JP7395762B2 - Ｊａｋキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるｊａｋ阻害剤の使用 - Google Patents

Ｊａｋキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるｊａｋ阻害剤の使用 Download PDF

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Description

本発明は、医薬分野に関し、特に、ＪＡＫキナーゼ関連の自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は移植片対宿主病などの治療のための薬物の調製における［１，２，４］トリアゾロ［１，５－α］ピリジン化合物の使用に関する。
ＪＡＫは、炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶（又は移植片対宿主病）、軟骨ターンオーバー障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又は過剰なＩＬ６分泌に関連する疾患に関与するチロシンキナーゼファミリーに属する。研究により、ＪＡＫシグナル伝達経路の阻害が、炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨ターンオーバー障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又は過剰なＩＬ６分泌に関連する疾患に関連する複数のシグナル伝達経路を調節すると考えられることが確認されている。本発明はまた、化合物を製造する方法、化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによって、炎症、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨再生障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形及び／又は過剰なＩＬ６分泌に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法を提供する。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からのサイトカインシグナルをＳＴＡＴ転写因子に伝達する細胞質チロシンキナーゼである。先行技術には、４つのＪＡＫファミリーメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２が記載されている。サイトカインがそれらの受容体に結合すると、ＪＡＫファミリーメンバーは、互いに自己リン酸化及び／又はトランスリン酸化され、次いでＳＴＡＴがリン酸化され、次いで核内に移動して転写を調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、大部分のインターロイキン、並びにＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ及びＰＲＬなどの様々なサイトカイン及び内分泌因子に適用可能である（ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ Ｗ．ら（２００８））。
遺伝的モデルと小分子ＪＡＫ阻害剤の併用研究により、いくつかのＪＡＫの治療可能性が明らかになっている。ＪＡＫ３は、マウス及びヒトの遺伝学によって免疫抑制標的として同定されている（Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．ら（２００４））。ＪＡＫ阻害剤は、最初は臓器移植拒絶のための、後に、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性皮膚炎（ＡＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬及びクローン病などの他の免疫炎症性適応症のための臨床開発で成功している（ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／）。ＴＹＫ２は、ヒト遺伝学及びマウスノックアウト研究によって確認されている免疫炎症性疾患の潜在的な標的である（ｌｅｖｙ Ｄ．及びＬｏｏｍｉｓ Ｃ．（２００７））。ＪＡＫ１は免疫炎症性疾患の分野における新しい標的であり、他のＪＡＫとヘテロ二量体化してサイトカイン駆動性炎症促進性シグナル伝達を伝達することができる。したがって、ＪＡＫ１及び／又は他のＪＡＫの阻害は、ＪＡＫ媒介シグナル伝達によって引き起こされる様々な炎症性障害及び他の疾患の治療上の利益を有すると予想される。
炎症性腸疾患は、回腸、直腸及び結腸が関与する特発性腸炎症性疾患である。臨床症状としては、下痢、腹痛、さらには血便が挙げられる。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれる。潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜及び粘膜下組織の連続的な炎症であり、通常、最初に直腸に影響を及ぼし、次いで結腸全体に徐々に広がる。クローン病は、消化管全体に影響を及ぼし得、これは不連続な全層炎症である。最も頻繁に関与する部分は、回腸末端、結腸及び肛門周囲である。
アレルギー性皮膚炎は、アレルゲンによって引き起こされる皮膚疾患である。それは、主に、特定のアレルゲンへのヒトの曝露によって引き起こされる発赤、そう痒、風疹塊、剥離などの皮膚疾患を指す。具体的なアレルゲンとしては、接触アレルゲン、吸入アレルゲン、摂取アレルゲン及び注射アレルゲンが挙げられる。各種類のアレルゲンは、主に様々な皮膚炎、湿疹、蕁麻疹などとして現れる対応するアレルギー反応を引き起こし得る。
乾癬として一般的に知られている乾癬は、慢性炎症性皮膚疾患であり、患者の身体的健康及び精神状態に大きな影響を及ぼす。臨床症状としては、主に紅斑及び鱗屑が挙げられ、これらは全身に起こり得るが、一般に頭皮及び四肢に主に起こり得る。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、様々な自己抗体によって引き起こされる様々な標的器官の損傷を特徴とする、原因不明の自己免疫疾患である。体内の多数の病原性自己抗体及び免疫複合体によって引き起こされる組織損傷のために、皮膚、関節、漿膜、心臓、腎臓、中枢神経系、血液系などの様々な系及び器官損傷の臨床症状が起こり得る。
移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、移植後の同種ドナー移植片においてＴリンパ球によって刺激される一連の「サイトカインストーム」によって引き起こされ、これはレシピエント抗原に対するそれらの免疫応答を大幅に増強する。
米国特許出願公開第２００９２２０６８８号明細書は、Ｇａｌａｐａｇｏｓ社によって開発され、関節リウマチの治療のために現在第ＩＩＩ相臨床使用中の薬物であるフィルゴチニブを開示している。
これに基づいて、炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス又は移植片対宿主病のための薬物の調製における新しいＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物及びそれらの使用を開発することが必要である。
米国特許出願公開第２００９２２０６８８号明細書
上記の技術的状況を考慮して、本発明は、ＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製における式（Ｉ）に示されるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、それらの異性体又はそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式中、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、単結合、－ＣＨ2－又は－（ＣＨ2）2－から選択され、
Ｌ1は、単結合、－（ＣＨ2）g－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ2）h－から選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｇは、１、２又は３であり、
ｈは、１、２又は３であり、
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル又は３～６員シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル及び３～６員シクロアルキルは、１、２又は３個のＲaで任意選択で置換されており、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲbで任意選択で置換されており、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲcで任意選択で置換されており、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲdで任意選択で置換されており、
各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒbは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、かつ
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は移植片対宿主病の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎又はループス腎炎が含まれる。
本発明では、実施形態の１つとして、炎症性疾患には、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎又は原発性胆管炎などが含まれる。
本発明では、実施形態の１つとして、アレルギー性疾患には、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性紫斑病又は気管支喘息などが含まれる。
本発明では、実施形態の１つとして、移植片対宿主病には、抗急性拒絶、抗慢性拒絶又は免疫寛容の誘導などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、炎症性腸疾患の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、炎症性腸疾患の治療には、結腸短縮の阻害が含まれるが、これに限定されない。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、アレルギー性皮膚炎の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、乾癬の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、移植片対宿主病の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態の１つとして、移植片対宿主病には、抗急性拒絶、抗慢性拒絶又は免疫寛容の誘導が含まれるが、これらに限定されない。
実施形態の１つとして、本発明は、炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス又は移植片対宿主病を治療するための薬物、例えば式（Ｉ）のＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、それらの異性体又はそれらの薬学的に許容される塩を調製するために使用される。
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、単結合、－ＣＨ2－又は－（ＣＨ2）2－から選択され、
Ｌ1は、単結合、－（ＣＨ2）g－、－ｃ（＝Ｏ）－又は－ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ2）h－から選択され、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、１又は２であり、
ｇは、１、２又は３であり、
ｈは、１、２又は３であり、
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル又は３～６員シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1-6アルキル及び３～６員シクロアルキルは、１、２又は３個のＲaで任意選択で置換されており、
Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲbで任意選択で置換されており、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲcで任意選択で置換されており、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲdで任意選択で置換されており、
各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲで任意選択で置換されており、
各Ｒbは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、かつ
各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される。
本発明では、実施形態の１つとして、各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮから選択され、他の変数は本発明で定義される。
本発明では、実施形態の１つとして、Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル又は３～５員シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ1-3アルキル及び３～５員シクロアルキルは、１、２又は３個のＲaで任意選択で置き換えられており、他の変数は本発明で定義される。
本発明では、実施形態の１つとして、Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、他の変数は本発明で定義される。
本発明では、実施形態の１つとして、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、他の変数は本発明で定義される。
本発明では、実施形態の１つとして、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、他の変数は本発明で定義される。
本発明では、実施形態の１つとして、Ｌ1は、単結合、－ＣＨ2－、－（ＣＨ2）2－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ2）－から選択され、他の変数は本発明で定義される。
本発明の他の技術的解決策は、上記の変数の任意の組合せから導出される。
本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又はその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
式中、Ｌ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、本発明で定義される通りである。
本発明では、実施形態の１つとして、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又はその薬学的に許容される塩は、
から選択される。
式中、Ｌ1、ＲA、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、本発明で定義される通りである。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、以下の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明では、実施形態の１つとして、本発明は、以下の化合物、それらの異性体又は薬学的に許容される塩をさらに提供する。
実施形態の１つとして、本発明はまた、有効成分としての治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
実験により、式（Ｉ）などの本発明のＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物が、自己免疫疾患、炎症性疾患若しくはアレルギー性疾患、又は移植拒絶の治療のための薬物の調製に使用される場合、本発明に関与する一連の化合物は、ＪＡＫキナーゼの４つのサブタイプ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）のインビトロ活性実験においてＪＡＫ１及び／又はＴＹＫ２に対する良好な選択的阻害を示し、これらの化合物は、マウスの薬物動態実験において高曝露及び良好な経口バイオアベイラビリティを示すことが証明された。それらは、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の動物モデル試験、特に炎症性腸疾患及びアレルギー性皮膚炎の動物インビボ有効性評価試験において良好な有効性を有する。実験は、本発明における化合物１－１３が、炎症性腸疾患の治療に対して、フィルゴチニブの半分の用量で同じか又はさらに良好な効果を有し、化合物１－８、１－１１、１－１３及び９－３が、アレルギー性皮膚炎の治療に対して有意な効果を有することを示し、これはアロンソンの効果と同等である。
定義及び説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の語句又は用語は、特別な定義なしに不確実又は不明確と見なされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。商品名が本明細書に現れる場合、それはその対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、信頼できる医学的判断の範囲内でヒト及び動物組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明に見られる特定の置換基を有する化合物と比較的無毒の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、アルカリ付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基をそのような化合物の中性形態と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の酸をそのような化合物の中性形態と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩、リン酸、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸、亜リン酸塩などの無機酸の塩、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似酸を含む有機酸の塩、また、アミノ酸（例えば、アルギニン）及び有機酸、例えば、グルクロン酸の塩が挙げられる。本発明のある特定の化合物は、塩基性官能基及び酸性官能基を含有し、したがって、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性基又は塩基性基を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中の化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、ラセミ混合物、並びにエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮混合物などの他の混合物を含むすべてのそのような化合物を想定し、これらはすべて本発明の範囲内に含まれる。他の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物はすべて本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、「エナンチオマー」又は「光学活性異性体」という用語は、互いに鏡像である立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「シス及びトランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、炭素原子を形成する環の二重結合又は単結合が自由に回転できないという事実によって引き起こされる。
特に明記しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、分子間の関係が非鏡像である立体異性体を指す。
特に明記しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性を示し、「（Ｌ）」又は「（－）」は左旋性を示し、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミ化を示す。
特に明記しない限り、化合物中に炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合などの二重結合が存在し、二重結合上の各原子が２つの異なる置換基と結合している場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子上の孤立電子対の対は、結合した置換基と見なされる）、化合物中の二重結合上の原子がその置換基と
で結合している場合、化合物の（Ｚ）異性体、（Ｅ）異性体又は２つの異性体の混合物を表す。例えば、以下の式（Ａ）は、化合物が式（Ａ－１）若しくは式（Ａ－２）の単一の異性体として、又は式（Ａ－１）及び式（Ａ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを示し、以下の式（Ｂ）は、化合物が式（Ｂ－１）若しくは式（ｂ－２）の単一の異性体として、又は式（Ｂ－１）及び式（Ｂ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを示す。以下の式（Ｃ）は、化合物が式（Ｃ－１）若しくは式（Ｃ－２）の単一の異性体として、又は式（Ｃ－１）及び式（Ｃ－２）の２つの異性体の混合物として存在することを示す。
特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡にあり、互いに迅速に変換できることを意味する。互変異性体が可能である場合（例えば溶液中）、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体は、再結合によるいくつかの結合電子の変換を含む。ケト－エノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体との間の互変異性である。
特に明記しない限り、「１つの異性体が豊富」、「異性体が豊富」、「１つのエナンチオマーが豊富」又は「エナンチオマーが豊富」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、そのような異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
特に明記しない限り、「過剰な異性体」又は「過剰なエナンチオマー」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対的割合の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術によって調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、又はキラルプロモーターを用いた誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を分割して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアルカリ性官能基（アミノ基など）又は酸性官能基（カルボキシル基など）を含む場合、適切な光学活性な酸又は塩基を用いてジアステレオマーの塩を形成し、次いで当該分野で公知の従来の方法によってジアステレオマーを分割し、次いで純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用し、任意選択で化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）と組み合わせたクロマトグラフィーによって達成される。本発明の化合物は、１つ以上の原子上に非天然割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、放射性同位体を使用して、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素１２５（125Ｉ）又はＣ－１４（14Ｃ）などの化合物を標識してもよい。別の例では、重水素化薬物は、水素を重水素で置き換えることによって形成され得る。重水素と炭素との間の結合は、水素と炭素との間の結合よりも強い。非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性作用及び副作用を低減し、薬物安定性を高め、治癒効果を高め、薬物の生物学的半減期を延長するという利点を有する。本発明の化合物のすべての同位体組成物の変換は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に含まれる。「任意選択の」又は「任意選択で」は、後に記載される事象又は状態が発生する可能性があるが、必ずしも発生しなくてもよいことを意味し、その説明は、その事象又は状態が発生する状況及びその事象又は状態が発生しない状況を含む。
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された化合物が安定である限り、特定の原子上の任意の１つ以上の水素原子が、重水素及び水素変異体を含んでもよい置換基によって置換されていることを意味する。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「任意選択で置換されている」という用語は、置換されていてもいなくてもよいことを意味する。特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、それらが化学的に達成可能であることに基づいて任意であってもよい。
任意の変数（Ｒなど）が化合物の組成又は構造に２回以上現れる場合、その定義はそれぞれの場合で独立している。したがって、例えば、１つの基が０～２個のＲで置き換えられる場合、その基は任意選択で最大２個のＲで置き換えることができ、それぞれの場合において、Ｒは独立した選択肢を有する。さらに、置換基及び／又はそれらの変異体の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
－（ＣＲＲ）0－のように、連結基の数が０である場合、連結基が単結合であることを意味する。
変数の１つが単結合から選択される場合、それは２つの基が互いに直接結合されていることを意味する。例えば、ＬがＡ－Ｌ－Ｚにおける単結合を表す場合、その構造が実際にはＡ－Ｚであることを意味する。
置換基が空である場合、その置換基が存在しないことを意味する。例えば、Ａ－ＸにおけるＸが空である場合、その構造が実際にはＡであることを意味する。どの原子が置換基に結合しているかが列挙された置換基に示されていない場合、そのような置換基は任意の原子を介して結合することができる。例えば、ピリジン基は、置換基として、ピリジン環上の任意の炭素原子を介して置換基に結合することができる。
列挙された連結基がどの結合方向に結合されているかが示されていない場合、結合方向は任意である。例えば、
における中間連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、左から右への読取りシーケンスと同じ方向に環Ａと環Ｂを結合して
を形成することができ、又は左から右への読取りシーケンスと反対方向に環Ａと環Ｂを結合して
を形成することができる。連結基、置換基及び／又はそれらの変異体の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
特に明記しない限り、環上の原子の数は、通常、環の元素の数として定義される。例えば、「５～７個の元素の環」は、その周りに配置された５～７個の原子を有する「環」を指す。
特に明記しない限り、「５～６員環」とは、５～６個の環原子で構成されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを表す。環は、単環と、螺旋環、結合環及び架橋環などの二重環系とを含む。特に明記しない限り、環は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む。５～６員環としては、５員環、６員環などが挙げられる。「５～６員環」には、例えば、フェニル、ピリジル、ピペリジニルなどが含まれる。一方、「５～６員ヘテロシクロアルキル」には、ピペリジニルなどが含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語はまた、少なくとも１つの環を含む環系を含み、それぞれが上記の定義に独立して適合する。
特に明記しない限り、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示すために使用される。Ｃ1-6アルキルには、Ｃ1-5、Ｃ1-4、Ｃ1-3、Ｃ1-2、Ｃ2-6、Ｃ2-4、Ｃ6及びＣ5アルキルが含まれる。これは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチレン）であり得る。Ｃ1-6アルキルの例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルを含む）、アミル（ｎ－アミル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ1-3アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示すために使用される。Ｃ1-3アルキル基は、Ｃ1-2及びＣ2-3アルキル基を含む。これは、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えば、メチレン）であり得る。Ｃ1-3アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、単環系及び二環系である、３～６個の炭素原子で構成される飽和環状炭化水素基を指す。Ｃ3-6シクロアルキルには、Ｃ3-5、Ｃ4-5及びＣ5-6シクロアルキルが含まれる。これは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ3-6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、Ｃn-n+m又はＣn－Ｃn+mは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の特定の場合を含み、例えば、Ｃ1-12は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11及びＣ12を含み、ｎ～ｎ＋ｍの任意の範囲も含み、例えば、Ｃ1-12は、Ｃ1-3、Ｃ1-6、Ｃ1-9、Ｃ3-6、Ｃ3-9、Ｃ3-12、Ｃ6-9、Ｃ6-12及びＣ9-12を含む。同様に、ｎ～ｎ＋ｍ員環とは、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍであることを意味し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍの任意の範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環及び６～１０員環などを含む。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成方法との組合せによって形成される実施形態、及び当業者に周知の同等の置換方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施形態が含まれるが、これらに限定されない。
本発明で使用される溶媒は、市販のものであり得る。本発明は以下の略語を採用する。ａｑは、水を表す。ＨＡＴＵは、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートを表す。ＥＤＣは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ｍ－ＣＰＢＡは、３－クロロ過安息香酸を表す。ｅｑは、等価及び等価量を表す。ＣＤＩは、カルボニルジイミダゾールを表す。ＤＣＭは、塩化メチレンを表す。ＰＥは、石油エーテルを表す。ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを表す。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを表す。ＥｔＯＨは、エタノールを表す。ＭｅＯＨは、メタノールを表す。ＣＢZは、アミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表す。Ｂｏｃは、アミン保護基であるｔｅｒｔブトキシカルボニルを表す。ＨＯＡｃは、酢酸を表す。ＮａＣＮＢＨ3は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを表す。ｒ．ｔ．は、室温を表す。Ｏ／Ｎは、一晩を表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。Ｂｏｃ2Ｏは、ジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネートを表す。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＳＯＣｌ2は、塩化チオニルを表す。ＣＳ2は、二硫化炭素を表す。ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸を表す。ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを表す。ＮＣＳは、１－クロロピロ－リジン－２，５－ジオンを表す。ｎ－Ｂｕ4ＮＦは、フッ化テトラブチルアンモニウムを表す。ｉ－ＰｒＯＨは、２－プロパノールを表す。ｍｐは、融点を表す。ＬＤＡは、ジイソプロピルアミノリチウムを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 .ＣＨ2Ｃｌ2は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドのジクロロメタン錯体を表す。ＥＤＣＩは、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表す。ＩＰＡは、イソプロパノールを表す。ＨＯＢｔは、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリシルアミノリチウムを表す。ＴＥＡは、トリエチルアミンを表す。ＨＥＰＥＳは、４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を表す。ＬｉＨＭＤＳは、ヘキサメチルジシリシルアミノリチウムを表す。Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素を表す。ＭＥＴＨＡＮＯＬは、メタノールを表す。ＫＯＡｃは、酢酸カリウムを表す。Ｋ2ＣＯ3は、炭酸カリウムを表す。
化合物は、手動で又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物については供給業者のカタログの名称が使用されるものとする。
実験例３におけるＤＡＩスコアリング結果の曲線図である。 実験例３におけるマウスの体重変化結果の曲線図である。 実験例３における結腸長のヒストグラムである。 実験例３における脾臓インデックスのヒストグラムである。 実験例４における皮膚スコア結果の曲線図である。 実験例４における右耳の厚さのヒストグラムである。 実験例４における脾臓インデックスのヒストグラムである。 実験例４における血清中ＩｇＥ濃度のヒストグラムである。 実験例４におけるマウスの体重変化の曲線図である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明し、その特定の実施形態も開示している。本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、当業者には明らかであろう。
（実施例１）
工程１：化合物１－１（１０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、－７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、５１．２ｍＬ）を滴下した後、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、反応溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１６．７ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を添加した後、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）は、原料が完全に消費されたことを示し、新たな点が生成された。反応溶液を２５０ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、化合物１－２を得た。粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０－３．６５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９０ Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
工程２：化合物１－２（１６．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及びホウ酸ピナコール（１２．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（１２．７ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（３．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、窒素雰囲気下７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、原料が完全に消費されたことを示し、新たな点が生成された。反応溶液を水３００ｍＬ及び酢酸エチル４００ｍＬの混合物中に分散させた。有機相を分離し、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物１－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（７４４ｍｇ、９１１．０μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、化合物１－３（３．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミド（２．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応溶液を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離精製して、化合物１－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：化合物１－４（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩酸／酢酸エチル（４．０Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。固体を沈殿させた後、濾過し、乾燥させて、化合物１－５（３．３ｇの塩酸塩、粗生成物）を得、これを精製せず、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％）を、窒素雰囲気下で、化合物１－５（３．０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、塩酸塩）を含有するメタノール（１００ｍＬ）溶液に添加した。懸濁液を水素で３回置換し、次いで、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物１－６（３．０ｇの塩酸塩、粗生成物）を得、これを精製せず、次の反応に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］+．
工程６：化合物１－６（０．８７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（４８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、）及びＥＤＣＩ（６９１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルギ酸（３２３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６２１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性系）に供して、化合物１－１３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ７．３２－７．７３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６２－４．２２（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５－２．２７（ｍ，１０Ｈ），０．７８－１．１７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－６を共通の中間体として使用し、化合物１－１３と同じ合成及び分離方法（すなわち、酸アミン縮合反応工程において、以下の標的分子中の化合物１－１３のカルボン酸を対応するカルボン酸に置き換える）により、以下の化合物を得た。特性評価データは以下の通りである。
化合物１－７：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１１．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．１９（ｍ，７Ｈ），１．５１－１．７９（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．９６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6)δ １１．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．７０（ｍ，４Ｈ），０．７７－０．９０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－９：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １０．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４９－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．１３（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１４－１．３２（ｍ，４Ｈ），０．７７－０．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１０：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．７７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，１１．８０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｑ，Ｊ＝６．９０，１０．７５ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５６－２．００（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．１４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１１：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．１５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．９９（ｍ，９Ｈ），０．８７－１．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１２：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９２－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．６９（ｍ，２Ｈ），０．８６－１．０８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．０１－６．３８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．６５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．０１－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｑｄ，Ｊ＝３．７４，７．３４ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １１．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，９．７９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０３ Ｈｚ，５Ｈ），１．５３－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝４．７７ Ｈｚ，６Ｈ），０．７６－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－１６の合成：化合物１－６（１００ｍｇ、２２７．６μｍｏｌ、ＴＦＡ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ、６８２．７μｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（３０ｍｇ、２５０．３μｍｏｌ）を添加し、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性系）により精製して、化合物１－１６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．８３（ｔ，Ｊ＝８．０３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．３０（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９５－１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物１－６を共通の中間体として使用し、化合物１－１６と同じ合成及び分離方法（標的分子中のブロモアセトニトリルを対応するブロモプロピオノニトリルに置き換える）により、以下の化合物を得た。
化合物１－１７：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１１．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．２７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ，５Ｈ），１．４０－１．６５（ｍ，４Ｈ），０．７４－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例２）
工程１：ｔｅｒｔブチル９－酸素－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボン酸（３－１）（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を窒素保護下－７８℃で無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミノ（１Ｍ、２２．４ｍＬ）をゆっくり滴下し、反応溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７．３５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を添加し、反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮して、化合物３－２を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２：化合物３－２（８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びピナコールジボロエート（５．５９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（５．９０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（１．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を高速シリカゲルカラム（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）により分離して、化合物３－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０１ Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．５２ Ｈｚ，４Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：窒素保護下で、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロピルホルムアミド（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合溶液に溶解し、化合物３－３（３．４９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（５８１ｍｇ、７１１．５μｍｏｌ）を溶液に添加した。これを窒素で３回置換し、９０℃に加熱して３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速シリカゲルカラム（０～４％メタノール／ジクロロメタン）により分離して、化合物３－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物３－４（３．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、反応溶液を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて、化合物３－５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：Ｎ2保護下で、化合物３－５（２．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、塩酸塩）をメタノール（１００ｍＬ）溶液に溶解し、触媒乾燥パラジウム／炭素（１ｇ、１０％）を添加し、反応溶液を水素で３回置換した。反応溶液を水素圧力下（３０ｐｓｉ）及び反応温度２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を珪藻土を用いて濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物３－６（２．６ｇ塩酸塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．７［Ｍ＋Ｈ］+。
工程６：化合物３－６（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（５７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８１３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルカルボン酸（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７３１Ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性系）に供して、化合物３－７を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．４１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．２８，１１．８０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－２．０６（ｍ，１５Ｈ），１．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７６ Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｑｄ，Ｊ＝３．６６，７．３４ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物３－６を共通の中間体として使用し、化合物３－７と同じ合成及び分離方法（すなわち、酸アミン縮合反応工程において、以下の標的分子中の化合物３－７のカルボン酸を対応するカルボン酸に置き換える）により、以下の化合物を得た。
特性評価データは以下の通りである。
化合物３－８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ７．５７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，６．７８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝３．７６，７．５３ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．５４（ｍ，３Ｈ），１．６８－２．０８（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７６ Ｈｚ，２Ｈ），０．８８－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物３－９：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２８，８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．５２，６．７８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝３．８３，７．４０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５８（ｍ，５Ｈ），１．６７－２．０７（ｍ，９Ｈ），１．３９－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．０１－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｑｄ，Ｊ＝３．６８，７．２８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例３）
工程１：５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾール［１，５－ａ］ピリジン－２－アミノ（４－１）（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を０℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．８７ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルホルミルクロリド（６．１３ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を２５℃で１２時間反応させた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。アセトニトリルを減圧濃縮により除去し、残渣を高速シリカゲルカラム（０～５％メタノール／ジクロロメタン）により分離して、化合物４－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．８［Ｍ＋Ｈ］+．
工程２：Ｎ2保護下で、化合物４－２（１．９９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び化合物１－１（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ブチルリチウム（２．５ｍ、５．７ｍＬ）溶液を－７０℃でゆっくり添加し、反応溶液を１０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を０℃で飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を高速シリカゲルカラム（０～３％メタノール／ジクロロメタン）により分離して、化合物４－３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：化合物４－３（０．８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に０℃で溶解し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（３５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１５分間反応させた後、２５℃に加熱し、１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮した。残渣を高速シリカゲルカラム（０～１００％酢酸エチル／石油エーテル）により分離して、化合物４－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物４－４（４１０ｍｇ、９２４．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、反応溶液を２０℃で３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させて、化合物４－５を得た（３９０ｍｇ塩酸塩）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：化合物４－５（１３０ｍｇ、３４２．２μｍｏｌ、塩酸塩）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、５６７．９μｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０９ｍｇ、５６７．９μｍｏｌ）を添加し、２－シアノ酢酸（３５ｍｇ、４１６．４μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９８ｍｇ、７５７．１μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）に供して、化合物４－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．６６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．７４－２．０８（ｍ，７Ｈ），０．８９－１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物４－５を共通の中間体として使用し、化合物４－６と同じ酸アミン縮合の合成及び分離方法（化合物４－６とは異なる置換を有するカルボン酸化合物を添加）により、化合物４－７及び４－８を調製した。化合物４－７及び４－８の特性評価データは、以下の通りである。
化合物４－７：1Ｈ ＮＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ＝７．６５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．１３，９．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），２．９９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．７４－２．１０（ｍ，７Ｈ），０．８８－１．１２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物４－８：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ＝７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．２５，９．１６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．０１－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．９９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５－２．１０（ｍ，７Ｈ），０．８９－１．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例４）
工程１：化合物５－１（０．１５ｇ、５９２．１μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、７７０μＬ）と共に－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２３３ｍｇ、６５１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を－７８℃μｍｏｌで滴下し、１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が形成された。反応物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、化合物５－２を得、これを精製せずに次の反応で直接使用した。
工程２：化合物５－２（０．２５ｇ、６４８．７μｍｏｌ）及びホウ酸ピナコール（１６５ｍｇ、６４８．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（１９１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（４８ｍｇ、６４．９μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が検出された。反応溶液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝５０：０～２０：１）により分離精製して、無色油状の化合物５－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ６．５０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．３５－３．４９（ｍ，２ Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，２ Ｈ），２．０２－２．２２（ｍ，４ Ｈ），１．５４－１．８１（ｍ，４ Ｈ），１．４７（ｓ，９ Ｈ），１．２７（ｓ，１２ Ｈ）．
工程３：化合物５－３（０．１３ｇ、３５７．８μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に溶解し、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミド（１０１ｍｇ、３５７．８μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１４９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６ｍｇ、３５．８μｍｏｌ）を添加し、これを窒素で３回置換した。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、次いで、１０ｍＬの水に分散させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧蒸留した。化合物５－４をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程４：化合物５－４（０．２ｇ、４５７．１μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で添加した。これを水素で３回置換し、次いで、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物５－５を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．４［Ｍ＋Ｈ］+。
工程５：化合物５－５（１５０ｍｇ、３４１．３μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、これを窒素で３回置換した後、反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去して、化合物５－６（０．１５ｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程６：（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルギ酸（４４ｍｇ、３６０．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１０４ｍｇ、５４１．１μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３ｍｇ、５４１．１μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１８９μＬ）を添加した。これを２５℃で５分間撹拌した後、化合物５－６（１２２ｍｇ、２７０μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加し、これを２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性分離条件、クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）％：２５％～５５％、７分）及びＳＦＣキラル分離（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＥｔＯＨ］、Ｂ（ＣＯ2）％：４０％）により得て、化合物５－７を得た。ＳＦＣ保持時間：３．６８５分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．４８－７．５５（ｍ，１ Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，３．３９ Ｈｚ，１ Ｈ），３．３５－３．７６（ｍ，５ Ｈ），２．６６－２．９４（ｍ，１ Ｈ），１．５１－２．１０（ｍ，１３ Ｈ），０．９４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），０．７８－０．８８（ｍ，２ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ５－８，ＳＦＣ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．２８３ ｍｉｎ．1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．４８－７．５９（ｍ，１ Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．２３－３．７８（ｍ，５ Ｈ），２．６５－２．８１（ｍ，１ Ｈ），１．５４－２．０６（ｍ，１３ Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），０．７７－０．８７（ｍ，２ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物５－６を共通の中間体として使用し、化合物５－７と同じ酸アミン縮合の合成及び分離方法（化合物５－７とは異なるカルボン酸を添加）により、以下の化合物を調製した。特性評価データは以下の通りである。
化合物５－９：これを分取ＨＰＬＣ（中性分離条件、クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ ５μｍ、移動相：［Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）％：１８％～３２％、９分）により分離した。保持時間２．１１７分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１４．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６６－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０２－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物５－１０：ＳＦＣキラル分離条件、クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＥｔＯＨ］、Ｂ（ＣＯ2）％：４０％～４０％、保持時間４．１１４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ＝７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．９８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．５１（ｍ，６Ｈ），１．７８－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．７６（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．７９－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例５）
工程１：化合物６－１（２５０ｍｇ、９８６．８μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．３ｍＬ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下した後、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が形成された。反応物を１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）により分離精製して、化合物６－２を得た。
工程２：化合物６－２（３８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びホウ酸ピナコール（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（２９５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（８２ｍｇ、１００μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が検出された。溶液に２０ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝５０：０～２０：１）により分離精製して、化合物６－３を得た。
工程３：化合物６－３（１８６ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に溶解し、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミド（１４４ｍｇ、５１２μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（４２ｍｇ、５１．２μｍｏｌ）を添加し、これを窒素で３回置換した。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、次いで、１０ｍＬの水に分散させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧蒸留して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製して、化合物６－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８．７［Ｍ＋Ｈ］+．
工程４：化合物６－４（１９６ｍｇ、４４８μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を添加した。これを水素で３回置換し、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物６－５を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］+．
工程５：化合物６－５（１３０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、これを窒素で３回置換した後、反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去して、化合物６－６（１３４ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得、これを精製せずに次の工程の反応で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
工程６：（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルギ酸（３６ｍｇ、２９５．５μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８５ｍｇ、４４３．３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、４４３．３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１５ｍｇ、８８６．５μｍｏｌ、１５４．４μＬ）を添加し、これを２５℃で５分間撹拌した後、化合物６－６（１３４ｍｇ、２９５．５μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。粗生成物を分取分離（中性条件。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～５０％、７分）及びＳＦＣキラル分離（クロマトグラフィーカラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ、移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％）に供した。化合物６－７を得た。ＳＦＣ保持時間：２．３３９分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １１．０１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５１－７．６３（ｍ，２ Ｈ），７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．７８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．４１－３．６６（ｍ，４ Ｈ），３．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０２ Ｈｚ，１ Ｈ），２．１４－２．３５（ｍ，２ Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，４ Ｈ），１．４０－１．７３（ｍ，６ Ｈ），０．８４（ｂｒ ｓ，４ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ６－８：ＳＦＣ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ：４．１４２ ｍｉｎ．1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ １１．０１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．５４－７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．８０－３．９０（ｍ，１ Ｈ），３．４５－３．６６（ｍ，４ Ｈ），３．０９－３．２２（ｍ，１ Ｈ），２．１８－２．３６（ｍ，２ Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，４ Ｈ），１．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，３ Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．７７ Ｈｚ，３ Ｈ），０．７７－０．８８（ｍ，４ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例６）
工程１：化合物７－１（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．７ｍＬ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が形成された。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、次いで、２０ｍＬの水を添加し、これを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）により分離精製して、化合物７－２を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ５．７２（ｓ，１ Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，２ Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，２ Ｈ），２．５３－２．６１（ｍ，２ Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，２ Ｈ），１．３７（ｓ，９ Ｈ）．
工程２：化合物７－２（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びホウ酸ピナコール（３２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３７９ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（１０５ｍｇ、１２８．７μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、原料の反応が完了したことを示し、新しい点が検出された。反応溶液に２０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た後、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＰＥ：ＥＡ＝５０：０～２０：１）により分離精製して、化合物７－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ６．４５（ｔ，Ｊ＝１．８８ Ｈｚ，１ Ｈ），３．８３－３．８８（ｍ，２ Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，２ Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，２ Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，２ Ｈ），１．３７（ｓ，９ Ｈ），１．２１（ｓ，１２Ｈ）．
工程３：化合物７－３（０．１５ｇ、４４７．４３μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に溶解し、Ｎ－（５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）シクロプロパンホルムアミド（１２６ｍｇ、４４７．４３μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍｇ、４４．７μｍｏｌ）を添加し、これを窒素で３回置換した。混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去し、次いで、１０ｍＬの水に分散させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧蒸留して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～２０：１）により精製して、化合物７－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］+．
工程４：化合物７－４（０．１５ｇ、３６６．３μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．０５ｇ）を添加した。混合物を水素で３回置換し、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濾過し、濃縮して、化合物７－５を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+．
工程５：化合物７－５（０．１３ｇ、３１５．９μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に溶解し、これを窒素で３回置換した後、反応溶液を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を濃縮して溶媒を除去して、化合物７－６（１３０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+．
工程６：（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルギ酸（３７ｍｇ、３０５．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（８８ｍｇ、４５８．４μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６２ｍｇ、４５８．４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、９１６．８μｍｏｌ、１６０μＬ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した後、化合物７－６（０．１３ｇ、３０５．６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を添加し、これを２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ分離（クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ ５μｍ、移動相：［Ｈ2Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ4ＨＣＯ3）－ＡＣＮ］、Ｂ（ＣＨ3ＣＮ）％：２０％～５０％、７分）及びキラル分離（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相、Ａ％：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＥｔＯＨ］、Ｂ（ＣＯ2）％：（４０％～４０％）に供して、化合物７－７を得た。ＳＦＣ保持時間：３．７１４分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝９．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ，１ Ｈ），７．３４－７．５７（ｍ，２ Ｈ），６．７０－６．８４（ｍ，１ Ｈ），４．０６－４．２１（ｍ，２ Ｈ），３．９２－３．９９（ｍ，１ Ｈ），３．７４－３．９２（ｍ，２ Ｈ），１．８１－２．３８（ｍ，８ Ｈ），１．５９（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３６，７．６２，７．６２，３．７６ Ｈｚ，１ Ｈ），１．０８－１．２４（ｍ，２ Ｈ），０．７９－０．９６（ｍ，２ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物７－８を単離し、ＳＦＣ保持時間は４．４６８分であった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝９．４８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．３４－７．５４（ｍ，２ Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ，１ Ｈ），４．０３－４．２５（ｍ，２ Ｈ），３．７３－３．９９（ｍ，３ Ｈ），２．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８１，１３．１８，８．１６ Ｈｚ，１ Ｈ），１．８０－２．４０（ｍ，８ Ｈ），１．５３－１．６６（ｍ，１ Ｈ），１．０５－１．２３（ｍ，２ Ｈ），０．８０－０．９５（ｍ，２ Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．０［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例７）
工程１：窒素保護下で、化合物８－１（１．１１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及び化合物１－３をジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液に溶解し、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン（４２５ｍｇ、５２０．６μｍｏｌ）を添加し、これを窒素で３回置換し、反応溶液を９０℃に３時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速シリカゲルカラム分離（０～４％メタノール／ジクロロメタン）に供して、化合物８－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６．３［Ｍ＋Ｈ］+．
工程２：窒素保護下で、化合物８－２（２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）溶液に溶解し、触媒乾燥パラジウム／炭素（０．５ｇ、１０％）を添加し、これを水素で３回置換した。水素圧力下（３０ｐｓｉ）及び反応温度３０℃で、反応溶液を１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、５０％の原料が残っていることを示した。触媒を濾別し、新しい触媒乾燥パラジウム／炭素（１ｇ）と置換した。反応は３時間継続し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物８－３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
工程３：（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルカルボン酸（２８２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び化合物８－３（０．７５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を高速シリカゲルカラム分離（０～３％メタノール／ジクロロメタン）に供した後、酢酸エチルで叩解精製して、化合物８－４を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］+．
工程４：化合物８－４（３００ｍｇ、６５０．１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、１５℃で３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して、化合物８－５（塩酸塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．
工程５：化合物８－５（１００ｍｇ、２５１．４μｍｏｌ、ＨＣｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、３７７．０）、ＥＤＣＩ（７２．２８ｍｇ、３７７．０μｍｏｌ）、（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルカルボン酸（３４ｍｇ、２７６．５μｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、５０２．７μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１５℃で１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）に供して、化合物８－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ７．５９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｑ，Ｊ＝７．７８，１１．９６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，５Ｈ），１．５２－２．０５（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物８－５を共通の中間体として使用し、酸アミン縮合による化合物８－６と同じ合成及び分離方法（化合物８－６とは異なるように置換されたカルボン酸を添加）により、化合物８－７及び８－８を調製した。化合物８－７及び８－８の特性評価データは、以下の通りである。
化合物８－７、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．２７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．２７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．７４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物８－８、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ７．５９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６９－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０４－２．２６（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物８－９の合成：中間体８－５（１００ｍｇ、２２７．６μｍｏｌ、ＴＦＡ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９４ｍｇ、６８２．７μｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（３０ｍｇ、２５０．３μｍｏｌ）を添加し、１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物８－９を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７９ Ｈｚ，５Ｈ），１．８２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例８）
工程１：（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルカルボン酸（１．１３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣＩ（１６．１ｇ、８４ｍｍｏｌ）及び化合物８－３（３Ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を高速シリカゲルカラム分離（０～３％メタノール／ジクロロメタン）に供した後、酢酸エチルで叩解精製して、化合物９－１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程２：化合物９－１（２．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、これを１５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示し、標的分子イオンピークが検出された。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、化合物９－２（塩酸塩）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程３：化合物９－２（１．２３ｇ、３．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（６２６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８８９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピルカルボン酸（４１４．９２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（７９８．７０ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）に供して、化合物９－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．５３－２．２５（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物９－２を共通の中間体として使用し、酸アミン縮合による化合物９－３と同じ合成及び分離方法（化合物９－３とは異なるように置換されたカルボン酸を添加）により、化合物９－４及び９－５を調製した。特性評価データは以下の通りである。
化合物９－４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．０２ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．２７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８０ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０７－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物９－５：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ ７．５８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０３ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５３ Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６９－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］+．
化合物９－６の合成：化合物９－２（１９０ｍｇ、５２５．８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモアセトニトリル（７０ｍｇ、５７８．３μｍｏｌ）を添加し、反応溶液を１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、化合物９－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ７．５８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４２ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２９ Ｈｚ，５Ｈ），１．８１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］+．
（実施例９）
工程１：化合物１０－１（１００ｍｇ、３３４．３μｍｏｌ）、化合物３－３（１２６ｍｇ、３３４．３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２５ｍｇ、３３．４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）とＨ2Ｏ（３ｍＬ）との混合溶液に添加した。これを窒素で３回置換した。反応溶液を窒素雰囲気下９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、メインピークは標的分子イオンピークであった。反応溶液を濾過、濃縮して溶媒を除去した後、分取プレート分離精製に供して、化合物１０－２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］+．
工程２：化合物１０－２（１３０ｍｇ、２７６．９μｍｏｌ）及びＨＣＬ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を２５℃で５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、メインピークは標的分子イオンピークであった。反応溶液を減圧濃縮して、黄色固体の化合物１０－３（１２０ｍｇ、塩酸塩）を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７０．６［Ｍ＋Ｈ］+．
工程３：窒素雰囲気下で、化合物１０－３（１２０ｍｇ、２９５．６μｍｏｌ、塩酸塩）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）を添加した。懸濁液を水素で３回置換し、次いで、水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、メインピークは標的分子イオンピークであった。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物１０－４（１３０ｍｇ、塩酸塩）を得、これをさらに精製することなく反応の次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］+．
工程４：化合物１０－４（１３０ｍｇ、３１８．７μｍｏｌ、塩酸塩）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に溶解し、２－シアノ酢酸（３３ｍｇ、３８２．４μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、４７８μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、４７８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２７７．６μＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費されたことを示し、標的分子イオンピークをモニタリングした。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去した後、分取分離に供して、（中性系）化合物１０－５を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ4）δ＝７．５７－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８１－２．０４（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８６－１．１２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+．
（生物活性試験）
実験例１：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２キナーゼのインビトロ活性試験
（実験材料）
組換えヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴｙＫ２プロテアーゼ、主要な機器及び試薬は、英国のＥｕｒｏｆｉｎｓによって提供された。
（実験方法）
ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の希釈：２０ｍＭ ３－（Ｎ－モルホリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセロール、０．１％β－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ＪＡＫ１の希釈：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％β－メルカプトエタノール及び０．０１％ Ｂｒｉｊ－３５．５％グリセロール。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ溶液に調製し、最終決定濃度の５０倍に達した。試験化合物を濃度勾配の３倍に希釈し、最終濃度は１０μＭ～０．００１μＭ、合計９濃度であり、検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は２％であった。化合物の標準原液を反応の第１の成分として決定孔に添加し、次いで残りの成分を以下の詳細なスキーム決定に従って添加した。
（ＪＡＫ１（ｈ）酵素反応）
ＪＡＫ１（ｈ）を、２０ｍｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍｍ酢酸マグネシウム及び［γ－33Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度）と共にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、０．５％リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッド上に置き、０．４２５％リン酸で３回、メタノールで４分以内に１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
（ＪＡＫ２（ｈ）酵素反）
ＪＡＫ２（ｈ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１００μＭ ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－33Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度）と共にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、０．５％リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、１０μＬの反応物の点をＰ３０フィルターパッド上に置き、０．４２５％リン酸で３回、メタノールで４分以内に１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
（ＪＡＫ３（ｈ）酵素反応）
ＪＡＫ３（ｈ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－33Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度）と共にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、０．５％リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、１０μＬの反応物の点をＰ３０フィルターパッド上に置き、０．４２５％リン酸で３回、メタノールで４分以内に１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
（ＴＹＫ２（ｈ）酵素反応）
ＴＹＫ２（ｈ）を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、２５０μＭ ＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［γ－33Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度）と共にインキュベートした。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を添加して反応を開始した。室温で４０分間インキュベートした後、０．５％リン酸を添加して反応を停止させた。次いで、１０μＬの反応物の点をＰ３０フィルターパッド上に置き、０．４２５％リン酸で３回、メタノールで４分以内に１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションによって計数した。
（データ解析）
ＩＣ50の結果は、ＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（式２０５）を用いた解析によって得た。詳細については表１を参照。
Figure 0007395762000038
Figure 0007395762000039
結論：本発明の化合物は、４つのキナーゼサブタイプＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のインビトロ活性試験において、Ｊａｋ１及び／又はＴＹＫ２に対する良好な選択的阻害を示す。
（実験例２：薬物動態（ＰＫ）試験）
試験化合物を溶解することによって得られた透明溶液を、尾静脈及び経口投与（一晩の絶食、７～８週齢）によって雄マウス（Ｃ５７ＢＬ／６）又はラット（ＳＤ）に投与した。試験化合物の投与後、尾静脈注射群（２ｍｇ／ｋｇ）については０．１１７、０．３３３、１、２、４、７及び２４時間、経口投与群（１５ｍｇ／ｋｇ）については０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間において、血液を下顎静脈から採取し、遠心分離して血漿を得た。血中薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）バージョン６．３薬物動態ソフトウェアを使用して、非房室モデル線形対数ラダー法によって関連する薬物動態パラメータを計算した。試験結果は以下の通りである。
Figure 0007395762000040
Figure 0007395762000041
Figure 0007395762000042
注：Ｔ1/2：半減期、Ｃmax：ピーク濃度、
ＡＵＣ0-inf：時間０から無限大まで外挿した血漿中濃度時間曲線下面積、
バイオアベイラビリティ：バイオアベイラビリティ。
結論：本発明の化合物は、マウスにおいて良好な経口バイオアベイラビリティ及び高曝露を有し、これは良好なインビボ薬物有効性をもたらすのに役立つ。
（実験例３：炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する化合物のインビボ薬力学試験）
実験目的：
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、再発性疾患の一種である。治癒が困難であり、再発率が高く、予後不良であり、結腸癌の発生率と一定の相関がある。ＩＢＤの治療のための薬物の開発は、潰瘍性大腸炎及びクローン病の症状を緩和し、患者の生活の質を改善するのに役立つであろう。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）によって誘導されるマウス炎症モデルは、ヒト疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病に類似している。これは、薬物有効性の前臨床評価のための一般的な古典的モデルである。この実験の目的は、マウスにおけるＤＳＳ誘導性潰瘍性大腸炎及びクローン病に対する化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３の治療効果を検討し、臨床研究のための前臨床薬力学情報を提供することである。
試験方法：
１．胃内投与のためのモデル化溶液及び薬物の調製
ＤＳＳの調製方法：ＤＳＳ ２０ｇを秤量し、１０００ｍＬの飲料水を添加して２％ＤＳＳ溶液とし、４℃の冷蔵庫で保存した。これは、１ヶ月以内有効である。
溶媒の調製方法：ビヒクル溶液は、０．５％メチルセルロース及び０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を含有する水溶液である。まず、メチルセルロース５ｇを純水９９０ｍＬに溶解した後、Ｔｗｅｅｎ８０ ５ｇを少量ずつ何度も加えて均一に混合し、室温で保存した。
化合物の調製方法：化合物を秤量し、０．５％メチルセルロース＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０の質量比を有する水溶液を添加し、溶解するまで超音波処理した。溶液を完全に混合した後、それをガラス瓶に入れ、４℃の冷蔵庫で保存した。
２．ＩＢＤの誘導及び投与
７０匹の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスの体重を測定し、各群１０匹のマウスで７つの群にランダムに分けた。グループ分け及び用量デザインを表３－１に示す。
動物の適応期間は３日間であった。適応後、動物の体重を毎日測定した。ブランク群には飲料水を与え、他の群には２％ＤＳＳを含有する飲料水を与えた。水量は５ｍＬ／動物／日であった。試験薬物群の動物に、１日１回強制経口投与した。ブランク群及びＤＮＣＢ群には、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で同じ容量のビヒクルを与えた。１日おきに便粘度を評価し、便潜血検出のために便を採取し、疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコアを算出した。ＤＳＳ消費は毎日検出された。新鮮なＤＳＳ溶液を２日おきに交換した。投与サイクルは、７日間の連続胃内投与、それに続く４日間の休薬、それに続く７日間の連続胃内投与であった。通常の飲料水は、胃内投与を停止したときに変更した。
注：Ｐ．Ｏ．：経口、ｄｑ：１日１回。
（３．ＩＢＤ疾患重症度試験）
ＤＡＩは、体重、便粘度及び便潜血のスコアの合計である。スコアリング基準を表３－２に示す。このうち、便潜血の検出には、先にピラミンケイブをサンプルに添加した後、過酸化水素及びエタノール溶液を添加し、２分以内に色を読み取り、スコアリングすることを含む、ピラミンケイブの半定量的検出法を採用した。直ちに発生する青紫色を４＋とし、１０秒以内に発生する青紫色を３＋とし、１分以内に発生する赤紫色を２＋とし、１～２分以内に徐々に発生する赤紫色を１＋とし、読取り時間内に淡紫色又は赤紫色の呈色反応が発生しない場合は陰性（－）と記録する。実験後、結腸及び脾臓を採取し、結腸の長さ及び脾臓の重量を測定した。脾臓インデックスは、体重に対する脾臓重量の比であった。
（４．統計処理）
実験データを平均±標準誤差（平均±ＳＥＭ）によって表し、すべてのデータを一元配置ＡＮＯＶＡによって統計学的に解析し、Ｐ＜０．０５を統計学的差とした。
実験結果：
１．ＤＡＩスコア
ＤＡＩスコアの結果から、表３－３及び図１に示すように、ＤＳＳ群のＤＡＩスコアは、投与４日後に急速に増加した。ブランク対照群と比較して、ＤＳＳ群のＤＡＩスコアは６日目に有意に増加し、実験終了まで継続した。投与１週間以内に各投与群とＤＳＳ群との間に有意差は見られなかった。休薬の前後（すなわち、８日目及び１２日目）と比較して、すべてのＤＳＳ飲料水群のＤＡＩは有意に減少した。１２日目の投与後、化合物１－８、１－１３及びフィルゴチニブＤＡＩのスコアは減少し始め、１６日目及び１８日目においてＤＳＳ群とＤＳＳ群との間に有意差が見られた。同時に、１６日目及び１８日目において、化合物１－１３のＤＡＩスコアは陽性薬物フィルゴチニブのＤＡＩスコアよりも有意に低く、化合物１－１３が陽性薬物フィルゴチニブよりもＤＡＩスコアの減少に対してより良好な効果を有することを示し、化合物１－１３がＩＢＤに対してより良好な治療効果を有する可能性があることを示唆している。
注：ブランク群との比較で、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＳＳ群との比較で、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ＤＳＳ＋００５群との比較で、∝ｐ＜０．０５∝∝ｐ＜０．０１
２．体重
実験結果を表３－４及び図２に示す。５日目から、ＤＳＳ群のマウスの体重は減少し始めた。ブランク対照群と比較して、ＤＳＳ群のマウスの体重は５日目に減少し始め、７日目に有意差があり、実験終了まで続いた。ＤＳＳ群と比較して、化合物１－８及び１－１３は、ＤＳＳによって引き起こされる体重減少を減少させることができる。化合物１－１３は、１１日目、１５日目、１６日目及び１８日目に有意差を示したが、化合物１－８は有意差を示さなかった。陽性薬物フィルゴチニブと比較して、化合物１－１３は、ＤＳＳによって引き起こされるマウスの体重減少を減少させ、９日目、１０日目、１４日目及び１８日目に有意に増加させることができ、化合物１－１３がＤＳＳによって引き起こされるマウスの体重減少の減少に対してより良好な効果を有したことを示し、化合物１－１３がＩＢＤに対してより良好な治療効果を有する可能性があることを示唆している。
注：ブランク群との比較で、＃Ｐ＜０．０５、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＳＳ群との比較で、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ＤＳＳ＋００５群との比較で、∝ｐ＜０．０５、∝∝ｐ＜０．０１
３．結腸長
実験結果を表３－５及び図３に示す。ブランク対照群と比較して、ＤＳＳ群マウスの結腸長は有意に減少した。薬物介入後、ＤＳＳ群と比較して、化合物１－８、１－１３、９－３、１－１１及びフィルゴチニブは、ＤＳＳによって引き起こされるマウスの結腸短縮を減少させることができる。化合物１－８及び１－１３は有意な効果を有し、化合物１－１３の効果はフィルゴチニブの効果よりも有意に良好である。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＳＳ群との比較で、＊ｐ＜０．０５、ＤＳＳ＋００５群との比較で、∝ｐ＜０．０５
４．脾臓インデックス
実験結果を表３－６及び図４に示す。ブランク対照群と比較して、ＤＳＳはマウスの脾臓インデックスを有意に増加させることができる（ＤＳＳ群）。薬物介入後、化合物１－８、１－１３、９－３、１－１１及びフィルゴチニブは、ＤＳＳによって誘導されたマウスの脾臓インデックスの増加を減少させることができ、化合物１－８、１－１３及びフィルゴチニブは有意な阻害効果を有した。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＳＳ群との比較で、＊ｐ＜０．０５
結論：ＤＳＳによって誘導されたマウスにおける炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のモデルにおいて、本発明の化合物は、良好な疾患治療効果を示し、フィルゴチニブの用量の半分でマウスにおいて同じか又はさらに良好な薬物効果を有する。
（実験例４：アレルギー性皮膚炎（ＡＤ）に対する化合物のインビボ薬力学試験）
実験目的：
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、再発性発作を起こしやすい慢性炎症性皮膚疾患であり、その臨床症状には、重度の掻痒、多形性病変及び乾燥皮膚疾患様症状が含まれる。その病因は、遺伝、免疫及び感染などの多くの因子に関連している。近年、ＡＤの発生率は年々増加している。ＡＤの治療のための薬物の開発は、皮膚症状を緩和し、患者の生活の質を改善するのに役立つであろう。１－クロロ－２，４－ジニトロベンゼン（ＤＮＣＢ）によって誘導された動物アレルギー性皮膚炎モデルは、基本的にＡＤ患者の臨床症状と一致する。これは、薬物有効性の前臨床評価のための古典的なモデルである。この実験の目的は、マウスにおけるＤＮＣＢ誘導性アレルギー性皮膚炎に対する化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３の治療効果を検討し、臨床研究のための前臨床薬力学情報を提供することである。
１．胃内投与のためのモデル化溶液及び薬物の調製
溶媒の調製方法：ビヒクル溶液は、３０％ＰＥＧ－４００＋７０％（５％ＨＰ－β－ＣＤ）、ｐＨ４～５である。最初に、３５ｇのＨＰ－β－ＣＤを７００ｍＬのＭｉｌｌｉＱ純水に溶解し、３００ｍＬのＰＥＧ－４００を添加し、よく混合し、ｐＨを４～５に調整し、室温で保存した。
化合物の調製方法：化合物を秤量し、３０％ＰＥＧ－４００＋７０％（５％ＨＰ－β－ＣＤ）溶液（容量比）に添加し、超音波処理した。溶液を完全に混合した後、それをガラス瓶に入れ、４℃の冷蔵庫で保存する。
２．アレルギー性皮膚炎の誘導及び投与
７０匹の雄Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、各群１０匹のマウスで７つの群にランダムに分けた。詳細なグループ分け及び用量デザイン情報については、表４－１を参照。
動物の適応期間は３日間であった。背部を剃毛するように適応させた。２日後、モデル化溶液で感作し、１日１回３日間、マウスの右耳に２０μＬの０．５％ＤＮＣＢ溶液でコーティングし、背部に２００μＬの０．５％ＤＮＣＢ溶液を適用した。マウスを４日目から刺激し、マウスの右耳に１０μＬの１％ＤＮＣＢ溶液、マウスの背部に１００μＬの１％ＤＮＣＢ溶液をそれぞれ３日に１回適用した。同時に、４日目から、マウスにそれぞれ化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３を強制経口投与によって与え、陽性薬物アロンソンを耳及び背部皮膚に適用した。
注：Ｐ．Ｏ．：経口投与、ＱＤ：１日１回。
３．疾患重症度試験
成功したＤＮＣＢアトピー性皮膚炎モデル化の指標：ＤＮＣＢは、ＢＡＬＢ／ｃマウスを、紅斑、びらん、出血、浮腫、表皮剥離、表皮肥厚などの典型的なアトピー性皮膚炎様病変を生じるように首尾よく誘導した。３、９、１５、２１及び２７日目に、アトピー性皮膚炎の４つの臨床炎症指標：紅斑／出血、瘢痕／乾燥、浮腫及び浸潤／びらんを評価することによって、特定の皮膚炎の重症度を評価した。各評価指標は、０、なし、１．軽微、２．中等度、３．明白、４．非常に明白の４段階を有する。スコアの合計は皮膚のスコアを表す。実験後、マウスの右耳の厚さを測定し、眼から採血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分）により血清を分離して、ＬｇＥ濃度を検出した。脾臓を採取し、脾臓インデックスを計算した。脾臓インデックス＝脾臓重量（ｍｇ）／体重（ｇ）。
４．統計処理
実験データを平均±標準誤差（平均±ＳＥＭ）によって表し、すべてのデータを一元配置ＡＮＯＶＡによって統計学的に解析し、Ｐ＜０．０５を統計学的差とした。
実験結果：
１．皮膚スコア
皮膚スコアの結果は、表４－２及び図５に示すように、ＤＮＣＢ誘導後、ＤＮＣＢ群の皮膚スコアが連続的に増加したことを示した。９日目から、皮膚スコアはブランク対照群の皮膚スコアより有意に高く、実験終了まで継続した。ＤＮＣＢ群と比較して、皮膚スコアは薬物介入後に徐々に減少し、化合物１－１３群は投与の２１日目に有意に減少し、陽性薬物アロンソンよりも良好な効果を示した。投与２７日目に、化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３、並びにアロンソン群を含むすべての治療群は、皮膚スコアの有意な減少を示した。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＮＣＢ群との比較で、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１
２．右耳の厚さ
実験結果は、（表４－３及び図６に示すように）ＤＮＣＢ誘導後（ＤＮＣＢ群）のマウスの右耳の厚さが有意に増加し、薬物介入後（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３並びにエロソン群を含む）のマウスの右耳の厚さが有意に減少したことを示し、化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３が、ＤＮＣＢによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示し、これはエロソンの効果と同等である。４つの化合物（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３）が右耳の厚さの減少に対して最も強い効果を有したが、群間で有意差は見られなかった。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＮＣＢ群との比較で、＊＊ｐ＜０．０１
３．脾臓インデックス
実験結果は、（表４－４及び図７に示すように）ＤＮＣＢ誘導後（ＤＮＣＢ群）のマウスの脾臓が腫大したことを示し、脾臓インデックスが有意に増加したことを示し、薬物介入（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３並びにエロソン群を含む）によってマウスの脾臓インデックスが有意に減少したことを示し、化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３が、ＤＮＣＢによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示し、これはエロソンの効果と同等である。４つの化合物（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３）が脾臓インデックスの減少に対して最も強い効果を有したが、群間で有意差は見られなかった。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＮＣＢ群との比較で、＊＊ｐ＜０．０１
４．血清中ｌｇＥ濃度
実験結果は、（表４－５及び図８に示すように）ＤＮＣＢ誘導後（ＤＮＣＢ群）、マウスの血清中ｌｇＥ濃度が有意に増加し、マウスの血清中ｌｇＥ濃度が薬物介入（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３並びにエロソン群を含む）によって有意に減少したことを示し、化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３が、ＤＮＣＢによって誘導されたマウスのアレルギー性皮膚炎に対して有意な治療効果を有することを示した。
注：ブランク群との比較で、＃＃Ｐ＜０．０１、ＤＮＣＢ群との比較で、＊＊ｐ＜０．０１
５．体重
実験結果は、（表４－６及び図９に示すように）ブランク群及びＤＮＣＢ群のマウスの体重が緩徐に増加し、ＤＮＣＢ群のマウスの体重はブランク群の体重よりわずかに低く、群間に統計学的差はないことを示した。４つの化合物（化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３）群の体重は、ＤＮＣＢ群の体重と同じであり、アロンソン群の体重よりも高かったが、群間に統計学的差はなく、化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３がマウスの体重に有意な影響を及ぼさなかったことを示した。
結論：ＤＮＣＢによって誘導されたマウスアレルギー性皮膚炎（ＡＤ）モデルにおいて、本発明の化合物１－８、１－１１、９－３及び１－１３は、マウスの皮膚スコア、右耳の厚さ、脾臓インデックス及び血清中ＩｇＥ濃度を有意に減少させることができ、体重に有意な影響を及ぼさず、良好な疾患治療効果を示し、これはグルココルチコイドアロンソンの効果と同等である。

Claims (22)

  1. 自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は移植片対宿主病の治療のための薬物の調製におけるＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物の使用であって、前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎又はループス腎炎を含み、前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎又は原発性胆管炎を含み、前記アレルギー性疾患が、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性紫斑病又は気管支喘息を含むことを特徴とし、前記ＪＡＫ阻害剤［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物が、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、使用。
    Figure 0007395762000056
     ［式中、
    Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、単結合、－ＣＨ2－又は－（ＣＨ2）2－から選択され、
    Ｌ1は、単結合、－（ＣＨ2）g－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ2）h－から選択され、
    ｍは、１又は２であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｇは、１、２又は３であり、
    ｈは、１、２又は３であり、
    Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル又は３～６員シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-6アルキル及び３～６員シクロアルキルは、１、２又は３個のＲaで任意選択で置換されており、
    Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲbで任意選択で置換されており、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲcで任意選択で置換されており、
    Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲdで任意選択で置換されており、
    各Ｒaは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ又はＣ1-3アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキルは、１、２又は３個のＲで任意選択で置換されており、
    各Ｒbは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
    各Ｒcは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、
    各Ｒdは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、かつ
    各Ｒは、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択される。］
  2. 前記使用が、全身性エリテマトーデスの治療のための薬物の調製における前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  3. 前記使用が、乾癬の治療のための薬物の調製における前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  4. 前記使用が、アレルギー性皮膚炎の治療のための薬物の調製における前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  5. 移植片対宿主病の治療のための薬物の調製における前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又はその薬学的に許容される塩の使用が、抗急性拒絶、抗慢性拒絶又は免疫寛容の誘導を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  6. 前記使用が、炎症性腸疾患の治療のための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩の使用であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物中の各Ｒaが、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＮから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ1が、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル又は３～５員シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ1-3アルキル及び３～５員シクロアルキルが、１、２又は３個のＲaで任意選択で置き換えられていることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ1が、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ3、
    Figure 0007395762000057
     から選択され、ここで、前記ＣＨ3、
    Figure 0007395762000058
     が、１、２又は３個のＲaで任意選択で置き換えられていることを特徴とする、請求項８に記載の使用。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ1が、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、
    Figure 0007395762000059
     から選択されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ3、Ｒ4及びＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  13. 前記式（Ｉ）の化合物中のＲ6、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  14. 前記式（Ｉ）の化合物中のＬ1が、単結合、－ＣＨ2－、－（ＣＨ2）2－、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ2）－から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  15. 前記式（Ｉ）の化合物中の構造単位
    Figure 0007395762000060
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物中の構造単位
    Figure 0007395762000061
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物中の構造単位
    Figure 0007395762000062
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又はそれらの薬学的に許容される塩が、
    Figure 0007395762000063
     ［式中、
    Ｌ1は、請求項１又は１４に定義される通りであり、
    Ｒaは、請求項１又は７に定義される通りであり、
    Ｒ2は、請求項１又は１１に定義される通りであり、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１又は１２に定義される通りであり、かつ
    Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、請求項１又は１３に定義される通りである。］
    から選択されることを特徴とする、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又はそれらの薬学的に許容される塩が、
    Figure 0007395762000064
     ［式中、
    Ｌ1は、請求項１又は１４に定義される通りであり、
    Ｒaは、請求項１又は７に定義される通りであり、
    Ｒ2は、請求項１又は１１に定義される通りであり、
    Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１又は１２に定義される通りであり、かつ
    Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、請求項１又は１３に定義される通りである。］
    から選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又はそれらの薬学的に許容される塩が、
    Figure 0007395762000065
     から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又はそれらの薬学的に許容される塩が、
    Figure 0007395762000066
     から選択されることを特徴とする、請求項２０に記載の使用。
  22. 有効成分としての治療有効量の請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物、それらの幾何異性体、立体異性体若しくは互変異性体から選択される異性体又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患又は移植片対宿主病の治療のための医薬組成物であって、前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎又はループス腎炎を含み、前記炎症性疾患が、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎又は原発性胆管炎を含み、前記アレルギー性疾患が、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性紫斑病又は気管支喘息を含むことを特徴とする、医薬組成物。
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