的酸加成盐，例如，氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，苯甲酸盐，甲酸盐，甲苯磺酸盐和羟乙磺酸盐等等。衍生物(I)的季铵盐也属于本发明化合物范畴。此外，含有酸性部分的式(I)化合物的可药用盐指由无毒无机碱或有机碱形成的式(I)化合物的常规盐，例如，碱金属和碱土金属(钠，钾，镁和钙)氢氧化物，胺(二苄基乙二胺，三甲胺，吡啶，吡咯烷，苄胺等)，或季铵氢氧化物如四甲基氢氧化铵。
通常，不对称碳原子在根据Cahn-Ingold-Prelog规则具有(R)绝对构型的二氮杂_环的“3-酮”羰基的α位置的式(I)二氮杂_并吲哚是优选的。
优选其中B是OR1或NR2R3且R1，R2和R3分别为氢的一组式(I)化合物。
另一些更优选的式(I)化合物是其中A为被1-3个独立选自卤素，氨基，低级烷氧基羰基氨基或烷氧基取代基取代的芳基，以及其中A是含有1-2个氮原子的单环杂芳基或含有1-4个氮原子的双环杂芳基的式(I)化合物。
更具体地，优选下列式(I)化合物：-(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-羟基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-(3R)-4-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺-(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯-苯甲酰胺-(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺-  (3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺-  (3R)-3-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺及其与硫酸形成的酸加成盐-  (3R)-异喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-  (3R)-喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-  (3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-  (3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(9-二甲氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺-  (3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-2-苯并呋喃甲酰胺-  (3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸[4-氧代-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基]酰胺。
本发明另一方面涉及制备式(I)二氮杂_并吲哚的方法，如流程图1所示：
Figure A9719045200151
流程1a)为了得到其中B是-OH的式(I)化合物(Ib)：-  用式Z-CO-A反应物(III)酰基化其中B是-OH的式(II)氨基二氮杂_并吲哚(IIb)，其中A同式(I)中定义，Z是卤素，羟基，叠氮基，咪唑-1-基或-O-CO-Z1，Z1除了可以是A外，还可以是含有3-6个碳原子的大的烷基或烷氧基，或者Z是O-Z2，Z2是含有被一个或多个硝基或卤素取代的1或2个环的芳香基，或-  用卤化硼或卤化铝将下式中间体化合物(I′c)脱甲基化，或-  第一步，将其中B是-NH2的式(I)化合物(Ie)重氮化，然后第二步，水解该中间体重氮盐，包括b)为了得到其中B是-NH2的式(I)化合物(Ie)：-  用a)中定义的反应物(III)酰基化其中B是-NH2的式(II)化合物(IIe)，或-  通过酸性介质中金属如Zn或Sn的作用，或金属氯化物或硫化物如TiCl3或Na2S的作用，还原下式中间体化合物(I′d)的硝基，并如下面流程图2所示，
Figure A9719045200171
包括：c)为了得到其中B是-O-CO-V的式(I)化合物(Ibb)，其中V选自：i)a)中定义的A，ii)  -(CH2)p-CO2H，其中p是整数2，3或4，iii) -CH＝CH-CO2H，iv)  -(CH2)n-CH3，其中n是整数，0≤n≤18，v)-(CH2-O-CH2)p-CH2-O-CH3，其中p是整数2，3或4，或vi)  -(CH2-O-CH2)p-CO2H，其中p是整数2，3或4，用式V-CO-Z反应物(III′)酯化a)中定义的化合物(Ib)，其中Z如a)中定义，包括d)为了得到其中B是-O-R4的式(I)化合物(Ibc)，其中R4选自：  i)   -CH2-CO2H，ii)  -(CH2)p-NR5R6，其中R5和R6分别是-H或低级烷基，或iii) -(CH2)p-N-R5-R6，其中R5和R6与它们相连的氮原子一起形成一个杂环，将a)中定义的化合物(Ib)与强碱如碱金属氢化物反应得到酚盐，再将其与卤化物XR4反应；如下面流程图3所示，该制备方法包括e)为了得到其中B是-NH-C(NH)-NH2的式(I)化合物(Iea)，将b)中定义的化合物(Ie)与胍基化剂如氨基氰反应，及f)为了得到其中B是-NH-CO-V的式(I)化合物(Ieb)，其中V如c)中定义，用c)中定义的式V-CO-Z反应物(III′)酰胺化b)中定义的化合物(Ie)，及g)为了得到其中B是-NH-R2的式(I)化合物(Iec)，其中R为低级烷基或d)中定义R4，将b)中定义的化合物(Ie)在强碱存在下与烷基卤化物XR2反应，及h)为了得到其中B是-NR2R3的式(I)化合物(Ied)，其中R2和R3为低级烷基，用醛R′3CHO对g)中定义的化合物(Iec)进行还原烷基化反应，其中R′3是R3的瞬间低级同系物，最后i)为了得到其中B是-N-R2-R3的式(I)化合物(Iee)，其中R2和R3形成杂环，将b)中定义的化合物(Ie)与下式反应物反应实现环化，
X-(CH2)1-Q-(CH2)m-X′其中X和X′可以相同或不同，为卤素，Q是-  一个单价键，l和m是1-3的整数，并且有4≤1+m≤6，-  氧，硫或-NH-，在这种情况下，l和m是1-3的整数且3≤l+m≤5，或者，用上面定义的式Z-CO-A反应物(III)烷基化其中B是-N-R2-R3的式(II)中间体二氮杂_并吲哚(IIf)，其中R2和R3与氮原子一起形成一个杂环。
Figure A9719045200191
流程3
更详细地说，特别是为了直接从中间体胺(IIb)和(IIe)(流程I)得到化合物(Ib)和(Ie)，主要采用了酰基化反应来制备式(I)二氮杂_并吲哚这一步优选进行A，B和C三种方法。三种方法的区分主要根据所用式Z-CO-A酰基化剂(III)的性质来定。因此，根据这些情况，Z代表-   卤素X，当使用式X-CO-A酰基化剂(IIIA)时为方法“A”；-   五氟苯氧基，当使用式C6F5-O-CO-A酰基化剂(IIIB)时为方法“B”；-   羟基，当使用式A-COOH酰基化剂(IIIc)时为方法“C”。
根据这三种方法，酰基化反应在无水有机溶剂，例如，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，直链或环状氧化醚如1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃或二烷中进行，或在极性质子惰性溶剂如吡啶，二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或其它任何适当的溶剂中进行，或者在几种这些溶剂的混合物中进行。
最好在反应中添加碱和/或偶合剂，例如，N，N′-二取代碳化二亚胺，N，N′-羰基二咪唑，或优选O-[(乙氧羰基)氰基甲氨基]-N，N，N′，N′-四甲基四氟脲鎓(uronium)四氟硼酸盐或溴-三-吡咯烷基六氟磷磷酸盐。
进行方法A，B和C的条件将在实验化学部分的开始部分详述。
流程1描述了获得混合物(Ib)的两个途径：-   一种途径是用卤化硼或卤化铝，通过苯酚功能团被甲基保护的中间体化合物(I′c)的O-脱甲基化实现；用于反应的优选Lewis酸是三溴化硼，这种情况下反应进行的初始温度在-70到-20℃之间；-   另一种途径是用硝酸在无机酸存在下将化合物(Ie)重氮化，然后，第二步，优选在铜盐存在下，通过加热所得重氮盐使其水解。
流程图1还指出，通过还原中间体化合物(I′d)的硝基，尤其是用TiCl3或Na2S，也可以得到化合物(Ie)。
流程图2描述了使式(Ibb)二氮杂_并吲哚的酯化过程，包括将式(Ib)产物与式V-CO-Z羧酸衍生物反应，其中Z定义如上，V同流程2定义。
流程图2表示的使式(Ibc)二氮杂_并吲哚的醚化过程包括将式(Ib)产物与强碱如氢化钠反应以得到酚盐，然后将其与烷基卤化物XR4反应，其中R4是被羧酸功能团，尤其是保护形式的-CH2-CO2H取代的烷基，或者R4是被末端胺功能团，尤其是-(CH2)p-NR5R6取代的烷基，其中R5和R6分别是-H或低级烷基，或者R5和R6与它们相连的氮原子一起形成一个饱和5-7员杂环，该杂环可以含有不直接连到氮原子的杂原子：氧，硫或氮；p是整数2，3或4。当R4带有羧酸功能团时，该功能团被，例如，α-溴乙酸叔丁酯保护；与酚盐反应之后，所得产物用三氟乙酸脱保护以得到其中R4＝-CH2-CO2H的产物(Ibc)。
流程图3描述了-   制备式(Iea)二氮杂_并吲哚的方法，包括将式(Ie)二氮杂_并吲哚与氨化氰在乙腈中反应；或者，用N-脒基咪唑或其3，5-二甲基衍生物作胍基化剂；-   制备式(Ieb)二氮杂_并吲哚的方法，根据上述A，B和C之一的方法，优选方法C，包括将式(Ie)二氮杂_并吲哚与式V-CO-Z反应，其中Z定义如上，V同流程3中定义；-   制备式(Iec)二氮杂_并吲哚的方法，包括将式(Ie)产物在强碱如氢化钠存在下进行反应，得到一种酰胺，将其与烷基卤化物XR2反应，其中R2同流程3中定义。当R2＝R4＝-(CH2)p-NR5R6时，所用XR4是盐酸盐形式；-制备式(Ied)二氮杂_并吲哚的方法，包括将式(Ic)二氮杂_并吲哚进行还原烷基化反应，即在甲酸或乙酸和氢化物，优选NaBH4或NaBH3CN存在下将其与醛R′3CHO反应，其中R′3是R3的瞬间低级同系物；当该反应使用(Ie)时，可直接得到其中B＝-NR2R3，且R2＝R3的产物(Ied)；-   制备式(Iee)二氮杂_并吲哚的方法，包括通过化合物(Ie)与式X-(CH2)l-Q-(CH2)m-X′[sic]反应物反应使化合物(Ie)环化，其中X和X′可以相同或不同，为卤素，Q是单价键，l和m是1-3的整数，并且二者之和为4-6，或者，Q是-O-，-S-或-NH-，在这种情况下，l和m之和为3-5。优选的卤素是溴。中间体式(I′c)和(I′d)
如流程1所述，采用上述方法A，B或优选C可以从中间体式(II)的(IIc)或(IId)分别得到中间体式(I′c)和(I′d)，其中B代表-OCH3或-NO2。
制备中间体胺(II)的一般方法将在下面流程4中加以说明，并在下文详述。中间体式(IIe)和(IId)
可在硫酸介质中通过用硝酸钾硝基化(IIa)二氮杂_并吲哚的9位来制备胺(IIe)。优选用一些还原剂如SnCl2将功能团-NO2还原成-NH2来制备(IId)。流程4
制备中间体(IIc)的另一种方法包括硝基化(Va)二氮杂_并吲哚。然后，将肟化剂与所得化合物(Vd)反应以得到肟(IVd)。在还原催化剂存在下用氢还原(IVd)，或在酸存在下用锌进行还原反应，可还原肟和硝基功能团，进而得到(IIe)。中间体式(IIf)
按照流程图4所述连续进行下列步骤来制备中间体(IIf)：
i)对硝基化的中间体(IId)的胺功能团进行保护以得到带有例如叔丁基(t.Boc)的中间体(IIdp)，然后
ii)通过用例如钌催化的氢化反应还原上述中间体的硝基，得到中间体(IIep)，然后
iii)烷基化用上述反应物式X-(CH2)1-Q-(CH2)m-X′得到的胺功能团，再经过环化反应得到杂环胺(IIfp)，然后
iv)为了除去步骤i)引入的保护基，将上述胺与三氟乙酸在处理t.Boc保护的无水条件下反应，得到中间体(IIf)。
Figure A9719045200241
中间体式(IIa)
制备中间体(IIa)胺的外消旋体和/或对映体形式的一般方法在现有文献中已有描述。例如，式(IIa)胺的制备可以通过用羟胺衍生物或氯胺胺化式(Va)二氮杂_并吲哚α位的羰基实现；或者，分两步进行，先将式(Va)化合物与肟化剂反应，得到式(IVa)肟，第二步，在还原催化剂存在下用氢催化还原该肟，或在乙酸存在下与锌反应，或在盐酸存在下与氯化亚锡反应，得到氨基衍生物(IIa)。中间体式(IIb)和(IIc)-流程5
制备中间体(IIc)的制备分两步进行，采用基本上与制备(IIa)相同的方法从式(Vc)二氮杂_并吲哚用中间体(IVc)肟制备。在三溴化硼的作用下(IIc)被脱甲基成中间体(IIb)。
接下来，流程图6说明了(Vc)的合成方法：
将吲哚(IX)还原成对应的二氢吲哚(VIII)，然后，在Lewis酸存在下用苄腈(VII)缩合，水解后得到二苯酮(VI)。
在甘氨酸乙酯的吡啶存在下由(VI)制备式(Vc)采用的是Hester J.B.等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，13：827-835，(1970)所述方法(方法N)。
为了制备光学活性的式(II)化合物，在所有可能性中可以选用以下方法：
Figure A9719045200261
用属于D-或L-系列的α氨基酸衍生物与外消旋的化合物(II)缩合，其中胺功能团用容易除去的基团优选叔丁氧羰基保护。
优选在三氟乙酸存在下，在酸性介质中水解，使所得化合物脱保护，然后经过色谱将所得产物分离成非对映体；得到用氨基酸缩合的胺的两个异构体。然后，经过Edman降解使胺(II)的两个对映体再生；或者，将外消旋化合物(II)溶解于光学活性酸，如扁桃酸，二苯甲酰基酒石酸，二对甲苯基酒石酸，樟脑磺酸，对硝基苯甲酰基谷氨酸或酒石酸对映体，形成两个非对映体盐，然后，利用其溶解性不同的特点在适当溶剂中选择性地结晶其中的一个。
中间产物式(IV)和(II)是制备本发明活性产物有用的中间体。
本发明还涉及抵御炎症和过敏性疾病，以及抵御支气管狭窄的药品，或可治疗哮喘的药品，其特征在于它将本发明二氮杂_并吲哚以药物学可接受的形式用于所要治疗的疾病。
实验部分化学部分
下面实施例将说明而非限制本发明方法和产物的用途。本发明必要的中间体和产物的纯度，一致性和物理化学特性用以下方法测定：-  纯度用硅胶薄层色谱法(Merck 60-F254)测定，观察到的Rf用洗脱剂表示，洗脱剂与用于化合物的制备性色谱纯化法中的溶剂通常是一致的，这些溶剂用下列缩写表示：S.A：二氯甲烷，S.A1：  二氯甲烷-丙酮，97-3(v/v)，S.A2：  二氯甲烷-丙酮，96-4(v/v)，S.A3：  二氯甲烷-丙酮，95-5(v/v)，S.A4：  二氯甲烷-丙酮，90-1 0(v/v)，S.A5：  二氯甲烷-丙酮，88-12(v/v)，S.A6：  二氯甲烷-丙酮，85-15(v/v)，S.A7：  二氯甲烷-乙酸乙酯，98-2(v/v)，S.A8：  二氯甲烷-甲醇，98-2(v/v)，S.A9：  二氯甲烷-甲醇，97-3(v/v)，S.A10： 二氯甲烷-甲醇，95-5(v/v)，S.B：乙酸乙酯，S.B1：  乙酸乙酯-环己烷，70-30(v/v)，S.B2：  乙酸乙酯-环己烷，60-40(v/v)，S.B3：  乙酸乙酯-甲醇，97-3(v/v)，S.B4：  乙酸乙酯-甲醇，95-5(v/v)，S.C：甲醇，-  所得化合物的元素式与目标结构的一致性用主要元素的分析验证。考虑到可能的溶剂化物或水合物，可以不报告结果，但要根据所示结构指出结果。-  所得产物与目标结构的一致性用质子核磁共振谱和红外光谱验证。1H NMR谱在Bruker仪上以400MHz进行。将化合物溶解于含氘氯仿，并用四氯甲基甲硅烷作内标。记录信号的性质，其化学位移(用ppm表示)，它们所代表的质子数和它们与D2O的交换能力。
记录溴化钾压片在Shimadzu IR-435谱仪上的红外光谱。-  所示物理化学特性是它们的熔点，熔点用毛细管方法测定且测量值是未加修正的，它们的旋光性是在20℃左右的室温在Polartronic仪上用10cm长的管测定的，而且，在某些情况下其结果通过计算对映体过量(e.e.)可用来评价光学纯度。
为了使之标准化，各实施例产物的化学命名法用“Autoname”程序1.0版(Beilstein Institute-Ed.Springler)确定，它是根据IUPAC规则产生化合物的系统命名。
综上所述，本发明化合物(I)的制备在方法A中采用了中间体胺(II)与卤化物(IIIA)反应，或在方法B中与酯，特别是五氟苄腈酯(IIIB)反应，或在方法C中与羧酸(IIIc)反应。这些方法的一般过程如下。方法A：搅拌的同时在被湿气保护的反应器中将10.0mmol中间体胺(II)溶解于60mL无水二氯甲烷。加入10.0mmol酰卤(IIIA)，然后在20℃左右滴加10.0mmol三乙胺。继续在15-25℃室温搅拌反应物，并用薄层色谱监测其变化。当认为反应要完成时，在反应物中加入120mL二氯甲烷，并连续用60mL 1N HCl溶液，60mL饱和碳酸氢钠溶液和60mL水萃取混合物。干燥后减压蒸发掉二氯甲烷，根据Still等人(《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，43：2923，(1978))所用方法将剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，洗脱剂是丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷混合物。合并含有纯化合物的洗脱液，然后减压蒸发。对剩下的纯化产物进行上述结构和纯度测定。方法B：步骤1：将10.0mmol式A-COOH的中间体酸(IIIc)和3.55g(19.3mmol)五氟苯酚溶解于25mL二氯甲烷，然后，加入0.81g(2.6mmol对-二甲氨基吡啶)对-甲苯磺酸盐和-  在方法“B.a”中加入22.4mmol二环己基碳化二亚胺，-  或在方法“B.b”中加入22.4mmol N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺。
将混合物在20℃左右的实验室温度下搅拌16小时，然后滤除不溶性物质。蒸馏除去溶剂，在硅胶柱上采用快速色谱技术对剩余物进行纯化，通常用丙酮浓度梯度变化的二氯甲烷作洗脱剂。合并用TLC测定是纯的馏分，并蒸发掉溶剂，分析后将剩下的非晶形泡沫中间体酯(IIIB)用于下步反应(不用进一步纯化)。步骤2：将10.0mmol上步制备的五氟苯基酯(IIIB)加到10.0mmol溶解于无水乙酸乙酯的中间体胺(II)中。在20℃左右室温搅拌16小时后滤除不溶性物质，减压蒸发掉乙酸乙酯，在硅胶柱上采用快速色谱技术对剩余物进行纯化，通常用甲醇浓度梯度变化的二氯甲烷溶液作洗脱剂。合并用TLC测定是纯的馏分，并蒸发掉溶剂，识别和分析纯化的剩余物。方法C(优选的)：搅拌的同时在被湿气保护的反应器中将10.0mmol中间体胺(II)溶解于50.0mL无水二氯甲烷。然后在20℃左右的实验室温度加入11.0mmol式如A-COOH的中间体酸(IIIc)，接着加入10.0mmol(3.28g)“TOTU”(O-[(乙氧羰基)氰基甲氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的缩写名，由Fluka提供，参考02580)。将混合物冷却到0℃，加入20.0mmol(2.55g)N，N-二-异丙基乙胺。之后，将混合物在室温搅拌12小时，并连续用50mL 1N HCl溶液，50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL水萃取。
真空蒸发除去溶剂，在硅胶柱上采用快速色谱技术对剩余物进行纯化，通常用甲醇浓度梯度变化的二氯甲烷作洗脱剂。合并用TLC测定是纯的馏分，并蒸发掉溶剂，识别并分析后纯化的剩余物。中间体化合物(II)中间体1：(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IIa)-R；B＝H]
在EP 0,340,064 A1的实施例1步骤a)和b)中描述了该化合物的外消旋体形式的制备。类似地，在相同申请的实施例5步骤a)，b)，c)，g)和h)中描述了其(R)对映体的制备。但是，通过用N-乙酰基-L-苯基丙氨酸形成和分离非对映体并包括拆分外消旋化合物的另一种方法是优选的，该方法叙述如下：-将74.0g(267mmol)(3R，S)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮溶解于210mL沸腾的正丙醇。同时，将44.1g(267mmol)N-乙酰基-L-苯基丙氨酸溶解于140mL沸腾的正丙醇。将两种溶液混合，放置冷却，然后放入少许晶种。放置3天后滤出晶体并干燥。重量50.0g(e.e.＝77％)。
将该产物在沸腾的乙酸乙酯中连续结晶两次，得到39.0g(e.e.＝97％)产物。将第一次结晶的母液蒸发，剩余物再放回到沸腾的乙酸乙酯中。结晶后过滤并干燥，得到35.0g(e.e.＝50％)。连续两次从沸腾的乙酸乙酯结晶后将得到17.0g(e.e.＝97％)产物。将两次产物合并，共有56.0g(产率＝95％)含有N-乙酰基-L-苯基丙氨酸的胺的3R对映体盐。m.p.＝171℃。[α]D＝+132°(c＝1，甲醇)。-  将42.4g(96mmol)(3R)胺盐在500mL乙酸乙酯和500mL正(normal)氢氧化钠中剧烈搅拌。溶解之后，分离出乙酸乙酯相，用水洗涤，用氯化钠饱和，然后脱水和蒸发，得到25.4g所要的胺。产率＝95％。m.p.＝79℃。[α]D＝+172°(c＝1，CH2Cl2)。1H NMRδ(ppm)：3.05-3.5(m，2H)；3.3(broad s，2Hexch.)；3.9-4.0(m，1H)；4.6-4.7(m，1H)；7.05-7.6(m，9H).I.R.：3350，1670，1600，1560，1420，1380，1340，1290，1240，760，730，690cm-1.中间体2：(3R)-3，9-二氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IIe)-R；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]步骤1：将51.0mL浓硫酸(d＝1.83)引入100mL的反应器，边搅拌边放入16.0g(57.7mmol)上述中间体1(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。在放热过程中温度达到70℃；将所得棕色溶液冷却到5-10℃，然后迅速加入溶解于17.0mL硫酸(d＝1.83)的纯硝酸钾(6.93g，68.5mmol)。温度上升到40℃，然后保持在20℃搅拌40分钟。将棕色溶液放入600mL冰水混合物进行沉淀。用浓氨水溶液碱化混合物，然后用150mL二氯甲烷萃取3次。有机相用水洗涤并脱水，然后蒸馏除去溶剂，得到17.5g浅棕色泡沫状剩余物。将其在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到12.0g纯(3R)-3-氨基-9-硝基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IId)-R；B＝-NO2]。产率＝75％。m.p.＝177-178℃。[α]D＝+66.8°(c＝0.4，CH2Cl2)。步骤2：将上步所得13.0g(40.3mmol)硝基衍生物，45.5g(202mmol)氯化锡二水合物和81mL乙醇加入250mL的反应器。通过搅拌使混合物升温至70℃，并保持此温度30分钟，得到棕色溶液。蒸馏除去约60mL溶剂，然后将剩余物放入400mL冰水中。用乙醚萃取水相和不溶性胶。
除去乙醚相，水相和胶用氢氧化钠溶液碱化至pH12。混合物用150mL二氯甲烷萃取3次。洗涤并干燥合并的有机相，然后通过蒸馏除去二氯甲烷。剩余物在硅胶柱上进行色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到12.4g(3R)-3，9-二氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[中间体(IIe)-R；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]。1H NMRδ(ppm)：7.5-7.65(m，2H)；7.5-7.3(m，3H)；6.8(d，1H)；6.4(d，1H)；4.5-4.65(m，1H)；3.8-4(q，1H)；3.15-3.3(m，1H)；2.95-3.05(m，1H)；2.50-4.00(m，2H)I.R.：3300，3200；1660，1580，1480，1440，1360，1240，710cm-1.中间体33.a：(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IIc)-R，S；B＝CH3O]该化合物由5-甲氧基吲哚分5步制备。步骤1：5-甲氧基吲哚
在15-20℃向50.0g(340mmol)5-甲氧基吲哚的700mL冰醋酸溶液中滴加53.4g(850mmol)氰基硼氢化钠。微弱的放热过程进行3小时，伴随少量氢气蒸发。将混合物保持在20℃以下搅拌12小时，然后加入700mL水，并加入1200mL 30％氢氧化钠溶液调节反应介质的pH至10-12。用二氯甲烷萃取混合物两次，并用300mL水洗涤有机相。蒸发混合物，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷溶液洗脱，得到41.84g无色油，在储藏期间变成淡黄色(在氮气中储藏，避光)。产率＝83％-TLC：S.B2；0.38。1H NMRδ(ppm)：3.00(t，2H)；3.40(s，1H exch.)；3.50(t，2H)；3.70(s，3H)；6.60(s，2H)；6.80(s，1H).步骤2：7-苯甲酰基-5-甲氧基吲哚
将5.00g(33.5mmol)5-甲氧基吲哚溶解于50mL 1，2-二氯乙烷。在5℃以下滴加33.5ml(33.5mmol)三氯化硼作为摩尔溶液的二氯甲烷和6.90g(67mmol)苄腈至上述溶液。将混合物加热回流(约为82-84℃)6小时。冷却后加入4N盐酸33.5ml进行水解，然后在80℃加热20分钟。将混合物放置冷却至约20℃，并用二氯甲烷萃取。水相再用100mL二氯甲烷萃取。合并的有机相先后用氢氧化钠和浓氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤和蒸发后得到3.12g橙黄色固体。产率＝38％-m.p.＝123℃-TLC：S.A7；0.81。1H NMRδ(ppm)：3.05(t，2H)；3.65(s，3H)；3.75(t，2H)；6.75(broad s，2H of which 1H exch.)；6.95(broad s，1H)；7.40-7.55(m，3H)；7.65(m，2H)步骤3：9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将4.71g(18.6mmol)7-苯甲酰基-5-甲氧基吲哚放入75mL吡啶，接着加入16.2g(116mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐。将混合物加热至110-115℃，搅拌的同时形成的少许馏分被蒸馏出来。12小时后冷却混合物，加入100mL 2.5％碳酸氢钠水溶液和100mL二氯甲烷。分离出水相，用100mL二氯甲烷萃取。蒸发溶剂，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用丙酮浓度梯度变化的二氯甲烷洗脱，得到4.15g棕色树脂状的纯产物。产率＝82％-TLC：S.A6；0.73。1H NMRδ(ppm)：3.10(t，2H)；3.70(s，3H)；4.30(t，2H)；3.90(s，2H)6.60(s，1H)；7.00(s，1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.60(d，2H).步骤4：3-肟基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将6.78g(26mmol)上述产物溶解于26mL四氢呋喃和51mL甲苯的混合物。冷却混合物，然后在0℃以下加入7.29g(65mmol)叔丁醇钾。添加过程放热，同时溶液变成黑色。搅拌20分钟后用约10分钟加入3.20g(27.3mmol)亚硝酸异戊酯。将混合物保持在0℃以下搅拌10分钟，接着加入10.3mL冰醋酸和100mL水。滤除不溶性物质，加入50mL二氯甲烷。通过静置沉淀使各相分离，水相用100mL二氯甲烷洗涤。合并有机相并用100mL水洗涤。蒸发溶剂后剩余物经色谱纯化，得到4.44g橙黄色固体。产率＝53％-m.p.＝205℃；TLC：S.A5；0.17。1H NMRδ(ppm)：3.20(t，2H)；3.70(s，3H)；4.40(t，2H)；6.70(t，2H)；7.10(s，1H)；7.40-7.60(m，3H)；7.80(d，2H)；8.60(s，1H).步骤5：(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮
将4.38g 5％钌-活性炭加到上步所得产物(14.6g，45mmol)的1.0L甲醇溶液中。在8bar压力和80℃温度下氢化混合物6小时。滤除催化剂后漂洗。蒸发溶剂，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷混合物洗脱，得到9.66g米黄色固体形状的纯化的胺。产率＝67％-m.p.＝84℃；TLC：S.B3；0.24。1H NMRδ(ppm)：3.20(t，2H)；3.70(s，3H)；4.40(t，2H)；5.30(s，1H)；6.70(s，1H)；7.10(s，1H)；7.40-7.80(m，5H)；8.10 and 8.50(broad s，2H exch.)。3.b：(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IIc)-R；B＝CH3O]
将10.0g(32.3mmol)(R，S)胺(中间体3.a)溶解于回流状态的100mL乙腈。同时，在回流下12.47g(32.3mmol)二-对甲苯酰酒石酸溶于100ml乙腈。将此热溶液充分混合，然后冷却至室温使之产生结晶。放置过夜后滤出白色晶体，用100mL冷乙腈洗涤，然后干燥。将这些晶体(e.e.＝37％)连续在乙腈中结晶两次以得到纯产物(e.e.＝99.5％)。然后在光学活性Pirckle型C18柱上进行色谱纯化，用50/50异丙醇/正己烷混合物洗脱，得到9.9g产物。产率＝44％，m.p.＝168℃。
将9.9g上述盐悬浮于100mL乙酸乙酯。剧烈搅拌的同时加入饱和碳酸氢钠溶液，几分钟后倒掉水相。有机相用50mL水洗涤，然后干燥。于氮气中冷却的条件下蒸发溶剂，得到4.1g纯碱。产率＝95％-m.p.＝84℃-[α]D＝+23°(c＝1，CH2Cl2)。3.c：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(I′c)；A＝3-异喹啉基；B＝CH3O]
该化合物是根据通用方法B，用上述中间体3.b和中间体异喹啉-3-羧酸五氟苯酯制备。产率＝87％-白色固体-m.p.＝211℃-[α]D＝+0.30°(c＝1，CH2Cl2)；TLC：S.B1；0.30。1H NMRδ(ppm)：3.10(m，1H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；4.00(m，1H)；4.70(m，1H)；5.70(d，1H s.by exch.)；6.70(broad s，1H)；7.10(broad s，1H)；7.20-7.80(m，7H)；8.00(d，1H)；8.10(d，1H)；8.65(s，1H)；9.30(s，1H)；9.90(d，1H exch.)I.R.：3360，1665，1500，1490，1470，1345，1265，1225，1145，700cm-1.中间体4(3R)-3-氨基-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[(IIf)-R；B＝-NR2R3；-R2-R3-＝-(CH2)4-]步骤1：i)将用分子筛脱水后的13.0g(40.3mmol)(3R)-3-氨基-9-硝基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮[在中间体2步骤1中制备的化合物(IId)；B＝NO2]的78mL THF引入被温气保护并充有氮气的反应器。将溶液冷却到0℃以下，振荡条件下加入10.56g(48.4mmol)碳酸叔丁酯的40mL THF。将温度升至20-25℃并放置16小时。在热水浴和真空中蒸馏除去溶剂，将剩余物放入100mL石油醚，然后过滤及干燥(产率：100％)。所得(3R)-N-(9-硝基-4-氧代-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-叔丁氧基甲酰胺(IIdp)可直接用于下步反应。ii)将11.0g(26mmol)上步所得中间体的1L甲醇和4.0g 5％钌-活性炭引入氢化反应器，其中充有氢气。该还原反应在85℃进行6小时。滤除催化剂，真空蒸馏除去溶剂，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用含有2％(v/v)甲醇的二氯甲烷洗脱，然后除去溶剂，得到非晶形纯(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-叔丁氧基甲酰胺(IIep)。质量：8.8g-产率＝86％-TLC：S.A8；Rf：0.40。步骤2：将150mL无水二甲基甲酰胺(DMF)，6.0g(15.3mmol)中间体(IIep)，3.60mL(6.60g或30.6mmol)1，4-二溴丁烷和6.38g(76mmol)碳酸氢钠引入被湿气保护的反应器。将该悬浮液加热至60℃并振荡7小时，然后真空蒸馏除掉DMF；将剩余物放入150mL二氯甲烷。用水萃取所得溶液，然后干燥；真空蒸馏掉溶剂，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用含有1％(v/v)甲醇的二氯甲烷洗脱，得到4.10g纯(3R)-N-4-氧代-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-叔丁氧基甲酰胺(IIfp)。产率＝60％-TLC：S.A8；Rf：0.60。步骤3：在被湿气保护的反应器中引入48mL无水二氯甲烷和4.10g(9.2mmol)上步所得中间体(IIfp)。室温下在溶液中滴加24.75mL(36.34g，321mmol)纯三氟乙酸(d＝1.48)将混合物在20-25℃振荡2小时，然后真空蒸馏除去溶剂。剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用含有5％(v/v)甲醇的二氯甲烷洗脱，除去溶剂后得到非晶状纯产物。质量＝4.35g。
用三氟乙酸盐化产物，然后将其放入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取混合物，蒸发后得到非晶状(3R)-3-氨基-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(IIf)。质量：3.00g；产率＝71％-TLC：S.A8；Rf：0.80.发明(I)实施例实施例1：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-羟基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(IB)；A＝异喹啉基；B＝-OR1；R1＝H]
将用分子筛脱水后的1.00g(2.2mmol)中间体3.c(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺的20.0mL二氯甲烷加入一个被湿气保护并充有氮气的50mL反应器。将溶液冷却到-50℃，搅拌的同时迅速加入5.41g(22mmol)三溴化硼。在20-25℃搅拌所得棕色不均匀混合物3小时，然后将其在50mL水和30mL二氯甲烷的混合物中进行沉淀。滤除不溶性物质，倒掉水相，蒸发掉二氯甲烷。将蒸发后的剩余物与不溶性物质合并，并在硅胶柱上进行色谱纯化，用S.A8混合物洗脱，得到0.48g黄色非晶状纯产物。产率＝49.5％-m.p.＝215℃。元素分析与C27H20N4O3·(0.15 CH2Cl2)·(0.25 H2O)一致。-TLC：s.A1；0.33 1H NMRδ(ppm)：3.10(m，1H)；3.35(m，1H)；3.95(m，1H)；4.50(m，1H)；5.40(d，1H)；6.05(d，1H)；7.1(d，1H)；7.45(m，5H)；7.90(m，2H)；8.30(m，2H)；8.65(s，1H)；9.50(s，1H)；9.70(d，1H，exch.D2O)；9.75(s，1H，exch.D2O).I.R.：3450，3200，1680，1660，1620，1590，1510，1460，1440，1370，1320，1270，1230，1140，1100，1060，960，860，760，740，700，630，540，490cm-1.实施例2：(3R)-4-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Ie)；A＝4-叔丁氧羰基氨基苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
搅拌的同时将1.60g(5.5mmol)(3R)-3，9-二氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(中间体2)溶解于在被湿气保护的反应器中的60.0mL无水二氯甲烷。在约20℃向其中加入1.44g(6.05mmol)4-叔丁氧羰基氨基苯甲酸，然后加入1.80g(5.5mol)“TOTU”(O-[(乙氧羰基)氰基甲氨基]-N，N，N′N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的缩写名，由Fluka提供，参考02580)。将混合物冷却到0℃，然后加入1.9mL(1.42g，11.0mmol)N，N-二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌12小时，然后，先后用50mL 1N HCl溶液，50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL水萃取。真空蒸发溶剂，重量为2.75g的剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用80/20(v/v)乙酸乙酯/己烷混合物作洗脱剂。合并用TLC测定是纯的馏分，蒸发溶剂，并将纯剩余物(1.78[lacuna])溶解于6mL异丙醇，然后加入100mL己烷使之沉淀，滤出的产物经过真空干燥后，重量为1.30g。产率＝46％-黄色粉末-m.p.＝215-225℃-[α]D＝+47°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C29H29N5O4一致；-TLC：S.B；0.45。1H NMRδ(ppm)：1.50(s，9H)；2.95-3.10(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.80[s，2H)；3.85-4.00(m，1H)；4.55-4.70(m，1H)；5.55-5.65(d，1H)；6.40(d，1H)；6.85(d，1H)；7.15(s，1H)；7.30-7.60(m，7H)；7.80-7.95(d，2H)；7.95-8.05(d，1H).I.R.：3300，2995，1640，1470，1370，1310，1230，1150，1050，700cm-1.实施例3：(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Ie)；A＝4-氨基苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
搅拌的同时在一个50mL反应器内将1.00g(1.95mmol)(3R)-4-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺(实施例2的产物)溶解于30mL无水二氯甲烷。将所得浅黄色溶液冷却到0℃，加入10.0mL三氟乙酸(d＝1.480)并使反应温度不超过5℃。将逐渐变成橙红色的反应物在0-5℃搅拌45分钟，然后在水浴中真空蒸发。将剩余物放入100mL二氯甲烷，先后用2N NaOH溶液和水洗涤。真空蒸发溶剂，得到0.85g黄色剩余物。将其在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用S.A8混合物洗脱。蒸发纯化的馏分，得到0.60g黄色产物。将其在20℃左右的20mL异丙醇中结晶，滤出不溶性物质并干燥。重量：0.50g。产率＝60％-黄色粉末-m.p.＝276℃-[α]D＝+63°(c＝1，MeOH)。元素分析与C24H21N5O2·(0.25 i-PrOH)一致；-TLC：S.A3；0.20。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(m，1H)；3.15-3.35(m，1H)；3.75-3.90(m，1H)；4.35-4.50(m，1H)；5.30(s，2H)；5.40-5.50(d，1H)；5.75(s，2H)；6.35(d，1H)；6.55-6.65(d，2H)；6.85(d，1H)；7.40-7.60(m，5H)；7.70-7.80(d，2H)；8.85-8.95(d，1H).I.R.：3300，1600，1475，1370，1270，1180，830，765，695，530cm-1.实施例4：(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)3，5-二氯苯甲酰胺[(Ie)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3=H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和4-氨基-3，5-二氯苯甲酸制备该化合物。
反应完后将剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用S.A8混合物洗脱。所得产物最后从乙酸乙酯重结晶。产率＝55％-黄色粉末-m.p.≥280℃-[α]D＝+4g.5°(c＝1，MeOH)。元素分析与C24H1Cl2N5O2一致。1H NMRδ(ppm)：2.85-3.05(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.40-4.50(m，1H)；5.20-5.30(m，2H)；5.45(d，1H)；6.10(s，2H)；6.40(s，1H)；6.90(s，1H)；7.40-7.60(m，5H)；8.00(s，2H)；9.45(d，1H).I.R.：3300，3200，1670，1610，1510，1480，1380，1280，1240，1180，1130，850，790，700cm-1.实施例5：(3R)-4-氨基-N-[9-(4-氨基-3.5-二氯苯甲酰氨基)-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基]-3，5-二氯苯甲酰胺[(Ieb)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2=-CO-A；R3＝H]
将上述实施例4中色谱后得到的杂质馏分合并，然后真空蒸发。将剩余物溶解并在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。纯化后的产物用80/20(v/v)混合物洗脱。蒸发后的重量为0.20g-米白色粉末-m.p.≥220℃。元素分析与C31H22N6O3Cl4.(0.5CH3-CO-CH3)一致。-TLC：S.A3；0.60。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.15(m，1H)；3.15-3.30(m，1H)；3.95(q，1H)；4.50-4.60(m，1H)；4.80(s，2H)；4.90(s，2H)；5.40(d，1H)；7.20-7.45(m，6H)；7.70(s，2H)；7.80(s，2H)；7.85(d，1H)；7.95(s，1H)；8.70(s，1H)I.R.：3250，1610，1530，1480，1370，1260，880，780cm-1实施例6：(3R)-2-乙酰氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Ie)；A＝2-乙酰氨基苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
在一个100mL被湿气保护并充有氮气的反应器中将1.23g(6.84mmol)2-乙酰氨基苯甲酸溶解于40mL无水四氢呋喃(THF)[lacuna]和0.76g(7.5mmol)4-甲基吗啉中。搅拌溶液5分钟后将其冷却到-20℃。加入0.93g(6.84mmol)氯甲酸异丁酯，然后将所得白色悬浮液保持在-20℃搅拌30分钟。同样温度下加入溶解于11mL THF的2.00g(6.84mmol)中间体胺2。将悬浮液保持在-20℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌2小时。之后，滤出不溶性物质，真空浓缩滤液，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用二氯甲烷洗脱该柱，得到1.5g非晶形纯化产物。将产物在乙醚中结晶，滤出沉淀然后干燥。重量：1.20g-产率＝39％-黄色粉末-m.p.＝275℃。元素分析与C26H23N5O3一致。-TLC：S.A6；0.40。1H NMRδ(ppm)：2.20(s，3H)；3.00-3.10(m，1H)；3.20-3.30(m，1H)；3.70-3.80(m，2H exch.)；3.85-4.00(m，1H)；4.55-4.70(m，1H)；5.55(d，1H)；6.50(s，1H)；6.85(s，1H)；7.30-7.60(m，7H)；7.85(d，1H)；8.10(d，1H)；8.60(d，1H)，11.00(m，1H)I.R.：3300，1690，1640，1500，1440，1370，1300，1270，1240，1190，1100，960，850，750，700cm-1实施例7：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺[(Ie)；A＝2-甲氧基苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和2-甲氧基苯甲酸制备该化合物。产物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用S.A8混合物洗脱。蒸发溶剂后纯产物在乙醚中固化。产率＝65.5％-黄色粉末-m.p.＝234℃-[α]D＝+39.5°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C25H22O3N4一致。-TLC：S.A8；0.60。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.10(m，1H)；3.15-3.30(m，1H)；3.75(m，2H)；3.95(q，1H)；4.05(s，3H)；4.55-4.70(m，1H)；5.65(d，1H)；6.45(s，1H)；6.85(s，1H)；7.00(d，1H)；7.10(t，1H)；7.35(t，2H)；7.40-7.55(m，2H)；7.60(d，2H)；8.25(d，1H)；9.85(d，1H).I.R.：3300，1670，1640，1600，1500，1480，1470，1240，1160，1020，750，700cm-1实施例8：(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4.6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺[(Ie)；A＝4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基；B＝NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸制备该化合物。产物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷混合物洗脱。产率＝38％-黄色粉末-m.p.＝198-200℃-[α]D＝+36.5°(c＝0.5，MeOH)。元素分析与C25H22ClN5O3一致。-TLC：S.A3；0.50。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(s，1H)；3.15-3.3(m，1H)；3.75(s，2H)；3.95(s，3H)；3.85-4.00(m，1H)；4.55(s，2H)；4.55-4.65(m，1H)；5.65(d，1H)；6.35(s，1H)；6.55(d，1H)；6.80(s，1H)；7.30-7.45(m，3H)；7.55(d，2H)；8.15(s，1H)；9.65(d，1H).I.R.：3300，1660，1620，1580，1470，1370，1300，1240，1160，1110，1040，980，700cm-1实施例9：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲酰胺[(Ie)；A＝3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基；B＝NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和3-环戊基氧基-4-甲氧基苯甲酸(根据《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，37：1696-1703(1994)中的方法制备)制备该化合物。在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后在己烷中沉淀。产率＝63％-黄色粉末-m.p.＝138-146℃-[α]D＝+48°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C30H30N4O4一致。-TLC：S.B；0.40。1H NMRδ(ppm)：1.55-1.70(m，2H)；1.75-2.10(m，6H)；2.95-3.10(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.80(5，2H)；3.90(s，3H)；3.90-4.00(m，1H)；4.55-4.70(m，1H)；4.85-4.95(m，1H)；5.55-5.65(d，1H)；6.45(d，1H)；6.80-7.00(m，2H)；7.30-7.65(m，7H)，7.90-8.00(d，1H)I.R.：3320，2920，1650，1480，1370，1260，1160，1020，760，700，520cm-1实施例10：(3R)-吡啶-2-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Ie)；A＝2-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和吡啶甲酸(或2-吡啶羧酸)制备该化合物。产物从异丙醇重结晶。产率＝50％-黄色粉末-m.p.＝266-267℃-[α]D＝+67°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C23H19N5O2一致。-TLC：S.A2；0.45。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(m，1H)；3.15-3.35(m，1H)；3.70-3.85(s，2H)；3.85-4.00(m，1H)；4.55-4.70(m，1H)；5.55-5.70(d，1H)；6.45(s，1H)；6.85(s，1H)；7.30-7.70(m，6H)；7.80-7.90(m，1H)；8.15-8.30(m，1H)；8.60-8.70(m，1H)；9.60-9.80(d，1H)I.R.：3320，1660，1500，1370，1270，1230，1170，995，830，690cm-1实施例11：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)烟酰胺[(Ie)；A＝3-吡啶基；B＝NR2R3；R2＝R3＝H]
根据上面实施例10所述方法，用中间体胺2和烟酸(或3-吡啶羧酸)制备该化合物。用色谱纯化并用S.A9洗脱，产物从甲醇结晶。产率＝33％-黄色粉末-m.p.≥250℃。元素分析与C23H19N5O2·(0.4 MeOH)一致。-TLC：S.A1；0.50。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(m，1H)；3.20-3.30(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.40-4.50(m，1H)；5.30(s，2H)；5.55(d，1H)；6.35(s，1H)；6.90(s，1H)；7.40-7.60(m，6H)；8.35-8.40(m，1H)；8.75(d，1H)；9.15(s，1H)；9.90(d，1H)I.R.：3300，3200，1660，1580，1460，1380，1265，1235，1165，1020，840，695cm-1实施例12：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺[(Ie)；A＝4-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例10所述方法，由中间体胺2和异烟[sic]酸(或4-吡啶羧酸)制备该化合物。色谱纯化后用S.A10混合物洗脱，产物在乙醚中固化。产率＝41％-黄色粉末-m.p.≥280℃-[α]D＝+60.8°(c＝1，MeOH)。元素分析与C23H19N5O2一致。-TLC：S.A1；0.50。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.08(m，1H)；3.20-3.30(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.35-4.48(m，1H)；5.25(s，2H exch.)；5.45(d，1H)；6.00(s，1H)；6.90(s，1H)；7.40-7.60(m，5H)；7.95(d，2H)；8.80(d，2H)；9.90(d，1H)I.R.：3300，3200，1660，1480，1380，1240，1170，1060，840，695，780，750，690cm-1实施例13：(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺[(Ie)；A＝2-叔丁氧羰基氨基-4-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
在一个被湿气保护并充有氮气的反应器中将0.50g(1.7mmol)中间体胺2和通过3-氨基异烟酸与二碳酸二-叔丁酯的二噁烷反应制备的3-叔丁氧羰基氨基吡啶-4-羧酸0.41g(1.7mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃。搅拌的同时在20-25℃加入0.96g(2.05mmol)PyBrop(溴-三-吡咯烷-六氟磷酸磷)和0.52g(5.1mmol)三乙胺。将混合物在20-25℃搅拌16小时，滤除不溶性物质，在水浴中真空浓缩滤液。将剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用S.A8混合物洗脱，得到0.55g纯产物。产率＝63％-黄色晶状粉末-m.p.＝221-225℃-[α]D＝-24.5°(c＝0.5，CH2Cl2)。元素分析与C28H28N6O4·(0.6H2O)一致。-TLC：S.A1；0.70。1H NMRδ(ppm)：1.4(s，9H)；2.95-3.10(m，1H)；3.30-3.45(m，1H)；3.85(q，1H)；4.40(t，1H)；5.30(s，2H)；5.40(d，1H)；6.35(d，1H)；6.90(d，1H)；7.35-7.60(m，5H)；7.90(d，1H)；8.40(d，1H)；9.45(s，1H)；9.90(s，1H)；10.05(d，1H).I.R.：3350，1720，1650，1560，1510，1410，1370，1240，1150，1050，1020，700cm-1实施例14：(3R)-3-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺[(Ie)；A＝2-氨基-4-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
在反应器中将上面实施例得到的0.55g(1.07mmol)(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺溶解于20.0mL无水二氯甲烷。搅拌的同时在20-25℃滴加4.27g(37.5mmol)纯三氟乙酸(d＝1.480)。在20-25℃搅拌30分钟后，通过在水浴中真空蒸馏浓缩混合物。将剩余物溶解于25mL乙酸乙酯，并用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液两次，然后干燥。真空蒸馏除去溶剂，剩余物在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到0.17g所需纯产物。产率＝38％-黄色晶状粉末-m.p.＝215-230℃-[α]D＝-4.35°(c＝0.5，CH2Cl2)。元素分析与C23H20N6O2·(0.3CH2Cl2)·(0.8H2O)一致。-TLC：S.Al；0.55。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.30-4.10(m，2H)；3.85-4.00(q，1H)；4.50-4.70(t，1H)；5.55(d，1H)；6.45(s，1H)；6.85(s，1H)；7.30-7.50(m，4H)；7.50-7.65(m，2H)；7.95(d，1H)；8.05-8.25(m，2H).I.R.：3300，1640，1580，1480，1370，1230，1050，780，700cm-1实施例15：(3R)-3-乙酰氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺[(Ie)；A＝2-乙酰氨基-4-吡啶基B＝-NR2R3；R2＝R4＝-CO-CH3，R3＝H]
在湿气保护的圆底烧瓶中放入上面实施例得到的0.130g(0.315mmol)(3R)-3-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺，1.3mL无水吡啶和0.69g(6.75mmol)乙酸酐。将混合物在20-25℃搅拌16小时，然后加入6.5mL水，并进行搅拌5小时。用15mL乙酸乙酯萃取混合物两次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥。蒸馏除去乙酸乙酯，剩余物在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到0.050g纯产物。产率＝32％-黄色非晶状粉末。元素分析与C27H24O4N6[sic]一致。-TLC：S.A1；0.52。1H NMRδ(ppm)：2.10(s，3H)；2.15(s，3H)；3.20-3.05(m，1H)；3.25-3.45(m，1H)；3.95(q，1H)；4.60(t，1H)；5.50d，1H)；7.15(s，1H)；7.35(t，2H)；7.40(t，1H)；7.45(d，2H)；7.55(d，1H)；7.90(s，1H)；8.30(d，1H)；8.45d，1R)；8.55(s，1H)；9.75(s，1H)；10.45(s，1H).实施例16：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯异烟酰胺[(Ie)；A＝3，5-二氯-4-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和3，5-二氯吡啶-4-羧酸制备该化合物。产物用色谱法纯化，用S.A8混合物洗脱。最后，产物从乙酸乙酯/己烷混合物结晶。产率＝32％-黄色粉末-m.p.＝165-166℃-[α]D＝+175°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C23H17Cl2N5O2·(0.4 EtOAc)一致。-TLC：S.A3；0.60。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.15(m，1H)；3.25-3.40(m，1H)；3.70-3.85(s，2H)；3.85-4.00(m，1H)；4.55-4.70(m，1H)；5.60-5.70(d，1H)；6.50(s，1H)；6.85(s，1H)；7.35-7.65(m，5H)；7.80-7.95(d，1H)；8.60(s，2H)。I.R.：3320，1660，1560，1370，1230，1200，1090，1030，820，700cm1实施例17：(3R)-吡嗪-2-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Ie)；A＝2-吡嗪基； B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和吡嗪-2-羧酸制备该化合物。产物用快速色谱法纯化，然后从己烷结晶。产率＝59％-黄色粉末-m.p.＝264℃-[α]D＝+67°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C22H18N6O2一致。-TLC：S.A2；0.40。1H NMRδ(ppm)：2.95-3.10(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.80-3.95(m，1H)；4.35-4.50(m，1H)；5.30-5.40(m，3H)；6.40(d，1H)；6.85(d，1H)；7.40-7.55(m，5H)；8.80-9.00(m，2H)；9.30(s，1H)；9.40-9.50(d，1H)I.R.；3350，2900，1670，1500，1370，1170，1040，850，690，530cm1实施例18：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Ie)；A＝3-异喹啉基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和异喹啉-3-羧酸制备该化合物。经过结晶和硅胶快速色谱及S.A8混合物洗脱得到纯产物。产率＝55％-黄色粉末-m.p.≥282℃-[α]D＝+16°(c＝1，CH2Cl2)。元素分析与C27H21N5O2一致。-TLC：S.A3；0.80。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.10(m，1H)；3.20-3.30(m，1H)；3.80-3.90(m，1H)；4.40-4.50(m，1H)；5.30(s，2H)；5.40(d，1H)；6.40(s，1H)；6.90(s，1H)；7.40-7.55(m，5H)；7.20-7.95(m，2H)；8.20-8.35(m，2H)；8.65(s，1H)；9.5(s，1H)，9.65(s，1H)I.R.：3300，3200，1670，1500，1380，1300，1270，1230，1160，940，935，850，740，700cm-1实施例19：(3R)-喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Ie)；A＝3-喹啉基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由中间体胺2和喹啉-3-羧酸制备该化合物。产物在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。产率＝44％-黄色粉末-m.p.＝277℃-[α]D＝+75.5°(c＝0.5，CH2Cl2)。元素分析与C27H21N5O2一致。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.15(m，1H)；3.20-3.40(m，1H)；4.3(s，2H)；3.95(q，1H)；4.60-4.70(m，1H)；5.65(d，1H)；6.50(d，1H)；6.85(m，1H)；7.55-7.30(m，3H)；7.60(d，2H)；7.65(m，1H)；7.85(m，1H)；7.95(d，1H)；8.15(d，1H)；8.75(d，1H)；8.75(d，1H)；9.45(d，1H).I.R.：3300，3200，1650，1620，1500，1480，1240，1220，790，760，690cm-1实施例20：(3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Ie)；A＝4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]-3-三嗪；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例2所述方法，由[sic]的中间体2和4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧[sic]酸制备该化合物。产物在硅胶上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。产率＝40％-橙黄色粉末-m.p.＝168-170℃。元素分析与C25H22N8O2·(0.5 H2O)一致；-TLC：S.A3；0.60。1H  NMRδ(ppm)：2.65(s，3H)；3.00-3.15(m，1H)；3.25-3.35(m，1H)；3.30(s，3H)，3.70-3.80(m，2H)；3.95(q，1H)；4.55-4.75(m，1H)；5.65(d，1H)；6.50(d，1H)；6.85(d，1H)；7.10(s，1H)；7.35-7.45(m，3H)；7.60(d，2H)；9.85(d，1H).I.R.：3300，1660，1560，1480，1370，1300，1240，1160，850，780，700cm-1实施例21：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(9-二甲氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Ied)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
在250mL反应器中将2.00g(4.2mmol)实施例4制备的(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺溶解于100mL乙腈。搅拌的同时在20-25℃加入3.43mL 37％甲醛溶液(42mmol)，然后加入0.80g(12.5mmol)氰基硼氢化钠和0.50mL纯乙酸。将混合物在室温搅拌2小时后再加入0.50mL乙酸，然后搅拌混合物15分钟，并在350mL乙醚中进行沉淀。滤除白色沉淀物，滤液用100mL 1N NaOH溶液萃取两次。乙醚相用饱和NaCl溶液洗涤，然后脱水。蒸馏除去乙醚，剩余物在硅胶上进行快速色谱纯化，用丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到0.80g纯产物。将其在乙醚/庚烷混合物中固化，过滤并干燥后得到重量为0.75g的产物。产率＝35％-橙黄色粉末-m.p.＝174-176℃。元素分析与C26H23Cl2N5O2·(0.3 H2O)一致；-TLC：S.A3；0.75。1H NMRδ(ppm)：2.90(s，6H)；3.00-3.15(m；1H)；3.25-3.40(m，1H)；3.95(q，1H)；4.65(t，1H)；4.85(s，2H)；5.60(d，1H)；6.45(d，1H)；6.95(s，1H)；7.35(t，2H)；7.40-7.50(m，1H)；7.60(d，2H)；7.80-7.95(m，3H).I.R.：3300，1650，1610，1470，1370，1270，1220，1120，780，700cm-1实施例22：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-9-吡咯烷-1-基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Iee)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2-R3＝-(CH2)4-]
在250mL圆底烧瓶中将3.00g(6.0mmol)实施例4制备的(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺溶解于100mL乙腈。加入1.48g(6.9mmol)1，4-二溴丁烷，并将混合物保持在回流温度搅拌16小时。真空蒸馏除去乙腈，将剩余物溶解于250mL水，并用氢氧化钠浓溶液碱化。混合物用100mL二氯甲烷萃取三次。洗涤合并的有机相，然后干燥。蒸馏除去溶剂，剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱，得到0.75g产物。产率＝7.5％。元素分析与C28H25Cl2N5O2一致；-TLC：S.A6；0.85。1H NMRδ(ppm)：1.90-2.05(m，4H)；3.00-3.10(m，1H)；3.15-3.25(m，4H)；3.25-3.40(m，1H)；3.95(q，1H)；4.60(t，1H)；4.80(s，2H)；5.50(d，1H)；6.25(s，1H)；6.75(s，1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.60(d，2H)；7.80-7.95(m，3H).I.R.：3300，1650，1610，1470，1380，1270，890，780，700cm-1实施例23：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(4-氧代-1-苯基-9-吗啉-1-基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Iee)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2-R3＝-(CH2)2-O-(CH2)2-]
根据上面实施例22所述方法，用实施例4制备的1.0g(2.1mmol)(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺的35mL乙腈和0.67g(3.1mmol)2-二溴乙醚制备该化合物。产物用快速色谱纯化。-TLC：S.A6；0.55。1H NMRδ(ppm)：2.90-3.10(m，5H)；3.20-3.35(m，1H)；3.70-3.80(m，4H)；3.90(q，1H)；4.60(t，1H)；4.75(s，2H)；5.50(d，1H)；6.60(s，1H)；7.05(s，1H)；7.30-7.45(m，3H)；7.50(d，2H)；7.75(d，1H)；7.80(s，2H).实施例24：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(9-胍基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Iea)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝-C(NH)NH2，R3＝H]
在250mL反应器中引入溶解于50mL二氯甲烷的2.02g(4.2mmol)(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺。加入5mL 4N氯代烃，然后真空蒸发掉溶剂。搅拌的同时将剩余物放入150mL乙腈，然后在搅拌的同时于20-25℃加入0.192g(4.6mmol)氨基氰。将悬浮液加热至回流，然后保持在回流状态41小时，同时搅拌。冷却至约10℃后滤出不溶性物质，并将其放入25mL水中。用10N氢氧化钠浓溶液碱化混合物，用50mL二氯甲烷萃取两次。洗涤合并的有机相并干燥，然后蒸馏除去溶剂。粗产物(1.0g)在硅胶上进行快速色谱纯化，用50/50二氯甲烷/10％氨化甲醇的混合物洗脱，得到所要的纯产物。重量＝0.27g。产率＝13％-淡黄色粉末-m.p.≥220℃。元素分析与C25H21Cl2N7O2·(4H2O)一致；-TLC：S.C；0.20。1H NMRδ(ppm)：3.00-3.15(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.90(q，1H)；4.45(t，1H)；5.45(d，1H)；6.80(s，1H)；7.30(s，1H)；7.40(t，2H)；7.45-7.60(m，3H)；8.00(s，2H)8.65(s，2H)；9.55(d，1H).实施例25：(3R)-N-(9-乙酰氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氨基-3，5-二氯苯甲酰胺[(Ieb)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝-C(O)CH3，R3＝H]
在25mL圆底烧瓶中引入溶解于12.85mL无水吡啶的2.50g(3.12mmol)(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺，然后加入6.70g，即6.2mL(6.56mmol)乙酐。在20-25℃搅拌溶液16小时，加入65mL水后在室温继续搅拌4小时。混合物用75mL乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥及真空蒸发。剩余物在硅胶柱上进行快速色谱纯化，用甲醇浓度不断增加的二氯甲烷洗脱。将所得2.0g纯化的剩余物放入乙酸乙酯，先后用HCl和水洗涤以除去残余的吡啶。重量：0.70g-产率＝43％-m.p.＝192℃。元素分析与C25H21Cl2N5O2·(0.6 H2O)一致；-TLC：S.A1；0.75。1H NMRδ(ppm)：2.10(s，3H)；3.00-3.15(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.95(q，1H)；4.60(t，1H)；4.85(s，2H)；5.35(d，1H)；7.00(s，1H)；7.25-7.50(m，5H)；7.80(s，2H)；7.85(d，1H)；7.95(s，1H)8.35(s，1H)I.R.：3300，1660，1610，1540，1470，1370，1270，780，700cm-1实施例26：(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(9-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙酰氨基}-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺[(Ieb)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝CH3-(O-CH2-CH2)2-O-CH2-CO，R3＝H]
根据实施例2所述方法，由实施例4制备的(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺和3，6，9-三氧癸酸制备该化合物。产物在硅胶上进行快速色谱纯化，用丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。产率＝45％-白色粉末-m.p.＝105-107℃。元素分析与C31H31Cl2N5O6·(0.55 H2O)一致；-TLC：S.A6；0.25。1H NMRδ(ppm)：3.05-3.20(m，1H)；3.25(s，3H)；3.30-3.40(m，3H)；3.45-3.60(m，2H)；3.60-3.80(m，4H)；4.00(q，1H)；4.10(d，2H)；4.65(t，1H)；4.85(s，2H)；6.45(d，1H)；7.20(d，1H)；7.30-7.45(m，2H)；7.45-7.50(m，1H)；7.55(dd，2H)；7.80-7.90(m，3H)；8.10(s，1H)；8.95(s，1H).I.R.：3250，2850，1670，1610，1520，1460，1370，1270，1100，780cm-1实施例27：(3R)-(2-{2-[3-(4-氨基-3，5-二氯苯甲酰基-氨基)-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氯杂_并[6，7，1-hi]吲哚-9-基氨基甲酰基-甲氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸[(Ieb)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝HOOC-CH2-(O-CH2-CH2)2-O-CH2-CO，R3＝H]
根据上面实施例23所述方法，由3，6，9-三氧十一烷二酸制备该化合物。产物经色谱纯化，然后在乙醚中固化。产率＝30％-淡黄色粉末-m.p.≥230℃。元素分析与C32H31Cl2N5O8·(1 H2O)一致；-TLC：S.C；1H NMRδ(ppm)：3.05-3.20(m，1H)；3.35-3.45(m，1H)；3.45-3.65(m，9H)；3.70(s，2H)；3.90(q，1H)；4.10(s，2R)；4.40(t，1H)；5.45(d，1H)；6.65(s，2H)；7.40-7.60(m，6H)；7.95(s，1H)；8.00(s，2H)；9.55(d，1H)；10.15(s，1H)；I.R.：3250，1610，1520，1460，1370，1270，1100，780，700cm-1实施例28：(3R)-十六酸[3-(4-氨基-3，5-二氯苯甲酰氨基)-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-9-基]酰胺[(Ieb)；A＝4-氨基-3，5-二氯苯基；B＝-NR2R3；R2＝CH3-(CH2)14-CO，R3＝H]
氮气下在25mL圆底烧瓶中引入溶解于10.0mL无水吡啶的1.00g(2.1mmol)(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯苯甲酰胺(实施例4的产物)，然后在20-25℃加入0.63g(2.3mmol)十六酰氯。将溶液保持在20-25℃搅拌2小时30分钟，然后真空浓缩。将剩余物放入50mL 1/1(v/v)二氯甲烷/乙醚混合物。有机相用25mL 1N HCl溶液洗涤3次，然后用25mL 10％NaOH溶液和25mL水各洗涤3次。干燥后蒸馏除去溶剂。剩余物在庚烷中固化，过滤并干燥。重量：0.90g-产率＝60％-白色粉末-m.p.＝130℃。元素分析与C40H49Cl2N5O3一致；-TLC：S.A；0.85。1H NMRδ(ppm)：0.85(t，3H)；1.25(s，24H)；1.50-1.70(m，2H)；2.25(t，2H)；3.05-3.15(m，1H)；3.20-3.35(m，1H)；3.95(q，1H)；4.60(t，1H)；4.85(s，2H)；5.35(d，1H)；7.00(s，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.40(d，1H)；7.45(d，2H)；7.75-7.90(m，3H)；7.95(d，2H).I.R.：3250，2900，2800，1660，1610，1530，1460，1370，1270，1230，1120，880，780cm-1实施例29：(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-乙酰氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-9-基)酰胺[(Ieb)；A＝3-喹啉基；B＝-NR2R3；R2＝CH3-CO，R3＝H]
氮气下在50mL圆底烧瓶中0.45g(1.0mmol)(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3’-基)酰胺(实施例18的产物)溶解于10.0mL无水吡啶，然后加入3.0mL(30mmol)乙酐。在20-25℃搅拌混合物30分钟，然后在100mL冰水中进行沉淀。用二氯甲烷萃取溶液，有机相用水洗涤，然后过滤并干燥。真空蒸馏除去溶剂，将剩余物放入100mL乙醚并在10℃搅拌30分钟，滤出沉淀并干燥。重量：0.40g-产率＝82％-白色粉末-m.p.＝280℃。元素分析与C29H23N5O3一致；-TLC：S.A；0.20。1H NMRδ(ppm)：2.10(s，3H)；3.00-3.10(m，1H)；3.20-3.30(m，1H)； 3.85-3.95(m，1H)；4.50-4.60(m，1H)；5.50(d，1H)；7.10(s，1H)；7.20-7.40(m，4H)；7.50(d，1H)；7.70-7.80(m，2H)；7.95(s，1H)；8.00(d，1H)；8.10(d，1H)；8.60(s，1H)；8.75(s，1H)；9.30(s，1H)；9.8(d，1H)I.R.：3300，1650，1490，1380，1250，1160，1050，980，860，770，750，695cm-1实施例30：(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-2-苯并呋喃甲酰胺[(Ie)；A＝2-苯并呋喃羧基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝H]
根据实施例10所述方法，由中间体胺2和苯并呋喃-2-羧酸制备该化合物。色谱纯化后用丙酮浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂，得到非晶形粉末状产物。产率＝22％-淡黄色粉末-F≥260℃。元素分析与C26H20N4O3·(0.25 H2O)一致；-TLC：S.A10；0.601H NMRδ(ppm)：3.00-3.15(m，1H)；3.20-3.40(m，1H)；3.50-4.00(m，2H)；3.95(q，1H)；4.65(t，1H)；5.65(d，1H)；6.50(s，1H)；(6.85(s，1H)；7.30(t，1H)7.35-7.40(m，2H)；7，42-7，50(m，2H)；7.55(s，1H)；7，60(d，3H)；7.70(d，1H)；8.45(d，1H)I.R.：3200，1650，1590，1470，1440，1370，1270，1170，840，750，690cm-1实施例31：(3R)-N-[4-氧代-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基]异烟酰胺[(Iee)；A＝4-吡啶基；B＝-NR2R3；R2＝R3＝-(CH2)4-]
在一个被湿气保护的反应器中将1.20g(3.46mmol)中间体4(3R)-3-氨基-1-苯基-9-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(IIf)溶解于24.0mL无水吡啶。在0℃以下将0.92g(5.17mmol)异烟酰氯盐酸盐加到上述溶液中。氮气下将悬浮液在20-25℃振荡48小时。加入10mL水和10mL二氯甲烷。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗涤并干燥。蒸发溶剂后，将剩余物放在硅胶柱中进行快速色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加洗脱。除去溶剂后得到黄色非晶形粉末状产物。质量：0.30g-产率＝19.2％-F＝273℃。-TLC：S.A10；0.50。1H NMRδ(ppm)：2.00(m，4H)；3.00(m，1H)；3.20(m，4H)；3.30(m，1H)；3.90(q，1H)；4.55(q，1H)；5.50(d，1H)；6.25(s，1H)；6.70(s，1H)；7.20-7.50(m，3H)；7.60(t，2H)；7.70(d，2H)；8.00(d，2H)；8.75(d，2H)I.R.：3040，1640，1480，1380，1240，1160，1060，1020，900，880，840，700，600cm-1实施例32：(3R)-4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸[4-氧代-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺[(Iee)；A＝4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]-3-三嗪；B＝-NR2R3；R2＝R3＝-(CH2)4-]
根据实施例2所述方法，由中间体胺4和4，7-二甲基-吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸制备该化合物。将产物在硅胶上进行色谱纯化，用甲醇浓度逐渐增加的二氯甲烷洗脱。产率＝22％-黄色非晶形粉末-F≥300℃。TLC＝S.A8；0.201H NMRδ(ppm)：2.10(m，4H)；2.60(s，3H)；3.00(m，1H)；3.15(s，4H)；3.25(s，3H)；3.30(s，1H)；3.90(q，1H)；4.60(m，1H)；5.60(d，1H)；6.25(s，1H)；6.70(s，1H)；7.00(s，2H)；7.35(m，3H)；7.60(d，2H)；9.80(d，1H)I.R.：1660，1560，1450，1360，1240，700cm-1生物部分-   抑制磷酸二酯酶活性
通过测量本发明式(I)化合物的IC50(抑制50％酶活性所需的浓度)来评价其对环核苷酸磷酸二酯酶的抑制能力。对于PDEs 4，本发明化合物的IC50值与环戊苯吡酮(一种具体的PDE 4抑制剂)的IC50值可通过对相同的酶制品试验进行比较。
各种类型的磷酸二酯酶是根据W.J.Thompson等人，《环核苷酸研究进展》(Advances in Cyclic Nucleotide Research)，第10卷：69-92，(1979)，G.Brooker等人，Raven Press，New York和P.J.Silver等人，《欧洲药物学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，150：85-94，(1988)所述方法从豚鼠气管和狗的主动脉，以及根据T.J.Torphy等人，《药物实验与治疗杂志》(J.Pharm.Exp.Ther.)，263：1195-1205，(1992)所述方法从人体原的U937细胞系经过对DEAE-纤维柱部分纯化得到的。
对各种PDE，特别是PDEs 4的酶活性的测定也是根据W.J.Thompson所述方法(出处同上)进行的。
为了测定IC50，酶活性的测定在0.1-100μM抑制剂浓度范围内进行。
下表说明当与从细胞系U937得到的酶制品环戊苯吡酮比较时本发明化合物对PDE 4的抑制活性。
    实施例 IC50环戊苯吡酮IC50实施例     实施例 IC50环戊苯吡酮IC50实施例
    1     1.9     18     11.0
    4     33.0     19     1.4
    8     3.4     20     1.1
    12     2.0     21     3.3
    12A(盐)     5.7     30     15.0
    13     1.6     32     4.0
上表的测定结果表明，对于抑制人体原生PDE 4酶研究中试验的本发明产物通常比环戊苯吡酮更有效，在某些情况下其活性比环戊苯吡酮高约30倍。
而且，试验结果表明，对于从豚鼠气管和狗的主动脉经纯化得到的不同种PDE，本发明产物对PDE 3，PDE 1和PDE 5的IC50值比对PDE 4的IC50值要高得多。
这些结果有力地说明本发明产物对PDE4具有有效的和选择性的抑制活性。-   体内消炎和抗过敏活性
根据Lagente V.等人，《英国药物学杂志》(Br.J.Pharmacol.)，112：83P，(1994)所述方法，对豚鼠由抗原刺激或由暴露于PAF气溶胶诱发的嗜酸性细胞浸润模型进行了本发明产物效果的研究。
用本发明产物给药(1-30mg/此口服)明显减少了支气管肺泡清洗液中嗜酸性细胞的数量。
用本发明产物给药还减少了由于IL-5在豚鼠气管内滴注引起的炎症反应。
这些结果都说明了本发明产物的消炎和/或免疫抑制活性。因此，本发明产物特别适用于治疗或预防下列疾病：-  过敏性病理学疾病，尤其是哮喘和特应性(过敏性)皮炎；-  发炎性病理学疾病，尤其是支气管病理学疾病，但也包括风湿性关节炎和肠内炎症(出血性直肠结肠炎和节段性回肠炎)；其中包括抗免疫成分。药物学部分
本发明产物应以适于需要治疗的疾病的性质和严重程度的药物组合物形式给药。人所用的日剂量通常为2mg-1g产物，可以制成一日一次或多次的剂量形式。将组合物制成适于所要采用的给药途径的形式，例如，片剂，包衣片剂，胶囊剂，漱口液，喷雾剂，吸入用的粉剂，栓剂，凝胶或悬浮剂。这些组合物可用本领域技术人员熟知的方法制成，其中包括0.5-60wt％活性物质(式I化合物)和40-99.5wt％适于和相容于活性物质以及所要组合物物理形式的药物载体。通过下列实例给出含有本发明化合物的片剂组合物及其制备方法。
活性物质式(I)化合物       1-75mg
乳糖                      124-74mg
微晶纤维素                36-60mg
聚乙烯吡咯烷酮            6mg
钠羧甲基淀粉              8mg
硬脂酸镁                  1mg
将活性物质，乳糖，微晶纤维素和羟甲基淀粉充分混合。用水或适当浓度的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液润温并制粒。干燥并调整颗粒大小。均匀地与硬脂酸镁混合。制成每片200mg的片剂。

Claims (12)

1.式(I)的二氮杂_并吲哚及其可药用盐，其中-A是芳基或含氮杂芳基，每一个可以任意被1-3个彼此独立选自卤素，低级烷基，卤烷基，低级烷氧基，环烷氧基，氨基，低级-烷基羰基氨基或烷氧基羰基氨基的取代基取代；-B是1°)  -OR1，R1是-H或R4，2°)  -NR2R3，R2是-C(NH)NH2，R3是-H，3°)  -NR2R3，R2是R4，R3是-H，4°)  -NR2R3，R2和R3分别是-H或低级烷基，或5°)  -N-R2-R3，R2和R3与它们相连的氮原子一起形成一个饱和5至7员杂环，其中可以含有一个不直接与氮原子相连的第二个杂原子：氧，硫或氮；
-     R4是
1°)  -CH2-CO2H，
2°)  -CO-(CH2)p-CO2H，
3°)  -CO-A，其中A定义如上，
4°)  -CO-CH＝CH-CO2H，
5°)  -CO-(CH2)n-CH3，其中n是整数，0≤n≤18，
6°)  -CO-(CH2-O-CH2)p-CH2-O-CH3，
7°)  -CO-(CH2-O-CH2)p-CO2H，
8°)  -(CH2)p-NR5R6，其中R5和R6分别是-H或低级基，或
9°)  -(CH2)p-N-R5-R6，其中R5和R6与它们相连的氮原子一起形成一个
饱和5至7员杂环，其中可以含有一个不直接与氮原子相连的第二个杂
原子：氧，硫或氮；
   -p是整数2，3或4；尤其是二氮杂_并吲哚-4-酮环的碳3所确定构型的外消旋体及其异构体形式。
2.权利要求1的式(I)二氮杂_并吲哚，其特征在于，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，对于其不对称碳原子在二氮杂_环的羰基上的α位，其绝对构型是R(型)。
3.权利要求1和2的式(I)二氮杂_并吲哚，其特征在于B是OR1或NR2R3，其中R1，R2和R3是氢。
4.权利要求1-3之一的式(I)二氮杂_并吲哚，其中A是被1-3个彼此独立的取代基卤素，氨基和低级烷氧基取代的芳基。
5.权利要求1-3之一的式(I)二氮杂_并吲哚，其中A是含有1-2个氮原子的含氮单环杂芳基，或含有1-4个氮原子的含氮双环杂芳基。
6.权利要求5的式(I)二氮杂_并吲哚，其中A是被氨基，低级烷基，低级烷氧基羰基氨基或烷基羰基氨基取代的杂芳基。
7.权利要求1-3之一的化合物(I)，其特征在于它们是：-(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-羟基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-(3R)-4-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺-(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-3，5-二氯-苯甲酰胺-(3R)-4-氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺-(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺-(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)异烟酰胺-(3R)-异喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-(3R)-喹啉-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-(3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)酰胺-(3R)-4-氨基-3，5-二氯-N-(9-二甲氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺-(3R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-2-苯并呋喃甲酰胺-(3R)-4，7-二甲基吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-羧酸[4-氧代-1-苯基-9-(吡咯烷-1-基)-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂_并[6，7，1-hi]吲哚-3-基]酰胺。
8.式(II)的制备本发明化合物的中间体的氨基二氮杂_并吲哚，
Figure A9719045200041
其中B是OR1或NR2R3，其中R1，R2和R3是氢。
9.制备权利要求1化合物(I)的方法，
Figure A9719045200042
其特征在于它包括：a)为了得到其中B是-OH的式(I)化合物(Ib)：-  用式Z-CO-A反应物(III)酰基化其中B是-OH的式(II)氨基二氮杂_并吲哚(IIb)，其中A是含氮芳基或杂芳基，每个可以任意被1-3个彼此独立选自卤素，低级烷基，低级卤烷基，低级烷氧基，环烷氧基，氨基，低级-烷基羰基氨基或烷氧基羰基氮基的取代基取代，Z是卤素，羟基，叠氮基，咪唑-1-基或-O-CO-Z1，Z1除了可以是A外，还可以是含有3-6个碳原子的庞大烷基或烷氧基，或者Z是O-Z2，Z2是含有被一个或多个硝基或卤素取代的1或2个环的芳香基，或
-  用卤化硼或卤化铝将下式中间体化合物(I′c)在二氮杂_并吲哚环的9位0-脱甲基化，或-  第一步，将其中B是-NH2的式(I)化合物(Ie)重氮化，然后第二步，水解该中间体重氮盐，及b)为了得到其中B是-NH2的本发明式(I)化合物(Ie)：-  用本权利要求a)中定义的反应物(III)酰基化其中B是-NH2的式(II)化合物(IIe)，或-  通过酸性介质中金属如Zn或Sn的作用，或金属氯化物或硫化物如TiCl3或Na2S的作用，还原下式中间体化合物(I′d)的硝基，及c)为了得到其中B是-O-CO-V的本发明式(I)化合物(Ibb)，其中V选自：  -  本权利要求a)中定义的A，-  -(CH2)p-CO2H，其中p是整数2，3或4，-  -CH＝CH-CO2H，-  -(CH2)n-CH3，其中n是整数，0≤n≤18，-  -(CH2-O-CH2)p-CH2-O-CH3，其中p是整数2，3或4，或-  -(CH2-O-CH2)p-CO2H，其中p是整数2，3或4，用式V-CO-Z反应物(III′)酯化a)中定义的化合物(Ib)，其中Z如本权利要求a)中定义，及d)为了得到其中B是-O-R4的本发明式(I)化合物(Ibc)，其中R4选自：-  -CH2-CO2H，-  -(CH2)p-NR5R6，其中R5和R6分别是-H或低级烷基，或-  -(CH2)p-N-R5-R6，其中R5和R6与它们相连的氮原子一起形成一个杂环，将a)中定义的化合物(Ib)与强碱如碱金属氢化物反应得到酚盐，再将其与卤化物XR4反应，及e)为了得到其中B是-NH-C(NH)-NH2的本发明式(I)化合物(Iea)，将b)中定义的化合物(Ie)与胍基化剂如氨基氰反应，及f)为了得到其中B是-NH-CO-V的本发明式(I)化合物(Ieb)，其中V同本权利要求c)中定义，用本权利要求c)中定义的式V-CO-Z反应物(III′)酰胺化b)中定义的化合物(Ie)，及g)为了得到其中B是-NH-R2的本发明式(I)化合物(Iec)，其中R为低级烷基或d)中定义R4，将b)中定义的化合物(Ie)在强碱存在下与烷基卤化物XR2反应，及h)为了得到其中B是-NR2R3的本发明式(I)化合物(Ied)，其中R2和R3为低级烷基，用醛R′3CHO对本权利要求g)中定义的化合物(Iec)进行还原烷基化反应，其中R′3是R3的瞬间低级同系物，及i)为了得到其中B是-N-R2-R3的本发明式(I)化合物(Iee)，其中R2和R3形成杂环，将b)中定义的化合物(Ie)与下式反应物反应实现环化，X-(CH2)l-Q-(CH2)m-X′其中X和X′可以相同或不同，为卤素，Q是  -  一个单价键，l和m是1-3的整数，并且有4≤1+m≤6，-  氧，硫成-NH-，在这种情况下，l和m是1-3的整数且3≤l+m≤5，或者，用前面定义的式Z-CO-A反应物(III)烷基化其中B是-N-R2-R3的式(II)中间体二氮杂_并吲哚(IIf)，其中R2和R3与氮原子一起形成一个杂环。
10.权利要求1-7之一的二氮杂_并吲哚在制备用于治疗属于用磷酸二酯酶4抑制剂治疗范围的疾病的药品中的用途。
11.权利要求1-7之一的二氮杂_并吲哚的用途，其特征在于用其制成的药品可以预防或治疗发炎病理性疾病，如哮喘或风湿性关节炎。
12.药物产品，其特征在于它含有权利要求1-7之一定义的二氮杂_并吲哚。
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